Използвайте ниски дози антихипертензивни лекарства в началния етап на лечението, започвайки с най -ниската доза от лекарството, за да намалите нежеланите странични ефекти. Ако има добър отговор на ниска доза от това лекарство, но контролът на кръвното налягане все още е недостатъчен, препоръчително е да се увеличи дозата на това лекарство, при условие че се понася добре.
Използвайте ефективни комбинации от ниски и средни дози антихипертензивни лекарства с цел максимално намаляване на кръвното налягане и добра поносимост. Ако ефективността на първото лекарство е недостатъчна, за предпочитане е да се добави малка доза от второто, отколкото да се увеличи дозата на първоначалното. Използването на фиксирани комбинации от лекарства в ниски дози е обещаващо.
Да се извърши пълна подмяна на един клас лекарства с друг с нисък ефект или лоша поносимост без увеличаване на дозата или добавяне на друго лекарство. Ако е възможно, използвайте дългодействащи лекарства, които осигуряват ефективно понижаване на кръвното налягане в рамките на 24 часа с еднократен дневен прием.
Комбинирайте антихипертензивни лекарства с лекарства, които коригират рисковите фактори, предимно с антитромбоцитни средства, хиполипидемични, хипогликемични лекарства.
Трябва да се отбележи, че в момента аптеките предлагат широка гама от различни лекарства за лечение на артериална хипертония, както нови, така и известни от много години. Препарати със същата активна съставка могат да се произвеждат под различни търговски наименования. За неспециалист е доста трудно да ги разбере, но въпреки изобилието от лекарства, техните основни групи могат да бъдат разграничени в зависимост от механизма на действие:
Диуретиците са лекарствата на избор за лечение на хипертония, особено при възрастни хора. Най -често срещаните са тиазиди (индапамид 1,5 или 2,5 mg на ден, хипотиазид от 12,5 до 100 mg на ден в една доза сутрин)
АСЕ инхибиторите се използват от много години и са добре проучени и ефективни. Това са такива популярни лекарства като еналаприл (търговски наименования Enap, Renipril, Renitek), фозиноприл (Fosinap, Fozikard), периндоприл (Prestarium, Perineva) и др.
Сартаните (или блокерите на ангиотензин II рецептори) са сходни по механизъм на действие с АСЕ инхибиторите:
лосартан (Лазап, Лориста),
валсартан (Valz),
ирбесартан (април),
епросартан (Теветен).
Ново лекарство от тази група - азилсартан - се произвежда под търговското наименование Edarbi, използвано в клиничната практика в Русия от 2011 г., е високоефективно и се понася добре.
Бета -блокери. Понастоящем се използват силно селективни лекарства с минимални странични ефекти:
бисопролол (Concor, Niperten),
метопролол (Егилок, Беталок),
небиволол (Nebilet, считан за най-селективния от съвременните бета-блокери) и др.
Според механизма на действие калциевите антагонисти са разделени на 2 основни групи, което е от голямо практическо значение: дихидропиридин (амлодипин, фелодипин, нифедипин, нитрендипин и др.), Недихидропиридин (верапамил, дилтиазем).
Други лекарства за лечение на артериална хипертония: моксонидин (търговско наименование Physiotens, Tenzotran), антитромбоцитни средства (например Cardiomagnyl) се използват при липса на противопоказания, статини при наличие на атеросклероза - също при липса на противопоказания.
Ако ефектът е недостатъчен, може да се наложи добавяне на второ или трето лекарство. Рационални комбинации:
диуретик + бета -блокер,
диуретик + iAPV (или сартан),
диуретик + калциев антагонист,
Дихидропиридинов калциев антагонист + бета-блокер,
Калциев антагонист + iAPV (или сартан).
Б Ol изпълнява различни функции и има няколко форми, които е много важно да се разграничават помежду си:
1. (придружаващ) симптом;
2. (основна) част от синдрома;
3. (хронично) заболяване;
4. предшественик на определено заболяване / проява на това заболяване.
Болката е „приятел и закрилник“ на човек и не трябва да се пренебрегва. Това означава, че лечението на болката не трябва да започва, без да се установи причината. Особеността на болката обаче е, че тя може да се превърне в независимо заболяване.
В този случай говорим за „болезнено заболяване“, „болезнена спирала“ (това означава, че болката може да расте сама). Фигура 1 показва "триъгълника на болката" - психофизичния комплекс от усещане за болка.
Ориз. 1. "Триъгълник на болката"
Както забелязахте, ние започнахме с подчертаване на два полярни аспекта (компонента) на болката, а именно: болката като ръководство към етиологично лечим субстрат и болката като комплекс от психофизични състояния. Между тях има голям брой смесени и преходни форми. Тези форми се срещат при голям брой пациенти в болници, както и при повечето от така наречените „проблемни пациенти“. Те принадлежат към група случаи, при които има болка многофакторни, често соматични и психични причини които не могат да бъдат елиминирани по време на лечението, което води до постоянно повтаряне на болката. Това е особено вярно за пациенти, страдащи от от главоболие и от радикулопатия .
В този случай патоморфологичният субстрат е дегенеративни промени в прешлените. Както знаете, тези промени не могат да бъдат елиминирани по време на терапията. Независимо от това, всеки лекар трябва да помогне на пациента, да му донесе облекчение, въпреки че това може да отнеме значително време. В тази връзка понятието "излекуване" трябва да се разглежда като относително. В същото време, ако успеем да постигнем подобрение в благосъстоянието на пациента, това вече е значително постижение. В тази връзка е създадена концепцията за „рехабилитация на болка“.
При анализ на причините за болката, произтичаща от дегенеративни промени в прешлените, се разграничават следните компоненти:
1) механично дразнене на нервните корени;
2) дразнене на рецепторите за болка по ставните повърхности;
3) болезнено мускулно напрежение, водещо до лоша стойка, дразнене и т.н. (това може да бъде открито директно чрез палпация под формата на така наречената "миогелоза");
4) тези компоненти са придружени от съдови симптоми под формата на локално съдово дразнене с нарушен метаболитен транспорт;
5) допълнителен умствен компонент.
Нашият "триъгълник на болката" (фиг. 1) е графично представяне на целия процес като цяло. Фигура 2 предоставя още по -визуално представяне на болката под формата на „порочен кръг на болката“ или „спирала на болката“.
Ориз. 2. "Порочен кръг на болката". Образуване на напрегнато главоболие
План за терапияЛечението на болката, колкото и ефективно да е, не трябва да изключва изясняването на етиологията на болката. Само в този случай функцията на болката като „приятел и закрилник“ може да прояви своето положително свойство. Ето защо е важно да се предотврати хроничността на заболяването под въздействието на продължителната употреба на аналгетици и транквиланти, както и развитието на „тиха зависимост” с последващо ятрогенно главоболие и соматични усложнения.
Лечението на болката, колкото и ефективно да е, не трябва да изключва изясняването на етиологията на болката. Само в този случай функцията на болката като „приятел и защитник“ може да прояви своето положително свойство. Ето защо е важно да се предотврати хроничността на заболяването под въздействието на продължителната употреба на аналгетици и транквиланти, както и развитието на „тиха зависимост” с последващо ятрогенно главоболие и соматични усложнения.Ако приемем, че процесът на болка има множество детерминанти, следният метод може да се препоръча за терапия на болка.
1. Болкоуспокояващи във високи дози за краткосрочна пулсова терапия, но не като дългосрочно лечение (поради високия риск от привикване, обикновено под формата на т. нар. „мълчалива зависимост” и странични ефекти, които може да не се забелязват при дълго време от пациента и лекаря).
В допълнение към анестетиците е препоръчително да се предписват вазоактивни лекарства ... Това става още по -актуално, когато се има предвид, че по -голямата част от пациентите страдат от вазолабилна хипотония, за която е доказано, че допринася за образуването на главоболие. Като поддържаща терапия може да се използва миотонолитични лекарства .
2. Психотропни лекарства може да има допълнително положително въздействие върху емоционалното състояние на пациентите. Това включва антипсихотици и / или антидепресанти. Силно предупреждаваме срещу употребата на транквиланти при пациенти с хронична болка, тъй като тази група лекарства често е „пристрастяваща мълчаливо“ (Barolin, 1988).
3. Психотерапия може да има положителен умствен принос, а релаксацията и хипнозата могат да повлияят директно на съдовата и мускулната система (никога не забравяйте това!) (Barolin, 1987).
Освен това има лек психотропен ефект, изразен в активиране, мотивация и т.н.
4. И накрая, бихме искали да споменем дългосрочното медикаментозно лечение с етиологична точка на приложение (напр. сърдечно -съдови лекарства). В тази връзка, нашата инфузионна терапия може да продължи с дългосрочно приложение Актовегин под формата на покрити таблетки.
След кратък преглед на терапевтичния каталог, акцентът трябва да бъде поставен върху факта, че различните възможности за лечение не трябва да се прилагат просто в „топка“, а трябва да бъдат избрани според ключовите симптоми в разумни комбинации и последователности. Ние го наричаме полифармация , насочване към ключови симптоми (За повече информация вижте Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
В този комплекс от терапия важно място заема първоначалната инфузионна терапия с лекарството, обсъдено по -долу. При парентерално приложение на големи дози от лекарството, облекчаването на болката се постига за много кратък период от време. Това води до прекъсване на „спиралата на болката“ в няколко области едновременно. Разбира се, такъв подход е оправдан, ако се използва или като основен, или като допълнение към основната програма за лечение, съдържаща всички компоненти, описани по -горе. Ето защо, преди да пристъпим директно към обсъждането на инфузионната терапия с определено лекарство, бихме искали да подчертаем, че тя е била използвана като начален етап от комплексната терапия, а не като независим подход. Това подготвително лечение има и други предимства, тъй като по време на неговото прилагане може да се получи по -пълна информация и да се постави по -пълна и точна диагноза (вж. Също Barolin, 1986).
Като начална инфузионна терапия, готова за употреба Решение Dolpass в комбинация с вазоактивни вещества.
Dolpass съдържа аналгетик (метамизол), спазмолитик (орфенадрин), витамин В 6, сорбитол и калиев и магнезиев аспартат. Принципът на действие на аналгетичните и спазмолитичните компоненти е добре известен. Витамините от група В отдавна се използват като помощни средства в терапията на болката. Сорбитолът има някои свойства против отоци, а калиевият и магнезиевият аспартат подобрява метаболизма.
Достатъчната ефективност на такива инфузии е добре известна и има обширна документация за тяхното използване, включително работата на Saurugg & Hodkewitsch. Вазоактивните лекарства се използват отдавна и тук трябва да се споменат най -успешните от тях.
За дълъг период от време сме използвали различни лекарства в комбинация с инфузии на Dolpass. Проблемите могат да бъдат свързани с внезапен спад на кръвното налягане, придружен от сензорни смущения, или с прекомерна вазодилатация, проявяваща се с усещане за "тежест" в главата и звънене в ушите. В това отношение лекарството се оказа много успешно. Актовегин , тъй като не предизвиква такива странични ефекти (един пациент е имал алергична екзантема, която най -вероятно е била свързана с приема на пиразолон). Честотата на страничните ефекти по време на приема на Actovegin може да се оцени като минимална.
Actovegin (хемодериват) съдържа както вазоактивен компонент, който засилва кръвообращението, така и други компоненти, които активират клетъчния метаболизъм.
Gaspar е показал впечатляващи клинични резултати в повече от 50 неврохирургични случая с увреждания на гръбначния мозък, както и в работата на Letzel & Schlichtiger при повече от 1500 възрастни пациенти с органичен синдром. В последната група бяха отбелязани подобрения както в психологическите тестове, така и в стандартизираните оценки на симптомите.
Изброените по -горе активни съставки отговарят на теоретичните очаквания в практическото им приложение. В нашата клиника инфузиите на Dolpass обикновено се комбинират с инфузии на Actovegin. В първите дни на терапията (5, максимум 10 дни) се предписват 8-12 интравенозни инфузии (1 бутилка от 250 ml 10% разтвор на Actovegin и 1 бутилка от 250 ml Dolpass), обикновено веднъж сутрин. Понякога инфузията се разделя на две по 250 мл сутрин и вечер. Тези две терапии не показват значителни разлики помежду си. Ние се придържаме към този режим на предписване на лекарства и го променяме само когато е необходимо в отделни случаи.
Малките инфузии два пъти дневно се предпочитат при пациенти в напреднала възраст, при които еднократна масивна инфузия на течност може да причини нарушения на кръвообращението. Единични сутрешни инфузии обикновено се дават на тези пациенти, които получават физиотерапия следобед.
Във връзка с възможни относителни противопоказания, както и въз основа на собствения ни опит, считаме, че Actovegin не трябва да се използва при наличие на вълнение, което може да се увеличи, и в комбинация с лекарства, които могат да предизвикат възбуда на нервната система. Това се отнася за клиничната картина с тежка психическа възбуда или тревожност, автономна депресия и антипаркинсонови лекарства при пациенти в напреднала възраст.
Обсъждане на общи резултати Резултатите са показани в таблица 1.
Възрастта на пациентите варира от 17 до 77 години и е средно 42 години. Резултатите са получени чрез продължителни интервюта с пациенти по време на две или три ежедневни посещения.
В тази връзка бихме искали да добавим, че подобна обезболяваща вазоактивна терапия може да има временен положителен ефект върху болката, причинена от увреждане на орган (например болка при карцином). Но при такива пациенти ефектът продължава само няколко часа. При пациенти с хронична болка без органичен субстрат - както е описано подробно по -горе - ефектът често се увеличава по продължителност и в комбинация с допълнителния ефект от други терапевтични мерки може да продължи месеци, а понякога дори години (това е оптималният резултат към което трябва да се насочи в смисъл прекъсване на патологичния кръг на болката).
Поради добрия си ефект дори при тежки органични лезии, тази инфузионна терапия е получила определено приложение в нашата клиника.
В случаите на симулация „пълен неуспех на лечението“ често се посочва от самото начало до края на терапията. За да се завърши симулация, са необходими редица други критерии, като например пълна функционална способност с нефизиологичен модел на настроение, идентифициране на предразполагащи фактори при психодинамична експлоатация и др.
Важно е да се отбележи, че сред проблемните пациенти често има такива, които фалшифицират състоянието си, за да получат медицинско мнение. Тези пациенти използват чести посещения на лекар и редовни неуспехи на терапията, за да получат медицинско мнение относно ранното пенсиониране. Така че трябва да се има предвид, че броят на пациентите, при които терапията е била неефективна, включва такава група хора.
Сред нашите пациенти 7 са имали симулация на състоянието. Три от тях бяха в групата с неуспех на лечението, а четирима в групата със забавено лечение. Ето защо, след като изключим тези пациенти, нашите материали съдържат само относително малък процент неуспешна терапия: само при един на дванадесет пациенти (или 8%).
Когато се вземат предвид симулираните пациенти, броят на неуспешните терапевтични случаи нараства до един на всеки шест пациенти (или до 16%).
Ефект върху главоболие Диагностична схема за главоболие, базирана на симптоми, разделя пациентите на две основни групи, а именно "пароксизмални" и "непароксизмални" главоболия. Това разделение е само първият етап в многоетапната диагноза, включваща симптоматични и етиологични явления. Таблица 2 не описва подробно този процес, но показва, че основните групи с главоболие споделят много общи симптоми, както и генетични прилики. Следователно такова разделение на групи изглежда разумно. Обсъждането на материала в статията е дадено, като се вземе предвид разделянето на групи според тази схема.
На въпроса как пациентите с различни видове главоболие са реагирали на терапията може да се отговори по следния начин (вж. Barolin 1986):
1. Срок главоболие при напрежение използвани за главоболие, показано на Фигура 2. Той представлява най -голямата група - повече от половината от всички случаи (в нашата група и в общата извадка от пациенти с главоболие). При тези пациенти резултатите са били най -слаби, тоест малко повече от половината от пациентите са имали бърз и достатъчен отговор на лечението. Въпреки това, при пациенти с напрегнато главоболие се срещат и престорени лица („изкривени резултати“).
2. Мигрена главоболие се наблюдава при 25% от нашите пациенти. Особеността се крие във факта, че обсъжданата тук терапия не е подходяща за междинно лечение и за облекчаване на типичните пристъпи на мигрена с дълги интерктиктални интервали. Подходящите видове мигрена са:
а) невралгоидна мигрена (клъстерно главоболие в англо-американската литература);
б) продължителна мигрена в хронични случаи с натрупване на пристъпи и / или съпътстващо продължително главоболие. Според нашата класификация някои от тези случаи могат да бъдат комбинирани в групата на „мигренозна цефалия“.
3. Най -малката останала част от пациентите има остро главоболие , развита в някои случаи със синузит или в резултат на настинка, или след биопсия.
Във 2 -ра и 3 -та групи изобщо няма случаи на неефективност на терапията. Около 75% от тези пациенти са имали бърз и добър отговор на лечението.
Обща оценка на резултатите Можем спокойно да кажем, че инфузионната терапия с аналгетични и спазмолитични компоненти и метаболитни стимуланти (включително тези с вазоактивен ефект) е важен инструмент в нашата клинична практика. Актовегин,
използвани в състава му, се оказа ефективен поради редки странични ефекти и отговаря на очакванията от поддържащото му действие.
Заключение В многостранната концепция за диагностика и лечение на болката вазоактивната парентерална терапия с нейния аналгетичен ефект заема важно място. За тази цел може успешно да се използва комбинация от Dolpass и Actovegin.
Това обаче не означава използването на монотерапия. Пациентите с болка имат много трудно психофизично състояние и ефективната терапия с дългосрочен ефект изисква включването на всички аспекти на болката в терапевтичната концепция.
Адаптирано от Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Препоръчва се лечението да започне с ниска доза от лекарството, за да се избегне развитието на нежелани странични ефекти и рязко понижаване на кръвното налягане. Ако при приемане на ниска доза от това лекарство кръвното налягане е намаляло, но все още не е достатъчно, тогава, при условие че се понася добре, е препоръчително да се увеличи дозата на това лекарство. Обикновено са необходими около 3-4 седмици, докато лекарството покаже максимална ефикасност. По този начин, преди да увеличите дозата на лекарството, трябва да изчакате известно време. Преди да увеличите дозата, трябва да се консултирате с Вашия лекар.
Ако не понасяте добре лекарството или не забелязвате специален ефект от него, тогава трябва да се консултирате с лекар. В такива ситуации лекарството или се анулира, и се заменя с друго, или второто се добавя към първото лекарство.
Много е важно да се разбере, че изборът на антихипертензивна терапия е постепенен, продължителен и труден процес. Трябва да се включите и да работите в тясно сътрудничество с Вашия лекар. В този случай е по -добре да не бързате, за да осигурите плавно понижаване на кръвното налягане, като избягвате внезапни промени. Не винаги е възможно веднага да намерите лекарството, от което се нуждаете, в правилната доза. Отнема време и наблюдение от ваша страна. Индивидуалните реакции при различни пациенти с хипертония към едно и също лекарство са много разнообразни и понякога непредсказуеми. Преди да успеете да понижите кръвното си налягане, Вашият лекар може да промени дозите, лекарствата и количествата. Бъдете търпеливи, следвайте всички препоръки, това ще помогне на лекаря и на вас по -ефективно да се справите с хипертонията.
Към днешна дата за намаляване на кръвното налягане има лекарства, които съдържат две лекарства наведнъж. Следователно, ако лекар Ви е предписал две лекарства, те могат да се приемат или поотделно, или някои от тях под формата на фиксирана комбинация в една таблетка. Ако е по -удобно да приемате една таблетка вместо две, консултирайте се с Вашия лекар дали можете да преминете към тази форма на лекарство.
Препоръчително е да се използват дългодействащи лекарства, които осигуряват ефективно понижаване на кръвното налягане в рамките на 24 часа с еднократен дневен прием. Това намалява променливостта на кръвното налягане през деня поради по -мек и по -продължителен ефект. В допълнение, режим на единична доза е много по-лесен за следване, отколкото режим на две или три дози.
Медикаментозното лечение подобрява прогнозата за пациент с хипертония само в случаите, когато редовно приеманото лекарство осигурява равномерно понижаване на кръвното налягане през целия ден. Най -високата честота на остри сърдечносъдови усложнения (инсулт, инфаркт на миокарда) се наблюдава в сутрешните часове - „сутрешно повишаване на кръвното налягане“. През тези часове настъпва рязко покачване на кръвното налягане, което се счита за спусък за развитието на тези усложнения. През тези часове се увеличава съсирването на кръвта и тонусът на артериите, включително мозъчните и сърдечните артерии. В светлината на това един от принципите на антихипертензивната терапия трябва да бъде ефектът върху сутрешното повишаване на кръвното налягане, за да се предотвратят усложнения в ранните сутрешни часове. Успешна превенция на сутрешното повишаване на кръвното налягане е добре подбраната антихипертензивна терапия, която намалява среднодневното кръвно налягане, но ако сутрешното повишаване на кръвното налягане продължава, е необходимо да се подберат лекарства по такъв начин, че да се намали тежестта сутрешни повишения на кръвното налягане, които са опасни за развитието на усложнения и предимно инсулти.
След достигане на целевото ниво на кръвното налягане е препоръчително да продължите редовно наблюдение от лекар и да се подлагате на годишен преглед.
Лечението на хипертонията се провежда непрекъснато или всъщност за по -голямата част за цял живот, тъй като нейното анулиране е придружено от повишаване на кръвното налягане. Въпреки това, при стабилно нормализиране на кръвното налягане за 1 година и спазване на мерки за промяна на начина на живот при някои пациенти е възможно постепенно намаляване на количеството и / или намаляване на дозите на приетите антихипертензивни лекарства. Това решение трябва да дойде само от лекар. Намаляването на дозата и / или намаляването на броя на използваните лекарства изисква увеличаване на честотата на посещенията при лекаря и самоконтрол на кръвното налягане у дома, за да се гарантира, че няма повтарящи се повишения на кръвното налягане.
Високото кръвно налягане често се подценява поради липсата на болезнени усещания. Пациентите спират да идват на лекар и да приемат предписаните лекарства. Полезните съвети от лекар бързо се забравят. Трябва да се помни, че артериалната хипертония, независимо от наличието или отсъствието на клинични прояви, е изпълнена със страховити усложнения. Ето защо е важно да се поддържа постоянен прием на лекарства и редовно проследяване на кръвното налягане. Трябва да следите колко от лекарството ви е останало, за да закупите лекарството навреме и да не го пропуснете.
Джон Л. О, тези. Грант Р. Уилкинсън
Количествени фактори, които определят ефекта на лекарствата
Безопасната и ефективна употреба на лекарства предвижда тяхното доставяне до целевите тъкани в концентрации в достатъчно тесен диапазон, който да гарантира ефективността на действието без токсичност. Това се осигурява от спазването на режимите на неговото прилагане, въз основа на кинетичните свойства на даденото лекарство и механизмите на неговото доставяне до целите. Тази глава определя принципите на екскреция от тялото и разпределението на лекарството в органи и тъкани, които стоят в основата на оптималните схеми за прилагане на натоварващи и поддържащи дози на това лекарство на пациента, и разглежда случаи на нарушено отделяне на лекарството от тялото (например при бъбречна недостатъчност). Обръща се внимание и на кинетичните основи на оптималното използване на данни за нивото на лекарственото съдържание в кръвната плазма.
Съдържанието на лекарството в кръвната плазма след прилагане на единична доза. Намаляването на нивото на лидокаин в кръвната плазма след неговото интравенозно приложение, както е показано на фиг. 64-1 е двуфазен; такова намаляване на концентрацията е характерно за много лекарства. Веднага след бързото въвеждане в тялото, по същество цялото лекарство е в кръвната плазма и след това се прехвърля в тъканите, а продължителността на времето, през което се осъществява този трансфер, се нарича фаза на разпределение. За лидокаин това е 30 минути, след което има бавно намаляване на нивото на лекарството, наречено фаза на уравновесяване или екскреция, през което нивата на лекарството в кръвната плазма и тъканите са в псевдо равновесие.
Фаза на разпространение. Процесите, протичащи по време на фазата на разпределение, зависят от това дали нивото на лекарството на мястото на локализиране на неговия рецептор ще бъде близко до нивото на съдържанието му в кръвната плазма. Ако това условие е изпълнено, тогава фармакологичното действие на лекарството през този период (благоприятно или неблагоприятно) може да бъде прекомерно. Например, след въвеждането на малка доза (50 mg) лидокаин, неговият антиаритмичен ефект ще се прояви в ранния период на фазата на разпределение, но ще спре веднага след като нивото на съдържанието на лидокаин падне под минималните ефективни тъкани ще не може да се постигне. По този начин, за да се постигне ефект, който се поддържа по време на фазата на уравновесяване, трябва да се приложи голяма единична доза или няколко малки дози. Въпреки това, токсичността на високи концентрации на някои лекарства, която се проявява по време на фазата на разпределение, изключва интравенозно приложение на единична зареждаща доза, която би осигурила терапевтично ниво на лекарството по време на фазата на уравновесяване. Например, прилагането на зареждаща доза фенитоин като еднократна интравенозна инжекция може да причини сърдечно -съдов колапс поради високите нива на фенитоин по време на фазата на разпределение. Ако натоварваща доза фенитоин се прилага интравенозно, това трябва да се направи в разделени дози, на интервали, достатъчни за разпределяне на предишната доза от лекарството преди прилагане на следващата доза (например 100 mg на всеки 3-5 минути). По същите причини натоварващата доза за интравенозно приложение на много мощни лекарства, които бързо достигат равновесни концентрации на местата на локализиране на техните рецептори, се прилага на части.
Ориз. 64-1. Плазмени концентрации на лидокаин след интравенозно приложение на 50 mg от лекарството.
Елиминационният полуживот (108 минути) е времето, необходимо за намаляване на дадено ниво на лидокаин по време на фазата на уравновесяване (Avg) до половината от първоначалната стойност. Cp0 е хипотетичната стойност на концентрацията на лидокаин в кръвната плазма във времева точка 0 в случай, че равновесното състояние е постигнато незабавно.
При перорално приложение на единична доза от лекарството, осигуряващо навлизане в кръвоносната система
i на еквивалентно количество от лекарството, плазмените нива по време на фазата на разпределение не се повишават толкова рязко, колкото след интравенозно приложение. Тъй като усвояването на лекарството след перорално приложение става постепенно и то навлиза в кръвоносната система доста бавно, разпределението на по -голямата част от лекарството ще приключи до момента, в който абсорбцията му приключи. Така новокаинамид, който се абсорбира почти напълно след перорално приложение, може да се прилага перорално като единична натоварваща доза, равна на 750 mg, почти без риск от развитие на хипотония; докато интравенозно, тази доза от лекарството е по-безопасно да се прилага на порции от около 100 mg всяка, с интервал от 5 минути, за да се предотврати развитието на хипотония по време на фазата на разпределение в случай на еднократно приложение на цялата зареждаща доза.
Други лекарства пристигат бавно на местата си на фармакологично действие по време на фазата на разпространение. Например, нивото на дигоксин на мястото на локализиране на неговите рецептори (и неговото фармакологично действие) не съответства на нивото на съдържанието му в кръвната плазма по време на фазата на разпределение. Дигоксинът се транспортира до (или се свързва) със своите сърдечни рецептори през фазата на разпределение. По този начин нивото на съдържанието му в кръвната плазма намалява по време на фазата на разпределение, продължаваща няколко часа, докато нивото на съдържанието му в мястото на неговото действие и фармакологичния ефект се увеличава. Едва към края на фазата на разпределение, когато се постигне равновесие на нивата на съдържание на дигоксин в кръвната плазма и на мястото на локализация на рецептора, концентрацията на лекарството в кръвната плазма наистина ще отразява неговия фармакологичен ефект. Трябва да минат по-малко от 6-8 часа, докато фазата на разпределение приключи и концентрацията на дигоксин в кръвната плазма може да се използва като реален индикатор за оценка на терапевтичния ефект.
Фаза на уравновесяване. След като разпределението приключи чрез достигане на равновесие в плазмените и тъканните концентрации на лекарството, нивата на лекарството започват да намаляват със същата скорост, с която лекарството се елиминира от тялото. Следователно фазата на уравновесяване понякога се нарича още елиминационна фаза.
Елиминирането на повечето лекарства протича като процес от първи ред. Процесът от първи ред по време на фазата на уравновесяване се характеризира с факта, че времето, необходимо за намаляване на нивото на лекарството в кръвната плазма до половината от първоначалната му стойност (полуживот, ti /,), е същото, независимо от това коя точка на кривата на промяна на концентрацията, лекарството в кръвната плазма ще бъде избрано като отправна точка за измерване. Друга характерна особеност на процеса от първи ред по време на фазата на уравновесяване е линейната зависимост на концентрацията на лекарството в кръвната плазма от времето от полулогаритмична графика. От графиката, показваща намаляването на концентрацията на лидокаин (виж фиг. 64-1), може да се види, че полуживотът му е 108 минути.
На теория процесът на излюпване никога не е завършен напълно. От клинична гледна точка обаче, елиминирането може да се счита за завършено, след като 90% от приложената доза е елиминирана. Следователно на практика процесът на елиминиране на първия ред се счита за завършен след 3-4 полуживота.
Натрупване на лекарства - зареждащи и поддържащи дози. При многократно прилагане на лекарство, неговото количество в организма ще се натрупа, ако отнемането на първата доза не бъде завършено преди прилагането на втората, и количеството на лекарството в организма, и неговото фармакологично действие ще се увеличат в случая на продължително администриране, докато стойностите им достигнат плато ... Натрупването на дигоксин в тялото, прилагано в многократни поддържащи дози (без натоварваща доза), е показано на фиг. 64-2. Тъй като полуживотът на дигоксин е приблизително 1,6 дни при пациент с нормална бъбречна функция, до края на първия ден 65% от приложената доза от лекарството ще остане в организма. Така втората доза ще увеличи количеството дигоксин в организма (и средното ниво на съдържанието му в кръвната плазма) до 165% от количеството, което остава в организма след първата доза. Всяка следваща доза ще доведе до натрупване на все повече и повече от лекарството в организма, докато се достигне плато. При достигане на плато, равновесно състояние, за единица време в тялото
Ориз. 64-2. Натрупване на дигоксин във времето с еднократна дневна поддържаща доза при липса на натоварваща доза.
Независимо от големината на натоварващата доза след поддържаща терапия за време, съответстващо на 3-4 полуживота, количеството на лекарството в организма се определя от големината на поддържащата доза. Зависимостта на нивата на лекарството в кръвната плазма в стационарно състояние от натоварващата му доза е илюстрирана на фиг. 64-3, от което може да се види, че елиминирането на всяко лекарство е практически завършено след 3-4 периода на полуживот.
Фактори, определящи плазмените нива на лекарството по време на фазата на уравновесяване. Важен фактор, определящ нивото на лекарственото съдържание в кръвната плазма по време на фазата на уравновесяване след прилагане на единична доза, е степента на нейното разпределение в организма. Например, ако разпределението на доза от 3 mg от лекарство с голямо молекулно тегло е ограничено от плазмен обем от 3 L, тогава плазмената му концентрация ще бъде 1 mg / L. Ако обаче лекарството се разпредели по такъв начин, че 90% от неговото количество да напусне плазмата, тогава в 3 литра от обема му ще останат само 0,3 mg, а концентрацията на това лекарство в кръвната плазма ще бъде 0,1 mg / L . Степента на екстраваскуларно разпределение във фазата на уравновесяване може да се изрази с привидния обем на разпределение или Vd, който изразява връзката между количеството на лекарството в тялото и неговата концентрация в кръвната плазма във фазата на уравновесяване:
Количеството на лекарството в организма се изразява в единици маса (например в милиграми), а концентрацията му в кръвната плазма е в единици маса на единица обем (например в милиграми на литър). По този начин Vd е хипотетичен обем, в който определено количество лекарство би се разпределило, ако концентрацията му в целия този обем е равна на концентрацията му в кръвната плазма. Въпреки че тази стойност не отразява действителния обем, тя изглежда важна, тъй като определя частта от общото количество на лекарството, съдържащо се в кръвната плазма, а следователно и фракцията, която ще се екскретира от тялото. Приблизителна стойност за Vd във фазата на уравновесяване може да бъде получена чрез определяне на плазмената концентрация на лекарството във времева точка 0 (Cp0) чрез обратно екстраполиране на кривата на фазата на уравновесяване към времева точка 0 (виж Фигура 64-1). Непосредствено след интравенозно приложение на лекарството, когато количеството му в организма в момента е равно на приложената доза:
Когато се прилага гореспоменатото по-горе лекарство с голяма молекула, стойността на Cp0 от 1 mg / l след доза от 3 mg, съгласно формулата, показва, че Vd е реален обем, равен на този на кръвната плазма. Този случай обаче е изключение, тъй като за повечето лекарства стойността на Vd ще бъде по -голяма от обема на кръвната плазма; абсорбцията на много лекарства от клетките е толкова значителна, че нивата на тяхното съдържание в тъканите надвишават съответните стойности в кръвната плазма. За такива лекарства хипотетичната стойност на Vd е голяма и надвишава обема на цялата телесна течност. Например стойността на Cp0, получена чрез екстраполация след въвеждането на 50 mg лидоксин, е 0.42 mg / l, от което следва, че стойността на Vd е 119 l (виж фиг. 64-1).
Тъй като елиминирането на лекарства от тялото се извършва главно от бъбреците и черния дроб, препоръчително е да се разгледа този въпрос в съответствие с концепцията за изчистване. Например, в бъбреците, независимо от степента, до която екскрецията на лекарството се задвижва от филтрация, секреция или реабсорбция, крайният резултат е намаляване на плазмената концентрация на лекарството при преминаването му през органа. Степента на намаляване на концентрацията на лекарството се изразява като коефициент на екстракция или E, който е постоянен през цялото време, през което елиминирането настъпва като процес от първи ред:
Където Са е концентрацията в артериалната кръвна плазма; Sv - концентрация на венозна кръв в плазмата.
Ако екстракцията е завършена, тогава E = 1. Ако общият поток през бъбреците за единица време е равен на Q (ml / min), тогава общият плазмен обем, от който лекарството е напълно отстранено за единица време (клирънс от тялото, C1) се дефинира като Spocheck = QE.
Ако бъбречната екстракция на пеницилин е 0,5 и плазменият поток през бъбреците е 680 ml / min, тогава бъбречният клирънс на пеницилина ще бъде 340 ml / min. Ако коефициентът на екстракция е висок, както в случая на екстракция на бъбречен аминохиппурат или чернодробна екстракция на пропранолол, тогава клирънсът ще бъде функция на кръвния поток в този орган.
Изчистването на лекарството от тялото - сумата от изчистването от всички отделителни органи - е най -добрата мярка за ефективността на процесите на отделяне. Ако лекарството се екскретира както от бъбреците, така и от черния дроб, тогава:
Cl = Cl бъбрек + Cl черен дроб
По този начин, ако при здрав човек пеницилинът се елиминира чрез бъбречен клирънс, равен на 340 ml / min, и чернодробен клирънс, равен на 36 ml / min, тогава общият клирънс ще бъде 376 ml / min. Ако бъбречният клирънс се намали наполовина, тогава стойността на общия клирънс ще бъде 170-1-36 или -206 ml / min. При анурия общият клирънс ще бъде равен на чернодробния клирънс.
По време на всяко преминаване на кръв през отделителния орган, само тази част от лекарството, която е в кръвната плазма, може да бъде отстранена от тялото. За да се установи ефектът на плазмения клирънс от един или повече органи върху скоростта на елиминиране на лекарството от тялото, е необходимо клирънсът да се свърже с обема на "плазмените еквиваленти", които трябва да се пречистят, т.е. с обема на разпределение. Ако обемът на разпределение е 10 000 ml и клирънсът е 1000 ml / min, тогава 1/10 от общото количество на лекарството в тялото ще бъде отстранено за 1 минута. Тази стойност, Cl / Vd, се нарича константа на скоростта на дробно отделяне и се обозначава със символа k:
Умножавайки стойността на k по общото количество на лекарството в организма, можете да определите действителната скорост на отделяне във всеки даден момент:
Това уравнение, общо за всички процеси от първи ред, гласи, че скоростта на елиминиране на дадено вещество е пропорционална на намаляване на неговото количество.
Тъй като периодът на полуразпад t1 / 2 е временен израз на експоненциален процес от първи ред, той е свързан с константата на скоростта на отделяне k, както следва:
Ако лекарството присъства в кръвните клетки, изчислението на неговото извличане и изчистване от кръвта е по -физиологично, отколкото от плазмата; дотолкова доколкото
Линейната връзка между k и креатининовия клирънс прави възможно използването на k за изчисляване на промените в екскрецията на лекарството с намаляване на креатининовия клирънс в случай на бъбречна недостатъчност. Периодът на полуразпад е свързан със стойността на клирънса чрез нелинейна връзка. Пристрастяване
Отразява ефекта на клирънса и обема на разпределение върху полуживота. По този начин полуживотът се съкращава, когато фенобарбитал стимулира активността на ензимите, отговорни за чернодробния клирънс на лекарството, и се удължава, ако бъбречният клирънс на лекарството намалява поради бъбречна недостатъчност. Освен това намаляването на обема на разпределение допринася за съкращаване на полуживота на някои лекарства. Така например, ако при сърдечна недостатъчност обемът на разпределение намалява паралелно с намаляване на клирънса, намаляването на клирънса ще предизвика само много малки промени в полуживота на лекарството, но нивото му в кръвната плазма ще се увеличи, както е в случая с лидокаин. При лечение на пациенти след предозиране на лекарството, ефектът на хемодиализата върху тяхната екскреция ще зависи от обема на разпределение. Ако обемът на дифузия е голям, както в случая с трицикличните антидепресанти, елиминирането на такова лекарство, дори с диализатор с висок клирънс, ще бъде бавно.
Стойността на фракцията на лекарството, чието извличане се осигурява от отделителните органи, също се определя от степента на свързване на лекарството с протеините на кръвната плазма. Въпреки това, промяната в степента на свързване с протеини ще повлияе значително на скоростта на екстракция само в случаите, когато екскрецията е ограничена до несвързаната с протеините (свободна) фракция на лекарството в плазмата. Степента, до която лекарството се свързва с протеин при екскреция, зависи от неговия относителен афинитет към свързване с плазмените протеини и за екскреция. По този начин, високата степен на афинитет на транспортната анионна система на бъбречните тубули с много лекарства определя екскрецията както на техните свързани, така и на несвързаните фракции от кръвната плазма, и ефективността на процеса на отстраняване на по -голямата част от пропранолола от кръвта чрез черният дроб се осигурява от високата степен на свързване на лекарството с плазмените протеини.
Стабилно състояние. При продължително приложение на лекарството при стационарно състояние скоростта на приложение ще бъде равна на скоростта на неговото елиминиране. Следователно,
Със съответните размери на единици за количество, обем и време.
По този начин, след като клирънсът (C1) е известен, скоростта на приложение, необходима за постигане на дадено плазмено ниво на лекарството, може да бъде изчислена. Определянето на лекарствения клирънс е обсъдено в раздела за бъбречно заболяване.
В случай, че лекарството се прилага частично, горната връзка между концентрацията му в кръвната плазма и количеството, приложено в един интердозов интервал, може да бъде изразено, както следва:
Средната концентрация на лекарството в кръвната плазма (Средно) отразява възможните колебания в нивото на лекарственото съдържание в кръвната плазма (над или под средната му стойност) през интерлобарния интервал (вж. Фиг. 64-2).
При перорално приложение на лекарство, само определена част (F) от приложената доза може да влезе в кръвоносната система. Ниската му бионаличност може да се дължи на неуспешното производство на лекарствена форма, която не се разпада или разтваря в течностите на храносмилателния тракт. Съществуващите стандарти за контрол върху производството на лекарствени форми намалиха тежестта на този проблем. Абсорбцията на лекарства след перорално приложение може да бъде потисната чрез лекарствени взаимодействия. Бионаличността също се намалява в резултат на метаболизма на лекарството в храносмилателния тракт и / или в черния дроб по време на процеса на абсорбция, което се нарича ефект от първичен произход и е особено важен проблем за тези лекарства, които се извличат изобилно от тези органи. Това често води до значителни разлики в степента на бионаличност на такива лекарства при различни пациенти. Лидокаинът, използван за облекчаване на аритмии, не се прилага перорално именно поради високия си ефект на първичен пасаж. Лекарствата, прилагани интрамускулно, също могат да имат ниска бионаличност (напр. Фенитоин). Ако възникне някаква неочаквана реакция при прилагане на лекарство, въпросът за неговата бионаличност трябва да се разглежда като възможна причина за това. Това също трябва да се има предвид при изчисляване на режима на дозиране:
Елиминиране на лекарства, които не следват кинетиката на процесите от първи ред. Елиминирането на някои лекарства, като фенитоин, салицилати и теофилин, не следва кинетичните закони на процесите от първи ред, когато техните количества в организма са в терапевтичния диапазон. Клирънсът на такива лекарства се променя, тъй като нивата им в организма намаляват по време на процеса на елиминиране или след промени в приложената доза. Този процес на елиминиране се нарича дозозависим. В съответствие с това продължителността на времето, през което концентрацията на лекарството се намалява наполовина, се намалява с намаляване на нивото на съдържанието му в кръвната плазма; това полувреме не е истински полуживот, тъй като терминът "полуживот" се отнася до кинетичните закони на процесите от първи ред и е постоянна стойност. Елиминирането на фенитоин е дозозависим процес и при много високи нива на съдържанието му (в токсичния диапазон), половината от времето за елиминиране може да надвиши 72 часа. Ако екскрецията на лекарството следва кинетичните закони на процесите от първи ред, има пряка връзка между нивото на съдържанието му в кръвната плазма в стационарно състояние и стойността на поддържащата доза, и удвояването на дозата на лекарството трябва да доведе до удвояване на нивото му в кръвната плазма. Ако обаче елиминирането на лекарствата се извършва в съответствие с кинетичните закони на дозозависимите процеси, увеличаването на приложената доза може да бъде придружено от непропорционално високо увеличение на нивото на нейното съдържание в кръвната плазма. По този начин, с увеличаване на дневната доза фенитоин от 300 на 400 mg, нивото на съдържанието му в плазмата се увеличава с повече от 33%. Степента на това увеличение е непредсказуема, тъй като степента на отклонение на клирънса от закономерностите на процеса от първи ред е различна при различните пациенти. Екскрецията на салицилати при високи нива на тяхното съдържание в кръвната плазма също следва кинетичните закони на дозозависимия процес, поради което трябва да се внимава при въвеждането им в големи дози, особено при деца. Метаболизмът на етанол също е дозозависим процес с очевидни последици. Механизмите, отговорни за кинетичните закономерности на дозозависимите процеси, могат да включват насищане, което ограничава скоростта на метаболизма, или обратното инхибиране от реакционния продукт на ензим, който ограничава скоростта на метаболизма.
Индивидуализация на лекарствената терапия
За успешно лечение е много важно да се знаят факторите, променящи ефекта на определено лекарство, тъй като това до голяма степен може да осигури максимална полза и минимален риск за всеки пациент.
Промяна на дозата на лекарството за бъбречно заболяване. Ако основният път за елиминиране на лекарството от тялото е екскрецията на урината, тогава бъбречната недостатъчност може да доведе до намаляване на неговия клирънс и следователно до забавяне на екскрецията от тялото. В такива случаи въвеждането на обичайната доза от лекарството ще доведе до по -голямо натрупване на него и повишена вероятност от токсични реакции. За да се предотврати това, дозата трябва да бъде променена, така че средната концентрация на лекарството в кръвната плазма на пациент, страдащ от бъбречна недостатъчност, да е същата като при пациент с нормална бъбречна функция, а след приблизително същия период настъпва равновесно състояние от време. Това е особено важно в случай на лекарства с дълъг полуживот и тесен диапазон от терапевтични дози (например дигоксин).
Един подход е да се изчисли частта от нормалната доза, която трябва да се прилага на обичайния интердозов интервал. Стойността на тази фракция може да се определи въз основа или на клирънса на дадено лекарство (Cl), или от константата (k) на скоростта на екскреция на фракцията от дозата му, въз основа на факта, че както бъбречният клирънс, така и стойностите на k са пропорционални на креатининовия клирънс (Clcr). Креатининовият клирънс се измерва най -добре директно, но може да се използва и серумен креатинин (Ccr). Определете размера на освобождаването, като използвате следното уравнение (за мъже):
При изчисляване на стойността на клирънс за жени, получена с помощта на това уравнение, стойността трябва да се умножи по 0,85. Този метод за изчисляване на C1cr не е подходящ за пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (Cp> 5 mg / dL), или в случай на бързо променяща се бъбречна функция.
Изчисляване на дозата въз основа на стойността на клирънса. Изчисляването на дозата на лекарството се извършва най -точно въз основа на известния клирънс на това вещество. Според наличните данни за клирънса на всяко лекарство, неговата доза при бъбречна недостатъчност (Dozapn) може да бъде изчислена от следното съотношение:
C1 = C1 надбъбречно + C1 не-бъбречно; където пн е бъбречна недостатъчност,
Доза - поддържаща доза, ако бъбречната функция е нормална
(Clcp е приблизително 100 ml / min),
Сl - клирънс от цялото тяло с нормална бъбречна функция, Сlпн - клирънс от цялото тяло в случай на бъбречна недостатъчност. Стойностите на нормалния клирънс и клирънс при бъбречна недостатъчност могат да бъдат определени с помощта на стойностите, дадени в таблицата. 64-1 данни, от следните съотношения:
Таблица 64-1. Клирънс на лекарството
Нормалните стойности на бъбречния клирънс не са стойности, които съответстват на креатининов клирънс от 100 ml / min.
Фракцията на дигоксин, абсорбирана след перорално приложение (F) е приблизително 0,75, а F на ампицилин е 0,5. Един микрограм пеницилин G = 1,6 IU.
Стойностите на Cl бъбречна, дадени в табл. 64-1, бяха определени при Clcr = 100 ml / min, а стойностите на бъбречния клирънс на лекарството при бъбречна недостатъчност бяха получени чрез умножаване на Clrenal по коефициента на измерения Clcr (в ml / min), разделен на 100 ml / мин.
За гентамицин, нормален при стойности на Cl бъбречна 78 ml / min и Cl nonrenal 3 ml / min, общият клирънс (Cl) е 81 ml / min. Следователно, при Сlкр 12 ml / min, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Ако дозата на гентамицин сулфат в случай на заболяване със запазена нормална бъбречна функция е 1,5 mg / kg на 8 часа, тогава
За пациент с бъбречно увреждане тази изчислена доза ще осигури същото средно плазмено ниво на лекарството по време на междудозовия интервал, както при нормална бъбречна функция; обаче разликата в стойностите на концентрацията между техните пикови и по -ниски стойности ще бъде по -слабо изразена.
В някои случаи е желателно да се изчисли количество доза, което да осигури определено ниво на лекарството в кръвната плазма в стационарно състояние. Този подход е най -подходящ в случай на непрекъсната интравенозна инфузия на лекарството, при която 100% от приложената доза навлиза в кръвоносната система. След като клирънсът на дадено лекарство при пациент с бъбречна недостатъчност бъде изчислен по горния начин, необходимата доза ще бъде определена от съотношението:
Когато времето, количеството и обемът на лекарството са представени в еднакви единици:
Ако задачата, поставена по време на лечението, е да се поддържа концентрацията на динатриева сол на карбеницилин в кръвната плазма на ниво 100 μg / ml при пациент с креатининов клирънс 25 ml / min, тогава скоростта на приложение (въз основа на данните в таблица 64-1) се изчислява, както следва:
Таблица 64-2. Изчислени стойности на фракцията от обичайната доза от лекарството, необходима за пациент с креатининов клирънс, равен на 0 (фракционна доза 0) и средните стойности на константата на общата фракционна екскреция за пациент с нормална бъбречна функция функция (k)
Ориз. 64-4. Номограма за определяне на стойността на дробната доза при пациенти, страдащи от бъбречна недостатъчност (методът на използване на номограмата е описан в текста).
Следователно, динатриевата сол на карбеницилин трябва да се прилага със скорост 2700 μg / min.
Ако трябва да се използва метод за изчисляване на дозата, базиран на постигане на желаното ниво на плазменото лекарство за периодично приложение на лекарството, трябва да се обърне специално внимание, че изчислението се основава на средните плазмени нива на лекарството и че пиковите нива на лекарството ще бъдат по -високи. ... Освен това, ако перорално приложеното лекарство не се абсорбира напълно, тогава изчислената доза трябва да се раздели на фракцията (F), постъпваща в кръвоносната система (виж по -горе).
Изчисляване на дозата въз основа на стойността на константата на скоростта на дробно отделяне (k). За много лекарства няма данни за техния клирънс при бъбречна недостатъчност. В тези случаи делът на нормалната доза, необходима за такъв пациент, може приблизително да се изчисли въз основа на съотношението на константата на фракционната скорост на екскреция от тялото при бъбречна недостатъчност (kpn) към подобна константа в случай на норма бъбречна функция (k). Този подход предполага, че бъбречното заболяване не влияе върху разпределението на лекарството (Vd) и неговата доза може да бъде изчислена въз основа на стойността на клирънса:
Тъй като съотношението kpn / k е част от обичайната доза, използвана за дадена тежест на бъбречната недостатъчност, тя се нарича дробна доза; се определя въз основа на данните, дадени в табл. 64-2 и на съответната номограма (фиг. 64-4). Таблица 64-2 показва стойностите на фракцията от обичайната доза от лекарството, необходима за креатининовия клирънс, равна на 0 (дробна доза). На номограмата дробната доза е представена като функция на креатининовия клирънс.
За да се изчисли дозата на дяла в таблицата. 64-2 намерете съответната стойност на дробната доза 0, нанесете нейната стойност върху лявата ос на ординатите на номограмата, показана на фиг. 64-4 и свържете тази точка с права линия с горния десен ъгъл на номограмата. Получената линия показва стойността на фракционната доза в диапазона на стойностите на креатининовия клирънс от 0 до 100 ml / min. Точката на пресичане на перпендикуляра, възстановен от точката на променен креатининов клирънс (на абсцисата) и линията на дробната доза е координатата на фракционната доза (по ординатата), съответстваща на тази конкретна стойност на креатининовия клирънс. Например, ако пациент с креатининов клирънс 20 ml / min изисква прилагане на пеницилин G за лечение на инфекция, която при пациент с нормална бъбречна функция се лекува с 10 000 000 U на ден, тогава съответната доза ще бъде 2 800 000 U на ден. Тази доза се получава чрез нанасяне на фракционната доза 0 пеницилин G (0.1) върху ординатата и свързването й с права линия към горния десен ъгъл на номограмата (виж фиг. 64-4). В тази линия на дробната доза за пеницилин, G координатата за стойността на креатининовия клирънс, равна на 20 ml / min, съответства на стойността на фракционната доза, равна на 0,28 по оста на ординатите. Следователно необходимата доза ще бъде равна на 0,28 10 000 000 U на ден.
Натоварваща доза. В допълнение към коригирането на поддържащата доза за бъбречна недостатъчност, трябва да се обърне внимание и на натоварващата доза. Тъй като тази доза има за цел бързо да доведе плазмената концентрация на лекарството, или по -специално нивото в организма, до нива на равновесно състояние, няма нужда да се променя обичайната натоварваща доза, ако се използва нормално. Много лекарства се изчистват достатъчно бързо, че времето, необходимо за достигане на равновесно състояние, е кратко и няма нужда да се прилага натоварваща доза. От друга страна, при бъбречна недостатъчност, когато елиминационният полуживот може да бъде значително увеличен, периодът на натрупване може да стане неприемливо дълъг. В този случай натоварващата доза може да бъде изчислена, както е описано по -горе (вижте подраздела "Натрупване на лекарство") във връзка с фракционното приложение на лекарството. Приблизителният размер на натоварващата доза за продължително приложение може да бъде определен (когато всички единици са съвместими помежду си), както следва:
Общи съображения относно определянето на дозата при бъбречна недостатъчност. Поради разликите в обемите на разпределение и скоростта на метаболизма, изчислените стойности на лекарствените дози при бъбречна недостатъчност имат известна стойност, тъй като позволяват да се предотврати използването на надценени или подценени дози лекарства за повечето пациенти. Най -подходящите стойности на поддържащите дози обаче ще бъдат в случай, че при необходимост корекциите на дозата вземат предвид действителните нива на лекарството в кръвната плазма.
При извършване на всички горепосочени изчисления се приема, че не-бъбречният клирънс и не-бъбречната k-стойност при бъбречна недостатъчност са постоянни стойности. Всъщност, ако бъбречната недостатъчност е придружена от сърдечна недостатъчност, метаболитният клирънс на много лекарства ще бъде намален. Съответно, ако лекарство с тесен терапевтичен индекс, като дигоксин, се използва при сърдечна недостатъчност, би било разумна предпазна мярка при изчисляване на дозата, за да се намали приблизително наполовина бъбречния клирънс (или k).
При бъбречна недостатъчност може да възникне и натрупване на активни или токсични лекарствени метаболити. Например, меперидин (лидол) се екскретира от организма главно чрез метаболизъм и плазмените му концентрации се променят малко при бъбречна недостатъчност. Въпреки това, концентрацията на един от неговите метаболити (нормеперидин) в кръвната плазма се увеличава значително, когато бъбречната му екскреция е нарушена. Тъй като нормеперидин има по -голяма конвулсивна активност от меперидин, натрупването му в организма на пациенти с бъбречна недостатъчност може да е причина за появата на такива признаци на възбуда на централната нервна система, като раздразнителност, потрепване и гърчове, които се развиват в резултат на това на приложението на големи дози меперидин.
Новокаинамидният метаболит М-ацетилновокаинамид действа върху сърцето по начин, подобен на този на неговото лекарство-майка. Тъй като М-ацетилпрокаинамид се екскретира почти напълно чрез бъбреците, концентрацията му в кръвната плазма се увеличава при бъбречна недостатъчност. По този начин е невъзможно да се оцени токсичният ефект на прокаинамид при бъбречна недостатъчност, без да се вземат предвид ефектите на неговите метаболити.
Болести на черния дроб. За разлика от предвидимото намаляване на бъбречния клирънс на лекарствата в случай на намаляване на гломерулната филтрация, е невъзможно да се направи обща прогноза за ефекта на увреждането на черния дроб върху биотрансформацията на лекарствата (глава 243). Например при хепатит и цироза обхватът на промените в клирънса на лекарството може да намалее или да се увеличи. Дори при напреднала хепатоцелуларна недостатъчност клирънсът на лекарството обикновено намалява с 2-5 пъти в сравнение с нормата. Степента на тези промени обаче не може да се предвиди от рутинните чернодробни функционални тестове. Следователно, дори в случаите, когато има съмнение за нарушение на чернодробния клирънс на лекарството, няма причина за коригиране на режима на дозиране на неговото приложение, освен за оценка на клиничния отговор и определяне на неговата концентрация в кръвната плазма.
Специална ситуация възниква с портокавалното маневриране, тъй като в този случай ефективният чернодробен кръвен поток намалява. В по -голяма степен това засяга онези лекарства, които обикновено имат висок индекс на чернодробна екстракция, тъй като клирънсът им е главно функция на кръвния поток и намаляването му води до намаляване на клирънса на такива лекарства (например пропранолол и лидокаин). В допълнение, фракцията от перорално приложена доза от лекарство, достигаща кръвоносната система, се увеличава, тъй като лекарството заобикаля черния дроб по време на процеса на абсорбция, като по този начин се избягва метаболизма на първичен пасаж в този орган (напр. Меперидин, пентазоцин).
Нарушения на кръвообращението - сърдечна недостатъчност и шок. При условия на намалена тъканна перфузия, сърдечният дебит се преразпределя по такъв начин, че да поддържа притока на кръв към сърцето и мозъка за сметка на други тъкани (гл. 29). В резултат на това лекарството се локализира в по -малък обем на разпределение, концентрацията му в кръвната плазма се увеличава и в резултат тъканите са изложени на тази по -висока концентрация. Ако мозъкът или сърцето са чувствителни към това лекарство, реакцията им към лекарството се променя.
В допълнение, намаляването на бъбречната и чернодробната перфузия пряко или косвено пречи на екскрецията на лекарството от тези органи. По този начин, при тежка застойна сърдечна недостатъчност, хеморагичен или кардиогенен шок, отговорът на обичайната доза от лекарството може да бъде прекомерен, което ще изисква промяна в дозата. Например при сърдечна недостатъчност клирънсът на лидокаин се намалява с около 50% и терапевтичните плазмени нива се постигат при скорост на приложение около половината от необходимата при нормални условия. Наблюдава се и значително намаляване на обема на разпределение на лидокаин, което води до необходимостта от намаляване на натоварващата доза. Смята се, че подобни ситуации са характерни за прокаинамид, теофилин и евентуално хинидин. За съжаление няма прогностични признаци на промени във фармакокинетиката от този тип. Поради това натоварващите дози трябва да бъдат намалени и да се проведе продължително лечение с внимателно проследяване на клиничните признаци на токсичност и нивата на лекарството в кръвната плазма.
Нарушаване на процесите на свързване на лекарството с плазмени протеини. Много лекарства циркулират в кръвната плазма, като са частично свързани с плазмените протеини. Тъй като само несвързано или свободно лекарство може да бъде доставено във фазата на разпространение до мястото на неговото фармакологично действие, терапевтичният ефект ще се определя не от общата концентрация на лекарството, циркулиращо в кръвта, а от концентрацията на неговата свободна фракция . В повечето случаи степента на свързване на протеина на лекарството е постоянна в целия диапазон на терапевтична концентрация, така че индивидуализиращата терапия въз основа на общите плазмени нива на лекарството няма да причини значителна грешка. Въпреки това, в случай на състояния като хипоалбуминемия, чернодробно и бъбречно заболяване, степента на свързване, особено на киселинни или неутрални лекарства, намалява и следователно при всяка стойност на нивото на лекарството в кръвната плазма, концентрацията на неговата свободна фракцията се увеличава и рискът от токсични ефекти се увеличава. При други състояния, като инфаркт на миокарда, хирургични операции, злокачествени заболявания, ревматоиден артрит и изгаряния, водещи до увеличаване на концентрацията на реагента на острата фаза в кръвната плазма, а1-киселинен гликопротеин, противоположен ефект на основните лекарства, свързани с тази макромолекула ще възникне. Лекарствата, за които такива промени играят важна роля, включват тези, при които повечето от тях (> 90%) обикновено са свързани с плазмените протеини, тъй като малките колебания в степента на свързване причиняват значителна промяна в количеството на лекарството в свободно състояние.
Последиците от тези промени в степента на свързване с протеини, особено по отношение на общите плазмени нива, се определят от това дали клирънсът и разпределението на лекарството зависят от концентрацията на несвързаната фракция или от общата плазмена концентрация. При много лекарства екскрецията и разпределението са ограничени главно от несвързаната им фракция и поради това намаляването на степента на свързване води до увеличаване на клирънса и разпределението. В резултат на тези промени полуживотът се намалява. Промяната на режима на дозиране при условия на намалена степен на свързване на лекарството с плазмените протеини се свежда до факта, че дневната доза трябва да се прилага не веднъж, а като се раздели на части, на интервали. Индивидуализацията на терапията в такива случаи трябва да се основава на клинични, реакции на пациентите или на концентрацията на несвързана лекарствена фракция в кръвната плазма. В същото време е важно пациентът да не се прилага лекарството в количества, изчислени въз основа на обичайния терапевтичен диапазон на дозата, определен от общата концентрация на лекарството в кръвната плазма, тъй като това ще доведе до прекомерни реакции на тялото към лекарството и до възможните токсични ефекти.
В случай, че лекарствата се свързват с ай -киселинен гликопротеин, увеличаването на степента на свързване, причинено от заболяването, ще предизвика обратния ефект - намаляване на клирънса и разпределението на лекарството. В съответствие с това, въвеждането на лидокаин с постоянна скорост за спиране на аритмии след инфаркт на миокарда води до натрупването му в организма. Клирънсът на свободната и фармакологично активна фракция на лекарството остава по същество непроменен. Изключително важно е необходимата доза за пациента да не се определя въз основа на общата концентрация на лекарството в кръвната плазма, тъй като това би било свързано с субтерапевтични нива на неговата несвързана фракция.
Взаимодействие между различни лекарствени продукти
Ефектът на някои лекарства може да бъде значително променен чрез въвеждането на други вещества. Това взаимодействие може да попречи на постигането на целите, поставени за лечение, причинявайки увеличаване на ефекта на лекарството (с неблагоприятни последици) или, обратно, намаляване на неговата ефективност. Взаимодействието на лекарствата трябва да се вземе предвид при диференциалната диагноза на непредвидените реакции на пациента към тяхното приложение, като се има предвид, че пациентът често идва при лекаря, като вече има достатъчен опит в приема на различни лекарства за предишни заболявания. Подробно запознаване с историята на употребата на различни лекарства от пациентите ще сведе до минимум елементите на непредсказуемост в хода на лечението; използваните от пациента лекарства трябва да бъдат проверени и ако е необходимо, свържете се с фармаколога, за да изясните медицинската история.
Има два основни типа лекарствени взаимодействия. фармакокинетични взаимодействия - в резултат на промени в доставката на лекарството до техните места на действие и фармакодинамични - при които способността на целевите органи или системи да реагират на дадено лекарство се променя от излагане на други вещества.
Индексът на лекарствените взаимодействия, обсъден в тази глава, е даден в таблица. 64-3. Той включва онези видове взаимодействия, чийто ефект върху пациентите е потвърден и тестван, както и няколко потенциално опасни типа, информация за които е взета от експериментални данни или доклади за отделни случаи, позволяващи да се предположи вероятността от тяхното съществуване.
I. Фармакокинетични взаимодействия, причиняващи намалена доставка на лекарството до мястото на действие. А. Нарушена абсорбция в храносмилателния тракт. Холестираминът (йонообменна смола) свързва тироксин, трийодтиронин и сърдечни гликозиди с достатъчно висока степен на афинитет, като по този начин нарушава процеса на тяхното усвояване от храносмилателния тракт. Възможно е подобен ефект на холестирамин да се разпростира и върху други лекарства и затова не се препоръчва да се използва за пациент в рамките на 2 часа след приема на лекарства. Алуминиевите йони, присъстващи в антиацидите, образуват неразтворими комплекси с тетрациклини, като по този начин предотвратяват усвояването им. Железните йони блокират усвояването на тетрациклини по същия начин. Суспензиите на каолин-пектин свързват дигоксина и когато тези лекарства се прилагат едновременно, абсорбцията на дигоксин се намалява почти наполовина. Въпреки това, ако каолин-пектин се прилага 2 часа след употребата на дигоксин, абсорбцията му няма да се промени.
Кетоконазол като слаба основа е лесно разтворим само при киселинно рН. Така антагонисти на 2-хистамин, например циметидин, неутрализират рН на стомашното съдържание, нарушават процеса на разтваряне и последваща абсорбция на кетоконазол. Когато се приема перорално, аминосалицилатът пречи на абсорбцията на рифампицин, механизмът на това взаимодействие е неизвестен.
Малабсорбцията води до намаляване на общото количество абсорбирано лекарство, намалява площта под кривата на неговите нива в кръвната плазма, пикови плазмени концентрации, а също така намалява концентрацията на лекарството в стационарно състояние.
Б. Индукция на чернодробни ензими, които метаболизират лекарствата. В случаите, когато елиминирането на дадено лекарство от организма се дължи главно на неговия метаболизъм, увеличаването на метаболитната скорост намалява количеството на лекарството, достигащо до мястото му на действие. Трансформацията на повечето лекарства, поради доста голямата маса на органа, обилния кръвен поток и концентрацията на метаболизиращи ензими, се извършва в черния дроб. Началният етап на метаболизма на много лекарства настъпва в ендоплазмения ретикулум поради наличието на група оксидазни изоензими със смесено действие. Тези ензимни системи, съдържащи цитохром Р450, окисляват лекарствената молекула чрез различни реакции, включително ароматно хидроксилиране, N-деметилиране, О-деметилиране и сулфооксидиране. Продуктите на тези реакции обикновено са по -полярни и в резултат на това се екскретират по -лесно от бъбреците.
Биосинтезата на някои оксидазни изоензими със смесено действие е под регулаторен контрол на ниво транскрипция и тяхното съдържание в черния дроб може да бъде индуцирано от някои лекарства. Фенобарбиталът е прототип на такива индуктори и всички барбитурати, използвани в клиничната практика, увеличават количеството изоензими на оксидаза със смесено действие. Индукцията с фенобарбитал възниква, когато се използва в дози до 60 mg на ден. Рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон също могат да индуцират оксидази със смесено действие в резултат на излагане на хора на хлорорганични инсектициди (например DDT) и хронична консумация на алкохол.
Под действието на фенобарбитал и други индуктори се намаляват плазмените нива на лекарства като варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активен метаболит на преднизон), орални контрацептивни стероиди, метадон, метронидазол и метирапон. Всички тези взаимодействия имат несъмнено клинично значение. Въвеждането на кумаринови антикоагуланти на пациент е доста рисковано в случаите, когато постигането на подходящо ниво на активност на антикоагулантната система в кръвта се осигурява от комбинираното действие на кумариново лекарство и всяко лекарство, което индуцира чернодробни ензими. Ако спрете въвеждането на такъв индуктор, тогава концентрацията на кумариновия антикоагулант в кръвната плазма се увеличава и това ще доведе до прекомерно намаляване на кръвосъсирването. Барбитуратите понижават плазмените нива на фенитоин при някои пациенти, но клинично ефектът от такива по -ниски концентрации на това лекарство може да не се прояви, вероятно поради антиконвулсивната активност на самия фенобарбитал.
Степента на индуциране на метаболизма на определено лекарство не е еднаква при различните индивиди. Така че при някои пациенти фенобарбиталът причинява забележимо ускоряване на метаболизма, докато при други е много незначителен.
В допълнение към индуцирането на определени изоензими от оксидаза със смесено действие, фенобарбиталът увеличава притока на кръв към черния дроб и жлъчния поток, активира хепатоцелуларния транспорт на органични аниони. Индуциращите вещества също могат да подобрят конюгацията на лекарства и билирубин.
Б. Инхибиране на клетъчната абсорбция на лекарството или неговото свързване. Антихипертензивните лекарства от серията гуанидин - октадин и β -нидин - се транспортират до мястото на тяхното действие в адренергичните неврони посредством мембранната транспортна система от биогенни амини, чиято основна физиологична функция е да реабсорбира адренергичния невротрансмитер. Този транспорт изисква определени енергийни разходи и се извършва в зависимост от градиента на концентрацията. Инхибиторите на абсорбцията на норепинефрин предотвратяват навлизането на антихипертензивни средства от серията гуанидин в адренергичните неврони, като по този начин блокират тяхното фармакологично действие. Тъй като трицикличните антидепресанти са мощни инхибитори на абсорбцията на норепинефрин, едновременното приложение на клинични дози от тези лекарства, включително дезипрамин, протриптилин, нортриптилин и амитриптилин, почти напълно блокира антихипертензивния ефект на октадин и β-нидин. Въпреки че доксепин и хлорпромазин не са толкова мощни инхибитори на абсорбцията на норепинефрин като трицикличните антидепресанти, когато се прилагат в дози, равни на или по-големи от 100 mg / ден, те започват да действат като антагонисти на гуанидин антихипертензивни лекарства и този ефект зависи от дозата. При пациенти с тежка хипертония загубата на контрол върху кръвното налягане в резултат на това взаимодействие на тези лекарства може да доведе до инсулт и развитие на злокачествена хипертония.
Фенаминът също така противодейства на антихипертензивния ефект на октадин, измествайки последния от мястото му на действие в адренергичния неврон (глава 196). Ефедринът, компонент на много лекарствени комбинации, използвани при лечението на бронхиална астма, също противодейства на фармакологичния ефект на октадин, вероятно както чрез инхибиране на абсорбцията му, така и чрез изместването му от неврона.
Антихипертензивният ефект на клонидин, който понижава кръвното налягане чрез намаляване на отделянето на симпатолитични агенти от центровете, разположени в задния мозък, който регулира кръвното налягане (глава 196), също е частично отслабен от трицикличните антидепресанти.
II. Фармакокинетични взаимодействия, причиняващи повишен прием на лекарства. А. Инхибиране на лекарствения метаболизъм. Ако активната форма на лекарството се екскретира главно в резултат на биотрансформация, инхибирането на неговия метаболизъм ще доведе до намаляване на клирънса, увеличаване на полуживота и натрупване в организма по време на поддържаща терапия, което ще доведе до развитие на сериозни неблагоприятни ефекти.
Циметидин е мощен инхибитор на окислителния метаболизъм на варфарин, хинидин, нифедипин, лидокаин, теофилин, фенитоин и анаприлин. Използването на тези лекарства в комбинация с циметидин води до развитие на много нежелани реакции, често тежки. Циметидинът е по-мощен инхибитор на оксидази със смесено действие от ранитидин, 2-хистаминов антагонист. Следователно, въвеждането на ранитидин в дози от 150 mg два пъти дневно "не инхибира окислителния метаболизъм на повечето лекарства; в тези случаи, когато елиминирането на лекарството намалява, ефектът на ранитидин е по -слабо изразен от ефекта на циметидин, и не води до осезаеми фармакодинамични последици, но ако дозите на ранитидин надвишават 150 mg, настъпва значително инхибиране на лекарственото окисляване.
Метаболизмът на фенитоцитите се нарушава под въздействието на редица лекарства. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изониазид повече от два пъти плазмените нива в стационарно състояние. Нарушение на метаболизма на бутамид с развитие на тежка хипогликемия може да бъде резултат от комбинираното приложение на клофибрат, бутадион и хлорамфеникол. Нарушения на кръвосъсирването под въздействието на варфарин могат да възникнат в резултат на инхибиране на метаболизма му с тетурам, метронидазол или бутадион или в резултат на консумация на алкохол. Варфаринът се прилага като рацемична смес и неговият S (-) изомер има пет пъти антикоагулантния ефект от R (+) изомера. Бутадион селективно инхибира метаболизма на S (-) изомера и само специални изследвания могат да разкрият значително намаляване на метаболизма му, причинено от фенилбутазон.
Азатиоприн лесно се превръща в организма в активен метаболит-6-меркаптопурин, който от своя страна се окислява от ксантин оксидаза до 6-тиоурова киселина. Едновременното приложение на алопуринол (мощен инхибитор на ксантиноксидазата) с азатиоприн или 6-меркаптопурин в стандартни дози води до развитие на животозастрашаващ пациент, токсичност (потискане на костния мозък).
Б. Потискане на екскрецията на лекарството от бъбреците. Екскрецията на редица лекарства от организма се осъществява от транспортните системи на бъбречните тубули за органични аниони. Потискането на тази тръбна транспортна система може да доведе до прекомерно натрупване на лекарството в организма. Бутадион, пробенецид, салицилати и дикумарин конкурентно инхибират тази транспортна система. Например, салицилатът намалява бъбречния клирънс на метотрексат, като по този начин причинява токсичния му ефект. Екскрецията на пеницилин до голяма степен се осигурява от активността на бъбречните тубули; пробенецид може да инхибира тези процеси.
Инхибирането на тръбната транспортна система за катиони от циметидин пречи на бъбречния клирънс на новокаинамид и неговия активен метаболит М-ацетилновокаинамид.
Б. Намален клирънс поради едновременното действие на няколко механизма. Плазмените концентрации на дигоксин и дигитоксин се увеличават от хинидин. Това се дължи главно на неговото инхибиране на бъбречната екскреция и отчасти на инхибиране на бъбречния клирънс. Амиодарон и верапамил също повишават концентрацията на дигоксин в кръвната плазма. Препоръчителното приложение на хинидин с всеки сърдечен гликозид причинява увеличаване на сърдечните аритмии.
III. Фармакодинамични и други лекарствени взаимодействия. В случаите, когато резултатът от комбинираното действие на две лекарства надвишава нивото на действие на всяко от тях, прилагано поотделно, има основание да се говори за положителен терапевтичен ефект от взаимодействието на лекарствата. Такива полезни лекарствени комбинации са описани в специфични терапевтични раздели на тази книга и тази глава се фокусира върху взаимодействията, които засилват нежеланите ефекти. Две лекарства могат да работят заедно върху различни компоненти на цялостния процес с по -голям ефект, отколкото всяко от тях самостоятелно. Например, малки дози ацетилсалицилова киселина (аспирин) (по -малко от 1 g на ден) не променят забележимо стойността на протромбиновото време при пациенти, лекувани с варфарин. Добавянето на аспирин към такива пациенти обаче увеличава риска от кървене, тъй като аспиринът инхибира агрегацията на тромбоцитите. По този начин комбинацията от нарушена функция на тромбоцитите и инхибиране на системата за коагулация на кръвта увеличава вероятността от хеморагични усложнения при пациенти, лекувани с варфарин.
Индометацин, пироксикам и евентуално други нестероидни противовъзпалителни средства предотвратяват проявата на антихипертензивния ефект на блокерите на β-адренергичните рецептори, диуретиците, инхибиторите на конвертиращите ензими и други лекарства, като по този начин причиняват повишаване на кръвното налягане, най-често значително. Въпреки това, аспирин и сулиндак (Sulindac) не повишават кръвното налягане при пациенти, приемащи антихипертензивни лекарства.
Въвеждането на големи количества калий в организма води до развитие на по -честа и по -тежка хиперкалиемия, особено в случаите, когато екскрецията на калий се намалява под въздействието на съпътстващото лечение със спиронолактон или триамтерен.
Променливост на действието на лекарството в зависимост от генетичните различия в техния метаболизъм
Ацетилиране. Изониазид, апресин, новокаинамид и редица други лекарства се метаболизират чрез ацетилиране на хидразино или амино групата. Тази реакция се катализира от ензим N-ацетилтрансфераза, съдържащ се в цитозола на черния дроб и прехвърлящ ацетилната група от ацетил коензим А към лекарството. Скоростта на ацетилиране на лекарства при различни хора е различна (има бимодално разпределение на популацията от хора на „бързо ацетилиране“ и „бавно ацетилиране“) и е под генетичен контрол; бързото ацетилиране е автозомно доминантна черта.
Фенотипът на ацетилиране определя отговора към лечението с апресин. Хипотензивният ефект на апресин е по -изразен при пациенти, които бавно ацетилират това лекарство, и такива пациенти също развиват синдром, причинен от апресин, подобен на лупус еритематозус. По този начин познаването на фенотипа на ацетилирането служи като ценен прогностичен знак, който може да се използва за прогнозиране на последиците от лечението на пациенти с хипертония с повишени дози апресин (доза, която може да се използва безопасно за по -голямата част от населението, се счита за 200 mg на ден).
Фенотипът на ацетилиране може да се определи с помощта на контролна доза диафенилсулфон (дапсон) и сулфадимезин чрез измерване на съотношението в кръвната плазма и урината на ацетилирани и неацетилирани количества от тези лекарства. Съотношението на концентрацията на моноацетилдапсон към концентрацията на дапсон в кръвната плазма 6 часа след прилагане на лекарството по -малко от 0,35 е типично за хора с бавен тип ацетилиране и повече от 0,35 за „бързо ацетилиране“. Наличието на по-малко от 25% сулфадимезин в плазмата след 6 часа и по-малко от 70% в урината, събрана 5-6 часа след прилагане на лекарството в ацетилирана форма, е типично за хора с бавен тип ацетилиране и повече от 25% и съответно 70%за "бързо ацетилиране".
Метаболизъм чрез оксидази със смесено действие. При практически здрави хора основният фактор, определящ скоростта на метаболизма на лекарствата чрез оксидази със смесено действие в черния дроб, е генетичният фактор. Чернодробният ендоплазмен ретикулум съдържа семейство изоензими на цитохром Р45о, специфични за различни субстрати. Много лекарства се метаболизират чрез окисляване от повече от един изоензим, а стационарните плазмени концентрации на такива лекарства са функция от сумата от каталитичната активност на тези и други метаболизиращи ензими. Когато дадено лекарство се метаболизира по няколко начина, каталитичната активност на ензимите, участващи в този процес, се регулира от редица гени по такъв начин, че разпространението на определени стойности на скоростта на изчистване и концентрацията на това лекарство е стабилно държавата има тенденция да бъде унимодално разпределение в населението. Нивото на каталитична активност при различните индивиди може да се различава десетократно или повече, какъвто е случаят с хлорпромазин. Няма начин да се направи предварителна прогноза за скоростта на метаболизма.
Някои метаболитни пътища се характеризират с бимодално разпределение на каталитичната активност, което предполага наличието на контрол от един ген; идентифицира няколко вида полиморфизъм. Подобно на ситуацията с N-ацетилиране (виж по-горе), има две фенотипни субпопулации. Повечето от членовете на популацията принадлежат към типа с активно метаболитно ниво (AM), а по -малките принадлежат към фенотипа с ниско метаболитно ниво (LM) и имат увреждания (ако не и пълно отсъствие) на способността за биотрансформация наркотици.
Например, около 8-10% от кавказците не могат да образуват 4-хидрокси метаболит в теста на Дебризохин и тази черта се наследява като автозомно рецесивна черта. Важно е да се отбележи, че изоензимът на цитохром Р45о, който се предполага, че участва в това, също участва в биотрансформацията на други лекарства, чийто метаболитен продукт, следователно, ще се характеризира със същата характеристика като метаболитния продукт на деризокин. Това важи и за други видове оксидативен полиморфизъм, характеризиращ метаболизма на бутамид, мефенитоин (Mephenytoin) и нифедипин. Ситуацията се усложнява значително от междуетническите различия в разпространението на полиморфизма на различните видове. Например, нарушение на хидроксилирането на мефенитоин се отбелязва само при 3-5% от бялата раса, а при хора с японски предци честотата на това нарушение е около 20%; По същия начин, честотата на срещане в групите на популацията на фенотипа на NM във връзка с хидроксилирането на дебризохин изглежда намалява, когато човек се движи от запад (8-10%) на изток (0-1%).
Полиморфизмът в способността за метаболизиране на лекарства се дължи на различията в предразположеността на индивидите към определено лекарство; в по -голяма степен това се проявява, ако този метаболитен път допринася за цялостния процес на елиминиране на това лекарствено вещество. Например, клирънсът на мефенитоин, приет през устата, се различава с коефициент 100-200 между индивидите с AM и NM фенотипове. В резултат на това пиковите плазмени концентрации на мефенитоин и неговата бионаличност след перорално приложение могат да бъдат значително повишени, а скоростта на екскреция може да бъде намалена при индивиди с фенотип на РМ. Това от своя страна води до натрупване на лекарството в организма и до преувеличени фармакологични реакции, включително токсични, в случай на използване на обичайните дози от това лекарство при пациенти с фенотип на РМ. Ефективната индивидуализация на лекарствената терапия е още по -важна, ако се използват лекарства, за които е присъщ метаболитен полиморфизъм.
Концентрацията на лекарството в кръвната плазма е насока за терапия
Оптималното индивидуализиране на лечението се подпомага чрез измерване на плазмените концентрации на някои лекарства. Комбинираният ефект от генетично определени екскреционни характеристики, лекарствени взаимодействия помежду си, нарушаване на процесите на екскреция и разпределение, както и други фактори определя наличието на широк диапазон от нива на лекарството в кръвната плазма при различни пациенти, когато се прилагат еднакво доза. Неспазването на предписаните режими на дозиране по време на продължително лечение е ендемична и неуловима причина за неуспех на лечението (виж по-долу). Дозировката на някои лекарства в желания диапазон помага да се определят клиничните признаци и никакво количество химически изследвания не може да замени внимателното наблюдение на отговора на пациента към лечението. Въпреки това, терапевтичните и съпътстващите нежелани реакции не могат да бъдат точно определени количествено за всички лекарства, а в трудни клинични ситуации ефектът от лекарството може да бъде преценен погрешно. Например, съществуващо неврологично разстройство може да прикрие неврологичните ефекти на интоксикация с фенитоин. Тъй като клирънсът, елиминационният полуживот, натрупването и нивата на лекарството в организма са трудни за предвиждане, измерването на концентрацията в кръвната плазма често е полезно ръководство за определяне на оптималната доза от лекарството. Това е особено вярно в случаите, когато диапазонът от стойности за нива на лекарството, които осигуряват терапевтичен ефект, и нива, които причиняват нежелани ефекти, са достатъчно тесни. За лекарства, които имат точно такива характеристики, като дигоксин, теофилин, лидокаин, аминогликозиди и антиконвулсанти, са разработени множество методи за дозиране, за да се подобри съотношението между дозата на лекарството, плазмената концентрация и отговора. Някои от тези методи са точни и полезни, като байесовия метод за обратна връзка, докато други не са точни или достатъчно здрави. Необходими са по -нататъшни изследвания за ефективността на тези методи, за да се установи тяхното място в ежедневната практика на грижи за пациентите.
Необходимо е да се определи променливостта на отговорите на определени нива на лекарството в кръвната плазма при различни хора. Това е илюстрирано с крива доза-отговор за хипотетична популация (Фигура 64-5) и нейната връзка с терапевтичния диапазон на дозата или терапевтичния прозорец на желаните лекарствени концентрации. Определен терапевтичен прозорец трябва да включва нива на лекарството в кръвната плазма, които биха осигурили желания фармакологичен ефект при повечето пациенти. Трудността се крие във факта, че някои хора са толкова чувствителни към терапевтичния ефект на повечето лекарства, че реагират на ниски нива на съдържанието им в организма, докато други не реагират толкова много, че желаният терапевтичен ефект се осигурява от прекомерно високи дози от лекарство, което създава вероятност от неблагоприятни въздействия. Например, някои пациенти с обширен фокус на припадъци изискват плазмени концентрации на фенитоин над 20 μg / ml за контрол на гърчовете, което се постига чрез използване на подходящи, достатъчно големи дози от лекарството.
Ориз. 64-5. Променливост на отговорите на специфични нива на лекарството в кръвната плазма при различни хора.
Показан е кумулативният процент от пациентите, при които повишаването на плазмените нива на лекарството има както терапевтични, така и неблагоприятни ефекти. Терапевтичният прозорец определя диапазона от концентрации на лекарства, които ще постигнат терапевтичен ефект при повечето пациенти и ще причинят неблагоприятни ефекти в малцинство.
Таблица 64-4 показва концентрацията на някои лекарства в кръвната плазма, осигуряваща терапевтичен ефект и водеща до възможно развитие на нежелани ефекти при повечето пациенти. Използването на тази таблица в светлината на насоките, обсъдени по -горе, трябва да допринесе за по -ефективно и безопасно лечение на онези пациенти, които попадат извън категорията „средни“.
Участие на пациентите в програми за лечение. Измерването на концентрацията на лекарството в кръвната плазма е най -ефективният начин за наблюдение на спазването от пациента на лекарствения режим. Подобен проблем най-често възниква в случай на продължително лечение на заболявания като хипертония и епилепсия и се отбелязва при повече от 25% от пациентите при липса на целенасочени усилия за развиване на чувството за отговорност на човека към неговото здраве. Понякога такова несъответствие с режима на лекарствена терапия може да бъде установено чрез симпатичен, неоправдателен разпит на пациента, но по-често се разкрива едва след като се установи, че концентрацията на лекарството в кръвната плазма е неприемливо ниска или равно на нула. В такива случаи е препоръчително да се сравни нивото на лекарствената субстанция по време на изследването с това, получено от този пациент по време на престоя му в болницата, за да се гарантира, че действително не се спазва режимът на лекарствена терапия. След като лекарят се убеди в нарушението на предписания режим на лечение от пациента, провеждането на приятелска и спокойна дискусия на този проблем с пациента ще помогне да се изясни причината за това поведение и да послужи като основа за по -активно участие на пациента при по -нататъшно лечение. Опитани са много различни подходи за повишаване на чувството за отговорност на пациента към неговото здраве; повечето от тях се основават на предоставяне на пациента по -подробна информация за естеството на заболяването му и очакваните резултати както в случай на успешно лечение, така и в случай на неуспех, свързан с прекратяването му. Пациентът трябва да бъде информиран за различните проблеми, свързани с лечението и неговите резултати. Препоръчително е да се опрости максимално режима на лекарствена терапия, както по отношение на броя на предписаните лекарства, така и по отношение на честотата на тяхното приложение. Да се научат пациентите да приемат за даденост значението на собствената им роля в грижата за тяхното здраве изисква комбиниране на медицинските изкуства с медицинската наука.
Таблица 64-4. Концентрации на плазмени лекарства: връзка с терапевтични ефекти и нежелани ефекти
„Терапевтичният ефект при нива под тези нива е рядък или много слаб.
Честотата на нежеланите реакции рязко се увеличава, когато тези концентрации се надвишават.
Минимална инхибираща концентрация (MIC) за повечето щамове Pseudomonas aeruginosa. MIC за други, по -чувствителни микроорганизми ще бъде по -малък от дадения.
Зависи от IPC. По -високи концентрации (до 8 μg / ml) могат да бъдат желани в случай на нарушени защитни механизми на гостоприемника. Съществува широка гама от MIC на пеницилин за различни микроорганизми, а MIC за всички онези микроорганизми, срещу които се използва пеницилин, е
Зареждане ...