2005. godine, II Kongres nefrologa Ukrajine odobrio je termine "hronična bolest bubrega" (CKD) za odrasle pacijente i "hronična bolest bubrega" za djecu. Ovi pojmovi su skupni i slični pojmovima koronarne arterijske bolesti (CHD) i kronične nespecifične bolesti pluća.

D.D. Ivanov, Odsjek za nefrologiju, Nacionalna akademija poslijediplomskog obrazovanja imena P.L. Shupika

Svrsishodnost njihovog uvođenja u nefrologiju je zbog potrebe da se ukaže na progresivni tok bolesti bubrega koji traje više od 3 mjeseca ili je u početku praćen smanjenjem bubrežne funkcije.

Faze CKD u skladu sa brzinom glomerularne filtracije (GFR), izračunatom na osnovu određivanja nivoa kreatinina u krvi, prikazane su u tabeli 1. Treba napomenuti da formule za izračunavanje GFR (C-G, MDRD) isključuju mogućnost otkrivanja hiperfiltracije, koja se uočava u ranim fazama bubrežne disfunkcije i smatra se funkcionalnom kompenzacijom. Na primjer, hiperfiltracija je karakteristična za prvi stadij dijabetičke nefropatije i dijagnosticira se scintigrafijom bubrega ili tradicionalnim Robert-Tareev testom.

Godišnji porast broja pacijenata na dijalizi sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (CRF) - HBB 5. stadijuma. iznosi oko 100 ljudi na milion stanovnika (60-150). Istovremeno, ima oko 100 puta više pacijenata sa svim stupnjevima CKD. Na primjer, postoje podaci o prevalenci CKD u UK iz studije NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerized Assessment) (Tabela 2).

Ako se sumnja na CKD, NKF KDOQI smjernice preporučuju:

odrediti nivo kreatinina u krvi za naknadni izračun GFR;
analizirati urin na albuminuriju.

Ove preporuke se zasnivaju na činjenici da je HBB najčešće praćena smanjenjem GFR i prisustvom mikroalbuminurije. Prema rezultatima NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) studije, 20% osoba sa dijabetesom i 43% pacijenata sa hipertenzijom u odsustvu proteinurije ima GFR manji od 30 ml/min. 20% dijabetičara i 14,2% nedijabetičara sa hipertenzijom ima GFR manji od 60 ml/min, a broj takvih pacijenata raste s godinama. Rezultati studije pokazuju da je stvarna prevalencija CKD značajno veća. U ovom slučaju, indikacija za upućivanje pacijenta nefrologu je nivo kreatinina od 133-177 mmol/l (ili GFR manji od 60 ml/min).

Za određivanje stadijuma CKD preporučuje se korišćenje derivata nivoa kreatinina u krvi, odnosno izračunate GFR. Upotreba GFR umjesto kreatinina u serumu ima više razloga. Odnos između koncentracije kreatinina i GFR je nelinearan; stoga, u ranim fazama CKD, sa vrlo sličnim nivoima kreatinina u serumu, vrijednosti GFR mogu se razlikovati gotovo dvostruko (slika). U tom smislu, GFR treba smatrati mnogo osjetljivijim pokazateljem funkcionalnog stanja bubrega.

U nefrologiji su formulisani brojni principi koji se pridržavaju u liječenju pacijenata sa CKD:

Dostizanje ciljnog krvnog pritiska<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
Ne postoji ciljni nivo proteinurije, trebao bi biti minimalan ili odsutan. Period smanjenja proteinurije za polovinu ne bi trebao biti duži od 6 mjeseci (J. Redon, 2006).
Postizanje ciljnog nivoa krvnog pritiska i eliminacija proteinurije su samostalni zadaci i podrazumevaju upotrebu svih mogućih antihipertenzivnih lekova u skladu sa određenim redosledom.
Lijekovi izbora (obično u kombinaciji) u sljedećem redoslijedu: inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), sartani, diuretici/moksonidin, selektivni blokatori kalcijumskih kanala, selektivni β-blokatori. Među blokatorima kalcija prednost se daje diltazemu (verapamil), felodipinu, lekandipinu, među β-blokatorima - nevibololu, karvedilolu, bisoprololu i metoprolol sukcinatu.

Postoje tri moguća ishoda liječenja CKD:

obrnuti razvoj CKD (ako je eGFR> 60 ml/min);
stabilizacija CKD sa značajnim produžavanjem perioda prije dijalize;
nastavak progresije CKD do dijaliznog CRF-a.

Pacijenti sa CKD stadijumom 1-4 imaju 6-12 puta veći rizik od smrti nego doživjeti terminalnu fazu. U petogodišnjem praćenju, 27.998 pacijenata sa CKD stepenom 3. smrt se dogodila kod 24,3% pacijenata. Istovremeno, rizik od smrti od kardiovaskularnih događaja je veći od mogućnosti progresije do terminalnog kroničnog zatajenja bubrega. Rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja raste sa smanjenjem GFR manje od 90 ml/min.

Koji su glavni uzroci smrti pacijenata? Odgovor na ovo pitanje dobijen je u studiji HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (Tabele 3, 4).

U preporukama Evropskog kardiološkog društva (ESC) 2006, za potvrdu dijagnoze koronarne bolesti srca, inicijalno se predlaže korištenje takvih neinvazivnih metoda: EKG s opterećenjem, stres eho ili perfuzijska scintigrafija miokarda. Očigledno, ove metode se mogu primijeniti za pacijente sa CKD kako bi se procijenio rizik od kardiovaskularnih događaja.

Prilikom odabira lijekova za antihipertenzivnu terapiju i eliminacije proteinurije (tj. usporavanja progresije CKD) treba uzeti u obzir potrebu za sprječavanjem razvoja komplikacija iz kardiovaskularnog sistema. S tim u vezi, ACE inhibitori kao glavna grupa izbora su vjerovatno rangirani uzimajući u obzir ne samo njihov klasni renoprotektivni efekat, već i unutarklasne razlike na osnovu baze dokaza o prevenciji kardiovaskularnih događaja. Stoga, prilikom propisivanja ACE inhibitora sa očuvanom bubrežnom funkcijom, očito je da prednost treba dati lijekovima koji imaju dokaznu bazu za prevenciju kardiovaskularnih događaja, a kako se bubrežna funkcija smanjuje, ACE inhibitoru sa nefroprotektivnim svojstvima.

Smjernice NKF (2004) i ESC (2004) definiraju ACE inhibitore kao lijekove izbora za liječenje hipertenzije kod dijabetesa, dijabetičke nefropatije, disfunkcije lijeve komore i svih kroničnih bolesti bubrega. Istovremeno, zapravo se prepoznaje klasno dejstvo ACE inhibitora na smanjenje krvnog pritiska (ESC, 2004; NKF, 2004) i proteinurije (NKF, 2004).

Baza dokaza za ACE inhibitore u CKD predstavljena je za ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lizinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (SARADNJA), benazepril (AIPRI), enalapril (DETAIL). Za ove ACE inhibitore (osim benazeprila), preporuke Evropskog kardiološkog društva ukazuju na početne i ciljne doze za liječenje srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa inicijalnom nefropatijom kod dijabetes melitusa tipa 1, baza dokaza (nivo dokaza 1A) je kaptopril, lizinopril, enalapril, perindopril i ramipril. Uz kasnu nefropatiju dijabetes melitusa tipa 1, samo kaptopril ima dokaznu bazu. U ranoj dijabetičkoj nefropatiji povezanoj sa dijabetesom mellitusom tipa 2, ramipril i enalapril smanjuju incidencu kombinovane krajnje tačke – infarkta miokarda, moždanog udara ili kardiovaskularne smrti.

Za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti bez zatajenja srca ili disfunkcije lijeve komore (ESC, 2004), te za stabilnu anginu pektoris, asimptomatsku ili sumnjivu koronarnu bolest (ACP, 2004; ESC, 2004), preporučuju se ramipril i perindopril. Potonji pokazuje dobru efikasnost kod starijih osoba (PREAMI). Međutim, treba imati na umu subkliničko oštećenje bubrežne funkcije, detektovano izračunatom GFR, kod ove kategorije pacijenata. S tim u vezi, imenovanje perindoprila zahtijeva konsultaciju nefrologa. Istovremeno, kombinacija ACE inhibitora s lijekovima koji ne pripadaju nefroprotektivnoj grupi (amlodipin - ASCOT, atenolol/nitrendipin; GM London, 2001) dovodi do smanjenja rizika od razvoja nefatalnog infarkta miokarda, fatalnog koronarnog događaji, oštećenje bubrega i smrtnost.

Dakle, imenovanje ACE inhibitora u CKD je zbog efekta lijeka na kardiovaskularne rizike koji određuju preživljavanje pacijenta. Praktični kriterijumi efikasnosti ACE inhibitora su normalizacija krvnog pritiska i eliminacija proteinurije/albuminurije kao jedne od manifestacija endotelne disfunkcije. Među lijekovima s dokazima, u Ukrajini su dostupni enalapril, ramipril i perindopril. Svi oni imaju pretežno renalni put eliminacije, što očito određuje njihovu visoku inhibitornu aktivnost na tkivni angiotenzin II (analogija s neselektivnim β-blokatorima) i istovremeno je njihova slaba strana s progresivnim smanjenjem GFR, što dovodi do smanjenja doze s kreatinina u krvi više od 221 mmol/l (ESC, 2004) ili preći na ACE inhibitor sa ekstrarenalnim putem izlučivanja (monopril, kvadropril, moeksipril). Nastavak terapije ACE inhibitorom u terapijskoj dozi kod teškog oštećenja bubrega također smanjuje kardiovaskularne rizike i proteinuriju, ali je praćen povećanjem razine kreatinina u krvi. U tom smislu, ako postoji sumnja na oštećenu funkciju bubrega, preporučljivo je izračunati brzinu glomerularne filtracije. ACE inhibitor treba koristiti u ranoj fazi razvoja CKD, što ga čini reverzibilnim i smanjuje kardiovaskularni mortalitet.

Sumirajući gore navedeno, možemo zaključiti da je izbor ACE inhibitora kod kronične bolesti bubrega određen rizicima od kardiovaskularnih ili bubrežnih događaja. Uz netaknutu bubrežnu funkciju i prisutnost hipertenzije, zatajenja srca i koronarne arterijske bolesti, kao i kod pacijenata nakon infarkta, baza dokaza omogućava korištenje ramiprila i perindoprila za povećanje preživljavanja pacijenata. Kod CKD praćenih bubrežnim rizicima (smanjenje GFR, dijabetes), prednost treba dati ACE inhibitoru sa dvostrukim putem eliminacije putem bubrega/jetre. Uprkos smanjenom dejstvu, najsigurniji su lekovi sa nebubrežnim putem izlučivanja (moeksipril). Jačanje antihipertenzivnog i antiproteinurijskog djelovanja postiže se kombinacijom ACE inhibitora i sartana.

Književnost

Ivanov D.D. Renalni kontinuum: da li je moguće preokrenuti razvoj CKD? // Nefrologija. - 2006. - T. 10. - Br. 1. - S. 103-105.
Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Dugotrajna tolerancija perindoprila u hipertenzivnih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
Guerin A. P., Blacher J., Pannier B. et al. Utjecaj slabljenja ukočenosti aorte na preživljavanje pacijenata u završnoj fazi bubrežne insuficijencije. Circulation 2001; 103: 987-992.
Smjernice za liječenje stabilne angine pektoris. Radna grupa za liječenje stabilne angine pektoris Evropskog kardiološkog društva // ESC, 2006.-- 63 str.
Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP - Program upravljanja hroničnom bubrežnom bolešću // Dijaliza @ Transplantacija, maj, 2006. - P. 294-302.
De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinurija, cilj renoprotekcije kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom tipa 2: lekcije iz RENAAL-a. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
Ruilope L., Segura J. Snižavanje krvnog pritiska ili izbor antihipertenziva: šta je važnije? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
Shlipak M. Dijabetička nefropatija. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
Snyder S., Pendergraph B. Detekcija i evaluacija hronične bubrežne bolesti. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. Stopa glomerularne filtracije u naizgled zdravoj populaciji i njen odnos sa kardiovaskularnim mortalitetom tokom 10 godina. Eur Heart J 2007; 28 (4): 478-483.
www.aakp.org (Američko udruženje bubrežnih pacijenata).
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (Nacionalna fondacija za bubrege).
www.InfoPOEMs.com.
www.nephrology.kiev.ua (Prvi ukrajinski nefrološki sajt).
www.niddk.nih.gov (Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega).

Hronična bubrežna insuficijencija (CRF) često dovodi do razvoja teških oblika kod pacijenata arterijska hipertenzija zahtijevaju poseban tretman.

Za razliku od maligne esencijalne hipertenzije, mnogo je manje vjerovatno da će dovesti do nefroskleroze i kronične bubrežne insuficijencije, međutim, bubrežna hipertenzija, čija se učestalost povećava sa smanjenjem bubrežne funkcije, jedan je od faktora koji određuju ne samo progresiju kroničnog zatajenja bubrega, ali i mortalitet. Kod 90% pacijenata sa hroničnim zatajenjem bubrega, hipertenzija je povezana sa prekomernom hidratacijom zbog kašnjenja u izlučivanju natrijuma i tečnosti.

Diuretici za hronično zatajenje bubrega

Eliminacija viška natrijuma i tečnosti iz organizma postiže se propisivanjem saluretika, od kojih su najefikasniji furosemid (lasix), etakrinska kiselina (uregit), bufenoks (domaći analog bumetanida). Kod kroničnog zatajenja bubrega, doza furosemida se povećava na 160-240 mg / dan, uregita - do 100 mg / dan, bufenox - do 4 mg / dan. Lijekovi blago povećavaju CF i značajno povećavaju izlučivanje kalija.

Diuretici se obično propisuju u tabletama, za plućni edem i druga hitna stanja - intravenozno. Treba imati na umu da u visokim dozama furosemid i etakrinska kiselina mogu smanjiti sluh, povećati toksični učinak seporina, bufenox može izazvati bol i ukočenost mišića.

Kod kronične bubrežne insuficijencije pažljivo se koriste spironolakton (verošpiron), triamteren, amilorid i drugi lijekovi koji pospješuju zadržavanje kalija. Minoksidil uzrokuje sekundarni hiperaldosteronizam sa zadržavanjem vode i natrijuma, pa ga je preporučljivo kombinirati s ß-blokatorima i diureticima.

Kod teške kronične bubrežne insuficijencije u uvjetima povećanja filtracijskog opterećenja na funkcionalnim nefronima zbog kompetitivnog transporta organskih kiselina, poremećen je protok diuretika u luminalni prostor tubula, gdje se oni vezuju za odgovarajuće nosače. , inhibiraju reapsorpciju natrijuma.

Povećanjem luminalne koncentracije lijekova, na primjer diuretika petlje, povećanjem doze ili stalnom intravenskom primjenom ovih potonjih, moguće je u određenoj mjeri pojačati diuretski učinak furosemida (lasixa), bufenoksa, toresemida i drugih lijekova. ovu klasu.

Tiazidi, čije su mesto delovanja kortikalni distalni tubuli, sa normalnom funkcijom bubrega, imaju umeren natrijum i diuretski efekat (na mestu njihovog delovanja u nefronu se reapsorbuje samo 5% filtriranog natrijuma), sa CF manje od 20 ml/min, postaju malo ili potpuno neefikasne.

Pri brzini glomerularne filtracije od 100 ml/min, 144 litre krvi dnevno prođe kroz bubrege i izluči se 200 meq Na (1%). Kod pacijenata sa glomerularnom filtracijom od 10 ml/min kroz bubrege perfuzira se 14,4 l/dan krvi, a da bi se eliminisalo 200 meq Na, izlučena frakcija mora biti 10%. Da bi se udvostručilo izlučivanje Na, njegovo frakciono izlučivanje kod zdravih osoba trebalo bi da se poveća za 1%, a kod pacijenata za ~10%. Tiazidi, čak i u visokim dozama, ne mogu osigurati tako izraženu inhibiciju reapsorpcije Na.

Kod teške refraktorne arterijske hipertenzije kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega povećava se aktivnost renina i razina aldosterona u plazmi.

Blokatori ß-adrenergičkih receptora kod hronične bubrežne insuficijencije

Blokatori ß-adrenergičkih receptora ≈ propranolol (anaprilin, obzidan, inderal), oksiprenolol (trazikor) itd. ≈ mogu smanjiti lučenje renina. Kako kronično zatajenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku ß-blokatora, oni se mogu koristiti u visokim dozama (360-480 mg/dan). Blokator α- i β-adrenergičkih receptora labetolol u dozi od 600-1000 mg / dan također značajno smanjuje aktivnost renina u plazmi. Kod hipertenzije i zatajenja srca, ß-blokatore treba propisivati s oprezom, kombinirajući ih sa srčanim glikozidima.

Blokatori kalcijumskih kanala za hronično zatajenje bubrega

Blokatori kalcijumskih kanala (verapamil, nifedipin, diltiazem) se danas sve više koriste za liječenje renalne hipertenzije kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Oni, u pravilu, nemaju negativan učinak na bubrežnu hemodinamiku, au nekim slučajevima mogu blago povećati CF zbog smanjenja otpora preglomerularnih žila.

U bolesnika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom izlučivanje nifedipina (korinfara) se usporava proporcionalno smanjenju klirensa kreatinina, a hipotenzivni učinak se povećava. Farmakokinetika i hipotenzivni efekat verapamila kod pacijenata sa različitim stepenom bubrežne disfunkcije i zdravih osoba su praktično isti i ne menjaju se tokom hemodijalize.

Kod uremije se farmakokinetika mibefradila, koji je nova klasa blokatora kalcijumskih kanala, ne mijenja. Budući da je derivat tetralola, lijek ima 80% bioraspoloživosti nakon oralne primjene i poluživot od 22 sata u prosjeku, što mu omogućava da se uzima jednom dnevno. Mibefradil se metaboliše uglavnom u jetri, au serumu se 99,5% vezuje za proteine plazme (uglavnom kiseli α1-glikoprotein), pa je njegova eliminacija tokom hemodijalize neznatna.

Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin

Većina ACE inhibitora (kaptopril, enalapril, lizinopril, trandolapril) se eliminišu iz organizma putem bubrega, što se mora uzeti u obzir prilikom propisivanja pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom. Fozinopril, ramipril, temokapril i drugi se izlučuju nepromijenjeni iu obliku metabolita ne samo u urinu, već i u žuči, a kod kronične bubrežne insuficijencije kompenzira se njihov jetreni eliminacioni put. Za takve lijekove nije potrebno smanjenje doze kada se propisuju pacijentima čak i s teškim oštećenjem funkcije bubrega, iako se učestalost nuspojava može blago povećati. Najozbiljniji od njih su hiperkalijemija (hiperrenenemijski hipoaldosteronizam) i pogoršanje bubrežne funkcije, što prijeti prije svega pacijentima s renovaskularnom hipertenzijom (češće sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije) i primaocima transplantiranog bubrega sa razvojem stenoze arterije transplantiranog bubrega.

Z.Wu i H. Vao (1998) su otkrili da ACE inhibitor benazepril u dozi od 10-20 mg/dan, zajedno sa smanjenjem krvnog tlaka, također smanjuje inzulinsku rezistenciju i intoleranciju na glukozu kod pacijenata s preterminalnom uremijom.

Većina ACE inhibitora, smanjujući koncentraciju AN II u cirkulaciji, nije u stanju blokirati stvaranje AN II na nivou tkiva, jer se do 80% AN II formira u srcu bez sudjelovanja ACE pod djelovanjem. serinskih proteinaza (himaza), a 70% AN II se stvara u arterijskom zidu pod uticajem enzima sličnog himazi CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Moguće je oslabiti neželjenu aktivaciju sistema renin-angiotenzin, uključujući i na nivou tkiva, blokiranjem specifičnih receptora (AT1) koji posreduju u djelovanju AN II.

Prvi sintetizirani peptidni AT1 blokator bio je saralazin, koji je uzrokovao trajno smanjenje krvnog tlaka kod štakora s jednom uklještenom bubrežnom arterijom i kod ljudi pri intravenskoj primjeni u dozi od 0,1 do 10 mg/kg.

Godine 1982. otkrivena je sposobnost derivata imidazola da blokiraju neke od efekata AN II, što je poslužilo kao osnova za kasniji razvoj i kliničku upotrebu nepeptidnih AT1 blokatora. Losartan je bio jedan od prvih lijekova u ovoj grupi koji je imao antihipertenzivni učinak kada se uzima oralno. Nakon toga, on i slični lijekovi, poput ACE inhibitora, počeli su se široko koristiti ne samo za arterijsku hipertenziju, već i za zatajenje srca, kako bi spriječili napredovanje kronične bubrežne insuficijencije i smanjili proteinuriju. U eksperimentu su AT1 blokatori poboljšali funkciju miokarda u njegovoj hipertrofiji, virusnim lezijama itd.

Kod pacijenata s kroničnom bubrežnom insuficijencijom praktički nema potrebe za smanjenjem doze AT1 blokatora i rijetko se javljaju nuspojave (kašalj, angioedem itd.) koje su karakteristične za ACE inhibitore.

Trenutno je medikamentozna terapija arterijske hipertenzije toliko efikasna da omogućava da se u kombinaciji sa nemedikamentoznim metodama (ultrafiltracija, hemodijafiltracija) napusti nedavno praktikovana kod pacijenata koji se uzimaju na hemodijalizu, binfrektomiju ili embolizaciju bubrežne arterije.

Ublažavanje hipertenzivne krize

Za ublažavanje hipertenzivnih kriza s teškim kroničnim zatajenjem bubrega, uz tradicionalne blokatore ganglija, simpatolitike itd., mogu se koristiti parenteralni antagonist kalcija verapamil (izoptin) i periferni vazodilatatori: diazoksid i natrijum nitroprusid. Antihipertenzivni učinak ovih lijekova javlja se u roku od nekoliko minuta nakon primjene, ali ne traje dugo. Isoptin se ubrizgava intravenozno u mlazu u dozi od 5-10 mg, njegovo djelovanje se može produžiti kap po kap do ukupne doze od 30-40 mg. Najmoćniji vazodilatator natrijum nitroprusid se propisuje samo intravenozno (50 mg u 250 ml 5% rastvora glukoze) tokom 6-9 sati uz stalno praćenje krvnog pritiska i regulaciju brzine primene. Diazoksid (hiperstat, eidemin) 300 mg se ubrizgava intravenozno 15 sekundi, hipotenzivni efekat traje do 6-12 sati.metabolit ≈ tiocijanat, a diazoksid može smanjiti, iako reverzibilno, bubrežni protok krvi i CF).

Često se brzo ublažavanje hipertenzivne krize opaža sublingvalnom primjenom 5-10 mg nifedipina ili 12,5-25 mg kaptoprila.

CRF i zatajenje srca

Dugotrajna hipertenzija u kombinaciji sa uremičkom intoksikacijom, hiperhidratacijom, acidozom, anemijom, elektrolitskim i drugim promjenama uzrok je oštećenja srčanog mišića, što dovodi do zatajenja srca, kod čega su indicirani srčani glikozidi. Prilikom propisivanja srčanih glikozida potrebno je voditi računa o putevima i brzini njihovog izlučivanja iz organizma i sadržaju kalija u plazmi. Strofantin se izlučuje uglavnom bubrezima, stoga, s teškim kroničnim zatajenjem bubrega, njegovo poluvrijeme se povećava za više od 2 puta, a dozu treba smanjiti na 50-75% uobičajene. Dnevna doza digoksina za hroničnu bubrežnu insuficijenciju ne smije prelaziti 50-60% normalne, tj. ne više od 0,5 mg / dan, češće 0,125 mg / dan. Digitoksin se uglavnom metabolizira u jetri, njegovo poluvrijeme kod kronične bubrežne insuficijencije je gotovo isto kao i normalno, međutim, zbog promjene osjetljivosti miokarda na glikozide, preporučuje se prepisivanje 60-80% uobičajene doze (0,15 mg/dan).

Međutim, kod umjerenog kroničnog zatajenja bubrega rijetko se opaža kršenje sistoličke funkcije srca. Dijastolička disfunkcija se koriguje imenovanjem ACE inhibitora, blokatora AT1 receptora, nitrata.

Anabolički steroidi - metandrostenolon (nerobol) 5 mg 1-2 puta dnevno, retabolil, methyandrostendiol, nesteroidne anaboličke supstance (kalijum orotat), vitamini B, itd.

Acidoza kod hroničnog zatajenja bubrega

Acidoza obično ne uzrokuje ozbiljne kliničke simptome. Glavni razlog za njegovu korekciju je prevencija razvoja koštanih promjena uz stalno zadržavanje vodikovih jona, kao i hiperkalijemija. Restrikcija proteina pomaže kod blage acidoze. Za korekciju teške acidoze preporučuje se natrijum bikarbonat u dozi od 3-9 g/dan; u akutnim situacijama intravenska primena 4,2% rastvora natrijum bikarbonata (prinosi se polako). Njegova količina ovisi o nedostatku baferskih baza (DBB).

Uzimajući u obzir da 1 ml 4,2% rastvora natrijum bikarbonata sadrži 0,5 mmol bikarbonata, moguće je izračunati zapreminu rastvora koja je potrebna za dopunu RBS, međutim, unošenje više od 150 ml rastvora u 1 dozi je nepoželjno zbog do rizika od srčane depresije i razvoja srčane insuficijencije. Kalcijum karbonat je nešto manje efikasan (2 g 4-6 puta dnevno). Uzimanje velikih doza kalcijum karbonata može uzrokovati zatvor.

Potrebna je hitna korekcija acidoze s povećanjem hiperkalemije, koja se razvija s oligurijom ili imenovanjem diuretika koji štede kalij (verospiron, triamteren). Povećanje serumskog kalija na 6 mmol/L obično nije praćeno kliničkim simptomima. Kod teške hiperkalemije moguć je razvoj paralize mišića i, što je posebno opasno, srčanih aritmija, sve do potpunog zastoja srca.

Hiperkalijemija u CRF

Liječenje akutne hiperkalemije opasne po život počinje infuzijom fiziološkog antagonista kalijuma ≈ kalcijuma, koji se daje intravenozno u dozi od 2 g u obliku 10% rastvora kalcijum glukonata svaka 2-3 sata. serum bikarbonat. do 15 mmol/l) i kristalni cink-inzulin (15-30 U, svaka 3 sata sa 2-5 g glukoze po jedinici insulina za prevenciju hipoglikemije). Inzulin povećava aktivnost ćelijske natrijum-kalijumske pumpe i unos kalija u ćelije.

Uklanjanje kalijuma iz organizma postiže se uzimanjem jonoizmjenjivačke smole u dozi od 40-80 mg/dan, što smanjuje koncentraciju kalija u serumu za 0,5-1 mmol/L. Ovaj lijek se često kombinira sa sorbitolom, što uzrokuje dijareju. Davanje smole preporučuje se za prevenciju hiperkalijemije i akutnog zatajenja bubrega. Kod intenzibilne hiperkalemije provodi se hemodijaliza ili peritonealna dijaliza.

Primjena antibiotika za kronično zatajenje bubrega

U vezi s potencijalnom nefrotoksičnošću mnogih lijekova, važno je pravilno liječiti različite infektivne komplikacije uremije. Za lokalne bakterijske infekcije, kao što je upala pluća, preporučljivo je propisati peniciline i cefalosporine, koji imaju nisku toksičnost čak i uz značajnu akumulaciju u plazmi. Aminoglikozidi, koji imaju "uski sigurnosni koridor" - mali jaz između terapijske i toksične doze, mogu uzrokovati pogoršanje bubrežne funkcije, neuromišićni blok i neuritis slušnih nerava. Njihova upotreba je opravdana u teškim septičkim uslovima. Koncentracija gentamicina, tobramicina i drugih lijekova ove grupe u serumu može se smanjiti na subterapeutsku u kombinaciji s karbenicilinom ili heparinom. Eliminacija tetraciklina u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega je usporena, što zahtijeva odgovarajuće smanjenje uobičajene doze za oko 1/3. Treba imati na umu da lijekovi iz ove grupe mogu pogoršati azotemiju i povećati acidozu.

Slično, potrebno je smanjiti dozu fluorokinolona, iako se oni djelomično metaboliziraju u jetri.

Kod infekcija urinarnog trakta prednost se također daje penicilinu i cefalosporinima, koje luče tubule. To osigurava njihovu dovoljnu koncentraciju čak i uz smanjenje CF. To se jednako odnosi i na sulfonamide, uključujući i one sa produženim djelovanjem. Nemoguće je postići terapijsku koncentraciju aminoglikozida u urinarnom traktu sa CF manjom od 10 ml/min.

Catad_tema Dijabetes melitus tipa II - članci

Catad_tema Patologija bubrega - članci

Primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima spiraprila kod kronične bubrežne insuficijencije, hipertenzije i dijabetičke nefropatije

H. L. Elliot
Fakultet za medicinu i terapiju Univerziteta u Glazgovu, Škotska

Sažetak

Podaci iz tekućih kliničkih ispitivanja hipertenzije (AT) i preporuke domaćih i međunarodnih društava za njeno liječenje ukazuju na važnost striktne regulacije krvnog tlaka (BP). To, posebno, dobro ilustruje činjenica da se u liječenju bolesnika sa dijabetesom melitusom (DM) uz strogu regulaciju krvnog tlaka, klinički ishodi primjetno poboljšavaju uz smanjenje učestalosti smrtonosnih i nesmrtonosnih kardiovaskularnih komplikacija.

Klinička ispitivanja u liječenju hipertenzije pokazala su da brojni antihipertenzivi uspješno snižavaju krvni tlak, ali postoje znatne informacije da se optimalno liječenje dijabetičke nefropatije i (mikro) albuminurije treba temeljiti na primjeni ACE inhibitora. Uprkos tekućoj debati o tome da li su prednosti liječenja pacijenata sa dijabetesom i hipertenzijom povezane sa snižavanjem krvnog tlaka per se, široko se vjeruje da inhibicija intrarenalnog renin-angiotenzin sistema daje veći uspjeh nego samo postizanje hemodinamskih promjena. Tako je uz pomoć ACE inhibitora moguće izaći na kraj sa hipertenzijom i nefropatijom kod dijabetesa i drugih oblika bolesti bubrega.

Nema direktnih poređenja između njih za odabir specifičnog ACE inhibitora za dijabetičku nefropatiju. Postoje dokazi da je spirapril barem jednako efikasan kao referentni ACE inhibitor enalapril, ali sa trendom ka značajnijem smanjenju dijastoličkog krvnog tlaka.

Očigledno je da su pacijenti sa dijabetičkom nefropatijom i/ili hroničnim zatajenjem bubrega izloženi potencijalnom riziku od akumulacije lijeka ako je izlučivanje osigurano isključivo glomerularnom filtracijom. Spirapril ima prednosti u tom pogledu. Objavljeni su podaci koji pokazuju da spirapril (at) ne daje izražene promjene u konačnim koncentracijama (24 sata nakon doze) lijeka, čak i kod uznapredovalog zatajenja bubrega (GFR< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ključne riječi: Spirapril, hronična bubrežna insuficijencija, dijabetička nefropatija, arterijska hipertenzija, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin

ACE INHIBITOR SPIRAPRIL U KRONIČNOJ BUBREZNOJ INSUFICIJI, HIPERTENZIJI I DIJABETIČKOJ NEFROPATIJI

H. L. Elliott

Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja ishoda arterijske hipertenzije (AH) i smjernice za liječenje nacionalnih i međunarodnih vlasti stavljaju jasan naglasak na "čvrstu" kontrolu krvnog tlaka (BP). Ovo je posebno dobro ilustrovano u liječenju pacijenata sa dijabetesom melitusom i AH gdje "stroga" kontrola krvnog tlaka jasno poboljšava ishod sa smanjenim brojem fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja. Dok su klinička ispitivanja u AH identificirala koristi kroz smanjenje krvnog tlaka s nizom antihipertenzivnih lijekova, postoji znatan broj dokaza koji sugeriraju da bi optimalni tretman za dijabetičku nefropatiju i mikroalbuminuriju trebao biti zasnovan na ACE inhibiciji. Općenito se smatra da inhibicija intrarenalnog renin angiotenzinskog sistema dovodi do veće koristi nego što se može postići samo hemodinamskim promjenama. Stoga se liječenje AH i nefropatije kod DM i drugih oblika bubrežne bolesti vrti oko smanjenja krvnog tlaka kroz režim liječenja zasnovan na ACE inhibitorima.

Tamo gdje postoji zatajenje bubrega, može biti razumno primijeniti lijek kao što je spirapril koji ima ne-bubrežne mehanizme eliminacije i za koji se pokazalo da nema problema sa akumulacijom ili povećanih štetnih efekata.

Ključne riječi: spirapril, hronična bubrežna insuficijencija, dijabetička nefropatija, hipertenzija, ACE inhibitori

Arterijska hipertenzija (AH) se nalazi u oko 50% slučajeva s parenhimskom bolešću bubrega, bez obzira na osnovnu dijagnozu. Međutim, u kvantitativnom smislu, dijabetes melitus (DM) je najčešći uzrok disfunkcije bubrega, a prevalencija dijabetičke nefropatije i visokog krvnog tlaka raste ovisno o dobi pacijenta i trajanju bolesti. Na bilo kom nivou krvnog pritiska, pacijent sa dijabetesom je značajno više izložen riziku od kardiovaskularnih bolesti, a to je očigledna indikacija za efikasnu antihipertenzivnu terapiju.

Prednosti snižavanja krvnog tlaka kod hipertenzije u bolesnika s dijabetesom potkrijepljene su rezultatima brojnih novijih kliničkih studija, a postoji i značajna količina dokaza u prilog primjeni režima antihipertenzivnog liječenja zasnovanog na primjeni angiotenzin-konvertirajućih inhibitori enzima (ACE).

U osnovnoj studiji E. J. Lewisa et al. potvrđene su prednosti liječenja bolesnika sa dijabetesom tipa 1 na bazi kaptoprila u odnosu ne samo na smanjenje stope daljeg pogoršanja bubrežne funkcije, već i značajno smanjenje mortaliteta i odgađanje pojave potrebe. za bubrežnu nadomjesnu terapiju dijalizom ili transplantacijom (Tabela 1). Kaptopril je također korišten u Prospektivnoj studiji o dijabetesu Ujedinjenog Kraljevstva (UK-PDS), koja je istraživala prednosti stroge i manje restriktivne regulacije krvnog tlaka u liječenju pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Na osnovu podataka dobijenih o kaptoprilu i sličnih rezultata studija o drugim ACE inhibitorima, većina nacionalnih i međunarodnih preporuka za liječenje hipertenzije identificirala je ACE inhibitore kao lijekove izbora za pacijente s visokim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta i smrti zbog kombinacije hipertenzije i dijabetesa.

Tabela 1
Rezultati liječenja ACE inhibitorima u bolesnika s dijabetesom mellitusom zavisnim od inzulina (tip 1) s dijabetičkom nefropatijom

Bolesti bubrega, regulacija krvnog pritiska i izbor antihipertenzivne terapije

Odavno je poznato da se smanjenje brzine glomerularne filtracije kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom može usporiti efikasnom antihipertenzivnom terapijom i snižavanjem krvnog pritiska. Kao rezultat kliničkih ispitivanja upotrebe ACE inhibitora, danas je široko poznato da su ACE inhibitori neophodni za liječenje pacijenata s kombinacijom hipertenzije, dijabetes melitusa i dijabetičke nefropatije ili bolesti bubrega. Međutim, u rutinskoj kliničkoj praksi javlja se niz dodatnih zadataka i aspekata: a) pridržavanje pacijenata sa propisanim tretmanom; b) stroga regulacija krvnog pritiska; c) mehanizmi nebubrežne eliminacije; d) sigurnost i prenosivost.

Usklađenost pacijenta sa propisanim tretmanom. Bez obzira na to da li su pacijenti dijabetičari ili imaju druga zdravstvena stanja, podjednako se slabo pridržavaju propisane terapije lijekovima. Iz tog razloga, ACE inhibitor koji se može uzimati jednom dnevno ima jasnu prednost. Imajući to na umu, i uprkos dobrim kliničkim ispitivanjima, kaptopril, s potrebom da se daje 2 ili 3 puta dnevno, vjerovatno nije lijek izbora.

Stroga regulacija krvnog pritiska. Očigledno, bez obzira na učestalost uzimanja lijeka, potrebno je postići pouzdanu 24-časovnu regulaciju krvnog tlaka. Iako ovo često može zahtijevati kombinaciju različitih lijekova, režim bi se trebao temeljiti na ACE inhibitoru koji je sposoban pružiti postojan i dugotrajan antihipertenzivni učinak. Što se tiče kvaliteta regulacije krvnog pritiska, nedavna studija ukazuje na to da je spirpril barem jednako efikasan kao enalapril i po veličini i po konzistenciji svog antihipertenzivnog efekta.

Mehanizmi nerenalne eliminacije. Kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, smanjeni bubrežni klirens može dovesti do prekomjerne akumulacije lijeka (ili aktivnog metabolita), što zauzvrat može povećati rizik od nuspojava i moguće intoksikacije lijekom. Stoga je najpoželjniji lijek koji se potpuno ili djelomično eliminira nebubrežnim putem (tj. kroz jetru).

Sigurnost i prenosivost. Očigledno je potreban lijek koji sam po sebi ne narušava funkciju bubrega. Osim toga, kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, učestalost nuspojava ili smanjenje podnošljivosti lijeka ne bi se smjela povećavati.

Primjena Spirapril kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

Spirapril je ACE inhibitor sa dva puta eliminacije, sa približno 50% metabolizma u jetri i 50% izlučivanja putem bubrega. Utjecaj oštećenja bubrega različite težine na farmakokinetiku spiraprila detaljno je proučavan kod pacijenata s klirensom kreatinina od 11 do 126 ml/min. U ovoj studiji 34 pacijenta su podijeljena u 4 grupe prema klirensu kreatinina: u grupi I prosječni klirens kreatinina je bio 102 ml/min, u II, III i IV - 63, 32 i 17 ml/min, respektivno. Iako je dokazano statistički značajno povećanje maksimalne koncentracije (C max) i površine ispod krivulje „koncentracija lijeka u plazmi – vrijeme“ (AUC) u skladu sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije, nije bilo moguće pronaći značajno povećanje minimalne koncentracije lijeka u plazmi (C min) kako nakon pojedinačne doze spiraprila (6 mg), tako i pri konstantnoj koncentraciji u plazmi nakon 4 tjedna liječenja spirprilom kada se uzima jednom dnevno, 6 mg. Dakle, nema dokaza o značajnoj akumulaciji lijeka čak ni kod pacijenata s klirensom kreatinina ispod 20 ml/min.

Dodatna karakteristika ove kliničko-farmakološke studije je dokaz da se stupanj inhibicije ACE i snižavanja krvnog tlaka održava u svim rasponima bubrežne funkcije kako jednom dozom spirprila tako i njegovim liječenjem pri konstantnoj koncentraciji u krvi. Na primjer, u uvjetima konstantne koncentracije zabilježen je značajno viši nivo ACE inhibicije i tokom maksimalne i minimalne koncentracije lijeka kod pacijenata sa težim oštećenjem bubrega (Tabela 2). Međutim, nije bilo promjena u bubrežnoj funkciji; nije došlo do povećanja učestalosti neželjenih dejstava, kao ni značajnih razlika u postignutim nivoima krvnog pritiska (Tabela 3).

Antihipertenzivna efikasnost spirprila je dokumentovana u mnogim kliničkim studijama. Od posebnog interesa je komparativna studija sa ACE inhibitorom enalaprilom, koja je procjenjivala odgovor na 6 sedmica liječenja. Općenito, stepen smanjenja krvnog pritiska bio je skoro isti, odnosno za 13/7 mm Hg. Art. (u poređenju sa placebom) za enalapril i 12/10 mm Hg. Art. za spirpril. Veći pad dijastoličkog krvnog pritiska tokom terapije spirprilom bio je statistički značajan (str< 0,01).

tabela 2
Inhibicija ACE aktivnosti pri maksimalnoj i minimalnoj koncentraciji lijeka nakon jedne doze spirprila i pod uvjetima konstantne koncentracije

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tabela 3
Krvni pritisak u sjedećem položaju pacijenata nakon 4 sedmice liječenja spirprilom

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Karakteristika ove studije je određivanje odnosa T/P (krajnja tačka i vršni hipotenzivni efekti) kao indikatora trajanja delovanja leka (tabela 4). Za spirapril u dozi od 6 mg, T/R odnos je bio 83%, za enalapril u dozi do 10 mg, samo 71%. Kada je doza enalaprila povećana na 20 mg, odnos T/P se povećao na 82%, a odgovarajuća komparativna vrijednost za 6 mg spiraprila bila je 84%. Spirapril u standardnoj dozi od 6 mg daje zadovoljavajući T/P odnos koji konstantno premašuje nivo postignut tretmanom enalaprila. Ova studija je otkrila još jednu važnu praktičnu prednost - nije potrebna ni titracija ni dinamičko prilagođavanje doze da bi se postigao optimalni antihipertenzivni učinak spiraprila.

Tabela 4
Poređenje djelovanja spiraprila i enalaprila - krajnji/vršni učinak na dijastolički krvni tlak

Nije bilo studija koje bi ispitivale spirpril kod velikog broja pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom, ali dostupne informacije su u potpunosti u skladu sa rezultatima studija sa drugim ACE inhibitorima. Na primjer, komparativna studija spiraprila i isradipina kod malog broja pacijenata pokazala je da spirpril značajno smanjuje proteinuriju i ne utječe na brzinu glomerularne filtracije (tabela 5). Naprotiv, upotreba isradipina bila je povezana sa značajnim povećanjem proteinurije i trendom pogoršanja glomerularne filtracije.

Tabela 5
Liječenje dijabetičke nsfropatije: uporedni rezultati primjene spiraprila i isradipina nakon 6 mjeseci liječenja

Kombinovani tretman sa spiraprilom.

Dobro je poznato da je kombinovano liječenje lijekovima potrebno kod više od 50% pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom (hipertenzijom). Prednosti kombinovane terapije prikazane su u UKPD studiji, koja je pokazala 24% značajno smanjenje sume krajnjih tačaka povezanih sa dijabetesom od 24% kod pacijenata sa strogom kontrolom krvnog pritiska u poređenju sa onima sa manje rigoroznom kontrolom krvnog pritiska (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

U posljednje vrijeme sve su češće kombinacije ACE inhibitora i blokatora kalcijevih kanala zbog kombinacije njihovog antihipertenzivnog djelovanja i odsustva dugotrajnih nepoželjnih metaboličkih efekata.

Ispitivan je učinak liječenja spiraprilom u kombinaciji s blokatorom kalcijumskih kanala isradipinom na krvni tlak, hipertrofiju lijeve komore i funkciju bubrega. Na ambulantnoj osnovi u jednoj od ovih studija, ova kombinacija je rezultirala najnižim razinama krvnog tlaka, posebno sistolnog krvnog tlaka, koji je bio značajno niži u odnosu na bilo koji lijek sam. Prosječni (približni) postignuti nivoi krvnog pritiska pri kombinaciji spiraprila sa isradipinom bili su 132/88 mm Hg tokom dnevnih mjerenja. Art. a noćna mjerenja 130/80 mm Hg. Art. Monoterapija sa svakim od ovih lekova nije dozvoljavala da nivo sistolnog krvnog pritiska bude ispod 140 mm Hg. Art.

Zaključak.

Pacijenti s kombinacijom hipertenzije i dijabetes melitusa su pod visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Postoje dokazi da antihipertenzivna terapija ne samo da inhibira daljnji razvoj oštećenja bubrega, već i poboljšava ishode smanjenjem kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Ovo nije tako očigledno za druge bolesti bubrega, ali dostupni dokazi su u skladu s konceptom da je pouzdana regulacija krvnog tlaka središnji dio liječenja pacijenata s hipertenzijom i oštećenjem bubrega.

Prednost spiraprila je mogućnost uzimanja jednom dnevno, kao i činjenica da se ne akumulira u značajnoj meri u prisustvu bubrežne disfunkcije. Iz tog razloga se kao lijek izbora preferira lijek sa dvostrukim mehanizmom eliminacije, a za spirpril je dokazano da nema značajne kumulacije lijeka, čak ni kod pacijenata sa umjerenim do teškim zatajenjem bubrega.

Stoga je spirpril lijek prve linije za pacijente s hipertenzijom i oštećenjem bubrega, uključujući pacijente s dijabetičkom nefropatijom.

LITERATURA
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. za Kolaborativnu grupu. Učinak inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin na dijabetičku nefropatiju. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Stroga kontrola krvnog pritiska i rizik od makrovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Poređenje efikasnosti spiraprila i enalaprila u kontroli blage do umerene hipertenzije. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetička svojstva i interakcije lijekova. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmakokinetika spiraprila kod oštećenja bubrega. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. Poređenje spiraprila i isradipina kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Ibid. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Efekti isradipina i spiraprila kao monoterapije i kombinovane terapije na krvni pritisak, bubrežnu hemodinamiku, natriurezu i urinarni kalikrein u hipertenzivnoj nefropatiji. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S. et al. Poređenje spiraprila, isradipina ili kombinacije kod hipertenzivnih pacijenata sa hipertrofijom lijeve komore. Efekti na regresiju LVH i aritmogenu sklonost. Ibid. 1998; 11: 640-648.

Catad_tema Dijabetes melitus tipa II - članci

Fiksne kombinacije antihipertenzivnih lijekova i upravljanje rizikom od nefropatije kod dijabetes melitusa tipa 2

Objavljeno u časopisu:

V.V. Fomin
GBOU VPO Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet. NJIH. Sechenov Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije, 119992 Moskva, ul. Trubeckaja, 8, zgrada 2

Kombinacije fiksnih doza antihipertenzivnih lijekova i upravljanje rizikom od razvoja nefropatije kod dijabetes melitusa tipa 2

V.V. Fomin
JA SAM. Prvi moskovski medicinski državni univerzitet Sečenov, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moskva, Rusija

Važnost snižavanja krvnog tlaka (BP) kao jednog od glavnih alata za upravljanje rizikom od nastanka oštećenja organa kod dijabetes melitusa (DM) tipa 2 trenutno nije upitna, i općenito, s ove tačke gledišta, kao jedan od odlučujući dokaz su i dalje rezultati ankete UKPDS-a. Unatoč činjenici da su rezultati nekih kontroliranih kliničkih ispitivanja, objavljeni u posljednjih 5 godina, postali osnova za još jednu raspravu na temu koliko je potrebno maksimalno moguće smanjenje krvnog tlaka kod dijabetesa tipa 2 i općenito da li je posebno Potrebni su standardi za pacijente u ovoj kategoriji ciljanog krvnog tlaka, nema razloga vjerovati da je moguće izbjeći pojavu znakova oštećenja organa kod njih bez pomoći antihipertenzivnih lijekova. Očigledno, u bliskoj budućnosti neće biti "revolucionarnih" promjena u taktici vođenja bolesnika s dijabetesom tipa 2, a glavni stavovi općeprihvaćenih stručnih preporuka ostat će isti.

Problem dijabetičke nefropatije postao je samostalan predmet velikih kliničkih studija zbog niza okolnosti: prvo, postala je očigledna njena epidemijska prevalencija i vodeća uloga u strukturi uzroka završnog stadijuma zatajenja bubrega; drugo, njeni znaci, posebno mikroalbuminurija (MAU) - relativno rani i potencijalno uklonjivi faktor - mogu se smatrati jednim od najpouzdanijih markera nepovoljne dugoročne prognoze; Sa praktične tačke gledišta, možemo reći da je kod svih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 rizik od smrti maksimalan, a očekivani životni vijek minimalan kod onih koji uspiju otkriti znakove oštećenja bubrega. Treba naglasiti da se ova izjava s razlogom može ekstrapolirati na opću populaciju: velike epidemiološke studije i meta-analize rađene na njihovoj osnovi jasno su pokazale da je rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija (KVK) najveći u prisustvu znakova hronična bolest bubrega (CKD). ) - albuminurija i/ili smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije. Takvih pacijenata ima dosta: ovi znaci HBB mogu se otkriti kod 5-15% opće populacije, ovisno o etničkom i dobnom sastavu ispitanika. Zauzvrat, arterijska hipertenzija (AH) i dijabetes tipa 2, posebno u kombinaciji, zadržavaju svoje vodeće pozicije među determinantama CKD u općoj populaciji, pa je stoga značaj kontroliranih kliničkih ispitivanja usmjerenih na poboljšanje taktike njene prevencije u ovoj kategoriji. pacijenata je veoma veliko.

Koji rezultati kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja procenjuju „bubrežnu“ komponentu efikasnosti antihipertenzivnih lekova kod dijabetes melitusa tipa 2 ne mogu se smatrati da nisu predmet revizije? Prije svega, rezultati onih studija koje su pokazale sposobnost inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (na primjer, jednog od najranijih - EUCLID) i nešto kasnije blokatora receptora angiotenzina II (poznati RENAAL, IDNT, itd.) značajno smanjuju izlučivanje albumina u urinu... Dinamika ovog pokazatelja bila je značajno povezana sa povećanjem bubrežnog preživljavanja (NEJASNO!) I smanjenjem rizika od daljeg pogoršanja bubrežne funkcije do krajnjeg stadijuma zatajenja bubrega. Sa ove tačke gledišta, rezultati studije HOPE i njenog dijela MICRO-HOPE pokazali su se posebno poučnima, koji pokazuju da primjena ACE inhibitora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 može smanjiti albuminuriju i značajno poboljšati prognozu bubrega (NEJASNO! ), Uključujući i ako imaju druge faktore rizika za razvoj KVB, koji su istovremeno determinante CKD, posebno u odsustvu dokumentovane hipertenzije. Ipak, kod kombinacije dijabetesa tipa 2 i hipertenzije, kombinovana upotreba blokatora renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema i, ako je moguće, postizanje njegove maksimalne doze smatraju se početnim i apsolutno neophodnim elementima taktike zaštite bubrega.

Očigledno je da bi antihipertenzivna terapija koja se koristi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i koja uključuje ACE inhibitor ili blokator receptora angiotenzina II trebala sugerirati mogućnost kombinacije. Sa patogenetskog stanovišta, kombinacija ACE inhibitora sa nedihidropiridinskim antagonistom kalcijuma može pretpostaviti ulogu jedne od najopravdanijih. BENEDICT studija pokazuje sposobnost ove kombinacije antihipertenzivnih lijekova da inhibira napredovanje ranih faza dijabetičke nefropatije. Naravno, kombinacija ACE inhibitora (treba naglasiti da blokatori receptora angiotenzina II u takvoj kombinaciji nisu proučavani) s nedihidropiridinskim antagonistom kalcija zaslužuje široku upotrebu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, ali ne može tvrditi da je jedino moguće, iako samo zato što se ne-dihidropiridin antagonist kalcija (verapamil ili diltiazem) ne može uvijek koristiti. Dakle, prisustvo hronične srčane insuficijencije i/ili poremećaja intrakardijalne provodljivosti može postati značajno ograničenje.

Pitanje prioritetne kombinacije antihipertenzivnih lijekova u smislu poboljšanja bubrežne prognoze kod dijabetesa tipa 2 dugo je ostalo jedno od najakutnijih, a odgovor je u velikoj mjeri dobiven zahvaljujući studiji ADVANCE. U ovoj studiji, upotreba kombinacije lijeka perindopril i indapamid smanjila je rizik od svih vrsta dijabetičkog oštećenja bubrega za 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Posebno su poučni bili rezultati posebno sprovedene analize podataka iz studije ADVANCE u pogledu uticaja dinamike krvnog pritiska postignutog kao rezultat lečenja na znakove dijabetičke nefropatije. Na početku studije, krvni pritisak je kod uključenih pacijenata u proseku iznosio 145/81 mm Hg, u 20% njih nije inicijalno prelazio 130/80 mm Hg. Tokom lečenja, u grupi koja je primala kombinovani lek perindopril sa indapamidom, krvni pritisak je postignut na 134,7 / 74,8 mm Hg, u placebo grupi - 140,3 / 77,0 mm Hg. (str<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Antialbuminurijski učinak kombinacije perindoprila i indapamida je opstao bez obzira na početnu razinu sistolnog krvnog tlaka (SBP), uključujući i grupu pacijenata kod kojih je inicijalno bio manji od 120 mm Hg. Ovaj efekat je opstao u svim grupama pacijenata, podeljenih prema osnovnom SBP (na primer, manje i više od 130/80 mm Hg, manje i više od 140/90 mm Hg). Ipak, rizik od razvoja ishoda povezanih sa kombinovanim indikatorom bubrežne funkcije je značajno smanjen u grupama sa minimalno postignutim SBP, a najmanji je kod pacijenata čiji je srednji SBP na kraju lečenja iznosio 106 mm Hg. Sličan obrazac dobiven je analizom odnosa između bubrežnog rizika i dijastoličkog krvnog tlaka (DBP).

Analize rezultata studije ADVANCE u pogledu uticaja postignute dinamike krvnog pritiska na rizik od progresije dijabetičke nefropatije su veoma poučne i omogućavaju nam da izvučemo niz važnih praktičnih zaključaka. Prije svega, očito je da kombinacija perindoprila s indapamidom ima pozitivan učinak na bubrežnu prognozu bez obzira na početni krvni tlak, a to nam omogućava da raspravljamo o proširenju grupe pacijenata sa dijabetesom tipa 2, kod kojih je upotreba se može smatrati indikovanom, kod osoba sa normalnim krvnim pritiskom. Ipak, poređenje dinamike krvnog tlaka s rizikom od povećanja albuminurije i pogoršanja filtracijske funkcije bubrega ukazuje da je kod dijabetesa tipa 2 i dalje potrebno težiti maksimalnom mogućem smanjenju krvnog tlaka, što opet , ukazuje na preporučljivost primjene kombiniranog lijeka perindopril sa indapamidom u maksimalnim dozama. O svrsishodnosti postizanja maksimalnog nivoa doze u ovoj kombinaciji svjedoči, posebno, iskustvo kombinovane analize podataka iz studija PIXCEL i PREMIER. Uz najveće smanjenje SBP i DBP, postignuto upotrebom maksimalne doze perindoprila i indapamida, zahvaljujući upotrebi ove kombinacije, bilo je moguće postići najizrazitije smanjenje indeksa mase miokarda lijeve komore. U PREMIER studiji, kombinacija perindoprila i indapamida u maksimalnoj dozi izazvala je najveće smanjenje nivoa albumina/kreatinina (treba napomenuti da to nije postignuto u grupi pacijenata koji su primali 40 mg enalaprila). Stoga se može tvrditi da kombinacija perindoprila s indapamidom sa stanovišta nefroprotekcije kod dijabetesa tipa 2 ima značajne prednosti u odnosu na monoterapiju ACE inhibitorom u maksimalnoj dozi, pogotovo jer je pacijenti često ne podnose dobro.

Taktika povećanja doze do maksimuma pri korištenju kombiniranog pripravka ACE inhibitora s diuretikom sličnim tiazidima prepoznata je kao racionalna. Primjer su britanske smjernice za liječenje hipertenzije, koje se razlikuju, kao što je poznato, jedan od najstrožih pristupa analizi baze dokaza, koji opravdava korištenje jedne ili druge taktike antihipertenzivne terapije. Kombinacija perindoprila s indapamidom u maksimalnoj (10 mg/2,5 mg) trenutno dostupnoj dozi u fiksnom obliku (Noliprel A Bi-Forte) bila je predmet brojnih kontroliranih studija. FALCO-FORTE studija je obuhvatila 2237 pacijenata sa krvnim pritiskom > 140/90 mm Hg. ili sa krvnim pritiskom > 130/85 mm Hg. i 3 faktora rizika ili više, kojima je prepisan kombinovani preparat perindoprila sa indapamidom u dozi od 2,5 mg / 0,625 mg dnevno (noliprel A) ili 5 mg / 2,5 ODJITE !! mg dnevno (noliprel A forte); unutar 3 mjeseca liječenja, dozvoljeno je povećanje doze na 10 mg / 2,5 mg dnevno (Noliprel A Bi-forte). Od onih koji su uključeni u FALCO-FORTE studiju, 69% pacijenata je prethodno primalo druge antihipertenzivne lekove koji su bili neefikasni, 4,6% nije moglo tolerisati prethodne terapijske režime, a kod 26,8% AH je prvi put otkrivena. Kod 52,6% uključenih pacijenata identifikovana je AH koja spada u kategoriju visokog ili veoma visokog rizika od razvoja KVB (npr. 24,3% ima 2, a 21,9% 3 prateća faktora rizika za KVB). Nakon 3 mjeseca liječenja, srednji krvni pritisak bio je 132,3 ± 10,6 / 81,3 ± 6,3 mm Hg, u poređenju sa početnim nivoom, njegova razlika je bila visoko značajna. Ciljani krvni pritisak je postignut kod 81,7% pacijenata. Dinamika krvnog pritiska je bila izražena i njegova težina nije zavisila od prisustva dijabetesa (19,2% pacijenata), metaboličkog sindroma (32,7% pacijenata), kao ni hipertrofije leve komore (31,6% pacijenata). Stupanj smanjenja krvnog tlaka povećavao se kako se doza lijekova povećavala: na primjer, kod onih koji su primali perindopril/indapamid u dozi od 2,5 mg/0,625 mg dnevno (Noliprel A), SBP se smanjio u prosjeku za 21,5 ± 11,5 mm Hg, a kod onih koji su primali perindopril/indapamid u dozi od 10 mg/2,5 mg dnevno (Noliprel A Bi-forte) - za 29,7 ± 14,5 mm Hg. Antihipertenzivna terapija kombinovanim preparatom perindoprila i indapamida takođe je omogućila da se postigne jasno poboljšanje kvaliteta života pacijenata. Dakle, rezultati FALCO-FORTE studije nam omogućavaju da zaključimo da je kombinacija perindoprila i indapamida visoko efikasna u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata sa visokorizičnom hipertenzijom, posebno onih povezanih sa dijabetesom, ali se može postići najveća efikasnost. kada se ovi lijekovi koriste u maksimalnim dozama. Stoga se od kombinacije perindoprila i indapamida u maksimalnim dozama može očekivati najizraženije organoprotektivno, uključujući i nefroprotektivno djelovanje.

Trenutno se već može konstatovati da kombinovani preparat perindoprila i indapamida sa svojim fiksnim maksimalnim dozama ima nefroprotektivni efekat kod dijabetesa tipa 2. Ovo posebno potkrepljuju rezultati studije VECTOR OF LIFE sprovedene u Ukrajini, koja je obuhvatila 2747 pacijenata sa slabo kontrolisanom hipertenzijom i dijabetesom tipa 2. Svim pacijentima je propisana fiksna doza kombinovanog lijeka perindoprila i indapamida 10 mg/2,5 mg dnevno (Noliprel A Bi-forte), trajanje liječenja je 60 dana. Prosječna starost pacijenata uključenih u studiju VECTOR OF LIFE bila je oko 60 godina, kod više od 50% njih trajanje dijabetesa prelazi 5 godina, svi su primali antihiperglikemijsku terapiju (više od 80% - oralni lijekovi, manje od 15% - inzulini, uključujući u kombinaciji s oralnim hipoglikemijskim lijekovima). U početku su nivoi krvnog pritiska bili veoma visoki (174,4 ± 0,3 / 62,0 ± 0,3 mm Hg) sa tendencijom prevalencije izolovane sistoličke hipertenzije, koju karakteriše veoma visok rizik od komplikacija, uključujući oštećenje bubrega, čak i u odsustvu dijabetes tipa 2. Prilikom inicijalnog pregleda uočena je izražena veza između porasta krvnog tlaka i povećanja tjelesne težine, kao i trajanja dijabetesa, s porastom starosti je uočeno jasno povećanje SBP-a sa smanjenjem DBP-a. Većina pacijenata je inicijalno primala monoterapiju ACE inhibitorom, oko 10% antagonistom kalcijuma, skoro 8% p-blokatorima i oko 3% diureticima. Monoterapija, kao ni kombinovana terapija, kod pacijenata uključenih u studiju VECTOR OF LIFE nije omogućila neophodnu kontrolu krvnog pritiska.

Jasna dinamika krvnog tlaka postignuta je zahvaljujući terapiji kombiniranim lijekom perindopril s indapamidom u maksimalnoj dozi (10 mg / 2,5 mg dnevno) već 14. dana liječenja: SBP se smanjio u prosjeku za 26,4 mm Hg, DBP - za 11,9 mm Hg Nakon 60 dana uzimanja lijeka, SBP se smanjio za 39,5 mm Hg, DBP - za 18,2 mm Hg. Tako je do kraja studije ustanovljena normalizacija krvnog pritiska (134,9 ± 0,8 / 82,4 ± 0,1 mm Hg) u grupi kao celini. U 6%, do kraja studije, krvni pritisak je ostao unutar<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Strategija nefroprotekcije kod dijabetesa tipa 2, očito će se dalje unapređivati. Istovremeno, nema sumnje da će strategija antihipertenzivne terapije koja se temelji na upotrebi kombinacije ACE inhibitora s tiazidnim diuretikom zadržati prioritetne pozicije u tom pogledu. Trenutno je sasvim moguće postići maksimalni učinak primjenom ovog kombiniranog lijeka zbog kombinacije perindoprila i indapamida u maksimalnim fiksnim dozama. Primjena ove kombinacije opravdana je u svim situacijama kada postoje znaci dijabetičkog oštećenja bubrega i/ili je rizik od njihove pojave značajan, uključujući i kada druge fiksne pune doze antihipertenzivnih lijekova nisu bile dovoljno efikasne.

Informacije o autorima:
GBOU VPO Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet. NJIH. Sečenov, Moskva
Fomin V.V. - Doktor medicinskih nauka, prof. Katedra za terapiju i profesionalne bolesti Medicinskog fakulteta, dekan Medicinskog fakulteta.

LITERATURA

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Stroga kontrola krvnog pritiska i rizik od makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2: UKPDS 28. Br Med J 1998; 317: 703-713.
2. Studijska grupa ACCORD. Efekti intenzivne kontrole krvnog pritiska kod dijabetes melitusa tipa 2. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Stručna komisija RMOAG/VNOC. Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. (Preporuke Ruskog medicinskog društva za arterijsku hipertenziju i Sveruskog naučnog kardiološkog društva). Systemic Hypertension 2010, 3: 5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Prevalencija hronične bolesti bubrega prerane kardiovaskularne bolesti i odnos prema kratkotrajnoj smrtnosti. Am Heart J 2008; 156: 277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Konzorcij za prognozu hronične bolesti bubrega. Povezanost procijenjene brzine glomerularne filtracije i albuminurije sa smrtnošću od svih uzroka i kardiovaskularnim mortalitetom u općoj populacijskoj kohorti: kolaborativna meta-analiza. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. Metabolički sindrom i kronična bolest bubrega kod odraslih u SAD-u. Ann Intern Med 2004; 140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Povezanost mikroalbuminurije i metaboličkog sindroma: NHANES III. Am J Hypertens 2003; 16: 952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. et al. Prevalencija kronične bolesti bubrega kod odraslih u SAD-u s nedijagnosticiranim dijabetesom ili predijabetesom. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 673-682.
9. Studijska grupa EUCLID. Randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje lizinoprila u normotenzivnih pacijenata s normotenzivnim dijabetesom i normoalbuminurijom ili mikroalbuminurijom. Studijska grupa EUCLID. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B. M., Cooper M. E., de Zeeuw D. et al. Učinci losartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotektivni učinak antagonista angiotenzin-receptora irbesartana kod pacijenata s nefropatijom uzrokovanom dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. Studijska grupa HOPE. Utjecaj ramiprila na kardiovaskularne i mikrovaskularne ishode kod osoba sa dijabetes melitusom: rezultati studije HOPE i podstudije MICRO-HOPE. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Prevencija mikroalbuminurije kod dijabetes melitusa tipa 2. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Efekti fiksne kombinacije perindoprila i indapamida na makrovaskularne i mikrovaskularne ishode kod pacijenata sa dijabetesom melitusom tipa 2 (The ADVANCE ispitivanje): randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H. J., Ninomiya T., Perković V. et al. Učinci fiksne kombinacije perindoprila i indapamida u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolešću. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perković V., Ninomiya T. et al. u ime ADVANCE Collaborative Group. Snižavanje krvnog pritiska smanjuje bubrežne događaje kod dijabetesa tipa 2. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Procjena visoke doze fiksne kombinacije perindopril/indapamid u smanjenju krvnog tlaka i poboljšanju zaštite krajnjih organa kod hipertenzivnih pacijenata. Curr Med Res Opin 2005; 29 2271-2280.
18. Nacionalni centar za kliničke smjernice. Hipertenzija. Kliničko liječenje primarne hipertenzije kod odraslih. Nacionalni institut za zdravlje i kliničku izvrsnost. 2011.
19. Pella D. Efikasnost i sigurnost liječenja hipertenzivnih bolesnika fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid do 10/2,5 mg. Rezultati programa FALCO FORTE. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011;18:107-113.
20. Svishchenko E.P., Yarynkina E.A. Efikasnost antihipertenzivne terapije fiksnom kombinacijom perindoprila 10 mg i indapamida 2,5 mg u otvorenoj multicentričnoj studiji VECTOR OF LIFE kod pacijenata sa slabo kontrolisanom arterijskom hipertenzijom povezanom sa dijabetes melitusom tipa 2. proCardio 2011; 8: 1-8.