السيتوكينات في علم المناعة. السيتوكينات: معلومات عامة السيتوكينات تشمل

و المناعة، التي تفرزها الخلايا غير الصماء (المناعية بشكل أساسي) ولها تأثير محلي على الخلايا المستهدفة المجاورة.

تنظم السيتوكينات التفاعلات بين الخلايا وبين الجهازية ، وتحدد بقاء الخلية ، وتحفيز أو قمع نموها ، وتمايزها ، ونشاطها الوظيفي ، وموت الخلايا المبرمج ، وتضمن أيضًا تنسيق عمل الجهاز المناعي والغدد الصماء والجهاز العصبي على المستوى الخلوي في ظل الظروف العادية وفي الاستجابة للتأثيرات المرضية.

من السمات المهمة للسيتوكينات التي تميزها عن غيرها من الحبيبات الحيوية أنها لا يتم إنتاجها "في المخزون" ، ولا يتم ترسيبها ، ولا تنتشر لفترة طويلة من خلال الجهاز الدوري ، ولكنها تنتج "عند الطلب" ، وتعيش لفترة قصيرة ولها تأثير محلي على الخلايا المجاورة - الأهداف.

تتشكل السيتوكينات مع الخلايا المنتجة لها "نظام الغدد الصماء الدقيقة" ، مما يضمن تفاعل خلايا الجهاز المناعي ، المكونة للدم ، والجهاز العصبي والغدد الصماء. من الناحية المجازية ، يمكننا القول أنه بمساعدة السيتوكينات ، تتواصل خلايا الجهاز المناعي مع بعضها البعض ومع باقي خلايا الجسم ، وتنقل الأوامر من الخلايا المنتجة للسيتوكين لتغيير حالة الخلايا المستهدفة. ومن وجهة النظر هذه ، يمكن استدعاء السيتوكينات لجهاز المناعة "الناقلات الخلوية" أو "الوسيطات الخلوية" أو "المعدلات الخلوية"عن طريق القياس مع النواقل العصبية والنواقل العصبية والمعدلات العصبية للجهاز العصبي.

مصطلح "السيتوكينات" اقترحه س. كوهين في عام 1974.

السيتوكينات معا مع عوامل النمو تشير إلى الهستوهرمونات (لهرمونات الأنسجة) .

وظائف السيتوكينات

1. محفز للالتهابات ، أي المساهمة في العملية الالتهابية.

2. مضاد للالتهابات ، أي تثبيط العملية الالتهابية.

3. النمو.

4. التفريق.

5. تنظيمية.

6. التنشيط.

أنواع السيتوكينات

1. إنترلوكينات (IL) وعامل نخر الورم (TNF)
2. الإنترفيرون.
3. السيتوكينات الصغيرة.
4. عوامل تحفيز المستعمرات (CSF).

التصنيف الوظيفي للسيتوكينات

1. مضاد للالتهابات ، يوفر تعبئة للاستجابة الالتهابية (إنترلوكين 1،2،6،8 ، TNFα ، مضاد للفيروسات γ).
2. مضاد للالتهابات ، يحد من تطور الالتهاب (إنترلوكين 4 ، 10 ، TGFβ).
3. منظمات المناعة الخلوية والخلطية (طبيعية أو محددة) مع وظائف المستجيب الخاص بها (مضاد للفيروسات ، سام للخلايا).

آلية عمل السيتوكينات

يتم إطلاق السيتوكينات بواسطة خلية نشطة منتجة للسيتوكين وتتفاعل مع المستقبلات في الخلايا المستهدفة المجاورة لها. وبالتالي ، تنتقل الإشارة من خلية إلى أخرى على شكل مادة تحكم في الببتيد (السيتوكين) ، مما يؤدي إلى مزيد من التفاعلات الكيميائية الحيوية فيها. من السهل أن نرى أن السيتوكينات في آلية عملها تشبه إلى حد بعيد المعدلات العصبية، ولكن فقط هم لا تفرزهم الخلايا العصبية ، ولكن محصن والبعض الآخر.

تنشط السيتوكينات بتركيزات منخفضة جدًا ، ويحدث تكوينها وإفرازها لفترة قصيرة ويتم تنظيمها بدقة.
عُرف أكثر من 30 سيتوكينًا في عام 1995 ، وأكثر من 200 في عام 2010.

لا تمتلك السيتوكينات تخصصًا صارمًا: يمكن تحفيز نفس العملية في الخلية المستهدفة بواسطة السيتوكينات المختلفة. في كثير من الحالات ، لوحظ التآزر في تصرفات السيتوكينات ، أي التعزيز المتبادل. السيتوكينات ليس لها خصوصية مستضدية. لذلك ، من المستحيل إجراء تشخيص محدد للأمراض المعدية وأمراض المناعة الذاتية والحساسية عن طريق تحديد مستوى السيتوكينات. ولكن في الطب ، يعطي تحديد تركيزها في الدم معلومات حول النشاط الوظيفي لأنواع مختلفة من الخلايا ذات الكفاءة المناعية ؛ حول شدة العملية الالتهابية ، وانتقالها إلى المستوى الجهازي وحول تشخيص المرض.
تعمل السيتوكينات على الخلايا من خلال الارتباط بمستقبلات سطحها. يؤدي ارتباط السيتوكين بمستقبل خلال سلسلة من المراحل الوسيطة إلى تنشيط الجينات المقابلة. تتغير حساسية الخلايا المستهدفة لعمل السيتوكينات اعتمادًا على عدد مستقبلات السيتوكين الموجودة على سطحها. عادة ما يكون وقت تخليق السيتوكين قصيرًا: عدم استقرار جزيئات الرنا المرسال هو العامل المحدد. يتم إنتاج بعض السيتوكينات (مثل عوامل النمو) تلقائيًا ، ولكن يتم إفراز معظم السيتوكينات بشكل استقرائي.

غالبًا ما يتم تحفيز تخليق السيتوكين عن طريق المكونات والمنتجات الميكروبية (على سبيل المثال ، الذيفان الداخلي البكتيري). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يعمل أحد السيتوكينات كمحفز لتخليق السيتوكينات الأخرى. على سبيل المثال ، يحفز الإنترلوكين -1 إنتاج الإنترلوكينات -6 ، -8 ، -12 ، مما يضمن الطبيعة المتتالية للتحكم في السيتوكين. تتميز التأثيرات البيولوجية للسيتوكينات بالوظائف المتعددة ، أو تعدد الأشكال. هذا يعني أن نفس السيتوكين يعرض نشاطًا بيولوجيًا متعدد الاتجاهات ، وفي نفس الوقت ، يمكن أن تؤدي السيتوكينات المختلفة نفس الوظيفة. هذا يضمن هامش أمان وموثوقية لنظام التنظيم الكيميائي السيتوكيني. مع تأثير مشترك على الخلايا ، يمكن أن تعمل السيتوكينات المؤازرينفضلا عن الجودة الخصوم.

السيتوكينات هي ببتيدات تنظيمية تنتجها خلايا الجسم. مثل هذا التعريف الواسع أمر لا مفر منه بسبب عدم تجانس السيتوكينات ، لكنه يتطلب توضيحًا إضافيًا. أولاً ، تشتمل السيتوكينات على عديد ببتيدات بسيطة ، وجزيئات أكثر تعقيدًا مع روابط ثاني كبريتيد داخلية ، وبروتينات تتكون من وحدتين أو أكثر متطابقة أو مختلفة بوزن جزيئي من 5 إلى 50 كيلو دالتون. ثانيًا ، السيتوكينات عبارة عن وسطاء داخليين يمكن تصنيعها بواسطة جميع خلايا الجسم تقريبًا ، ويتم التعبير عن جينات بعض السيتوكينات في جميع خلايا الجسم دون استثناء.
يشتمل نظام السيتوكين حاليًا على حوالي 200 مادة فردية متعددة الببتيد. كل منهم لديه عدد من الخصائص الكيميائية الحيوية والوظيفية المشتركة ، من بينها ما يلي يعتبر الأكثر أهمية: تعدد الأشكال وقابلية التبادل للعمل البيولوجي ، ونقص خصوصية المستضد ، ونقل الإشارات من خلال التفاعل مع مستقبلات خلوية محددة ، وتشكيل شبكة خلوية . في هذا الصدد ، يمكن عزل السيتوكينات في نظام مستقل جديد لتنظيم وظائف الجسم ، والذي يوجد جنبًا إلى جنب مع التنظيم العصبي والهرموني.
على ما يبدو ، حدث تكوين نظام تنظيم السيتوكينات تطوريًا جنبًا إلى جنب مع تطور الكائنات متعددة الخلايا وكان بسبب الحاجة إلى تكوين وسطاء للتفاعل بين الخلايا ، والتي قد تشمل الهرمونات والببتيدات العصبية وجزيئات الالتصاق. في هذا الصدد ، السيتوكينات هي أكثر الأنظمة التنظيمية العالمية ، لأنها قادرة على إظهار النشاط البيولوجي على حد سواء بعيدًا بعد إفراز الخلية المنتجة (محليًا وجهازيًا) وأثناء الاتصال بين الخلايا ، كونها نشطة بيولوجيًا في شكل غشاء. هذه هي الطريقة التي يختلف بها نظام السيتوكين عن جزيئات الالتصاق ، التي تؤدي وظائف أضيق فقط عندما تكون الخلايا على اتصال مباشر. في الوقت نفسه ، يختلف نظام السيتوكين عن الهرمونات ، التي يتم تصنيعها بشكل أساسي بواسطة أجهزة متخصصة وتعمل بعد دخولها في نظام الدورة الدموية.
السيتوكينات لها تأثيرات بيولوجية متعددة الاتجاهات على أنواع مختلفة من الخلايا ، وتشارك بشكل رئيسي في تكوين وتنظيم ردود الفعل الدفاعية للجسم. تتطور الحماية المحلية عن طريق تكوين استجابة التهابية نموذجية بعد تفاعل مسببات الأمراض مع مستقبلات التعرف على الأنماط (مستقبلات تول الغشائية) ، يليها تخليق ما يسمى السيتوكينات المؤيدة للالتهابات. يجري تصنيعها في بؤرة الالتهاب ، تعمل السيتوكينات على جميع الخلايا تقريبًا المشاركة في تطور الالتهاب ، بما في ذلك الخلايا الحبيبية ، والضامة ، والخلايا الليفية ، والخلايا البطانية والظهارية ، ثم على الخلايا اللمفاوية التائية والبائية.

داخل جهاز المناعة ، تتوسط السيتوكينات العلاقة بين الاستجابات الدفاعية غير المحددة والمناعة المحددة ، وتعمل في كلا الاتجاهين. مثال على تنظيم السيتوكينات لمناعة معينة هو التمايز والحفاظ على التوازن بين الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة من النوعين الأول والثاني. في حالة فشل ردود الفعل الدفاعية المحلية ، تدخل السيتوكينات في الدورة الدموية ، ويتجلى عملها على المستوى الجهازي ، مما يؤدي إلى تطوير استجابة المرحلة الحادة على مستوى الكائن الحي. في هذه الحالة ، تؤثر السيتوكينات تقريبًا على جميع الأجهزة والأنظمة المشاركة في تنظيم التوازن. يؤدي عمل السيتوكينات على الجهاز العصبي المركزي إلى تغيير في مجموعة التفاعلات السلوكية بالكامل ، وتغيرات في تخليق معظم الهرمونات ، وبروتينات المرحلة الحادة في الكبد ، والتعبير عن جينات عوامل النمو والتمايز ، والتغيرات في التركيب الأيوني من البلازما. ومع ذلك ، لا يوجد أي من التغييرات التي تحدث ذات طبيعة عشوائية: فجميعها إما مطلوبة للتفعيل المباشر للتفاعلات الدفاعية ، أو مفيدة من حيث تبديل تدفقات الطاقة لمهمة واحدة فقط - لمحاربة العامل الممرض الغازي. على مستوى الجسم ، تتواصل السيتوكينات بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي والغدد الصماء والدم وأنظمة أخرى وتعمل على إشراكهم في تنظيم وتنظيم رد فعل دفاعي واحد. تعمل السيتوكينات كنظام تنظيم يشكل وينظم المجموعة الكاملة من التغيرات الفيزيولوجية المرضية أثناء إدخال مسببات الأمراض.
في السنوات الأخيرة ، اتضح أن الدور التنظيمي للسيتوكينات في الجسم لا يقتصر فقط على الاستجابة المناعية ويمكن تقسيمها إلى أربعة مكونات رئيسية:
تنظيم تكوين الجنين ، وإنشاء وتطوير عدد من الأعضاء ، بما في ذلك أعضاء الجهاز المناعي.
تنظيم بعض الوظائف الفسيولوجية الطبيعية ، مثل تكوين الدم الطبيعي.
تنظيم ردود الفعل الدفاعية للجسم على المستويين المحلي والجهازي.
تنظيم عمليات التجديد لاستعادة الأنسجة التالفة.
تشمل السيتوكينات الإنترفيرون وعوامل تحفيز المستعمرات (CSF) والكيموكينات التي تحول عوامل النمو ؛ عامل نخر الورم؛ انترلوكينات مع أرقام تسلسلية ثابتة تاريخيا وبعضها الآخر. لا تنتمي إنترلوكينات ذات الأرقام التسلسلية التي تبدأ من 1 إلى نفس المجموعة الفرعية من السيتوكينات المرتبطة بوظائف مشتركة. يمكن تقسيمها ، بدورها ، إلى السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، وعوامل النمو والتمايز للخلايا الليمفاوية ، والسيتوكينات التنظيمية الفردية. يتم تخصيص اسم "إنترلوكين" للوسيط المكتشف حديثًا إذا تم استيفاء المعايير التالية التي طورتها لجنة التسمية التابعة للاتحاد الدولي لجمعيات المناعة: الاستنساخ الجزيئي والتعبير عن جين العامل قيد الدراسة ، ووجود نوكليوتيد فريد وتسلسل الأحماض الأمينية المقابلة ، إنتاج الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعادلة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن يتم إنتاج الجزيء الجديد بواسطة خلايا الجهاز المناعي (الخلايا الليمفاوية أو الخلايا الوحيدة أو أنواع أخرى من الكريات البيض) ، ولها وظيفة بيولوجية مهمة في تنظيم الاستجابة المناعية ، بالإضافة إلى وظائف إضافية ، وهذا هو السبب في أنها لا تستطيع الحصول على اسم وظيفي. أخيرًا ، يجب نشر الخصائص المدرجة للإنترلوكين الجديد في مجلة علمية محكمة.
يمكن تصنيف السيتوكينات وفقًا لخصائصها البيوكيميائية والبيولوجية ، وكذلك حسب أنواع المستقبلات التي تؤدي من خلالها السيتوكينات وظائفها البيولوجية. لا يأخذ تصنيف السيتوكينات حسب التركيب (الجدول 1) في الحسبان فقط تسلسل الأحماض الأمينية ، ولكن قبل كل شيء البنية الثلاثية للبروتين ، والتي تعكس بدقة أكبر الأصل التطوري للجزيئات.

علاج السيتوكين ، ما هو وكم يكلف؟ طريقة علم المناعة الورمية أو العلاج الخلوي ، والتي تعتمد على استخدام البروتينات (السيتوكينات) التي ينتجها الجسم البشري نفسه استجابة (السموم الخلوية) للعمليات المرضية الناشئة (فيروسات من نشأة مختلفة ، وخلايا غير طبيعية ، وبكتيريا ومستضدات ، وميتوجينات ، إلخ. .).

تاريخ ظهور العلاج السيتوكيني

تم استخدام طريقة علاج السرطان هذه في الطب لفترة طويلة. في أمريكا والدول الأوروبية في الثمانينيات. وضع موضع التطبيق استخدام بروتين الكاشكتين () المستخرج من بروتين مؤتلف. في الوقت نفسه ، لم يُسمح باستخدامه إلا عندما كان من الممكن عزل العضو عن نظام تدفق الدم العام. يمتد عمل هذا النوع من البروتين عن طريق آلة القلب والرئة حصريًا إلى العضو المصاب ، وذلك بسبب السمية العالية لعمله. في العصر الحديث ، تم تقليل سمية الأدوية القائمة على السيتوكينات مائة مرة. تم وصف دراسات طريقة العلاج الخلوي في الأعمال العلمية لـ S.A. Ketlinsky و A.S. سيمبيرتسيفا.

عيادات رائدة في إسرائيل

ما هي وظائف السيتوكينات؟

أنواع تفاعل السيتوكينات هي عملية كاملة لوظائف مختلفة. بمساعدة العلاج الخلوي يحدث ما يلي:

• إطلاق رد فعل جهاز المناعة في الجسم على الإجراءات المدمرة للعملية المسببة للأمراض ، من خلال إطلاق الأجسام المضادة - السموم الخلوية) ؛
• مراقبة عمل الخصائص الوقائية للجسم والخلايا التي تقاوم المرض ؛
• إعادة عمل الخلايا من غير طبيعي إلى سليم ؛
• استقرار الحالة العامة للجسم.
• المشاركة في عمليات الحساسية.
• انخفاض حجم الورم أو تدميره.
• إثارة أو تثبيط نمو الخلايا والتحرك الخلوي ؛
• منع تكرار تكوين الورم.
• إنشاء "شبكة خلوية" ؛
• تصحيح الخلل المناعي والخلوي.

أنواع مختلفة من بروتينات السيتوكين

بناءً على طرق دراسة السيتوكينات ، تم الكشف عن أن إنتاج هذه البروتينات هو أحد التفاعلات الأولية للجسم استجابة للعمليات المرضية. يتم تسجيل ظهورهم في الساعات والأيام القليلة الأولى من فترة التهديد. حتى الآن ، هناك حوالي مائتي نوع من السيتوكينات. وتشمل هذه:

• الإنترفيرون (IFN) - منظمات مضادة للفيروسات ؛
• Interleukins (IL1، IL18) وظائفها البيولوجية ، مما يوفر تفاعلًا مستقرًا لجهاز المناعة مع أنظمة أخرى في الجسم ؛
  بعضها يحتوي على مشتقات مختلفة مثل السيتوكينينات.
• Interleukin12 ، يساعد على تحفيز نمو وتمايز الخلايا اللمفاوية التائية (Th1) ؛
• عوامل نخر الورم - ثيموسين ألفا 1 (TNF) ، التي تنظم تأثير السموم على الخلايا ؛
• الكيماويات التي تتحكم في حركة جميع أنواع الكريات البيض.
• عوامل النمو ، المسؤولة عن عملية التحكم في نمو الخلايا ؛
• عوامل تحفيز المستعمرات المسؤولة عن الخلايا المكونة للدم.

الأكثر شهرة وفعالية في عملها هي مجموعتان معترف بهما: ألفا إنترفيرون (ريفيرون ، إنترون وغيرها) وإنترلوكينات أو سيتوكينات (IL-2). هذه المجموعة من الأدوية فعالة في علاج سرطان الكلى وسرطان الجلد.

ما هي الأمراض التي يعالجها العلاج الخلوي؟

يستجيب ما يقرب من خمسين نوعًا من الأمراض من أصول مختلفة إلى حد معين لإجراء العلاج الخلوي. إن استخدام السيتوكينات كجزء من العلاج المعقد له تأثير شفاء شبه كامل على 10-30 بالمائة من المرضى ، ما يقرب من 90 بالمائة من المرضى يعانون من تأثير إيجابي جزئي. لوحظ التأثير المفيد للعلاج الخلوي بالتزامن مع إجراء العلاج الكيميائي. إذا بدأت دورة العلاج بالسيتوكين قبل أسبوع من بدء العلاج الكيميائي ، فسوف تمنع فقر الدم ونقص الكريات البيض ونقص العدلات ونقص الصفيحات والعواقب السلبية الأخرى.

تشمل الأمراض التي يمكن علاجها باستخدام السيتوكينات ما يلي:

• عمليات الأورام ، حتى المرحلة الرابعة من التطور ؛
• التهاب الكبد B و C من أصل فيروسي ؛
• أنواع مختلفة من الأورام الميلانينية.
• الثآليل التناسلية؛
• ساركوماتا نزفية متعددة () مع عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ؛
• فيروس نقص المناعة البشرية ومتلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز) ؛
• العدوى الفيروسية التنفسية الحادة (ARVI) ، وفيروس الأنفلونزا ، والالتهابات البكتيرية ؛
• السل الرئوي.
• فيروس الهربس النطاقي
• مرض انفصام الشخصية
• التصلب المتعدد (مرض التصلب العصبي المتعدد) ؛
• أمراض الجهاز البولي التناسلي عند النساء (تآكل عنق الرحم ، التهاب المهبل ، عمليات خلل التنسج في المهبل) ؛
• الالتهابات البكتيرية في الأغشية المخاطية.
• فقر دم؛
• داء مفصل الورك في مفصل الورك. في هذه الحالة ، يتم العلاج باستخدام سيتوكين أورثوكين / ريجينوكين.

بعد إجراء العلاج الخلوي ، يبدأ المرضى في تطوير المناعة.

أدوية علاج السيتوكين

تم تطوير السيتوكينات في الاتحاد الروسي في بداية عام 1991. تم تسمية أول دواء روسي الصنع Refnot ، والذي له آلية مضادة للأورام. بعد إجراء ثلاث مراحل من الاختبار في عام 2009 ، تم إدخال هذا الدواء في الإنتاج وبدأ استخدامه لعلاج السرطان من مسببات مختلفة. يعتمد على عامل نخر الورم. لتحديد ديناميكيات العلاج ، يوصى بأخذ من دورة إلى دورتين من العلاج. كثيرًا ما يسأل القراء أنفسهم عن فعل Refnot وما هي الحقيقة والباطل في عمله؟

مقارنة بالأدوية الأخرى ، يتم التعرف على فوائدها:

• تقليل السمية بمعامل مائة ؛
• التعرض المباشر للخلايا السرطانية.
• تنشيط الخلايا البطانية واللمفاوية مما يساهم في إطفاء الورم.
• انخفاض إمدادات الدم إلى التعليم ؛
• التدخل في انقسام الخلايا السرطانية.
• زيادة في النشاط المضاد للفيروسات ما يقرب من ألف مرة ؛
• زيادة تأثير العلاج الكيميائي.
• تحفيز عمل الخلايا السليمة والخلايا التي تقاوم الورم (يتم إطلاق السموم الخلوية) ؛
• انخفاض كبير في احتمالية الانتكاس.
• سهولة تحمل المرضى لإجراء العلاج وعدم وجود آثار جانبية ؛
• تحسين الحالة العامة للمريض.

دواء آخر فعال في علم الأورام المناعي في علاج السيتوكين هو Ingaron ، والذي تم تطويره على أساس عقار جاما إنترفيرون. يهدف عمل هذا الدواء إلى منع إنتاج البروتينات ، وكذلك الحمض النووي والحمض النووي الريبي من الأصول الفيروسية. تم تسجيل العقار في بداية عام 2005 ويستخدم لعلاج الأمراض التالية:

• التهاب الكبد B و C.
• فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز ؛
• السل الرئوي.
• فيروس الورم الحليمي البشري (فيروس الورم الحليمي البشري) ؛
• الكلاميديا ​​البولي التناسلي.
• أمراض الأورام.

تأثير إنغارون كالتالي:

وفقًا لتعليمات الاستخدام ، يشار إلى إنغارون كوسيلة للوقاية من المضاعفات التي تحدث في الورم الحبيبي المزمن ، وكذلك في علاج ARVI (المستخدم في علاج الأسطح المخاطية). في حالة وجود ورم ، يسمح لك هذا الدواء بتنشيط مستقبلات الخلايا السرطانية ، مما يساعد Refnot على التأثير على نخرها. من وجهة النظر هذه ، يوصى باستخدام عقارين معًا في علاج السيتوكين. تتمثل الميزة الرئيسية للاستخدام المشترك لـ ingaron و refnot في حقيقة أنهما غير سامين عمليًا ، ولا يضران بوظيفة المكونة للدم ، ومع ذلك ، في نفس الوقت ، ينشطان بشكل كامل الجهاز المناعي لمحاربة المظاهر السرطانية.

أظهرت الدراسات أن مزيجًا من هذين العقارين فعال في حالات مثل:

• التكوينات التي تنشأ في الجهاز العصبي.
• سرطان الرئة.
• عمليات الأورام في الرقبة والرأس.
• سرطان المعدة والبنكرياس والقولون.
• سرطان البروستات؛
• تكوينات في المثانة.
• سرطان العظام؛
• ورم في الأعضاء الأنثوية.
• سرطان الدم.

تبلغ فترة علاج العمليات المذكورة أعلاه عن طريق العلاج الخلوي حوالي عشرين يومًا. تُستخدم هذه الأدوية كحقن - هناك حاجة إلى عشر قوارير لكل دورة ، والتي تُصرف عادةً بوصفة طبية. وفقًا للدراسات العلمية ، مثبطات السيتوكين - الأدوية المضادة للسيتوكين - تعتبر واعدة. وتشمل هذه الأدوية: Ember و Infliximab و Anakinra (مانع مستقبلات الإنترلوكين) و Simulect (مضاد محدد لمستقبل IL2) وعدد من الأدوية الأخرى.

لا تضيع الوقت في البحث عن سعر غير دقيق لعلاج السرطان

* فقط بشرط تلقي البيانات الخاصة بمرض المريض ، سيتمكن ممثل العيادة من حساب السعر الدقيق للعلاج.

أنواع مختلفة من الآثار الجانبية للعلاج الخلوي

يمكن أن يؤدي استخدام عقاقير الأورام المناعية مثل إنغارون وريفنو إلى الآثار السلبية التالية:

• ارتفاع الحرارة بدرجتين أو ثلاث درجات. يواجه حوالي عشرة بالمائة من المرضى هذا. عادة ، تحدث زيادة في درجة حرارة الجسم بعد أربع أو ست ساعات من إعطاء الدواء. لخفض الحمى ، يوصى بتناول الأسبرين أو الإيبوبروفين أو الباراسيتامول أو مضادات حيوية ؛
• ألم واحمرار حول موقع الحقن. في هذا الصدد ، أثناء العلاج ، من الضروري حقن الدواء في أماكن مختلفة. يمكن إزالة العملية الالتهابية عن طريق تناول الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية وتطبيق شبكة اليود على المنطقة الملتهبة ؛
• في حالة وجود ورم كبير ، لا يتم استبعاد تسمم الجسم بعناصر اضمحلاله. في هذه الحالة ، يتم تأجيل استخدام العلاج الخلوي (من يوم إلى ثلاثة أيام) حتى يتم تطبيع حالة المريض.

بعد الانتهاء من دورة العلاج ، يحتاج المريض إلى إعادة التشخيص عن طريق طرق الفحص مثل: التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) ، التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) ، التصوير المقطعي المحوسب (CT) ، الموجات فوق الصوتية واختبار علامات الورم.

انتباه: يتم إجراؤه فور الانتهاء من إجراء العلاج الخلوي ، ويمكن أن يعطي مستوى عالٍ من المؤشرات ، بسبب تحلل الورم أثناء العلاج.

على الرغم من حقيقة أن العلاج السيتوكيني هو طريقة علاج غير ضارة بشكل عام ، إلا أن هناك فئة معينة من الأشخاص الذين يتم بطلان طريقة العلاج هذه بالنسبة لهم. من بينها تبرز:

• النساء "في المناصب" ؛
• فترة الرضاعة
• التعصب الفردي للمخدرات (والذي نادرا ما لوحظ) ؛
• أمراض المناعة الذاتية.

وتجدر الإشارة إلى أن معظم الأورام حساسة للعلاج الخلوي ، ومع ذلك ، فإن الأمراض مثل (نتيجة لنمو خلايا أشكنازي-جيورتل) ليست من بين السرطانات التي يمكن علاجها بالسيتوكينات. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن الأدوية التي تحتوي على مضاد للفيروسات تؤثر على أنسجة ووظيفة الغدة الدرقية ، مما قد يؤدي إلى تدمير خلاياها.

فعالية العلاج الخلوي

يُظهر تحليل علاج المرضى باستخدام هذه التقنية أن فعاليتها ترجع في المقام الأول إلى درجة حساسية علم الأورام لعناصر السيتوكين وتعتمد على تصنيف الورم. في حالة الحساسية المطلقة للتأثير على الورم ، يتم ضمان تراجع المرض عمليا (تفكك الورم والتخلص من النقائل). في هذه الحالة ، بعد أسبوعين أو أربعة أسابيع ، يحتاج المريض إلى دورة أخرى من العلاج السيتوكيني.

إذا كان تفاعل السيتوكين مع الدواء معتدلاً ، فمن الممكن تحقيق انخفاض في حجم الورم وتقليل الانبثاث - في الواقع ، يحدث الانحدار جزئيًا. ومع ذلك ، هذا لا يستبعد الحاجة إلى دورة ثانية.

بعد ذلك ، عندما تُظهر الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج ، يكون تأثير استخدام العلاج السيتوكيني هو استقرار عملية تطور السرطان. في الممارسة العملية ، هذا جعل من الممكن تحقيق تحول الخلايا الخبيثة إلى خلايا حميدة.

وفقًا للإحصاءات ، في حوالي عشرين بالمائة من المرضى ، يستمر التعليم بعد هذا العلاج في إظهار النمو.
في هذه الحالة ، يظهر مزيج من العلاج الخلوي مع العلاج الكيميائي أو الإشعاعي.

من الجدير بالذكر: العلاج الكيميائي ، الذي يتم إجراؤه بالاشتراك مع العلاج الخلوي ، ليس له مثل هذه الآثار الجانبية الشديدة وهو أكثر فعالية.

كم تكلفة العلاج الخلوي؟

كما تظهر المراجعات ، اليوم ، توجد إحدى العيادات المتخصصة المعترف بها التي تقدم خدمات العلاج بطريقة العلاج الخلوي في موسكو - مركز علم الأورام وعلاج السيتوكين (يوجد به قسم واحد في نوفوسيبيرسك). تعتمد تكلفة العلاج على نوع المرض ونوع الدواء.

كمرجع: يُعرف معهد مركز الأبحاث الحكومي لعلم المناعة التابع لـ FMBA في روسيا ، والعيادات الموجودة في سانت بطرسبرغ ، وإيكاترينبورغ ، وأوفا ، وكازان ، وكراسنودار ، وروستوف أون دون بأبحاثهم وعلاجهم للمرضى الذين يعانون من أمراض تعتمد على المناعة.

يمكنك شراء الأدوية في موسكو. تبدو الأسعار كما يلي: متوسط ​​تكلفة 5 زجاجات من Refnot بجرعة 100000 وحدة دولية من 10 إلى 14 ألف روبل ، و 5 زجاجات من Ingaron بجرعة 500000 وحدة دولية - من 5 آلاف روبل ، Interleukin-2 - حوالي 5500 ألف روبل ، إرثروبويتين - في حدود 11000 روبل.

مقدمة.

1. الخصائص العامة وتصنيف السيتوكينات.

1.1 آليات العمل.

1.2 خصائص السيتوكينات.

1.3 دور السيتوكينات في تنظيم الوظائف الفسيولوجية للجسم.

2. دراسات خاصة للسيتوكينات.

2.1 دور السيتوكينات في التسبب في أمراض التهاب القولون عند الأطفال.

2.2 دور أكسيد النيتريك والسيتوكينات في تطوير متلازمة إصابة الرئة الحادة.

3. طرق تحديد السيتوكينات

3.1 تحديد النشاط البيولوجي للسيتوكينات

3.2 القياس الكمي للسيتوكينات باستخدام الأجسام المضادة

3.3 تحديد السيتوكينات بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم.

3.3.1 عامل نخر الورم ألفا.

3.3.2 جاما إنترفيرون.

3.3.3 انترلوكين -4

3.3.4 انترلوكين -8

3.3.5 مناهض مستقبلات إنترلوكين -1.

3.3.6 ألفا إنترفيرون.

3.3.7 الأجسام المضادة لـ alpha-IFN.

4. الأدوية المناعية القائمة على السيتوكينات.

قائمة الأدب المستخدم.

استنتاج.

مقدمة.

لم يمر وقت طويل منذ وصف السيتوكينات الأولى. ومع ذلك ، أدى بحثهم إلى تخصيص قسم واسع من المعرفة - علم الحركة الخلوي ، والذي يعد جزءًا لا يتجزأ من مجالات المعرفة المختلفة ، وقبل كل شيء ، علم المناعة ، مما أعطى دفعة قوية لدراسة هؤلاء الوسطاء. يتخلل علم الحركة الخلوية جميع التخصصات السريرية ، من مسببات الأمراض وتسببها إلى الوقاية والعلاج من مختلف الحالات المرضية. وبالتالي ، فإن الباحثين العلميين والأطباء بحاجة إلى الإبحار في مجموعة متنوعة من الجزيئات التنظيمية ولديهم فهم واضح لدور كل من السيتوكينات في العمليات قيد الدراسة. جميع خلايا الجهاز المناعي لها وظائف معينة وتعمل في تفاعل منسق بوضوح ، والذي يتم توفيره بواسطة مواد نشطة بيولوجيًا خاصة - السيتوكينات - منظمات تفاعلات المناعة. السيتوكينات عبارة عن بروتينات محددة يمكن من خلالها لخلايا الجهاز المناعي المختلفة تبادل المعلومات مع بعضها البعض وتنسيق الإجراءات. تمثل مجموعة وكمية السيتوكينات التي تعمل على مستقبلات سطح الخلية - "بيئة السيتوكين" - مصفوفة من الإشارات المتفاعلة والمتغيرة بشكل متكرر. هذه الإشارات معقدة بسبب التنوع الواسع لمستقبلات السيتوكينات وبسبب حقيقة أن كل من السيتوكينات يمكنها تنشيط أو قمع العديد من العمليات ، بما في ذلك توليفها وتخليق السيتوكينات الأخرى ، بالإضافة إلى تكوين وظهور مستقبلات السيتوكينات على سطح الخلية. الهدف من عملنا هو دراسة السيتاكينات ووظائفها وخصائصها ، بالإضافة إلى إمكانية تطبيقها في الطب. السيتوكينات عبارة عن بروتينات صغيرة (وزن جزيئي من 8 إلى 80 KDa) تعمل على أوتوكرين (أي على الخلية التي تنتجها) أو paracrine (على الخلايا الموجودة في مكان قريب). إن تكوين وإطلاق هذه الجزيئات النشطة للغاية قصير العمر ومنظم بإحكام.

عرض الادب.

الخصائص العامة وتصنيف السيتوكينات.

السيتوكينات هي مجموعة من الوسطاء متعدد الببتيد للتفاعل بين الخلايا ، والتي تشارك بشكل أساسي في تكوين وتنظيم ردود الفعل الدفاعية للجسم أثناء إدخال مسببات الأمراض وتعطيل سلامة الأنسجة ، وكذلك في تنظيم عدد من الوظائف الفسيولوجية الطبيعية. يمكن عزل السيتوكينات في نظام تنظيمي جديد مستقل موجود جنبًا إلى جنب مع الجهاز العصبي والغدد الصماء للحفاظ على التوازن ، وجميع الأنظمة الثلاثة مترابطة ومترابطة بشكل وثيق. على مدى العقدين الماضيين ، تم استنساخ جينات معظم السيتوكينات وتم الحصول على نظائرها المؤتلفة التي تكرر تمامًا الخصائص البيولوجية للجزيئات الطبيعية. أكثر من 200 مادة فردية تنتمي إلى عائلة السيتوكينات معروفة الآن. بدأ تاريخ دراسة السيتوكينات في الأربعينيات من القرن العشرين. عندها تم وصف التأثيرات الأولى للكاشكتين ، وهو عامل موجود في مصل الدم وقادر على التسبب في دنف أو فقدان الوزن. بعد ذلك ، تمكنا من عزل هذا الوسيط وإظهار هويته لعامل نخر الورم (TNF). في ذلك الوقت ، أجريت دراسة السيتوكينات على مبدأ الكشف عن أي تأثير بيولوجي واحد ، والذي كان بمثابة نقطة البداية لاسم الوسيط المقابل. لذلك في الخمسينيات من القرن الماضي ، تم استدعاء الإنترفيرون (IFN) بسبب قدرته على التدخل أو زيادة المقاومة أثناء العدوى الفيروسية المتكررة. كان يُطلق على Interleukin-1 (IL-1) في البداية اسم البيروجين الداخلي ، على عكس عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية ، والتي كانت تعتبر بيروجينات خارجية. ترتبط المرحلة التالية في دراسة السيتوكينات ، التي يعود تاريخها إلى 60-70 عامًا ، بتنقية الجزيئات الطبيعية والتوصيف الشامل لعملها البيولوجي. بحلول هذا الوقت ، ينتمي اكتشاف عامل نمو الخلايا التائية ، المعروف الآن باسم IL-2 ، وعدد من الجزيئات الأخرى التي تحفز النمو والنشاط الوظيفي للخلايا اللمفاوية التائية والبائية وأنواع أخرى من الكريات البيض. في عام 1979 ، تم اقتراح مصطلح "إنترلوكينات" لتعيينها وتنظيمها ، أي الوسطاء الذين يتواصلون بين الكريات البيض. ومع ذلك ، سرعان ما أصبح واضحًا أن التأثيرات البيولوجية للسيتوكينات تمتد إلى ما هو أبعد من جهاز المناعة ، وبالتالي فإن مصطلح "السيتوكينات" المقترح سابقًا ، والذي نجا حتى يومنا هذا ، أصبح مقبولاً أكثر. حدث تحول ثوري في دراسة السيتوكينات في أوائل الثمانينيات بعد استنساخ جينات الفأر والإنترفيرون البشرية وإنتاج الجزيئات المؤتلفة التي كررت تمامًا الخصائص البيولوجية للسيتوكينات الطبيعية. بعد ذلك ، كان من الممكن استنساخ جينات وسطاء آخرين من هذه العائلة. من المعالم الهامة في تاريخ السيتوكينات الاستخدام السريري للإنترفيرون المؤتلف ، وخاصة IL-2 المؤتلف ، لعلاج السرطان. تميزت التسعينيات باكتشاف بنية الوحدة الفرعية لمستقبلات السيتوكين وتشكيل مفهوم "شبكة السيتوكين" ، وبداية القرن الحادي والعشرين - اكتشاف العديد من السيتوكينات الجديدة من خلال التحليل الجيني. تشمل السيتوكينات الإنترفيرون وعوامل تحفيز المستعمرات (CSF) والكيموكينات التي تحول عوامل النمو ؛ عامل نخر الورم؛ interleukins مع أرقام تسلسلية ثابتة تاريخيا وبعض الوسطاء الداخليين الآخرين. لا تنتمي إنترلوكينات ذات الأرقام التسلسلية التي تبدأ من 1 إلى نفس المجموعة الفرعية من السيتوكينات المرتبطة بوظائف مشتركة. يمكن تقسيمها ، بدورها ، إلى السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، وعوامل النمو والتمايز للخلايا الليمفاوية ، والسيتوكينات التنظيمية الفردية. يتم تخصيص اسم "إنترلوكين" للوسيط المكتشف حديثًا إذا تم استيفاء المعايير التالية التي طورتها لجنة التسمية التابعة للاتحاد الدولي لجمعيات المناعة: الاستنساخ الجزيئي والتعبير عن جين العامل قيد الدراسة ، ووجود نوكليوتيد فريد وتسلسل الأحماض الأمينية المقابلة ، إنتاج الأجسام المضادة أحادية النسيلة المعادلة. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن يتم إنتاج الجزيء الجديد بواسطة خلايا الجهاز المناعي (الخلايا الليمفاوية أو الخلايا الوحيدة أو أنواع أخرى من الكريات البيض) ، ولها وظيفة بيولوجية مهمة في تنظيم الاستجابة المناعية ، بالإضافة إلى وظائف إضافية ، وهذا هو السبب في أنها لا تستطيع الحصول على اسم وظيفي. أخيرًا ، يجب نشر الخصائص المدرجة للإنترلوكين الجديد في مجلة علمية محكمة. يمكن تصنيف السيتوكينات وفقًا لخصائصها البيوكيميائية والبيولوجية ، وكذلك حسب أنواع المستقبلات التي تؤدي من خلالها السيتوكينات وظائفها البيولوجية. لا يأخذ تصنيف السيتوكينات حسب التركيب (الجدول 1) في الحسبان فقط تسلسل الأحماض الأمينية ، ولكن قبل كل شيء البنية الثلاثية للبروتين ، والتي تعكس بدقة أكبر الأصل التطوري للجزيئات.

الجدول 1. تصنيف السيتوكينات حسب الهيكل.

أظهر استنساخ الجينات وتحليل بنية مستقبلات السيتوكين أنه ، مثل السيتوكينات نفسها ، يمكن تقسيم هذه الجزيئات إلى عدة أنواع وفقًا لتشابه تسلسل الأحماض الأمينية وخصائص تنظيم المجالات خارج الخلية (الجدول 2). واحدة من أكبر عائلات مستقبلات السيتوكين تسمى عائلة مستقبلات الهيماتوبويتين أو عائلة مستقبلات السيتوكين من النوع الأول. الميزة الهيكلية لهذه المجموعة من المستقبلات هي وجود 4 سيستين في جزيء وتسلسل الأحماض الأمينية Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS) الموجود على مسافة قصيرة من غشاء الخلية. تتفاعل مستقبلات السيتوكينات من الفئة الثانية مع الإنترفيرون و IL-10. كلا النوعين الأول من المستقبلات لهما تماثل مع بعضهما البعض. تتوسط مجموعات المستقبلات التالية التفاعل مع السيتوكينات لعائلة عامل نخر الورم وعائلة IL-1. حاليًا ، من المعروف أن أكثر من 20 مستقبلًا كيميائيًا مختلفًا تتفاعل بدرجات متفاوتة من الألفة مع واحد أو أكثر من روابط عائلة كيموكين. تنتمي مستقبلات الكيموكين إلى فصيلة مستقبلات رودوبسين الفائقة ، ولها 7 نطاقات عبر الغشاء وتوصيل إشارة بمشاركة بروتينات G.

الجدول 2. تصنيف مستقبلات السيتوكين.

تتكون العديد من مستقبلات السيتوكين من 2-3 وحدات فرعية مشفرة بواسطة جينات مختلفة ويتم التعبير عنها بشكل مستقل. في هذه الحالة ، يتطلب تكوين مستقبل عالي التقارب التفاعل المتزامن لجميع الوحدات الفرعية. مثال على مثل هذا التنظيم لمستقبلات السيتوكين هو هيكل معقد مستقبلات IL-2. كان من المثير للدهشة اكتشاف حقيقة أن الوحدات الفرعية الفردية لمركب مستقبل IL-2 شائعة في IL-2 وبعض السيتوكينات الأخرى. وبالتالي ، فإن سلسلة β هي في الوقت نفسه مكونًا لمستقبل IL-15 ، وتعمل السلسلة كوحدة فرعية مشتركة لمستقبلات IL-2 و IL-4 و IL-7 و IL-9 و IL- 15 و IL-21. هذا يعني أن جميع السيتوكينات المذكورة أعلاه ، والتي تتكون مستقبلاتها أيضًا من 2-3 بولي ببتيدات فردية ، تستخدم سلسلة γ كمكوِّن لمستقبلاتها ، علاوة على ذلك ، مكون مسؤول عن نقل الإشارة. في جميع الحالات ، يتم توفير خصوصية التفاعل لكل سيتوكين بواسطة وحدات فرعية أخرى تختلف في الهيكل. من بين مستقبلات السيتوكين ، هناك وحدتان فرعيتان أكثر شيوعًا للمستقبلات التي توصل إشارة بعد التفاعل مع السيتوكينات المختلفة. إنها وحدة فرعية شائعة لمستقبلات βc (gp140) لمستقبلات IL-3 و IL-5 و GM-CSF ، بالإضافة إلى الوحدة الفرعية لمستقبلات gp130 ، وهي شائعة بين أفراد عائلة IL-6. إن وجود وحدة فرعية مشتركة للإشارة في مستقبلات السيتوكين بمثابة أحد الأساليب لتصنيفها ، لأنه يسمح للمرء بإيجاد قواسم مشتركة في كل من بنية الترابط والتأثيرات البيولوجية.

يوضح الجدول 3 التصنيف الهيكلي والوظيفي المشترك ، حيث يتم تقسيم جميع السيتوكينات إلى مجموعات ، مع مراعاة نشاطها البيولوجي في المقام الأول ، بالإضافة إلى السمات الهيكلية المذكورة أعلاه لجزيئات السيتوكينات ومستقبلاتها.

الجدول 3. التصنيف الهيكلي والوظيفي للسيتوكينات.

	عائلات السيتوكينات	المجموعات الفرعية والروابط	الوظائف البيولوجية الأساسية
	اكتب أنا الإنترفيرون	IFN a، b، d، k، w، t، IL-28، IL-29 (IFN l)	نشاط مضاد للفيروسات ، مضاد للتكاثر ، عمل مناعي
	عوامل نمو الخلايا المكونة للدم	عامل الخلايا الجذعية (مجموعة ترابطية ، عامل فولاذي) ، يجند Flt-3 ، G-CSF ، M-CSF ، IL-7 ، IL-11 روابط GP140: IL-3 ، IL-5 ، GM-KSF	تحفيز التكاثر والتمايز لأنواع مختلفة من الخلايا السلفية في نخاع العظم ، وتفعيل تكون الدم إرثروبويتين ، ثرومبوبويتين
	عائلة الإنترلوكين 1 و FRF	عائلة FRF: حامض FRF ، FRF أساسي ، FRF3 - FRF23 عائلة IL-1 (F1-11): IL-1α ، IL-1β ، مضاد مستقبل IL-1 ، IL-18 ، IL-33 ، إلخ.	تفعيل تكاثر الخلايا الليفية والخلايا الظهارية عمل مضاد للالتهابات ، تفعيل مناعة محددة
	عائلة عامل نخر الورم	TNF ، lymphotoxins α و ، يجند فاس ، إلخ.	عمل مؤيد للالتهابات وتنظيم موت الخلايا المبرمج والتفاعل بين الخلايا للخلايا المؤهلة مناعياً
	عائلة انترلوكين 6	روابط GP130: IL-6 ، IL-11 ، IL-31 ، Oncostatin-M ، Cardiotropin-1 ، العامل المثبط لسرطان الدم ، عامل التغذية العصبية الهدبية	التأثيرات المضادة للالتهابات والمناعة
	كيموكينيس	SS ، SXS (IL-8) ، SX3S ، S.	تنظيم الانجذاب الكيميائي لأنواع مختلفة من الكريات البيض
	عائلة انترلوكين 10	IL-10،19،20،22،24،26	عمل مثبط للمناعة
	عائلة انترلوكين 12		تنظيم تمايز الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة
	السيتوكينات من الحيوانات المستنسخة T-helper والوظائف التنظيمية للخلايا الليمفاوية	T-helpers النوع 1: IL-2 ، IL-15 ، IL-21 ، IFNg T-helpers النوع 2: IL-4 ، IL-5 ، IL-10 ، IL-13 روابط سلسلة مستقبلات IL-2: IL-7 TSLP	تفعيل المناعة الخلوية تفعيل المناعة الخلطية ، تأثير مناعي تحفيز التمايز والتكاثر والخصائص الوظيفية لأنواع مختلفة من الخلايا الليمفاوية ، DC ، الخلايا القاتلة الطبيعية ، الضامة ، إلخ.
	عائلة انترلوكين 17	IL-17A ، B ، C ، D ، E ، F	تفعيل تخليق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات
	الفصيلة الفائقة من عامل نمو الأعصاب وعامل نمو الصفائح الدموية وتحويل عوامل النمو	عائلة عامل نمو الأعصاب: NGF ، عامل التغذية العصبية للدماغ عوامل النمو المشتقة من الصفيحات (PDGF) ، وعوامل النمو الوعائية (VEGF) عائلة TRF: TPPb ، أكتيفين ، إيبينينز ، عقدي ، بروتينات العظام المورفوجينيك ، مادة مثبطة مولر	تنظيم الالتهاب وتكوين الأوعية الدموية والوظيفة العصبية والتطور الجنيني وتجديد الأنسجة
	عائلة عامل نمو البشرة	ERF و TRFα وما إلى ذلك.
	عائلة من عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين	IRF-I ، IRF-II	تحفيز تكاثر أنواع الخلايا المختلفة

تتضمن المجموعة الأولى إنترفيرون من النوع الأول وهي الأبسط في التنظيم ، حيث أن جميع الجزيئات المتضمنة فيها لها هيكل مماثل وفي كثير من النواحي نفس الوظائف المرتبطة بالحماية المضادة للفيروسات. المجموعة الثانية تضمنت عوامل النمو والتمايز للخلايا المكونة للدم ، وتحفيز نمو الخلايا المكونة للدم انطلاقا من الخلية الجذعية. تشتمل هذه المجموعة على السيتوكينات المحددة بشكل ضيق للخطوط الفردية للتمايز بين الخلايا المكونة للدم (إرثروبويتين ، وثرومبوبويتين ، و IL-7 ، التي تعمل على سلائف الخلايا الليمفاوية للسل) ، بالإضافة إلى السيتوكينات ذات الطيف الأوسع من النشاط البيولوجي ، مثل مثل IL-3 ، IL-11 ، عوامل تحفيز المستعمرات. ضمن هذه المجموعة من السيتوكينات ، تم عزل ligands gp140 ، والتي لها وحدة فرعية مشتركة للمستقبلات ، وكذلك ثرومبوبويتين وإريثروبويتين بسبب تشابه التنظيم الهيكلي للجزيئات. السيتوكينات من FGF و IL-1 الفائقة لها درجة عالية من التماثل وبنية مماثلة من البروتينات ، مما يؤكد الأصل المشترك. ومع ذلك ، من حيث مظاهر النشاط البيولوجي ، يختلف FGF في كثير من النواحي عن ناهضات عائلة IL-1. عائلة جزيئات IL-1 حاليًا ، بصرف النظر عن الأسماء الوظيفية ، لها التعيينات F1-F11 ، حيث تتوافق F1 مع IL-1α ، F2 إلى IL-1β ، F3 مع مستقبل مستقبل IL-1 ، F4 إلى IL-18 . تم اكتشاف بقية أفراد الأسرة نتيجة للتحليل الجيني ولديهم تناظر مرتفع إلى حد ما مع جزيئات IL-1 ؛ ومع ذلك ، لم يتم توضيح وظائفهم البيولوجية بشكل كامل. تشتمل مجموعات السيتوكينات الأخرى على عائلات IL-6 (روابط الوحدة الفرعية للمستقبلات المشتركة gp130) ، وعامل نخر الورم والكيموكينات ، ممثلة بأكبر عدد من الروابط الفردية ويتم سردها بالكامل في الفصول المعنية. تتكون عائلة عامل نخر الورم أساسًا على أساس التشابه في بنية الروابط ومستقبلاتها ، وتتكون من ثلاث وحدات فرعية متطابقة غير مرتبطة تساهميًا تشكل جزيئات نشطة بيولوجيًا. في الوقت نفسه ، من حيث الخصائص البيولوجية ، تشتمل هذه العائلة على السيتوكينات ذات الأنشطة المختلفة نوعًا ما. على سبيل المثال ، عامل نخر الورم هو أحد ألمع السيتوكينات المسببة للالتهابات ، ويحث رابط Fas على موت الخلايا المبرمج للخلايا المستهدفة ، ويوفر يجند CD40 إشارة محفزة أثناء التفاعل بين الخلايا للخلايا اللمفاوية التائية والبائية. يتم تحديد هذه الاختلافات في النشاط البيولوجي للجزيئات المتشابهة هيكليًا بشكل أساسي من خلال سمات التعبير وهيكل مستقبلاتها ، على سبيل المثال ، وجود أو عدم وجود مجال "موت" داخل الخلايا ، والذي يحدد موت الخلايا المبرمج. في السنوات الأخيرة ، تم أيضًا تجديد عائلات IL-10 و IL-12 بأعضاء جدد تلقوا أرقامًا متسلسلة من الإنترلوكين. يتبع ذلك مجموعة معقدة للغاية من السيتوكينات ، والتي تعد وسطاء للنشاط الوظيفي للخلايا اللمفاوية التائية المساعدة. يعتمد التضمين في هذه المجموعة على مبدأين أساسيين: 1) الانتماء إلى السيتوكينات المُصنَّعة بواسطة Th1 أو Th2 ، والتي تحدد تطور النوع الخلطي أو الخلوي في الغالب من التفاعلات المناعية ، 2) وجود وحدة فرعية مشتركة لمستقبلات - سلسلة جاما من مجمع مستقبلات IL-2. من بين روابط سلسلة جاما ، تم عزل IL-4 بشكل إضافي ، والذي يحتوي أيضًا على وحدات فرعية مشتركة مع IL-13 ، والتي تحدد إلى حد كبير النشاط البيولوجي المتداخل جزئيًا لهذه السيتوكينات. تم عزل IL-7 ، الذي يحتوي على بنية مشتركة من المستقبلات مع TSLP ، بطريقة مماثلة. ترتبط مزايا التصنيف أعلاه بالدراسة المتزامنة للخصائص البيولوجية والكيميائية الحيوية للسيتوكينات. يتم تأكيد جدوى هذا النهج حاليًا من خلال اكتشاف السيتوكينات الجديدة عن طريق التحليل الجيني للجينوم والبحث عن الجينات المماثلة هيكليًا. بفضل هذه الطريقة ، توسعت عائلة الإنترفيرون من النوع الأول ، IL-1 ، IL-10 ، IL-12 بشكل كبير ، ظهرت عائلة جديدة من السيتوكينات التماثلية IL-17 ، تتكون بالفعل من 6 أعضاء. على ما يبدو ، في المستقبل القريب ، سيحدث ظهور السيتوكينات الجديدة بشكل أبطأ بكثير ، حيث أن تحليل الجينوم البشري قد اكتمل تقريبًا. من المرجح أن تكون التغييرات ممكنة بسبب توضيح متغيرات تفاعلات مستقبلات الترابط والخصائص البيولوجية ، والتي ستسمح بتصنيف السيتوكينات للحصول على الشكل النهائي.

آليات العمل.

مستقبلات السيتوكينات B. السيتوكينات عبارة عن مواد تأشير محبة للماء ، يتوسط عملها مستقبلات محددة على السطح الخارجي لغشاء البلازما. يؤدي ارتباط السيتوكينات بالمستقبل (1) عبر عدد من المراحل الوسيطة (2-5) إلى تنشيط نسخ جينات معينة (6) ، ولا تمتلك مستقبلات السيتوكين نفسها نشاط التيروزين كيناز (مع استثناءات قليلة). بعد الارتباط بالسيتوكين (1) ، ترتبط جزيئات المستقبلات لتشكيل متجانسات. بالإضافة إلى ذلك ، يمكنهم تكوين مقاييس غير متجانسة من خلال الارتباط ببروتينات نقل الإشارات [STPs] أو تحفيز ثنائي مفعول BPSs نفسها (2). يمكن أن تتجمع مستقبلات السيتوكينات من الفئة الأولى مع ثلاثة أنواع من BPS: البروتينات GP130 أو βc أو c. هذه البروتينات المساعدة نفسها ليست قادرة على ربط السيتوكينات ، لكنها تقوم بنقل الإشارة إلى كينازات التيروزين (3). نفس أطياف النشاط البيولوجي للعديد من السيتوكينات يمكن تفسيرها من خلال حقيقة أن مجمعات مستقبلات السيتوكينات المختلفة يمكنها تنشيط نفس BPS.

كمثال على تحويل الإشارة من السيتوكينات ، يوضح الرسم التخطيطي كيف أن مستقبل IL-6 (IL-6) ، بعد الارتباط بالرابط (1) ، يحفز تضاعف GP130 (2). يربط ثنائى بروتين الغشاء GP130 وينشط التيروزين كيناز السيتوبلازمى لعائلة YK (جانوس كينازات مع موقعين نشطين) (3). Janus kinases phosphorylate cytokine receptors، BPS والعديد من البروتينات السيتوبلازمية ، والتي تقوم بنقل المزيد من الإشارات ؛ هم أيضا عوامل النسخ الفسفورية - محولات الإشارة ومنشطات النسخ [PSAT (STAT)]. تنتمي هذه البروتينات إلى عائلة BPS ، والتي لها مجال SH3 في بنيتها التي تتعرف على بقايا الفوسفوتيروزين (انظر ص 372). لذلك ، لديهم خاصية الارتباط بمستقبل السيتوكين الفسفوري. إذا حدث بعد ذلك فسفرة جزيء PSAT (4) ، يتحول العامل إلى شكل نشط ويشكل ثنائى (5). بعد الانتقال إلى النواة ، يرتبط الثنائى ، كعامل نسخ ، بالمحفز (انظر ص 240) للجين المبتدئ ويحث على نسخه. (غير مبين في الرسم التخطيطي). يدخل المجال إلى الدم ، حيث يتنافس على الارتباط بالسيتوكين ، مما يقلل من تركيز السيتوكينات في الدم ، وتشكل السيتوكينات معًا شبكة تنظيمية (سلسلة السيتوكين) ذات تأثير متعدد الوظائف. يؤدي التداخل بين السيتوكينات إلى حقيقة أن التآزر لوحظ في عمل العديد منها ، وأن بعض السيتوكينات هي مضادات. غالبًا ما يمكن ملاحظة سلسلة السيتوكين بأكملها مع ردود الفعل المعقدة في الجسم.

خصائص السيتوكينات.

الخصائص العامة للسيتوكينات ، والتي يمكن من خلالها دمج هؤلاء الوسطاء في نظام تنظيمي مستقل.

1. السيتوكينات عبارة عن بروتينات أو عديد ببتيدات ، غالبًا جليكوزيلاتي ، معظمها يحتوي على ميغاواط من 5 إلى 50 كيلو دالتون. يمكن أن تتكون جزيئات السيتوكينات النشطة بيولوجيًا من وحدة أو اثنتين أو ثلاثة أو أكثر من الوحدات الفرعية المتماثلة أو المختلفة.

2. السيتوكينات ليس لديها خصوصية مستضدية للعمل البيولوجي. أنها تؤثر على النشاط الوظيفي للخلايا المشاركة في ردود فعل المناعة الفطرية والمكتسبة. ومع ذلك ، من خلال العمل على الخلايا الليمفاوية T و B ، تكون السيتوكينات قادرة على تحفيز العمليات التي يسببها المستضد في جهاز المناعة.

3. هناك ثلاثة خيارات للتعبير عن جينات السيتوكينات: أ) تعبير خاص بالمرحلة في مراحل معينة من التطور الجنيني ، ب) التعبير التأسيسي لتنظيم عدد من الوظائف الفسيولوجية الطبيعية ، ج) نوع التعبير المحفز المميز لمعظم السيتوكينات. في الواقع ، لا يتم تصنيع معظم السيتوكينات خارج الاستجابة الالتهابية والاستجابة المناعية بواسطة الخلايا. يبدأ التعبير عن جينات السيتوكين استجابة لاختراق مسببات الأمراض في الجسم ، أو تهيج المستضدات أو تلف الأنسجة. تعتبر الهياكل الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة من بين المحرضات الأكثر فاعلية لتخليق السيتوكينات المنشطة للالتهابات. لتحفيز تخليق السيتوكينات للخلايا التائية ، يلزم تنشيط الخلايا بواسطة مستضد معين بمشاركة مستقبلات مستضد الخلايا التائية.

4. يتم تصنيع السيتوكينات استجابة للتحفيز لفترة قصيرة من الزمن. تم إنهاء التخليق بسبب مجموعة متنوعة من آليات التنظيم الذاتي ، بما في ذلك زيادة عدم استقرار الحمض النووي الريبي ، وبسبب وجود ردود فعل سلبية بوساطة البروستاجلاندين وهرمونات الكورتيكوستيرويد وعوامل أخرى.

5. يمكن إنتاج نفس السيتوكين بواسطة أنواع مختلفة من خلايا الجسم في أعضاء مختلفة من حيث الأصل النسيجي.

6. يمكن أن ترتبط السيتوكينات بأغشية الخلايا التي تصنعها ، والتي تمتلك في شكل غشاء طيف كامل من النشاط البيولوجي وتظهر عملها البيولوجي أثناء الاتصال بين الخلايا.

7. يتم التوسط في التأثيرات البيولوجية للسيتوكينات من خلال مجمعات مستقبلات خلوية محددة تربط السيتوكينات بتقارب عالٍ جدًا ، ويمكن للسيتوكينات الفردية استخدام وحدات فرعية مشتركة من المستقبلات. يمكن أن توجد مستقبلات السيتوكين في شكل قابل للذوبان ، مع الاحتفاظ بالقدرة على ربط الروابط.

8. السيتوكينات لها عمل بيولوجي متعدد الاتجاهات. يمكن أن يعمل نفس السيتوكين في العديد من أنواع الخلايا ، مما يتسبب في تأثيرات مختلفة اعتمادًا على نوع الخلايا المستهدفة (الشكل 1). يتم توفير العمل متعدد الاتجاهات للسيتوكينات من خلال التعبير عن مستقبلات السيتوكين في أنواع الخلايا ذات الأصول والوظائف المختلفة ، ونقل الإشارات باستخدام العديد من الرسل المختلفة داخل الخلايا وعوامل النسخ.

9. تتميز السيتوكينات بإمكانية تبادل العمل البيولوجي. يمكن أن تسبب العديد من السيتوكينات المختلفة نفس التأثير البيولوجي أو لها أنشطة مماثلة. تحفز السيتوكينات أو تمنع تخليق نفسها ، السيتوكينات الأخرى ومستقبلاتها.

10. استجابة لإشارة التنشيط ، تصنع الخلايا في وقت واحد العديد من السيتوكينات المشاركة في تكوين شبكة السيتوكين. تعتمد التأثيرات البيولوجية في الأنسجة وعلى مستوى الجسم على وجود وتركيز السيتوكينات الأخرى مع تأثيرات تآزرية أو مضافة أو معاكسة.

11. يمكن أن تؤثر السيتوكينات على الانتشار والتمايز والنشاط الوظيفي للخلايا المستهدفة.

12. تعمل السيتوكينات على الخلايا بطرق مختلفة: الأوتوكرين - على الخلية التي تصنع وتفرز سيتوكين معين. paracrine - على الخلايا الموجودة بالقرب من الخلية المنتجة ، على سبيل المثال ، في بؤرة الالتهاب أو في العضو اللمفاوي ؛ الغدد الصماء - بعيدًا عن خلايا أي أعضاء وأنسجة بعد دخولها الدورة الدموية. في الحالة الأخيرة ، يشبه عمل السيتوكينات عمل الهرمونات (الشكل 2).

أرز. 1. يمكن إنتاج نفس السيتوكين بواسطة أنواع مختلفة من الخلايا في الجسم في أعضاء مختلفة من أصل نسجي ، ويعمل على العديد من أنواع الخلايا ، مما يتسبب في تأثيرات مختلفة اعتمادًا على نوع الخلايا المستهدفة.

أرز. 2. ثلاثة متغيرات من مظاهر العمل البيولوجي للسيتوكينات.

على ما يبدو ، حدث تكوين نظام تنظيم السيتوكينات تطوريًا جنبًا إلى جنب مع تطور الكائنات متعددة الخلايا وكان بسبب الحاجة إلى تكوين وسطاء للتفاعل بين الخلايا ، والتي قد تشمل الهرمونات والببتيدات العصبية وجزيئات الالتصاق وبعضها الآخر. في هذا الصدد ، السيتوكينات هي أكثر الأنظمة التنظيمية العالمية ، لأنها قادرة على إظهار النشاط البيولوجي على حد سواء بعيدًا بعد إفراز الخلية المنتجة (محليًا وجهازيًا) وأثناء الاتصال بين الخلايا ، كونها نشطة بيولوجيًا في شكل غشاء. هذه هي الطريقة التي يختلف بها نظام السيتوكين عن جزيئات الالتصاق ، التي تؤدي وظائف أضيق فقط عندما تكون الخلايا على اتصال مباشر. في الوقت نفسه ، يختلف نظام السيتوكين عن الهرمونات ، التي يتم تصنيعها بشكل أساسي بواسطة أجهزة متخصصة وتعمل بعد دخولها في نظام الدورة الدموية.

دور السيتوكينات في تنظيم الوظائف الفسيولوجية للجسم.

يمكن تقسيم دور السيتوكينات في تنظيم الوظائف الفسيولوجية للجسم إلى 4 مكونات رئيسية:

1. تنظيم التطور الجنيني ، وإنشاء وتطوير الأعضاء ، بما في ذلك. أعضاء جهاز المناعة.

2. تنظيم بعض الوظائف الفسيولوجية الطبيعية.

3. تنظيم ردود الفعل الدفاعية للجسم على المستوى المحلي والنظامي.

4. تنظيم عمليات تجديد الأنسجة.

يحدث التعبير الجيني للسيتوكينات الفردية حسب المرحلة في مراحل معينة من التطور الجنيني. عامل الخلايا الجذعية ، عوامل النمو المحولة ، السيتوكينات لعائلة TNF والكيموكينات تنظم التمايز والهجرة بين الخلايا المختلفة وتكوين أعضاء الجهاز المناعي. بعد ذلك ، قد لا يتم استئناف تخليق بعض السيتوكينات ، بينما يستمر البعض الآخر في تنظيم العمليات الفسيولوجية الطبيعية أو يشارك في تطوير ردود الفعل الوقائية.

على الرغم من حقيقة أن معظم السيتوكينات عبارة عن وسطاء محفزين نموذجيين وفي فترة ما بعد الولادة لا يتم تصنيعها بواسطة خلايا خارج الاستجابة الالتهابية والاستجابة المناعية ، فإن بعض السيتوكينات لا تندرج تحت هذه القاعدة. نتيجة للتعبير التأسيسي للجينات ، يتم تصنيع بعضها باستمرار وبكميات كبيرة بما يكفي في التداول ، مما ينظم تكاثر وتمايز أنواع معينة من الخلايا طوال الحياة. يمكن أن تكون الأمثلة على هذا النوع من التنظيم الفسيولوجي للوظائف بواسطة السيتوكينات ارتفاعًا مستمرًا في مستوى الإريثروبويتين وبعض CSFs لضمان تكون الدم. لا يحدث تنظيم التفاعلات الدفاعية للجسم بواسطة السيتوكينات داخل الجهاز المناعي فحسب ، بل يحدث أيضًا عن طريق تنظيم ردود الفعل الدفاعية على مستوى الكائن الحي بأكمله من خلال تنظيم جميع جوانب تطور الالتهاب والاستجابة المناعية تقريبًا. ترتبط هذه الوظيفة ، التي تعتبر الأكثر أهمية لنظام السيتوكين بأكمله ، بالاتجاهين الرئيسيين للعمل البيولوجي للسيتوكينات - الحماية من العوامل المعدية واستعادة الأنسجة التالفة. تنظم السيتوكينات بشكل أساسي تطور تفاعلات الدفاع الموضعية في الأنسجة بمشاركة أنواع مختلفة من خلايا الدم والبطانة والنسيج الضام والظهارة. تتطور الحماية على المستوى المحلي من خلال تكوين تفاعل التهابي نموذجي بمظاهره الكلاسيكية: احتقان الدم ، وتطور الوذمة ، وظهور الألم والخلل الوظيفي. يبدأ تخليق السيتوكينات عندما تدخل مسببات الأمراض الأنسجة أو تنتهك سلامتها ، والتي عادة ما تستمر بالتوازي. يعد إنتاج السيتوكينات جزءًا لا يتجزأ من الاستجابة الخلوية المرتبطة بالتعرف على سلسلة الخلايا النخاعية للمكونات الهيكلية المتشابهة لمسببات الأمراض المختلفة ، والتي تسمى الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض. ومن الأمثلة على هذه الهياكل الممرضة عديدات السكاريد الدهنية للبكتيريا سالبة الجرام ، والببتيدوغليكان للكائنات الدقيقة إيجابية الجرام ، والسوط أو الحمض النووي الغني بتسلسل CpolyG ، وهو نموذجي للحمض النووي لجميع أنواع البكتيريا. تعبر الكريات البيضاء عن مستقبلات التعرف على الأنماط المقابلة ، وتسمى أيضًا المستقبلات الشبيهة بالرصد (TLR) ، ومخصصة لأنماط هيكلية معينة من الكائنات الحية الدقيقة. بعد تفاعل الكائنات الحية الدقيقة أو مكوناتها مع TLR ، يتم تشغيل سلسلة نقل الإشارة داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى زيادة النشاط الوظيفي للكريات البيض والتعبير عن جينات السيتوكين.

يؤدي تنشيط TLR إلى تخليق مجموعتين رئيسيتين من السيتوكينات: السيتوكينات المنشطة للالتهابات والنوع الأول من الإنترفيرونات ، وبشكل رئيسي IFNα /. تطوير تفاعل التهابي وتوفير توسع يشبه المروحة لتنشيط أنواع مختلفة من الخلايا المشاركة في الصيانة و تنظيم الالتهاب ، بما في ذلك جميع أنواع الكريات البيض ، والخلايا التغصنية ، والخلايا اللمفاوية التائية والبائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا البطانية والظهارية ، والخلايا الليفية وغيرها. يوفر هذا مراحل متسقة في تطوير الاستجابة الالتهابية ، وهي الآلية الرئيسية لتنفيذ المناعة الفطرية. بالإضافة إلى ذلك ، تبدأ الخلايا التغصنية في تصنيع السيتوكينات من عائلة IL-12 ، مما يحفز تمايز الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة ، والتي تعمل كنوع من الجسر لبداية تطور تفاعلات مناعية محددة مرتبطة بالتعرف على هياكل مستضدية معينة من الكائنات الحية الدقيقة.

الآلية الثانية ، التي لا تقل أهمية المرتبطة بتركيب الإنترفيرون ، تنص على تنفيذ الحماية المضادة للفيروسات. تُظهر الإنترفيرون من النوع الأول 4 خصائص بيولوجية رئيسية:

1. عمل مضاد للفيروسات مباشر عن طريق منع النسخ.

2. منع تكاثر الخلايا ضروري لمنع انتشار الفيروس.

3. تفعيل وظائف الخلايا القاتلة الطبيعية التي لها القدرة على تحليل خلايا الجسم المصابة بالفيروس.

4. تحسين التعبير عن الجزيئات المعقدة من الدرجة الأولى ذات التوافق النسيجي ، وهو أمر ضروري لزيادة كفاءة عرض المستضدات الفيروسية بواسطة الخلايا المصابة على الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا. يؤدي هذا إلى تنشيط التعرف المحدد على الخلايا المصابة بالفيروس بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية - المرحلة الأولى من تحلل الخلايا المستهدفة المصابة بالفيروس.

نتيجة لذلك ، بالإضافة إلى التأثير المباشر المضاد للفيروسات ، يتم تنشيط آليات كل من المناعة الفطرية (الخلايا القاتلة الطبيعية) والمناعة المكتسبة (الخلايا اللمفاوية التائية). هذا مثال على كيف أن جزيء سيتوكين صغير مع MM 10 مرات أقل من MM من جزيئات الجسم المضاد قادر على تنشيط آليات مختلفة تمامًا للتفاعلات الدفاعية بسبب النوع متعدد الاتجاهات من العمل البيولوجي ، والذي يهدف إلى تحقيق هدف واحد - إزالة الفيروس التي دخلت الجسد.

على مستوى الأنسجة ، تكون السيتوكينات مسؤولة عن تطور الالتهاب ثم تجدد الأنسجة. مع تطور الاستجابة الالتهابية الجهازية (استجابة المرحلة الحادة) ، تؤثر السيتوكينات على جميع أعضاء وأنظمة الجسم تقريبًا المشاركة في تنظيم التوازن. يؤدي عمل السيتوكينات المنشطة للالتهابات على الجهاز العصبي المركزي إلى انخفاض الشهية وتغيير في مجمع التفاعلات السلوكية بالكامل. يعد إيقاف البحث عن الطعام مؤقتًا وتقليل النشاط الجنسي مفيدًا من حيث توفير الطاقة لمهمة واحدة فقط - لمحاربة مسببات الأمراض الغازية. يتم توفير هذه الإشارة عن طريق السيتوكينات ، لأن دخولها في الدورة الدموية يعني بالتأكيد أن الدفاع المحلي لم يتعامل مع العامل الممرض ، وأن تنشيط الاستجابة الالتهابية الجهازية مطلوب. أحد المظاهر الأولى للتفاعل الالتهابي الجهازي المرتبط بعمل السيتوكينات على مركز التنظيم الحراري في منطقة ما تحت المهاد هو زيادة درجة حرارة الجسم. تعد الزيادة في درجة الحرارة تفاعلًا وقائيًا فعالًا ، حيث تقل قدرة عدد من البكتيريا على التكاثر في درجات الحرارة المرتفعة ، ولكن على العكس من ذلك ، يزداد تكاثر الخلايا الليمفاوية.

في الكبد ، تحت تأثير السيتوكينات ، يزداد تخليق بروتينات المرحلة الحادة ومكونات النظام التكميلي الضروري لمحاربة العامل الممرض ، ولكن في نفس الوقت ينخفض ​​تخليق الألبومين. مثال آخر على الفعل الانتقائي للسيتوكينات هو التغيير في التركيب الأيوني لبلازما الدم أثناء تطور تفاعل التهابي جهازي. في الوقت نفسه ، هناك انخفاض في مستوى أيونات الحديد ، ولكن هناك زيادة في مستوى أيونات الزنك ، ومن المعروف أن حرمان الخلية البكتيرية من أيونات الحديد يعني تقليل قدرتها على التكاثر (عمل اللاكتوفيرين هو بناء على هذا). من ناحية أخرى ، فإن زيادة مستوى الزنك ضرورية لسير عمل الجهاز المناعي بشكل طبيعي ، على وجه الخصوص ، من الضروري تكوين عامل مصل نشط بيولوجيًا للغدة الصعترية - وهو أحد هرمونات الغدة الصعترية الرئيسية التي تضمن تمايز الخلايا الليمفاوية. يرتبط تأثير السيتوكينات على نظام المكونة للدم بتنشيط كبير لتكوين الدم. زيادة عدد الكريات البيض ضرورية لتجديد الخسارة وزيادة عدد الخلايا ، وخاصة الخلايا الحبيبية العدلات ، في بؤرة الالتهاب القيحي. يهدف العمل على نظام تخثر الدم إلى تعزيز التخثر ، وهو أمر ضروري لوقف النزيف ومنع العوامل الممرضة مباشرة.

وهكذا ، مع تطور الالتهاب الجهازي ، تعرض السيتوكينات مجموعة كبيرة من الأنشطة البيولوجية وتتداخل مع عمل جميع أجهزة الجسم تقريبًا. ومع ذلك ، لا شيء من التغييرات التي تحدث عشوائيًا: فجميعها إما مطلوبة للتفعيل المباشر للتفاعلات الدفاعية أو مفيدة من حيث تبديل تدفقات الطاقة لمهمة واحدة فقط - لمحاربة العامل الممرض الغازي. في شكل تنظيم للتعبير عن الجينات الفردية ، والتغيرات الهرمونية والتغيرات في التفاعلات السلوكية ، تضمن السيتوكينات التنشيط والكفاءة القصوى لعمل أنظمة الجسم المطلوبة في وقت معين لتطوير ردود الفعل الوقائية. على مستوى الكائن الحي بأكمله ، تتواصل السيتوكينات بين الجهاز المناعي والجهاز العصبي والغدد الصماء والدم وأنظمة أخرى وتعمل على إشراكهم في تنظيم وتنظيم رد فعل دفاعي واحد. السيتوكينات هي على وجه التحديد النظام المنظم الذي يشكل وينظم المجموعة الكاملة من ردود الفعل الوقائية للجسم أثناء إدخال مسببات الأمراض. على ما يبدو ، تم تشكيل مثل هذا النظام التنظيمي تطوريًا وله فوائد غير مشروطة للاستجابة الوقائية المثلى للكائن الحي. لذلك ، من الواضح أنه من المستحيل قصر مفهوم ردود الفعل الدفاعية على مشاركة آليات مقاومة غير محددة واستجابة مناعية محددة. يشارك الجسم بأكمله وجميع الأنظمة التي لا ترتبط بالحفاظ على المناعة للوهلة الأولى في تفاعل وقائي واحد.

دراسات خاصة للسيتوكينات.

أهمية السيتوكينات في التسبب في أمراض التهاب القولون عند الأطفال.

S.V. بيلمر ، أ. Simbirtsev ، O. V. جولوفينكو ، إل. بوبنوفا ، إل. كاربينا ، ني. Shchigoleva ، T.L. ميخائيلوفا. تعمل الجامعة الطبية الحكومية الروسية ومركز أبحاث القولون والمستقيم الحكومي في موسكو ومعهد أبحاث الدولة للمنتجات البيولوجية عالية النقاء في سانت بطرسبرغ على دراسة أهمية السيتوكينات في التسبب في أمراض التهاب القولون عند الأطفال. تحتل الأمراض الالتهابية المزمنة في الجهاز الهضمي حاليًا أحد الأماكن الرائدة في أمراض الجهاز الهضمي عند الأطفال. تعلق أهمية خاصة على الأمراض الالتهابية للقولون (IBD) ، والتي يتزايد حدوثها باطراد في جميع أنحاء العالم. مسار طويل مع انتكاسات متكررة ، وفي بعض الحالات قاتلة ، وتطور مضاعفات محلية وجهازية - كل هذا يدفع إلى دراسة شاملة لتسبب المرض بحثًا عن طرق جديدة لعلاج مرض التهاب الأمعاء. في العقود الأخيرة ، كان معدل حدوث التهاب القولون التقرحي (UC) 510 حالة في السنة لكل 100 ألف نسمة ، مع مرض كرون (CD) 16 حالة في السنة لكل 100 ألف من السكان. تتوافق معدلات الانتشار في روسيا ، في منطقة موسكو مع متوسط ​​البيانات الأوروبية ، ولكنها أقل بكثير مما هي عليه في الدول الاسكندنافية وأمريكا وإسرائيل وإنجلترا. بالنسبة لـ NUC ، يبلغ معدل الانتشار 19.3 لكل 100 ألف ، ويبلغ معدل الإصابة 1.2 لكل 100 ألف شخص سنويًا. بالنسبة للقرص المضغوط ، يبلغ معدل الانتشار 3.0 لكل 100 ألف ، ويبلغ معدل الإصابة 0.2 لكل 100 ألف شخص سنويًا. حقيقة أن أعلى معدل تم تسجيله في البلدان المتقدمة للغاية لا يرجع فقط إلى العوامل الاجتماعية والاقتصادية ، ولكن أيضًا إلى الخصائص الجينية والمناعية للمرضى ، والتي تحدد الاستعداد للإصابة بمرض التهاب الأمعاء. هذه العوامل أساسية في نظرية الوراثة المناعية لأصل مرض التهاب الأمعاء. تشرح النظريات الفيروسية و / أو البكتيرية فقط البداية الحادة للمرض ، ويرجع تأريخ العملية إلى كل من الاستعداد الوراثي وخصائص الاستجابة المناعية ، والتي يتم تحديدها أيضًا وراثيًا. تجدر الإشارة إلى أن IBTC مصنف حاليًا على أنه مرض له استعداد معقد غير متجانس وراثيًا. تم تحديد أكثر من 15 جينًا مرشحًا مفترضًا من مجموعتين (خاص مناعي وتنظيم مناعي) ، مما يسبب الاستعداد الوراثي. على الأرجح ، يتم تحديد الاستعداد من خلال عدة جينات تحدد طبيعة التفاعلات المناعية والالتهابية. استنادًا إلى نتائج العديد من الدراسات ، يمكن الاستنتاج أن التوطين الأكثر ترجيحًا للجينات المرتبطة بتطور مرض التهاب الأمعاء هي الكروموسومات 3 و 7 و 12 و 16. في الوقت الحالي ، يتم إيلاء الكثير من الاهتمام لدراسة ميزات وظيفة الخلايا الليمفاوية T و B ، بالإضافة إلى وسطاء الالتهاب الخلوي. تجري دراسة دور الإنترلوكينات (IL) ، والإنترفيرون (IFN) ، وعامل نخر الورم- a (TNF-a) ، والضامة والأجسام المضادة الذاتية لبروتينات الغشاء المخاطي للقولون والميكروفلورا الآلية. تم الكشف عن ملامح اضطراباتهم في CD و UC ، ولكن لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه التغييرات تحدث بشكل أساسي أم ثانوي. لفهم العديد من جوانب التسبب في المرض ، ستكون الدراسات التي أجريت في المرحلة قبل السريرية من مرض التهاب الأمعاء ، وكذلك في الأقارب من الدرجة الأولى ، مهمة للغاية. من بين وسطاء الالتهاب ، هناك دور خاص ينتمي إلى السيتوكينات ، وهي مجموعة من الجزيئات متعددة الببتيد بكتلة من 5 إلى 50 كيلو دالتون تشارك في تكوين وتنظيم ردود الفعل الدفاعية للجسم. على مستوى الجسم ، تتواصل السيتوكينات بين أجهزة المناعة والجهاز العصبي والغدد الصماء والدم وأنظمة أخرى وتعمل على إشراكهم في تنظيم وتنظيم ردود الفعل الدفاعية. يظهر تصنيف السيتوكينات في الجدول 2. لا يتم تصنيع معظم السيتوكينات بواسطة الخلايا خارج الاستجابة الالتهابية والاستجابة المناعية. يبدأ التعبير عن جينات السيتوكين استجابة لاختراق مسببات الأمراض في الجسم ، أو تهيج المستضدات أو تلف الأنسجة. تعد مكونات جدران الخلايا البكتيرية من أقوى محفزات تخليق السيتوكين: LPS ، و peptidoglycans ، و muramyldipeptides. إن منتجي السيتوكينات المؤيدة للالتهابات هم بشكل رئيسي الخلايا الوحيدة ، الضامة ، الخلايا التائية ، إلخ. اعتمادًا على التأثير على العملية الالتهابية ، تنقسم السيتوكينات إلى مجموعتين: مؤيدة للالتهابات (IL-1 ، IL-6 ، IL-8 ، TNF-a ، IFN-g) ومضادات الالتهاب (IL-4 ، IL-10 ، TGF-b). Interleukin-1 (IL-1) هو وسيط منظم للمناعة يتم إطلاقه أثناء التفاعلات الالتهابية وتلف الأنسجة والالتهابات (السيتوكين المؤيد للالتهابات). يلعب IL-1 دورًا مهمًا في تنشيط الخلايا التائية عندما تتفاعل مع المستضد. هناك نوعان من IL-1: IL-1a و IL-1b ، وهما منتجان من موقعين جينيين مختلفين يقعان على كروموسوم بشري 2. يبقى IL-1a داخل الخلية أو قد يكون في شكل غشاء ، ويظهر بكميات صغيرة في الفضاء خارج الخلية. يتمثل دور الشكل الغشائي لـ IL-1a في نقل الإشارات المنشطة من البلاعم إلى الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا الأخرى أثناء الاتصال بين الخلايا. IL-1a هو الوسيط الرئيسي قصير المدى. يتم إفراز IL-1b ، على عكس IL-1a ، بشكل نشط بواسطة الخلايا ، التي تعمل بشكل منهجي ومحلي. من المعروف اليوم أن IL-1 هو أحد الوسطاء الرئيسيين للتفاعلات الالتهابية ، ويحفز تكاثر الخلايا التائية ، ويزيد من التعبير عن مستقبلات IL-2 على الخلايا التائية وإنتاجها من IL-2. يحث IL-2 مع المستضد على تنشيط والالتصاق العدلات ، ويحفز تكوين السيتوكينات الأخرى (IL-2 ، IL-3 ، IL-6 ، إلخ) بواسطة الخلايا التائية النشطة والخلايا الليفية ، ويحفز تكاثر الخلايا الليفية والخلايا البطانية. بشكل منهجي ، يعمل IL-1 بشكل تآزري مع TNF-a و IL-6. مع زيادة التركيز في الدم ، يؤثر IL-1 على خلايا منطقة ما تحت المهاد ويسبب زيادة في درجة حرارة الجسم ، والحمى ، والنعاس ، وانخفاض الشهية ، كما يحفز خلايا الكبد على إنتاج بروتينات المرحلة الحادة (CRP ، amyloid A ، أ -2 ماكروغلوبولين والفيبرينوجين). IL4 (كروموسوم 5). يمنع تنشيط الضامة ويمنع العديد من التأثيرات التي يحفزها IFNg ، مثل إنتاج IL1 وأكسيد النيتريك والبروستاجلاندين ، ويلعب دورًا مهمًا في التفاعلات المضادة للالتهابات ، وله تأثير مثبط للمناعة. IL6 (كروموسوم 7) ، أحد السيتوكينات الرئيسية المسببة للالتهابات ، هو المحفز الرئيسي للمرحلة النهائية من تمايز الخلايا البائية والضامة ، وهو محفز قوي لإنتاج بروتينات المرحلة الحادة بواسطة خلايا الكبد. تتمثل إحدى الوظائف الرئيسية لـ IL6 في تحفيز إنتاج الأجسام المضادة في الجسم الحي وفي المختبر. IL8 (كروموسوم 4). يشير إلى الوسطاء الكيميائيون الذين يتسببون في الهجرة الموجهة (الانجذاب الكيميائي) للكريات البيض إلى تركيز الالتهاب. تتمثل الوظيفة الرئيسية لـ IL10 في تثبيط إنتاج السيتوكين حسب النوع الأول Thelpers (TNFb ، IFNg) والضامة المنشطة (TNF-a ، IL1 ، IL12). من المعترف به الآن أن أنواع الاستجابة المناعية مرتبطة بأحد متغيرات تنشيط الخلايا الليمفاوية بالمشاركة السائدة للنسخ المستنسخة من مساعدي الخلايا اللمفاوية التائية من النوع الأول (TH2) أو النوع الثاني (TH3). تؤثر المنتجات TH2 و TH3 سلبًا على تنشيط الحيوانات المستنسخة المعاكسة. التنشيط المفرط لأي نوع من أنواع المستنسخات يمكن أن يوجه الاستجابة المناعية وفقًا لأحد خيارات النمو. يؤدي عدم التوازن المزمن في تنشيط الحيوانات المستنسخة إلى تطور أمراض مناعية. يمكن دراسة التغييرات في السيتوكينات في داء الأمعاء الالتهابي بطرق مختلفة مع تحديد مستواها في الدم أو في الموقع. ترتفع مستويات IL1 في جميع أمراض الأمعاء الالتهابية. الاختلافات بين NNC و CD في زيادة التعبير عن IL2. إذا تم العثور على مستوى منخفض أو طبيعي من IL2 في NUC ، ثم في القرص المضغوط ، يتم الكشف عن مستواه المتزايد. يزيد محتوى IL4 في NUC ، بينما يظل في القرص المضغوط طبيعيًا أو حتى ينخفض. مستوى IL6 ، الذي يتوسط تفاعلات المرحلة الحادة ، يزداد أيضًا في جميع أشكال الالتهاب. جعلت البيانات التي تم الحصول عليها بخصوص ملف تعريف السيتوكين من الممكن اقتراح أن الشكلين الرئيسيين من مرض التهاب الأمعاء المزمن يتميزان بتنشيط مختلف والتعبير عن السيتوكينات. تشير نتائج البحث إلى أن ملف تعريف السيتوكين الذي لوحظ في مرضى UC أكثر اتساقًا مع ملف تعريف TH3 ، في حين يجب اعتبار ملف تعريف TH2 أكثر تميزًا للمرضى المصابين بالقرص المضغوط. إن جاذبية هذه الفرضية حول دور ملامح TH2 و TH3 هي أيضًا أن استخدام السيتوكينات يمكن أن يغير الاستجابة المناعية في اتجاه أو آخر ويؤدي إلى مغفرة مع استعادة التوازن الخلوي. يمكن تأكيد ذلك ، على وجه الخصوص ، من خلال استخدام IL10. يجب أن تُظهر المزيد من الدراسات ما إذا كانت استجابة السيتوكين هي ظاهرة ثانوية استجابة للتحفيز ، أو على العكس من ذلك ، فإن التعبير عن السيتوكينات المقابلة يحدد تفاعل الكائن الحي مع تطور المظاهر السريرية اللاحقة. لم يتم إجراء دراسة على مستوى السيتوكينات في مرض التهاب الأمعاء عند الأطفال. هذا العمل هو الجزء الأول من دراسة علمية مكرسة لدراسة حالة السيتوكين في مرض التهاب الأمعاء عند الأطفال. كان الهدف من هذا العمل دراسة النشاط الخلطي للبلاعم مع تحديد مستويات (IL1a، IL8) في دم الأطفال المصابين بـ NUC و CD ، وكذلك ديناميكياتهم أثناء العلاج. من عام 2000 إلى عام 2002 ، تم فحص 34 طفلاً من NUC و 19 طفلاً مصابًا بالقرص المضغوط تتراوح أعمارهم بين 4 إلى 16 عامًا في قسم أمراض الجهاز الهضمي في مستشفى الأطفال السريري الروسي. تم التحقق من التشخيص شريحيًا وتنظيريًا وصرفياً. تم إجراء دراسة مستويات السيتوكينات المنشطة للالتهابات IL1a، IL8 بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA). لتحديد تركيز IL1a ، IL8 ، استخدمنا أنظمة الاختبار المصنعة بواسطة OOO Cytokin (سانت بطرسبرغ ، روسيا). تم إجراء التحليل في مختبر علم الأدوية المناعي التابع للمركز العلمي التابع لمعهد أبحاث المستحضرات الحيوية عالية النقاء (رئيس المختبر ، دكتوراه في الطب ، البروفيسور AS Simbirtsev). كشفت النتائج التي تم الحصول عليها في سياق الدراسة عن زيادة معنوية في مستويات IL1a و IL8 خلال فترة التفاقم ، والتي كانت أكثر وضوحًا في الأطفال الذين يعانون من UC مقارنة بالأطفال المصابين بالقرص المضغوط. بدون تفاقم ، تنخفض مستويات السيتوكينات المنشطة للالتهابات ، لكنها لا تصل إلى القاعدة. في جامعة كاليفورنيا ، زادت مستويات IL-1a و IL-8 في فترة التفاقم في 76.2 ٪ و 90 ٪ من الأطفال ، وفي فترة الهدوء - في 69.2 ٪ و 92.3 ٪ على التوالي. في القرص المضغوط ، تزداد مستويات IL-1a و IL-8 في فترة التفاقم في 73.3 ٪ و 86.6 ٪ من الأطفال ، وفي فترة الهدوء - في 50 ٪ و 75 ٪ على التوالي.

اعتمادًا على شدة المرض ، تلقى الأطفال العلاج بالأمينوساليسيلات أو القشرانيات السكرية. أثرت طبيعة العلاج بشكل كبير على ديناميكيات مستوى السيتوكين. أثناء العلاج بالأمينوساليسيلات ، كانت مستويات السيتوكينات المنشطة للالتهاب في مجموعة الأطفال المصابين بـ NUC و CD أعلى بكثير من تلك الموجودة في المجموعة الضابطة. في الوقت نفسه ، لوحظت معدلات أعلى في مجموعة الأطفال الذين يعانون من UC. في NUC على خلفية العلاج بالأمينوساليسيلات ، تمت زيادة IL1a ، IL8 في 82.4٪ و 100٪ من الأطفال ، على التوالي ، بينما أثناء العلاج بالجلوكوكورتيكويد في 60٪ من الأطفال لكل من السيتوكينات. في CD ، IL1a ، IL8 تزداد أثناء العلاج بالأمينوساليسيلات في جميع الأطفال ، وأثناء العلاج بالجلوكوكورتيكويد في 55.5٪ و 77.7٪ من الأطفال ، على التوالي. وبالتالي ، فإن نتائج هذه الدراسة تشير إلى تورط كبير لرابط البلاعم للجهاز المناعي في العملية المسببة للأمراض لدى معظم الأطفال الذين يعانون من UC و CD. لا تختلف البيانات التي تم الحصول عليها في هذه الدراسة اختلافًا جوهريًا عن البيانات التي تم الحصول عليها أثناء فحص المرضى البالغين. الاختلافات في مستويات IL1a و IL8 في المرضى الذين يعانون من UC و CD هي كمية ، ولكنها ليست نوعية ، مما يشير إلى طبيعة غير محددة لهذه التغييرات بسبب مسار عملية التهابية مزمنة. لذلك ، هذه المؤشرات ليس لها قيمة تشخيصية. تثبت نتائج الدراسة الديناميكية لمستويات IL1a و IL8 الكفاءة العالية للعلاج بأدوية الجلوكوكورتيكويد مقارنة بالعلاج بالأمينوساليسيل. البيانات المقدمة هي نتيجة المرحلة الأولى من دراسة الحالة الخلوية للأطفال المصابين بالـ IBT. مطلوب مزيد من الدراسة للمشكلة ، مع الأخذ في الاعتبار مؤشرات السيتوكينات الأخرى المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات.

دور أكسيد النيتريك والسيتوكينات في تطوير متلازمة إصابة الرئة الحادة.

يدرس T. A. Shumatova و V. B. Shumatov و E. V. Markelova و L.G Suhoteplaya هذه المشكلة: قسم التخدير وعلم الإنعاش ، جامعة فلاديفوستوك الطبية الحكومية. متلازمة إصابة الرئة الحادة (متلازمة الضائقة التنفسية عند البالغين ، ARDS) هي واحدة من أشد أشكال الفشل التنفسي الحاد الذي يحدث في المرضى الذين يعانون من الصدمات الشديدة ، وتعفن الدم ، والتهاب الصفاق ، والتهاب البنكرياس ، وفقدان الدم الغزير ، والشفط ، بعد تدخلات جراحية مكثفة وفي 50 60٪ من الحالات قاتلة. إن البيانات البحثية حول التسبب في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، ووضع معايير للتشخيص المبكر والتنبؤ بالمتلازمة قليلة ، ومتناقضة إلى حد ما ، مما لا يسمح بتطوير مفهوم تشخيصي وعلاجي متماسك. وقد وجد أن متلازمة الضائقة التنفسية الحادة تقوم على الضرر الذي يصيب بطانة الشعيرات الدموية الرئوية والظهارة السنخية ، مما يؤدي إلى انتهاك الخصائص الانسيابية للدم ، مما يؤدي إلى حدوث وذمة في الأنسجة الخلالية والسنخية ، والتهاب ، وانخماص ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي. في الأدبيات في السنوات الأخيرة ، هناك معلومات كافية حول المنظم العالمي لعملية التمثيل الغذائي الخلوي والأنسجة - أكسيد النيتريك. يرجع الاهتمام بأكسيد النيتريك (NO) في المقام الأول إلى حقيقة أنه يشارك في تنظيم العديد من الوظائف ، بما في ذلك نغمة الأوعية الدموية ، وانقباض القلب ، وتجميع الصفائح الدموية ، والنقل العصبي ، وتخليق البروتين ATP ، والدفاع المناعي. بالإضافة إلى ذلك ، اعتمادًا على اختيار الهدف الجزيئي وخصائص التفاعل معه ، فإن NO له أيضًا تأثير ضار. من المعتقد أن آلية تنشيط تنشيط الخلية هي خلل خلوي في الدم. السيتوكينات عبارة عن ببتيدات قابلة للذوبان تعمل كوسيط للجهاز المناعي وتوفر التعاون الخلوي والتنظيم المناعي الإيجابي والسلبي. حاولنا تنظيم المعلومات المتوفرة في الأدبيات حول دور NO والسيتوكينات في تطوير متلازمة إصابة الرئة الحادة. لا هو غاز قابل للذوبان في الماء والدهون. جزيءه عبارة عن جذر حر غير مستقر ، ينتشر بسهولة في الأنسجة ، ويتم امتصاصه وتدميره بسرعة كبيرة بحيث لا يمكنه التأثير إلا على الخلايا الموجودة في البيئة المباشرة. يحتوي جزيء NO على جميع الخصائص الكامنة في الرسل الكلاسيكيين: يتم إنتاجه بسرعة ، ويعمل بتركيزات منخفضة جدًا ، وبعد توقف الإشارة الخارجية ، يتحول بسرعة إلى مركبات أخرى ، مؤكسدة إلى أكاسيد النيتروجين غير العضوية المستقرة: النتريت والنترات. يتراوح عمر أكسيد النيتروجين في الأنسجة ، وفقًا لمصادر مختلفة ، من 5 إلى 30 ثانية. الأهداف الجزيئية الرئيسية لـ NO هي الإنزيمات والبروتينات المحتوية على الحديد: محلول الجوانيلات القابل للذوبان ، سينثاز النيتروكسيد (NOS) نفسه ، الهيموغلوبين ، إنزيمات الميتوكوندريا ، إنزيمات دورة كريبس ، تخليق البروتين وتخليق الحمض النووي. يحدث تخليق NO في الجسم من خلال التحولات الأنزيمية للجزء المحتوي على النيتروجين من الحمض الأميني L-arginine تحت تأثير إنزيم معين NOS ويتوسط ذلك تفاعل أيونات الكالسيوم مع كالمودولين. يتم تعطيل الإنزيم بتركيزات منخفضة ويكون نشطًا إلى أقصى حد عند 1 ميكرومتر من الكالسيوم الحر. تم تحديد شكلين من الأشكال الإسوية لـ NOS: التكويني (cNOS) والمستحث (iNOS) ، وهما نتاج جينات مختلفة. يوجد cNOS المعتمد على الكالسيوم والكالموديولين باستمرار في الخلية ويعزز إطلاق كميات صغيرة من أكسيد النيتروجين استجابة للمستقبلات والتحفيز البدني. لا ، الذي تم إنشاؤه تحت تأثير هذا الشكل الإسوي ، يعمل كحامل في عدد من الاستجابات الفسيولوجية. يتشكل iNOS المستقل عن الكالسيوم والكالموديولين في أنواع مختلفة من الخلايا استجابة للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات والسموم الداخلية والمؤكسدات. يتم نسخ هذا الشكل الإسوي NOS بواسطة جينات محددة على الكروموسوم 17 ويعزز تخليق كميات كبيرة من NO. يصنف الإنزيم أيضًا إلى ثلاثة أنواع: NOS-I (الخلايا العصبية) ، NOS-II (الضامة) ، NOS-III (البطانية). تم العثور على عائلة الإنزيمات التي تصنع NO في العديد من خلايا الرئة: في الخلايا الظهارية القصبية ، في الخلايا السنخية ، في الضامة السنخية ، في الخلايا البدينة ، في الخلايا البطانية للشرايين والأوردة القصبية ، في الخلايا العضلية الملساء للقصبات والأوعية الدموية ، في غير - الخلايا العصبية اللاكولينية الأدرينالية. تم تأكيد القدرة التكوينية للخلايا الظهارية في الشعب الهوائية والحويصلات الهوائية للإنسان والثدييات على إفراز أكسيد النيتروجين في العديد من الدراسات. لقد ثبت أن الأجزاء العلوية من الجهاز التنفسي البشري ، وكذلك الأجزاء السفلية ، تشارك في تكوين أكسيد النيتروجين NO. أظهرت الدراسات التي أجريت على المرضى الذين يعانون من ثقب القصبة الهوائية أن كمية الغاز في الهواء الزفير من خلال ثقب القصبة الهوائية أقل بكثير مما هي عليه في تجويف الأنف والفم. يعاني تخليق أكسيد النيتروجين الداخلي في المرضى الخاضعين للتهوية الميكانيكية بشكل كبير. تؤكد الأبحاث أن لا إطلاق يحدث في وقت توسع القصبات ويتحكم فيه نظام العصب المبهم. تم الحصول على البيانات أن تكوين أكسيد النيتروجين في ظهارة الجهاز التنفسي البشري يزيد في الأمراض الالتهابية للجهاز التنفسي. يتم زيادة تخليق الغاز بسبب تنشيط NOS المستحث تحت تأثير السيتوكينات ، وكذلك السموم الداخلية وعديدات السكاريد الدهنية.

حاليًا ، هناك أكثر من مائة سيتوكينات معروفة ، والتي تنقسم تقليديًا إلى عدة مجموعات.

1. Interleukins (IL-1 - IL18) - بروتينات تنظيمية إفرازية توفر تفاعلات وسيطة في جهاز المناعة وارتباطه بأنظمة الجسم الأخرى.

2. الإنترفيرون (الإنترفيرون ألفا ، بيتا ، جاما) - السيتوكينات المضادة للفيروسات ذات التأثير المناعي الواضح.

3. عوامل نخر الورم (TNF alpha، beta) هي السيتوكينات ذات التأثيرات السامة للخلايا والتأثيرات التنظيمية.

4. عوامل تحفيز المستعمرات (G-CSF ، M-CSF ، GM-CSF) - محفزات النمو والتمايز بين الخلايا المكونة للدم ، وتنظيم تكون الدم.

5. الكيموكينات (IL-8 ، IL-16) - عوامل الجذب الكيميائي للكريات البيض.

6. عوامل النمو - منظمات النمو والتمايز والنشاط الوظيفي للخلايا من مختلف الأنسجة المنتمية (عامل نمو الأرومة الليفية ، عامل نمو الخلايا البطانية ، عامل نمو البشرة) وعوامل النمو المحولة (TGF beta).

تحدد جزيئات التنظيم الحيوي نوع ومدة الاستجابة الالتهابية والمناعة ، وتكاثر الخلايا المتحكمة ، وتكوين الدم ، وتكوين الأوعية الدموية ، والتئام الجروح ، والعديد من العمليات الأخرى. يؤكد جميع الباحثين أن السيتوكينات تفتقر إلى خصوصية المستضد. أظهرت التجارب التي أجريت على الضامة الرئوية والخلايا البدينة تكوين iNOS استجابةً لإنترفيرون جاما والإنترلوكين 1 وعامل نخر الورم وعديدات السكاريد الدهنية. تم العثور على التعبير عن iNOS و cNOS للسيتوكينات المنشطة للالتهابات في الحويصلات الحيوانية والبشرية. أدت إضافة عامل نمو البشرة ، وهو منظم لوظيفة الخلية الظهارية إلى المزرعة ، إلى تقليل نشاط الإنزيم المستحث فقط. من المعروف أنه ، اعتمادًا على الطبيعة ، تعمل السيتوكينات على الأوتوكرين - على الخلايا المنتجة نفسها ، الباراكرين - على الخلايا المستهدفة الأخرى ، أو الغدد الصماء - على خلايا مختلفة خارج مكان إنتاجها. في الوقت نفسه ، يمكنهم التفاعل مع بعضهم البعض وفقًا لمبدأ ناهض أو عدائي ، مما يؤدي إلى تغيير الحالة الوظيفية للخلايا المستهدفة وتشكيل شبكة خلوية. وبالتالي ، فإن السيتوكينات ليست ببتيدات معزولة ، ولكنها نظام متكامل ، ومكوناته الرئيسية هي الخلايا المنتجة ، والبروتين نفسه عبارة عن سيتوكين ، ومستقبلاته ، وخلية مستهدفة. وجد أنه مع تطور إصابة الرئة الحادة ، يزداد مستوى السيتوكينات المؤيدة للالتهابات: IL-1 ، 6 ، 8 ، 12 ، TNF alpha ، IFN alpha. يرتبط تأثيرها بتوسع الأوعية وزيادة نفاذيةها وتراكم السوائل في أنسجة الرئة. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات قدرة IFN gamma و TNF alpha على تحفيز التعبير عن جزيئات الالتصاق - ICAM -1 على الخلايا البطانية البشرية. جزيئات الالتصاق ، الملتصقة بالكريات البيض والصفائح الدموية والخلايا البطانية ، تشكل العدلات "المتدحرجة" وتعزز تراكم جزيئات الفيبرين. تساهم هذه العمليات في انتهاك تدفق الدم الشعري ، وتزيد من نفاذية الشعيرات الدموية ، وتحفز الوذمة النسيجية الموضعية. يتم تسهيل تباطؤ تدفق الدم الشعري عن طريق تنشيط أكسيد النيتروجين ، مما يسبب توسع الشرايين. يتم التحكم في هجرة الكريات البيض إلى بؤرة الالتهاب عن طريق السيتوكينات الخاصة - الكيميائيات ، التي يتم إنتاجها وإفرازها ليس فقط عن طريق الضامة المنشطة ، ولكن أيضًا عن طريق الخلايا البطانية ، والأرومات الليفية ، والخلايا العضلية الملساء. وتتمثل مهمتهم الرئيسية في إمداد تركيز الالتهاب إلى العدلات وتنشيط نشاطهم الوظيفي. الكيميائي الرئيسي للعدلات هو Il-8. أقوى محاثاتها هي عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية ، IL-1 و TNFalpha. ر. بحرة وآخرون. نعتقد أن كل خطوة من الهجرة عبر البطانة للعدلات تنظم عن طريق تحفيز تركيزات ألفا عامل نخر الورم. مع تطور إصابة الرئة الحادة ، يتم تنشيط الخلايا البطانية الوعائية والخلايا الظهارية القصبية والضامة السنخية وتشارك في تفاعلات المرحلة. نتيجة لذلك ، من ناحية ، يحدث تعبئتها وتعزيز خصائص الحماية ، ومن ناحية أخرى ، من الممكن حدوث تلف للخلايا نفسها والأنسجة المحيطة. أظهر عدد من الدراسات أن ناتج الاختزال الجزئي للأكسجين ، وهو الأكسيد الفائق ، يمكن أن يتراكم في بؤرة الالتهاب ، مما يبطل التأثير الفعال للأوعية لأكسيد النيتروجين. يتفاعل أنيون أكسيد النيتروجين والأكسيد الفائق بسرعة لتكوين البيروكسينيتريت المدمر للخلايا. يعزز هذا التفاعل إزالة أكسيد النيتروجين من جدران الأوعية الدموية والشعب الهوائية ، وكذلك من سطح الخلايا السنخية. تُظهر الدراسات أن البيروكسينيتريت ، الذي يُعتبر تقليديًا وسيطًا لسمية NO ، يمكن أن يكون له تأثير فسيولوجي ويحث على استرخاء الأوعية الدموية من خلال زيادة NO بوساطة cGMP في البطانة الوعائية. بدوره ، البيروكسينيتريت هو مؤكسد قوي قادر على إتلاف الظهارة السنخية وخافض التوتر السطحي في الرئة. يتسبب في تدمير بروتينات الغشاء والدهون ، وإتلاف البطانة ، وزيادة تراكم الصفائح الدموية ، والمشاركة في التسمم الداخلي للدم. لوحظ زيادة تكوينه في متلازمة إصابة الرئة الحادة. يعتقد الباحثون أن أكسيد النيتروجين الناتج عن تنشيط الإنزيم المستحث مخصص لحماية غير محددة للجسم ضد مجموعة واسعة من العوامل المسببة للأمراض ، ويثبط تراكم الصفائح الدموية ويحسن الدورة الدموية المحلية. لقد وجد أن الكمية الزائدة من أكسيد النيتروجين تثبط نشاط cNOS في الخلايا بسبب التفاعل مع الأكسيد الفائق ، وربما نتيجة لإزالة التحسس من محلقة الجوانيلات ، مما يؤدي إلى انخفاض cGMP في الخلية وزيادة الكالسيوم داخل الخلايا. . بريت وآخرون. و Kooy et al. ، عند تحليل أهمية آليات النيترووكسيدرجيك في التسبب في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، اقترحوا أن iNOS ، والبيروكسينيتريت ، والنتروتيروزين ، المنتج الرئيسي لتأثير البيروكسينيتريت على البروتين ، قد يلعب دورًا رئيسيًا في تطور المتلازمة. كاثبرتسون وآخرون. يُعتقد أن تأثير أكسيد النيتروجين والبيروكسينيتريت على الإيلاستاز والإنترلوكين -8 هو سبب إصابة الرئة الحادة. كوباياشي وآخرون سجل أيضًا زيادة في محتوى iNOS و interleukin-1 و interleukin-6 و interleukin-8 في السائل القصبي السنخي في المرضى الذين يعانون من متلازمة إصابة الرئة الحادة. ميلدروم وآخرون أظهر انخفاضًا في إنتاج السيتوكينات الالتهابية بواسطة الضامة الرئوية في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة تحت تأثير ركيزة الإنتاج المحلي لـ NO-L-arginine. لقد وجد أنه في نشأة متلازمة إصابة الرئة الحادة ، يلعب دور مهم هو ضعف نفاذية الأوعية الدموية الناجم عن عمل السيتوكينات - TNF alpha و IL-2 و GM-CSF والأجسام المضادة وحيدة النسيلة للخلايا الليمفاوية CD3 على الخلايا البطانية الوعائية في الرئتين والخلايا المناعية. تؤدي الزيادة السريعة والقوية في نفاذية الأوعية الرئوية إلى هجرة العدلات إلى أنسجة الرئة وإطلاق وسطاء سامين للخلايا بواسطتهم ، مما يؤدي إلى تطور التغيرات المرضية في الرئتين. أثناء تطور إصابة الرئة الحادة ، يزيد عامل نخر الورم ألفا من التصاق العدلات بجدار الأوعية الدموية ، ويعزز هجرتها إلى الأنسجة ، ويعزز التغيرات الهيكلية والتمثيل الغذائي في الخلايا البطانية ، ويعطل نفاذية أغشية الخلايا ، وينشط تكوين السيتوكينات الأخرى والإيكوسانويدات. ، ويسبب موت الخلايا المبرمج ونخر الخلايا الظهارية في الرئة. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن موت الخلايا المبرمج للبلاعم الناجم عن إدخال LPS يرتبط إلى حد كبير بـ IFN gamma ويتم تقليله من خلال عمل IL-4 و IL-10 و TGF beta. ومع ذلك ، Kobayashi et al. تم الحصول على بيانات تشير إلى أن IFN gamma قد تشارك في إصلاح ظهارة الغشاء المخاطي في الجهاز التنفسي. تحتوي دراسات هاجيموتو على معلومات تفيد بأن الخلايا الظهارية في الشعب الهوائية والحويصلات الهوائية استجابةً لعامل TNF alpha أو Fas ligand يطلق IL-8 ، IL-12. ترتبط هذه العملية بتنشيط العامل النووي Carr-B بواسطة رابط Fas.

يُعتقد أن IL-8 هو أحد أهم السيتوكينات في الفيزيولوجيا المرضية للإصابة الرئوية الحادة. ميلر وآخرون. في دراسة السائل القصبي السنخي في المرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة على خلفية التشريح ، تم العثور على زيادة كبيرة في مستوى IL-8 ، مقارنة مع المرضى الذين يعانون من وذمة رئوية قلبية. لقد تم اقتراح أن المصدر الأساسي لـ Il-8 هو الرئتين ، ويمكن استخدام هذا المعيار في التشخيص التفريقي للمتلازمة. جراو وآخرون. نعتقد أن الخلايا البطانية للشعيرات الدموية الرئوية هي مصدر مهم للسيتوكينات - IL-6 ، IL-8 في تطور إصابة الرئة الحادة. Goodman et al. عند دراسة ديناميات مستوى السيتوكينات في سائل غسل القصبات الهوائية في المرضى الذين يعانون من متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، زيادة ملحوظة في IL-1beta ، IL-8 ، الببتيد الكيميائي أحادي الخلية -1 ، المنشط العدلات للخلايا الظهارية ، الببتيد الالتهابي الضامة -1 تم العثور على ألفا. في الوقت نفسه ، يعتقد المؤلفون أن زيادة محتوى IL-1 بيتا قد تكون بمثابة علامة على نتيجة غير مواتية للمتلازمة. باور وآخرون. تبين أن التحكم في محتوى IL-8 في سائل القصبات الهوائية لدى مرضى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة يمكن استخدامه للمراقبة ، يشير انخفاض مستوى IL-8 إلى مسار غير موات للعملية. يحتوي عدد من الدراسات أيضًا على معلومات تفيد بأن مستوى إنتاج السيتوكين بواسطة البطانة الوعائية للرئتين يؤثر على تطور الإصابة الرئوية الحادة ويمكن استخدام السيطرة عليها في الممارسة السريرية للتشخيص المبكر. تتضح الآثار السلبية المحتملة لزيادة مستوى السيتوكينات المسببة للالتهاب في مرضى متلازمة الضائقة التنفسية الحادة من خلال دراسات مارتن وآخرون ووارنر وآخرون.الضامة السنخية التي تنشطها السيتوكينات والسموم الداخلية البكتيرية تزيد من تخليق NO كما يزداد مستوى إنتاج NO من قبل الخلايا الظهارية في القصبات الهوائية والحويصلات الهوائية ، والعدلات ، والخلايا البدينة ، والخلايا البطانية ، والخلايا العضلية الملساء للأوعية الرئوية ، ربما من خلال تنشيط العامل النووي Carr-B. يعتقد المؤلفون أن أكسيد النيتريك الناتج عن تنشيط NOS المستحث هو ، في المقام الأول ، للدفاع غير المحدد عن الكائن الحي. بعد إطلاقه من الضامة ، يخترق أكسيد النيتروجين البكتيريا والفطريات بسرعة ، حيث يثبط ثلاث مجموعات حيوية من الإنزيمات: نقل الإلكترون ، ودورة كريبس ، وتخليق الحمض النووي. لا يشارك في دفاع الجسم في المراحل الأخيرة من الاستجابة المناعية ويعتبر مجازيًا "السيف المعاقب" لجهاز المناعة. ومع ذلك ، فإن التراكم في الخلية بكميات كبيرة غير كافية ، كما أن له تأثير ضار. وهكذا ، مع تطور متلازمة إصابة الرئة الحادة ، تؤدي السيتوكينات و NO إلى سلسلة متسلسلة من التفاعلات ، معبرا عنها في ضعف دوران الأوعية الدقيقة ، ونقص الأكسجة في الأنسجة ، والوذمة السنخية والخلالية ، وتلف وظيفة التمثيل الغذائي للرئتين. لذلك ، يمكن القول أن دراسة الآليات الفسيولوجية والفيزيولوجية المرضية لعمل السيتوكينات وأكسيد النيتروجين هي اتجاه واعد للبحث وستسمح في المستقبل ليس فقط بتوسيع فهم التسبب في متلازمة الضائقة التنفسية الحادة ، ولكن أيضًا لتحديد التشخيص والعلامات التنبؤية للمتلازمة ، من أجل تطوير خيارات للعلاج القائم على العوامل المرضية بهدف تقليل معدل الوفيات.

طرق تحديد السيتوكينات.

المراجعة مخصصة للطرق الرئيسية لدراسة السيتوكينات المستخدمة حاليًا. يتم وصف الاحتمالات والغرض من الأساليب بإيجاز. يتم عرض مزايا وعيوب الأساليب المختلفة لتحليل التعبير عن جينات السيتوكين على مستوى الأحماض النووية وعلى مستوى إنتاج البروتين. (السيتوكينات والالتهابات. 2005. T. 4 ، رقم 1. S. 22-27.)

السيتوكينات هي بروتينات تنظيمية تشكل شبكة عالمية من الوسطاء ، مميزة لكل من الجهاز المناعي وخلايا الأعضاء والأنسجة الأخرى. تحدث جميع الأحداث الخلوية تحت سيطرة هذه الفئة من البروتينات التنظيمية: الانتشار والتمايز والاستماتة والنشاط الوظيفي المتخصص للخلايا. إن تأثيرات كل سيتوكين على الخلايا متعددة الاتجاهات ، ويتداخل طيف تأثيرات الوسطاء المختلفين ، وبشكل عام ، تعتمد الحالة الوظيفية النهائية للخلية على تأثير العديد من السيتوكينات التي تعمل بشكل تآزري. وبالتالي ، فإن نظام السيتوكين عبارة عن شبكة تنظيمية عالمية متعددة الأشكال من الوسطاء مصممة للتحكم في عمليات الانتشار والتمايز والاستماتة والنشاط الوظيفي للعناصر الخلوية في مكونات الدم والجهاز المناعي وأنظمة التماثل الساكن الأخرى في الجسم. لقد مرت طرق تحديد السيتوكينات بتطور سريع للغاية على مدار 20 عامًا من الدراسة المكثفة ، وهي تمثل اليوم مجالًا كاملاً من المعرفة العلمية. يواجه الباحثون في علم الحركات الخلوية في بداية عملهم مسألة اختيار طريقة. وهنا يجب أن يعرف الباحث بالضبط ما هي المعلومات التي يحتاجها للحصول على الهدف المحدد. حاليًا ، تم تطوير مئات الطرق المختلفة لتقييم نظام السيتوكينات ، والتي توفر معلومات متنوعة حول هذا النظام. يمكن أن يعتمد تقييم السيتوكينات في الوسائط البيولوجية المختلفة على نشاط بيولوجي محدد. يمكن قياسها كمياً باستخدام مجموعة متنوعة من طرق المقايسة المناعية باستخدام الأجسام المضادة متعددة النسيلة وحيدة النسيلة. بالإضافة إلى دراسة الأشكال الإفرازية للسيتوكينات ، فمن الممكن دراسة محتواها داخل الخلايا وإنتاجها في الأنسجة عن طريق قياس التدفق الخلوي ، والنشاف الغربي ، والكيمياء المناعية في الموقع. يمكن الحصول على معلومات مهمة جدًا من خلال دراسة التعبير عن السيتوكين mRNA ، واستقرار mRNA ، ووجود الأشكال الإسوية للسيتوكين mRNA ، وتسلسل النوكليوتيدات الطبيعية المضادة للترسب. يمكن أن توفر دراسة المتغيرات الأليلية لجينات السيتوكين معلومات مهمة حول الإنتاج المرتفع أو المنخفض المبرمج وراثيًا لوسيط أو آخر. كل طريقة لها عيوبها ومزاياها ، دقة القرار ودقة التحديد الخاصة بها. جهل الباحث وسوء فهمه لهذه الفروق الدقيقة يمكن أن يؤدي به إلى استنتاجات خاطئة.

تحديد النشاط البيولوجي للسيتوكينات.

ارتبط تاريخ الاكتشاف والخطوات الأولى في دراسة السيتوكينات ارتباطًا وثيقًا بزراعة الخلايا وخطوط الخلايا ذات الكفاءة المناعية. ثم تم عرض التأثيرات التنظيمية (النشاط البيولوجي) لعدد من العوامل القابلة للذوبان ذات الطبيعة البروتينية على النشاط التكاثري للخلايا الليمفاوية ، على تخليق الغلوبولين المناعي ، على تطوير الاستجابات المناعية في النماذج المختبرية. إحدى الطرق الأولى لتحديد النشاط البيولوجي للوسطاء هي تحديد عامل هجرة الخلايا الليمفاوية البشرية وعامل تثبيطها. مع دراسة التأثيرات البيولوجية للسيتوكينات ، ظهرت طرق مختلفة لتقييم نشاطها البيولوجي. وهكذا ، تم تحديد IL-1 من خلال تقييم تكاثر الخلايا الغدة الصعترية الفئران في المختبر ، IL-2 - من خلال القدرة على تحفيز النشاط التكاثري للأرومة اللمفاوية ، IL-3 - عن طريق نمو المستعمرات المكونة للدم في المختبر ، IL-4 - عن طريق التأثير المكوّن ، عن طريق زيادة التعبير عن بروتينات Ia ، عن طريق تحريض تكوين IgG1 و IgE ، إلخ. يمكن متابعة قائمة هذه الطرق ؛ يتم تحديثها باستمرار مع اكتشاف أنشطة بيولوجية جديدة لعوامل قابلة للذوبان. عيبهم الرئيسي هو الأساليب غير القياسية ، واستحالة توحيدهم. أدى التطوير الإضافي لطرق تحديد النشاط البيولوجي للسيتوكينات إلى إنشاء عدد كبير من خطوط الخلايا الحساسة لواحد أو آخر من السيتوكينات ، أو الخطوط متعددة الحساسية. يمكن الآن العثور على معظم هذه الخلايا الحساسة للسيتوكين في قوائم خطوط الخلايا التجارية. على سبيل المثال ، لاختبار IL-1a و b ، يتم استخدام خط الخلية D10S ، لـ IL-2 و IL-15 - خط الخلايا CTLL-2 ، لـ IL-3 ، IL-4 ، IL-5 ، IL-9 ، IL-13 ، GM-CSF - خط الخلية TF-1 ، لـ IL-6 - خط الخلية B9 ، لـ IL-7 - خط الخلية 2E8 ، لـ TNFa و TNFb - خط الخلية L929 ، لـ IFNg - خط الخلية WiDr ، من أجل IL-18 - خط الخلية KG-1. ومع ذلك ، فإن هذا النهج لدراسة البروتينات المناعية ، إلى جانب المزايا المعروفة ، مثل قياس النشاط البيولوجي الحقيقي للبروتينات الناضجة والنشطة ، والتكاثر العالي في ظل ظروف معيارية ، له عيوبه. وتشمل هذه ، أولاً وقبل كل شيء ، حساسية سلالات الخلايا ليس تجاه سيتوكين واحد ، ولكن للعديد من السيتوكينات ذات الصلة ، والتي تتداخل آثارها البيولوجية. بالإضافة إلى ذلك ، لا يمكن استبعاد إمكانية تحريض إنتاج السيتوكينات الأخرى بواسطة الخلايا المستهدفة ، والتي يمكن أن تشوه المعلمة المختبرة (كقاعدة عامة ، الانتشار ، السمية الخلوية ، الانجذاب الكيميائي). نحن لا نعرف حتى الآن جميع السيتوكينات وليس كل آثارها ؛ لذلك ، فإننا لا نقوم بتقييم السيتوكين نفسه ، ولكن إجمالي النشاط البيولوجي المحدد. وبالتالي ، فإن تقييم النشاط البيولوجي باعتباره النشاط الكلي للوسطاء المختلفين (خصوصية غير كافية) هو أحد عيوب هذه الطريقة. بالإضافة إلى ذلك ، باستخدام خطوط حساسة للسيتوكين ، من المستحيل تحديد الجزيئات المعطلة والبروتينات المرتبطة بها. هذا يعني أن مثل هذه الأساليب لا تعكس الإنتاج الفعلي لعدد من السيتوكينات. عيب آخر مهم لاستخدام خطوط الخلايا هو الحاجة إلى مختبر لزراعة الخلايا. بالإضافة إلى ذلك ، فإن جميع إجراءات نمو الخلايا واحتضانها بالبروتينات والوسائط المدروسة تستغرق وقتًا طويلاً. وتجدر الإشارة أيضًا إلى أن استخدام خطوط الخلايا على المدى الطويل يتطلب تجديدًا أو إعادة اعتماد ، نظرًا لأنه نتيجة للزراعة يمكن أن تتغير وتعديل ، مما قد يؤدي إلى تغيير في حساسيتها للوسطاء وتقليل دقة تحديد النشاط البيولوجي. ومع ذلك ، فإن هذه الطريقة مثالية لاختبار النشاط البيولوجي المحدد للوسطاء المؤتلف.

القياس الكمي للسيتوكينات باستخدام الأجسام المضادة.

يتم إطلاق السيتوكينات التي تنتجها الخلايا ذات الكفاءة المناعية وأنواع أخرى من الخلايا في الفضاء خارج الخلية من أجل تفاعلات إشارات paracrine و autocrine. من خلال تركيز هذه البروتينات في مصل الدم أو في بيئة مكيفة ، يمكن للمرء أن يحكم على طبيعة العملية المرضية وزيادة أو نقص وظائف خلايا معينة في المريض. تعد طرق تحديد السيتوكينات باستخدام أجسام مضادة محددة اليوم أكثر الأنظمة شيوعًا للكشف عن هذه البروتينات. لقد مرت هذه الطرق بسلسلة كاملة من التعديلات باستخدام تسميات مختلفة (النظائر المشعة ، الفلورسنت ، الإضاءة الكهربية ، الإنزيم ، إلخ). إذا كان لطرق النظائر المشعة عددًا من العيوب المرتبطة باستخدام ملصق إشعاعي وإمكانية زمنية محدودة لاستخدام الكواشف المصنفة (نصف العمر) ، فإن طرق الامتصاص المناعي المرتبطة بالإنزيم قد وجدت الاستخدام الأكثر انتشارًا. وهي تستند إلى تصور المنتجات غير القابلة للذوبان للتفاعل الأنزيمي الذي يمتص الضوء بطول موجة معروف ، بكميات تعادل تركيز الحليلة. لربط المواد المراد قياسها ، يتم استخدام الأجسام المضادة المطبقة على قاعدة بوليمر صلبة ، وللتصور ، يتم استخدام الأجسام المضادة المرتبطة بالإنزيمات ، عادةً الفوسفاتاز القلوي أو بيروكسيداز الفجل. مزايا الطريقة واضحة: دقة عالية في التحديد في ظل ظروف معيارية لتخزين الكواشف وتنفيذ الإجراءات ، والتحليل الكمي ، وإمكانية التكاثر. تشمل العيوب نطاقًا محدودًا من التركيزات المحددة ، ونتيجة لذلك تعتبر جميع التركيزات التي تتجاوز عتبة معينة مساوية لها. وتجدر الإشارة إلى أن الوقت اللازم لإكمال الطريقة يختلف باختلاف توصيات الشركة المصنعة. ومع ذلك ، على أي حال ، نحن نتحدث عن عدة ساعات مطلوبة لحضانات وغسل الكواشف. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تحديد الأشكال الكامنة والمقيدة من السيتوكينات ، والتي في تركيزها يمكن أن تتجاوز الأشكال الحرة بشكل كبير ، وهي المسؤولة بشكل أساسي عن النشاط البيولوجي للوسيط. لذلك ، من المستحسن استخدام هذه الطريقة مع طرق تقييم النشاط البيولوجي للوسيط. تعديل آخر لطريقة المقايسة المناعية ، والذي وجد تطبيقًا واسعًا ، هو طريقة التلألؤ الكهربائي (ECL) لتحديد البروتينات ذات الأجسام المضادة الموصوفة بالروثينيوم والبيوتين. تتميز هذه الطريقة بالمزايا التالية مقارنة بالنظائر المشعة والمقايسات المناعية للإنزيم: سهولة التنفيذ ، وقت تنفيذ قصير للطريقة ، عدم وجود إجراءات غسيل ، حجم عينة صغير ، نطاق كبير من التركيزات المحددة للسيتوكينات في مصل الدم وفي بيئة مكيفة ، حساسية عالية من الطريقة وإمكانية استنساخها. الطريقة المدروسة مقبولة للاستخدام في كل من البحث العلمي والسريري. تم تطوير الطريقة التالية لتقييم السيتوكينات في الوسائط البيولوجية بناءً على تقنية قياس التدفق الفلوري. يسمح لك بتقييم ما يصل إلى مئات البروتينات في عينة في وقت واحد. حاليًا ، تم إنشاء مجموعات تجارية لتحديد ما يصل إلى 17 سيتوكينات. ومع ذلك ، فإن مزايا هذه الطريقة تحدد أيضًا عيوبها. أولاً ، هذا هو الجهد المبذول في اختيار الظروف المثلى لتحديد العديد من البروتينات ، وثانيًا ، يكون إنتاج السيتوكينات ذا طبيعة متتالية مع ذروة الإنتاج في أوقات مختلفة. لذلك ، فإن تحديد عدد كبير من البروتينات في نفس الوقت ليس دائمًا مفيدًا. المطلب العام لطرق المقايسة المناعية باستخدام ما يسمى ب. "ساندويتش" ، هو اختيار دقيق لزوج من الأجسام المضادة ، مما يسمح بتحديد الشكل الحر أو المرتبط للبروتين الذي تم تحليله ، والذي يفرض قيودًا على هذه الطريقة ، والذي يجب أن يؤخذ في الاعتبار دائمًا عند تفسير البيانات التي تم الحصول عليها. تحدد هذه الطرق إجمالي إنتاج السيتوكينات بواسطة خلايا مختلفة ، وفي الوقت نفسه ، من الممكن الحكم على إنتاج السيتوكينات الخاص بالمستضد بواسطة الخلايا ذات الكفاءة المناعية فقط افتراضيًا. تم الآن تطوير نظام ELISpot (بقعة مناعية محببة بالإنزيم) ، والذي يقضي إلى حد كبير على هذه العيوب. تسمح هذه الطريقة للفرد بإجراء تقييم شبه كمي لإنتاج السيتوكينات على مستوى الخلايا الفردية. تسمح الدقة العالية لهذه الطريقة للفرد بتقييم إنتاج السيتوكينات الذي يحفزه المستضد ، وهو أمر مهم جدًا لتقييم استجابة مناعية محددة. الطريقة التالية ، المستخدمة على نطاق واسع للأغراض العلمية ، هي التحديد داخل الخلايا للسيتوكينات عن طريق قياس التدفق الخلوي. مزاياها واضحة. يمكننا تمييز مجموعة الخلايا المنتجة للسيتوكين ظاهريًا و / أو تحديد طيف السيتوكينات التي تنتجها الخلايا الفردية ، مع إمكانية التوصيف الكمي النسبي لهذا الإنتاج. في الوقت نفسه ، فإن الطريقة الموصوفة معقدة نوعًا ما وتتطلب معدات باهظة الثمن. السلسلة التالية من الطرق ، والتي تُستخدم أساسًا للأغراض العلمية ، هي طرق كيميائية مناعية باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة. المزايا واضحة - تحديد إنتاج السيتوكين مباشرة في الأنسجة (في الموقع) ، حيث تحدث تفاعلات مناعية مختلفة. ومع ذلك ، فإن الأساليب المدروسة شاقة للغاية ولا توفر بيانات كمية دقيقة.

تحديد السيتوكينات بالمقايسة المناعية الإنزيمية.

Vector-Best CJSC تحت قيادة T.G. Ryabicheva، N.A. فاراكسين ، ن. تيموفيفا ، إم يو. يعمل Rukavishnikov بنشاط من أجل تحديد السيتوكينات. السيتوكينات هي مجموعة من وسطاء عديد الببتيد ، غالبًا غليكوزيلاتي ، بوزن جزيئي من 8 إلى 80 كيلو دالتون. تشارك السيتوكينات في تكوين وتنظيم تفاعلات دفاع الجسم والتوازن. إنهم يشاركون في جميع روابط الاستجابة المناعية الخلطية والخلوية ، بما في ذلك تمايز الخلايا السلفية ذات الكفاءة المناعية ، وعرض المستضد ، والتنشيط الخلوي والانتشار ، والتعبير عن جزيئات الالتصاق ، واستجابة المرحلة الحادة. بعضها قادر على إظهار العديد من التأثيرات البيولوجية فيما يتعلق بالخلايا المستهدفة المختلفة. يتم عمل السيتوكينات على الخلايا بالطرق التالية: الأوتوكرين - على الخلية التي تصنع وتفرز هذا السيتوكين ؛ paracrine - على الخلايا الموجودة بالقرب من الخلية المنتجة ، على سبيل المثال ، في بؤرة الالتهاب أو في العضو اللمفاوي ؛ الغدد الصماء عن بعد - على خلايا أي أعضاء وأنسجة بعد دخول السيتوكين إلى الدورة الدموية. عادة ما يكون تكوين وإطلاق السيتوكينات قصير الأجل ومنظم بإحكام. تعمل السيتوكينات على الخلية من خلال الارتباط بمستقبلات محددة على الغشاء السيتوبلازمي ، مما يتسبب في سلسلة من التفاعلات التي تؤدي إلى تحريض أو تعزيز أو قمع نشاط عدد من الجينات التي تنظمها. تتميز السيتوكينات بطابع شبكة معقدة من الأداء ، حيث يؤثر إنتاج أحدها على تكوين أو إظهار نشاط عدد من الآخرين. السيتوكينات هي الوسطاء المحليون ، لذلك ، يُنصح بقياس مستوياتها في الأنسجة المقابلة بعد استخراج بروتينات الأنسجة من خزعات الأعضاء المقابلة أو في السوائل الطبيعية: البول ، السائل الدمعي ، سائل الجيب اللثوي ، غسل القصبات الهوائية ، الإفرازات المهبلية ، القذف ، يغسل من التجاويف ، النخاع الشوكي أو السوائل الزليليّة ، إلخ. يمكن الحصول على معلومات إضافية عن حالة جهاز المناعة في الجسم من خلال دراسة قدرة خلايا الدم على إنتاج السيتوكينات في المختبر. تعكس مستويات السيتوكينات في البلازما الحالة الحالية لجهاز المناعة وتطور الاستجابات الدفاعية في الجسم الحي. إن الإنتاج العفوي للسيتوكينات عن طريق استنبات الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي يجعل من الممكن تقييم حالة الخلايا المقابلة. يشير الإنتاج التلقائي المتزايد للسيتوكينات إلى أن الخلايا قد تم تنشيطها بالفعل بواسطة المستضد في الجسم الحي. يجعل الإنتاج المستحث للسيتوكينات من الممكن تقييم القدرة المحتملة للخلايا المقابلة على الاستجابة لتحفيز المستضد. يمكن أن يكون انخفاض تحريض السيتوكينات في المختبر ، على سبيل المثال ، بمثابة إحدى علامات حالة نقص المناعة. لذلك ، فإن كلا الخيارين لدراسة مستويات السيتوكينات في كل من الدورة الدموية وأثناء إنتاجها بواسطة مزارع الخلايا مهمان من وجهة نظر خصائص النشاط المناعي للكائن الحي ووظيفة الروابط الفردية لجهاز المناعة. حتى وقت قريب ، قامت مجموعات قليلة من الباحثين في روسيا بدراسة السيتوكينات ، نظرًا لأن طرق البحث البيولوجي شاقة للغاية ، كما أن المعدات الكيميائية المناعية المستوردة باهظة الثمن. مع ظهور مجموعات الامتصاص المناعي المحلية المرتبطة بالإنزيم ، يُظهر الأطباء الممارسون اهتمامًا متزايدًا بدراسة ملف السيتوكين. في الوقت الحالي ، تتمثل الأهمية التشخيصية لتقييم مستوى السيتوكينات في ذكر حقيقة الزيادة أو النقصان في تركيزها لدى مريض معين مصاب بمرض معين. علاوة على ذلك ، لتقييم شدة المرض والتنبؤ بمسار المرض ، يُنصح بتحديد تركيز السيتوكينات المضادة للالتهابات في ديناميات تطور علم الأمراض. على سبيل المثال ، يتم تحديد محتوى السيتوكينات في الدم المحيطي حسب توقيت التفاقم ، ويعكس ديناميات العملية المرضية في القرحة الهضمية وأمراض الجهاز الهضمي الأخرى. في المراحل الأولى من التفاقم ، تسود زيادة في محتوى إنترلوكين 1 بيتا (IL-1beta) ، إنترلوكين 8 (IL-8) ، ثم تركيز إنترلوكين 6 (IL-6) ، جاما إنترفيرون (جاما) -IFN) ، يزيد عامل نخر الورم-alpha (alpha-TNF). وصل تركيز الإنترلوكين 12 (IL-12) و gamma-INF و alpha-TNF إلى أقصى حد له في ذروة المرض ، بينما اقترب محتوى علامات المرحلة الحادة خلال هذه الفترة من القيم الطبيعية. في ذروة التفاقم ، تجاوز مستوى alpha-TNF بشكل كبير محتوى إنترلوكين 4 (IL-4) في كل من مصل الدم ومباشرة في الأنسجة المصابة في المنطقة المحيطة بالقرحة ، وبعد ذلك بدأ تدريجياً ينقص. مع انحسار ظاهرة المرحلة الحادة وتكثيف عمليات الإصلاح ، زاد تركيز IL-4. يمكن استخدام التغييرات في ملف تعريف السيتوكين للحكم على فعالية وجدوى العلاج الكيميائي. عند إجراء علاج السيتوكين ، على سبيل المثال ، أثناء العلاج باستخدام alpha-interferon (alpha-IFN) ، من الضروري التحكم في كل من مستوى محتواه في الدورة الدموية وإنتاج الأجسام المضادة لـ alpha-IFN. من المعروف أنه عندما يتم إنتاج عدد كبير من هذه الأجسام المضادة ، فإن العلاج بالإنترفيرون لا يتوقف عن كونه فعالاً فحسب ، بل يمكن أن يؤدي أيضًا إلى أمراض المناعة الذاتية. في الآونة الأخيرة ، تم تطوير عقاقير جديدة وإدخالها في الممارسة ، والتي بطريقة أو بأخرى تغير حالة السيتوكينات في الجسم. على سبيل المثال ، لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، يُقترح دواء يعتمد على الأجسام المضادة لـ alpha-TNF ، وهو مصمم لإزالة alpha-TNF ، الذي يشارك في تدمير النسيج الضام. ومع ذلك ، وفقًا لبياناتنا والأدبيات ، ليس كل المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي المزمن لديهم مستوى متزايد من عامل نخر الورم ألفا ، لذلك ، بالنسبة لهذه المجموعة من المرضى ، يمكن أن يؤدي انخفاض مستوى عامل نخر الورم ألفا إلى تفاقم اختلال التوازن. الجهاز المناعي. وهكذا ، فإن العلاج الصحيح للسيتوكين يفترض السيطرة على حالة السيتوكين للكائن الحي أثناء العلاج. يتجلى الدور الوقائي للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات محليًا ، في بؤرة الالتهاب ، لكن إنتاجها الجهازي لا يؤدي إلى تطوير مناعة مضادة للعدوى ولا يمنع تطور الصدمة البكتيرية السامة ، والتي هي سبب الوفيات المبكرة في مرضى الجراحة الذين يعانون من مضاعفات قيحية. أساس التسبب في العدوى الجراحية هو إطلاق سلسلة السيتوكين ، التي تشمل ، من ناحية ، السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، ومن ناحية أخرى ، السيتوكينات المضادة للالتهابات. يحدد التوازن بين هاتين المجموعتين المتعارضتين إلى حد كبير طبيعة المسار ونتائج أمراض الإنتان القيحي. ومع ذلك ، فإن تحديد تركيز الدم لسيتوكين واحد من هذه المجموعات (على سبيل المثال ، TNF alpha أو IL-4) لن يعكس بشكل كاف حالة توازن السيتوكين بأكمله. لذلك ، من الضروري إجراء تقييم من خطوة واحدة لمستوى العديد من الوسطاء (على الأقل 2-3 من المجموعات الفرعية المتعارضة). في الوقت الحالي ، طورت شركة "Vector-Best" CJSC مجموعات الكواشف ذات الإنتاج الضخم من أجل التحديد الكمي لما يلي: عامل نخر الورم ألفا (الحساسية - 2 بيكوغرام / مل ، 0-250 بيكوغرام / مل) ؛ جاما انترفيرون (الحساسية - 5 بيكوغرام / مل ، 0-2000 بيكوغرام / مل) ؛ إنترلوكين 4 (حساسية - 2 بيكوغرام / مل ، 0-400 بيكوغرام / مل) ؛ إنترلوكين 8 (حساسية - 2 بيكوغرام / مل ، 0-250 بيكوغرام / مل) ؛ مضاد مستقبلات الإنترلوكين 1 (IL-1RA) (الحساسية - 20 بيكوغرام / مل ، 0-2500 بيكوغرام / مل) ؛ ألفا إنترفيرون (الحساسية - 10 بيكوغرام / مل ، 0-1000 بيكوغرام / مل) ؛ الأجسام المضادة المناعية الذاتية لألفا إنترفيرون (الحساسية - 2 نانوغرام / مل ، 0-500 نانوغرام / مل). تم تصميم جميع المجموعات لتحديد تركيز هذه السيتوكينات في السوائل البيولوجية البشرية ، في المستنبتات الطافية عند دراسة قدرة مزارع الخلايا البشرية على إنتاج السيتوكينات في المختبر. مبدأ التحليل هو متغير "شطيرة" من ثلاث مراحل صلبة (وقت الحضانة - 4 ساعات) أو مرحلتين (وقت الحضانة - 3.5 ساعات) مرتبط بالإنزيم بمقايسة الممتز المناعي على الصفائح. يتطلب الفحص 100 ميكرولتر من السائل البيولوجي أو ثقافة طاف لكل بئر. حساب النتائج - قياس الطيف الضوئي بطول موجة 450 نانومتر. في جميع المجموعات ، يكون الكروموجين هو رباعي ميثيل بنزيدين. تم تمديد العمر الافتراضي لمجموعاتنا إلى 18 شهرًا من تاريخ الإصدار وشهر واحد بعد بدء الاستخدام. أظهر تحليل بيانات الأدبيات أن محتوى السيتوكينات في بلازما الدم لدى الأشخاص الأصحاء يعتمد على كل من المجموعات المستخدمة لتحديدها وعلى المنطقة التي يعيش فيها هؤلاء الأشخاص. لذلك ، لمعرفة قيم التركيزات الطبيعية للسيتوكينات في سكان منطقتنا ، تحليل عينات عشوائية من البلازما (من 80 إلى 400 عينة) من المتبرعين بالدم الأصحاء عمليًا ، وممثلي المجموعات الاجتماعية المختلفة الذين تتراوح أعمارهم بين 18 إلى 60 عامًا ، بدون المظاهر السريرية للأمراض الجسدية الإجمالية وغياب HBsAg ، أجسام مضادة لفيروسات HIV والتهاب الكبد B و C.

عامل نخر الورم ألفا.

TNF-alpha عبارة عن سيتوكين متعدد الاتجاهات مؤيد للالتهابات يتكون من سلسلتين b ممدودتين بوزن جزيئي يبلغ 17 كيلو دالتون ويقومان بوظائف تنظيمية ومؤثرة في الاستجابة المناعية والالتهاب. المنتجون الرئيسيون لـ alpha-TNF هم الخلايا الوحيدة والبلاعم. يتم إفراز هذا السيتوكين أيضًا عن طريق الخلايا الليمفاوية في الدم والخلايا الحبيبية والخلايا القاتلة الطبيعية وخطوط الخلايا اللمفاوية التائية. المحرضات الرئيسية لـ alpha-TNF هي الفيروسات والكائنات الدقيقة ومنتجاتها الأيضية ، بما في ذلك عديدات السكاريد الدهنية البكتيرية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لبعض السيتوكينات ، مثل IL-1 و IL-2 وعامل تحفيز مستعمرة الخلايا البلعمية المحببة و alpha- و beta-INF ، أن تلعب دور المحرضات. الاتجاهات الرئيسية للنشاط البيولوجي لـ alpha-TNF: تعرض سمية انتقائية للخلايا فيما يتعلق ببعض الخلايا السرطانية ؛ ينشط الخلايا المحببة ، الضامة ، الخلايا البطانية ، الخلايا الكبدية (إنتاج بروتينات المرحلة الحادة) ، ناقضات العظم والخلايا الغضروفية (ارتشاف أنسجة العظام والغضاريف) ، تخليق السيتوكينات الأخرى المؤيدة للالتهابات ؛ يحفز التكاثر والتمايز: العدلات ، الخلايا الليفية ، الخلايا البطانية (تكوين الأوعية) ، الخلايا المكونة للدم ، الخلايا اللمفاوية التائية والبائية ؛ يعزز تدفق العدلات من نخاع العظام إلى الدم ؛ له نشاط مضاد للورم والفيروسات في الجسم الحي وفي المختبر ؛ لا يشارك فقط في ردود الفعل الدفاعية ، ولكن أيضًا في عمليات التدمير والإصلاح المصاحبة للالتهاب ؛ يعمل كواحد من الوسطاء لتدمير الأنسجة ، وهو أمر شائع في الالتهابات المزمنة لفترات طويلة.

أرز. 1. توزيع مستوى alpha-TNF

في بلازما المتبرعين الأصحاء.

لوحظ ارتفاع مستوى alpha-TNF في مصل الدم خلال حالة ما بعد الصدمة ، مع اختلالات رئوية ، وانتهاكات للمسار الطبيعي للحمل ، والسرطان ، والربو القصبي. مستوى alpha-TNF أعلى بـ 5-10 مرات من المعدل الطبيعي أثناء تفاقم الشكل المزمن من التهاب الكبد الفيروسي C. خلال فترة تفاقم أمراض الجهاز الهضمي ، يتجاوز تركيز alpha-TNF في المصل القاعدة بمعدل 10 مرات ، وفي بعض المرضى - 75-80 مرة. تم العثور على تركيزات عالية من alpha-TNF في السائل الدماغي الشوكي في المرضى الذين يعانون من التصلب المتعدد والتهاب السحايا النخاعي ، وفي المرضى الذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي - في السائل الزليلي. هذا يشير إلى تورط TNF alpha في التسبب في عدد من أمراض المناعة الذاتية. لا يتجاوز تواتر الكشف عن alpha-TNF في مصل الدم ، حتى مع الالتهابات الشديدة ، 50 ٪ ، مع الإنتاج المستحث والعفوي - حتى 100 ٪. كان نطاق تركيزات alpha-TNF 0-6 بيكوغرام / مل ، المتوسط ​​- 1.5 بيكوغرام / مل (الشكل 1).

جاما انترفيرون.

أرز. 2. توزيع مستويات IFN-gamma

في بلازما المتبرعين الأصحاء.

انترلوكين 4

IL-4 هو بروتين سكري بوزن جزيئي 18-20 كيلو دالتون ، وهو مثبط طبيعي للالتهابات. جنبا إلى جنب مع IFN-gamma ، IL-4 هو سيتوكين رئيسي تنتجه الخلايا التائية (بشكل رئيسي الخلايا الليمفاوية TH-2). وهو يدعم توازن TH-1 / TH-2. الاتجاهات الرئيسية للنشاط البيولوجي لـ IL-4: يعزز فرط الحمضات ، وتراكم الخلايا البدينة ، وإفراز IgG4 ، والاستجابة المناعية الخلطية بوساطة TH-2 ؛ يمتلك نشاطًا مضادًا للورم الموضعي ، مما يحفز سكان الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا وتسلل الورم عن طريق الحمضات ؛ يمنع إطلاق السيتوكينات الالتهابية (alpha-TNF ، IL-1 ، IL-8) والبروستاجلاندين من الخلايا الوحيدة المنشطة ، إنتاج السيتوكينات بواسطة الخلايا الليمفاوية TH-1 (IL-2 ، gamma-INF ، إلخ).

أرز. 3. توزيع مستوى IL-4 في البلازما

المتبرعين الأصحاء.

يمكن ملاحظة زيادة مستوى IL-4 في كل من المصل وفي الخلايا الليمفاوية المحفزة في أمراض الحساسية (خاصة في وقت التفاقم) ، مثل الربو القصبي والتهاب الأنف التحسسي وحمى القش والتهاب الجلد التأتبي وأمراض الجهاز الهضمي. يرتفع مستوى الإنترلوكين 4 بشكل ملحوظ في مرضى التهاب الكبد المزمن سي (سي إتش سي). خلال فترات تفاقم CHC ، يزيد مقدارها 3 مرات تقريبًا مقارنة بالقاعدة ، وأثناء مغفرة CHC ، ينخفض ​​مستوى IL-4 ، خاصة على خلفية العلاج باستخدام IL-2 المؤتلف. كان مدى تركيزات IL-4 0–162 بيكوغرام / مل ، وكان المتوسط ​​6.9 بيكوغرام / مل ، وكان المعدل الطبيعي 0-20 بيكوغرام / مل (الشكل 3).

انترلوكين 8

ينتمي IL-8 إلى الكيموكينات ، وهو بروتين بوزن جزيئي 8 كيلو دالتون. يتم إنتاج IL-8 بواسطة الخلايا البلعمية وحيدة النواة وخلايا الدم البيضاء متعددة الأشكال والخلايا البطانية وأنواع أخرى من الخلايا استجابة لمحفزات مختلفة ، بما في ذلك البكتيريا والفيروسات ومنتجاتها الأيضية ، بما في ذلك السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (على سبيل المثال ، IL-1 ، alpha-TNF ). يتمثل الدور الرئيسي للإنترلوكين -8 في تعزيز الانجذاب الكيميائي للكريات البيض. يلعب دورًا مهمًا في كل من الالتهابات الحادة والمزمنة. لوحظ ارتفاع مستوى IL-8 في المرضى الذين يعانون من الالتهابات البكتيرية وأمراض الرئة المزمنة وأمراض الجهاز الهضمي. ترتفع مستويات الإنترلوكين 8 في البلازما في مرضى الإنتان ، وترتبط التركيزات العالية بزيادة معدل الوفيات. يمكن استخدام نتائج قياس محتوى IL-8 لمراقبة مسار العلاج والتنبؤ بنتيجة المرض. وبالتالي ، تم العثور على محتوى متزايد من IL-8 في السائل الدمعي في جميع المرضى الذين يعانون من قرحة القرنية. في جميع المرضى الذين يعانون من مسار معقد لقرحة القرنية ، كان تركيز IL-8 أعلى بمقدار 8 مرات من المرضى الذين يعانون من مسار إيجابي للمرض. وبالتالي ، يمكن استخدام محتوى السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (خاصة IL-8) في السائل الدمعي في قرح القرنية كمعيار تنبؤي لمسار هذا المرض.

أرز. 4. توزيع مستوى IL-8 في

بلازما المتبرعين الأصحاء (نوفوسيبيرسك).

وفقًا لبياناتنا والمنشورة ، في الأشخاص الأصحاء ، نادرًا ما يتم اكتشاف IL-8 في مصل الدم ؛ لوحظ الإنتاج العفوي لـ IL-8 بواسطة الخلايا أحادية النواة في الدم بنسبة 62٪ ، وقد أدى إلى إنتاج 100٪ من المتبرعين الأصحاء. كان مدى تركيزات IL-8 من 0 إلى 34 بيكوغرام / مل ، وكان المتوسط ​​2 بيكوغرام / مل ، وكان المعدل الطبيعي 0-10 بيكوغرام / مل (الشكل 4).

أرز. 5. توزيع مستوى IL-8 في البلازما

المتبرعين الأصحاء (روبتسوفسك).

مناهض مستقبلات إنترلوكين -1.

ينتمي IL-1RA إلى السيتوكينات ، وهو قليل الببتيد بوزن جزيئي 18-22 كيلو دالتون. IL-1RA هو مثبط داخلي من IL-1 ، ينتج عن طريق الضامة ، وحيدات ، والعدلات ، والخلايا الليفية والخلايا الظهارية. يثبط IL-1RA النشاط البيولوجي للإنترلوكين IL-1alpha و IL-1beta ، ويتنافسان معهما على الارتباط بمستقبل الخلية.

أرز. 6. توزيع مستوى IL-1RA

في بلازما المتبرعين الأصحاء

يتم تحفيز إنتاج IL-1RA بواسطة العديد من السيتوكينات والمنتجات الفيروسية وبروتينات المرحلة الحادة. يمكن التعبير عن IL-1RA بفاعلية في بؤر الالتهاب في العديد من الأمراض المزمنة: التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل المزمن عند الأحداث ، الذئبة الحمامية الجهازية ، آفات الدماغ الدماغية ، أمراض الأمعاء الالتهابية ، الربو القصبي ، التهاب الحويضة والكلية ، الصدفية وغيرها. في الإنتان ، لوحظت أعلى زيادة في IL-1RA - تصل إلى 55 نانوغرام / مل في بعض الحالات ، ووجد أن زيادة تركيزات IL-1RA ترتبط بتشخيص إيجابي. لوحظت مستويات عالية من IL-1RA في النساء البدينات للغاية ، وهذا المستوى ينخفض ​​بشكل ملحوظ في غضون 6 أشهر بعد شفط الدهون. تراوح مدى تركيزات IL-1RA بين 0 و 3070 جزء من الغرام / مل ، وكان المتوسط ​​316 جزء من الغرام / مل. المعدل الطبيعي هو 50-1000 بيكوغرام / مل (الشكل 6).

ألفا إنترفيرون.

Alpha-IFN هو بروتين أحادي غير جليكوزيلاتي بوزن جزيئي قدره 18 كيلو دالتون ، يتم تصنيعه بشكل أساسي بواسطة الكريات البيض (الخلايا الليمفاوية B ، وحيدات). يمكن أيضًا إنتاج هذا السيتوكين عن طريق أي نوع من الخلايا تقريبًا استجابةً للتحفيز المناسب ، ويمكن أن تكون العدوى الفيروسية داخل الخلايا محفزات قوية لتخليق IFN-alpha. تشمل محفزات alpha-INF ما يلي: الفيروسات ومنتجاتها ، ومن بينها احتلال الحمض النووي الريبي مزدوج الشريطة الذي يتم إنتاجه أثناء تكاثر الفيروس ، بالإضافة إلى البكتيريا والميكوبلازما والأوليات ، والسيتوكينات وعوامل النمو (مثل IL-1 و IL -2 ، alpha -FNO ، عوامل تحفيز المستعمرات ، إلخ). يشمل رد الفعل الدفاعي الأولي للاستجابة المناعية غير النوعية للجسم المضاد للبكتيريا تحريض ألفا وبيتا IFN. في هذه الحالة ، يتم إنتاجه بواسطة الخلايا العارضة للمستضد (الضامة) التي غزت البكتيريا. تلعب الإنترفيرونات (بما في ذلك alpha-IFN) دورًا مهمًا في الارتباط غير المحدد للاستجابة المناعية المضادة للفيروسات. إنها تعزز المقاومة المضادة للفيروسات عن طريق تحفيز الخلايا على تخليق الإنزيمات التي تثبط تكوين الأحماض النووية وبروتينات الفيروسات. بالإضافة إلى ذلك ، لديهم تأثير مناعي ، ويعزز التعبير عن مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي في الخلايا. تم الكشف عن التغيير في محتوى alpha-IFN في التهاب الكبد وتليف الكبد من المسببات الفيروسية. في وقت تفاقم الالتهابات الفيروسية ، يزداد تركيز هذا السيتوكين بشكل كبير في معظم المرضى ، وخلال فترة النقاهة ينخفض ​​إلى المستوى الطبيعي. تم إثبات وجود علاقة بين مستوى مصل alpha-IFN وشدة ومدة عدوى الأنفلونزا.

أرز. 7. توزيع مستوى alpha-IFN

في بلازما المتبرعين الأصحاء.

لوحظ زيادة في تركيز alpha-INF في مصل معظم المرضى الذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، التهاب المفاصل الروماتويدي ، داء الفقار ، التهاب المفاصل الصدفي ، ألم العضلات الروماتيزمي وتصلب الجلد ، الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب الأوعية الدموية الجهازية. لوحظ ارتفاع مستوى هذا الإنترفيرون أيضًا في بعض المرضى أثناء تفاقم القرحة الهضمية وأمراض الحصوة. كان نطاق تركيز alpha-IFN من 0 إلى 93 جزء من الغرام / مل ، وكان المتوسط ​​20 جزء من الغرام / مل. المعدل الطبيعي يصل إلى 45 جزء من الغرام / مل (الشكل 7).

الأجسام المضادة لـ alpha-IFN.

يمكن الكشف عن الأجسام المضادة لـ alpha-IFN في مصل مرضى الذئبة الحمامية الجسدية. لوحظ أيضًا التحريض التلقائي للأجسام المضادة لـ alpha-IFN في مصل المرضى الذين يعانون من أشكال مختلفة من السرطان. في بعض الحالات ، تم العثور على أجسام مضادة لـ alpha-IFN في مصل المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، وكذلك في السائل النخاعي وفي مصل مرضى التهاب السحايا خلال المرحلة الحادة ، في مصل مرضى التهاب المفاصل المزمن.

أرز. 8. توزيع مستوى الأجسام المضادة لـ alpha-IFN

في بلازما المتبرعين الأصحاء.

Alpha-IFN هو أحد الأدوية العلاجية الفعالة المضادة للفيروسات والأورام ، ولكن استخدامه على المدى الطويل يمكن أن يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة محددة لـ alpha-IFN. هذا يقلل من فعالية العلاج ، وفي بعض الحالات يسبب آثارًا جانبية مختلفة: من الشبيهة بالأنفلونزا إلى تطور أمراض المناعة الذاتية. في ضوء ذلك ، أثناء العلاج INF ، من المهم التحكم في مستوى الأجسام المضادة لـ alpha-INF في جسم المريض. يعتمد تكوينها على نوع الدواء المستخدم في العلاج ومدة العلاج ونوع المرض. كان نطاق تركيزات الأجسام المضادة لـ alpha-IFN 0-126 نانوغرام / مل ، وكان المتوسط ​​6.2 نانوغرام / مل. المعدل الطبيعي يصل إلى 15 نانوغرام / مل (الشكل 8). يسمح تقييم مستوى السيتوكينات باستخدام مجموعات الكاشف المتاحة تجاريًا في "Vector-Best" CJSC باتباع نهج جديد لدراسة حالة الجهاز المناعي للجسم في الممارسة السريرية.

الأدوية المناعية القائمة على السيتوكينات.

عمل مثير للاهتمام S. Simbirtseva ، معهد أبحاث الدولة للبيولوجيا النقية للغاية ، وزارة الصحة في روسيا ، سانت بطرسبرغ). يمكن عزل السيتوكينات في نظام مستقل جديد لتنظيم الوظائف الرئيسية للجسم ، الموجودة جنبًا إلى جنب مع تنظيم الأعصاب والغدد الصماء و يرتبط في المقام الأول بالحفاظ على التوازن أثناء إدخال مسببات الأمراض وانتهاك سلامة الأنسجة. تم إنشاء هذه الفئة الجديدة من الجزيئات التنظيمية بواسطة الطبيعة على مدار ملايين السنين من التطور ولديها إمكانات غير محدودة لاستخدامها كأدوية. داخل جهاز المناعة ، تتوسط السيتوكينات العلاقة بين الاستجابات الدفاعية غير المحددة والمناعة المحددة ، وتعمل في كلا الاتجاهين. على مستوى الجسم ، تتواصل السيتوكينات بين أجهزة المناعة والجهاز العصبي والغدد الصماء والدم وأنظمة أخرى وتعمل على إشراكهم في تنظيم وتنظيم ردود الفعل الدفاعية. لطالما كانت القوة الدافعة وراء الدراسة المكثفة للسيتوكينات هي الاحتمال الواعد لاستخدامها السريري في علاج الأمراض المنتشرة ، بما في ذلك السرطان والأمراض المعدية ونقص المناعة. تم تسجيل العديد من مستحضرات السيتوكين في روسيا ، بما في ذلك الإنترفيرون وعوامل تحفيز المستعمرات والإنترلوكينات ومضاداتها وعامل نخر الورم. يمكن تقسيم جميع مستحضرات السيتوكين إلى مستحضرات طبيعية ومؤتلفة. الطبيعية هي مستحضرات بدرجات متفاوتة من التنقية ، يتم الحصول عليها من وسط زراعة الخلايا حقيقية النواة المحفزة ، الخلايا البشرية بشكل رئيسي. تتمثل العيوب الرئيسية في انخفاض درجة التنقية ، واستحالة التوحيد بسبب كثرة المكونات ، واستخدام مكونات الدم في الإنتاج. يبدو أن مستقبل العلاج الخلوي مرتبط بالأدوية المعدلة وراثيًا التي تم الحصول عليها باستخدام أحدث التطورات في التكنولوجيا الحيوية. على مدى العقدين الماضيين ، تم استنساخ جينات معظم السيتوكينات وتم الحصول على نظائرها المؤتلفة التي تكرر تمامًا الخصائص البيولوجية للجزيئات الطبيعية. في الممارسة السريرية ، هناك ثلاثة مجالات رئيسية لاستخدام السيتوكين:

1) العلاج الخلوي لتنشيط ردود الفعل الدفاعية للجسم ، أو تعديل المناعة ، أو تعويض نقص السيتوكينات الذاتية ،

2) العلاج المناعي المضاد للسيتوكين الذي يهدف إلى منع التأثير البيولوجي للسيتوكينات ومستقبلاتها ،

3) العلاج الجيني السيتوكيني بهدف تعزيز المناعة المضادة للأورام أو تصحيح العيوب الوراثية في نظام السيتوكين.

يمكن استخدام عدد من السيتوكينات سريريًا للاستخدام الجهازي والمحلي. يكون الإعطاء الجهازي له ما يبرره في الحالات التي يكون فيها من الضروري ضمان عمل السيتوكينات في العديد من الأعضاء من أجل تنشيط أكثر فعالية للمناعة ، أو لتنشيط الخلايا المستهدفة الموجودة في أجزاء مختلفة من الجسم. في حالات أخرى ، يحتوي التطبيق الموضعي على عدد من المزايا ، لأنه يسمح لك بتحقيق تركيز محلي عالٍ للمبدأ النشط ، واستهداف العضو المستهدف وتجنب المظاهر الجهازية غير المرغوب فيها. تعتبر السيتوكينات حاليًا واحدة من أكثر الأدوية الواعدة لاستخدامها في الممارسة السريرية.

استنتاج.

وبالتالي ، في الوقت الحاضر ليس هناك شك في أن السيتوكينات هي أهم العوامل في أمراض المناعة. تسمح دراسة مستوى السيتوكينات بالحصول على معلومات حول النشاط الوظيفي لأنواع مختلفة من الخلايا ذات الكفاءة المناعية ، ونسبة عمليات التنشيط للمساعدين T من النوعين الأول والثاني ، وهو أمر مهم للغاية في التشخيص التفريقي لعدد من الأمراض المعدية والعمليات المناعية. السيتوكينات هي بروتينات محددة يمكن من خلالها لخلايا الجهاز المناعي تبادل المعلومات والتفاعل مع بعضها البعض. اليوم ، تم اكتشاف أكثر من مائة سيتوكينات مختلفة ، والتي تنقسم تقليديًا إلى مؤيدة للالتهابات (مسببة للالتهاب) ومضادة للالتهابات (تمنع تطور الالتهاب). لذلك ، تنقسم الوظائف البيولوجية المختلفة للسيتوكينات إلى ثلاث مجموعات: فهي تتحكم في تطور وتوازن الجهاز المناعي ، وتتحكم في نمو خلايا الدم وتمايزها (نظام المكونة للدم) وتشارك في تفاعلات وقائية غير محددة للجسم ، وتؤثر على الالتهابات. العمليات ، تخثر الدم ، ضغط الدم.

قائمة الأدب المستخدم.

S.V. بيلمر ، أ. Simbirtsev ، O. V. جولوفينكو ، إل. بوبنوفا ، إل. كاربينا ، ني. Shchigoleva ، T.L. ميخائيلوفا. / الجامعة الطبية الحكومية الروسية ، المركز العلمي الحكومي لطب القولون ، موسكو ومعهد أبحاث الدولة للمستحضرات الحيوية عالية النقاء ، سانت بطرسبرغ.

S.V. سينيكوف ، أ. سيلكوف // جورنال "السيتوكينات والالتهابات" ، 2005 ، العدد 1 ت. 4 ، رقم 1. ص 22 - 27.

ت. Ryabicheva، N.A. فاراكسين ، ن. تيموفيفا ، إم يو. Rukavishnikov ، مواد عمل JSC "Vector-Best".

AS Simbirtsev ، معهد أبحاث الدولة للمنتجات البيولوجية عالية النقاء ، وزارة الصحة الروسية ، سانت بطرسبرغ.

Ketlinsky S.A. ، Simbirtsev A.S .. معهد أبحاث الدولة من المستحضرات الحيوية عالية النقاء ، سانت بطرسبرغ.

شوماتوفا ، في.ب. شوماتوف ، إي في ماركيلوفا ، إل جي جاف دافئ. قسم التخدير والإنعاش ، جامعة ولاية فلاديفوستوك الطبية.

في العمل ، تم استخدام المواد من الموقع http://humbio.ru/humbio/spid/000402c2.htm

بعض مسببات الأمراض المعدية. لذا ، نورسلفازول ...

1. الآليات الجزيئية والخلوية للمناعة المضادة للفيروسات ، وأنماط التطور والمناعة

   الخلاصة >> طب ، صحة

   ... يشير "الموقع" إلى موقع محدد المؤكدعديد ببتيد (مستضد) الذي بواسطته ... مراحلها الأولى. السيتوكيناتو chemokines. آخر السيتوكينات، بالإضافة إلى الإنترفيرون ، ... التي تنتجها لكل وحدة زمنية السيتوكيناتيحدد شدة الانتشار و ...

2. دراسة أسباب تطور تليف نخاع العظم في أمراض التكاثر النقوي من خلال تحليل تأثير عوامل الصفائح الدموية على الخلايا الجذعية اللحمية المتوسطة

   الواجب المنزلي >> الطب والصحة

   تركيز مختلف - كمي تعريفالبروتين في الأنظمة التجريبية ... يؤدي إلى مفعول مطول السيتوكينمما يعزز عملية التليف ... الصفائح الدموية. كما زاد المحتوى السيتوكينوجد في البول ...

3. التسبب في مرض السل في البشر

   الخلاصة >> طب ، صحة

   لكن الغذاء ممكن أيضًا. معينيلعب دورًا في العدوى الهوائية ... يلعب ، التي تفرزها الخلايا الضامة والوحيدات السيتوكين- عامل نخر الورم (TNF). ... الأيونات ، تمتلك كل خلية معيننظام يضمن نقل المواد ...

"نظام السيتوكين. تصنيف. الرئيسية
الخصائص. آليات العمل. أنواع السيتوكين
اللائحة. المنتج والخلايا المستهدفة.
تنظيم السيتوكين للالتهابات والمناعة
إجابه ".
الدورة 1 - علم المناعة.
الدرس رقم 3 أ.

السيتوكينات

تأشير الجزيئات (التنظيم الحيوي) ،
إدارة جميع العمليات تقريبًا في
الكائن الحي - التطور الجنيني ، تكون الدم ،
عمليات النضج والتمايز
الخلايا وتنشيط الخلايا وموتها وبدء و
الحفاظ على أنواع مختلفة من الاستجابة المناعية ،
تطور الالتهابات وعمليات الإصلاح ،
إعادة تشكيل الأنسجة وتنسيق العمل
جهاز المناعة - العصبية - الغدد الصماء على المستوى
الكائن الحي ككل.

السيتوكينات

البروتينات السكرية القابلة للذوبان (أكثر من 1300 جزيء ، 550 كيلو دالتون) ذات طبيعة غير غلوبولين مناعي ،
التي تطلقها خلايا الكائن الحي المضيف ،
لها تأثير غير أنزيمي في انخفاض
تركيزات (من بيكومولار إلى نانومولار) ،
تعمل من خلال مستقبلات محددة
الخلايا المستهدفة ، تنظم وظائف مختلفة
خلايا الجسم.
حاليا ، هناك حوالي 200 السيتوكينات المعروفة.

السيتوكينات ودورة الحياة
الخلايا
السيتوكينات - التنظيم الحيوي
السيطرة على الجزيئات
مراحل مختلفة من دورة الحياة
الخلايا:
عمليات التمايز.
عمليات الانتشار.
العمليات الوظيفية
التنشيط.
عمليات موت الخلايا.
السيتوكينات والاستجابة المناعية
تلعب السيتوكينات دورًا مهمًا في
تنفيذ ردود فعل مثل
الخلقية و
حصانة التكيفية.
تقدم السيتوكينات
العلاقة بين الخلقية و
مناعة تكيفية
الإجابات.

خصائص السيتوكينات

فترة قصيرة
نصف الحياة:
السيتوكينات بسرعة
غير نشطة و
انهيار.
معظم السيتوكينات
يعمل محليا
(paracrine - على الخلايا
المكروية).
هناك المزيد من السيتوكينات منها
المستقبلات (العديد من السيتوكينات
استخدام مشترك
الوحدات الفرعية للمستقبلات) على
الخلايا المستهدفة لـ
مشيرا إلى جوهر
الخلايا المستهدفة
تعدد الأشكال هو الوحيد
يمكن أن يسبب الجزيء
العديد من الآثار
تفعيل الجينات المختلفة في
الخلايا المستهدفة
تقارب الوظائف - مختلف
يمكن جزيئات السيتوكين
تؤدي في الجسم
وظائف مماثلة
تعدد الكرات - كثير
يمكن السيتوكينات
التي تنتجها نفس
نفس الخلية ردا على واحدة
التحفيز

تعدد أشكال السيتوكينات كما يتضح من إنترفيرون جاما

حبيبات
البطانة
التنشيط
التنشيط
إفراز
انترفيروناجاما
البلاعم
التنشيط
NK
التنشيط
أنواع عديدة من الخلايا
الشروق
مضاد فيروسات
نشاط
تنشيط الخلايا التائية
أنواع عديدة من الخلايا
التفاضل
في الخلايا
تحريض التعبير
MHC I أو MHCII

أنواع تنظيم السيتوكين

تنظيم Paracrine (في
في معظم الحالات
تعمل السيتوكينات محليًا ،
في بؤرة الالتهاب).
تنظيم الاستبداد -
يتم إنتاج السيتوكين
القفص ، له القفص هو منتج المعطى
يعبر السيتوكين
مستقبلات ، لذلك
يعمل السيتوكين على الخلية ،
إنتاجه.
تنظيم الغدد الصماء -
العمل المتأخر:
انترلوكين 1 - بيتا -
بيروجين داخلي
(يعمل في المركز
التنظيم الحراري في الرأس
مخ)،
انترلوكين 6 يعمل على
خلايا الكبد ، مما يسبب التوليف
بروتينات المرحلة الحادة ،
عوامل النمو
تعمل على نخاع العظام ،
تنشيط تكون الدم ، إلخ.

10. مفهوم نظام السيتوكين في الممارسة السريرية

للممارسة السريرية ، من المهم
تتبع الدائرة الرئيسية
التفاعلات في
مناعة
الأمراض:
1. الخلايا المنتجة
السيتوكينات.
2. السيتوكينات ومضاداتها.
3. الخلايا المستهدفة ،
معربا عن المستقبلات
السيتوكينات.
4. التي تنتجها السيتوكينات
التأثيرات على مستوى الكائن الحي.
الغرض: التطوير والتنفيذ في
ممارسة استراتيجيات جديدة
علاج الأمراض:
العلاج السيتوكيني
(التطبيق في العيادة
مستحضرات السيتوكينات) ،
أو
العلاج بمضادات السيتوكين
(التطبيق في العيادة
مضادات السيتوكينات أو
الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ل
السيتوكينات).

11. الأنواع الرئيسية للسيتوكينات هي الاختصارات الشائعة: الإنترلوكينات

في وقت سابق
تصنيفات السيتوكين
استخدم تقسيمهم
على مبدأ الخلايا ،
توليف السيتوكينات:
الليمفوكينات (السيتوكينات ،
يفرز بشكل رئيسي
المنشط T
الخلايا الليمفاوية - المساعدين)
و
مونوكينات (السيتوكينات ،
تفرزها الخلايا
سلسلة الضامة أحادية الخلية)
هذا النهج ليس له ما يبرره دائمًا ،
أما السيتوكينات
جزئية مميزة
وظائف متداخلة.
نتيجة لذلك ، تم تقديمه
مصطلح واحد "إنترلوكينز"
IL (أو IL):
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,1
5,16,17 …..35
مصطلح "interleukins" يعني
"الجزيئات تشارك في
العلاقات ، "المحادثات"
بين الكريات البيض ".

12. الأنواع الرئيسية من السيتوكينات هي الاختصارات شائعة الاستخدام:

عوامل نخر الورم
(TNF أو TNF)
TNF - (كاشكتين)
TNF- (ليمفوتوكسين)
الإنترفيرون (IFN أو IFN)
IFN و IFN
IFN
تحويل النمو
عوامل:
التحول
عامل النمو - ألفا -
TGF -
التحول
عامل النمو - بيتا -
TGF -
-الكيماويات:
IL-8
NAP -2 (العدلة - تنشيط
بروتين -2)
PF -4 (عامل الصفائح الدموية 4)

13. الأنواع الرئيسية من السيتوكينات هي الاختصارات شائعة الاستخدام:

تحفيز المستعمرات
عوامل:
G -CSF - مستعمرة المحببات
عامل محفز
GM - CSF - تحفيز مستعمرة الخلايا الضامة المحببة
عامل
M - CSF - مستعمرة الضامة
عامل محفز
متعدد - CSF - IL - 3
"اللمفوكينات" - تفرز فيها
المنشط بشكل رئيسي ح
الخلايا:
ماف - تفعيل الضامة
عامل
MCF - البلاعم الكيميائي
عامل
الهجرة الضامة MMIF
عامل التثبيط
LMIF- هجرة الكريات البيض
عامل التثبيط

14. الأنواع الرئيسية من السيتوكينات هي الاختصارات شائعة الاستخدام:

نمو عديد الببتيد
عوامل الخلية:
أ FGF - الخلايا الليفية الحمضية
عامل النمو
(ب) FGF - الخلايا الليفية الأساسية
عامل النمو
EGF - نمو البشرة
عامل
NGF - عامل نمو العصب
PDGF - مشتق من الصفائح الدموية
عامل النمو
VEGF - بطانة الأوعية الدموية
عامل النمو
الكتب الروسية المعاصرة و
المجلات

15. تصنيف السيتوكينات على أساس آثارها البيولوجية

1. إنترلوكينز (IL-1 ÷
IL-35) - إشارة
الجزيئات
تعمل بين
الكريات البيض.
2. عوامل النخر
الأورام - السيتوكينات مع
السامة للخلايا و
تنظيمي
عمل (تنف).
3. الإنترفيرون -
مضاد فيروسات
السيتوكينات:
النوع 1 - IFN α ، β ، إلخ.
2 أنواع - IFN γ
4. عوامل نمو الخلايا الجذعية (IL-3، IL
-7 ، IL-11 ، إرثروبويتين ، ثرومبوبويتين ،
عوامل تحفيز المستعمرة (CSF): GMCSF (البلاعم المحبب
عامل تحفيز المستعمرة) ، G-CSF
(السائل النخاعي المحبب) ، M-CSF
تنظيم (macrophage CSF)
عملية تصنيع كريات الدم.
5. Chemokines (CC ، CXC (IL-8) ، CX3C ، C) ،
تنظيم الانجذاب الكيميائي للخلايا المختلفة.
6- عوامل نمو الخلية (عامل النمو
الخلايا الليفية ، عامل النمو
عامل نمو الخلايا البطانية
البشرة ، وما إلى ذلك) ، وتحويلها
عامل النمو - المشاركة في التنظيم
النمو والتمايز بين الخلايا المختلفة.

16. تصنيف السيتوكينات على أساس دورها في تنظيم الالتهاب

محفز للالتهابات
يتم تصنيعها
في الغالب
تنشيط الخلايا
وحيدات / بلاعم
الصف الأول وزيادة
نشاط التهابي
معالجة.
السيتوكينات المضادة للالتهابات
أكثر بكثير من
مضاد التهاب.
مضاد التهاب
بشكل رئيسي الخلايا التائية
السيتوكينات التي تقلل
نشاط الالتهاب -
IL-10 ،
THF β (تحويل
عامل النمو بيتا) ؛
وكذلك -المستقبلات
مناهض إنترلوكين 1
(سكة حديدية).

17. السيتوكينات ذات النشاط التنظيمي (المضاد للالتهابات)

السيتوكين
التأثير
IL-10
يقمع الإنتاج
السيتوكينات ، يقمع
تفعيل T-helpers النوع 1
TRF - بيتا 1
(تحويل
عامل النمو بيتا 1)
يمنع تنشيط المساعدين من النوع 1 والنوع 2 ،
يحفز النمو
الليفية

18. 1. السيتوكينات من المناعة الفطرية

الخلايا المنتجة الرئيسية هي الخلايا
النخاعي
الأصل.
بعد التنشيط
صورة فطنة
مستقبلات
يبدأ العمل
داخل الخلايا
تتالي الإشارة
يؤدي إلى
تفعيل الجينات
مؤيد للالتهابات
السيتوكينات و
النوع 1 الإنترفيرون
(α ؛ β ، إلخ).

19. استقبال الأمراض من قبل متلقي المناعة الفطرية

مسببات الأمراض
الممرض المرتبط
الهياكل أو الأنماط الجزيئية
(PAMPs)
مستقبلات التعرف على الأنماط (PRRs):
1. قابل للذوبان (نظام مكمل)
2. الغشاء (TLRs - مستقبلات شبيهة بالرسم ، CD14)
3. داخل الخلايا (إيماءة ، إلخ).

20.

مسارات إشارات المستقبلات الشبيهة بالرصد
ثنائيات مستقبلات شبيهة بالرصاص
خلوي
غشاء
مجالات TIR
MyD88
IRAK-1
TRIF
IRAK-4
حركة المرور 6
TAK1
IKKa
JNK
TBK
1
IKKb
IRF3
AP-1
NFkB
التعبير عن جينات السيتوكينات لعائلة IL-1 ،
السيتوكينات والكيماويات المنشطة للالتهابات
الحماية من الجراثيم
التعبير عن جينات الإنترفيرون
الحماية من الفيروسات

21. النشاط الوظيفي للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات اعتمادا على تركيزها - العمل الموضعي والنظامي

على المستوى المحلي
أقرب تأثير
السيتوكينات المنشطة للالتهابات
هو زيادة في المادة اللاصقة
الخصائص البطانية والجاذبية
تنشيط الخلايا في التركيز
التهاب من الأطراف
دم.
السيتوكينات المضادة للالتهابات
إدارة الالتهاب الموضعي
مظاهره النموذجية
(انتفاخ ، احمرار ، مظهر
متلازمة الألم).
على مستوى النظام
مع زيادة التركيز
مؤيد للالتهابات
السيتوكينات في الدم ،
يتصرفون عمليا على
جميع الأجهزة والأنظمة ،
يشارك في
الحفاظ على التوازن
مثال على اعتماد تأثيرات السيتوكينات المنشطة للالتهابات على
يمكن أن يكون التركيز في الدم بمثابة عامل نخر الورم ألفا

22.

مستويات السيتوكين المضادة للالتهابات بلازما الدم
10-7 م
TNF
10-8 م
10-9 م
التهاب موضعي
النظامية
التهابات
تفاعل
الصدمة الإنتانية
تفعيل البلعمة و
منتجات الأكسجين
الراديكاليين. ربح
التعبير عن الجزيئات
التصاق البطانة.
تحفيز التوليف
السيتوكينات والكيموكينات.
زيادة التمثيل الغذائي
النسيج الضام.
حمى.
زيادة المستويات
هرمونات الستيرويد.
زيادة عدد الكريات البيضاء.
زيادة التوليف
مرحلة حادة
البروتينات.
قلة انقباض
عضلة القلب وخلايا العضلات الملساء الوعائية.
زيادة النفاذية
البطانة. عنيف
دوران الأوعية الدقيقة. السقوط
ضغط الدم.
نقص سكر الدم.

23. دور بعض السيتوكينات في التسبب في التفاعلات الالتهابية: تقوية تفاعلات الاستجابة المناعية الفطرية

السيتوكين
التأثير
IL-6
استجابة المرحلة الحادة (العمل على خلايا الكبد)
IL-8
عامل الانجذاب الكيميائي للعدلات والكريات البيض الأخرى
عامل النخر
أورام -
ألفا (TNF α)
ينشط العدلات والخلايا البطانية وخلايا الكبد
(إنتاج بروتين المرحلة الحادة) ، تقويضي
تأثير - يؤدي إلى دنف
انترفيرونالفا (IFNα)
ينشط الضامة ، الخلايا البطانية الطبيعية
قتلة

24. انترلوكين 1 بيتا: الخصائص

الخلية - الهدف
التأثير
البلاعم،
الليفية،
بانيات العظم
ظهارة
الانتشار والتفعيل
ناقضات العظم
تقوية عمليات إعادة امتصاص العظام
خلايا الكبد
تخليق البروتين في المرحلة الحادة من الالتهاب
الخلايا
الغدة النخامية
تخليق البروستاجلاندين وما تلاه
ارتفاع في درجة حرارة الجسم

25. انترلوكين 1 بيتا: الخصائص

الخلية المستهدفة
التأثير
الخلايا اللمفاوية التائية
انتشار ، تمايز ،
تخليق وإفراز السيتوكينات ،
زيادة مستوى التعبير
مستقبلات IL-2
الخلايا اللمفاوية ب
الانتشار والتمايز
العدلات
تحرير من نخاع العظام
الانجذاب الكيميائي ، التنشيط
البطانة
تفعيل التعبير عن الالتصاق الجزيئات

26. المعنى البيولوجي لعمل السيتوكينات في الالتهاب الجهازي

على مستوى الشمولي
السيتوكينات في الجسم
الرابط بين
مناعي ، عصبي ،
الغدد الصماء ، المكونة للدم و
أنظمة أخرى
تنظيم التوازن و
تعمل على إشراكهم فيها
تنظيم
رد فعل وقائي.
تقدم السيتوكينات
"إنذار"،
بمعنى أنه قد وصل
حان الوقت لتشغيل جميع الاحتياطيات ،
تبديل الطاقة
الخيوط واعادة العمل
جميع الأنظمة لأداء
واحد ، ولكن الأهم بالنسبة إليه
تحدي البقاء - النضال
مع العامل الممرض جزءا لا يتجزأ.
مثال على تعدد تأثيرات السيتوكينات المؤيدة للالتهابات
قد يعمل إنترلوكين 1 بيتا كمحفز للالتهاب الجهازي

27.

INFα
IL-6
IL-12 ، IL-23
TNF α
IL-1β
IL-8
تخليق السيتوكين
اللائحة
درجة الحرارة،
سلوك،
تخليق الهرمونات
تنشيط الخلايا الليمفاوية
IL-1β
التعبير عن الجزيئات
التصاق الخلايا البطانية ،
نشاط محفز للتخثر ،
تخليق السيتوكين
إنتاج البروتين
المرحلة الحادة من الالتهاب
PG
التنشيط
عملية تصنيع كريات الدم
LT
لا
تفعيل البلعمة
تنشيط INOS والتمثيل الغذائي
حمض الأراكيدونيك

28. IL-1 و TNF-

IL-1 و TNF-
انترلوكين -1 - بيتا (IL-1)
وعامل النخر
أورام ألفا (TNF-)
تلعب دورًا رئيسيًا في
استجابات التهابية
منذ المقدمة
مناهض للمستقبلات
انترلوكين 1 (IL -1 ra) ، و
أيضا وحيدة النسيلة
الأجسام المضادة أو قابلة للذوبان
مستقبلات TNF-α
كتل حادة و
مزمن
الاستجابات الالتهابية في
التجارب على
الحيوانات.
.
بعض هؤلاء
الخصوم و
وحيدة النسيلة
الأجسام المضادة بالفعل
مستعمل في
عيادة - على سبيل المثال ،
في علاج الإنتان ،
روماتيزمي
التهاب المفاصل الجهازية
الذئبة الحمامية و
أمراض أخرى
شخص.

29- عوامل النمو

السيتوكين
GM-CSF
(الخلايا الضامة المحببة
العامل المنبه للمستعمرات)
M-CSF
(الضامة-مستعمرة-تحفيز
عامل)
G-CSF
(تحفيز مستعمرة المحببات
عامل)
التأثير
تحفيز النمو و
التفاضل
الخلايا السلفية
حيدات و
الكريات البيض متعددة النوى

30.

31.

لائحة الحصانة المكتسبة
السيتوكينات - النمو والتمايز
عوامل جميع أنواع الخلايا اللمفاوية التائية والبائية
الوظائف الرئيسية: تنظيم تمايز الحيوانات المستنسخة التائية المساعدة ، وتحديد أنواع التهاب الأنسجة ، والخلايا التائية للمستجيبين وفئات الأجسام المضادة
Th1 - نوع الخلية بمشاركة الضامة
والخلايا اللمفاوية التائية (الورم الحبيبي

مع مرض السل. مع الساركويد والتهاب الجلد التماسي وداء كرون)
Th2 - نوع الحساسية من الاستجابة بمشاركة الهيستامين والبروستاجلاندين
تي ح 17 - التهاب العدلات
Tfn (مساعدين T الجرابي) - الاستجابة المناعية الخلطية
T reg –T h تنظيمي (يحد من قوة جميع أنواع الاستجابة المناعية و
إشعال)

السيتوكينات عبارة عن حوالي 100 بروتين معقد تشارك في العديد من العمليات المناعية والالتهابية في جسم الإنسان. لا تتراكم في الخلايا التي تنتجها ، ويتم تصنيعها وإفرازها بسرعة.

تعمل السيتوكينات بشكل صحيح على الحفاظ على عمل الجهاز المناعي بسلاسة وكفاءة. السمة المميزة لها هي براعة العمل. في معظم الحالات ، يُظهرون إجراءً متسلسلًا ، والذي يعتمد على التوليف المستقل المتبادل للسيتوكينات الأخرى. يتم التحكم في عملية الالتهاب النامية عن طريق السيتوكينات المترابطة المؤيدة للالتهابات.

ما هي السيتوكينات

السيتوكينات هي مجموعة كبيرة من البروتينات المنظمة التي يتراوح وزنها الجزيئي من 15 إلى 25 كيلو دالتون (كيلودالتون وحدة كتلة ذرية). هم بمثابة وسطاء للإشارة بين الخلايا. السمة المميزة لها هي نقل المعلومات بين الخلايا على مسافات قصيرة. يشاركون في السيطرة على العمليات الحيوية الرئيسية في الجسم. هم مسؤولون عن البدء الانتشار، بمعنى آخر. عملية تكاثر الخلايا ، تليها تمايزها ونموها ونشاطها وموت الخلايا المبرمج. تحدد السيتوكينات المرحلة الخلطية والخلوية للاستجابة المناعية.

يمكن اعتبار السيتوكينات نوعًا ما هرمونات الجهاز المناعي... تشمل الخصائص الأخرى لهذه البروتينات ، على وجه الخصوص ، القدرة على التأثير على توازن الطاقة في الجسم من خلال التغيرات في الشهية ومعدل الأيض ، والتأثير على الحالة المزاجية ، وعلى وظائف وهياكل الجهاز القلبي الوعائي وزيادة النعاس.

ينبغي إيلاء اهتمام خاص ل السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والمضادة للالتهابات... غلبة الأول يؤدي إلى تفاعل التهابي مع الحمى ومعدل التنفس المتسارع وزيادة عدد الكريات البيضاء. لدى البعض الآخر ميزة إثارة استجابة مضادة للالتهابات.

ملامح السيتوكينات

الخصائص الرئيسية للسيتوكينات:

• وفرة- القدرة على إحداث نفس التأثير
• تعدد الأشكال- القدرة على التأثير في أنواع مختلفة من الخلايا وإحداث أفعال مختلفة فيها
• التعاضد- تفاعل
• الحثمراحل ردود الفعل الإيجابية والسلبية
• عداوة- تأثيرات العمل المتشابكة

السيتوكينات وتأثيرها على الخلايا الأخرى

تعمل السيتوكينات بشكل خاص على:

• الخلايا الليمفاوية B هي خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن الاستجابة المناعية الخلطية ، أي إنتاج الأجسام المضادة.
• الخلايا اللمفاوية التائية - خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن الاستجابة المناعية الخلوية ؛ ينتجون ، على وجه الخصوص ، الخلايا الليمفاوية Th1 و Th2 ، والتي يتم ملاحظة العداء بينهما ؛ استجابة خلية دعم Th1 والاستجابة الخلطية Th2 ؛ تؤثر السيتوكينات Th1 سلبًا على تطور Th2 والعكس صحيح ؛
• الخلايا القاتلة الطبيعية - مجموعة من خلايا الجهاز المناعي المسؤولة عن ظاهرة السمية الخلوية الطبيعية (التأثيرات السامة على السيتوكينات التي لا تتطلب تحفيز آليات محددة في شكل أجسام مضادة) ؛
• وحيدات هي عناصر مورفولوجية من الدم ، وتسمى خلايا الدم البيضاء.
• البلاعم هي مجموعة من الخلايا في جهاز المناعة تأتي من سلائف حيدات الدم. يتصرفون في كل من عمليات المناعة الفطرية والمكتسبة (التكيفية) ؛
• الخلايا الحبيبية هي نوع من خلايا الدم البيضاء التي تظهر خصائص البلعمة ، والتي ينبغي فهمها على أنها القدرة على امتصاص وتدمير البكتيريا والخلايا الميتة وبعض الفيروسات.

السيتوكينات المضادة للالتهابات

السيتوكينات المضادة للالتهاباتالمشاركة في تنظيم الاستجابة المناعية وتكوين الدم (عملية إنتاج وتمايز عناصر الدم الشكلية) والبدء في تطوير تفاعل التهابي. غالبًا ما يشار إليها باسم الناقلات المناعية.

تشمل السيتوكينات الرئيسية المؤيدة للالتهابات ما يلي:

• عامل نخر الورم أو عامل نخر الورم، كانت تسمى سابقًا keccin. تحت هذا الاسم توجد مجموعة من البروتينات التي تحدد نشاط الخلايا الليمفاوية. يمكن أن تحفز الاستماتة ، وهي عملية طبيعية للموت المبرمج للخلايا السرطانية. يتم عزل TNF-α و TNF-.
• IL-1 ، أي انترلوكين 1... إنه أحد المنظمين الرئيسيين للاستجابة المناعية الالتهابية. ويشارك بشكل خاص في تفاعلات الأمعاء الالتهابية. من بين أصنافها العشرة ، تتميز IL-1α و IL-1β و IL-1γ. يوصف حاليًا باسم إنترلوكين 18.
• IL-6 ، أي إنترلوكين 6التي لها تأثيرات متعددة الاتجاهات أو متعددة الاتجاهات. يزيد تركيزه في مصل مرضى التهاب القولون التقرحي. إنه يحفز تكون الدم ، مما يدل على التآزر مع الإنترلوكين 3. يحفز تمايز الخلايا الليمفاوية B في خلايا البلازما.

السيتوكينات المضادة للالتهابات

تعمل السيتوكينات المضادة للالتهابات على تقليل الاستجابة الالتهابية عن طريق قمع إنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات بواسطة الخلايا الوحيدة والضامة ، وخاصة IL-1 و IL-6 و IL-8.

من بين السيتوكينات الرئيسية المضادة للالتهابات ، على وجه الخصوص ، تم ذكر IL-10 ، أي إنترلوكين 10 (عامل يثبط تخليق السيتوكينات) ، IL 13 ، IL 4 ، والذي ، نتيجة لتحريض الإفراز من السيتوكينات التي تؤثر على تكون الدم ، لها تأثير إيجابي على إنتاج خلايا الدم.