ما هي أنواع الدراسات السريرية العشوائية الموجودة؟ مزايا وعيوب الدراسات السريرية العشوائية

يمكن أن تكون الدراسات العشوائية مفتوحة أو عمياء (مقنعة). تعتبر التجربة العشوائية مفتوحة إذا عرف كل من المريض والطبيب بعد التوزيع العشوائي مباشرة نوع العلاج الذي سيتم تطبيقه على المريض. في الدروس العملية ، يحفظ الطلاب بسهولة وسرعة تصميم الدراسة "العمياء". في الدراسة العمياء ، لا يتم إبلاغ المريض بنوع العلاج المستخدم ، ويتم مناقشة هذه النقطة مع المريض مسبقًا عند الحصول على موافقة مستنيرة للدراسة. سيعرف الطبيب خيار العلاج الذي سيحصل عليه المريض بعد إجراء التوزيع العشوائي. في دراسة مزدوجة التعمية ، لا يعرف الطبيب ولا المريض أي تدخل يتم تطبيقه على مريض معين. في دراسة ثلاثية التعمية ، يكون نوع التدخل غير معروف للمريض والطبيب والباحث (الإحصائي) الذي يعالج نتائج الدراسة. حاليًا ، في الممارسة العالمية ، تعتبر التجارب العشوائية (المرتقبة) ذات التحكم المزدوج أو الثلاثي "المعيار الذهبي".

يمكن أن تكون الدراسات أحادية المركز أو متعددة المراكز. عند إجراء تجارب معشاة ذات شواهد متعددة المراكز ، تشارك العديد من المؤسسات في التجارب ، مما يضمن تكوين عينة كبيرة متجانسة في جميع العلامات التنبؤية في وقت قصير.

مزايا وعيوب التجارب العشوائية ذات الشواهد

مزايا:

· لا تعتمد نتائج البحث على رأي الباحثين ، فالخطأ المنهجي ليس له تأثير كبير. يضمن عدم وجود اختلافات بين المجموعات.
الطريقة الأكثر إقناعا في التصرف
يتحكم في العوامل المربكة المعروفة وغير المعروفة
إمكانية إجراء التحليل التلوي اللاحق

سلبيات:

· غالي السعر.
· طريقة التنفيذ معقدة ، وتعقيد اختيار المريض (عادة في الدراسات ، بغض النظر عن حجمها ، يمكن تضمين 4-8 ٪ فقط من المرضى من جميع السكان المصابين بهذا المرض) ، مما يؤدي إلى انخفاض في قابلية تعميم النتائج على السكان ، أي لا يمكن توسيع النتائج التي أثبتت جدواها في الدراسة إلا إلى المرضى المطابقين لتلك المشمولين في التجارب العشوائية.
· قضايا أخلاقية.

) ، سننظر في إجراءات مهمة لتنظيم وإجراء التجارب السريرية مثل العشوائية والكشف عن الكود.

المصطلح " التوزيع العشوائي"نشأت من اللغة الإنجليزية. تشير الكلمات العشوائية (المصنوعة أو المختارة بشكل عشوائي ، عشوائي) وفي سياق التجارب السريرية إلى الطبيعة العشوائية لعملية تعيين الأشخاص إلى المجموعات الرئيسية (المجموعات) الرئيسية ومجموعة (مجموعات) التحكم. يوفر استخدام إجراء التوزيع العشوائي أساسًا إحصائيًا أكثر موثوقية لتقدير الاختلافات بين عقار (عقاقير) الدراسة والمراقبة ، ويساهم في توزيع أكثر عدالة لعوامل الإنذار (معروفة وغير معروفة). بالاقتران مع إجراء التعمية ، تقلل العشوائية من التحيز (الانحراف غير العشوائي أحادي الاتجاه لنتائج الدراسة عن القيم الحقيقية) المرتبط بتوزيع الموضوعات في مجموعات العلاج (لأنه يضمن استحالة التوزيع المتحيز). لذلك ، تعتبر التجارب العشوائية أكثر استنادًا إلى الأدلة وإفادة من تلك التي لا تخضع لإجراء العشوائية ، والمعيار الذهبي للأدلة (الفئة الأولى) هو تجارب عشوائية مزدوجة التعمية ذات شواهد. يتم تحديد إجراء التوزيع العشوائي في كل تجربة سريرية محددة مسبقًا بواسطة البروتوكول ، ويجب اتباعها بدقة ، ويجب تضمين جميع الانحرافات عنها في تقرير الدراسة (كعوامل تؤثر على الاستنتاج النهائي).

تم تحديد المسؤوليات الرئيسية للمحقق المسؤول والمحققين المشاركين المعينين فيما يتعلق بالعشوائية في بند ICH GCP ذي الصلة:

4.7 يجب على الباحث الالتزام بتقنيات التوزيع العشوائي أثناء الدراسة ، إن وجدت ، والتأكد من أن فواصل الكود لا تحدث إلا وفقًا للبروتوكول. إذا تم إجراء الدراسة بطريقة أعمى ، يجب على المحقق أن يسجل على الفور ويشرح للراعي أي إفصاح سابق لأوانه عن كود (عقاقير) العقار (على سبيل المثال ، الكشف عن الشفرة العرضية أو الكشف عن الشفرة بسبب حدث ضار خطير).

الغرض الرئيسي من إدخال هذه المتطلبات (بالإضافة إلى التوزيع العشوائي نفسه) هو مكافحة التحيز على مستوى الباحث. من الواضح أن إجراء التوزيع العشوائي الموصوف في البروتوكول يجب اتباعه بصرامة ، مثل جميع الإجراءات الأخرى. نظرًا لأنه يمكن التشكيك في نتائج الدراسة بأكملها في حالة انتهاك إجراء التوزيع العشوائي في موقع سريري واحد ، فمن الصعب المبالغة في تقدير أهمية اتباع التعليمات الموصوفة لكل محقق فردي. كما تعلم ، يجب توثيق أي إجراء يتم اتخاذه أثناء تجربة سريرية بعناية. يعد الكشف المبكر عن رمز التوزيع العشوائي في تجربة عمياء (أي الحصول على معلومات حول نوع العلاج الذي يتلقاه موضوع معين) حدثًا يؤثر على جمع البيانات وتقييمها ، لذلك يجب على المحقق إخطار الراعي على الفور (أو ممثليه) ، وتزويده بتوضيحات شاملة ، ثم اتباع التعليمات الواردة. إذا حدث الكشف عن المدونة بسبب عدم اتباع الإجراءات المتفق عليها من قبل أحد المحققين المشاركين ، يجب على المحقق المسؤول توفير تدريب إضافي للموظفين (وتوثيق هذه الحقيقة في ملف البحث) لمنع تكرار مثل هذا موقف.

جواب السؤال
ما هي أنواع التوزيع العشوائي؟ ما هي مزايا وعيوب؟

تخصيص التوزيع العشوائي الثابت(بسيط ، كتلة وطبقية) ، التخصيص الديناميكي(طريقة العملة المنحازة والعشوائية التكيفية). بعشوائية ثابتة ، يتم تعيين المريض لمجموعة أو أخرى بناءً على أرقام عشوائية تم الحصول عليها من جداول خاصة أو تم إنشاؤها باستخدام برنامج كمبيوتر. بسيطيفترض التوزيع العشوائي توزيعًا متوازنًا للمواضيع في مجموعات. لذلك ، إذا كانت هناك مجموعتان - المجموعة الرئيسية والمجموعة الضابطة ، أي أن احتمال الانضمام إلى مجموعة العلاج يساوي احتمال الانضمام إلى المجموعة الضابطة وتساوي 50٪. في هذه الحالة ، من الممكن ، في مرحلة معينة من الدراسة ، وجود اختلاف كبير في عدد المجموعات ، وعدم توازن المجموعات حسب العمر والجنس وشدة المرض وعلامات أخرى. طريقة كتلة عشوائيةيساعد على تحقيق توازن أكبر بين المجموعات من حيث عدد الموضوعات في كل لحظة من الدراسة - يتم تشكيل تسلسل عشوائي في هذه الحالة من كتل بطول معين ، يتم من خلالها إجراء توزيع عشوائي.

مثاليظهر في الشكل تسلسل التوزيع العشوائي النهائي للتوزيع العشوائي للكتل لـ 16 موضوعًا (حجم الكتلة ثابت). يعني "A" التخصيص للمجموعة A ، و "B" - للمجموعة B ، وطول الكتلة 4 ، واحتمال التخصيص لمجموعة أو أخرى وفقًا للبروتوكول هو 50٪. في هذا المثال ، سيتم تعيين المريض الأول الذي تم اختياره عشوائيًا للمجموعة أ ، والمريض الثاني والثالث للمجموعة ب ، وهكذا حتى 16 مريضًا يقعون في المجموعة أ. لا يستطيع الباحث الوصول إلى تسلسل التوزيع العشوائي ولا يعرف. المجموعة التي سيقع كل موضوع لاحق فيها.

ومع ذلك ، مع التوزيع العشوائي للكتلة ، يمكن للباحث التنبؤ بالمجموعة التي سيتم تخصيص الموضوع التالي لها (إذا كان حجم الكتلة معروفًا ، فإن التوزيعات السابقة داخل الكتلة ، وإحدى المجموعتين داخل الكتلة مكتملة بالكامل) - على سبيل المثال ، من الواضح أن المرضى 7 و 8 من الرقم سيتم تخصيصهم للمجموعة A ، إذا كان من المعروف أن طول الكتلة هو 4 ، وتم تعيين المرضى 5 و 6 في المجموعة B. لتجنب هذا الاحتمال ، يمكنك استخدام التحديد العشوائي لحجم الكتلة (باستخدام مولد رقم عشوائي) أو عدم الكشف عن معلومات حول حجم الكتلة إذا كانت ثابتة.

الأهمية!

على الرغم من أن بروتوكول التجربة السريرية يصف مبدأ التوزيع العشوائي ، واحتمال الوقوع في مجموعة معينة ، والطريقة التقنية المستخدمة للإجراء ، يجب ألا يحتوي البروتوكول على تفاصيل محددة تسمح للمحقق بالتنبؤ بنتيجة التوزيع العشوائي لموضوع معين ( على سبيل المثال ، طول الكتل في التوزيع العشوائي للكتل). هذا المطلب وارد في ICH E9.

في التوزيع العشوائي الطبقييأخذ في الاعتبار أي علامة واحدة أو أكثر (عادة لا تزيد عن اثنتين) من العلامات المهمة التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على نتائج العلاج ، وبالتالي ، يجب توزيعها بالتساوي بين المجموعات. يمكن أن تكون هذه العلامات هي الجنس ، والعمر ، والتشخيص الرئيسي ، والدواء الرئيسي للعلاج الأساسي (غير المكتشف) ، وشدة الحالة عند الدخول ، وما إلى ذلك. يتم ذلك بحيث تكون العينات الفردية (مجموعات العلاج) التي تم تشكيلها بهذه الطريقة ممثلة لعامة السكان (جميع الموضوعات المدرجة في الدراسة السريرية) من حيث العوامل الإنذارية الرئيسية ، بمعنى آخر ، بحيث تكون كل مجموعة علاجية مثل مماثلة قدر الإمكان في تكوينها لعامة السكان.

طريقة "عملة غير متكافئة"سيسمح بتحقيق توازن أكبر بين المجموعات لأي مؤشر واحد عن طريق التغيير الديناميكي لاحتمال إدراج الموضوعات في مجموعة معينة ، اعتمادًا على التوازن الحالي للمجموعات لمؤشر معين. لذلك ، لتحقيق التوازن الحالي للمجموعات من حيث عدد الموضوعات ، يتم استخدام الخوارزمية التالية: عندما يتم تضمين موضوع في الدراسة ، فإن احتمال نسبته إلى مجموعة ذات عدد أقل من المشاركين سيكون أكثر من 50٪ (كقاعدة عامة ، يتم استخدام احتمال 66.6٪) ، وإذا كان عدد المجموعات في مرحلة معينة هو كذلك ، فإن احتمال التوزيع في إحدى المجموعتين للموضوع التالي هو 50٪.

أساليب العشوائية التكيفيةتُستخدم في التصميم التكيفي للتجارب السريرية ، حيث يتم توزيع الموضوعات في مجموعات بحيث يتم بحلول نهاية الدراسة أن يتلقى أكبر عدد من الأشخاص الدواء الأكثر فعالية (أو الأكثر أمانًا) أو جرعة الاستقصاء المخدرات.

في مثل هذه الحالات ، يتغير احتمال تعيين المرضى لمجموعة علاج معينة ديناميكيًا بناءً على نتائج التحليلات المؤقتة للبيانات. هناك العديد من طرق التوزيع العشوائي المتكيف مع الاستجابة - على سبيل المثال ، Randomized-Play-the-Winner و Utility-Offset Model و Maximum Utility Model.

ميزة طريقة "اللعبة الفائزة" هي أنه سيتم وصف علاج أكثر فعالية للمرضى. تشمل عيوب هذه الطريقة صعوبة حساب حجم العينة ؛ يجب تحديد الحاجة إلى نتائج لكل موضوع سابق قبل دخول الموضوع التالي في الدراسة ؛ الكشف الدوري أو المستمر عن البيانات في التجارب السريرية العمياء. لمكافحة أوجه القصور هذه ، يتم استخدام أتمتة عملية تخصيص المرضى لمجموعات من خلال تطوير البرامج والبحث المرحلي.

عند استخدام نموذج متحيز للمستخدم كطريقة عشوائية تكيفية ، يتم حساب احتمال تعيين مريض لمجموعة معينة بناءً على معدل الاستجابة الإيجابية لكل خيار من خيارات العلاج ونسبة الأشخاص المعينين بالفعل لهذه المجموعة.

في حالة التوزيع العشوائي التكيفي باستخدام نموذج المنفعة القصوى ، يتم دائمًا تخصيص المريض التالي للمجموعة التي يوجد فيها (أو يُفترض بناءً على النموذج) كفاءة علاج أعلى.

ومع ذلك ، هناك بعض الصعوبات والخصائص لاستخدام طرق التوزيع العشوائي التكيفية. يتطلب التصميم الأعمى ، على سبيل المثال ، ضمان الكشف الدوري أو المستمر عن البيانات (غالبًا ما تشارك مجموعة منفصلة من الإحصائيين غير المكفوفين) ؛ تعتمد سرعة تحليل البيانات على سرعة استلامها ، وبالتالي ، يمكن أن يحدث التوزيع العشوائي للمريض التالي قبل مراعاة رد فعل الموضوع السابق ، وما إلى ذلك.

جواب السؤال
ما هي الطرق العملية الرئيسية لتطبيق العشوائية في التجارب السريرية؟

يمكن إجراء التوزيع العشوائي مباشرة في الموقع السريري أو مركزيًا. في الحالة الأولى ، غالبًا ما يتم استخدام طريقة المغلف. في هذه الحالة ، يقوم الكفيل (القسم الإحصائي أو المقاول المسؤول عن إجراء التوزيع العشوائي) بتزويد المحقق بسلسلة من المظاريف المرقمة والمختومة ، كل منها يشير إلى إحدى المعالجات التي تمت مقارنتها. عندما يتم تضمين مريض في دراسة ، يقوم المحقق ، وفقًا للإجراء المنصوص عليه في البروتوكول ، بتعيين أحد هذه الأظرف للمريض ، وبدون فتحه (في تصميم مزدوج التعمية) ، يصدر عقار الدراسة المطابق لـ رقم المغلف. في حالة الحاجة الملحة (على سبيل المثال ، تأثير جانبي خطير يهدد الحياة) ، لدى الباحث فرصة لطباعة المغلف المقابل ومعرفة الدواء الذي تناوله الموضوع.

الأهمية!

في حالة الإفصاح العرضي أو المتعمد عن رمز التوزيع العشوائي ، يجب على الباحث إبلاغ الراعي به على الفور ، وأن يذكر كتابةً جوهر وسبب مثل هذا القرار / الحادث.

كميزة لطريقة المغلف ، يجب ملاحظة الاستقلالية النسبية للباحث عند اختيار المريض بشكل عشوائي ، مما يستبعد الاعتماد على الحالة التقنية لخطوط الاتصال. ومع ذلك ، يعد هذا الاستقلالية أيضًا عيبًا - حيث يقتصر عدد الموضوعات العشوائية المحتملة على عدد المغلفات المتاحة ، ويجب على الباحث ضمان تخزين موثوق للمغلفات لاستبعاد الوصول غير المصرح به إليها ، ويجب على الراعي مراقبة وضع التخزين وحالته بانتظام من المغلفات.

في الآونة الأخيرة ، انتشر التوزيع العشوائي المركزي بطريقة ما. في هذه الحالة ، من أجل تخصيص الموضوع لمجموعة علاج ، يقدم الطبيب المحقق (عن طريق الهاتف أو الفاكس أو الإنترنت) معلومات تعريفية وذات مغزى عنه (عادةً ما تشير الأحرف الأولى والعمر / سنة الميلاد إلى معلومات التعريف ؛ ذات مغزى تعتمد المعلومات على التقسيم الطبقي المطبق - على سبيل المثال ، التشخيص الرئيسي أو شدة الحالة على نطاق مناسب) إلى القسم المسؤول عن إجراء التوزيع العشوائي. ردا على ذلك ، يتلقى المحقق رسالة حول مجموعة العلاج أو رقم حزمة الدواء (في حالة الدراسة مزدوجة التعمية) لهذا المريض ، من أجل تجنب الأخطاء ، يتم نسخ المعلومات الشفوية عن طريق الفاكس أو البريد الإلكتروني. إذا كان الإفصاح عن الكود مطلوبًا ، سيطلب المحقق قسم التوزيع العشوائي وفقًا للتعليمات التي تم تلقيها قبل الدراسة. غالبًا ما تستخدم أنظمة الاتصال الهاتفي المؤتمتة بالكامل - أنظمة الاستجابة الصوتية التفاعلية (IVRS) - أو الاتصالات عبر الإنترنت - أنظمة الاستجابة التفاعلية للويب (IWRS) للعشوائية المركزية. تتمثل مزايا طرق التوزيع العشوائي المركزية في توفير حماية أعلى ضد الوصول غير المصرح به ، ومعلومات أسرع حول المرضى الجدد في قاعدة بيانات الدراسة ، والعدد غير المحدود المشروط للعشوائية المحتملة في مركز البحث ، وإجراء أكثر انسيابية للكشف عن التعليمات البرمجية. العيب هو الاعتماد على الحالة التقنية للاتصالات والمعدات.

الأهمية!

عادةً ، عند استخدام أنظمة IVRS و IWRS ، يتم تعيين رمز وصول فريد للنظام لكل عضو معتمد من فريق البحث. يجب الحفاظ على سرية هذا الرمز وعدم مشاركته مع زملائك. إذا نسي عضو فريق البحث الخاص بك مظروفه في المنزل وطلب المساعدة ، فيمكنك ترتيب نفسك بشكل عشوائي ، ولكن لا تعطيه رمز الوصول الخاص بك. هذا مهم للتوثيق الصحيح ، وإذا لزم الأمر ، إعادة إنتاج الإجراءات لاحقًا (مسار التدقيق).

جواب السؤال
ما هي أنواع التعمية للتجارب العشوائية؟

فتح تجربة عشوائية - سيعرف كل من المريض والطبيب فور التوزيع العشوائي نوع العلاج الذي سيتم تطبيقه. عادةً ما يستخدم هذا النوع من البحث في الحالات التي يكون فيها من الصعب جدًا أو غير عملي أخلاقياً إنشاء محاكاة كاملة للتدخل الذي تم فحصه (على سبيل المثال ، مقارنة العلاج المحافظ للوذمة الدماغية مع تخفيف الضغط الجراحي).

دراسة عشوائية بسيطة عمياء - لا يتم إبلاغ المريض بنوع العلاج المستخدم ، ويتم التفاوض على هذه النقطة مع المريض مسبقًا عند الحصول على موافقته المستنيرة على الدراسة. سيعرف الطبيب خيار العلاج الذي سيحصل عليه المريض بعد إجراء التوزيع العشوائي.

تجربة عشوائية مزدوجة التعمية - لا يعرف الطبيب ولا المريض التدخل الذي سيتم استخدامه. في الحالات التي يحتاج فيها الدواء التجريبي إلى التحضير للإعطاء المؤقت في موقع سريري (على سبيل المثال ، مخفف ببعض المحلول الملحي) ، سيعرف شخص واحد على الأقل من فريق البحث (الذي يشارك بشكل مباشر في إعداد الحل) ما هو بالضبط يتلقى المريض. كقاعدة عامة ، في مثل هذه الحالات ، يتم تفويض مراقبين مستقلين للتجارب السريرية إلى الموقع السريري ، أحدهما يتحقق من توثيق الباحثين "المكفوفين" فقط ، والثاني - فقط "غير المكفوفين". من المهم للغاية أن نفهم أن الحفاظ على سرية توزيع المرضى في مجموعات العلاج هو أساسًا لتقييم غير متحيز من قبل كل من المريض نفسه والباحث "الأعمى" لنتائج العلاج الذي يراقبه ، وبالتالي ، يجب على الأفراد "غير المكفوفين" أن يخضعوا لا تشارك أي ظرف من الظروف المعلومات التي لديهم مع زملائهم.

دراسة عشوائية ثلاثية التعمية - لا يعرف المريض ولا الطبيب ولا الإحصائي الذي يعالج نتائج الدراسة نوع التدخل في كل مجموعة من المجموعات المقارنة. غالبًا ما تُنشئ الدراسات الرئيسية لجنة مستقلة لمراجعة البيانات تقوم بإجراء مراجعات مؤقتة للفعالية والسلامة قبل أن يتم تزويد قاعدة البيانات بالكامل بالموظفين وإغلاقها. بالطبع ، من المهم لأعضاء اللجنة الحصول على البيانات التي تم فك تشفيرها بالفعل ، أي معرفة نوع العلاج الذي يتلقاه كل مريض. في حالة الدراسة ثلاثية التعمية ، يتم استخدام إحصائي مستقل منفصل غير معمي أو مجموعة من الإحصائيين لتقديم تقرير إلى اللجنة. ن

الكسندر الكسندروك ، بافل بابيتش

فهرس

1 - قرار من وزارة الوقاية الصحية مؤرخ في 22 جويلية 2005. № 373 "حول الوثائق المعتمدة للتوحيد القياسي ، وإعادة إنشاء وتنفيذ السريرية viprobuvan likarsky zasobіv".

2. المبادئ التوجيهية الثلاثية المنسقة الخاصة بالتراث الثقافي غير المادي. المبادئ الإحصائية للتجارب السريرية (E9) ، 5 فبراير 1998.

3. Maltsev V.I. ، Alyabyeva V.M. ، Efimtseva T.K. ، Kovtun L.I. الوثائق الأساسية للتجارب السريرية // chasopis الطبية الأوكرانية. - 2001. - رقم 6 (26) - XI / XII - S. 17-33.

5. Nastanova 42-7.0: 2005 ، تمت الموافقة عليها بأمر من وزارة حماية الصحة في أوكرانيا بتاريخ 22 يوليو 2005. رقم 373.

6. وليام ف. روزنبرجر ، جون إم لاتشين. التوزيع العشوائي في التجارب السريرية: النظرية والتطبيق. - WILEY-Interscience، 2002. - 278 صفحة.

7. بريان إس إيفريت ، أندرو بيكلز. الجوانب الإحصائية لتصميم وتحليل التجارب السريرية / النسخة المنقحة. - مطبعة إمبريال كوليدج ، 2004. - 336 ص.

8. إرشادات للتجارب السريرية. الأدوية. ممارسة سريرية جيدة. المبدأ التوجيهي 42-7.0: 2005 // التجارب السريرية للأدوية. - كييف ، 2006. - 317 ص.

9. تخطيط وإجراء التجارب السريرية للأدوية / إد. يو ب. بيلوسوف. - م: ذ م م "دار النشر لجمعية الباحثين الاكلينيكيين". - 2000. - 579 ص.

10. فلاسوف ف. مقدمة في الطب المبني على البراهين. - م: ميديا سفيرا ، 2001. - 392 ص.

11. Stupakov I.N. ، Samorodskaya I.V. الدراسات العشوائية - المشاكل والآفاق // Byull. نتصح لهم. أ. باكوليفا رامس. - 2001. - المجلد 2 ، العدد 5. - ص 12-15.

12. فليتشر ر ، فليتشر س ، واغنر إي. علم الأوبئة السريرية. أساسيات الطب المبني على البراهين / لكل. من الانجليزية - م: دار النشر ميديا سفيرا ، 1998. - 352 ص.

13. Babich PN ، Chubenko AV ، Lapach SN .. مبادئ استخدام الأساليب الإحصائية في التجارب السريرية للمنتجات الطبية // صحة أوكرانيا. - 2004. - رقم 102.

14. شين تشونغ تشاو. نظرية التصميم التكيفي والتنفيذ باستخدام SAS و R. - Chapman & Hall / CRC ، 2008. - 441 صفحة.

15. Chang M. التصميم التكيفي للتجارب السريرية ( asmda2005.enst-bretagne.fr).

16. Bockeria L.A.، Stupakov I.N.، Samorodskaya I.V. ماذا وكيف نقيم في التجارب السريرية // معا ضد السرطان. للأطباء من جميع التخصصات. - 2006. - رقم 2 - ص 16-26.

التوزيع العشوائي هو مفهوم رئيسي في تحليل البيانات الطبية.

لا يشير مصطلح "التوزيع العشوائي" إلى عينة ، بل يشير إلى كيفية إنشائها.

بالقول إن مجموعة ذات حجم معين هي عينة عشوائية بسيطة من مجموعة أكبر ، فإننا نعني أن جميع العينات الممكنة من هذا الحجم يتم رسمها باحتمالات متساوية.

عندما نقول أن المعالجة مخصصة للكائنات بشكل عشوائي ، فإننا نعني أن احتمال تعيين كل نوع من المعالجة هو نفسه لجميع الكائنات.

أشار ر. فيشر أولاً إلى الحاجة إلى التوزيع العشوائي.

يخدم التوزيع العشوائي ثلاثة أغراض:

يضمن ألا تؤثر تفضيلاتنا على تكوين مجموعات ذات أنواع مختلفة من العلاج

يمنع الخطر المرتبط بالاختيارات بناءً على الحكم الشخصي

أخيرًا ، نظرًا للتوزيع العشوائي (العشوائي) للعلاجات ، لن يتمكن الناقد الأكثر صرامة من القول إن مجموعات المرضى عوملت بشكل مختلف بسبب تفضيلاتنا

التوزيع العشوائي في التجارب السريرية

افترض أنك بحاجة إلى إجراء تجارب سريرية لدواء ما لتحديد فعاليته.

لهذا ، على سبيل المثال ، يتم وصف دواء لـ 50 مريضًا ، ويتم وصف دواء محايد لـ 50 مريضًا ("وهمي") ،

لنفترض أيضًا أنه يتم قبول المرضى للاختبار المتسلسل ، على مدار فترة زمنية ، وليس في وقت واحد.

لنفكر في طريقتين للتوزيع العشوائي.

تتطلب الطريقة الأولى تحديد 50 رقمًا مختلفًا بين 1 و 100 ، ويجب تخصيص الدواء الفعال لأولئك المرضى من بين 100 مريض تم تضمين أعدادهم في هذه المجموعة. سيتلقى الخمسون مريضًا الباقون دواءً محايدًا.

هذا الاسلوب لديه عيبان. أولاً ، إذا كان لابد من إنهاء الدراسة قبل الأوان ، فمن غير المرجح أن يكون العدد الإجمالي للمرضى الذين يتناولون الدواء الفعال مساوياً لعدد المرضى الذين يتناولون الدواء المحايد.

ومع ذلك ، تصبح طرق المقارنة الإحصائية أقل حساسية إذا اختلفت أحجام العينات.

ثانيًا ، إذا كانت الحالة السريرية للمرضى الذين يدخلون التجربة في وقت ما تختلف عن حالة المرضى الذين يدخلون في وقت آخر ، أو تتغير قواعد إدارة الدواء ، فقد تختلف المجموعتان على الرغم من التوزيع العشوائي. في نوع المرضى أو وفقًا لقواعد تناول الأدوية (انظر).

الطريقة الثانية المحتملة للعشوائية ليس لها عيوب الطريقة الأولى.

تقوم هذه الطريقة بشكل عشوائي بشكل تسلسلي بتعيين المرضى المقبولين بشكل عشوائي على مدى فترات زمنية قصيرة في مجموعات العلاج.

لنفترض أن عشرة مرضى يبدؤون التجربة كل شهر.

من الحكمة تخصيص نوع واحد من العلاج لخمسة مرضى بشكل عشوائي وخمسة مرضى آخرين ، مع تكرار المهمة العشوائية كل شهر مع وصول مجموعات جديدة من المرضى.

يمكن تنفيذ هذا الإجراء ، على سبيل المثال ، باستخدام جدول الأرقام العشوائية التي تم إنشاؤها في STATISTICA.

سنجري مراجعة من عشرة أرقام من 0 إلى 9 ، حيث أن الاختيار يتم من 10 مرضى. دعونا نحدد المريض العاشر على أنه صفر.

إذا بدأنا بالعمود الخامس ، فإن أول خمسة أرقام مختلفة ستكون 2 ، 5 ، 4 ، 8 ، 6. لذلك ، من بين عشرة مرضى ، سيتم تخصيص الدواء الفعال الثاني والخامس والرابع والثامن والسادس ، والباقي - دواء محايد.

بالاستمرار في النظر إلى الجدول ، سنرى أنه من بين المرضى العشرة التاليين ، سيتناول المرضى الأول والثالث والخامس والثامن والعاشر دواءً فعالاً ، وسيتناول الباقون دواءً محايدًا. بعد استخدام الأرقام الأولى في العمود ، يمكنك متابعة التصفح خلال الأرقام الثانية من هذا العمود.

لكل مجموعة لاحقة من المرضى ، يجب الحصول على مجموعة جديدة من الأرقام العشوائية لتجنب التحيز الذي قد يظهر بسبب الدورية الكامنة لنوع المرضى أو بسبب حقيقة أن طاقم العيادة سيفهم قريبًا نوع الدواء (لا ينبغي أن يعرفها الموظفون الذين هم على اتصال بالمرضى).

حالة خاصة من هذه الطريقة هي الاختبار على أزواج من المرضى ، عندما يتلقى أحدهما دواء نشطًا ، والآخر - دواء محايد.

في هذه الحالة ، التوزيع العشوائي سهل للغاية.

أولاً ، بطريقة ما ، على سبيل المثال ، بالترتيب الأبجدي للألقاب ، يتم تمييز أحد المريضين على أنه الأول.

يجب أن يتم هذا الاختيار قبل التوزيع العشوائي. وبعد ذلك ، بدءًا من أي مكان مناسب ، يبحثون في الأرقام المكونة من رقم واحد في جدول الأرقام العشوائية.

إذا كان الرقم فرديًا - 1 أو 3 أو 5 أو 7 أو 9 ، فإن المريض الأول يتناول دواءً فعالاً ، والثاني يتناول دواءً محايدًا. إذا كان الرقم زوجيًا - 0 ، 2 ، 4 ، ب أو 8 ، يتم وصف الدواء الفعال للمريض الثاني.

أجريت التجارب السريرية المعشاة ذات الشواهد (RCTs) منذ منتصف القرن الماضي. كان توجههم الإنساني هو استجابة المجتمع العلمي لإجراء تجارب على البشر خلال الحرب العالمية الثانية في معسكرات الاعتقال النازية. التجارب المعشاة ذات الشواهد هي أساس الطب المسند بالأدلة لأنها تؤدي إلى اتخاذ القرار القائم على الأدلة والتحليل التلوي. لذلك ، من المستحسن الخوض بمزيد من التفاصيل حول ميزات التخطيط والتنفيذ. تتضمن التجارب المعشاة ذات الشواهد استخدام أساليب تشغيلية وإحصائية دقيقة وحساسة أثناء دراسة مستقبلية ، حيث تتلقى المجموعات المقارنة أنواعًا مختلفة من التدخلات التي تم تحليلها ، ومجموعة التحكم - العلاج القياسي وفقًا للمفاهيم الحديثة.

السمة المميزة للتجارب المعشاة ذات الشواهد الحديثة هي الالتزام الصارم بالمعايير الأخلاقية. قبل أن تبدأ أي تجربة معشاة ذات شواهد ، يجب أن تتم الموافقة على بروتوكولها من قبل لجنة الأخلاقيات الوطنية أو الإقليمية (غالبًا كلاهما). في المستقبل ، تكون لجنة الأخلاقيات إلزامية على علم بالآثار الجانبية الخطيرة التي ظهرت أثناء تجربة RCT وجميع التغييرات في البروتوكول. قبل أن يتم تضمينه في دراسة ، يجب على المشارك المحتمل التوقيع على موافقة مستنيرة على أساس طوعي ، والتي يجب أن توضح في شكل يمكن الوصول إليه الغرض من الدراسة ، والمضاعفات أو المضايقات المحتملة ، والفوائد المرتبطة بمشاركة المريض في الدراسة ، وطرق العلاج البديلة. يجب إبلاغ المريض بأن قرار المشاركة أو عدم المشاركة في هذه التجربة السريرية في أي مرحلة من مراحل تنفيذها لن يؤثر بأي شكل من الأشكال على التكتيكات الإضافية لإدارتها ، ويمكنه إنهاء مشاركته في RCT في أي وقت. فقط بعد الحصول على الموافقة المستنيرة ، يمكن للمريض المشاركة في الدراسة. إذا اشتملت RCT على دراسة فرعية

الاختبارات التي تتطلب فحصًا إضافيًا ، من الضروري أيضًا الحصول على موافقة مستنيرة من المريض عليها. في بعض الحالات ، على سبيل المثال ، عند إجراء تجارب معشاة ذات شواهد في الأطفال ، يتم توقيع الموافقة المستنيرة من قبل الوالدين أو الأوصياء.

أهداف وغايات البحث

يمكن استخدام نوعين رئيسيين من الأبحاث لتقييم طرق العلاج والتشخيص الجديدة - الخاضعة للرقابة وغير المنضبط. لا يُسمح بإجراء تجربة سريرية غير خاضعة للرقابة (بدون مقارنة مع علاج أو دواء وهمي مستخدم بالفعل) لطرق العلاج الجديدة فقط في حالات استثنائية عندما يمكن للطريقة الجديدة أن تنقذ الأرواح أو تحسن بشكل جذري من تشخيص المرضى الذين يعانون من مرض عضال (حاليًا ، معظم هذه الحالات الدراسات المتعلقة بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية). يجب التأكيد على أنه حتى في هذه الحالة ، يجب أن تكون الفائدة المزعومة للطريقة الجديدة مقنعة وقابلة للمقارنة ، على سبيل المثال ، مع تأثير الأنسولين في داء السكري من النوع الأول.

التجارب السريرية غير الخاضعة للرقابة في دراسة الأدوية الجديدة في مرحلة المرحلتين الأولى والثانية من التجارب السريرية ، عندما يتم تحديد الخصائص الدوائية والديناميكية الدوائية لطريقة علاج جديدة على متطوعين أصحاء وعدد محدود من المرضى.

لقد ازدادت أهمية إجراء التجارب السريرية الخاضعة للرقابة بشكل كبير ، لأنها ضرورية ليس فقط للطب القائم على الأدلة ، ولكن أيضًا في أداء العمل العلمي الروتيني ، بما في ذلك أبحاث الأطروحة السريرية.

يبدأ تخطيط RCT بصياغة أهداف وغايات البحث ، وهي جديدة وعملية. يجب أن يتميز الغرض من الدراسة بكل من الجدة العلمية والأهمية العملية. على سبيل المثال ، كانت SYST-EUR مثل هذه الدراسة ، ونتائجها أعادت تأهيل مضادات الكالسيوم إلى حد كبير في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، عندما تلقوا موجة من الانتقادات بناءً على نتائج تحليل تلوي غير صحيح.

لذلك ، كقاعدة عامة ، يتم تخطيط تجارب معشاة ذات شواهد كبيرة متعددة المراكز من قبل متخصصين معروفين في مجالهم. كل RCT جديد أصلي في التصميم وفي جمهرة المرضى المشاركين فيه (يتم تحديده من خلال معايير التضمين والاستبعاد) ، وبالتالي ، لا يمكن تكرار البروتوكولات الحالية بالكامل مرة أخرى ، على الرغم من أنها يمكن أن تكون بمثابة أساس ما للتكيف. كمثال على حل مشكلة مماثلة ، يمكن الاستشهاد بمثالين مختلفين للغاية في كل من التصميم والنتائج النهائية لبروتوكول البحث ALLHAT و ASCOT. إن الصياغة الدقيقة للهدف الرئيسي أمر بالغ الأهمية. على سبيل المثال ، يمكننا الاستشهاد بدراسة ELITE I ، التي قارنت فعالية مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كابتوبريل ومضاد مستقبلات الأنجيوتنسين 2 لوسارتان في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المزمن. لم يكن هناك فرق كبير بين نظامي العلاج ، ولكن الهدف من الدراسة هو "إثبات فوائد اللوسارتان" ، ولم يتحقق ذلك. ومع ذلك ، فإن الفئة الجديدة من الأدوية ، والتي تبين أنها ليست أسوأ من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أصبحت حدثًا مهمًا لأطباء القلب. إذا كان الغرض من الدراسة هو إثبات الفعالية المكافئة للوسارتان وكابتوبريل في قصور القلب المزمن ، فلن ينشأ أي جدل آخر.

لا ينبغي أن تكون المهام التي تم حلها في تجارب معشاة ذات شواهد عديدة ، لأن هذا يمكن أن يؤدي إلى نتائج إيجابية خاطئة ويعقد تفسير البيانات التي تم الحصول عليها من أجل الممارسة.

نقاط النهاية

تم تقييم نقاط النهاية "الصلبة" و "اللينة" (البديلة) في التجارب المعشاة ذات الشواهد. تشمل نقاط النهاية الصعبة ، على سبيل المثال ، الوفيات العامة والوفيات القلبية الوعائية والسكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب. من أمثلة نقاط النهاية البديلة تضخم البطين الأيسر ، وجزء القذف ، ومستويات الدهون ، وجلوكوز الدم ، وما إلى ذلك. ج. يعرّف تمبل نقاط النهاية البديلة بأنها "... معيار تقييم غير مباشر في تجربة سريرية - مؤشر أو عرض مختبري يحل محل نتيجة سريرية مهمة تميز بشكل مباشر رفاهية المريض وحالته الوظيفية وبقائه على قيد الحياة. تغييرات غير مباشرة

يجب أن تعكس معايير التقييم التي يسببها العلاج التغييرات في معيار النتيجة المهمة سريريًا ". ترجع الحاجة إلى استخدام نقاط النهاية البديلة إلى حقيقة أنه من أجل الحصول على تأثير ذي دلالة إحصائية للتدخل على النقاط الصعبة ، من الضروري فحص عدد كبير من المرضى ومراقبتهم لفترة طويلة. يمكن لنقاط النهاية البديلة (النموذجية لكل تصنيف تصنيف) أن تقلل بشكل كبير من مدة الدراسة وعدد المرضى المشاركين فيها. ومع ذلك ، من الضروري أن نتذكر: يجب أن يكون للنقاط البديلة المختارة تأثير مثبت على تشخيص المرض قيد الدراسة. بالطبع ، لا يجب أن يكون لنقاط النهاية المختارة أهمية علمية فحسب ، بل أهمية إكلينيكية أيضًا. تعطى الأفضلية للهدف (على سبيل المثال ، تطوير السكتة الدماغية المؤكدة بواسطة التصوير المقطعي المحوسب) ، والمعايير الموحدة (مؤشر كتلة عضلة القلب البطين الأيسر وفقًا لتخطيط صدى القلب) ومؤشرات الفعالية المنفصلة (مؤشرات من النوع نعم / لا ، على قيد الحياة / ميت ، الاستشفاء / لا دخول المستشفى أو التحسن / التدهور) ، والتي يتم من خلالها حساب التأثير المطلق والنسبي للتدخل ويسهل على الممارس تفسيرها.

تحدد العديد من التجارب المعشاة ذات الشواهد نقاط النهاية الأولية التي تقيس فعالية التدخل ونقاط النهاية الثانوية التي تعالج جوانب أخرى من التدخل (على سبيل المثال ، الآثار الجانبية ، ونوعية الحياة ، والضعف الإدراكي ، والمعايير المختبرية ، وما إلى ذلك). على الرغم من أن الأخيرة قد تصبح في بعض الحالات نقطة النهاية الرئيسية (على سبيل المثال ، التغيرات المعرفية في دراسة SCOPE ، والكوليسترول في الدراسات حول تصلب الشرايين ، ومستويات الكرياتينين في دراسات الفشل الكلوي ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وداء السكري).

في الآونة الأخيرة ، أصبحت ما يسمى بنقاط النهاية المدمجة ، التي تجمع بين عدة مؤشرات في وقت واحد ، مستخدمة على نطاق واسع في التجارب المعشاة ذات الشواهد. على سبيل المثال ، في دراسة PREAMI ، كانت نقطة النهاية هي الموت + الاستشفاء بفشل القلب + إعادة تشكيل القلب. كما ترى ، يتم استخدام كل من نقاط النهاية الثابتة والبديلة هنا.

يمكن أن يؤدي استخدام قواعد البيانات الموجودة حول النتائج السريرية إلى تسهيل مهمة اختيار النقاط النهائية المثلى عند التخطيط للدراسات (الجدول 7.1).

الجدول 7.1.مصادر المعلومات الموصى بها لتقييم المؤشرات السريرية في البحث

ميزة أخرى للتجارب المعشاة ذات الشواهد الحديثة هي إجراء الدراسات الفرعية (البروتوكولات الفرعية) في إطار عمل RCT الرئيسي ، والتي تستخدم طرق مسح إضافية وتسمح بالإجابة على الأسئلة الإضافية التي ظلت خارج نطاق RCT الرئيسي.

مدة الدراسة (الفترة الزمنية من لحظة التوزيع العشوائي للمريض وتنفيذ التدخل حتى اللحظة

تقييم النتيجة النهائية للمرض) يتم تحديده من خلال هدف الدراسة وأهدافها ، ويعتمد على طبيعة علم الأمراض ، وخصائص المسار الطبيعي للمرض ، وخطر تطور المضاعفات قيد الدراسة والوقت المطلوب لكي يكون للتدخل تأثير محتمل على نقاط النهاية المختارة.

اختيار المرضى

القسم الثاني الأكثر أهمية في RCT (بعد صياغة هدف الدراسة وأهدافها) هو تعريف معايير التضمين والاستبعاد من الدراسة. يتم تحديد معايير الشمول مسبقًا من خلال الغرض من الدراسة ، وتسهل المعايير الأوسع تجنيد المرضى وتسمح باستقراء النتائج التي تم الحصول عليها لعدد كبير من المرضى. ومع ذلك ، في هذه الحالة ، هناك خطر من تكوين مجموعات دراسة غير متجانسة من المرضى من حيث المؤشرات السريرية والديموغرافية الأولية ومن حيث فعالية التدخل الذي تم اختباره. عادة ، تشمل التجارب المعشاة ذات الشواهد المرضى الذين يعانون من شدة مرض معتدلة ، على الرغم من أنه في المرضى الذين لديهم مخاطر أعلى من المضاعفات في البداية ، يمكن تقييم تأثير التدخل على نقاط النهاية الصعبة بسرعة أكبر. تتطلب مجموعة المرضى ذوي الخطورة المنخفضة والمسار الخفيف للمرض متابعة طويلة الأمد ومن المحتمل أن تكون خطرة في الحصول على تأثير مهم إحصائيًا للتدخل ، في حين أنه قد يكون فعالًا في الواقع.

يجب أن تقلل معايير الاستبعاد من احتمال حدوث أخطاء في الدراسة (على سبيل المثال ، الاستبعاد من دراسة المرضى الذين يعانون من مرض في المرحلة النهائية ، وانخفاض وظائف الكبد والكلى). إذا كانت هذه المجموعة من المرضى لا تخضع لتجارب معشاة ذات شواهد ، فإنها عادة لا تشمل القاصرين والنساء أثناء الحمل والرضاعة أو الذين لا يستخدمون وسائل منع الحمل والسرطان والمرضى العقليين. يتمثل أحد الأهداف المهمة لمعايير الاستبعاد في ضمان نفس العلاج والإدارة للمرضى في مجموعتي الدراسة والمراقبة ، وكذلك استبعاد استخدام الأدوية المشابهة للموضوع أثناء الدراسة.

بشكل عام ، كلما كانت RCT أكبر وكلما تم التخطيط لإكمالها بشكل أسرع ، يجب أن تكون معايير التضمين أوسع وكلما قلت معايير الاستبعاد.

حجم الدراسة

لا توجد معايير غير الحصول على الموثوقية الإحصائية اللازمة في تحديد عدد المرضى المشاركين في الدراسة. لا يسمح عدد قليل من المرضى بتحقيق تجانس المجموعات المقارنة وتأثير معتد به إحصائيًا للتدخل. يعتمد حجم RCT على التأثير السريري المهم المتوقع للتدخل.

إن خط الأساس النموذجي المطلوب لحساب حجم التجارب المعشاة ذات الشواهد هو النتيجة المتوقعة للمرض مع العلاج التقليدي القياسي في وقت تصميم الدراسة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن البيانات المأخوذة من التجارب المعشاة ذات الشواهد المكتملة حول مواضيع مماثلة مفيدة للغاية.

من المقبول عمومًا أن انخفاض بنسبة 20٪ في الخطر النسبي لنتائج المرض أمر مهم سريريًا. في هذه الحالة ، يتم تحديد درجة الموثوقية للحصول على نتيجة إيجابية خاطئة عند مستوى 0.05 ("أ" أو "نوع الخطأ"). في المقابل ، يتم عادةً تعيين مستوى الثقة لنتيجة سلبية خاطئة عند 0.1 ("b" أو "نوع الخطأ II").

حجم RCT الذي يستخدم مقاييس النتائج المنفصلة كمعايير للتدخل يكون دائمًا أكبر من نفس RCT ، ولكن مقاييس النتائج (القيم المتوسطة أو النتائج الوظيفية) هي معايير فعالية التدخل.

تعتمد كفاية مجموعات الملاحظة على درجة الفروق المتوقعة في تأثير التدخل في المجموعتين التجريبية والضابطة ، ونوع المؤشر الإحصائي لتأثير التدخل (التكرارات ، القيم المتوسطة). وبطبيعة الحال ، كلما زاد الاختلاف المتوقع في التأثير بينهما ، قل العدد المطلوب من الملاحظات.

للحصول على نفس الدرجة من الدقة ، سيكون عدد الملاحظات المطلوبة أقل بكثير عند استخدام المتوسطات بدلاً من مقاييس التردد لتقدير تأثير التدخل.

عند إجراء دراسة ، من المهم جدًا الحصول على معلومات موثوقة حول فعالية التدخل في أسرع وقت ممكن. لهذا ، يتم استخدام تجارب معشاة ذات شواهد متعددة المراكز. يتعاونون (غالبًا على المستوى الدولي) ويوحدون مراكز البحث وفقًا لبرنامج واحد وطرق مراقبة ، مما يجعل من الممكن الحصول على بيانات قابلة للمقارنة من مؤسسات مختلفة.

العشوائية

تعتمد موثوقية بيانات RCT بشكل مباشر على قابلية المقارنة بين المجموعات المقارنة. من المستحيل بشكل قاطع مقارنة المجموعات ، والتي تضمنت إحداها المرضى الذين خضعوا للتدخل الذي تم تحليله ، والأخرى - أولئك الذين رفضوا المشاركة في التجارب المعشاة ذات الشواهد وتلقوا العلاج "التقليدي". من المستحيل أيضًا مقارنة نتائج طريقة العلاج الجديدة في العيادات المختلفة إذا لم يتم تقييمها وفقًا لبروتوكول عام واحد (الاختلافات في المعدات التقنية ومؤهلات الموظفين ومعايير العلاج المقبولة). طريقة "السيطرة التاريخية" لها عيوب مماثلة.

أحد الشروط الأساسية لموثوقية الدراسة هو قابلية المقارنة بين المجموعات المقارنة. غالبًا ما يتم انتهاك هذا المبدأ الأساسي في الأبحاث المنشورة. على سبيل المثال ، المجموعات لا تضاهى إذا تضمنت إحداها المرضى الذين عولجوا بطريقة جديدة ، والأخرى تشمل أولئك الذين تخلوا عنها. تعتمد موافقة المريض على الخضوع للعلاج بطريقة جديدة على نوع النشاط العصبي وشدة المرض والحالة العامة والعمر وعوامل أخرى قد يكون لها قيمة تنبؤية. في بعض الأحيان ، تُقارن نتائج علاج جديد يُعطى في عيادة واحدة مع فعالية العلاج القياسي المستخدم في المستشفيات الأخرى. في هذه الحالة ، يزداد عدم تجانس المجموعات بشكل أكبر بسبب الاختلافات في المعدات التقنية ومؤهلات الموظفين ، واستخدام مختلف الأساليب الطبية المساعدة ، وما إلى ذلك. تقريبًا نفس العيوب هي سمة لما يسمى بطريقة "التحكم التاريخي" ، عندما تتم مقارنة نتائج العلاج قبل إدخال طريقة جديدة مع فعالية العلاج الحديث ، أي. قارن مجموعة من المرضى الذين تم اختيارهم خصيصًا لتطبيق طريقة علاج جديدة مع مجموعة غير منتقاة من "الماضي". لا يشمل التوزيع العشوائي أيضًا الطرق التي يتم فيها تعيين المرضى في المجموعات التجريبية والضابطة بترتيب الوصول ، وفقًا للأحرف الأولية من الاسم الأول والأخير ، في الأيام الفردية والزوجية التي يتم تضمينها في الدراسة ، تاريخ الميلاد. مع هذا الاختيار ، قد يقوم الطبيب بشكل متحيز بتضمين مريض له تأثير جيد ، في رأيه ، من التدخل في المجموعة "الصحيحة" والعكس صحيح.

التوزيع العشوائي هو مفتاح التجارب العشوائية. يجب أن يضمن التوزيع العشوائي للمرضى ،

بغض النظر عن رغبات الطبيب أو أي عوامل أخرى ، وقابلية المقارنة بين المجموعات المقارنة من حيث الخصائص السريرية والديموغرافية للمرضى ، وشدة المرض الرئيسي قيد الدراسة ، والأمراض المصاحبة والعلاج.

مع وجود عدد قليل من المرضى في مجموعات ، حتى التوزيع العشوائي الذي تم إجراؤه بشكل صحيح لا يمكن أن يضمن تجانسهم. في هذه الحالة ، يتم استخدام التقسيم الطبقي الأولي (طبقة- طبقة ، طبقة) ، حيث يتم توزيع خيارات التدخل في مجموعات أكثر تجانسًا من المرضى ، والتي تكونت في البداية وفقًا لواحدة أو عدة علامات مهمة. يجب أن تكون الاختلافات بين المرضى لهذه الميزات الرئيسية ضئيلة. يضمن هذا النهج فعليًا نتائج موثوقة وبدون تحيز. يسمى غياب التحيز في التجارب المعشاة ذات الشواهد الصلاحية.

قد يكون السبب الأكثر شيوعًا لعدم القابلية للمقارنة بين المجموعات المقارنة بعد التوزيع العشوائي هو تضمين ليس كل المرضى المشاركين في الدراسة في التحليل.

هناك عدد كبير من طرق التوزيع العشوائي: طريقة المغلفات المعتمه المختومة والمرقمة بالتسلسل ، طريقة الكمبيوتر (إجراء التوزيع العشوائي على أساس طريقة توليد الأرقام العشوائية يتم تنفيذه بواسطة أخصائي غير مشارك بشكل مباشر في العلاج) ، طريقة الحاويات المرقمة المتطابقة التي أعدتها شركة الأدوية (الكود والمحتويات الحقيقية للحاويات غير معروفة للمرضى ولا لأطباء الدراسة) ، التوزيع العشوائي للهاتف المركزي (IVRS) بواسطة أخصائي صيدلاني. يعتبر آخرها هو الأكثر موضوعية ، وطريقة المغلف هي الأقل موضوعية.

أثناء التوزيع العشوائي ، يجب استيفاء شرط واحد مهم - الطبيعة غير المتوقعة لتوزيع المرضى في مجموعات (من المستحيل التنبؤ بما إذا كان المريض سينضم إلى مجموعة التدخل أو المجموعة الضابطة). لا يحتاج المريض ولا المحقق إلى معرفة المجموعات التي ينتمي إليها المرضى. ويتحقق ذلك من خلال استخدام الاختيار "الأعمى" و "التعمية المزدوجة" وحتى "التعمية الثلاثية". إذا كان الطبيب وحده يعرف عن التدخل المقصود ، فإن مثل هذه التجارب المعشاة ذات الشواهد تسمى "تجربة عمياء واحدة". إذا تواصل جميع الأشخاص في مركز الأبحاث

أولئك الذين يعملون مع المرضى لا يعرفون أي منهم يتلقى العلاج ، فهذه "تجربة مزدوجة التعمية". مثل هذا التنظيم للـ RCTs ضروري للغاية في الحالات التي يكون فيها دور العلاج المصاحب مهمًا ، على سبيل المثال ، مع المضادات الحيوية والعلاج الكيميائي.

غالبًا ما تكون عملية "التعمية" معقدة للغاية ، على سبيل المثال ، يتضمن العلاج التقليدي استخدام أشكال الأقراص ، في حين يستخدم التدخل الجديد الحقن. في هذه الحالة ، في المجموعة الأولى ، يجب استكمال العلاج بإدخال محلول ملحي ، وفي المجموعة الثانية - بدواء وهمي. لكل نظام التشغيل.تجدر الإشارة إلى أن النوع والخصائص الحسية وتكرار إعطاء الأدوية المقارنة يجب أن تكون هي نفسها.

حاليًا ، هناك عدة أسباب لعدم استخدام العشوائية في البحث العلمي:

نقص معرفة الباحثين الطبيين بأساسيات الطب المبني على البراهين ؛

التقيد الأعمى بالممارسات التقليدية والخوف من الحصول على نتائج تختلف عن الرأي العام والسلطات ؛

الخوف من استخدام طريقة أقل فعالية للتدخل مع المريض ، ولكن من أجل تحديد فعاليتها الحقيقية يتم تنفيذ RCT ؛

الرأي العام السلبي الحالي يساوي التجارب المعشاة ذات الشواهد مع التجارب البشرية.

في الوقت نفسه ، في السنوات الأخيرة ، استخدم مؤلفو المنشورات مصطلح "العشوائية" على أنه "تعويذة سحرية" تضمن للمؤلفين غياب النقد وتزيد من تقديرهم العلمي لذاتهم. يتم استبدال العشوائية الحقيقية بإعلانها ، والذي يتجلى في عدم قابلية المقارنة بين المجموعات المقارنة و "ضوضاء المعلومات" من استنتاجات الدراسات ذات الجودة الرديئة. وهكذا ، فإن K.F. شولتز وآخرون. يعتقدون أن 9-15٪ فقط من المقالات في المجلات الطبية تحتوي على عشوائية حقيقية.

تصميم البحث

اليوم ، تم تحديد الأنواع المثلى (الجدول 7.2) والتصميمات (الشكل 7.1) من الدراسات لمعالجة سؤال سريري محدد. كل نوع من أنواع البحث له مزايا وعيوب (الجدول 7.4).

الجدول 7.2.الأسئلة السريرية وأنواع البحث المثلى لحلها

من المهم أن نفهم أن تصميم الدراسة ، الذي تم تحديده إلى حد كبير من خلال السؤال السريري المطروح ، يؤثر بشكل مباشر على درجة دليل البيانات التي تم الحصول عليها (الجدول 7.3).

أرز. 7.1تصميمات التجارب السريرية الأكثر شيوعًا

الجدول 7.3.مستوى دليل الدراسات حسب التصميم في تقييم فعالية التدخل

الجدول 7.4.مزايا وعيوب الدراسات ذات الهياكل المختلفة

تحليل وتفسير النتائج

تتمثل المهمة الرئيسية للتحليل الإحصائي للتجارب المعشاة ذات الشواهد في تحديد الفرق ودرجة موثوقيتها للنتائج (نهائي

نقاط) بين مجموعة التدخل التي تم تحليلها ومجموعة المراقبة. يوجد حاليًا العديد من حزم البرامج الثابتة لتحليل النتائج التي تم الحصول عليها (BMDP و SOLO و Statistica وغيرها). للحصول على معلومات موضوعية حول فعالية التدخل ، يجب أن يشمل التحليل جميع المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً في البداية (تحليل نية العلاج) ، وليس فقط أولئك الذين عولجوا بما يتفق بدقة مع بروتوكول الدراسة (في تحليل البروتوكول). هذه إحدى الطرق الرئيسية لتقليل الأخطاء المحتملة عندما يعتمد تحليل نية العلاج على افتراض أن جميع المرضى تلقوا العلاج الموصوف للعشوائية.

يجب ألا يتجاوز تسرب المرضى من الدراسة لأسباب مختلفة (الانسحاب من المشاركة الإضافية ، والآثار الجانبية وسوء تحمل العلاج ، وانتهاكات البروتوكول من قبل المرضى أو الباحثين) 15 ٪ من العدد الأولي للمرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً. إذا كانت النسبة أعلى ، فإن نتائج البحث غير صحيحة. يقلل هذا النهج بشكل كبير من احتمالية الحصول على نتيجة إيجابية خاطئة في حين أنه في الواقع لا يوجد أي منها. يعتبر أنه إذا تمت متابعة أكثر من 80 ٪ من المرضى المشمولين حتى نهاية الدراسة ، يمكن أن تكون النتائج موثوقة تمامًا.

للتحليل الإحصائي لمجموعة كبيرة من نقاط النهاية المنفصلة ، يتم حساب مربع c. لعينة صغيرة (عدد المرضى أقل من 30 في كل مجموعة من مجموعات التدخل) ، يتم استخدام طرق الإحصاء اللامعلمي (اختبارات فيشر أو ييتس).

يتم عرض نتائج الدراسة باستخدام المؤشرات التالية: عدد المرضى الذين يحتاجون إلى العلاج من أجل منع نتيجة واحدة غير مرغوب فيها للمرض ، والخطر المطلق / النسبي للنتائج غير المرغوب فيها والحد منها ، مما يشير إلى الأهمية الإحصائية.

نشر النتائج

في كثير من الأحيان ، يسبق مقال بنتائج التجارب المعشاة ذات الشواهد نشر أهم نتائجه واستنتاجاته في مواد المؤتمرات والمؤتمرات الدولية الكبرى. هيكل المقال كالمعتاد. الشرط الأساسي هو أوسع فهم ممكن للتصميم والجوانب الإحصائية للتجارب المعشاة ذات الشواهد. مناقشة النتائج قد تكون ذات أهمية خاصة ، لأنها

يمكن أن توفر معلومات إضافية حول القضايا المثيرة للجدل أثناء تنفيذه.

تم الآن تطوير المعايير الأخلاقية والمنهجية لإجراء التجارب المعشاة ذات الشواهد. يجب أن نتذكر أن التجارب الخاضعة للتحكم الوهمي لها ما يبررها عندما لا يكون هناك علاج بديل لا شك فيه.

اليوم ، يحتاج الأطباء والباحثون ومنظمو الأبحاث إلى التحسين المستمر ليس فقط الاحتراف ، ولكن أيضًا مستوى المعرفة في مجال الطب القائم على الأدلة والفقه و GCP. في الوقت نفسه ، فإن إجراء تجارب معشاة ذات شواهد ليس فقط علمًا ، ولكنه أيضًا عمل طبي خاص (ومربح جدًا) ، مما يفرض متطلبات أخلاقية أعلى لجميع المشاركين فيها.

المؤلفات

1. بوكوك إس.التجارب السريرية. نهج عملي. - جون وايلي وأولاده

2. غيات ج.وآخرون. المستخدمين "أدلة إلى الأدبيات الطبية. ثانيا: كيفية استخدام مقال عن العلاج أو الوقاية. أ. هل نتائج الدراسة صالحة // JAMA. - 1993. - المجلد 270. - ص 2598-2601.

3. غيات ج.وآخرون. يوجه المستخدمون "إلى الأدبيات الطبية. ثانيًا. كيفية استخدام مقال حول العلاج أو الوقاية. ب. ما كانت النتائج وهل سيساعدونني في رعاية مرضاي // JAMA. - 1994. - المجلد. 271. - P .59-63.

4. التسول ج.وآخرون. تحسين جودة الإبلاغ عن التجارب المعشاة ذات الشواهد. بيان CONSORT // JAMA. - 1996. - المجلد. 276 -

5. جداد أ.التجارب العشوائية ذات الشواهد. دليل مستخدم مجموعة BMJ للنشر. - لندن 1998.

تخصيص التوزيع العشوائي الثابت(بسيط ، كتلة وطبقية) ، التخصيص الديناميكي(طريقة العملة المنحازة والعشوائية التكيفية). بعشوائية ثابتة ، يتم تعيين المريض لمجموعة أو أخرى بناءً على أرقام عشوائية تم الحصول عليها من جداول خاصة أو تم إنشاؤها باستخدام برنامج كمبيوتر. بسيطيفترض التوزيع العشوائي توزيعًا متوازنًا للمواضيع في مجموعات. لذلك ، إذا كانت هناك مجموعتان - المجموعة الرئيسية والمجموعة الضابطة ، أي أن احتمال الانضمام إلى مجموعة العلاج يساوي احتمال الانضمام إلى المجموعة الضابطة وتساوي 50٪. في هذه الحالة ، من الممكن ، في مرحلة معينة من الدراسة ، وجود اختلاف كبير في عدد المجموعات ، وعدم توازن المجموعات حسب العمر والجنس وشدة المرض وعلامات أخرى. طريقة كتلة عشوائيةيساعد على تحقيق توازن أكبر بين المجموعات من حيث عدد الموضوعات في كل لحظة من الدراسة - يتم تشكيل تسلسل عشوائي في هذه الحالة من كتل بطول معين ، يتم من خلالها إجراء توزيع عشوائي.

رسم. مثال على تسلسل التوزيع العشوائي للكتلة العشوائية.

يظهر في الشكل مثال لتسلسل عشوائي نهائي لعشوائية جماعية لـ 16 موضوعًا (حجم الكتلة ثابت). يعني "A" التخصيص للمجموعة A ، و "B" - للمجموعة B ، وطول الكتلة 4 ، واحتمال التخصيص لمجموعة أو أخرى وفقًا للبروتوكول هو 50٪. في هذا المثال ، سيتم تعيين المريض الأول الذي تم اختياره عشوائيًا للمجموعة أ ، والمريض الثاني والثالث للمجموعة ب ، وهكذا حتى 16 مريضًا يقعون في المجموعة أ. لا يستطيع الباحث الوصول إلى تسلسل التوزيع العشوائي ولا يعرف. المجموعة التي سيقع كل موضوع لاحق فيها.

في التوزيع العشوائي الطبقييأخذ في الاعتبار أي علامة واحدة أو أكثر (عادة لا تزيد عن اثنتين) من العلامات المهمة التي يمكن أن تؤثر بشكل كبير على نتائج العلاج ، وبالتالي ، يجب توزيعها بالتساوي بين المجموعات. يمكن أن تكون هذه العلامات هي الجنس ، والعمر ، والتشخيص الرئيسي ، والدواء الرئيسي للعلاج الأساسي (غير المكتشف) ، وشدة الحالة عند الدخول ، وما إلى ذلك. يتم ذلك بحيث تكون العينات الفردية (مجموعات العلاج) التي تم تشكيلها بهذه الطريقة ممثلة لعامة السكان (جميع الموضوعات المدرجة في الدراسة السريرية) من حيث العوامل الإنذارية الرئيسية ، بمعنى آخر ، بحيث تكون كل مجموعة علاجية مثل مماثلة في تكوينها لعامة السكان قدر الإمكان. مجتمع مواضيع هذه الدراسة.

أساليب العشوائية التكيفيةتُستخدم في التصميم التكيفي للتجارب السريرية ، حيث يتم توزيع الموضوعات في مجموعات بحيث يتم بحلول نهاية الدراسة أن يتلقى أكبر عدد من الأشخاص الدواء أو الجرعة الأكثر فعالية (أو الأكثر أمانًا) من عقار تحقيقي.