Съвет за химиотерапия. Химиотерапия на злокачествени тумори на женските полови органи. Комбинирана химиотерапия nmrl

(Москва, 2003) ПО КОНГРЕСА НА ASCO 2002 г. (ОРЛАНДО, САЩ)

Бичков М. Б.

Ракът на белия дроб зае водещото място в материалите на конгреса на ASCO-2002. По този проблем са представени 314 доклада, които обсъждат различни въпроси на епидемиологията, диагностиката, морфологията и лечението както на недребноклетъчния рак на белия дроб (NSCLC), така и на дребноклетъчния рак на белия дроб (SCLC). Една работа е посветена отделно на бронхиолоалвеоларен рак и карциноиди. Проучихме различни схеми и схеми на лечение както за I, така и за II линии на лечение за NSCLC и SCLC, ефективността на комбинираната химиотерапия с използване на таксол, таксотер, гемцитабин, навелбин и други нови цитостатици. Няколко проучвания разглеждат предизвикателствата на неоадювантната химиотерапия и химиорадиотерапията за NSCLC и SCLC.

Особено внимание беше обърнато на проблема с молекулярно -биологичните характеристики на белодробния рак и разработването на методи за молекулярно насочена (целенасочена) терапия.

NSCLC се характеризира с наличието или свръхекспресията на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGRF), поради което EGRF е обещаваща цел при лечението на NSCLC. Моноклонално антитяло, насочено към EGRF (IMC-C225), показва обещаващи резултати при тумори на главата и шията в комбинация с лъчева терапия или цисплатин, и затова много инхибитори на EGRF тирозин киназа са в процес на изследване. От тях само Iressa, OSI-774, PD-183805 и PK1-166 са в клинични изпитвания. Тези лекарства в предклинични проучвания в комбинация с цитостатици или лъчева терапия са показали адитивен или синергичен ефект. Това послужи като основа за провеждане на фаза III клинични изпитвания с включване на пациенти с NSCLC. Ранният напредък в NSCLC чрез блокиране на EGRF и прекъсване на вътреклетъчните сигнали трябва да доведе до установяване на първата целенасочена терапия за това заболяване.

Kris M. et al. (абс. 1166) представи данни от няколко американски медицински центъра за фаза II клинични изпитвания на Iressa (ZD1839) при напреднала НДКРБ при пациенти с прогресия след схеми на химиотерапия, съдържащи платина и таксотер (проучване Ideal-2). Iressa е орален, селективен инхибитор на EGRF тирозин киназа, който блокира сигналните пътища, участващи в пролиферацията и оцеляването на злокачествени клетки. Лекувани са 216 пациенти с локално напреднал или метастатичен NSCLC. 102 пациенти са получавали Iressa 250 mg на ден, а 114 са получавали 500 mg. Ефектът е постигнат съответно в 11.8% и 8.8%. Ефектът продължи 3 до 7+ месеца. 31% и 27% от пациентите са имали стабилизиране на процеса, докато 43% и 35% (съответно) са показали симптоматично подобрение. При 60% от пациентите симптоматичният ефект се постига след 2 седмици лечение. Средната преживяемост и в двете групи е 6,1 и 6,0 месеца. съответно. Страничните ефекти са умерени: диария и кожен обрив I-II степен. и III-IV чл. токсичност се наблюдава съответно само при 6,9 и 17,5% от пациентите. Авторите заключават, че при тази група пациенти с голямо разпространение на процеса Iressa показва клинично значима антитуморна активност с приемлив, доста задоволителен профил на странични ефекти.

Bissett D. (абс. 1183) с множество съавтори от Обединеното кралство, Канада, САЩ и Германия докладва за резултатите от фаза III клинични изпитвания на приномастат (AG3340), инхибитор на матрична металопреиназа (ММР), в комбинация с гемцитабин и цисплатин като I линия на лечение за често срещани III-B (T4) и IV чл. NSCLC. Пациентите са рандомизирани: I gr. получават приномастат - 15 mg 2 пъти дневно през устата, и II - плацебо. Пациентите и от двете групи също са лекувани с гемцитабин - 1250 mg / m 2 за 1, 8 дни и цисплатин - 75 mg / m 2 на ден 1, веднъж на всеки 3 седмици. Токсичността се проявява в ефекта "мускулна кост" (МС), вероятно поради инхибиране на ММР. Втората и по -висока степен на MC токсичност се наблюдава при 40% в 1 gr. и 16% - в гр. плацебо и се изразяват в артралгия, миалгия, ограничаване на подвижността на ставите и тяхното подуване. Тези явления са продължили 3 седмици или повече и отшумяват след прекъсване на приема на лекарството и намаляване на дозата. Необходима е почивка за 37% от 1 -ва група. и 12% - във II група. Средната преживяемост е 11,5 и 10,8 месеца. (р = 0,82), едногодишната преживяемост е 43 и 38%, преживяемостта без признаци на прогресия на заболяването е 6,1 и 5,5 месеца, а общата ефикасност е съответно 25 и 24%. Авторите заключават, че добавянето на ММР инхибитор не повишава антитуморната активност на режима на гемцитабин + цисплатин при пациенти с напреднал NSCLC.

Patel J. D. et al. в САЩ (абс. 1218) изследва дългосрочните резултати от лечението с трастузумаб + таксотер или таксол при пациенти с напреднал NSCLC, в зависимост от експресията на HER-2. Проведено е рандомизирано проучване фаза II при нелекувани пациенти с NSCLC. Лекувани са 57 пациенти, от които 13 (22%) са с HER-2 положителни и 44 (77%) са с HER-2 отрицателни. Общата ефикасност и токсичност са сходни в групите Taxotere или Taxol, без значителни разлики в стратификацията на HER-2. На 12 месеца. Средната стойност на наблюдението и 1-годишната преживяемост за HER-2 + е 14 месеца, а за HER-2-19 месеца. Авторите заключават, че 1) трастузумаб в комбинация със седмични таксани показва отлична средна преживяемост и 1-годишна преживяемост; 2) приносът на трастузумаб към данните за преживяемостта за всяка популация остава неясен; 3) пациентите, лекувани със същия режим с HER-2 +, са имали по-неблагоприятни характеристики и по-къса преживяемост. Ако тези разлики в преживяемостта се потвърдят в многовариантния анализ, тогава присъствието или отсъствието на експресия на HER-2 ще трябва да бъде измерено в бъдещи рандомизирани проучвания на NSCLC.

Johnson B. E. et al. (абс. 1171) изследва ефикасността на Glivec при пациенти с SCLC. Те са провели клинично проучване на фаза II на лекарството при 19 пациенти (9 души са получили Glivec като I линия, и 10 души - II линия на лечение, но при чувствителни пациенти с ефект, продължил повече от 60 дни). Първата задача беше да се оцени обективното подобрение при използване на дневна доза от 600 mg. Няма обективен ефект, шестмесечната преживяемост е 68%. Авторите заключават, че има малко пациенти с SCLC с Kit + (CD 117) и че по -нататъшното проучване на Gleevec като монохимиотерапия за SCLC ще се фокусира върху пациенти с молекулна мишена с Kit + (CD 117).

Прочетете W. L et al. (САЩ) (абс. 1267) дават обширен преглед на епидемиологията на бронхиоло-алвеоларен рак (BAR) през последните 20 години от 1979 г. на всеки 5 години. И така, с увеличаване на броя на пациентите с NSCLC - от 1979 до 1998 г. 1,8 пъти броят на пациентите с аденокарцином (без биполярно разстройство) се увеличава с 6,8% (от 28,6% на 35,4%), а процентът на пациентите с биполярно разстройство през тези години е почти същият (3,3% през 1979 -1983 г., 2,8% - през 1984-1988 г. и 3,8% - през 1994-1998 г.). BAR по отношение на общия брой пациенти с NSCLC е 3,4%, докато средната възраст на пациентите с биполярно разстройство е същата като за всички пациенти с NSCLC (67,1 и 67,2 години), като малко надвишава възрастта на пациентите с аденокарцином (без BAR) - 65, 4 години. Сред жените с NSCLC процентът на пациентите с плоскоклетъчен карцином е 36,8%, с аденокарцином (без биполярно разстройство) - 44%, и с биполярно разстройство - 53,8%, тоест почти 2 пъти повече, отколкото при плоскоклетъчен карцином. Едногодишната преживяемост е най -ниската за едроклетъчен карцином - 32%, и за биполярно разстройство - 64,9%.

Wirth L. I. et al. (абс. 1293) изследва проблема с белодробните карциноиди и тяхната чувствителност към химиотерапия. 93 пациенти са получили химиотерапия съгласно схемите на EP или CAV. Според морфологичната картина всички карциноиди са разделени на: I - типичен карциноид, II - типичен карциноид, III - едроклетъчен невроендокринен карцином и IV - дребноклетъчен карцином. Ефективността на химиотерапията е оценена в първите 2 групи и възлиза на 31%. 10-годишната преживяемост беше оценена във всичките 4 групи и беше в група I. - повече от 80%, във II група. - 35-56%, а III и IV gr. - по -малко от 10%.

Комбинирана химиотерапия за NSCLC.

Шилер И. Х. (САЩ) представи анализ на ECOG проучванията от 1980 до 2000 г. сравняване на дългосрочни резултати и характеристики на пациенти с напреднал NSCLC, които са получавали различни схеми на химиотерапия. Авторът включва 3398 пациенти в анализа, разделени в 2 групи: в група I. тези, които са били лекувани преди 1990 г. (1574 души), а през II - след 1990 г. (тоест тези, които са получили нови цитостатици - таксани, гемцитабин, навелбин и др.) - 1824 души. Средна преживяемост в група I е 5, 9 месеца, а във II група. - 8,1 месеца, т.е.увеличено 1,4 пъти. Време за прогресия в I група. беше 2,7 месеца, а във II група. 3,5, тоест също се е увеличил 1,3 пъти. Интервалът от време от началото на прогресията до смъртта в 1 -ва група. беше 2,7 месеца, а във II група. - 4,1 месеца (също увеличено 1.6 пъти). Авторът дава и някои други характеристики, които са се променили през годините. Така че преди 1990 г. загубата на тегло при пациенти над 10 кг е била при 15,4% от пациентите, а след 1990 г. само при 11,9%. Броят на пациентите с повече от 1 метастази във II група. намалява с 2 пъти (съответно 45,3 и 22,8%), а интервалите от момента на диагностициране до началото на лечението намаляват от 1,4 месеца. до 1 месец

Raftopoulos H. et al. (абс. 1284) проведе ретроспективен анализ на рандомизирани клинични проучвания за 10 години от 1991 до 2001 г. да се определи ролята на химиотерапията в напреднал NSCLC. Прегледани са 8468 пациенти. Средната преживяемост е най -малката в групата от 783 пациенти, лекувани само с цисплатин - 7,2 месеца, в групата от 509 пациенти, лекувани с цисплатин + етопозид, тя е 7,8 месеца, а най -високата средна преживяемост е в групата пациенти, които са получили цисплатин с нови цитостатици - 9,2 месеца

Baggstrom M. Q. et al. (САЩ) (абс. 1222) провежда мета-анализ на публикуваната литература за ефекта на различните схеми на химиотерапия като еднолинейно лечение върху преживяемостта на пациенти от III-IV стадий. NSCLC. Авторите отбелязват, че третото поколение съвременна химиотерапия, комбинация от платинени лекарства с таксани, гемцитабин и Navelbin, увеличава броя на обективните ефекти с 13% (р = 0,001) и средната преживяемост с 4% (р = 0,001 ) в сравнение с второто поколение комбинирана химиотерапия (комбинация от платинени лекарства с други цитостатици). За да извършат този мета-анализ, авторите са използвали 8 големи клинични изпитвания, които включват 3296 пациенти с NSCLC.

Massarelli E. (абс. 1223) и др. проведе ретроспективен анализ на дългосрочните резултати от лечението в различни клиники в Съединените щати и Великобритания на пациенти, които преди това са получавали 2 схеми на химиотерапия, включително платинови производни и таксотера за рецидивиращ НДКРБ. Обективен ефект се наблюдава при 21% от пациентите след първата линия на лечение, 16.3% след втората линия, а след третата и четвъртата линия на лечение, когато се използват гемцитабин и комбинация с други лекарства, се отбелязва само обективно подобрение в 2,3% до 0%. Контрол на заболяването (OE + stab.) След 1 -ва линия е постигната при 62,8% от пациентите, а след 3 -та и 4 -та линия - само при 21,4%. Общата едногодишна преживяемост за всички линии на химиотерапия е 81,2%, а 2-годишната преживяемост е 18,7%. Авторите заключават, че втората линия на лечение за NSCLC не е много ефективна и че третата и четвъртата линия на лечение са минимални, което изисква по -нататъшно разработване на нови схеми на химиотерапия за втората и други линии на лечение за NSCLC.

Rudd R. M. et al. (абс. 1170) във Великобритания проведе клинично изпитване фаза III, сравняващо режима на GC (гемцитабин + карбоплатин) с режима на MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). Проучването включва 422 пациенти с напреднал NSCLC. В група I. гемцитабин е прилаган в доза от 1200 mg / m2 на 1 и 8 ден, и AUC-5 на карбоплатин на 1 ден, веднъж на 3 седмици (212 души). В II група. (210 души) митомицин се прилага в доза 6 mg / m2, ифосфамид 3.0 g / m2, цисплатин 50 mg / m2 на ден 1, веднъж на всеки 3 седмици. Броят на курсовете на лечение и в двете групи е 4, авторите не отбелязват разлика и в двете групи в броя на ефектите (37% в група I и 40% в група II), но средната преживяемост е статистически значимо по -висока при група I. - 10 месеца в сравнение с II гр. - 6,5 месеца Освен това в I гр. само 14% от курсовете изискват хоспитализация, а във II група - 89% от курсовете. Гаденето, повръщането и алопецията също са статистически по -малко в група I.

Резултати от фаза II клинични изпитвания на SWOG за лечение на пациенти с степен III. NSCLC с лоша прогноза е представен от Davis A. M. et al. (САЩ) (абс. 1191). Те извършиха едновременна химиотерапия с карбоплатин и етопозид и лъчева терапия, последвана от таксол за консолидация. Карбоплатин се прилага при 200 mg / m 2 за 1, 3, 29, 31 дни, етопозид 50 mg / m 2 от 1 до 4 дни и от 29 до 32 дни. Лъчева терапия се провежда от първия ден на лечението с единична доза от 1.8-2 Gy, общо 61 Gy. Таксол се прилага в доза от 175 mg / m 2 веднъж на всеки 3 седмици, започвайки от 11 -ия ден от 3 -ти цикъл на химиотерапия. Лекувани са общо 56 пациенти. Обективният ефект след химиолучева терапия е постигнат при 49%, а след лечение с таксол се увеличава до 58%. Средната преживяемост е 10,3 месеца, а 2-годишната преживяемост е 27%. Етап III-IV неутропения и тромбоцитопения са съответно при 45% и 23% от пациентите. Авторите сравняват резултатите от това проучване с данните от другото им проучване, в което не се прилага таксол за консолидация, и отбелязват, че въпреки че този режим на лечение е довел до двукратно увеличаване на обективния ефект (58% и 29%), средната преживяемост и 2-годишната преживяемост не са се увеличили, което вероятно се дължи на големия брой на лекарствената смъртност (9,2%) в групата на таксола по време на консолидиращата терапия.

Kakolyris S. et al. (абс. 1182) провежда многоцентрово, рандомизирано проучване фаза III в Гърция, където се сравнява ефикасността на два режима на химиотерапия: Таксотер + гемцитабин (група А) и Навелбин + цисплатин (група В). Лекувани са общо 251 пациенти. Бяха оценени общо 229 пациенти. В гр. A (117 души) Taxotere се прилага в доза 100 mg / m2 на 8 -ми ден + гемцитабин 1,0 g / m2 на 1 и 8 ден, и в gr. При (102 души) - Navelbin 30 mg / m2 на 1 и 8 ден + цисплатин 80 g / m2 на 8 ден, всички пациенти са инжектирани с rhG -CSF - 150 μg / m2 на 9-15 дни. Циклите се повтарят на всеки 3 седмици. Бяха извършени общо 917 цикъла (средно 3 цикъла на пациент). O.E. в гр. И беше 29%, в гр. В -36%. Продължителността на ефекта, времето до прогресия и средната преживяемост са 6 месеца, 8 месеца. и 9 месеца. в гр. А и 6,5 месеца, 8,5 месеца и 11,5 месеца. в гр. Б. Авторите заключават, че схемите Taxotere + гемцитабин и Navelbin + цисплатин имат сравнима активност при пациенти с напреднал NSCLC, но режим II е по -токсичен.

Huang C. H. et al. (абс. 1347), проведено във фаза III на САЩ, сравняващо токсичността на два режима на химиотерапия карбоплатин + таксотер (или + таксол) при напреднал NSCLC. Проучването включва 99 пациенти, 75 души са оценени към момента на доклада. В група I. има значително по -малко невропатии (14% и 44%, р = 0,002) и миалгии (8% и 31%, р = 0,01), но повече неутропении (61% и 51%, р = 0,390 и анемии (45% и 38) %, p = 0.6) OE-III-IV век е сравним (22%и 31%, p = 0.23).

Gandara D. R. et al. (абс. 1247) представи проучване на Калифорнийския консорциум за изследване на рака, което изследва ефекта на генните нива p53за резултатите от лечението на пациенти с NSCLC. 33 пациенти са получили химиотерапия по схемата: гемцитабин 1000 mg / m 2 на 1 и 8 ден като втора линия на лечение. Средната преживяемост без прогресия и общата средна преживяемост при пациенти с свръхекспресия на р53 е почти 2 пъти по-малка, отколкото при пациенти без свръхекспресия.

Таксол в комбинирана химиотерапия за NSCLC.

Голям брой трудове са посветени на ролята на таксола в комбинираната химиотерапия за NSCLC. Така че Lilenbaum R. C. et al. (абс. 2) съобщава за голямо рандомизирано проучване в САЩ, сравняващо таксол срещу таксол + карбоплатин при 584 пациенти с напреднал NSCLC. Обективният ефект е бил почти 2 пъти по -голям в групата на комбинирана химиотерапия (30%) в сравнение само с таксол (15%) (разликата е статистически значима). Имаше и значителна разлика в средната преживяемост (съответно 8,5 месеца и 6,5 месеца).

Belani S.R. et al. (абс. 1245) докладва за сравнителната оценка на 2 режима на комбинирана химиотерапия с таксол и гемцитабин при 53 пациенти с NSCLC. В 1 гр. (25 души) Таксол се прилага в доза 200 mg / m 2 веднъж на всеки 3 седмици и в 2 грама. (28 души) - 100 mg / m 2 1 и 8 дни. Гемцитабин и в двете схеми се прилага при 1000 mg / m 2 на 1 и 8 ден. Авторите не отбелязват значителни разлики и в двете групи както в броя на обективните ефекти (52% и 50%), пълните ремисии (8% и 11%), така и в броя на стабилизациите (съответно 36% и 43%) . Етап III-IV неутропения и тромбоцитопения се наблюдава много по -често в група 1, отколкото в група 2 (24% и 12% в група 1 и 14,2% и 3,5% в група 2). Невротоксичност III-IV Чл. бе отбелязано само в 2 гр. (3,5%).

Suzuki R. et al. (абс. 1299) изследва ефикасността на 2-линия химиотерапия с таксол веднъж седмично при пациенти с рефрактерна или рецидивираща НДКРБ, лекувани преди това с комбинация от таксотер и карбоплатин. Авторите лекуват 32 пациенти с таксол в доза 80 mg / m 2 веднъж седмично в продължение на 6 седмици. Тя е преминала 70 цикъла химиотерапия. Авторите са постигнали обективно подобрение при 17% от пациентите, а стабилизиране на процеса е отбелязано при още 43%. Етап III-IV неутропения и анемия е съответно при 41% и 15% от пациентите.

Cortes J. et al. (абс. 1297) проведе интересно проучване, оценяващо ефективността на химиотерапията с 1 линия при пациенти с NSCLC с мозъчни метастази. Авторите са лекували 26 пациенти по следната схема: Таксол 135 mg / m2 на ден 1, цисплатин 120 mg / m2 на ден 1, + Navelbin 30 mg / m2 на ден 1 и 15 или гемцитабин 800 mg / m2 на ден 1 и 8 дни. Общо пациентите са преминали 84 курса на лечение. Обективен ефект е постигнат при 10 от 26 пациенти (38,5%), докато 1 пациент е имал пълна регресия на мозъчни метастази. Ако химиотерапията е била неефективна или ако мозъчната област е прогресирала, е била проведена лъчева терапия.

И накрая, Felip E. et al. (абс. 1217) представи данни за многоцентрово проучване във фаза II на нов аналог на таксан на Bristol-Myers Squibb, BMS-184476, като двуредова химиотерапия. Прилага се в доза от 60 mg / m 2 веднъж на 3 седмици на 56 пациенти с NSCLC, броят на циклите е 262. Авторите отбелязват активността на лекарството при 15,6% от пациентите и дори стабилизиране на процеса при 59 %. Така контролът на туморния растеж е постигнат при 74% от пациентите. Авторите считат това лекарство за обещаващо за включването му в различни схеми на комбинирана химиотерапия за NSCLC.

Таксотер в комбинирана химиотерапия за NSCLC.

Jensen N. V. et al. (абс. 1285) провежда рандомизирано проучване в Дания, сравнявайки ефикасността на комбинация от таксотер + карбоплатин само с карбоплатин като лечение от 1 линия за NSCLC. Карбоплатин се прилага в доза AUC-6 на 3-седмични интервали, за общо 6 цикъла (1 g). Същата доза карбоплатин в 2 грама. се прилага в комбинация с Taxotere 80 mg / m 2 1 път на 3 седмици, също 6 цикъла. Общо са лекувани 66 пациенти (по 33 във всяка група). В 1 гр. обективен ефект е получен при 12% от пациентите, а при 2 гр. - 36%. Средна преживяемост и 1-годишна преживяемост в 1 грам. бяха 6,8 месеца. и 18%, а в 2 гр. съответно 7,9 месеца. и 29%. Авторите отбелязват значително предимство на комбинираната химиотерапия (OE е 3 пъти по-висока, а едногодишната преживяемост е повече от 1,5 пъти).

Същата комбинация Taxotere + карбоплатин в напреднал NSCLC е изследвана от Ramalingam S. et al. (САЩ) (абс. 1263). Целта на изследването е да се изследва ефекта на дозата карбоплатин върху преживяемостта. Проучването включва 78 пациенти, от които са оценени 66. И в двете групи таксотер се прилага при 80 mg / m 2, а карбоплатин в 1 g. е предписан в доза AUC-6 (28 пациенти) и в 2 gr. - AUC-5 (38 пациенти). Броят на циклите е до 9 в 1 гр. и до 6 - в 2 гр. Обективният ефект е 46% и 29%, средната преживяемост е 13,1 и 11,4 месеца. съответно. В същото време фебрилна неутропения в 1 g. беше по -често - 24,2%, а в 2 гр. - 17,8%. Авторите заключават, че дозата карбоплатин, използвана в комбинация с Taxotere, влияе върху ефективността на комбинацията.

Ролята на химиотерапията от линия 2 в метастатичната NSCLC е представена от van Putten J. W. G. et al. (Холандия) (абс. 2667). 57 пациенти с III B-IV чл. NSCLC с прогресия на заболяването след 1 линия на лечение, гемцитабин в комбинация с епирубицин или цисплатин, се лекува с Taxotere в доза 75 mg / m2 + карбоплатин AUC-6 веднъж на всеки 3 седмици, 5 цикъла, Обективен ефект е постигнат при 37% от пациентите, в същото време, при тези, които преди това са получавали схеми, съдържащи платина, МА е 31%, а при тези, лекувани с режими, несъдържащи платина-41%. Средното време до прогресия е 17 седмици, а средната преживяемост е 31 седмици. Авторите заключават, че режимът Taxotere + карбоплатин е активна комбинация от 2 линии за пациенти с напреднал NSCLC, които преди това са получавали схеми на химиотерапия, съдържащи гемцитабин, и не проявява кръстосана резистентност.

Гемцитабин в комбинирана химиотерапия за NSCLC.

Голям брой трудове в ASCO материалите по химиотерапия за NSCLC са посветени на гемцитабин.

Sederholm S. (абс. 1162) докладва за клинични изпитвания фаза III, проведени от шведската група за изследване на рак на белия дроб. Това е голямо проучване, което лекува 332 пациенти с напреднал NSCLC. Гемцитабин в доза 1250 mg / m2 се прилага на 1 и 8 ден, веднъж на всеки 3 седмици (1 g - 170 души) и се сравнява със същата доза гемцитабин в комбинация с AUC -5 на карбоплатин на 1 ден (2 g - 162 души). Обективен ефект в 1 гр. бе отбелязан в 12%, а в 2 гр. - на 30%. Време за прогресия в 2 гр. беше на 6 месеца, а в 1 гр. - 4 месеца, разликата и в двата показателя е статистически значима. Анемия, левкопения и тромбоцитопения III-IV стадий. бяха отбелязани само в 2 гр. и бяха равни съответно на 1,5%, 12,6%и 15,2%.

Manegold S. et al. (Германия) (абс. 1273) публикува окончателния доклад за две рандомизирани фаза II изпитвания на монохимиотерапия с гемцитабин и таксотер, прилагани последователно в различни дози и режими като лечение с 1 линия за напреднал NSCLC. В проучването са включени общо 380 пациенти, разделени в 2 групи. В 1 гр. гемцитабин се инжектира при 1000 mg / m 2 за 1, 8, 15 дни и Taxotere -35 mg / m 2 в същите дни с повторение на цикъла на всеки 4 седмици, в 2 g. - гемцитабин 1250 mg / m2 на ден 1 и 8, Taxotere 80 mg / m2 на ден 1, веднъж на всеки 3 седмици. Авторите не откриват разлика в ефекта на гемцитабин върху средната преживяемост, 6 месеца, 1-годишна и 2-годишна преживяемост. Само ефектът от режима на Taxotere върху средната преживяемост е статистически значим (5 месеца в група 1 и 9.2 месеца в група 2, р = 0.002).

Kouroussis S. et al. (абс. 1212) докладва резултатите от многоцентрово проучване на фаза II 2-линия химиотерапия при пациенти с NSCLC, лекувани преди това с таксани и цисплатин. Проучването включва 135 пациенти. В 1 гр. пациентите са получавали гемцитабин в доза 1000 mg / m 2 на 1 и 8 ден + иринотекан 300 mg / m 2 на 8 ден (71 души) и в 2 gr. (64 души) - само иринотекан в същата доза за 1 ден. Обективен ефект в 1 гр. е постигната при 21% от пациентите, а при 2 гр. - 5,5%. Средното време до прогресия е 8 месеца. и 5 месеца. Неутропения, анемия и тромбоцитопения III-IV стадий. по -често се срещат в 1 гр., отколкото в 2 гр. 26%, 9%, 9%и 20%, 0%, 3%съответно.

Новакова Л. и др. (абс. 1225) съобщава за фаза III клинично проучване, сравняващо 2 комбинации от гемцитабин с цисплатин и карбоплатин. Проучването включва 63 пациенти с IIIB и IV степен. NSCLC, който е получил 1 линия химиотерапия. Гемцитабин и в двете групи се прилага в доза от 1200 mg / m 2 на 1 и 8 ден. В 1 гр. (29 души) - цисплатин се инжектира при 80 mg / m 2 на ден 1 и в 2 gr. - карбоплатин AUC-5 на 1 ден. Курсовете на лечение се повтарят веднъж на 3 седмици. Авторите не са открили разлика и в двете групи както в броя на обективните ефекти (48% и 47%), така и в броя на пълните ремисии и частичните ремисии (7% и 41% в 1 гр., И 6% и 41 % в 2 гр.). Анемия, левкопения, неутропения, тромбоцитопения са открити съответно в 23,8%, 27%, 54%и 44,4%и в двете групи заедно).

Японски автори (Hosoe S. et al) (абс. 1259) представиха окончателния доклад за клинични изпитвания фаза II на трипласти, съдържащи не платина, при пациенти с напреднал NSCLC. 44 пациенти са получили гемцитабин 1000 mg / m 2 и Navelbin 25 mg / m 2 на 1 и 8 ден (3 цикъла), последвано от прилагане на Taxotere 60 mg / m 2 веднъж на 3 седмици, също 3 цикъла. Обективен ефект е получен при 47,7% от пациентите, средната преживяемост и 1-годишната преживяемост са доста високи (15,7 месеца и 59% съответно). Левкопения, неутропения и тромбоцитопения III-IV стадий. са съответно при 36%, 22% и 2% от пациентите. Авторите заключават, че този комбиниран химиотерапевтичен режим, който не съдържа платина, за NSCLC е добре поносим и ефективен.

Joppet M. et al. (САЩ) (абс. 2671) съобщава за използването на нова комбинация за лечение на напреднал NSCLC - гемцитабин + топотекан като лечение с 1 линия. Авторите лекуват 53 пациенти с IIIB и IV степен. NSCLC. Гемцитабин се прилага в доза 1000 mg / m 2 за 1 и 15 дни, топотекан 1 mg / m 2 за 1-5 дни. Обективен ефект е получен при 17% от пациентите и стабилизиране при още 23%. Средното време до прогресия е било 3,4 месеца. (от 1 до 15 месеца, продължителност на ефекта-4,7 месеца (от 2,1 до 10,8 месеца). 1-годишна преживяемост = 37%, а средната преживяемост е 7,6 месеца (от 1 до 16 степен токсичност III-IV степен е: неутропения - 53%, анемия - 18%, тромбоцитопения - 12%. линии на химиотерапия за напреднал NSCLC с приемлив токсичен профил.

Комбинацията от гемцитабин с цисплатин и с Herceptin като лечение от 1 линия за пациенти с напреднал NSCLC с свръхекспресия на HER-2 е проучена от Tran H. T. et al. (САЩ) (абс. 1226). Те представиха окончателен доклад за лечението на 19 пациенти с NSCLC, които са получили гемцитабин в доза от 1250 mg / m2 на 1 и 8 ден, цисплатин 75 mg / m2 на 1 ден и Herceptin в доза 4-2 mg / kg веднъж седмично. При 8 от 19 пациенти е постигнат обективен ефект (42%), а при още 8 - стабилизиране. Така контролът на заболяването се наблюдава при 84% от пациентите. Не са представени данни за средната преживяемост и времето до прогресия.

Ettinger D. S. et al. (абс. 1243) проучва нова комбинация: гемцитабин + Алимта при 54 пациенти с напреднал NSCLC. Гемцитабин се прилага в доза от 1250 mg / m 2 на 1 и 8 ден, а Alimt в доза от 500 mg / m 2 на 8 ден. Има 228 цикъла на лечение. Обективен ефект е постигнат при 17% от пациентите. Средното време до прогресиране е 5,1 месеца, средната преживяемост е 11,3 месеца, а едногодишната преживяемост е 46%. При 63% от пациентите е отбелязана неутропения от степен III-IV и тромбоцитопения от степен III-IV. - при 7%. Авторите смятат, че е обещаващо по-нататъшно проучване на тази ком-

Индукционна (неоалювантна) химиотерапия за NSCLC.

Betticher D. C. et al. (абс. 1231) докладва многоцентрово, нерандомизирано проучване за използването на индукционна (предоперативна) химиотерапия при пациенти с IIIA pN2 NSCLC. 77 пациенти с хистологично доказан pN2 стадий на NSCLC чрез медиастиноскопия са получили Taxotere 85 mg / m2 на ден 1 + цисплатин 40-50 mg / m2 на ден 1 и 2, веднъж на 3 седмици. Имаше 3 цикъла на химиотерапия, последвани от радикална резекция с медиастинална лимфаденектомия на 22 -ия ден след 3 -тия цикъл. Обективен ефект след химиотерапия е постигнат при 67% от пациентите, докато пълна регресия е получена при 8%. Радикална резекция е извършена при 56% от пациентите, докато хистологично пълна регресия е отбелязана при 16%. Пациентите с нерадикална резекция са подложени на лъчева терапия в доза 60 Gy. Двугодишната преживяемост в тази група пациенти е 41%. Средната преживяемост е 28 месеца, средната преживяемост без прогресия и общата преживяемост са 12 и 28 месеца. съответно. Най -честите метастази (при 13% от радикално оперираните пациенти) са мозъчни метастази, а локалните рецидиви са при 22% от всички пациенти.

Работата на италианските автори (Cappuzzo et al) (абс. 1313) представя II фаза на клиничните изпитвания на схемата гемцитабин + цисплатин + таксол като неоадювантна терапия за нерезектируем IIIA (N2) и IIIB етап. NSCLC. Гемцитабин се прилага в доза 1000 mg / m 2, цисплатин 50 mg / m 2 и таксол 125 mg / m 2, всички препарати се прилагат на 1 и 8 ден на всеки 3 седмици. Проведени са 3 цикъла при 36 пациенти. Обективният ефект е много висок - 72% (при 21 от 36 пациенти), докато 2% постигат пълна ремисия. Радикална хирургия е извършена при всички пациенти с обективен ефект, докато хистологично доказана пълна регресия е отбелязана при 3 (8%) пациенти. 11 пациенти, които не са претърпели радикална резекция, са получили лъчева терапия. III-IV чл. неутропения и тромбоцитопения се наблюдават съответно при 27% и 3%. Тези предварителни данни показват, че тази комбинация е поносима при локално напреднал NSCLC.

Химиотерапия в комбинация с лъчева терапия за NSCLC.

Kawahara M. et al. (абс. 1262) представи окончателния доклад на Японската клинична онкологична група за комплексно проучване на индукционна химиотерапия фаза II с последователна лъчева терапия в комбинация със седмично приложение на иринотекан при 68 пациенти с нерезектируема степен III. NSCLC. Цисплатин се прилага в доза от 80 mg / m2 на 1 и 29 ден, иринотекан в доза 60 mg / m2 на 1, 8, 15, 29, 36, 43 дни и след това на фона на лъчева терапия при доза от 30 mg / m2 на 57, 64, 71, 78, 85 и 92 дни. Лъчева терапия в единична доза от 2 Gy на ден започва на 57 ден, с обща доза от 60 Gy. Обективният ефект е постигнат при 64,7% от пациентите, а пълна ремисия - при 9%. Средната преживяемост е 16,5 месеца, 1-годишната преживяемост е 65,8%, а 2-годишната преживяемост е 33%. Неутропения и езофагит III-IV стадий. бяха съответно в 18% и 4%. Авторите заключават, че този режим на химиотерапия е ефективен при локално напреднал NSCLC.

Zatloukal P. V. et al. (Чешка република) (абс. 1159) проведе рандомизирано проучване, сравняващо едновременна и последователна химиорадиотерапия за NSCLC. Авторите сравняват 2 групи пациенти: тези, които са получили едновременна лъчева терапия с химиотерапия - 52 пациенти (1 гр.) И последователна лъчева терапия - 50 пациенти (2 гр.). всички пациенти са били подложени на химиотерапия по схемата: цисплатин 80 mg / m2 на 1 ден и Navelbin 25 mg / m2 на 1, 8, 15 ден. Интервалът между курсовете е 4 седмици, всички пациенти са преминали 4 курса химиотерапия. Лъчева терапия в 1 гр. започна на 4 -ия ден от втория цикъл на химиотерапия (60 Gy в 30 фракции за 6 седмици). В 2 гр. лъчева терапия в същия режим е започнала 2 седмици след края на химиотерапията. Обективен ефект в 1 гр. е постигната при 80,4% от пациентите, а при 2 гр. - в 46,8%. Пълна ремисия е постигната съответно при 21,6% и 17% от пациентите. Средната преживяемост е значително по -висока в 1 грам. - 619 дни в сравнение с 2 грама. - 396 дни (р = 0,021). Средното време до прогресия също е статистически значимо по -голямо с 1 грам. - 366 дни в сравнение с 2 гр. - 288 дни (р = 0,05). Авторите смятат, че техните данни потвърждават предимството на едновременната химиорадиационна терапия пред последователната, както по отношение на обективния ефект, така и по отношение на продължителността на живота. Допустима е по -висока токсичност в групата на едновременната лъчева терапия.

Комбинирана химиотерапия за SCLC.

Японски автори са представили няколко доклада за ефективността на иринотекан в SCLC. И така, Kinoshita A. (абс. 1260) и др. докладва резултатите от комбинирана химиотерапия фаза II при 60 пациенти с SCLC (26 с локализиран процес и 34 с широко разпространен) иринотекан 50 mg / m 2 за 1, 8 и 15 дни в комбинация с AUC-5 на карбоплатин на 1 ден като първа линия на лечение. Курсовете на лечение се повтарят веднъж на всеки 4 седмици. O.E. е постигната при 51 пациенти (85%), с локализиран процес (LP) - в 89%, и с широко разпространен (RP) - в 84%. Пълна ремисия е отбелязана при 28,3%, а частична ремисия при 56,7% от пациентите. Средната преживяемост е 15,7 месеца. (18,2 месеца с LP и 9,7 месеца -с RP. 1 -годишната преживяемост достига 55%(с LP -88%, а с RP -26,5%). 2 -годишната преживяемост е съответно в 29, 6%, 49,8% и 11%). Левкопения, неутропения и тромбоцитопения III-IV стадий. е съответно при 35%, 76% и 42% от пациентите.

Ikuo S. et al. (Abs. 1223) представи материалите на голямо рандомизирано проучване фаза II за ефикасността на комбинация от иринотекан + цисплатин + етопозид, прилагана седмично или веднъж на всеки 4 седмици при 60 пациенти с RP SCLC. В група I, иринотекан се прилага в доза от 90 mg / m2 при 1, 3, 5, 7, 9 седмици лечение, цисплатин - 25 mg / m2 седмично в продължение на 9 седмици, етопозид се прилага в доза 60 mg / m2 m2 на 1-3 дни на 2, 4, 6, 8 седмици лечение. В група II, иринотекан се прилага при 60 mg / m2 на 1, 8, 15 ден, цисплатин - 60 mg / m2 на ден 1, етопозид - 50 mg / m2 на ден 1-3. Курсове за лечение в II gr. повтаря се веднъж на всеки 4 седмици. Всяка група се състоеше от 30 пациенти. O.E. беше почти същото: в група I - в 84%, а в група II - в 87%. Въпреки това, във II гр. PR е постигнат при 17% във II група. и само 7% - в група I. Средната преживяемост и 1-годишната преживяемост също са по-високи във II група. (13,8 месеца и 56% в сравнение с 8,9 месеца и 40% в група I). Етап III-IV неутропения и тромбоцитопения са били 57% и 27% от пациентите в I група, а при 87% и 10% - във II група. Диария III-IV Чл. беше почти еднакъв и в двете групи (7% и 10%). Авторите заключават, че втората схема на комбинирана химиотерапия е по -ефективна и планират да я използват в по -нататъшни научни разработки.

Niell H. B. et al. (абс. 1169) представи данни от голямо рандомизирано проучване, сравняващо етопозид + цисплатин (ЕР) със или без таксол при 587 пациенти с напреднал SCLC. В група I (294 пациенти) етопозид се прилага при 80 mg / m 2 в продължение на 1-3 дни, а цисплатин в същата доза веднъж на всеки 3 седмици. В група II, Taxol -175 mg / m2 се добавя към същия режим на химиотерапия на ден 1 и G-CSF 5 μg / kg на ден 4-18 на всеки цикъл. Средна преживяемост и 1-годишна преживяемост в група I. бяха 9,85 месеца. и 35,7%, а във II група. - съответно 10,3 месеца. и 36,2%. Токсичността в групи> lll степен е: неутропения - 63%и 44%, тромбоцитопения - 11 и 21%, анемия - 15 и 18%, неврологична - 10 и 25%, и обща токсичност при 84%и 77%, V степен на токсичността (смърт на лекарството) е съответно 2,7% и 6,4%. Авторите заключават, че добавянето на таксол към режима на ЕР като начална терапия при напреднала SCLC увеличава токсичността от V степен, без да се отразява на преживяемостта.

Dunphy F. et al. (абс. 1184) предоставя данни от фаза II клинични изпитвания SWOG-9914 за ефективността на комбинацията Таксол + карбоплатин + топотекан (режим РСТ) при напреднала SCLC като първа линия на лечение. Това е рандомизирано проучване от САЩ, в което са участвали 86 пациенти с SCLC. Схема на лечение: Таксол -175 mg / m 2 на 4 ден, AUC -5 на карбоплатин на 4 ден и топотекан 1,0 mg / m 2 дни 1-4 с G -CSF 5 μg / kg от 5 ден до увеличаване на абсолютния брой на неутрофили> 10000. Лечението се провежда 1 път на 3 седмици, общо 6 цикъла. Средната преживяемост е 12 месеца, средната до прогресия е 7 месеца, а 1-годишната преживяемост е 50%. Авторите сравняват тези резултати (исторически контрол) с други два режима на химиотерапия PET (таксол + цисплатин + етопозид) и GE (гемцитабин + цисплатин) с 88 пациенти във всяка група. Средната преживяемост, средното време до прогресия и 1-годишната преживяемост са съответно 11 месеца, 6 месеца и 43% в групата с PET и 9 месеца, 5 месеца и 28% в групата. GE. Токсичност IV Чл. в групата PCT е 33%, PET - 39%, GE - 27%. Авторите смятат, че сравнението на схемите PCT, PET и GE показва благоприятна средна преживяемост и средна до прогресия на PCT схемата без повишаване на токсичността, както и изразено увеличение на 1-годишна преживяемост при тази група пациенти с SCLC, което дава известна надежда.

Сравнение на два режима на комбинирана химиотерапия при пациенти с SCLC с лоша прогноза е проведено от James L. E. et al. (абс. 1170) във Великобритания. Това беше фаза III рандомизирано клинично изпитване, сравняващо ефикасността на режима на гемцитабин + карбоплатин (GC) със стандартния режим на PE (етопозид + цисплатин). Лечението е проведено при 241 пациенти (120 в група I и 121 във група II). GC схема: гемцитабин 1, 2 g / m2 на ден 1 и 8, карбоплатин AUC-5 на ден 1, на всеки 3 седмици, 4-6 курса. Схема PE: цисплатин 60 mg / m 2 на ден 1, етопозид 120 mg / m 2 1-3 дни, също веднъж на 3 седмици, 4-6 курса. O.E. в I група - 58%, във II група. - 63%, средна преживяемост 8, 1 месец и 8, 2 месеца. съответно. III и IV чл. токсичността е както следва: анемия 3% и 1%, левкопения 5% и 1%, неутропения 11% и 9%, тромбоцитопения 5% и 1%. Резултатите от проучването потвърдиха, че режимът на GC има по-голяма хематологична, но по-малко нехематологична токсичност от стандартния режим на PE и осигурява добра преживяемост.

De Marinis F. et al. (абс. 1219) провежда многоцентрово, рандомизирано, фазово проучване II в Италия, сравняващо гемцитабин + цисплатин + етопозид (PEG) срещу гемцитабин + цисплатин (PG) като лечение от първа линия за SCLC. ПЕГ режим: цисплатин 70 mg / m2 на 2-ри ден, етопозид 50 mg / m2 на 1-3 дни, гемцитабин 1,0 mg / m2 на 1 и 8 ден. Интервалите между курсовете бяха 3 седмици, лекувани бяха 62 пациенти, броят на циклите на лечение беше 207 (медиана 4 цикъла). Схема PG: цисплатин 70 mg / m2 на ден 2, гемцитабин 1,2 g / m2 на ден 1 и 8, интервали от 3 седмици, брой пациенти - 60, брой цикли - 178 (медиана 3 цикъла). O.E. в гр. PEG се получава от 69%, а gr. PG - при 70%, в същото време пълна ремисия се наблюдава съответно при 25%и 4%(р = 0,0001). С локализирана MRL, O.E. беше в 70% и 80%, и с често срещани съответно в 68% и 59%. Етап III -IV токсичност: левкопения -14% и 4%, неутропения -44% и 24%, анемия -16% и 8%, тромбоцитопения -42% и 26%. Авторите отбелязват, че и PEG, и PG са активни и се понасят добре при лечението на пациенти с SCLC. В същото време триплетът води до по-голям брой III-IV ст. токсичност (статистически незначителна) и по -голяма активност на пациентите. Въпреки това, сред комбинацията с "нови" лекарства, схемите на PEG и PG изглеждат по -малко токсични и имат подобна активност.

Jett J. R. et al. (абс. 1301) използва перорален топотекан в комбинация с таксол и поддръжка на G-CSF при пациенти с нелекуван напреднал SCLC. 38 пациенти са получавали топотекан перорално в доза 1,75 mg / m2 в продължение на 5 последователни дни, таксол -175 mg / m2 на 5 -ти ден, G -CSF, започвайки от 6 -ия ден, интервали между курсовете -28 дни, общо 4-6 лечения цикли ... O.E. беше постигната при 17 пациенти (45%), докато CR беше при 3, а CR беше при 14 души. Средната преживяемост е 8,6 месеца, средното време до прогресия е 5 месеца, а 1-годишната преживяемост е 43%. Авторите смятат, че пероралният топотекан в комбинация с таксол е активен режим при напреднала SCLC, но може да не подобри резултата от стандартното лечение. Токсичността на този режим е умерена. Планира се продължаване на изследването на пероралната форма на топотекан в комбинация с други цитостатици.

В случай на локализиран SCLC, продължава изследването на възможностите за химиолучева терапия, използваща различни схеми на комбинирана химиотерапия и различни режими на лъчева терапия (RT).

Така че Grey J. R. et al. (абс. 1189) провежда фаза II клинични изпитвания в САЩ на таксол + карбоплатин + топотекан в комбинация с едновременно RT при лечението на локализиран SCLC (LA SCLC) като първа линия на лечение. Схема на лечение: Таксол 135 mg / m 2 на ден 1, карбоплатин AUC-5 на ден 1, топотекан 0,75 mg / m 2 дни 1-3, интервали между курсовете-3 седмици, общо са проведени 4 курса на XT. RT започва едновременно с цикъл III на CT в единична доза от 1,8 Gy. дневно 5 пъти седмично, SD = 61,2 Gr. Лечението е проведено при 78 пациенти, 68 от тях са завършили пълния цикъл на лечение. 35 от 68 пациенти са постигнали пълна ремисия (51%). В рамките на 1 година 65% от пациентите са били без признаци на заболяване. Средната преживяемост е 20 месеца, а едногодишната преживяемост е 64%. III-IV чл. токсичност: левкопения -60%, тромбоцитопения -42%, хоспитализация с неутропенична треска -14%, умора -14%, езофагит 8%, пневмонит -1%. 3 пациенти са починали от лекарствена токсичност (радиационен пулмонит -2, пневмония -неутропения -1). Авторите заключават, че използването на този триплет в комбинация с 61.2 Gy RT е възможно лечение за пациенти с добра ПС с LP SCLC и води до голям брой пълни ремисии.

Belderbos J. et al. (абс. 1300) в Холандия също е проведено проучване за оценка на ефективността на комбинираната КТ и ранната RT при пациенти с LPSCLC.

Схема на лечение: химиотерапия CTE-карбоплатин AUC-6 на ден 1, таксол 200 mg / m2 на ден 1, етопозид 100 mg / m2 на ден 1-5 дни, курсове на лечение веднъж на 3 седмици, общо 4 курса. LT - 1,8 Gy на ден, започвайки от третия ден от втория курс на CT, общата доза LT е 45 Gy. Когато се достигне PR, се извършва профилактично облъчване на мозъка (POM) в SD-30 Gy. Лечението е проведено при 26 пациенти, броят на XT курсовете е 98. Обективен ефект е получен при 24 пациенти. (92%), PR е постигнат при 38% от пациентите. Средната преживяемост е 19,7 месеца. Мозъчни метастази са открити след лечение при 15% от пациентите. Етап III -IV токсичност: неутропения - 70%, тромбоцитопения - 35%, езофагит - 27%. Авторите заключават, че режимът на CTE с ранна лъчева терапия е активен при LSMLC, но има изразена хематологична токсичност. Ранното облъчване на първичния тумор и регионалните лимфни възли е безопасно, но трябва да се уточни времето на POM.

Mori K. et al. (абс. 1173), докладвани за комбинирана химиорадиационна терапия за SCLC, последвана от използването на иринотекан и цисплатин. Авторите лекуват 31 пациенти с LSCLC по схемата на цисплатин 80 mg / m 2 на ден 1, + етопозид 100 mg / m 2 на 1-3 дни. Лъчева терапия се провежда при 1,5 Gy. 2 пъти на ден в продължение на 3 седмици в обща доза от 45 Gy. От 29 -ия ден на лечението на пациентите се инжектира иринотекан 60 mg / m 2 1, 8, 15 дни в комбинация с цисплатин 60 mg / m 2 1 път на 4 седмици, общо 3 цикъла. Обективен ефект е постигнат при 29 от 30 пациенти, завършили лечението (96,6%), докато 11 души постигат пълна ремисия (36,6%). Процентът на едногодишна преживяемост също е много висок -79,3% за лекуваните съгласно основния протокол (25 души) и 87,5% за тези, които също са получавали иринотекан + цисплатин. III-IV чл. токсичността по време на химиотерапия с HR е както следва: левкопения 48% и 12%, тромбоцитопения - 4% и 0%, анемия - 44% и 0%, диария - 4% и 4%. Авторите заключават, че химиотерапията с HR с едновременно RT 2 пъти на ден, последвана от 3 IP цикъла, е безопасно и активно лечение с обещаваща едногодишна преживяемост. Планирани са клинични изпитвания фаза III, използващи този режим на лечение.

Roof K. S. et al. (абс. 1303) проведе ретроспективен анализ на ескалацията на дозата на радиация в локализиран SCLC въз основа на материалите на болницата в Масачузетс в САЩ за периода 1990-2000 г. Пациентите са разделени на 2 групи: I - тези, които са получили 50-54 Gy, II - повече от 54 Gy. Средната обща преживяемост е 41 месеца, 2- и 3-годишната преживяемост е съответно 61% и 50%. Преживяемостта без болести, локалният контрол и липсата на отдалечени метастази при 3-годишно проследяване са съответно 47%, 76%и 69%. За тези показатели няма значителни разлики и в двете дозирани групи. Токсичност> 3 супени лъжици. също е сходна и в двете групи. Има 5 смъртни случая, свързани с лечението: 3 поради неутропения, 2 с белодробна фиброза, с 4 случая във II група. Въпреки че авторите не са открили значителни разлики в дългосрочните резултати и токсичността и в двете групи, те считат за оправдано провеждането на фаза III проспективно рандомизирано изпитване за оценка на ескалацията на дозата при локализиран SCLC.

Интересно проучване е докладвано от Videtic G. M. M. et al. (абс. 1176), който представи материали от клиники в САЩ, Англия и Канада за изследване на степента на преживяемост на пациенти с локализиран SCLC в зависимост от тютюнопушенето по време на химиолучева терапия.

Авторите са наблюдавали 293 пациенти с SCLC, които са получавали химиотерапия съгласно режима CAV-> EP и лъчева терапия - 40 Gy. Аз гр. -186 души - пациенти, пушили по време на лечението, и II гр. -107 души -непушачи, 2-годишната преживяемост в група I е 16%, а при 11-28%5-годишната преживяемост е 4%и 8,9%, а средната преживяемост е 13,6 месеца. и 18 месеца. съответно. 2 и 5-годишната преживяемост без признаци на заболяване е 18% и 5% при пушачите и 32% и 18% при непушачите. Двукратно намаляване на преживяемостта при пациенти, продължили да пушат по време на химиолучевата терапия, в сравнение с непушачите, също е придружено от по-ниски нива на преживяемост без болести при пушачи (2-годишни-18%, 5-годишни- 7%), в сравнение с непушачите (съответно 32%и 18%). В същото време авторите отбелязват, че толерантността към лечението и в двете групи е почти еднаква.

Всички статии, използвани в този преглед, са публикувани в ASCO Program / Proceedings, vol. 21, 2002, препратките към тях са дадени в текста.

Представен е списък с препратки към тази статия.
Моля, представи се.

НОВИ ПОДХОДИ КЪМ ХИМОТЕРАПИЯТА НА НЕПЕТИЦИАЛНИ ТУМОРИ НА ОВАРИЯ

М.А. Лившиц, Е.И. Гуло

FSBI NMITs Онкология на името N.N. Петров "Министерство на здравеопазването на Русия, Санкт Петербург

Неепителните тумори на яйчниците представляват около 8% от всички злокачествени заболявания на яйчниците. По -голямата част от тях са представени от яйчникови зародишни тумори (OGT) и тумори на стромата на половата връв (OSPT). Основното внимание на изследователите е насочено към тези две групи тумори.

През последните 15 години Изследователският институт по онкология лекува 50 пациенти с ASRT и 33 пациенти с ОТ, което представлява съответно 4,3% и 3,0% от всички пациенти с тумори на яйчниците (Таблица 1).

Маса 1.
Разпределение на неепителни тумори на яйчниците по хистотип.

Хистотип тумори	Количество болен
Тумори на зародишни клетки
Дисгерминома	11
Ембриокарцином	3
Незрял тератом	8
Ендодермален синусов тумор (ESA)	7
Хорион карцином	1
Смесени зародишни клетки	3
Обща сума	33
Стромално -клетъчни тумори
Гранулоза клетъчен тумор	44
Андробластом	6
Обща сума	50

Рядкостта и значителното разнообразие от хистологични форми на неепителни тумори на яйчниците правят проспективните рандомизирани проучвания много трудни. Повечето публикации относно тези тумори се основават на ограничен брой наблюдения. Въпреки това има известно мнение, че преди въвеждането на химиотерапия резултатите от лечението на неепителни тумори на яйчниците са били много незадоволителни. Например, при ендодермални синусови тумори (OES), преживяемостта е по -малка от 15% въпреки преобладаването на тумори от стадий I (Kurman A. Norris, 1976). Въвеждането на химиотерапия значително подобри резултатите от лечението на неепителни тумори на яйчниците, особено тумори на зародишни клетки.

Първият режим на химиотерапия, който имаше голямо влияние върху ефективността на лечението, беше комбинацията от винкристин, актиномицин-D и циклофосфамид, която предизвика до 75% от дългосрочните ремисии, но с широко разпространен метастатичен процес, излекуването беше постигнато само при една трета от пациентите (Slayton et al., 1985). Напредъкът на химиотерапията в GOC беше значително улеснен от успеха в лечението на тумори на тестисите, подобни по структура, по -специално, включването на платинени лекарства в схемите на полихимиотерапия (Einhorn A. Donahue, 1977). Оказа се, че комбинацията от цисплатин с винбластин и блеомицин (PVB схема) също е много ефективна при GOH (Wiltshaw et al., 1982). Превъзходството на PVB над VAC се оказа доста убедително. Така че общата преживяемост на пациенти с етапи I -II след VAC схемата е 81%, а след PVB схемата - 96%; съответните проценти за пациенти с етапи III-IV са съответно 49% и 79% (Willense et al., 1987). Замяната на винбластин в PVB схемата с по -малко токсичен етопозид (BEP схема) направи последния по -малко токсичен и според някои автори по -ефективен от PVB схемата (Liuzazhi, 1998). Режимът на BEP се превърна в стандарт за химиотерапия с GOJ.

Особено ефективна се оказа химиотерапията на основата на цисплатин за дисгермином, която заедно с високата си чувствителност към лъчева терапия послужи като основа за разделяне на GOC на дисгермином и недисгермином. 5-годишната преживяемост при дисгермином в ранен стадий надхвърля 90%, а за напредналия процес е 83% (Gallion, 1988), докато следоперативната лъчева терапия представлява само 65% от дългосрочните резултати. Химиотерапията, за разлика от лъчевата терапия, направи възможно запазването на плодовитостта при значителна част от пациентите.

Високата ефикасност на платиновата химиотерапия в широко разпространен процес и при туморен рецидив направи възможно извършването на органосъхраняващи операции дори при наличие на метастази, а в ранните етапи тя беше ограничена до органосъхраняваща операция без химиотерапия (Gershenson, 1994) .

Незрелите тератоми са най-благоприятният ход на недисгерминомални GOC. На I етап на заболяването 5-годишната преживяемост за тях достига 93,8%, но на II-III етап не надвишава 50%. Това даде възможност да се препоръчат органосъхраняващи операции без химиотерапия за незрял стадий I тератом, подлежащ на внимателно поставяне, а за всички останали - 3 цикъла на химиотерапия по схемата BEP след операция (Gobel et al., 1991).

С AES, ембриокарцином и хорион карцином прогнозата е много по -лоша. Например, с AES, въпреки че положителният ефект от химиотерапията с платина е потвърден, 5-годишната преживяемост в етап III не надвишава 30% (Nawa et.al., 2001), има и по-оптимистични оценки: след химиотерапия с платина 8 от 9 пациенти с AES се възстановяват.

Нашите собствени данни за туморите на зародишните клетки на яйчниците по принцип съвпадат с горната информация. От 33 пациенти 23 са имали стадий I, 3 пациенти - етап III, 7 пациенти са лекувани за рецидиви на заболяването. Повечето от пациентите са подложени на химиотерапия (Таблица 2).

Таблица 2.
Използването на платина и безплатна химиотерапия при пациенти с тумори на зародишните клетки на яйчниците.

Туморен хистотип	Етап I.		Етап III и рецидиви
	Безплатно- нов	Платете нов	Безплатно- нов	Платете нов
Дисгерминома	4	5	1	4
Ембриокарцином	-	1	1	1
Незрял тератом	5	2	-	2
Ендодермален синусов тумор	1	3	-	3
Хорион карцином	-	1	-	-
Смесени зародишни клетки	1	1	-	1
Обща сума	11	10	2	11

Безплатната химиотерапия при повечето пациенти е проведена с помощта на VAC режим и платина при 2/3 от пациентите с PVB и BEP режими. Сред пациентите от етап I платиновата и безплатната химиотерапия са били използвани почти еднакво, а при широко разпространен процес и рецидиви при 84% от пациентите са използвани PVB и BEP. Сред пациентите от етап I, 3 са имали рецидиви в малкия таз, един пациент е имал метастази в черния дроб. Общият отговор при пациенти със стадий I GOA е 82%.

Всички пациенти от етап III са били подложени на платинова химиотерапия, която е била ефективна при 2 пациенти. От 7 пациенти с рецидивиращ GOC, пълният ефект е постигнат при пациент с ембриокарцином след 4 цикъла химиотерапия по схемата BEP и при пациент с късни масивни лимфогенни метастази на дисгермином в медиастинума и парааорталната област след 6 цикъла химиотерапия според към PVB схемата с добавяне на 500 mg / m2 на 1 ден от цикъла 2 циклофосфани. При 2 пациенти е налице частичен ефект след 3 и 4 цикъла на PVB или BEP. Общият отговор на химиотерапия при пациенти с рецидивиращ OOC е 57,1%.

Значителната честота на неуспехите в широко разпространения процес, особено при пациенти с AES, хорио- и ембриокарцином, подтиква към търсене на начини за по-нататъшно подобряване на химиотерапията на GOC. Тези търсения са многостранни и включват използването на сложни многокомпонентни схеми, химиотерапия с високи дози, въвеждане на нови химиотерапевтични лекарства и заместване на по-малко токсични аналози в конвенционалните лекарствени режими.

Пример за многокомпонентна схема на полихимиотерапия е схемата POMV (ACE), която включва винкристин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, които след 3 седмици се променят в етопозид, актиномицин D и циклофосфамид. Тази схема беше използвана при лечението на 77 пациенти и определи 3-годишна преживяемост при 88% от първичните пациенти с широко разпространен процес и при 50% от пациентите с рецидиви. Не е наблюдавана смъртност, свързана с химиотерапия, а 42% от пациентите със запазена фертилитет впоследствие са имали нормално раждане.

След успешното използване на ифосфамид в комбинация с винбластин и цисплатин (режим VIP) и потвърждаване на еднаква ефикасност на режима BEP и VIP при химиотерапия от I линия (Lochrer, 1995), комбинацията от тези схеми е използвана от Германското дружество на Детска онкология (протокол MACEI-89) при пациенти с дисгермином, OES, ембрионален и хорион карцином. Пациентите в етап I са получили 3 цикъла на BEP, в етап II на тумор на яйчника - 3 цикъла на BEP и 3 цикъла на VIP. Преживяемост без болести с проследяване от 28 месеца. представлява 80%. За да се намали токсичността, дозата на винбластин е намалена до 3 mg / m2 на 1 и 21 ден, а общата доза блеомицин не надвишава 180 mg.

Друг пример за ефективна многокомпонентна схема на химиотерапия е използването на комбинация от блеомицин, циклофосфамид, винбластин, дактиномицин, етопозид и цисплатин (или карбоплатин) при 63 деца за недисгерминоми на яйчника от Френското дружество по детска онкология (протокол TGM 55-TGM-90). 5-годишната преживяемост достига 85% (Baranzelli et al., 2000).

Химиотерапията без високи дози (вепезид и циклофосфамид) е неефективна. Използването на високи дози цисплатин се оценява противоречиво и е довело до ремисия при 71% -91% от първичните пациенти и при 52% от пациентите като 2 -линия химиотерапия (Mandanas et al., 1998), като по този начин не надвишава ефективността на стандартната схема на VEP с по -висока токсичност. В тази светлина има значителни надежди за използването на по-малко токсичен карбоплатин при химиотерапия с високи дози, по-специално за неговата комбинация с вепезид (Boutell, 2002), или за използването на паклитаксел в комбинация с вепезид и карбоплатин или ифосфамид и карбоплатин ( Дорошоу и др.). И двете схеми се използват успешно за тумори на тестикуларни зародишни клетки, но като се има предвид, че схемите PVB и BEP, общоприети сега като стандарт, първоначално са били използвани и за тумори на тестисите, е напълно възможно да се предложи използването им в ПК.

OSRT включват предимно гранулозни клетки, в които се разграничават ювенилни и възрастни форми, и афробластоми с различна степен на диференциация и, от гледна точка на използването на химиотерапия, много редки злокачествени текоми. Поради симптомите, свързани с хормоналната активност на голяма част от тези тумори, произвеждащи естроген или андроген, диагнозата обикновено се поставя в ранните етапи. Според обобщените данни, от 235 пациенти с OSRT, етап I е имал 73,1% от пациентите, етап II - 7,9%, III и IV - по 7,5% всеки. Разпределението на пациентите с ASRT, лекувани в NIIO, се доближава до дадените данни (Таблица 3).

Таблица 3.
Разпределение на пациентите със стромални тумори на половата връв по етапи.

Тумори от етап I представляват 72%, тумори от етап III -IV - 14%, 14 пациенти са лекувани за рецидиви на OSRT. Въпреки значителното внимание, отделено на OSRT, не са разработени стандарти за лечение за тази група тумори. Въпреки че туморите се диагностицират главно в етап I, редица други фактори влияят на прогнозата, в допълнение към етапа: размерът на тумора, разкъсването на капсулата му, наличието на клетъчна атипия, саркоматоиден тип структура, туморна плоидност, значителна честота на рецидиви, честа комбинация от гранулозно -клетъчни тумори с ендометриален карцином ... Последните два фактора се откриват при по -възрастни пациенти.

Ювенилните гранулозно -клетъчни тумори имат благоприятен клиничен ход. Въз основа на комбинацията от тези фактори, органосъхраняващи операции, последвани от наблюдение, са показани на етап Ia на заболяването при пациенти с ювенилен гранулозен клетъчен тумор и при млади жени с непълна репродуктивна функция. На всички останали пациенти е показана радикална операция, последвана от химиотерапия. Това е тактиката за лечение на андробластоми.

Избраната химиотерапия за NRTS все още не е разработена. Предпочитание се дава на химиотерапия на базата на платинени препарати, като правило, PVB и BEP схеми. Някои автори в ранните етапи на OSRT са използвали безплатна химиотерапия (комбинация от метотрексат, актиномицин D, циклофосфамид, 5-флуороурацил), а в случай на широко разпространен процес-схеми на SAD или PVB. Последното предизвика ремисия при повече от половината от пациентите (Pecorelli et al., 1999), а според други данни при 9 от 11 пациенти с широко разпространен процес. Според Homesley, при нерадикално оперирани пациенти с OSRT степен II-IV. химиотерапията по схемата BEP доведе до ремисия в 69% от случаите, при рецидиви - при 51% от пациентите. При пациенти с рецидивиращи гранулозно -клетъчни тумори, химиотерапията по схемата на SAD имаше несъмнено предимство пред лъчевата терапия.

Лечението на пациенти с ASROS в НИИО основно съответства на принципите, изложени по -горе. Младите пациенти с етап I OSRT са претърпели органосъхраняващи операции. По-възрастни пациенти с гранулозно-клетъчни тумори, пациенти с недиференциран андробластом, както и всички пациенти с тумори III-IV стадий са претърпели радикална операция. Химиотерапията е използвана при 32 първични пациенти и 13 пациенти с рецидив. При пациенти със стадий I гранулозно-клетъчни тумори, в 86% от случаите (Таблица 4) се използва химиотерапия със свободен поток, главно съгласно схемата VAC или комбинация от циклофосфамид с винкристин. С широко разпространен процес и с рецидиви на гранулозно -клетъчни тумори, платиновата химиотерапия съгласно схемите PVB и BEP е използвана в 83,3%. Последното е използвано при всички пациенти с лошо диференциран стадий I и енробластом.

Таблица 4.
Използването на платина и безплатна химиотерапия при пациенти със стромален тумор на половата връв.

Резултатите от химиотерапията потвърдиха нейната висока ефективност при пациенти с гранулоза клетъчен тумор от етап I (84,3%) и стадий I с енробластом (100%), докато при пациенти с гранулоза клетъчен тумор с широко разпространен процес ефектът се наблюдава само при 50%от случаи, а при рецидиви - при 40 % от пациентите. Пациент с андробластом на етап III след химиотерапия по схемата BEP също е здрав.

Въз основа на горните данни може да се заключи, че разглежданите неепителни тумори на яйчниците имат относително благоприятен клиничен ход и са силно чувствителни към химиотерапия. Това позволява на пациенти с дисгермином от I етап, незрял тератом Ia степен на GI степен, ювенилен гранулозен клетъчен тумор, силно диференциран андробластомен стадий I при млади пациенти, гранулозен клетъчен туморен стадий I да извършват органосъхраняващи операции и да отказват адювантна химиотерапия.

На всички други пациенти с тумори от посочените хистотипове, както и с тумори на ендодермалния синус, ембрио- и хорионни карциноми, смесени гранулозно-клетъчни тумори от всички стадии и с рецидиви на тумори от всички хистотипове, е показана химиотерапия. Схемата за избор е режимът BEP; като 2-линия химиотерапия може да се има предвид режимът на ВИП или химиотерапия с високи дози на базата на цис- или карбоплатин. Предвид недостатъчната ефективност на химиотерапията в късни стадии и рецидиви на неепителни тумори на яйчниците, е необходимо да се търсят нови схеми и режими на химиотерапия с въвеждането на нови химиотерапевтични лекарства.

2303 0

Злокачествени тумори на яйчниците

Световната здравна организация (СЗО)и Международната асоциация на акушерите и гинеколозите (FIGO)прие единна морфологична класификация на злокачествени тумори на яйчниците, която разграничава епителните тумори, туморите на стромата на половата връв и туморите на зародишните клетки.

Повечето злокачествени тумори (80-90%) са епителни.

Сред тях серозен цистаденокарцином - 42%, муцинозен цистаденокарцином - 12%, ендометриоиден карцином - 15%, недиференциран карцином - 17%, ясноклетъчен карцином - 6%.

Граничните (потенциално нискокачествени) тумори бяха идентифицирани в основните типове. Те представляват около 15% от епителните тумори. В допълнение към морфологичния тип тумор, най -важният независим прогностичен фактор за ефективността на лечението и оцеляването на пациентите е степента на клетъчна диференциация на епителните тумори, която определя степента на неговата злокачественост. Използва се системата за хистологична оценка по Бродерс, и прогностично по -благоприятната диференциация от степен I и най -малко благоприятната степен III (G1 - силно диференцирана, G2 - средна, G3 - слабо диференцирана).

От всички тумори със стромален произход, включително гранулозни, продуциращи текаколаген и Sertoli / Leidigo-стромални клетки или техните ембрионални предшественици, гранулозно-клетъчните тумори са най-честите.

Туморите на зародишните клетки представляват по -малко от 5% от всички злокачествени тумори на яйчниците, но са важни, защото се срещат при млади момичета и жени и изискват специално лечение, което е различно от другите тумори на яйчниците. Най-често срещаните сред тези тумори са дисгермином, подобен на семенния тестис (тумор с ендодермален генезис), и ембрионален рак, при който се наблюдава повишаване на нивото на туморни маркери (серум и α-фетопротеин).

Граничните тумори или туморите с нисък потенциал за злокачествено заболяване представляват приблизително 15% от всички тумори на яйчниковия епител.

Необходимо е задължително морфологично потвърждение на диагнозата на такъв тумор, тъй като неговата прогноза и лечение са напълно различни от другите злокачествени новообразувания.
Преглед на 22 проучвания (953 пациенти) със средно проследяване 7 години показа 92% преживяемост при напреднало заболяване с изключение на инвазивни туморни импланти.

Методът за лечение на гранични тумори е операция, чийто обем се определя от етапа на процеса, възрастта на пациента и желанието й да запази репродуктивната функция. Пациентки с широко разпространен процес извършват радикални операции в размер на екстирпация или надвлагалищна ампутация на матката с придатъци, отстраняване на големия омент и всички туморни възли под формата на така наречената агресивна циторедукция.

Пациентите с остатъчни гранични тумори не се подлагат на химиотерапия и лъчева терапия, тъй като в многобройни проучвания (включително в Руския онкологичен изследователски център на Н.Н. Блохин на РАН) значението му не е доказано. Пациентите без остатъчни тумори, които не получават адювантно лечение, имат същите или по -добри резултати от оцеляването в сравнение с лекуваната група.

В случаите на бърз растеж на остатъчни тумори и тяхното многократно отстраняване, някои автори използват мелфалан или цисплатин.

Рак на яйчниците

Рак на яйчниците - един от най -често срещаните злокачествени гинекологични тумори, заема 5 -то място по смъртност от рак при жените. 50% от всички случаи на заболяването се появяват на възраст над 65 години. 5-годишната преживяемост се подобрява значително с времето, от 36% в средата на 70-те години на миналия век до 45% през 2002 г. Приблизително 5-10% от раковите заболявания на яйчниците са фамилни с трите най-често срещани варианта: само рак на яйчниците, рак на яйчниците и рак рак на гърдата, яйчниците и рак на дебелото черво.

На първо място, наследствеността се проследява при роднини от първа степен (майка, дъщеря, сестра). По -малко застрашени от жени от втора степен на родство (баба, леля). Генетичните изследвания са открили BRCA1 мутации в 17q21 локуса. Генът BRCA2, също отговорен за появата на фамилен рак на яйчниците и рак на гърдата (BC), разположен на хромозома 13q12.

При жени с повишен риск от заболяване над 35 -годишна възраст, които имат деца, въпросът за профилактичната оофоректомия може да бъде разгледан, но значението му все още не е напълно установено. Описани са случаите на заболяването след профилактична операция, започвайки с перитонеални туморни израстъци, подобни на рак на яйчниците.

Характерна особеност на рака на яйчниците се разпространява в коремната кухина чрез клетъчна имплантация и локална инвазия в пикочния мехур и червата. Честотата на засягане на лимфните възли е 24% на етап I, 50% на етап II, 74% на етап III и 73% на етап IV. Тазовите лимфни възли са засегнати толкова често, колкото и пара-аортните. Туморът чрез трансфренично разпространение може да блокира диафрагмалния лимфен дренаж, което причинява асцит и плеврит.

Най -информативните фактори за прогноза за рак на яйчниците включват следното (Таблица 9.23).

Таблица 9.23. Основните фактори за прогноза за рак на яйчниците

Забележка: "+" - благоприятно; " -" - неблагоприятно, "±" - междинно

За пациенти със стадий I степента на морфологична диференциация на тумора е най -важна. Потоковият цитометричен анализ на ДНК на етапи I и IIA може да идентифицира група с висок риск.

След оптимална операция в етап III, средната преживяемост е 52-63 месеца.

Таблица 9.24 показва класификацията FIGO на рак на яйчниците.

Таблица 9.24. Класификация на рак на яйчниците (FIGO)

Преживяемостта на пациентите директно зависи от етапа на процеса (Таблица 9.25).

Таблица 9.25. Преживяемост на пациентите според етапите на FIGO

За диагностициране и наблюдение на ефективността на лечението при епителни тумори, туморни маркери като напр раков ембрионален антиген (CEA)и тумор-специфичния антиген CA-125. Съществува висока корелация на нивото на CA-125 един месец след третия курс химиотерапия (XT)на III и IV стадий и оцеляване. В случаите на нормализиране на този маркер по време на лечението, неговото многократно увеличаване определя активирането на процеса, въпреки че това не означава необходимост от незабавно лечение.

Повишеното ниво на СА-125 показва висока вероятност от рак на яйчниците, докато отрицателният отговор не изключва наличието на остатъчен тумор. Нивото на СА-125 може да бъде повишено както при други злокачествени тумори, така и при различни заболявания на гениталните органи, например при ендометриоза.

Методите на лечение зависят от етапа на процеса. Ключовият момент в лечението е операцията. За разлика от други тумори на женските полови органи, етапът на процеса при рака се установява след операция. Въпреки факта, че само малък брой пациенти могат да бъдат излекувани с една операция, успехът на терапията се определя от обема на първоначалната интервенция. Възможността за постигане на последваща пълна ремисия, потвърдена морфологично, зависи от размера на остатъчните тумори.

Радикална операция за рак на яйчниците е двустранна овариосалпингектомия с екстирпация на матката и отстраняване на големия омент. При млади жени, които настояват за запазване на репродуктивната функция, едностранна оофоректомия е възможна на етап I и степен I (G1).

По време на операцията, за да се изясни етапът и морфологичният вариант, се взема биопсия от страничните канали, тазовата перитонеума и диафрагмата, лигамента, който спира яйчника, парааорталните, общите илиачни, външните и вътрешните илиачни лимфни възли, серозата на ректума и пикочен мехур.

Проучванията не показват подобрение в дългосрочните резултати с неоадювантна XT. Агресивната хирургия сега се счита за предпочитана начална терапия за най -добра преживяемост. Въпреки това, при съмнителен успех на операцията при пациенти с потенциални усложнения и съпътстващи заболявания е възможна неоадювантна КТ.

Тактика на лечение

Етап I.

Пациентите с тумор на стадий IA-IB с висока или умерена степен на диференциация (т.е. степен I-II, G1-G2) не се нуждаят от допълнително лечение след операцията.

При степен III (G3) етап 1С вероятността от рецидив е висока (до 20%), което изисква допълнително лечение.

Възможни са системна химиотерапия, интраперитонеално (i.p.) приложение на радиоактивен фосфор 32Р или облъчване на коремната кухина и малкия таз. Въпреки това, прилагането на 32P се оказа по -токсично със същата ефикасност в сравнение с 6 курса на цисплатин.

Етап II

След хирургично лечение се извършва адювант XT съгласно схемата на TS.

Етап III

Екстирпация или надвлагалищна ампутация на матката с придатъци с резекция на големия омент и отстраняване на всички или повечето от туморите. При липса на видими тумори се правят множество биопсии и измиване на корема.

По -нататъшното лечение включва следното:

1. С минимални остатъчни тумори (
Възможно е пълно облъчване на коремната кухина и малкия таз (само ако няма макроскопски прояви на заболяването в коремната кухина и има минимални остатъчни тумори с диаметър по -малък от 0,5 cm в тазовата кухина) или интравенозно инжектиране на 32P (само ако остатъчни тумори по -малко от 1 cm) или колоидно радиоактивно злато.

2. За макроскопски остатъчни тумори с диаметър над 2 cm в тазовата кухина се провежда комбинирана химиотерапия в режим TC, TP, CP или CC.

Ефективността на XT се оценява клинично, радиологично и по ниво на маркер. Става все по -важно да се потвърди пълната ремисия позитронно -емисионна томография (ПОТУПВАНЕ).

Изследователските програми са показали статистически значимо подобрение в преживяемостта без рецидив при пациенти с минимални остатъчни тумори, които са получили цисплатин i.p. и паклитаксел, i.p. и i.v., в сравнение с тези, които са получили само i / v цисплатин с паклитаксел. Тези данни отварят перспективи за интраперитонеална химиотерапия при пациенти с минимални остатъчни тумори.

Етапи III и IV. Пълни и циторедуктивни операции за отстраняване на най -големия обем туморни маси, след което се извършва комбиниран XT.

Терапевтичните подходи за рак на яйчниците от етап III и IV са еднакви, въпреки факта, че прогнозата за пациентите с етап IV е по -лоша. При пациенти с IV стадий основната проява, като правило, са големите тумори в коремната кухина и циторедуктивната хирургия, ако е възможно, трябва да се извърши, за да се намали максимално обема на туморните маси.

Обемът на остатъчните тумори е прогностичен фактор, който влияе значително върху преживяемостта. Средната преживяемост при пациенти след оптимална циторедуктивна операция е 39 месеца и само 17 месеца след субоптималната циторедукция. В случай на техническа невъзможност за извършване на операцията, лечението може да започне с химиотерапия, за да се преоцени възможността за циторедуктивна операция след 3 курса. Стойността на повтарящите се циторедуктивни операции не е доказана.

Химиотерапия

Платиновите производни са в основата на XT комбинации от първа линия за напреднал рак на яйчниците. Стандартната доза е цисплатин 75 mg / m2 и AUC-карбоплатин AUC-6,0 ~ 7,5.

Цисплатин и карбоплатин са еквивалентни по ефективност при рак на яйчниците. Само няколко проучвания показват предимството на 3-часова инфузия на карбоплатин (AUC 7,5) + паклитаксел (175 mg / m2) в сравнение с 24-часова инфузия на цисплатин (75 mg / m2) + паклитаксел (135 mg / m2).

Алтернатива на режима на паклитаксел е режимът на доцетаксел и карбоплатин, който показа същата ефикасност в сравнително проучване с по -голяма хематологична и по -малка невротоксичност. Степента на преживяемост след 2 години наблюдение остава същата. Режимът на TS (паклитаксел и карбоплатин) се счита за най -добрият за начален XT, като се вземе предвид ефикасността, токсичността и качеството на живот на пациента. Цисплатин се свързва с по-голяма невро-, нефро-, ото- и стомашно-чревна токсичност, но по-малко миелосупресия от карбоплатина.

Въпреки анекдотични доказателства за еквивалентната ефикасност на монотерапията с TS, SAR и карбоплатин (ICON-3), повечето автори смятат, че режимът на TS е предпочитан.

Доцетаксел може да замени паклитаксел в случаи, изискващи намаляване на невротоксичността. Добавянето на трети агент към такива комбинации не е оправдано.

Начален режим: паклитаксел 175 mg / m2 3-часова инфузия и AUC на карбоплатин 6,0-7,5 (висока доза за пациенти с добро общо състояние) на всеки 3 седмици за общо 6 цикъла. Химиотерапията трябва да започне 4-6 седмици по-късно. след операция.

Интраперитонеалната КТ в сравнително проучване показа значително подобрение на средната преживяемост без прогресия (29,8 срещу 18,3 месеца) и общата преживяемост (65,6 срещу 49,7 месеца).

Този вид лечение може да се обсъжда при пациенти с минимални остатъчни тумори, защото Именно за тази категория пациенти тя има предимство: средната преживяемост при минимални тумори е 66 месеца, а при големи остатъчни тумори е 26 месеца.

Предпочитаният режим на изследване е паклитаксел 135 mg / m2 IV 24-часова инфузия на ден 1. Последователно цисплатин 100 mg / m2 i.p. на ден 2 и паклитаксел 60 mg / m2 ip на ден 8. Провеждат се общо шест 21-дневни курса на лечение.

Този подход трябва да бъде обсъден подробно с пациента, тъй като се свързва с по -значима токсичност от интравенозния XT. В допълнение към усложненията, свързани с катетъра (инфекция, пролапс, блокиране), тя може да бъде придружена от III-IV степен на умора, неутро- и тромбоцитопения, както и стомашно-чревна токсичност, коремна болка, метаболитни нарушения, невропатия. Интраперитонеалната терапия трябва да се извършва само в клиники с подходящ опит.

Нови лекарства като гемцитабин (Gemzar), оксалиплатин, топотекан и тройни схеми, включително епирубицин (фарморубицин) и алтретамин, продължават да се изучават и показват обещаващи резултати.

Поддържащата и консолидираща химиотерапия, както и високите дози XT, не са оправдани поради липсата на данни за подобрена обща преживяемост.

Рецидив на рак на яйчниците. Химиотерапия от втора линия

Най -важните предиктори за рецидив на рак на яйчниците са клиничният стадий и размерът на остатъчните тумори (Таблица 9.26).

Таблица 9.26. Прогнозни фактори за рецидив на рак на яйчниците

Възрастта на пациентите също има значение: 5-годишната преживяемост при жени на възраст под 40 години е 65% и 20%. Други отрицателни фактори включват ясна клетъчна или муцинозна хистология, ниска диференциация, лошо общо състояние, неплатинови схеми на КТ от първа линия и наличие на асцит. Като цяло процентът на рецидив е 62%.

Изборът на втората линия химиотерапия се основава на чувствителността на тумора към първата линия химиотерапия.

Разпределете:

Платиночувствителни тумори-първата линия с платинови производни е ефективна, интервалът без рецидив е повече от 6 месеца;
устойчив на платина-интервалът без рецидив е по-малък от 6 месеца;
огнеупорни случаи - пациентите напредват в първата линия на XT.

Рецидивите на рак на яйчниците могат да се проявят клинично чрез появата на нови симптоми или рентгенографски находки въз основа на данни компютърна томография (CT), както и повишаване на нивата на СА-125, което може да предхожда други симптоми в продължение на 6 месеца. и още.

За жените с асимптоматични рецидиви целесъобразността да се започне незабавно лечение трябва внимателно да се обмисли и обсъди.

Целта е палиативно лечение с дългосрочни ремисии, тъй като в тази ситуация е малко вероятно излекуване. Незабавното започване на лечението е оправдано при пациенти със симптоми и при тези с малък туморен обем, който реагира по -добре на химиотерапия. Най-голяма ефикасност е вероятно при пациенти с чувствителен към платина рецидив и интервал без рецидив от 12-24 месеца. и още. Това е до 60% със средна преживяемост 2-4 години. Тези пациенти подлежат на незабавно лечение.

При пациенти с резистентен на платина рецидив и кратък период без рецидив, лечението може да се забави до определен момент (поява на симптоми и т.н.), като само растежът на маркера CA-125 изисква допълнително наблюдение.

При чувствителни към платина рецидиви лечението на избор е възобновяване на схемите, съдържащи платина, предимно TS или TR. Изключение е ясният клетъчен аденокарцином (мезонефроид), който е относително устойчив на тези начини.

Други схеми включват липозомен доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Последният режим е предпочитан за пациенти с остатъчна невротоксичност след КТ от първа линия.

Комбинираният XT показа по -добри резултати в сравнение с монотерапията с едно от платиновите производни. Успехът зависи от продължителността на интервала без рецидив: ако е 5-12 месеца. - ефект 27%, s патологична пълна ремисия (PPR)- 5%, 13-24 месеца - 33% и PPR - 11%, повече от 24 месеца. - 51% и PPR - 22%.

Платиноустойчиви рецидиви

Паклитаксел трябва да се използва, ако не се използва в първата линия на химиотерапия.

Липозомният доксорубицин (Doxil в САЩ, Kelix в Европа) е лекарството по избор при рецидиви, устойчиви на платина и таксан. Перорален етопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-флуороурацил (5-FU)с левковорин и ифосфамид имат определена ефективност. Могат да се използват и алтретамин (хексален) и оксалиплатин.

Тамоксифен дава 9,6% обективни ефекти.

За втората линия на XT седмичните режими на паклитаксел и карбоплатин или доцетаксел и карбоплатин са по -ефективни.

Активен и сравнително добре поносим режим е комбинацията от гемцитабин 650 mg / m2 на ден 1 и 8 и липозомния доксорубицин 30 mg / m2 на ден 1. Гемцитабин може да се използва в комбинация с цисплатин и оксалиплатин.

Топотекан се използва в различни режими на дозиране: стандартна 5-дневна доза от 1,5 mg / m2 / ден (неутропения степен IV е 70-80% и изисква намаляване на дозата до 1 mg / m2 / ден). За да се намали хематологичната токсичност, топотеканът може да бъде допълнен с амифостин.

Седмичният режим на топотекан 4 mg / m2 на 1,8 и 15 ден от 28-дневния цикъл е по-малко токсичен. На практика 15 -ият ден на приложение често трябва да се пропуска. Проучва се 24-часова инфузия от 8,5 mg / m2 на всеки 3 седмици, както и перорална форма на топотекан 2,3 mg / m2 дневно в продължение на 5 дни на всеки 3 седмици. Миелосупресията е по -ниска. Има литературни данни за ефективността на иринотекан при резистентни на платина или огнеупорни пациенти (250-300 mg / m2 90-минутна инфузия на всеки 3 седмици).

Ефикасността при огнеупорен рак е: ифосфамид - 12-20%, алтретамин (хексаметилмеламин) - 12-14%, флуороурацил с калциев фолинат (левковорин) - 10-17%, етопозид (перорално) - 6-26%, епирубицин (фарморубицин) - 16-30%.

Ефективността на доцетаксел - 24-41%, винорелбин - 15%, топотекан - 14-37%, иринотекан (Campto) - 21%, гемцитабин (Gemzar) - 15-28%, оксалиплатин (елоксатин) - 29%(46% - с потенциално чувствителни към платина тумори, 17% - с резистентни), липозомен доксорубицин - 19,7%.

Няколко проучвания показват ефикасността на талидомид и леналидомид, самостоятелно или в комбинация с други средства.

Обещаващо ново лекарство е трабетедин (Yondelis), изолиран от морския продукт Ecteinascidia turbinate и след това синтетично произведен, който се характеризира с уникален механизъм на действие.

За чувствителни към платина рецидиви, Trabetedin 1,3 mg / m2 като 3-часова инфузия на всеки 3 седмици. предизвика обективен ефект при 43% от пациентите със средна до прогресия 7,9 месеца.

Астенията, неутропенията и повишената активност на аминотрансферазата са преобладаващите токсичности. Други проучвания потвърждават 28,3% ефикасност за 3-часова инфузия от 1,3 mg / m2 на всеки 3 седмици. и 29,6% за режима 1,5 mg / m2, 24-часова инфузия на всеки 3 седмици.

Ефикасността в 3 проучвания фаза II е 34% със средна до прогресия 5,8 месеца. при пациенти с чувствителни към платина тумори и 8% и 2,1 месеца. - с устойчив на платина. Комбинираният режим на трабетедин с доксорубицин се счита за обещаващ като втора линия XT за рецидивиращ рак на яйчниците.

Бевацизумаб (Avastin) 15 mg / kg IV на всеки 3 седмици показа обнадеждаващи резултати. Може да се използва в комбинация с паклитаксел (3-седмичен или седмичен режим) или ендоксан (50 mg / ден през устата за дълго време под кръвен мониторинг). Трябва да се имат предвид страничните ефекти на бевацизумаб, особено опасността от чревна перфорация, когато той участва в процеса или след облъчване на коремната кухина.

Режими на терапия

Монохимиотерапия

Паклитаксел (таксол) - 175-250 mg / m2 ± гранулоцитен стимулиращ колония фактор (G-CSF) 3-часова интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици. с премедикация с кортикостероиди, антихистамини и блокери на Н2-рецепторите: 20 mg дексаметазон перорално или интрамускулно за 12 и 6 часа, 300 mg циметидин или 50 mg ранитидин и 50 mg дифенхидрамин (дифенилхидралин хидрохлорид) интравенозно за 30- 60 минути преди въвеждането. Необходимо е да се използват специални инфузионни системи, които не съдържат поливинилхлорид (PVC).

Паклитаксел 70-80 mg / m2 в разтвор на 0.9% натриев хлорид или 5% глюкоза до концентрация 0.3-1.2 mg / ml IV 60-минутна инфузия седмично в продължение на 6 седмици. или на 1 -ви, 8 -ми и 15 -ти ден на всеки 28 дни. Премедикация: дексаметазон 20 mg интравенозно на поток за 30 минути, дифенхидрамин 50 mg интравенозно за 30 минути и ранитидин 50 mg интравенозно в 20-100 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% глюкоза 30 минути преди прилагане на паклитаксел.

Доцетаксел-75-100 mg / m2 1-часова интравенозна инфузия веднъж на всеки 3 седмици. с пред- и постмедикация с кортикостероиди: 32 mg метилпреднизолон или 8 mg дексаметазон перорално 13, 7 и 1 час преди приложение и след това 2 пъти на ден в продължение на 3-4 дни.

Цисплатин - 75-100 mg / m2 интравенозно капене с преовлажняване и принудителна диуреза на всеки 3 седмици.

Карбоплатин - 400-450 mg / m2 интравенозно капене веднъж на всеки 4 седмици. Предвид значителната разлика в AUC и креатининовия клирънс при пациенти с нормална и нарушена бъбречна функция, се препоръчва да се изчисли дозата по формулата на Calvert.

Доксорубицин липозомен (Doxil, Kelix)-40-50 mg / m2 интравенозна инфузия в 250 ml 5% глюкоза за дози до 90 mg и в 500 ml за дози над 90 mg на всеки 3-4 седмици. Първоначалната скорост на приложение е 1 mg / min за 10-15 минути. При липса на реакции скоростта се увеличава и цялата доза може да се приложи в рамките на 60 минути.

Алтретамин (хексаметилмеламин, хексален)-6-8 mg / kg перорално дневно в продължение на 21-28 дни или 65 mg / m2 перорално 4 пъти на ден след хранене и през нощта всеки ден в продължение на 14 дни от 28-дневен цикъл (обща доза за цикъл - 3640 mg / m2), или 65 mg / m2 перорално 4 пъти на ден след хранене и през нощта всеки ден в продължение на 21 дни от 28 -дневен цикъл (обща доза на цикъл - 5460 mg / m2).

Оксалиплатин - 135 mg / m2 IV, 2 -часова инфузия на всеки 3 седмици, разредена в 5% разтвор на глюкоза.

Винорелбин (Navelbin)-25-30 mg / m2 IV седмично за 8-10 седмици.

Гемцитабин (Gemzar)-800-1250 mg / m2 IV на 1-ви, 8-ми и 15-ти ден от 28-дневен цикъл.

Топотекан -1,5 mg / m2 / ден IV 30-минутна инфузия за 5 дни, или 2,3 mg / m2 / ден през устата за 5 дни, или 2,25-4 mg / m2 30-минутна инфузия в 50-250 ml 0,9% натрий разтвор на хлорид или 5% глюкоза на 1.8 и 15 дни от 28-дневен цикъл.

Иринотекан-250-350 mg / m2 30-минутна интравенозна инфузия веднъж на 3 седмици; в случай на диария, дозата се намалява до не повече от 250 mg / m2.

Епирубицин (Фарморубицин) - 75-100 mg / m2 IV веднъж на всеки 3 седмици.

Етопозид (Vepesid, Lasted) - 50 mg / ден през устата в продължение на 21 дни на всеки 4 седмици. (обща доза за цикъл - 1050 mg).

5-FU + LV: левковорин-500 mg / m2 в 25-100 ml 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% глюкоза iv 30-минутна инфузия дневно на 1-5-ия ден от 21-дневния цикъл. След 1 час 5-FU-375 mg / m2 интравенозно на поток за 3-5 минути дневно на 1-5-ия ден от 21-дневния цикъл.

Trabektideen (Yondelis)-1,3 mg / m2 3-часова инфузия или 1,5 mg / m2 24-часова инфузия на всеки 3 седмици.

Комбинирана химиотерапия TS

Паклитаксел (таксол) 175 mg / m2 3-часова интравенозна инфузия с премедикация.
Карбоплатин - AUC 5.0-7.5 iv. Цикълът се повтаря на всеки 3 седмици.

Паклитаксел (таксол) 175 mg / m2 3-часова интравенозна инфузия с премедикация
Цисплатин - 75 mg / m2 интравенозно капково с хидратация. Цикълът се повтаря на всеки 3 седмици.
Паклитаксел (таксол) 135 mg / m2 IV 24-часова инфузия на ден 1. Цисплатин - 75 mg / m2 IV на 2 -рия ден.

Доцетаксел (таксотер)- 75 mg / m2 на ден 1 с предварително и след лечение.
Карбоплатин - AUC 6 IV или цисплатин - 75 mg / m2 IV на първия ден. Повтаряне на цикъла след 3 седмици.

Цисплатин - 75 mg / m2 на първия ден или 20 mg / m2 / ден за 5 дни.
Циклофосфамид - 600-750 mg / m2 на първия ден. Повтаряне на цикъла след 3 седмици.

Циклофосфамид - 600 mg / m2 IV на първия ден.
Карбоплатин - AUC 5-6 IV на първия ден. Цикълът се повтаря след 3-4 седмици.

Цисплатин - 75 mg / m2 IV на първия ден.
Доксорубицин - 40-50 mg / m2 IV на първия ден.
Циклофосфамид - 600 mg / m2 IV на първия ден. Повтаряне на цикъла след 3 седмици.

Ифосфамид-3000-4000 mg / m2 IV (+ месна) на първия ден или 1500 mg / m2 IV на 1-5-ия ден (+ месна).
Цисплатин - 60 mg / m2 IV на първия ден. Цикълът се повтаря на всеки 4 седмици.

Гемцитабин (Gemzar) - 1000 mg / m2 IV в дните 1.8 и 15.
Цисплатин - 75 mg / m2 на 1 -ви или 8 -ми ден. Повтаряне на цикъла след 2 седмици.
Гемцитабин - 750 mg / m2 IV на 1 -ви и 8 -ми ден. Цисплатин - 30 mg / m2 IV на 1 -ви и 8 -ми ден. Цикълът се повтаря на всеки 21 дни.
Гемцитабин - 650 mg / m2 IV на 1 -ви и 8 -ми ден.
Липозомален доксорубицин - 30 mg / m2 IV на първия ден. Цикълът се повтаря на всеки 21 дни.

Винорелбин (Navelbin) - 25 mg / m2 IV на 1 -ви и 8 -ми ден.
Цисплатин - 75 mg / m2 IV на 1 -вия или 8 -ия ден. Цикълът се повтаря на всеки 21 дни.
Липозомален доксорубицин (Doxil, Kelix) -30 mg / m2 90 -минутна инфузия, последвана от Trabektedin -1,1 mg / m2 3 -часова инфузия. Цикълът се повтаря на всеки 3 седмици.

При лечението на ексудативен плеврит и асцит са ефективни платиновите производни, както и следните лекарства, прилагани интраперитонеално или интраплеврално след евакуация на ексудат: тиотепа - 20-40 mg, флуороурацил - 0,75-1 g (или комбинация от тях), блеомицин - 30-60 mg, митоксантрон-25-50 mg. Голяма доза тиотепа може да се приложи и интравенозно - 60-100 mg. Ефективно интравенозно приложение на цисплатин (100-200 mg в 200-1000 ml физиологичен разтвор с интравенозна хидратация) или карбоплатин (600-750 mg), както и IFN-a2, 5-50 милиона единици.

Стромални и зародишни клетъчни тумори на яйчниците

Тези тумори представляват 5 до 10% от всички злокачествени тумори на яйчниците.

Те могат да бъдат разделени на три групи:

Стромалните тумори на яйчниците са свързани с повишена секреция на естроген и съпътстващ рак на ендометриума при 7,8% от пациентите. 43% от туморите са тецелулуларни, 24% са гранулозни и 33% са смесени тека и гранулоза. Най -лошата прогноза за гранулозно -клетъчни тумори с метастази. В случай на остатъчни тумори след операция, лъчева терапия се използва в доза 50-60 Gy в областта на таза. За напреднали метастази се използват алкилиращи агенти, доксорубицин, комбинация от PVB и комбинации, използвани при рак на яйчниците.

Опитът с лечението на тумори на Sertoli / Leydigo е ограничен поради тяхната рядкост. Описана е ефективността на комбинациите от VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и CAP (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

При злокачествени смесени тумори на яйчниците размерът на тумора и хистологичната структура са основните фактори, определящи прогнозата. Прогнозата, като правило, е лоша за големи тумори, при които повече от V3 са елементи на ендодермалния синусов тумор, хориокарцином или незрял тератом на степен III.

При зародишните клетъчни тумори, които най -често се срещат в юношеството и юношеството, операцията по избор при лезии на един яйчник е едностранна овариосалпингектомия и биопсия на втория яйчник. При двустранна лезия се извършва панхистеректомия.

Много тумори произвеждат протеини и ензими, които могат да бъдат открити в серума като туморни маркери: алфа-фетопротеин (AFP), хорион гонадотропин (hCG), лактат дехидрогеназа (LDH).

5 -годишната преживяемост зависи от етапа: на етап 1С - 100%, етап II - 85%, етап III - 79%, етап IV - 71%.

При дисгерминоми с диаметър по-малък от 10 cm без счупване на капсулата и нарастване в други органи и без асцит, 10-годишната преживяемост след консервативна операция е 88,6% в една серия от проучвания; в същото време много жени са имали една или повече нормални бременности, завършили с раждане след едностранна овариосалпингектомия. Дори в случай на нерадикални операции, са възможни добри дългосрочни резултати след последваща химиотерапия съгласно схемата BEP или PVB.

Всички пациенти, с изключение на тези, които имат етап I и I степен на злокачественост (G1) на незрял тератом и стадий IA дисгермином, се нуждаят от постоперативна XT.

Пациентите след операции с непълно отстраняване на тумори (циторедуктивни) също преминават 3-4 курса на XT по схемата BEP или PVB (Таблица 9.27).

При пациенти с множество екстраперитонеални лезии или които не подлежат на хирургично лечение за общото си състояние, химиотерапията се провежда на първия етап от лечението. Пациентите, които не отговарят на режима BEP, получават XT като втора линия на VAC или VIP режима. Въпросът за последващата операция се решава след задълбочен преглед и контрол на нивото на маркерите.

Комбинираният XT включва набор от лекарства и схеми на лечение, използвани за тумори на зародишни клетки на тестисите. За да се намали белодробната токсичност на блеомицин за млади пациенти, е предложена известна модификация на схемите на лечение съгласно схемите PVB и BEP.

Може ли карбоплатинът да замени цисплатина в използваните комбинации? Карбоплатин се свързва с по -малка отоксичност и невротоксичност. За много, но не за всички тумори, карбоплатинът може да замени цисплатина, без да компрометира ефикасността. Това обаче не се отнася за туморите на зародишните клетки на тестисите. При зародишните тумори на яйчниците карбоплатинът може да бъде заместител на цисплатина.

При лечението на деца с екстракраниални тумори на зародишни клетки, 5-годишната преживяемост и преживяемостта без заболяване са съответно 91% и 88%, когато се използва комбинация от карбоплатин, етопозид и блеомицин.

Режими на терапия

Химиотерапевтични схеми от първа линия

Блеомицин - 30 mg IV или IM 1 път седмично в продължение на 12 седмици.
Етопозид (VP-16)-100 mg / m2 интравенозно капково ежедневно в ден 1-5.

PVB или UVS

Винбластин - 3 mg / m2 IV на 1 -ви и 2 -ри ден.
Блеомицин-15 mg / m2 (максимум 20 mg) непрекъсната интравенозна 24-часова инфузия дневно на 1-3 дни.
Цисплатин - 20 mg / m2 интравенозно капково на 4-8 -ия ден. Повтаряне на цикли на всеки 3 седмици.

Етопозид (Vepesid) - 100 mg / m2 интравенозно капково на 1-3 дни.

Цисплатин - 20 mg / m2 интравенозно капково ежедневно на 1-5 ден. Повтаряне на цикли на всеки 3 седмици.

Етопозид (Vepesid) - 100 mg / m2 интравенозно капково на 1-3 -ия ден.
Ифосфамид - 1500 mg / m2 интравенозно капково ежедневно на 1-5 -ия ден с спад в стандартния режим.

Винбластин - 0,11 mg / m2 / ден IV на 1 -вия и 2 -рия ден.
Ифосфамид - 1200 mg / m2 / ден IV на 1-5 -ия ден.
Цисплатин - 25 mg / m2 / ден IV на 1-5 -ия ден.

Паклитаксел (таксол) - 250 mg / m2 IV 24 -часова инфузия на ден 1
Ифосфамид - 1500 mg / m2 / ден IV на 2-6 ден.
Цисплатин - 20 mg / m2 / ден IV на 2-6 ден.
Карбоплатин - 600 mg / m2 IV на 2 -рия ден.
Етопозид - 1 20 mg / m2 IV на 1-3 -ия ден.
Блеомицин - 15 mg / m2 IV на 3 -ия ден. Повтаряне на цикли на всеки 3-4 седмици.

Схеми за химиотерапия от втора линия

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

За незрели тератоми степен II и III, режимът на VAC или подобна комбинация с винбластин се счита за най -добър: Винбластин - 3 mg / m2 IV на 1 -вия и 2 -рия ден. Дактиномицин - 0,5 mg / m2 IV на 1-3 -ия ден. Циклофосфамид - 800 mg / m2 IV на 3 -ия ден.

V.A. Горбунова

Тумори на зародишни клетки (GO)- сравнително рядка патология, представляваща около 1% от всички злокачествени новообразувания при мъжете, но във възрастовата група от 17 до 35 години това е основният вариант на тумори. Над 90% от HO са локализирани в тестисите, а първичните екстрагонадни тумори на медиастинума и ретроперитонеалното пространство са редки. През последните десетилетия се наблюдава значително увеличение на честотата на GO.

Резултатите от лечението с GO ясно демонстрират успеха на химиотерапията при дисеминирани солидни тумори. Преди появата на ефективна химиотерапия, GO с отдалечени метастази беше абсолютно фатален. Преживяемостта на пациентите не надвишава 1 година. Едва след създаването на ефективни схеми на химиотерапия, за които основното лекарство е цисплатин, пациентите с HO получават шанс за излекуване. В момента повече от 80% от пациентите с дисеминиран процес са излекувани и HO може да се нарече един от най -"благоприятните" варианти за лечение на солидни тумори. Трябва да се отбележи, че такъв напредък е постигнат благодарение на създаването на рационални схеми на химиотерапия, избрани въз основа на индивидуалната прогноза на пациента, както и в резултат на стриктно спазване на алгоритмите за лечение, които ще бъдат описани в тази статия.

Орхофунюлектомия
Дори ако пациентът има дисеминиран процес по време на откриване на първичния тумор на тестисите, тогава на първия етап, с диагностична и терапевтична цел, се извършва орхофунюлектомия. Трябва да се помни, че прогнозата на заболяването в съответствие с международните препоръки се основава на определяне на нивото на туморни маркери (виж по -долу) преди орхофунюлектомията и резултатите от съответните кръвни проби, взети преди операцията. Само когато общото състояние на пациента е тежко, поради широкоразпространен туморен процес, лечението на жизнените показания започва с химиотерапия, а по -късно се извършва орхофунюлектомия.

Оценка преди започване на химиотерапия
Рутинното изследване преследва следните основни цели: поставяне в съответствие с класификацията на IGCCCG (Таблица 1), изясняване на локализацията на метастази за планиране на пост-химиотерапевтични циторедуктивни интервенции и определяне на съпътстваща клинично значима патология. Задължителни са рентгенография на гръдния кош, ултразвук на коремната кухина, ретроперитонеално пространство и малък таз (или КТ на тези зони).

Несеминомален GO	Семин
Добра прогноза: 56% от пациентите, 5-годишна обща преживяемост 92%
и и АФП< 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН	и Липса на не-белодробни висцерални метастази и Нормални нива на AFP, всякакви нива на cG и LDH
Междинна прогноза: 28% от пациентите, 5-годишна обща преживяемост 80%
Локализация на първичния тумор в тестиса или ретроперитонеално или Липса на не-белодробни висцерални метастази или AFP 1000-10 000 ng / ml, CG 5000-50 000 mU / L или LDH 1,5-10 x VGN	Всяка локализация на първичния тумор и Наличие на не-белодробни висцерални метастази
Лоша прогноза: 16% от пациентите, 5-годишна обща преживяемост 48%
Локализация на първичния тумор в медиастинума или Наличие на не-белодробни висцерални метастази или AFP> 10 000 ng / ml, CG> 50 000 mU / L или LDH> 10 x VGN	Не се предоставя възможност за лоша прогноза за семинома
Забележка. VGN - горната граница на нормата.

Таблица 1. Класификация на Международната съвместна група за рак на зародишните клетки (IGCCCG)

За целите на поставяне и последващо наблюдение на ефективността на терапията трябва да се изследват нивата на алфа-фетопротеин (AFP) и хорионгонадотропин (CG). Желателно е да се определи р-субединицата на hCG, което значително увеличава специфичността. Също така е задължително да се определи нивото на лактатдехидрогеназа (LDH).

HO рядко метастазира в костта, следователно, сцинтиграфията на скелета е показана само при подходящи оплаквания на пациента или повишено ниво на алкална фосфатаза. ЯМР (КТ) на мозъка се препоръчва в случаи на високи нива на HCG (над 10 000 IU / ml) и обширни метастатични лезии на белите дробове или при наличие на неврологични симптоми.

Избор на режим на химиотерапия
На пациентите с добра прогноза са показани 3 курса химиотерапия по схемата BEP (блеомицин, етопозид, цисплатин) или 4 курса според схемата на ЕР (етопозид, цисплатин) (Таблица 2). Провеждането на 4 курса по схемата на ЕП е свързано с по -висока честота на остра и главно забавена токсичност и затова тази схема се предписва главно с цел да се избегне белодробна блеомицинова токсичност при пациенти с хронични белодробни заболявания или поради характеристиките на професията ( например спортисти).

При пациенти с междинна и лоша прогноза са показани 4 курса според схемата BEP. Режимът на PEI (цисплатин, етопозид, ифосфамид) е също толкова ефективен, колкото BEP, но има по -голяма хематологична токсичност (вж. Таблица 2). Той е алтернатива на BEP, когато блеомицинът е противопоказан.

Режим	Наркотик	Въведение	Ден на лечение	Показания
EP	Етопозид 100 mg / m2 Цисплатин * 20 mg / m2	I / V 40 минути I / V 1 час	1-5 1-5	4 курса - добра прогноза (с противопоказания до блеомицин)
BEP	Блеомицин 30 mg Етопозид 100 mg / m2 Цисплатин * 20 mg / m2	IV 2-20 минути IV 40 мин IV 1 час	1 -ви, 3 -ти, 5 -ти 1-5-ти 1-5	3 курса - добра прогноза, 4 курса - междинни / лоша прогноза
PEI	Етопозид 75 mg / m2 Ифосфамид 1200 mg / m2 Цисплатин * 20 mg / m2 Uromitexan ** 800 mg	IV 40 мин IV 1-2 часа IV 1 час I / O струя *	1-5 1-5-ти 1-ви 1-ви 1-ви-5-ти	4 курса - междинни / лоша прогноза (с противопоказания за блеомицин като алтернатива на BEP)
Забележка. * Цисплатин се прилага на фона на интравенозна хидратация с физиологичен разтвор на натриев хлорид (общ дневен обем от 2,5 литра), необходим за поддържане на отделянето на урина над 100 ml / h по време на приложението на цисплатин и през следващите 3 часа. ** Уромитексан се прилага в доза от 800 mg непосредствено преди инфузията на ифосфамид и след това 4 и 8 часа след началото му.

Таблица 2. Основните режими на химиотерапия на 1 -ва линия на GO

При лечението на пациенти с HO е изключително важно да се спазва режимът на приложение и да се поддържа планираната интензивност на лечението. Всяко забавяне на химиотерапията и / или намаляване на дозите цитостатици води до значително влошаване на преживяемостта на пациентите. От друга страна, поддържането на планирания интензитет на дозата е свързано с повишен риск от тежки странични ефекти (най -често поради хемодепресия), което изисква опит в съпътстващото лечение на такива пациенти. Ретроспективен анализ показа, че в центрове, които включват по -малко от 5 пациенти с лоша прогноза в едно от проучванията EORTC, преживяемостта на пациентите е значително по -лоша (L. Collette et al., 1999). В тази връзка е изключително важно терапията за пациенти (особено тези с лоша прогноза) да се провежда в центрове с достатъчен опит в нейното прилагане.

Първият курс на химиотерапия
Първият курс на индукционна химиотерапия е решаващ етап, особено при пациенти с лоша прогноза и голяма туморна маса. За да се предотврати синдрома на бърз туморен лизис (синдром на туморен лизис) и свързаната с него нефропатия на пикочната киселина 12-24 часа преди началото на химиотерапията, е необходимо да се започне приема на алопуринол в доза от 600 mg / ден. Освен това при пациенти с голяма туморна маса се препоръчва прехидратация за поддържане на диуреза над 100 ml / h преди и по време на химиотерапия.

При пациенти с голяма туморна маса и високо ниво на хроничен хепатит (метастатичен хориокарцином) първият курс на химиотерапия може да бъде усложнен от развитието на кървене поради туморно разпадане. При тежка дихателна недостатъчност, свързана с множество метастази в белите дробове, тяхното разпадане може да бъде придружено от перифокален оток, последван от развитие на тотална пневмония и смърт. Това се предотвратява от продължителен курс на химиотерапия: например курс на BEP вместо предписаните 5 дни подред се провежда в продължение на 7-10 дни (например цисплатин 20 mg / m2 и етопозид 100 mg / m2 в 1 -ви, 3 -ти, 5 -ти, 7 -ми, 8 -ми ден). Нашият опит показва, че този подход може значително да намали честотата на тези тежки усложнения.

>=100 75-99* 50-74* <50 VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP >=1,0 100 100 60 100 50 100 гратисен период за 4 дни 0,5-0,99* 100 100 50 100 50 60 гратисен период за 4 дни <0,5 гратисен период за 4 дни гратисен период за 4 дни гратисен период за 4 дни гратисен период за 4 дни

Забележка. * Контрол на броя на неутрофилите и тромбоцитите на 4 -ия ден от химиотерапията за намаляване на дозите в случай на по -нататъшно намаляване

Таблица 3. Схема за промяна на дозата

Интензивност на терапията и намаляване на дозата
Както бе споменато по -горе, при провеждането на индукционна химиотерапия на HO крайъгълният камък е интензивността на дозата, която се състои от два компонента: стриктно спазване на адекватни единични дози лекарства и адекватни интервали между циклите (21 дни от началото на предишния курс на химиотерапия) . За разлика от класическите индикации за началото на следващия курс на лечение за други солидни тумори (абсолютният брой на неутрофилите е повече от 1500 в 1 μl и тромбоцитите са повече от 100 000 -109 / l), лечението на HO започва с почти всяка кръвна картина. В нашата клиника се придържаме към следния алгоритъм.

Ако преди началото на следващия курс на BEP броят на неутрофилите е< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Метастатично увреждане на мозъка
Мозъчните метастази при нелекувани преди това пациенти са рядкост. Това обяснява факта, че не са провеждани рандомизирани проучвания за лечението на тази категория пациенти и всички препоръки се основават на наблюдения на малки групи пациенти.

В случай на съмнение за метастатична мозъчна лезия се препоръчва да се направи ЯМР с гадолиний, за да се реши въпросът с броя и местоположението на метастазите, което позволява планиране на по -нататъшно лечение. Когато се открият метастази на етап I, дексаметазон се предписва в доза от 12-24 mg / ден, за да се облекчи перифокалният мозъчен оток. При броя на метастатичните огнища по -малък от 5, доброто общо състояние и потенциалната резектабилност поне на най -големия от тях е възможна неврохирургична интервенция на I етап. В бъдеще лъчева терапия е показана за останалите метастази, както и върху леглото на отдалечени огнища, за предпочитане в радиохирургичен вариант (апарат с гама нож, Гама-нож). Ако е невъзможно да се извърши неврохирургична интервенция, се показва лъчева терапия (в радиохирургичната версия облъчване на част или целия мозък до обща обща доза 30-50 Gy) на фона на химиотерапия. Няма доказателства за ползата от който и да е режим на химиотерапия; 4 курса на BEP са стандартни. Трябва да се подчертае, че при адекватно лечение дори пациентите с метастатични мозъчни лезии имат доста висок шанс за излекуване.

Мониторинг на ефективността на лечението по време на химиотерапия
Преди всеки курс на химиотерапия е необходимо да се контролира нивото на туморните маркери. Инструменталната оценка на ефективността на лечението (ултразвук, рентгенография на гръдния кош и т.н.) обикновено се извършва на всеки 2 курса на химиотерапия или по-често според клиничните показания. Трябва да се помни, че при пациенти с голяма туморна маса след първия курс на химиотерапия често се наблюдава повишаване на нивото на маркери, свързани с туморен лизис. В тази ситуация е необходимо да се проведе втори подобен курс, последван от оценка на ефекта.

Нарастващ синдром на зрял тератом
Уникална характеристика на HO е т. Нар. Синдром на нарастващ зрял тератом. Същността му се крие във факта, че под действието на химиотерапията злокачественият компонент на тумора умира и остава зрял тератом, който не е чувствителен към терапията. Възможно е също така, че химиотерапията насърчава туморната диференциация (узряване). Клинично това се проявява с увеличаване на размера или, много по -рядко, броя на метастатичните огнища (често с образуване на кистозни структури) на фона на намаляване на нивото на туморни маркери по време на химиотерапия. Голяма грешка е да се тълкува тази ситуация като прогресия на болестта! Необходимо е да завършите индукционната фаза на химиотерапия, последвана от отстраняване на остатъчния тумор.

Постхимиотерапевтични циторедуктивни интервенции

Семинома
Остатъчният тумор при пациенти със семином след приключване на химиотерапията е представен от некроза в повече от 90%. Освен това, поради инвазивния растеж на метастази в ретроперитонеалните лимфни възли, радикална интервенция може да се извърши при не повече от половината от пациентите. Профилактичната лъчева терапия не е придружена от подобрение на резултатите, поради което динамичното наблюдение на остатъчния тумор е стандартната тактика. През последните години се появиха данни, които дават възможност да се препоръча позитронно -емисионна томография. Трябва да се извърши не по -рано от 4 седмици след завършване на химиотерапията с персистиращи огнища с диаметър повече от 3 см. В същото време прогностичната значимост на положителен или отрицателен резултат от изследването е неясна и са необходими допълнителни изследвания.

Несеминомни тумори
След завършване на индукционната химиотерапия при много пациенти остава остатъчен тумор на фона на нормализираното ниво на туморни маркери. За съжаление няма надеждни критерии за прогнозиране на морфологията му. В около 35% от случаите той е представен от некроза, в 50% - от зрял тератом, а в 15% - от жизнеспособен злокачествен тумор. Постоперативни циторедуктивни интервенции са показани за остатъчни туморни размери над 1 cm и в рамките на 4-6 седмици след завършване на лекарствената терапия. Най -често се извършва ретроперитонеална лимфаденектомия, по -рядко - резекция на белия дроб, черния дроб, отстраняване на медиастинален тумор. При наличие на остатъчни туморни маси в различни анатомични области, най -голямата маса обикновено се отстранява на първия етап - като правило това е ретроперитонеална лимфаденектомия. При планиране на по-нататъшно лечение трябва да се помни, че морфологичната структура на ретроперитонеалните лимфни възли в 30-50% от случаите не съответства на тази на белодробните метастази и затова дори при наличие на некроза е оправдано да се извърши циторедукция в други анатомични области.

След края на химиотерапията от първата линия, отстраняването на остатъчния тумор е показано и при пациенти с персистиращо леко повишено ниво на туморни маркери. С повишаване на нивото на маркери след първата линия химиотерапия, ситуацията се разглежда като рецидив на заболяването и се предписва химиотерапия от втората линия. Досега въпросът за необходимостта от следоперативна химиотерапия след радикално отстраняване на остатъчните огнища, съдържащи жизнеспособен тумор, остава неясен. В един ретроспективен анализ беше показано, че подобрява само преживяемостта без болести. В нашата клиника в тази ситуация обикновено препоръчваме 2 курса на химиотерапия (EP или VAB-6).

Заключение

Благодарение на успеха на химиотерапията, GO се превърна в ярък пример за лечими дисеминирани солидни тумори. Тези постижения се дължат не само на развитието на химиотерапията, но и на по -„интензивната“ хирургия, увеличените диагностични възможности, рационалната тактика за лечение на пациенти, в зависимост от прогностичните фактори.

Алгоритъм за лечение на обикновени зародишни тумори

Още веднъж бих искал да ви напомня, че максималният шанс за излекуване на пациент може да бъде постигнат само при стриктно спазване на препоръките за лечение на такива пациенти и способността да се справят със страничните ефекти на терапията. В момента при пациенти с добра прогноза, повечето от които могат да бъдат излекувани с адекватна химиотерапия, е обещаващо да се разработят методи за намаляване на токсичността на лечението. На този фон резултатите от лечението на пациенти с лоша прогноза са незадоволителни и се търсят нови подходи към терапията. Неговото подобрение се наблюдава при появата на нови лекарства, евентуално засилване на терапията, както и при идентифицирането на съвременни молекулярни биологични фактори, които дават възможност за индивидуализиране на лечението на пациенти с HO.

"Заедно срещу рака. За лекари от всички специалности" No 1, 2006

ЛИТЕРАТУРА

1. Международна съвместна група за рак на зародишните клетки. Международна консенсусна класификация на зародишните клетки: Прогностична факторно-базова система за метастатичен рак на зародишните клетки. J Clin Oncol 1997,15: 594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. и др. Еквивалентност на три или четири цикъла на химиотерапия с блеомицин, етопозид и цисплатин и на 3- или 5-дневен график при добра прогноза на рак на зародишните клетки: Рандомизирано проучване на Европейската организация за изследване и лечение на рак на пикочно-половата система и Съвета за медицински изследвания. J Clin Oncol 2001: 1629-40. Чист натриев хлорид.
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. и др: Фаза III изследване на цисплатин, етопозид и блеомицин или етопозид, ифосфамид и цисплатин в напреднал стадий на тумори на зародишни клетки: Междугрупово проучване. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14: 239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Прогнозиране на некроза след химиотерапия на напреднали тумори на зародишни клетки - резултати от проспективно многоцентрово проучване на GTCSG. J Urol 2002; 167 (Доп.): 172.
5. De Santis М., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Прогнозно въздействие на 2-18флуоро-2-дезокси-D-глюкозна позитронно-емисионна томография (FDG PET) за остатъчни маси след химиотерапия при пациенти с обемист семином. J Clin Oncol 2001; 19: 3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. и др. Резекция на остатъчни маси след химиотерапия и ограничена ретроперитонеална лимфаденектомия при пациенти с метастатични тестикуларни несеминоматозни зародишни тумори. Рак 1994; 74: 1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. и др. Сравнение на хистологични резултати от резекция на остатъчни маси на различни места след химиотерапия за метастатични несеминоматозни зародишни тумори. Eur J Cancer 1997; 33: 843-7.
8. Fizazi K, Tjulandin S, Salvioni R et al. Жизнеспособни злокачествени клетки след първична химиотерапия за дисеминирани несемитозни тумори на зародишни клетки: прогностични фактори и роля на следоперативната химиотерапия -резултати от международно проучване. J Clin Oncol 2001; 19: 2647-57.