Koji se pretvara iz svog prekursora, serumskog globulina, sintetiziranog u jetri. Angiotenzin je izuzetno važan za hormonalni sistem renin-angiotenzin – sistem koji je odgovoran za volumen krvi i pritisak u ljudskom tijelu.
Supstanca angiotenzinogen pripada klasi globulina, sastoji se od više od 400. Njegovu proizvodnju i oslobađanje u krv kontinuirano vrši jetra. Nivoi angiotenzina mogu porasti pod uticajem angiotenzina II, hormona štitnjače, estrogena i kortikosteroida u plazmi. Kada krvni pritisak padne, deluje kao stimulans za proizvodnju renina, oslobađajući ga u krv. Ovaj proces pokreće sintezu angiotenzina.
Angiotenzin I i angiotenzin II
Pod uticajem renin angiotenzinogen proizvodi sljedeću supstancu - angiotenzin I. Ova supstanca nema nikakvu biološku aktivnost, njena glavna uloga je da bude prekursor angiotenzin II. Posljednji hormon je već aktivan: osigurava sintezu aldosterona, sužava krvne žile. Ovaj sistem je meta za lekove koji snižavaju α, kao i za mnoge inhibitore koji smanjuju koncentraciju angiotenzina II.
Uloga angiotenzina u organizmu
Ova supstanca je jaka vazokonstriktor . To znači da sužava i arterije, a to, zauzvrat, dovodi do povećanja krvnog pritiska. Ovu aktivnost osiguravaju hemijske veze koje nastaju tokom interakcije hormona sa posebnim receptorom. Takođe, među funkcijama vezanim za kardiovaskularni sistem može se izdvojiti agregacija trombociti regulacija adhezije i protrombotičkog efekta. Upravo je ovaj hormon odgovoran za hormone koji nastaju u našem tijelu. Izaziva povećanje sekrecije u neurosekretornim ćelijama u dijelu mozga kao npr hipotalamus, kao i lučenje adrenokortikotropnog hormona u hipofiza. To dovodi do brzog oslobađanja norepinefrina. Hormone aldosteron , koji luče nadbubrežne žlijezde, oslobađa se u krv samo zbog angiotenzina. Igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže elektrolita i vode, bubrežne hemodinamike. Ova supstanca osigurava zadržavanje natrijuma zbog njegove sposobnosti da djeluje na proksimalne tubule. Općenito, on je u stanju katalizirati reakciju glomerularne filtracije povećanjem bubrežnog tlaka i sužavanjem eferentnih arteriola bubrega.
Da bi se odredio nivo ovog hormona u krvi, daje se rutinski test krvi, kao i na sve druge hormone. Njegov višak može ukazivati na povećanu koncentraciju estrogena , uočeno prilikom upotrebe oralne kontracepcijske pilule a tokom, nakon binefrektomije, Itenko-Cushingova bolest može biti simptom bolesti. Nizak nivo angiotenzina se opaža kod nedostatka glukokortikoida, na primjer, kod bolesti jetre, Addisonove bolesti.
Angiotenzin je hormon koji je odgovoran za povećanje krvnog pritiska kroz nekoliko mehanizama. Dio je takozvanog RAAS (renin - angiotenzin - aldosteron sistem).
Kod osoba sa visokim krvnim pritiskom mogu se uočiti takozvani periodi aktivnosti renina u plazmi, što se manifestuje na nivou koncentracije angiotenzina I.
Uloga angiotenzina u organizmu
Ime RAAS dolazi od prvih slova njegovih sastavnih jedinjenja: renin, angiotenzin i aldosteron. Ova jedinjenja su neraskidivo povezana i međusobno utiču na koncentraciju jedni drugih: renin stimuliše proizvodnju angiotenzina, angiotenzin povećava proizvodnju aldosterona, aldosteron i angiotenzin inhibiraju oslobađanje renina. Renin je enzim koji se proizvodi u bubrezima, unutar takozvanih glomerularnih komora.
Proizvodnja renina je stimulirana, na primjer, hipovolemijom (smanjenje volumena cirkulirajuće krvi) i smanjenjem koncentracije natrijevih jona u plazmi. Renin koji se oslobađa u krv djeluje na angiotenzinogen, odnosno jedan od proteina krvne plazme koji se proizvodi uglavnom u jetri.
Renin cijepa angiotenzinogen na angiotenzin I, koji je prekursor angiotenzina II. U plućnoj cirkulaciji, pod dejstvom enzima koji se zove angiotenzin konvertujući enzim, angiotenzin I se pretvara u biološki aktivan oblik, odnosno angiotenzin II.
Angiotenzin II obavlja mnoge uloge u tijelu, a posebno:
- stimuliše oslobađanje aldosterona iz korteksa nadbubrežne žlijezde (ovaj hormon zauzvrat utječe na ravnotežu vode i elektrolita, što uzrokuje kašnjenje u tijelu jona natrijuma i vode, povećavajući izlučivanje kalijevih jona preko bubrega - to dovodi do povećanja volumena cirkulaciju krvi, odnosno do porasta volemije i, posljedično, povećanja krvnog tlaka).
- deluje na receptore koji se nalaze u zidu krvnih sudovašto dovodi do vazokonstrikcije i povećanja krvnog pritiska.
- takođe utiče na centralni nervni sistem povećanjem proizvodnje vazopresina ili antidiuretičkog hormona.
Nivoi angiotenzina I i angiotenzina II u krvi
Određivanje aktivnosti renina u plazmi je studija koja se izvodi kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom. Studija se sastoji od uzimanja venske krvi od pacijenta nakon 6-8 sati noćnog sna uz ishranu koja sadrži 100-120 mmol soli dnevno (ovo je tzv. studija bez aktivacije lučenja renina).
Studija sa aktivacijom sekrecije renina sastoji se u analizi krvi pacijenata nakon trodnevne dijete uz ograničenje unosa soli na 20 mmol dnevno.
Nivoi angiotenzina II u uzorcima krvi se procjenjuju korištenjem radioimunih metoda.
Standard studije bez aktivacije lučenja renina kod zdravih ljudi je oko 1,5 ng/ml/sat, kada se pregleda nakon aktivacije, nivo se povećava za 3-7 puta.
Uočeno je povećanje angiotenzina:
- kod osoba sa primarnom hipertenzijom(tj. hipertenzija koja se razvija sama i ne može se identificirati), kod ovih pacijenata, mjerenje nivoa angotenzina može vam pomoći da odaberete odgovarajuće antihipertenzivne lijekove;
- sa malignom hipertenzijom;
- ishemija bubrega, na primjer, tijekom suženja bubrežne arterije;
- kod žena koje uzimaju oralne kontraceptive;
- tumori koji proizvode renin.
U vezi norme za sadržaj angiotenzina I i angiotenzina II u krvi je, respektivno, 11-88 pg / ml i 12-36 pg / ml.
Podgrupa lijekova isključeno. Uključi
Opis
Antagonisti receptora angiotenzina II, ili blokatori AT1 receptora, jedna su od novih grupa antihipertenzivnih sredstava. Kombinira lijekove koji moduliraju funkcionisanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kroz interakciju sa angiotenzinskim receptorima.
RAAS ima važnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska, patogenezi arterijske hipertenzije i hronične srčane insuficijencije (CHF), kao i niza drugih bolesti. Angiotenzini (iz angio- vaskularni i tensio- napetost) - peptidi nastali u tijelu iz angiotenzinogena, koji je glikoprotein (alfa 2-globulin) krvne plazme, sintetiziran u jetri. Pod uticajem renina (enzima koji nastaje u jukstaglomerularnom aparatu bubrega), polipeptid angiotenzinogena, koji nema presornu aktivnost, hidrolizira se, formirajući angiotenzin I, biološki neaktivan dekapeptid, koji lako podleže daljim transformacijama. Pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji nastaje u plućima, angiotenzin I se pretvara u oktapeptid - angiotenzin II, koji je visoko aktivno endogeno presorsko jedinjenje.
Angiotenzin II je glavni efektorski peptid RAAS-a. Ima snažan vazokonstriktorski učinak, povećava OPSS, uzrokuje brzo povećanje krvnog tlaka. Osim toga, stimulira lučenje aldosterona, au visokim koncentracijama povećava lučenje antidiuretskog hormona (pojačana reapsorpcija natrijuma i vode, hipervolemija) i izaziva aktivaciju simpatikusa. Svi ovi efekti doprinose razvoju hipertenzije.
Angiotenzin II se brzo metabolizira (poluživot - 12 minuta) uz učešće aminopeptidaze A sa stvaranjem angiotenzina III, a zatim pod uticajem aminopeptidaze N - angiotenzina IV, koji imaju biološku aktivnost. Angiotenzin III stimuliše proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama, ima pozitivnu inotropnu aktivnost. Smatra se da je angiotenzin IV uključen u regulaciju hemostaze.
Poznato je da pored RAAS sistemske cirkulacije, čija aktivacija dovodi do kratkoročnih efekata (uključujući vazokonstrikciju, povišen krvni pritisak, lučenje aldosterona), postoje i lokalni (tkivni) RAAS u različitim organima i tkivima. , uklj. u srcu, bubrezima, mozgu, krvnim sudovima. Povećana aktivnost tkivnog RAAS-a uzrokuje dugotrajne efekte angiotenzina II, koji se manifestuju strukturnim i funkcionalnim promjenama u ciljnim organima i dovode do razvoja patoloških procesa kao što su hipertrofija miokarda, miofibroza, aterosklerotsko oštećenje cerebralnih žila, oštećenje bubrega itd. .
Sada je pokazano da kod ljudi, pored ACE-zavisnog puta pretvaranja angiotenzina I u angiotenzin II, postoje alternativni putevi koji uključuju himaze, katepsin G, tonin i druge serinske proteaze. Himaze, ili proteaze slične kimotripsinu, su glikoproteini s molekularnom težinom od oko 30 000. Himaze imaju visoku specifičnost za angiotenzin I. U različitim organima i tkivima dominiraju ili ACE-ovisni ili alternativni putevi za stvaranje angiotenzina II. Tako je srčana serinska proteaza, njena DNK i mRNA pronađena u ljudskom tkivu miokarda. Najveća količina ovog enzima nalazi se u miokardu lijeve komore, gdje himazni put čini više od 80%. U intersticijumu miokarda, adventiciji i vaskularnom mediju prevladava formiranje angiotenzina II ovisno o kimazi, dok se formiranje ovisno o ACE javlja u krvnoj plazmi.
Angiotenzin II se takođe može formirati direktno iz angiotenzinogena reakcijama koje kataliziraju tkivni aktivator plazminogena, tonin, katepsin G, itd.
Smatra se da aktivacija alternativnih puteva za stvaranje angiotenzina II igra važnu ulogu u procesima kardiovaskularnog remodeliranja.
Fiziološki efekti angiotenzina II, kao i drugih biološki aktivnih angiotenzina, ostvaruju se na ćelijskom nivou preko specifičnih angiotenzinskih receptora.
Do danas je utvrđeno postojanje nekoliko podtipova angiotenzinskih receptora: AT 1, AT 2, AT 3 i AT 4 itd.
Kod ljudi, dva podtipa membranski vezanih receptora angiotenzina II vezanih za G-protein, podtipovi AT 1 i AT 2, su identificirani i najtemeljnije proučeni.
AT1 receptori su lokalizovani u različitim organima i tkivima, uglavnom u glatkim mišićima krvnih sudova, srcu, jetri, kori nadbubrežne žlezde, bubrezima, plućima i u nekim delovima mozga.
Većina fizioloških efekata angiotenzina II, uključujući štetne, posredovani su AT1 receptorima:
Vazokonstrikcija arterija, uklj. vazokonstrikcija arteriola bubrežnih glomerula (posebno eferentnih), povišeni hidraulički pritisak u bubrežnim glomerulima,
Povećana reapsorpcija natrijuma u proksimalnim bubrežnim tubulima,
Lučenje aldosterona u korteksu nadbubrežne žlijezde
lučenje vazopresina, endotelina-1,
oslobađanje renina,
Pojačano oslobađanje norepinefrina iz simpatičkih nervnih završetaka, aktivacija simpatičko-nadbubrežnog sistema,
Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, hiperplazija intime, hipertrofija kardiomiocita, stimulacija procesa vaskularnog i srčanog remodeliranja.
Kod arterijske hipertenzije na pozadini prekomjerne aktivacije RAAS-a, efekti angiotenzina II posredovani AT1 receptorima direktno ili indirektno doprinose povećanju krvnog tlaka. Uz to, stimulaciju ovih receptora prati i štetni učinak angiotenzina II na kardiovaskularni sistem, uključujući razvoj hipertrofije miokarda, zadebljanje arterijskih zidova itd.
Učinci angiotenzina II posredovani AT2 receptorima otkriveni su tek posljednjih godina.
Veliki broj AT2 receptora nalazi se u tkivima fetusa (uključujući i mozak). U postnatalnom periodu smanjuje se broj AT2 receptora u ljudskim tkivima. Eksperimentalne studije, posebno na miševima kod kojih je uništen gen koji kodira AT2 receptore, sugeriraju njihovo učešće u procesima rasta i sazrijevanja, uključujući proliferaciju i diferencijaciju ćelija, razvoj embrionalnih tkiva i formiranje istraživačkog ponašanja.
AT 2 receptori se nalaze u srcu, krvnim sudovima, nadbubrežnim žlezdama, bubrezima, nekim delovima mozga, reproduktivnim organima, uklj. u maternici, atreziranim folikulima jajnika, kao iu ranama na koži. Pokazalo se da se broj AT2 receptora može povećati s oštećenjem tkiva (uključujući krvne sudove), infarktom miokarda i zatajenjem srca. Pretpostavlja se da ovi receptori mogu biti uključeni u procese regeneracije tkiva i programirane ćelijske smrti (apoptoze).
Nedavne studije pokazuju da su kardiovaskularni efekti angiotenzina II, posredovani AT2 receptorima, suprotni onima uzrokovanim ekscitacijom AT1 receptora i relativno su blagi. Stimulacija AT2 receptora je praćena vazodilatacijom, inhibicijom rasta ćelija, uklj. supresija proliferacije ćelija (endotelne i glatke mišićne ćelije vaskularnog zida, fibroblasti, itd.), inhibicija hipertrofije kardiomiocita.
Fiziološka uloga receptora angiotenzina II tipa II (AT2) kod ljudi i njihov odnos sa kardiovaskularnom homeostazom trenutno nije u potpunosti shvaćen.
Sintetizovani su visoko selektivni antagonisti AT 2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), koji se koriste u eksperimentalnim studijama RAAS.
Ostali angiotenzinski receptori i njihova uloga kod ljudi i životinja su malo proučavani.
Podtipovi AT 1 receptora, AT 1a i AT 1b, izolovani su iz ćelijske kulture mezangija pacova, koji se razlikuju po svom afinitetu za agoniste peptida angiotenzina II (ovi podtipovi nisu pronađeni kod ljudi). Podtip AT 1c receptora izolovan je iz placente pacova, čija fiziološka uloga još nije jasna.
AT3 receptori sa afinitetom za angiotenzin II nalaze se na neuronskim membranama, njihova funkcija je nepoznata. AT4 receptori se nalaze na endotelnim ćelijama. U interakciji sa ovim receptorima, angiotenzin IV stimuliše oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 iz endotela. AT4 receptori se takođe nalaze na membranama neurona, uklj. u hipotalamusu, vjerovatno u mozgu, oni posreduju u kognitivnim funkcijama. Pored angiotenzina IV, angiotenzin III takođe ima tropizam za AT4 receptore.
Dugogodišnja istraživanja RAAS-a nisu otkrila samo značaj ovog sistema u regulaciji homeostaze, u razvoju kardiovaskularnih patologija, utječući na funkcije ciljnih organa, među kojima su najvažniji srce, krvni sudovi, bubrezi i mozga, ali i doveo do stvaranja lijekova koji su svrsishodno djelovali na pojedine dijelove RAAS-a.
Naučna osnova za stvaranje lekova koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina bila je proučavanje inhibitora angiotenzina II. Eksperimentalne studije pokazuju da su antagonisti angiotenzina II koji mogu blokirati njegovo stvaranje ili djelovanje i na taj način smanjiti aktivnost RAAS inhibitori formiranja angiotenzinogena, inhibitori sinteze renina, inhibitori formiranja ili aktivnosti ACE, antitijela, antagonisti angiotenzinskih receptora, uključujući sintetička nepeptidna jedinjenja, posebno blokiranje AT1 receptora, itd.
Prvi blokator receptora angiotenzina II uveden u terapijsku praksu 1971. godine bio je saralazin, peptidno jedinjenje slično strukturi angiotenzinu II. Saralazin je blokirao presorno djelovanje angiotenzina II i snizio tonus perifernih žila, smanjio sadržaj aldosterona u plazmi, snizio krvni tlak. Međutim, sredinom 70-ih godina, iskustvo s upotrebom saralazina pokazalo je da on ima svojstva parcijalnog agonista i da u nekim slučajevima daje loše predviđen učinak (u obliku pretjerane hipotenzije ili hipertenzije). Istovremeno, dobar hipotenzivni efekat se manifestovao u stanjima povezanim sa visokim nivoom renina, dok je na pozadini niskog nivoa angiotenzina II ili brzim ubrizgavanjem povišen krvni pritisak. Zbog prisutnosti agonističkih svojstava, kao i zbog složenosti sinteze i potrebe za parenteralnom primjenom, saralazin nije dobio široku praktičnu primjenu.
Početkom 1990-ih sintetiziran je prvi nepeptidni selektivni antagonist AT 1 receptora djelotvoran kada se uzima oralno, losartan, koji je dobio praktičnu primjenu kao antihipertenzivni agens.
Trenutno se u svjetskoj medicinskoj praksi koristi ili prolazi klinička ispitivanja nekoliko sintetičkih nepeptidnih selektivnih AT1 blokatora - valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan nisu tazosartan ( još registrovan u Rusiji).
Postoji nekoliko klasifikacija antagonista receptora angiotenzina II: prema hemijskoj strukturi, farmakokinetičkim karakteristikama, mehanizmu vezivanja za receptore itd.
Prema hemijskoj strukturi, nepeptidni blokatori AT1 receptora mogu se podijeliti u 3 glavne grupe:
Bifenil derivati tetrazola: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;
Jedinjenja bifenil netetrazola - telmisartan;
Ne-bifenil netetrazol jedinjenja - eprosartan.
Po prisutnosti farmakološke aktivnosti, blokatori AT1 receptora se dijele na aktivne oblike doziranja i prolijekove. Dakle, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sami imaju farmakološku aktivnost, dok kandesartan cileksetil postaje aktivan tek nakon metaboličkih transformacija u jetri.
Osim toga, AT1 blokatori se razlikuju ovisno o prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita u njima. Aktivni metaboliti nalaze se u losartanu i tazosartanu. Na primjer, aktivni metabolit losartana, EXP-3174, ima jači i dugotrajniji učinak od losartana (u smislu farmakološke aktivnosti, EXP-3174 nadmašuje losartan 10-40 puta).
Prema mehanizmu vezivanja za receptore, blokatori AT1 receptora (kao i njihovi aktivni metaboliti) dijele se na kompetitivne i nekonkurentne antagoniste angiotenzina II. Dakle, losartan i eprosartan se reverzibilno vezuju za AT1 receptore i kompetitivni su antagonisti (tj., pod određenim uslovima, na primjer, s povećanjem nivoa angiotenzina II kao odgovorom na smanjenje BCC-a, mogu biti istisnuti sa mjesta vezivanja) , dok valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktivni metabolit losartana EXP-3174 djeluju kao nekonkurentni antagonisti i nepovratno se vezuju za receptore.
Farmakološko djelovanje ove grupe lijekova je posljedica eliminacije kardiovaskularnih efekata angiotenzina II, uklj. vazopresor.
Smatra se da se antihipertenzivni i drugi farmakološki efekti antagonista receptora angiotenzina II ostvaruju na više načina (jedan direktan i nekoliko indirektnih).
Glavni mehanizam djelovanja lijekova ove grupe povezan je sa blokadom AT1 receptora. Svi su visoko selektivni antagonisti AT1 receptora. Pokazalo se da njihov afinitet za AT 1 - premašuje afinitet za AT 2 receptore hiljadama puta: za losartan i eprosartan više od hiljadu puta, za telmisartan - više od 3 hiljade, za irbesartan - 8,5 hiljada, za aktivni metabolit losartan EXP-3174 i kandesartan - 10 hiljada puta, olmesartan - 12,5 hiljada puta, valsartan - 20 hiljada puta.
Blokada AT 1 receptora sprečava razvoj efekata angiotenzina II posredovanih ovim receptorima, što sprečava štetno dejstvo angiotenzina II na vaskularni tonus i praćeno je smanjenjem povišenog krvnog pritiska. Dugotrajna upotreba ovih lijekova dovodi do slabljenja proliferativnih efekata angiotenzina II u odnosu na vaskularne glatke mišićne ćelije, mezangijalne ćelije, fibroblaste, smanjenje hipertrofije kardiomiocita itd.
Poznato je da su AT1 receptori u ćelijama jukstaglomerularnog aparata bubrega uključeni u regulaciju oslobađanja renina (po principu negativne povratne sprege). Blokada AT1 receptora uzrokuje kompenzatorno povećanje aktivnosti renina, povećanje proizvodnje angiotenzina I, angiotenzina II itd.
U uslovima povećanog sadržaja angiotenzina II na pozadini blokade AT1 receptora, manifestuju se zaštitna svojstva ovog peptida, koja se ostvaruju kroz stimulaciju AT2 receptora i izražavaju u vazodilataciji, usporavanju proliferativnih procesa itd. .
Osim toga, na pozadini povećanog nivoa angiotenzina I i II, formira se angiotenzin-(1-7). Angiotenzin-(1-7) nastaje od angiotenzina I pod dejstvom neutralne endopeptidaze i od angiotenzina II pod dejstvom prolil endopeptidaze i još je jedan RAAS efektorski peptid koji ima vazodilatatorno i natriuretsko dejstvo. Efekti angiotenzina-(1-7) su posredovani preko takozvanih, još neutvrđenih, AT x receptora.
Nedavne studije endotelne disfunkcije kod hipertenzije sugeriraju da kardiovaskularni efekti blokatora angiotenzinskih receptora također mogu biti povezani s endotelnom modulacijom i efektima na proizvodnju dušikovog oksida (NO). Dobijeni eksperimentalni podaci i rezultati pojedinačnih kliničkih studija su prilično kontradiktorni. Možda, na pozadini blokade AT 1 receptora, povećava se sinteza ovisna o endotelu i oslobađanje dušikovog oksida, što doprinosi vazodilataciji, smanjenju agregacije trombocita i smanjenju proliferacije stanica.
Dakle, specifična blokada AT1 receptora omogućava izražen antihipertenzivni i organoprotektivni efekat. Na pozadini blokade AT 1 receptora, inhibira se štetno dejstvo angiotenzina II (i angiotenzina III, koji ima afinitet za receptore angiotenzina II) na kardiovaskularni sistem i, pretpostavlja se, manifestuje se njegov zaštitni efekat (stimulacijom AT 2 receptore), a djelovanje se također razvija.angiotenzin-(1-7) stimulacijom AT x receptora. Svi ovi efekti doprinose vazodilataciji i slabljenju proliferativnog djelovanja angiotenzina II u odnosu na vaskularne i srčane stanice.
Antagonisti AT1 receptora mogu prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru i inhibirati aktivnost medijatornih procesa u simpatičkom nervnom sistemu. Blokirajući presinaptičke AT 1 receptore simpatičkih neurona u CNS-u, inhibiraju oslobađanje norepinefrina i smanjuju stimulaciju adrenoreceptora glatkih mišića krvnih sudova, što dovodi do vazodilatacije. Eksperimentalne studije pokazuju da je ovaj dodatni mehanizam vazodilatatornog djelovanja više karakterističan za eprosartan. Podaci o dejstvu losartana, irbesartana, valsartana i dr. na simpatički nervni sistem (koji se manifestovao u dozama većim od terapijskih) su veoma kontradiktorni.
Svi blokatori AT 1 receptora deluju postepeno, antihipertenzivni efekat se razvija nesmetano, u roku od nekoliko sati nakon uzimanja pojedinačne doze, i traje do 24 sata. Redovnom upotrebom, izražen terapeutski efekat se obično postiže nakon 2-4 nedelje (do 6 sedmica) liječenja.
Farmakokinetičke karakteristike ove grupe lijekova čine da ih pacijenti mogu koristiti. Ovi lijekovi se mogu uzimati sa ili bez hrane. Jedna doza je dovoljna za dobar hipotenzivni efekat tokom dana. Podjednako su efikasni kod pacijenata različitog pola i starosti, uključujući pacijente starije od 65 godina.
Kliničke studije pokazuju da svi blokatori angiotenzinskih receptora imaju visoko antihipertenzivno i izraženo organoprotektivno dejstvo, dobru podnošljivost. To im omogućava da se, zajedno s drugim antihipertenzivnim lijekovima, koriste za liječenje pacijenata sa kardiovaskularnom patologijom.
Glavna indikacija za kliničku upotrebu blokatora receptora angiotenzina II je liječenje arterijske hipertenzije različite težine. Moguća monoterapija (za blagu arterijsku hipertenziju) ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima (za umjerene i teške oblike).
Trenutno, prema preporukama SZO/IOH (Međunarodnog društva za hipertenziju), prednost se daje kombinovanoj terapiji. Najracionalnija za antagoniste receptora angiotenzina II je njihova kombinacija sa tiazidnim diureticima. Dodavanje niskih doza diuretika (npr. 12,5 mg hidroklorotiazida) može poboljšati efikasnost terapije, o čemu svjedoče rezultati randomiziranih multicentričnih studija. Stvoreni su preparati koji uključuju ovu kombinaciju - Gizaar (losartan + hidroklorotiazid), Co-diovan (valsartan + hidrohlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hidrohlorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hidrohlorotiazid) itd. .
Brojne multicentrične studije (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, itd.) su pokazale efikasnost nekih antagonista AT 1 receptora kod CHF. Rezultati ovih studija su različiti, ali generalno ukazuju na visoku efikasnost i bolju (u poređenju sa ACE inhibitorima) podnošljivost.
Rezultati eksperimentalnih i kliničkih studija ukazuju da blokatori receptora AT 1 podtip ne samo da sprečavaju procese kardiovaskularnog remodeliranja, već i uzrokuju regresiju hipertrofije lijeve komore (LVH). Posebno se pokazalo da su pacijenti tokom dugotrajne terapije losartanom pokazivali sklonost smanjenju veličine lijeve komore u sistoli i dijastoli, povećanju kontraktilnosti miokarda. Regresija LVH je zabilježena kod dugotrajne primjene valsartana i eprosartana kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom. Utvrđeno je da neki blokatori receptora podtipa AT 1 poboljšavaju funkciju bubrega, uklj. sa dijabetičkom nefropatijom, kao i pokazatelji centralne hemodinamike kod CHF. Do sada je malo kliničkih zapažanja o djelovanju ovih lijekova na ciljne organe, ali istraživanja u ovoj oblasti su aktivno u toku.
Kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina AT1 su individualna preosjetljivost, trudnoća, dojenje.
Podaci na životinjama sugeriraju da agensi koji djeluju direktno na RAAS mogu uzrokovati ozljede fetusa, fetalnu i neonatalnu smrt. Posebno je opasno djelovanje na fetus u II i III trimestru trudnoće, jer. mogući razvoj hipotenzije, hipoplazije lobanje, anurije, zatajenja bubrega i smrti fetusa. Nema direktnih naznaka razvoja takvih defekata prilikom uzimanja blokatora AT 1 receptora, međutim, sredstva ove grupe se ne smiju koristiti tijekom trudnoće, a ako se trudnoća otkrije u periodu liječenja, moraju se prekinuti.
Nema informacija o sposobnosti blokatora AT1 receptora da prodru u majčino mlijeko žena. Međutim, u eksperimentima na životinjama utvrđeno je da oni prodiru u mlijeko pacova u laktaciji (u mlijeku pacova se nalaze značajne koncentracije ne samo samih tvari, već i njihovih aktivnih metabolita). S tim u vezi, blokatori AT1 receptora se ne koriste kod dojilja, a ako je terapija neophodna za majku, dojenje se prekida.
Primjenu ovih lijekova u pedijatrijskoj praksi treba izbjegavati jer njihova sigurnost i djelotvornost kod djece nije utvrđena.
Za terapiju antagonistima AT 1 angiotenzinskih receptora postoji niz ograničenja. Potreban je oprez kod pacijenata sa smanjenim BCC i/ili hiponatremijom (tijekom liječenja diureticima, ograničavanje unosa soli uz dijetu, dijareja, povraćanje), kao i kod pacijenata na hemodijalizi, tk. mogući razvoj simptomatske hipotenzije. Procjena omjera rizik/korist je neophodna kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom zbog bilateralne stenoze bubrežne arterije ili stenoze renalne arterije jednog bubrega, jer. pretjerana inhibicija RAAS-a u ovim slučajevima povećava rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. Potreban je oprez kod aortne ili mitralne stenoze, opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. U pozadini poremećene funkcije bubrega, potrebno je pratiti nivoe kalijuma i kreatinina u serumu. Ne preporučuje se pacijentima s primarnim hiperaldosteronizmom, tk. u ovom slučaju, lijekovi koji inhibiraju RAAS su nedjelotvorni. Nema dovoljno podataka o upotrebi kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre (npr. ciroza).
Nuspojave koje su do sada prijavljene kod antagonista receptora angiotenzina II obično su blage, prolazne i rijetko zahtijevaju prekid terapije. Ukupna učestalost nuspojava je uporediva sa placebom, o čemu svjedoče rezultati placebom kontroliranih studija. Najčešći neželjeni efekti su glavobolja, vrtoglavica, opšta slabost itd. Antagonisti receptora angiotenzina ne utiču direktno na metabolizam bradikinina, supstance P i drugih peptida i kao rezultat toga ne izazivaju suv kašalj, koji se često javlja tokom lečenja. sa ACE inhibitorima.
Prilikom uzimanja lijekova ove grupe nema efekta hipotenzije prve doze, koja se javlja pri uzimanju ACE inhibitora, a naglo ukidanje nije praćeno razvojem povratne hipertenzije.
Rezultati multicentričnih placebo kontrolisanih studija pokazuju visoku efikasnost i dobru podnošljivost antagonista angiotenzina II AT 1 receptora. Međutim, do sada je njihova upotreba ograničena nedostatkom podataka o dugoročnim efektima upotrebe. Prema mišljenju stručnjaka WHO/MOH, njihova upotreba u liječenju arterijske hipertenzije je preporučljiva u slučaju netolerancije na ACE inhibitore, posebno u slučaju kašlja u anamnezi uzrokovanog ACE inhibitorima.
Trenutno su u toku brojne kliničke studije, uklj. i multicentrični, posvećen proučavanju efikasnosti i sigurnosti upotrebe antagonista receptora angiotenzina II, njihovog uticaja na mortalitet, trajanje i kvalitet života pacijenata i poređenju sa antihipertenzivima i drugim lekovima u lečenju arterijske hipertenzije, hronične srčane insuficijencije. , ateroskleroza itd.
Pripreme
Pripreme - 4133 ; Trgovačka imena - 84 ; Aktivni sastojci - 9
| Aktivna supstanca | Trgovačka imena |
| Nema dostupnih informacija | |
| |
|
| |
|
Angiotenzin je peptidni hormon koji uzrokuje sužavanje krvnih žila (vazokonstrikciju), povećanje krvnog tlaka i oslobađanje aldosterona iz korteksa nadbubrežne žlijezde u krvotok.
Angiotenzin igra značajnu ulogu u sistemu renin-angiotenzin-aldosteron, koji je glavna meta lijekova za snižavanje krvnog tlaka.
Glavni mehanizam djelovanja antagonista angiotenzina 2 receptora povezan je sa blokadom AT 1 receptora, čime se eliminiraju štetni efekti angiotenzina 2 na vaskularni tonus i normalizira visoki krvni tlak.
Nivo angiotenzina u krvi raste kod bubrežne hipertenzije i neoplazmi bubrega koji proizvode renin, a opada kod dehidracije, Connovog sindroma i uklanjanja bubrega.
Sinteza angiotenzina
Prekursor angiotenzina je angiotenzinogen, protein klase globulina, koji pripada serpinima i proizvodi ga uglavnom jetra.
Proizvodnja angiotenzina 1 odvija se pod uticajem renin angiotenzinogena. Renin je proteolitički enzim koji je jedan od najznačajnijih bubrežnih faktora uključenih u regulaciju krvnog pritiska, a sam po sebi nema presorna svojstva. Angiotenzin 1 takođe nema vazopresornu aktivnost i brzo se pretvara u angiotenzin 2, koji je najsnažniji od svih poznatih faktora pritiska. Pretvaranje angiotenzina 1 u angiotenzin 2 nastaje zbog uklanjanja ostataka C-terminala pod uticajem enzima koji konvertuje angiotenzin, koji je prisutan u svim tkivima tela, ali se najviše sintetiše u plućima. Naknadna razgradnja angiotenzina 2 dovodi do stvaranja angiotenzina 3 i angiotenzina 4.
Osim toga, tonin, himaze, katepsin G i druge serinske proteaze imaju sposobnost formiranja angiotenzina 2 iz angiotenzina 1, što je takozvani alternativni put za stvaranje angiotenzina 2.
Renin-angiotenzin-aldosteron sistem
Renin-angiotenzin-aldosteron sistem je hormonski sistem koji reguliše krvni pritisak i volumen krvi u telu.
Tokom proučavanja inhibitora angiotenzina II stvoreni su lekovi koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina, koji su u stanju da blokiraju njegovo stvaranje ili delovanje i tako smanje aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.
Kaskada renin-angiotenzin-aldosteron počinje sintezom preprorenina translacijom reninske mRNA u jukstaglomerularnim stanicama aferentnih arteriola bubrega, gdje se prorenin formira iz preprorenina. Značajan dio potonjeg oslobađa se u krvotok egzocitozom, međutim dio prorenina se pretvara u renin u sekretornim granulama jukstaglomerularnih stanica, a zatim se također oslobađa u krvotok. Iz tog razloga, volumen prorenina koji cirkulira u krvi je normalno mnogo veći od koncentracije aktivnog renina. Kontrola proizvodnje renina je odlučujući faktor u aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema.
Renin reguliše sintezu angiotenzina 1, koji nema biološku aktivnost i djeluje kao prekursor angiotenzina 2, koji služi kao vazokonstriktor snažnog direktnog djelovanja. Pod njegovim uticajem dolazi do sužavanja krvnih sudova i naknadnog povećanja krvnog pritiska. Ima i protrombotički učinak - reguliše adheziju i agregaciju trombocita. Osim toga, angiotenzin 2 pojačava oslobađanje norepinefrina, povećava proizvodnju adrenokortikotropnog hormona i antidiuretičkog hormona i može uzrokovati žeđ. Povećanjem pritiska u bubrezima i sužavanjem eferentnih arteriola, angiotenzin 2 povećava brzinu glomerularne filtracije.
Angiotenzin 2 ispoljava svoje djelovanje na ćelije tijela kroz različite tipove angiotenzinskih receptora (AT receptori). Angiotenzin 2 ima najveći afinitet za AT1 receptore, koji su uglavnom lokalizovani u glatkim mišićima krvnih sudova, srcu, nekim delovima mozga, jetri, bubrezima i korteksu nadbubrežne žlezde. Poluvrijeme eliminacije angiotenzina 2 je 12 minuta. Angiotenzin 3, nastao iz angiotenzina 2, ima 40% njegove aktivnosti. Poluživot angiotenzina 3 u krvotoku je približno 30 sekundi, u tkivima - 15-30 minuta. Angiotenzin 4 je heksopeptid i po svojstvima je sličan angiotenzinu 3.
Dugotrajno povećanje koncentracije angiotenzina 2 dovodi do smanjenja osjetljivosti stanica na inzulin s visokim rizikom od razvoja dijabetes melitusa tipa 2.
Angiotenzin 2 i nivoi vanćelijskih jona kalijuma su među najvažnijim regulatorima aldosterona, koji je važan regulator ravnoteže kalijuma i natrijuma u telu i igra značajnu ulogu u kontroli zapremine tečnosti. Povećava reapsorpciju vode i natrijuma u distalnim zavijenim tubulima, sabirnim kanalima, pljuvačnim i znojnim žlijezdama i debelom crijevu, uzrokujući izlučivanje kalijevih i vodikovih jona. Povećana koncentracija aldosterona u krvi dovodi do zadržavanja natrijuma u organizmu i pojačanog izlučivanja kalija u urinu, odnosno do smanjenja nivoa ovog mikroelementa u krvnom serumu (hipokalijemija).
Povišeni nivoi angiotenzina
Uz dugotrajno povećanje koncentracije angiotenzina 2 u krvi i tkivima, povećava se stvaranje kolagenih vlakana i razvija se hipertrofija glatkih mišićnih stanica krvnih žila. Kao rezultat toga, zidovi krvnih žila se zadebljaju, njihov unutrašnji promjer se smanjuje, što dovodi do povećanja krvnog tlaka. Osim toga, dolazi do iscrpljivanja i degeneracije ćelija srčanog mišića sa njihovom kasnijom smrću i zamjenom vezivnim tkivom, što je uzrok zatajenja srca.
Produženi spazam i hipertrofija mišićnog sloja krvnih žila uzrokuje pogoršanje opskrbe krvlju organa i tkiva, prvenstveno mozga, srca, bubrega i vizualnog analizatora. Produženi nedostatak dotoka krvi u bubrege dovodi do njihove distrofije, nefroskleroze i nastanka zatajenja bubrega. Kod nedovoljne opskrbe mozga krvlju javljaju se poremećaji spavanja, emocionalni poremećaji, smanjena inteligencija, pamćenje, zujanje u ušima, glavobolja, vrtoglavica itd. Ishemija srca može biti komplikovana anginom pektoris, infarktom miokarda. Neadekvatna opskrba krvlju mrežnice dovodi do progresivnog smanjenja vidne oštrine.
Renin reguliše sintezu angiotenzina 1, koji nema biološku aktivnost i djeluje kao prekursor angiotenzina 2, koji služi kao vazokonstriktor snažnog direktnog djelovanja.
Dugotrajno povećanje koncentracije angiotenzina 2 dovodi do smanjenja osjetljivosti stanica na inzulin s visokim rizikom od razvoja dijabetes melitusa tipa 2.
Blokatori angiotenzina 2
Blokatori angiotenzina 2 (antagonisti angiotenzina 2) su grupa lekova koji snižavaju krvni pritisak.
Tokom proučavanja inhibitora angiotenzina II stvoreni su lekovi koji deluju blokiranjem receptora angiotenzina, koji su u stanju da blokiraju njegovo stvaranje ili delovanje i tako smanje aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema. Takve supstance uključuju inhibitore sinteze rinina, inhibitore formiranja angiotenzinogena, inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin, antagoniste angiotenzinskih receptora itd.
Blokatori receptora angiotenzina II (antagonisti) su grupa antihipertenzivnih lekova koji kombinuju lekove koji moduliraju funkcionisanje sistema renin-angiotenzin-aldosteron kroz interakciju sa angiotenzinskim receptorima.
Glavni mehanizam djelovanja antagonista angiotenzina 2 receptora povezan je sa blokadom AT 1 receptora, čime se eliminiraju štetni efekti angiotenzina 2 na vaskularni tonus i normalizira visoki krvni tlak. Uzimanje lijekova ove grupe pruža dugotrajno antihipertenzivno i organsko-zaštitno djelovanje.
Trenutno su u toku kliničke studije koje proučavaju efikasnost i sigurnost blokatora receptora angiotenzina 2.
Video sa YouTube-a na temu članka:
Glavni ciljevi u liječenju arterijske hipertenzije su kontrola krvnog pritiska, prevencija oštećenja ciljnih organa i postizanje maksimalnog pridržavanja terapije.Trenutno postoji šest klasa lijekova.
To su tako dobro poznati lijekovi kao što su?-blokatori, diuretici, antagonisti kalcija, ACE inhibitori,?-blokatori. Takođe, blokatori receptora angiotenzina II su prvi put uvršteni na ovu listu u novim preporukama za lečenje arterijske hipertenzije. Ovi lijekovi ispunjavaju sve potrebne zahtjeve za liječenje arterijske hipertenzije.
Mehanizam djelovanja blokatora angiotenzina je kompetitivna inhibicija receptora angiotenzina II. Angiotenzin II je glavni hormon renin-angiotenzin sistema, izaziva vazokonstrikciju, zadržavanje soli i vode u organizmu i podstiče remodeliranje vaskularnog zida i miokarda.
Dakle, mogu se razlikovati 2 glavna negativna efekta angiotenzina II - hemodinamski i proliferativni. Hemodinamski efekat se sastoji od sistemske vazokonstrikcije i povećanja krvnog pritiska, što zavisi i od stimulativnog dejstva angiotenzina II na druge presorske sisteme.
Otpor na protok krvi raste uglavnom na nivou eferentnih arteriola bubrežnih glomerula, što rezultira povećanjem hidrauličkog pritiska u glomerularnim kapilarama. Povećava se i propusnost glomerularnih kapilara. Proliferativni efekat se sastoji u hipertrofiji i hiperplaziji kardiomiocita, fibroblasta, endotelnih i glatkih mišićnih ćelija arteriola, što je praćeno smanjenjem njihovog lumena.
U bubrezima dolazi do hipertrofije i hiperplazije mezangijalnih ćelija Angiotenzin II izaziva oslobađanje norepinefrina iz završetaka postganglijskih simpatičkih nerava i povećava se aktivnost centralne karike simpatičkog nervnog sistema. Angiotenzin II povećava sintezu aldosterona, što uzrokuje zadržavanje natrijuma i povećano izlučivanje kalija.
Povećava se i oslobađanje vazopresina, što dovodi do zadržavanja vode u tijelu. Značajno je da angiotenzin II inhibira aktivator plazminogena i podstiče oslobađanje najmoćnijeg presorskog agensa, endotelina I. Oni također ukazuju na citotoksični učinak na miokard, a posebno na povećanje stvaranja superoksidnog anjona, koji može oksidiraju lipide i inaktiviraju dušikov oksid.
Angiotenzin II inaktivira bradikinin, uzrokujući smanjenje proizvodnje dušikovog oksida. Kao rezultat toga, pozitivni efekti dušikovog oksida - vazodilatacija, antiproliferativni procesi, agregacija trombocita - značajno su oslabljeni. Efekti angiotenzina II se ostvaruju preko specifičnih receptora.
Identificirana su dva glavna podtipa receptora angiotenzina II: AT1 i AT2. AT1 su najčešći i posreduju u većini gore navedenih efekata angiotenzina (vazokonstrikcija, zadržavanje soli i vode i procesi remodeliranja). Blokatori receptora angiotenzina II zamjenjuju angiotenzin II na AT1 receptoru i na taj način sprječavaju razvoj gore navedenih nuspojava.
Postoje dvije vrste djelovanja na angiotenzin II: smanjenje njegovog stvaranja uz pomoć enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE inhibitori) i blokada receptora angiotenzina II (blokatori angiotenzinskih receptora). Smanjenje stvaranja angiotenzina II ACE inhibitorima odavno se i čvrsto ustalilo u kliničkoj praksi, ali ova mogućnost ne utiče na puteve stvaranja angiotenzina II koji nisu zavisni od ACE (kao što su endotelne i bubrežne peptidaze, tkivni aktivator plazminogena, himaza, katepsin G i elastaza, koja se može aktivirati kompenzatorno kada se koriste ACE inhibitori), i nije potpuna.
Osim toga, učinak angiotenzina II na sve vrste receptora za ovu supstancu je neselektivno oslabljen. Posebno se smanjuje efekat angiotenzina II na AT2 receptore (receptore tipa 2), čime se ostvaruju potpuno drugačija svojstva angiotenzina II (antiproliferativna i vazodilatirajuća), koja blokiraju patološko remodeliranje ciljnih organa.
Produženom primjenom ACE inhibitora dolazi do efekta „bijega“ koji se izražava u smanjenju njegovog djelovanja na neurohormone (obnavlja se sinteza aldosterona i angiotenzina), budući da je ACE neovisan put za stvaranje angiotenzina II postepeno počinje da se aktivira.Drugi način smanjenja delovanja angiotenzina II je selektivna blokada receptora AT1, koji takođe stimuliše AT2 receptore;
istovremeno, nema efekta na kalikreinkininski sistem (čije potenciranje djelovanja određuje dio pozitivnih efekata ACE inhibitora). Dakle, ako ACE inhibitori vrše neselektivnu blokadu negativnog djelovanja AT II, tada blokatori AT II receptora (ARB II) vrše selektivnu (potpunu) blokadu djelovanja AT II na AT1 receptore.
Dodatno, stimulacija angiotenzinom II deblokiranih AT2 receptora može igrati dodatnu pozitivnu ulogu, budući da postoji povećanje proizvodnje dušikovog oksida kroz mehanizme zavisne i od bradikinina. Dakle, teoretski, upotreba blokatora angiotenzina II receptora može imati dvostruki pozitivan efekat – kako kroz blokadu AT1 receptora tako i kroz stimulaciju angiotenzina II neblokiranih AT2 receptora.
Prvi blokator receptora angiotenzina II bio je losartan, registrovan za lečenje arterijske hipertenzije 1994. godine. Kasnije su se pojavili lekovi ove klase kao što su valsartan, kandesartan, irbesartan i eprosartan, nedavno registrovani u Rusiji. Od uvođenja ovih lijekova u kliničku praksu, sproveden je veliki broj studija koje su potvrdile njihovu visoku efikasnost i povoljan učinak na krajnje tačke.
Razmotrimo najvažnije kliničke studije.Multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa studija LIFE (Losartan Intervention For Endpoint smanjenje u hipertenziji studija), koja je trajala oko 5 godina, postala je jedna od središnjih koja je pokazala efikasan učinak losartana na krajnje tačke. kod hipertenzije.
Studija LIFE uključivala je 9193 pacijenta starosti 55-80 godina sa hipertenzijom i znacima hipertrofije lijeve komore (EKG kriteriji). Nakon 1-2 sedmice placebo perioda, pacijenti sa nivoom sistolnog krvnog pritiska od 160-200 mm Hg. i dijastolni krvni pritisak - 95-115 mm Hg. bili su randomizirani da primaju losartan ili atenolol.
U slučaju nedovoljnog sniženja nivoa krvnog pritiska, dozvoljeno je dodavanje hidrohlorotiazida ili drugih antihipertenzivnih lekova, sa izuzetkom ACE inhibitora, sartana i ?-blokatora. Sumirajući, pokazalo se da je u grupi koja je primala losartan smrt od svih uzroka nastupila kod 63 pacijenta, au grupi atenolola - kod 104 pacijenta (p = 0,002).
Broj umrlih od kardiovaskularnih bolesti bio je 38 u grupi losartan i 61 u grupi atenolol (p=0,028). Ishemijski moždani udar razvio se kod 51 bolesnika liječenog losartanom i 65 pacijenata liječenih atenololom (p=0,205), a akutni infarkt miokarda - kod 41 i 50 bolesnika (p=0,373).
Hospitalizacija zbog egzacerbacije CHF bila je potrebna kod 32 pacijenta iz grupe losartana i 55 iz grupe atenolola (p = 0,019).Među pacijentima sa dijabetesom melitusom (DM) u LIFE studiji, primarni ishodi su opaženi kod 17 pacijenata liječenih losartanom i 34 tretirani atenololom. 4 bolesnika sa dijabetesom koji su primali losartan i 15 pacijenata koji su primali atenolol umrla su od kardiovaskularnih bolesti.
Broj umrlih od drugih uzroka bio je 5, odnosno 24. Prosječni nivo krvnog pritiska do kraja opservacije u grupama losartana i atenolola bio je 146/79 i 148/79 mm Hg. smanjenje je bilo 31/17 odnosno 28/17 mmHg. od početnih vrijednosti, respektivno. Kod dijabetičara liječenih losartanom albuminurija je uočena znatno rjeđe nego u skupini koja je primala atenolol (8 odnosno 15%, p = 0,002), što ukazuje na renoprotektivna svojstva losartana i njegovu sposobnost da normalizira funkciju endotela, što je jedan od znakova. čije je kršenje albuminurija.
Losartan je bio značajno efikasniji od atenolola u pogledu regresije hipertrofije lijeve komore, što se čini posebno važnim, budući da se hipertrofija miokarda smatra važnim prediktorom neželjenih kardiovaskularnih događaja. Kod pacijenata sa dijabetesom, stepen glikemije u grupama koje su primale losartan i atenolol se nije razlikovao, međutim dalja analiza je pokazala da je uzimanje losartana povezano sa povećanjem osetljivosti tkiva na insulin.
Tokom uzimanja losartana, nivo mokraćne kiseline u krvnom serumu pacijenata smanjio se za 29% (p=0,004), što je odražavalo urikozurično dejstvo leka. Povišeni nivoi mokraćne kiseline povezani su sa kardiovaskularnim morbiditetom i mogu se smatrati faktorom rizika za hipertenziju i njene komplikacije.
Od svih sartana, jedino losartan ima tako izražen efekat na nivo mokraćne kiseline, koji se može koristiti kod hipertoničara sa hiperurikemijom., budući da ovi lekovi imaju i antiproliferativno i antisklerotsko dejstvo na bubrežno tkivo, tj. , imaju nefroprotektivna svojstva, smanjujući težinu mikroalbuminurije i proteinurije.
Zbog nefroprotektivnih svojstava, stepen smanjenja količine proteina koji se izlučuje u urinu pri upotrebi losartana prelazi 30%. Dakle, u 5-godišnjoj studiji LIFE, pacijenti liječeni losartanom u poređenju sa grupom atenololom imali su smanjenje od 13% velikih kardiovaskularnih događaja (primarni krajnji cilj) bez razlike u riziku od infarkta miokarda, ali sa 25% razlike u učestalost moždanih udara.
Ovi podaci su dobijeni na pozadini izraženije regresije LVH (prema EKG podacima) u grupi liječenoj losartanom.Jedno od najvažnijih svojstava blokatora angiotenzinskih receptora je njihov nefroprotektivni učinak, koji je proučavan u mnogim randomiziranim studijama. . U nekoliko placebom kontroliranih studija pokazalo se da ova klasa lijekova odlaže razvoj završnog stadijuma bubrežne bolesti ili značajno povećanje serumskog kreatinina i smanjuje ili sprječava razvoj mikroalbuminurije ili proteinurije kod pacijenata s dijabetičkom i nedijabetičkom nefropatijom. .
Upoređivanjem različitih režima terapije dobijeni su podaci o superiornosti blokatora angiotenzinskih receptora ili ACE inhibitora kod pacijenata sa proteinurskom dijabetičkom nefropatijom i nedijabetičkom nefropatijom nad antagonistima kalcijuma u prevenciji razvoja završnog stadijuma zatajenja bubrega.
Trenutno se velika pažnja poklanja prevenciji mikroalbuminurije ili proteinurije. Pokazalo se da su blokatori angiotenzinskih receptora efikasniji u smanjenju izlučivanja proteina od beta-blokatora, antagonista kalcijuma ili diuretika. Nefroprotektivna svojstva losartana su demonstrirana u 6-mjesečnoj multicentričnoj prospektivnoj studiji RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the All Antagonist Losartan), koja je uključivala 422 pacijenta sa dijabetes melitusom tipa 2 i arterijskom hipertenzijom.
Studija je obuhvatila pacijente sa proteinurijom (odnos albumin/kreatinin u prvoj jutarnjoj porciji urina ne manji od 300 mg/l) i nivoom kreatinina u serumu od 1,3-3,0 mg/dl. Losartan (50 mg na dan) ili placebo je dodan terapiji konvencionalnim antihipertenzivima (sa izuzetkom ACE inhibitora i sartana).
Ako ciljni nivo krvnog pritiska nije postignut u roku od 4 nedelje, dnevna doza losartana je povećana na 100 mg.Ako je hipotenzivni efekat bio nedovoljan u 8. mesecu lečenja, diuretici, antagonisti kalcijuma, ?-blokatori ili lekovi centralnog delovanja dodani su režimu. Period praćenja u prosjeku je bio 3-4 godine.
Nivo dnevne ekskrecije albumina u urinu je smanjen sa 115±85 mg na 66±55 mg (p=0,001), a nivo glikozilovanog hemoglobina sa 7,0±1,5% na 6,6±1,26% (p=0,001). Dodavanje losartana antihipertenzivnom režimu smanjilo je incidencu primarnih krajnjih tačaka za ukupnih 16%. Dakle, rizik od udvostručavanja nivoa serumskog kreatinina smanjen je za 25% (p=0,006), verovatnoća razvoja terminalne bubrežne insuficijencije - za 28% (p=0,002). U grupi koja je primala losartan, stepen smanjenja proteinurije bio je 40% (str
Istorijski podaci
Blokatori angiotenzinskih receptora (ARA) su nova klasa lijekova koji regulišu i normalizuju krvni pritisak. Nisu inferiorni u djelotvornosti od lijekova sličnog spektra djelovanja, ali za razliku od njih, imaju jedan neosporan plus - praktički nemaju nuspojava.
Najčešće grupe lijekova:
- sartani;
- blokatori angiotenzinskih receptora.
Istraživanja o ovim lijekovima su trenutno tek u povojima i nastavit će se još najmanje 4 godine. Postoje određene kontraindikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina II.
Primjena lijekova je neprihvatljiva tijekom trudnoće i dojenja, s hiperkalemijom, kao i kod pacijenata sa teškim zatajenjem bubrega i bilateralnom stenozom bubrežnih arterija. Ne možete koristiti ove lijekove za djecu.
Jedna od prvih grupa lekova koji utiču na humoralnu regulaciju krvnog pritiska bili su ACE inhibitori. Ali praksa je pokazala da oni nisu dovoljno efikasni. Uostalom, tvar koja povećava krvni tlak (angiotenzin 2) nastaje pod utjecajem drugih enzima. U srcu, enzim himaza doprinosi njegovom nastanku.
Shodno tome, bilo je potrebno pronaći lijek koji bi blokirao proizvodnju angiotenzina 2 u svim organima ili bi bio njegov antagonist.1971. godine stvoren je prvi peptidni lijek, saralazin. Po svojoj strukturi sličan je angiotenzinu 2. Stoga se vezuje za angiotenzinske receptore (AT), ali ne povećava krvni pritisak.
- Sinteza saralazina je naporan i skup proces.
- U organizmu se trenutno uništava peptidazama, djeluje samo 6-8 minuta.
- Lijek se mora primijeniti intravenozno, kap po kap.
Stoga nije bio široko rasprostranjen. Koristi se za liječenje hipertenzivne krize.Nastavljena je potraga za efikasnijim lijekom dugog djelovanja. Godine 1988. stvoren je prvi nepeptidni BAR, losartan. Počeo je da se široko koristi 1993. godine. Kasnije je otkriveno da su blokatori angiotenzinskih receptora efikasni u lečenju hipertenzije, čak i kod pratećih bolesti kao što su:
- dijabetes tipa 2;
- nefropatija;
- hronično zatajenje srca.
Većina lijekova iz ove grupe ima kratkotrajno djelovanje, ali su sada stvoreni različiti BAR-ovi koji dugoročno smanjuju pritisak.
Blokatori receptora angiotenzina II su jedna od novih klasa lijekova za normalizaciju krvnog tlaka. Imena lijekova u ovoj grupi završavaju na "-artan". Njihovi prvi predstavnici sintetizovani su početkom 90-ih godina dvadesetog veka. Blokatori receptora angiotenzina II inhibiraju aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema, čime doprinose brojnim pozitivnim efektima.
Navodimo sinonime za ove lijekove:
- blokatori receptora angiotenzina-II;
- antagonisti receptora angiotenzina;
- sartani.
Blokatori receptora angiotenzina-II imaju najbolju privrženost tretmanu među svim klasama tableta za krvni pritisak. Utvrđeno je da je udio pacijenata koji stabilno uzimaju antihipertenzivne lijekove 2 godine najveći među pacijentima kojima su propisani sartani. Razlog je što ovi lijekovi imaju najmanju učestalost nuspojava, uporedivu sa upotrebom placeba. Glavna stvar je da pacijenti praktički nemaju suhi kašalj, što je čest problem prilikom propisivanja ACE inhibitora.
Blokatori receptora angiotenzina 2: lijekovi i mehanizam djelovanja
I prevencija i liječenje kardiovaskularnih bolesti zahtijevaju odgovoran i ozbiljan pristup. Ova vrsta problema danas je sve češća među ljudima. Stoga se mnogi prema njima ponašaju pomalo olako. Takvi ljudi često ili potpuno zanemaruju potrebu za liječenjem, ili uzimaju lijekove bez liječničkog recepta (po savjetu prijatelja).
Međutim, važno je zapamtiti da činjenica da je lijek pomogao drugome ne garantuje da će pomoći i vama. Za formiranje režima liječenja potrebno je dovoljno znanja i vještina koje imaju samo specijalisti. Također je moguće propisati bilo koji lijek, samo uzimajući u obzir individualne karakteristike pacijentovog tijela, težinu bolesti, karakteristike njenog tijeka i anamnezu.
Osim toga, danas postoji mnogo efikasnih lijekova koje samo stručnjaci mogu odabrati i propisati. Na primjer, ovo se odnosi na sartane - posebnu grupu lijekova (oni se također nazivaju blokatori receptora angiotenzina 2). Šta su ovi lekovi?
Kako djeluju blokatori receptora angiotenzina 2? Na koje grupe pacijenata se odnose kontraindikacije za upotrebu supstanci? U kojim slučajevima bi ih bilo prikladno koristiti? Koji lijekovi spadaju u ovu grupu supstanci? Odgovori na sva ova i neka druga pitanja će biti detaljno razmotreni u ovom članku.
Grupa supstanci koja se razmatra naziva se i: blokatori receptora angiotenzina 2. Lijekovi koji pripadaju ovoj grupi lijekova proizvedeni su zbog detaljnog proučavanja uzroka bolesti kardiovaskularnog sistema. Danas je njihova upotreba u kardiologiji sve češća.
Prije nego počnete koristiti propisane lijekove, važno je razumjeti tačno kako oni djeluju. Kako blokatori receptora angiotenzina 2 utiču na ljudski organizam? Lijekovi ove grupe vezuju se za receptore i tako blokiraju značajno povećanje krvnog pritiska.
Sa smanjenjem krvnog tlaka i nedostatkom kisika (hipoksija), u bubrezima se stvara posebna tvar - renin. Pod njegovim uticajem, neaktivni angiotenzinogen se pretvara u angiotenzin I. Ovaj drugi se pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin pretvara u angiotenzin II. Tako široko rasprostranjena grupa lijekova kao što su inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima djeluje upravo na ovu reakciju.
Angiotenzin II je veoma aktivan. Vezivanjem za receptore izaziva brzo i trajno povećanje krvnog pritiska. Očigledno je da su receptori za angiotenzin II odlična meta za terapijsko djelovanje. ARB, ili sartani, djeluju na ove receptore kako bi spriječili hipertenziju.
Angiotenzin I se pretvara u angiotenzin II ne samo pod dejstvom enzima koji konvertuje angiotenzin, već i kao rezultat delovanja drugih enzima - himaza. Stoga, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin ne mogu u potpunosti blokirati vazokonstrikciju. ARB su efikasniji u tom pogledu.
Klasifikacija lijekova
Postoji nekoliko vrsta sartana koji se razlikuju po svojoj hemijskoj strukturi. Moguće je odabrati blokator receptora angiotenzina 2 koji odgovara pacijentu. Dole navedene lijekove važno je istražiti i razgovarati o prikladnosti njihove upotrebe sa svojim ljekarom. Dakle, postoje četiri grupe sartana:
- Bifenil derivati tetrazola.
- Ne-bifenil derivati tetrazola.
- Ne-bifenil netetrazol.
- neciklična jedinjenja.
Prema hemijskoj strukturi razlikuju se četiri grupe sartana:
- losartan, irbesartan i kandesartan su derivati tetrazol bifenila;
- telmisartan je ne-bifenil derivat tetrazola;
- eprosartan - ne-bifenil netetrazol;
- valsartan je neciklično jedinjenje.
Sartani su počeli da se koriste tek 90-ih godina dvadesetog veka. Sada postoji dosta trgovačkih naziva glavnih lijekova. Evo djelimične liste:
- losartan: blocktran, vazotens, zisacar, carsartan, cozaar, lozap, lozarel, losartan, lorista, losacor, lotor, presartan, renicard;
- eprosartan: teveten;
- valsartan: valar, valz, valsaforce, valsakor, diovan, nortivan, tantordio, tareg;
- irbesartan: aprovel, ibertan, irsar, firmasta;
- candesartan: angiakand, atakand, hyposart, candecor, candesar, ordiss;
- telmisartan: micardis, pritor;
- olmesartan: cardosal, olimestra;
- azilsartan: edarbi.
Dostupne su i gotove kombinacije sartana sa diureticima i antagonistima kalcijuma, kao i sa antagonistom lučenja renina aliskirenom.
Blokatori angiotenzinskih receptora mogu se podijeliti u 4 grupe prema njihovim hemijskim komponentama:
- Telmisartan. Nebifinil derivat tetrazola.
- Eprosartan. Ne-bifenil netetrazol.
- Valsartan. Neciklična veza.
- Losartan, Candesartan, Irbesartan. Ova grupa pripada bifenil derivatima tetrazola.
Kako djeluju blokatori?
Smanjenje krvnog tlaka uz primjenu blokatora receptora angiotenzina II nije praćeno povećanjem srčane frekvencije. Od posebnog značaja je blokada aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema direktno u miokardu i vaskularnom zidu, što doprinosi regresiji hipertrofije srca i krvnih sudova.
Učinak blokatora receptora angiotenzina II na procese hipertrofije i remodeliranja miokarda je od terapijskog značaja u liječenju ishemijske i hipertenzivne kardiomiopatije, kao i kardioskleroze kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Blokatori receptora angiotenzina II takođe neutrališu učešće angiotenzina II u procesima aterogeneze, smanjujući aterosklerotsko oštećenje srčanih sudova.
Indikacije za upotrebu blokatora receptora angiotenzina-II (2009.)
Bubrezi su ciljni organ kod hipertenzije, na čiju funkciju značajno utiču blokatori receptora angiotenzina II. Obično smanjuju izlučivanje proteina u urinu (proteinurija) kod pacijenata sa hipertenzivnom i dijabetičkom nefropatijom (oštećenje bubrega). Međutim, treba imati na umu da kod pacijenata s jednostranom stenozom bubrežne arterije ovi lijekovi mogu uzrokovati povećanje kreatinina u plazmi i akutno zatajenje bubrega.
Blokatori receptora angiotenzina II imaju umjereno natriuretsko djelovanje (uzrokuju da se tijelo oslobodi soli u urinu) suzbijanjem reapsorpcije natrijuma u proksimalnom tubulu, kao i inhibicijom sinteze i oslobađanja aldosterona. Smanjenje aldosteronom posredovane reapsorpcije natrijuma u krv u distalnom tubulu doprinosi određenom diuretičkom efektu.
Lijekovi za hipertenziju iz druge grupe - ACE inhibitori - imaju dokazano svojstvo da štite bubrege i inhibiraju razvoj zatajenja bubrega kod pacijenata. Međutim, s akumulacijom iskustva u primjeni, postali su očigledni problemi vezani za njihovu svrhu. 5-25% pacijenata razvije suhi kašalj, koji može biti toliko mučan da zahtijeva prekid uzimanja lijeka. Povremeno se javlja angioedem.
Takođe, nefrolozi pridaju poseban značaj specifičnim bubrežnim komplikacijama koje se ponekad razvijaju tokom uzimanja ACE inhibitora. Ovo je oštar pad brzine glomerularne filtracije, koji je praćen povećanjem nivoa kreatinina i kalija u krvi. Rizik od ovakvih komplikacija je povećan za pacijente s dijagnozom ateroskleroze bubrežnih arterija, kongestivnog zatajenja srca, hipotenzije i smanjenja volumena cirkulirajuće krvi (hipovolemija).
Posebnost blokatora receptora angiotenzina II je dobra, uporediva sa placebom, podnošljivost. Nuspojave pri njihovom uzimanju uočavaju se mnogo rjeđe nego kada se koriste ACE inhibitori. Za razliku od potonjeg, primjena blokatora angiotenzina II nije praćena pojavom suhog kašlja. Angioedem se također razvija mnogo rjeđe.
Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod hipertenzije, što je uzrokovano povećanom aktivnošću renina u plazmi. Kod pacijenata sa bilateralnim suženjem bubrežnih arterija, bubrežna funkcija se može pogoršati. Upotreba blokatora receptora angiotenzina II kod trudnica je kontraindicirana zbog visokog rizika od razvojnih poremećaja i smrti fetusa.
Uprkos svim ovim neželjenim dejstvima, sartani se smatraju najpodnošljivijom grupom lekova za snižavanje krvnog pritiska, sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija. Dobro se kombinuju sa gotovo svim grupama lekova koji normalizuju krvni pritisak, posebno sa diureticima.
U vrijeme kada krvni tlak počinje padati u bubrezima, u pozadini hipoksije (nedostatak kisika), proizvodi se renin. Utiče na neaktivni angiotenzinogen, koji se transformiše u angiotenzin 1. Na njega utiče enzim koji konvertuje angiotenzin, koji se pretvara u oblik angiotenzina 2.
Ulazeći u komunikaciju sa receptorima, angiotenzin 2 dramatično povećava krvni pritisak. ARA djeluju na ove receptore, zbog čega se pritisak smanjuje.
Blokatori angiotenzinskih receptora ne samo da se bore protiv hipertenzije, već imaju i sljedeće djelovanje:
- smanjenje hipertrofije lijeve komore;
- smanjenje ventrikularne aritmije;
- smanjenje inzulinske rezistencije;
- poboljšanje dijastoličke funkcije;
- smanjenje mikroalbuminurije (izlučivanje proteina urinom);
- poboljšanje funkcije bubrega kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom;
- poboljšanje cirkulacije krvi (kod hroničnog zatajenja srca).
Sartani se mogu koristiti za prevenciju strukturnih promjena u tkivima bubrega i srca, kao i aterosklerozu.
Osim toga, ARA može sadržavati aktivne metabolite u svom sastavu. U nekim lijekovima aktivni metaboliti traju duže od samih lijekova.
Indikacije za upotrebu
Upotreba blokatora receptora angiotenzina II preporučuje se pacijentima sa sljedećim patologijama:
- Arterijska hipertenzija. Hipertenzija je glavna indikacija za upotrebu sartana. Antagoniste angiotenzinskih receptora pacijenti dobro podnose, ovaj efekat se može uporediti sa placebom. Praktično ne izazivaju nekontrolisanu hipotenziju. Također, ovi lijekovi, za razliku od beta-blokatora, ne utiču na metaboličke procese i seksualnu funkciju, nema aritmogenog efekta. U poređenju sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, ARA praktično ne izazivaju kašalj i angioedem, ne povećavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Blokatori angiotenzinskih receptora rijetko izazivaju toleranciju na lijekove kod pacijenata. Maksimalni i trajni efekat uzimanja leka primećuje se nakon dve do četiri nedelje.
- Oštećenje bubrega (nefropatija). Ova patologija je komplikacija hipertenzije i/ili dijabetes melitusa. Na poboljšanje prognoze utiče smanjenje izlučenog proteina u urinu, što usporava razvoj zatajenja bubrega. Nedavne studije su pokazale da ARA smanjuju proteinuriju (izlučivanje proteina u urinu) istovremeno štiteći bubrege, ali ovi rezultati još uvijek nisu u potpunosti dokazani.
- Otkazivanje Srca. Razvoj ove patologije je posljedica aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema. Na samom početku bolesti, to poboljšava aktivnost srca, obavljajući kompenzatornu funkciju. U toku razvoja bolesti dolazi do remodeliranja miokarda, što u konačnici dovodi do njegove disfunkcije. Tretman blokatorima angiotenzin receptora kod srčane insuficijencije je zbog činjenice da su oni u stanju selektivno suzbiti aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema.
Osim toga, među indikacijama za upotrebu blokatora angiotenzinskih receptora su sljedeće bolesti:
- infarkt miokarda;
- dijabetička nefropatija;
- metabolički sindrom;
- atrijalna fibrilacija;
- netolerancija na ACE inhibitore.
Trenutno, jedina indikacija za upotrebu blokatora AT1 receptora je hipertenzija. Izvodljivost njihove upotrebe kod pacijenata sa LVH, hroničnom srčanom insuficijencijom, dijabetičkom nefropatijom razjašnjava se tokom kliničkih ispitivanja.
Posebnost nove klase antihipertenzivnih lijekova je dobra podnošljivost koja se može uporediti s placebom. Nuspojave pri njihovoj primjeni uočavaju se mnogo rjeđe nego kod upotrebe ACE inhibitora. Za razliku od potonjeg, primjena antagonista angiotenzina II nije praćena akumulacijom bradikinina i pojavom nastalog kašlja. Angioedem je također mnogo rjeđi.
Kao i ACE inhibitori, ovi lijekovi mogu uzrokovati prilično brzo smanjenje krvnog tlaka kod oblika hipertenzije zavisnih od renina. Kod pacijenata sa obostranim suženjem bubrežnih arterija bubrega moguće je pogoršanje bubrežne funkcije. Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom postoji rizik od razvoja hiperkalemije zbog inhibicije oslobađanja aldosterona tokom lečenja.
Upotreba blokatora AT1 receptora u trudnoći je kontraindicirana zbog mogućnosti razvoja fetalnih poremećaja i smrti.
Uprkos gore navedenim nuspojavama, blokatori AT1 receptora su grupa antihipertenzivnih lijekova koja se najdobro toleriše sa najmanjom incidencom neželjenih reakcija.
Antagonisti AT1 receptora dobro se kombinuju sa gotovo svim grupama antihipertenzivnih lekova. Posebno je efikasna njihova kombinacija sa diureticima.
Losartan
To je prvi nepeptidni blokator AT1 receptora, koji je postao prototip ove klase antihipertenzivnih lijekova. Derivat je benzimidazola, nema agonističku aktivnost za AT1 receptore, koji blokira 30.000 puta aktivnije od AT2 receptora. Poluživot losartana je kratak - 1,5-2,5 sata.
Tokom prvog prolaska kroz jetru, losartan se metabolizira u aktivni metabolit EPX3174, koji je 15-30 puta aktivniji od losartana i ima duži poluvijek od 6 do 9 sati. Glavni biološki efekti losartana su posljedica ovaj metabolit. Kao i losartan, karakteriše ga visoka selektivnost za AT1 receptore i odsustvo agonističke aktivnosti.
Oralna bioraspoloživost losartana je samo 33%. Njegovo izlučivanje se vrši žučom (65%) i urinom (35%). Oštećena bubrežna funkcija neznatno utječe na farmakokinetiku lijeka, dok se kod disfunkcije jetre smanjuje klirens obje aktivne tvari, a povećava se njihova koncentracija u krvi.
Neki autori smatraju da povećanje doze lijeka na više od 50 mg dnevno ne daje dodatni antihipertenzivni učinak, dok su drugi primijetili značajnije smanjenje krvnog tlaka kada se doza poveća na 100 mg / dan. Daljnje povećanje doze ne povećava efikasnost lijeka.
Velike nade polagale su se na primjenu losartana kod pacijenata s kroničnom srčanom insuficijencijom. Osnova su bili podaci studije ELITE (1997), u kojoj je terapija losartanom (50 mg/dan) tokom 48 sedmica doprinijela smanjenju rizika od smrti za 46% kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom u poređenju sa kaptoprilom, primijenjenim 50 mg. 3 puta dnevno.
Pošto je ova studija sprovedena na relativno maloj kohorti (722) pacijenata, sprovedena je veća studija ELITE II (1992), koja je obuhvatila 3152 pacijenta. Cilj je bio ispitati učinak losartana na prognozu bolesnika s kroničnom srčanom insuficijencijom. Međutim, rezultati ove studije nisu potvrdili optimističnu prognozu – smrtnost pacijenata liječenih kaptoprilom i losartanom bila je gotovo ista.
Irbesartan
Irbesartan je visokospecifičan blokator AT1 receptora. Po svojoj hemijskoj strukturi spada u derivate imidazola. Ima visok afinitet za AT1 receptore i 10 puta je selektivniji od losartana.
Upoređujući antihipertenzivni učinak irbesartana u dozi od 150-300 mg/dan i losartana u dozi od 50-100 mg/dan, uočeno je da 24 sata nakon primjene irbesartan značajno smanjuje DBP od losartana. Nakon 4 sedmice terapije bilo je potrebno povećati dozu kako bi se postigao ciljni nivo DBP ((amp)lt; 90 mm Hg. čl.) kod 53% pacijenata koji su primali irbesartan i kod 61% pacijenata koji su primali losartan. Dodatna primjena hidroklorotiazida značajno je pojačala antihipertenzivni učinak irbesartana nego losartana.
Brojne studije su pokazale da blokada aktivnosti renin-angiotenzin sistema ima zaštitni učinak na bubrege kod pacijenata sa hipertenzijom, dijabetičkom nefropatijom i proteinurijom. Ovaj efekat se zasniva na inaktivirajućem dejstvu lekova na intrarenalne i sistemske efekte angiotenzina II.
Uz sistemsko smanjenje krvnog pritiska, koje samo po sebi ima zaštitni efekat, neutralizacija dejstva angiotenzina II na nivou organa pomaže u smanjenju rezistencije eferentnih arteriola. To dovodi do smanjenja intraglomerularnog tlaka s naknadnim smanjenjem proteinurije. Može se očekivati da renoprotektivni efekat blokatora AT1 receptora može biti značajniji od dejstva ACE inhibitora.
Nekoliko studija je ispitivalo renoprotektivni efekat irbesartana kod pacijenata sa hipertenzijom i dijabetesom melitusom tipa II sa proteinurijom. Lijek je smanjio proteinuriju i usporio procese glomeruloskleroze.
Trenutno su u toku kliničke studije za proučavanje renoprotektivnog efekta irbesartana kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Jedan od njih, IDNT, ispituje komparativnu efikasnost irbesartana i amlodipina kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Telmisartan
Telmisartan ima inhibitorni efekat na AT1 receptore, 6 puta veći od losartana. To je lipofilni lijek, zbog čega dobro prodire u tkiva.
Poređenje antihipertenzivne efikasnosti telmisartana s drugim modernim lijekovima pokazuje da nije inferioran ni jednom od njih.
Učinak telmisartana ovisi o dozi. Povećanje dnevne doze sa 20 mg na 80 mg je praćeno dvostrukim povećanjem učinka na SBP, kao i značajnijim smanjenjem DBP-a. Povećanje doze za više od 80 mg dnevno ne dovodi do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.
Valsartan
Perzistentno smanjenje SBP i DBP javlja se nakon 2-4 sedmice redovnog uzimanja, kao i drugih blokatora AT1 receptora. Jačanje efekta se opaža nakon 8 sedmica. Dnevno praćenje krvnog pritiska pokazuje da valsartan ne remeti normalni cirkadijalni ritam, a T/R indeks je, prema različitim izvorima, 60-68%.
U studiji VALUE, koja je započela 1999. godine i koja uključuje 14.400 pacijenata sa hipertenzijom iz 31 zemlje, komparativna procjena efikasnosti efekta valsartana i amlodipina na krajnje tačke utvrdit će da li oni, kao i relativno novi lijekovi, imaju prednost u riziku. razvoj komplikacija kod pacijenata s hipertenzijom u usporedbi s diureticima i beta-blokatorima.
Supstance ove grupe možete uzimati samo po preporuci Vašeg lekara. Postoji nekoliko slučajeva u kojima bi bilo razumno koristiti blokatore receptora angiotenzina II.Klinički aspekti upotrebe lijekova ove grupe su sljedeći:
- Hipertenzija. Upravo se ova bolest smatra glavnom indikacijom za upotrebu sartana. To je zbog činjenice da blokatori receptora angiotenzina 2 nemaju negativan učinak na metabolizam, ne izazivaju erektilnu disfunkciju i ne narušavaju bronhijalnu prohodnost. Djelovanje lijeka počinje dvije do četiri sedmice nakon početka liječenja.
- Otkazivanje Srca. Blokatori receptora angiotenzina 2 inhibiraju djelovanje renin-angiotenzin-aldosteron sistema, čija aktivnost izaziva razvoj bolesti.
- Nefropatija. Usljed dijabetes melitusa i arterijske hipertenzije javljaju se ozbiljni poremećaji u radu bubrega. Blokatori receptora angiotenzina II štite ove unutrašnje organe i sprečavaju da se previše proteina izluči urinom.
Hipertonična bolest. Arterijska hipertenzija je jedna od glavnih indikacija za upotrebu ARB-a. Glavna prednost ove grupe je dobra podnošljivost. Rijetko izazivaju nekontroliranu hipotenziju i kolaptoidne reakcije. Ovi lijekovi ne mijenjaju metabolizam, ne narušavaju bronhijalnu prohodnost, ne uzrokuju erektilnu disfunkciju i nemaju aritmogeni učinak, što ih povoljno razlikuje od beta-blokatora. U poređenju sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, sartani imaju mnogo manje šanse da izazovu suhi kašalj, povećanje koncentracije kalijuma u krvi i angioedem. Maksimalni efekat ARB-a se razvija nakon 2 do 4 nedelje od početka primene i traje. Za njih je tolerancija (stabilnost) mnogo rjeđa.
ARB selektivno suzbijaju aktivnost renin-angiotenzin-aldosteron sistema, što objašnjava njihovu upotrebu kod srčane insuficijencije. Kombinacije sartana sa beta-blokatorima i antagonistima aldosterona imaju posebno dobre izglede u ovom pogledu.
Dodatni klinički efekti
Sartani imaju sljedeća dodatna klinička dejstva:
- aritmički efekat;
- zaštita ćelija nervnog sistema;
- metabolički efekti.
Zaštita ćelija nervnog sistema. ARB štite mozak kod pacijenata sa hipertenzijom. Ovo smanjuje rizik od moždanog udara kod ovih pacijenata. Ovaj efekat je povezan sa hipotenzivnim dejstvom sartana. Međutim, oni također imaju direktan učinak na receptore u cerebralnim žilama. Stoga postoje dokazi o njihovoj dobrobiti kod ljudi s normalnim krvnim tlakom, ali visokim rizikom od vaskularnih nesreća u mozgu.
ARB poboljšavaju metabolizam lipida snižavanjem ukupnog holesterola, holesterola lipoproteina niske gustine i triglicerida.Ovi lekovi smanjuju mokraćnu kiselinu u krvi, što je važno prilikom istovremene dugotrajne terapije diureticima.Pojedini sartani su dokazano efikasni kod bolesti vezivnog tkiva, posebno kod Marfanovog sindroma.
Valsartan
Blokatore receptora angiotenzina II pacijentovo tijelo dobro podnosi. U principu, ovi lijekovi nemaju specifične nuspojave, za razliku od drugih grupa lijekova sa sličnim djelovanjem, ali mogu izazvati alergijske reakcije, kao i svaki drugi lijek.
Neke od nekoliko nuspojava uključuju:
- vrtoglavica;
- glavobolja;
- nesanica;
- abdominalni bol;
- mučnina;
- povraćati;
- zatvor.
U rijetkim slučajevima, pacijent može doživjeti sljedeće poremećaje:
- bol u mišićima;
- bol u zglobovima;
- povećanje tjelesne temperature;
- manifestacija simptoma SARS-a (curenje iz nosa, kašalj, grlobolja).
Ponekad postoje nuspojave iz genitourinarnog i kardiovaskularnog sistema.
Karakteristike upotrebe BAR-a
U pravilu se lijekovi koji blokiraju angiotenzinske receptore oslobađaju u obliku tableta, koje se mogu piti bez obzira na unos hrane. Maksimalna stabilna koncentracija lijeka se postiže nakon dvije sedmice redovnog uzimanja. Period izlučivanja iz organizma je najmanje 9 sati.
Blokatori angiotenzina 2 mogu se razlikovati po spektru djelovanja.
Tok liječenja hipertenzije je 3 sedmice ili više, ovisno o individualnim karakteristikama.
Osim toga, ovaj lijek smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u krvi i uklanja natrijevu vodu iz tijela. Dozu prilagođava ljekar koji prisustvuje na osnovu sljedećih pokazatelja:
- Kombinirano liječenje, uključujući korištenje ovog lijeka s diureticima, uključuje upotrebu ne više od 25 mg. po danu.
- Ako se pojave nuspojave, poput glavobolje, vrtoglavice, snižavanja krvnog pritiska, dozu lijeka treba smanjiti.
- Bolesnicima s jetrenom i bubrežnom insuficijencijom lijek se propisuje s oprezom iu malim dozama.
Lijek djeluje samo na AT-1 receptore, blokirajući ih. Efekat jedne doze se postiže nakon 2 sata. Propisuje ga samo ljekar koji prisustvuje, jer postoji rizik da lijek može štetiti.
Treba biti oprezan u primjeni lijeka kod pacijenata koji imaju takve patologije:
- Opstrukcija bilijarnog trakta. Lijek se izlučuje iz tijela žuči, pa se pacijentima koji imaju poremećaje u radu ovog organa ne preporučuje upotreba valsartana.
- Renovaskularna hipertenzija. Kod pacijenata sa ovom dijagnozom potrebno je kontrolisati nivo uree u krvnom serumu, kao i kreatinina.
- Neravnoteža metabolizma vode i soli. U ovom slučaju, ispravljanje ove povrede je potrebno bez greške.
Bitan! Kod primjene Valsartana pacijent može osjetiti simptome kao što su kašalj, oteklina, proljev, nesanica, smanjena seksualna funkcija. Prilikom uzimanja lijeka postoji rizik od razvoja raznih virusnih infekcija.
Uz oprez, lijek treba uzimati tijekom rada koji zahtijeva maksimalnu koncentraciju.
Efekat uzimanja ovog lijeka se postiže nakon 3 sata. Nakon završenog kursa uzimanja Ibersartana, krvni pritisak se sistematski vraća na prvobitnu vrednost.
Ibersartan ne sprečava razvoj ateroskleroze, za razliku od većine antagonista angiotenzinskih receptora, jer ne utiče na metabolizam lipida.
Bitan! Lijek podrazumijeva dnevni unos u isto vrijeme. Ako propustite dozu, udvostručenje doze se ne preporučuje.
Neželjene reakcije prilikom uzimanja Ibersartana:
- glavobolja;
- mučnina;
- vrtoglavica;
- slabost.
U liječenju hipertenzije djeluje blago i trajno tokom cijelog dana. Kada prestanete da ga uzimate, nema naglih skokova pritiska. Eprosartan se propisuje čak i za dijabetes melitus, jer ne utiče na nivo šećera u krvi. Lijek mogu uzimati i pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom.
Eprosartan ima sljedeća neželjena dejstva:
- kašalj;
- curenje iz nosa;
- vrtoglavica;
- glavobolja;
- dijareja;
- bol u prsima;
- dispneja.
Nuspojave su, u pravilu, kratkotrajne prirode i ne zahtijevaju prilagođavanje doze ili potpuni prekid uzimanja lijeka.
Lijek se ne propisuje trudnicama, tokom dojenja i djeci. Nemojte prepisivati Eprosartan pacijentima sa stenozom bubrežne arterije, kao ni sa primarnim hiperaldosteronizmom.
Najmoćnija droga među sartanima. On istiskuje angiotenzin 2 iz njegove povezanosti sa AT-1 receptorima. Može se prepisivati pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega, pri čemu se doza ne mijenja. Međutim, u nekim slučajevima može uzrokovati hipotenziju čak i u malim dozama.
Telmisartan je kontraindiciran kod pacijenata sa:
- primarni aldosteronizam;
- teška oštećenja jetre i bubrega.
Ne propisivati lijek tokom trudnoće i dojenja, kao ni djeci i adolescentima.
Među nuspojavama upotrebe Telmisartana su:
- dispepsija;
- dijareja
- angioedem;
- bol u donjem dijelu leđa;
- bol u mišićima;
- razvoj zaraznih bolesti.
Telmisartan spada u grupu lekova koji deluju akumulacijom. Maksimalni učinak primjene može se postići nakon mjesec dana redovne primjene lijeka. Stoga je važno da ne prilagođavate dozu sami u prvim sedmicama prijema.
Unatoč činjenici da lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina imaju minimalne kontraindikacije i nuspojave, treba ih uzimati s oprezom zbog činjenice da se ovi lijekovi još uvijek proučavaju. Ispravnu dozu za liječenje visokog krvnog tlaka kod pacijenta može propisati samo liječnik, jer samoliječenje može dovesti do neželjenih posljedica.
Za razliku od saralazina, novi lijekovi imaju dugotrajniji učinak i mogu se uzimati u obliku tableta. Moderni blokatori angiotenzinskih receptora dobro se vezuju za proteine plazme. Minimalni period za njihovo uklanjanje iz organizma je 9 sati.Mogu se uzimati bez obzira na obrok.
Najveća količina lijeka u krvi se postiže nakon 2 sata.Uz stalnu upotrebu, stacionarna koncentracija se uspostavlja u roku od tjedan dana.BAR-ovi se koriste i za liječenje hipertenzije ako su ACE inhibitori kontraindicirani. Doza zavisi od vrste izabranog leka i individualnih karakteristika pacijenta.BAR se preporučuju uz oprez, jer su studije u toku i nisu identifikovane sve nuspojave. Najčešće se propisuju:
- valsartan;
- irbesartan;
- kandesartan;
- losartan;
- telmisartan;
- eprosartan.
Svi ovi lijekovi, iako su blokatori angiotenzina 2, njihovo djelovanje je nešto drugačije. Samo liječnik može ispravno odabrati najefikasniji lijek, ovisno o individualnim karakteristikama pacijenta.
Propisuje se za liječenje hipertenzije. Blokira samo AT-1 receptore, koji su odgovorni za dovođenje vaskularnog zida u tonus. Nakon jednokratne primjene, učinak se javlja nakon 2 sata.Ljekar propisuje dozu u zavisnosti od individualnih karakteristika pacijenta, jer u nekim slučajevima lijek može biti štetan.
Zbog nedovoljnog znanja, valsartan se ne prepisuje djeci, trudnicama i dojiljama. Koristite oprezno s drugim lijekovima.
Irbesartan
Smanjuje koncentraciju aldosterona, eliminira vazokonstriktorski učinak angiotenzina 2, smanjuje opterećenje srca. Ali ne inhibira kinazu koja uništava bradikin. Maksimalni učinak lijeka je 3 sata nakon primjene. Kada se terapijski kurs prekine, krvni pritisak se postepeno vraća na prvobitnu vrednost.
Za razliku od većine BAR-a, irbesartan ne utiče na metabolizam lipida i samim tim ne sprečava razvoj ateroskleroze.Ljek se mora uzimati svakodnevno u isto vrijeme. Ako propustite dozu, onda sljedeći put dozu ne treba udvostručiti Irbesartan može uzrokovati: Za razliku od valsartana, može se kombinirati s diureticima.
Candesartan
Lijek širi krvne sudove, smanjuje otkucaje srca i tonus vaskularnog zida, poboljšava bubrežni protok krvi, ubrzava izlučivanje vode i soli. Hipotenzivni efekat se javlja postepeno i traje jedan dan. Doza se bira pojedinačno ovisno o različitim faktorima.
Losartan kalijum
Iako lijek nema izraženih nuspojava i kontraindikacija, ne preporučuje se u trudnoći, dojenju i djeci. Optimalnu dozu odabire ljekar.
Telmisartan
Jedan od najjačih BAR-ova. On je u stanju da istisne angiotenzin 2 iz njegove povezanosti sa AT1 receptorima, ali ne pokazuje afinitet za druge AT receptore. Doza se propisuje pojedinačno, jer je u nekim slučajevima i mala količina lijeka dovoljna da izazove hipotenziju. Za razliku od losartana i kandesartana, doza se ne mijenja u slučaju oštećene funkcije bubrega. Telmisartan se ne preporučuje:
- pacijenti sa primarnim aldosteronizmom;
- s teškim oštećenjima jetre i bubrega;
- trudnica, dojilja i adolescenti.
Telmisartan može uzrokovati dijareju, dispepsiju, angioedem. Upotreba lijeka izaziva razvoj zaraznih bolesti. Može doći do bolova u donjem dijelu leđa, mišićima.Važno je znati! Maksimalni hipotenzivni učinak postiže se ne ranije od mjesec dana nakon početka liječenja. Stoga se doza telmisartana ne smije povećavati ako liječenje nije efikasno u prvim sedmicama.
Eprosartan
Načini stvaranja angiotenzina II
U skladu sa klasičnim konceptima, glavni efektorski hormon renin-angiotenzin sistema, angiotenzin II, nastaje u sistemskoj cirkulaciji kao rezultat kaskade biohemijskih reakcija. Godine 1954. L. Skeggs i grupa stručnjaka iz Klivlenda otkrili su da je angiotenzin prisutan u cirkulirajućoj krvi u dva oblika: u obliku dekapeptida i oktapeptida, kasnije nazvanog angiotenzin I i angiotenzin II.
Angiotenzin I nastaje kao rezultat njegovog cijepanja od angiotenzinogena koji proizvode stanice jetre. Reakcija se odvija pod dejstvom renina. Nakon toga, ovaj neaktivni dekaptid je izložen ACE i, u procesu hemijske transformacije, pretvara se u aktivni oktapeptid angiotenzin II, koji je snažan vazokonstriktorni faktor.
Pored angiotenzina II, fiziološke efekte renin-angiotenzinskog sistema provode još nekoliko biološki aktivnih supstanci. Najvažniji od njih je angiotenzin(1-7), koji se formira uglavnom iz angiotenzina I, a takođe (u manjoj meri) iz angiotenzina II. Heptapeptid(1-7) ima vazodilatatorno i antiproliferativno dejstvo. On, za razliku od angiotenzina II, ne utiče na lučenje aldosterona.
Pod uticajem proteinaza iz angiotenzina II nastaje još nekoliko aktivnih metabolita - angiotenzin III, ili angiotenzin (2-8) i angiotenzin IV, odnosno angiotenzin (3-8). Angiotenzin III je povezan sa procesima koji povećavaju krvni pritisak – stimulacijom angiotenzinskih receptora i stvaranjem aldosterona.
Istraživanja u poslednje dve decenije pokazala su da se angiotenzin II formira ne samo u sistemskoj cirkulaciji, već iu različitim tkivima, gde se nalaze sve komponente renin-angiotenzinskog sistema (angiotenzinogen, renin, ACE, angiotenzinski receptori) i otkrivena je i ekspresija gena renina i angiotenzina II.
U skladu sa konceptom dvokomponentnog sistema renin-angiotenzin, sistemskoj vezi pripisuje se vodeća uloga u njegovim kratkoročnim fiziološkim efektima. Tkivna veza renin-angiotenzin sistema obezbeđuje dugotrajan efekat na funkciju i strukturu organa. Vazokonstrikcija i oslobađanje aldosterona kao odgovor na stimulaciju angiotenzinom su trenutni odgovori koji se javljaju u roku od nekoliko sekundi, u skladu s njihovom fiziološkom ulogom, a to je podrška cirkulaciji nakon gubitka krvi, dehidracije ili ortostatskih promjena.
Ostali efekti - hipertrofija miokarda, zatajenje srca - razvijaju se tokom dužeg perioda. Za patogenezu hroničnih bolesti kardiovaskularnog sistema važniji su spori odgovori koji se provode na nivou tkiva od brzih reakcija koje ostvaruje sistemska veza renin-angiotenzin sistema.
Pored ACE-zavisne konverzije angiotenzina I u angiotenzin II, uspostavljeni su alternativni putevi njegovog stvaranja. Utvrđeno je da se akumulacija angiotenzina II nastavlja uprkos skoro potpunoj ACE blokadi sa njegovim inhibitorom, enalaprilom. Nakon toga je utvrđeno da na nivou tkivne veze renin-angiotenzin sistema dolazi do stvaranja angiotenzina II bez sudjelovanja ACE.
Pretvaranje angiotenzina I u angiotenzin II vrši se uz učešće drugih enzima - tonina, himaza i katepsina. Ove specifične proteinaze su u stanju ne samo da pretvore angiotenzin I u angiotenzin II, već i da odcijepe angiotenzin II direktno od angiotenzinogena bez učešća renina. U organima i tkivima vodeće mjesto zauzimaju ACE nezavisni putevi za stvaranje angiotenzina II. Dakle, u ljudskom miokardu oko 80% se formira bez sudjelovanja ACE.
U bubrezima je sadržaj angiotenzina II dva puta veći od sadržaja njegovog supstrata angiotenzina I, što ukazuje na prevalenciju alternativnog stvaranja angiotenzina II direktno u tkivima organa.
Lijekovi koji blokiraju receptore angiotenzina II
Već duže vrijeme pokušavaju se postići blokada renin-angiotenzin sistema na nivou receptora. Godine 1972. sintetiziran je peptid antagonist angiotenzina II saralazin, ali nije našao terapijsku primjenu zbog kratkog poluživota, djelomične agonističke aktivnosti i potrebe za intravenskom primjenom.
Osnova za stvaranje prvog nepeptidnog blokatora angiotenzinskih receptora bila su istraživanja japanskih naučnika, koji su 1982. godine dobili podatke o sposobnosti derivata imidazola da blokiraju AT1 receptore. Godine 1988. grupa istraživača pod vodstvom R. Timmermansa sintetizirala je nepeptidni antagonist angiotenzina II losartan, koji je postao prototip nove grupe antihipertenzivnih sredstava. U ordinaciji se koristi od 1994. godine.
Potom je sintetiziran određeni broj blokatora AT1 receptora, ali samo nekoliko lijekova je trenutno našlo kliničku upotrebu. Razlikuju se po bioraspoloživosti, brzini apsorpcije, distribuciji u tkivu, brzini eliminacije, prisutnosti ili odsustvu aktivnih metabolita.
Sažimanje
Održavanje zdravlja je lična odgovornost svake osobe. I što ste stariji, morate uložiti više truda. Međutim, farmaceutska industrija pruža neprocjenjivu pomoć u tome, neprestano radeći na stvaranju boljih i efikasnijih lijekova.
Uključujući aktivno korišćene u borbi protiv kardiovaskularnih bolesti i blokatore receptora angiotenzina 2 o kojima se govori u ovom članku. Lijekove čija je lista data i detaljno razmotrena u ovom članku, treba koristiti i primjenjivati prema prepisu ljekara koji je dobro upoznat sa trenutnim zdravstvenim stanjem pacijenta, i samo pod njegovom stalnom kontrolom.
Ako želite započeti samoliječenje, važno je zapamtiti opasnost koja je povezana s tim. Prvo, kada se koriste dotični lijekovi, važno je striktno pridržavati se doze i s vremena na vrijeme prilagoditi je ovisno o trenutnom stanju pacijenta. Sve ove postupke samo profesionalac može izvesti na pravi način.
Budući da samo ljekar može, na osnovu pregleda i rezultata testova, propisati odgovarajuće doze i precizno formulirati režim liječenja. Na kraju krajeva, terapija će biti efikasna samo ako se pacijent pridržava preporuka lekara, a sa druge strane, važno je da učinite sve što je u vašoj moći da poboljšate sopstveno fizičko stanje pridržavajući se pravila zdravog načina života.
Takvi pacijenti moraju pravilno prilagoditi svoje obrasce spavanja i budnosti, održavati ravnotežu vode i prilagoditi svoje prehrambene navike (na kraju krajeva, nekvalitetna prehrana koja tijelu ne daje dovoljnu količinu esencijalnih nutrijenata neće omogućiti oporavak u normalan ritam). Odaberite visokokvalitetne lijekove. Čuvajte sebe i svoje najmilije. Budite zdravi!
Nuspojave i kontraindikacije
- Otkazivanje Srca;
- arterijska hipertenzija;
- smanjenje rizika od moždanog udara kod onih pacijenata koji za to imaju preduslove.
Zabranjena je upotreba "Losartana" u periodu rađanja deteta i tokom dojenja, kao i u slučaju individualne preosetljivosti na pojedine komponente leka. Blokatori receptora angiotenzina 2, koji uključuju i predmetni lek, mogu izazvati određene neželjene efekte. efekti, kao što su vrtoglavica, nesanica, poremećaj sna, ukus, vid, tremor, depresija, poremećaj pamćenja, faringitis, kašalj, bronhitis, rinitis, mučnina, gastritis, zubobolja, dijareja, anoreksija, povraćanje, grčevi, artritis, bol u ramenu , leđa, noge, lupanje srca, anemija, poremećena funkcija bubrega, impotencija, smanjen libido, eritem, alopecija, osip, svrab, edem, groznica, giht, hiperkalemija.
Lijek treba uzimati jednom dnevno, bez obzira na unos hrane, u dozama koje je propisao ljekar.Ovaj lijek efikasno smanjuje hipertrofiju miokarda koja nastaje uslijed razvoja arterijske hipertenzije. Nakon prestanka uzimanja lijeka nema sindroma ustezanja, iako ga uzrokuju neki blokatori receptora angiotenzina 2 (opis grupe sartana pomaže da se sazna kojim lijekovima ovo svojstvo pripada).
Tablete se uzimaju oralno. Treba ih progutati bez žvakanja. Dozu lijeka propisuje ljekar koji prisustvuje. Ali maksimalna količina supstance koja se može uzeti u toku dana je šest stotina četrdeset miligrama.Ponekad blokatori receptora angiotenzina 2 mogu imati i negativan uticaj na organizam.
Nuspojave koje Valsartan može uzrokovati: smanjen libido, svrab, vrtoglavica, neutropenija, gubitak svijesti, sinusitis, nesanica, mijalgija, dijareja, anemija, kašalj, bol u leđima, vrtoglavica, mučnina, vaskulitis, edem, rinitis. Ukoliko dođe do bilo koje od gore navedenih reakcija, odmah se obratite stručnjaku.
ARB inhibiraju (uspore) angiotenzinske receptore prvog tipa, preko kojih se provode negativni efekti angiotenzina II, i to:
- povišen krvni pritisak zbog vazokonstrikcije;
- povećanje ponovnog preuzimanja Na iona u tubulima bubrega;
- povećana proizvodnja aldosterona, adrenalina i renina - glavnih vazokonstriktornih hormona;
- stimulacija strukturnih promjena u zidu krvnih žila i srčanom mišiću;
- aktivacija aktivnosti simpatičkog (ekscitatornog) nervnog sistema.
ARB utiču na neurohumoralne interakcije u organizmu, uključujući glavne regulatorne sisteme: RAAS i simpatičko-nadbubrežni sistem (SAS), koji su odgovorni za povećanje krvnog pritiska, pojavu i napredovanje kardiovaskularnih patologija.Glavne indikacije za imenovanje angiotenzina blokatori receptora:
- arterijska hipertenzija;
- hronična srčana insuficijencija (CHF funkcionalnih klasa II–IV prema klasifikaciji New York Heart Association NYHA u kombinacijama lijekova, ako terapija ACE inhibitorima nije moguća ili efikasna) u kompleksnom liječenju;
- povećanje postotka pacijenata s akutnim infarktom miokarda kompliciranim zatajenjem lijeve klijetke i/ili sistolnom disfunkcijom lijeve komore, sa stabilnom hemodinamikom;
- smanjenje vjerojatnosti razvoja akutnih cerebrovaskularnih nezgoda (moždanih udara) kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke;
- nefroprotektivna funkcija kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 povezanom s proteinurijom u cilju njenog smanjenja, regresije bubrežne patologije, smanjenja rizika od progresije kronične bubrežne insuficijencije u terminalnu fazu (prevencija hemodijalize, vjerojatnost povećanja koncentracije kreatinina u serumu ).
Kontraindikacije za upotrebu ARB-a: individualna netolerancija, bilateralna stenoza arterija bubrega ili stenoza arterije jednog bubrega, trudnoća, dojenje.
Efekti antagonista angiotenzina II su zbog njihove sposobnosti da se vežu za specifične receptore potonjeg. Uz visoku specifičnost i prevenciju djelovanja angiotenzina II na tkivnom nivou, ovi lijekovi pružaju potpuniju blokadu renin-angiotenzin sistema u odnosu na ACE inhibitore.
Blokada AT1 receptora antagonistima angiotenzina II dovodi do supresije njegovih glavnih fizioloških efekata:
- vazokonstrikcija
- sinteza aldosterona
- oslobađanje kateholamina iz nadbubrežnih žlijezda i presinaptičkih membrana
- oslobađanje vazopresina
- usporavanje procesa hipertrofije i proliferacije u vaskularnom zidu i miokardu
Glavni hemodinamski učinak blokatora AT1 receptora je vazodilatacija i, posljedično, smanjenje krvnog tlaka.
Antihipertenzivna efikasnost lijekova ovisi o početnoj aktivnosti renin-angiotenzin sistema: kod pacijenata s visokom aktivnošću renina oni djeluju jače.
Mehanizmi pomoću kojih antagonisti angiotenzina II smanjuju vaskularni otpor su sljedeći:
- supresija vazokonstrikcije i hipertrofije vaskularnog zida uzrokovane angiotenzinom II
- smanjenje reapsorpcije Na zbog direktnog djelovanja angiotenzina II na bubrežne tubule i smanjenjem oslobađanja aldosterona
- eliminacija simpatičke stimulacije zbog angiotenzina II
- regulacija baroreceptorskih refleksa inhibicijom struktura renin-angiotenzin sistema u moždanom tkivu
- povećanje sadržaja angiotenzina koji stimuliše sintezu vazodilatatornih prostaglandina
- smanjeno oslobađanje vazopresina
- modulirajući efekat na vaskularni endotel
- povećano stvaranje dušikovog oksida u endotelu zbog aktivacije AT2 receptora i bradikininskih receptora povećanim nivoom cirkulirajućeg angiotenzina II
Svi blokatori AT1 receptora imaju dugotrajno antihipertenzivno dejstvo koje traje 24 sata, manifestuje se nakon 2-4 nedelje terapije i dostiže maksimum do 6-8 nedelje lečenja. Većina lijekova ima smanjenje krvnog tlaka ovisno o dozi. Ne remete njen normalan dnevni ritam.
Dostupna klinička zapažanja pokazuju da se dugotrajnom primjenom blokatora angiotenzinskih receptora (2 godine ili više) ne razvija otpornost na njihovo djelovanje. Otkazivanje terapije ne dovodi do "povratnog" povećanja krvnog pritiska. Blokatori AT1 receptora ne smanjuju krvni pritisak ako je u granicama normale.
Valsartan
BAR - nedovoljno proučavani, ali efikasni antihipertenzivni lekovi
Potraga za pouzdanim antihipertenzivom s minimalnim nuspojavama traje već nekoliko stoljeća. Za to vrijeme otkriveni su uzroci povećanog pritiska i stvorene su mnoge grupe lijekova. Svi imaju različite mehanizme djelovanja. Ali najefikasniji su lijekovi koji utiču na humoralnu regulaciju krvnog tlaka. Blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) trenutno se smatraju najpouzdanijim među njima.
Učitavanje...