Атимос (Atimos), Оксис турбухалер (Oxisturbuhaler), Форадил (Foradil).
Состав и форма выпуска
Формотерола фумарат.
Капсулы в комплекте с аэролайзером (12 мкг); Формотерола фумарат микроионизированный. Дозированный аэрозоль для ингаляций (1 доза - 12 мкг); дозированный порошок для ингаляций (1 доза - 4,5 мкг, 9 мкг).
Формотерола фумарата дигидрат.
Капсулы с порошком для ингаляций (12 мкг).
Фармакологическое действие
Бета-адреномиметик. Действует преимущественно на бета2-адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое действие, купирует и предупреждает бронхоспазм. Ингибирует высвобождение гистамина, лейкотриенов и простагландина D2 из тучных клеток, базофильных гранулоцитов и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева.
Фармакокинетика
Предполагается, что-после ингаляции большая часть фумарата будет проглатываться и затем всасываться из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови (альбуминами) - 31-38%. Т1/2 различных метаболитов - 13,9 и 12,3 ч. Метаболизируется в печени. Выводится с мочой в неизмененном виде и виде метаболитов.
Показания
Профилактика и лечение бронхоспазма у больных с обструктивным , .
Применение
Препарат вводится ингаляционно. Для купирования острого бронхоспазма следует произвести однократный вдох (12 мкг) препарата, при необходимости через 1 мин произвести повторный вдох. При слабо выраженном терапевтическом эффекте через 30 мин можно сделать еще 2 вдоха. Максимальная суточная доза - 96 мкг (8 вдохов).
Для профилактики приступов удушья делают по одному вдоху (12 мкг) утром и вечером, а в тяжелых случаях - по два вдоха (24 мкг) 2 р/сут. Интервал между введениями должен составлять не менее 8 ч.
С осторожностью препарат назначают пациентам, страдающим сахарным диабетом, а также при миоме матки. При применении препарата пациентам не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций. Применение аэрозоля у маленьких детей должно проводиться только под контролем взрослых.
Побочное действие
Головная боль, тошнота, головокружение, сухость во рту, нервозность, тремор, судороги, тахикардия и тахиаритмия.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату или другим бета-адреномиметикам, тиреотоксикоз, тахиаритмии, беременность и период лактации.
73573-87-2Характеристика вещества Формотерол
Бронхолитическое средство (бета 2 -адреномиметик).
Выпускается в виде формотерола фумарата и формотерола фумарата дигидрата. Формотерола фумарат — белый или желтоватый кристаллический порошок. Легко растворим в ледяной уксусной кислоте, растворим в метаноле, в меньшей степени — в этаноле и изопропаноле, мало растворим в воде, практически нерастворим в ацетоне, этилацетате и диэтиловом эфире. Молекулярная масса 840,9.
Фармакология
Фармакологическое действие - бронходилатирующее, адреномиметическое .Формотерола фумарат — селективный агонист адренергических бета 2 -рецепторов длительного действия. При ингаляции формотерола фумарат местно действует на бронхи, вызывая бронходилатацию. В исследованиях in vitro показано, что его активность в отношении бета 2 -адренорецепторов, находящихся главным образом в гладких мышцах бронхов, более чем в 200 раз превышает таковую в отношении бета 1 -адренорецепторов, расположенных в основном в миокарде. В миокарде также обнаружены бета 2 -адренорецепторы, составляющие до 10-50% общего числа бета-адренорецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают возможность развития кардиальных эффектов даже высокоселективных бета 2 -адреномиметиков. Формотерола фумарат стимулирует внутриклеточную аденилатциклазу, катализирующую трансформацию АТФ в цАМФ . Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов и ингибирует высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно из тучных. Исследования in vitro показали, что формотерола фумарат ингибирует высвобождение медиаторов (гистамин и лейкотриены) из тучных клеток в легких человека. В исследованиях на животных было выявлено, что формотерола фумарат тормозит гистамининдуцированную экстравазацию альбуминов плазмы у морских свинок, находящихся в состоянии анестезии, и аллерген-индуцированный приток эозинофилов у собак с гиперреактивностью дыхательных путей. Значимость этих фактов, полученных в исследованиях на животных и in vitro , для человека неясна.
Основные побочные эффекты ингаляционных бета 2 -адреномиметиков являются результатом избыточной активации системных бета-адренорецепторов. Наиболее часто встречающиеся у взрослых и подростков побочные явления включают тремор скелетных мышц и судороги, бессонницу, тахикардию, гипокалиемию и гипергликемию.
Фармакокинетические и фармакодинамические взаимоотношения между ЧСС , параметрами ЭКГ , уровнем калия в плазме крови и почечной экскрецией формотерола фумарата исследовались на 10 здоровых мужчинах-добровольцах в возрасте от 25 до 45 лет после однократной ингаляции 12, 24, 48 или 96 мкг формотерола фумарата. Была выявлена линейная зависимость между почечной экскрецией формотерола фумарата и понижением содержания калия в плазме, повышением уровня глюкозы в плазме и увеличением ЧСС . В другом исследовании 12 добровольцев получали однократно 120 мкг формотерола фумарата (10-кратное превышение рекомендованной разовой дозы). У всех испытуемых содержание калия в плазме крови максимально понизилось на 0,55-1,52 ммоль/л (среднее максимальное снижение — 1,01 ммоль/л). Была отмечена выраженная корреляция между концентрацией формотерола фумарата и содержанием калия в плазме крови: наибольшее влияние на уровень калия отмечалось спустя 1-3 ч после достижения C max формотерола фумарата. В среднем, максимальное учащение пульса отмечалось через 6 ч после приема формотерола фумарата и составляло 26 ударов в минуту. Максимальное удлинение корригированного интервала QT (QTc) при расчете по формуле Базетта составило в среднем 25 миллисекунд, по формуле Фредериции — 8 миллисекунд. Величина интервала QTc возвращалась к исходной через 12-24 ч после приема формотерола фумарата. Концентрация формотерола в плазме слабо коррелировала с частотой пульса и увеличением QTc. Влияние на плазменный уровень калия, частоту пульса, интервал QTc — известные фармакологические эффекты класса лекарств, к которым принадлежит формотерола фумарат, поэтому их появление в исследовании очень высоких доз формотерола фумарата (120 мкг однократно, 10-кратное превышение рекомендуемой разовой дозы) не было неожиданным. Указанные явления хорошо переносились здоровыми добровольцами.
Электрокардиографические и кардиоваскулярные эффекты формотерола фумарата сравнивались с действием альбутерола (в России не зарегистрирован) и плацебо в двух 12-недельных двойных слепых исследованиях на пациентах с бронхиальной астмой; в ходе исследований проводилось длительное ЭКГ-мониторирование в течение трех 24-часовых периодов. Значимых отличий в желудочковых или наджелудочковых эктопиях между группами пациентов выявлено не было (в двух данных исследованиях общее число пациентов с бронхиальной астмой, получавших какую-либо дозу формотерола фумарата и подвергшихся продолжительному ЭКГ-мониторированию, составило около 200 человек). Влияние формотерола фумарата в сравнении с плацебо на ЭКГ пациентов с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ ) оценивалось в 12-месячном исследовании (при этом длительный ЭКГ-мониторинг не применялся). Анализ ЭКГ-интервалов выполнялся у пациентов, принимавших участие в исследованиях в США; из них 46 человек принимали формотерола фумарат по 12 мкг 2 раза в сутки и 50 пациентов — по 24 мкг дважды в сутки. ЭКГ регистрировали перед применением и спустя 5-15 мин и 2 ч после первого применения препарата, далее через 3, 6 и 12 мес лечения. По результатам исследования, клинически значимого острого или хронического влияния на ЭКГ-интервалы, в т.ч. QTc, при лечении формотерола фумаратом не выявлено. Формотерола фумарат, как и другие бета-агонисты, может вызывать сглаживание зубца Т, депрессию сегмента ST на ЭКГ; клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Толерантность. В ходе клинических исследований на 19 взрослых пациентах с бронхиальной астмой средней тяжести бронхопротективный эффект формотерола фумарата оценивался по ответной реакции в пробе с метахолином после приема начальной дозы — 24 мкг (превышение рекомендованной дозы вдвое) и спустя 2 нед при приеме по 24 мкг дважды в сутки. Толерантность к бронхопротективному эффекту формотерола фумарата, как свидетельствовало уменьшение бронхопротективного эффекта в отношении объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1), наблюдалась после 2 нед приема препарата, потеря защитных свойств отмечалась к концу 12-часового периода после приема. Реакций рикошетной гиперреактивности бронхов после прекращения длительной терапии формотерола фумаратом не отмечалось.
Клинические исследования
Исследования у больных бронхиальной астмой. В трех больших клинических исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой, пока сохранялась эффективность формотерола фумарата в сравнении с плацебо, наблюдалось небольшое уменьшение бронходилатирующего ответа, оцениваемого в течение 12 ч, на фоне сохранения действия формотерола фумарата, особенно при приеме по 24 мкг дважды в сутки (двукратное превышение рекомендованной суточной дозы).
В исследованиях с однократным и многократным приемом формотерола фумарата в дозе 12 мкг максимальное улучшение (показателей) ОФВ 1 обычно отмечалось между 1 и 3 ч после приема. Увеличение ОФВ 1 в сравнении с исходной величиной выявлялось в течение 12 ч после применения препарата у большинства пациентов.
В двух 12-недельных мультицентровых рандомизированных, сравнительных, двойных слепых с использованием плацебо исследованиях у взрослых и подростков 12 лет и старше с бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелого течения (ОФВ 1 составлял 40-80% от нормальных величин) показано, что формотерола фумарат (по 12 мкг 2 раза в сутки) не только вызывал выраженную бронходилатацию, оцениваемую по ОФВ 1 , но и улучшал многие второстепенные показатели эффективности, включая улучшение согласно шкалам симптомов комбинированной и ночной астмы, а также уменьшение числа ночных пробуждений и ночей, когда пациенты применяли препараты неотложной помощи, увеличение показателей утренней и вечерней пикфлуометрии (скорость потока воздуха).
Клинические исследования у детей. В 12-месячном мультицентровом рандомизированном, двойном слепом исследовании параллельных групп пациентов, принимавших формотерола фумарат и плацебо, участвовали 518 детей 5-12 лет с бронхиальной астмой, которым требовался ежедневный прием бронходилататоров и противовоспалительных средств. Эффективность терапии оценивалась в первый день, на 12-й неделе и в конце курса лечения; по результатам исследования, 12-часовая эффективность формотерола фумарата (в соответствии с данными измерения ОФВ 1) превышала таковую группе плацебо во все указанные сроки.
Клинические исследования эффективности формотерола фумарата при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой (эффект оценивался как уменьшение ОФВ 1 более чем на 20%). В четырех рандомизированных двойных слепых сравнительных исследованиях участвовали у 77 пациентов в возрасте от 4 лет до 41 года. Ответная реакция на физическую нагрузку оценивалась по ОФВ 1 спустя 15 мин, 4, 8 и 12 ч после однократного приема 12 мкг формотерола фумарата и плацебо. Показатели в группе формотерола фумарата значительно превосходили таковые в группе плацебо во все сроки наблюдения. Исследование эффективности регулярного использования формотерола дважды в сутки для предупреждения приступов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, не проводилось.
Клинические исследования у пациентов с ХОБЛ . В клинических испытаниях с многократным приемом формотерола фумарата в дозе 12 мкг пациентами с ХОБЛ была отмечена выраженная бронходилатация (увеличение ОФВ 1 на 15% и более) спустя 5 мин после ингаляции первоначальной дозы, продолжающаяся в течение 12 ч. По данным двух сравнительных исследований с использованием плацебо формотерола фумарат (12 мкг) улучшал утренние показатели пикфлуометрии по сравнению с периодом до начала лечения.
Фармакокинетика
Фармакокинетика формотерола фумарата изучалась на здоровых добровольцах, применявших его в дозах, превышающих рекомендуемые, и на пациентах с ХОБЛ , получавших формотерола фумарат в терапевтических и превышающих их дозах. Выведение формотерола с мочой в неизмененном виде использовалось как непрямой показатель системной экспозиции. Распределение формотерола из плазмы крови соответствовало почечной экскреции, а T 1/2 распределения и выведения были схожими. После однократной ингаляции у 12 здоровых добровольцев 120 мкг формотерола фумарата он быстро абсорбировался в плазму, достигая C max (92 пг/мл) в течение 5 мин. У пациентов с ХОБЛ , получавших формотерола фумарат в дозе 12 или 24 мкг два раза в сутки в течение 12 нед , его средняя плазменная концентрация колебалась в пределах 4,0-8,8 пг/мл и 8,0-17,3 пг/мл соответственно через 10 мин, 2 и 6 ч после ингаляции. После ингаляции 12-96 мкг формотерола фумарата 10 здоровыми добровольцами экскреция с мочой R,R- и S,S-энантиомеров формотерола увеличивалась пропорционально дозе, т.о., абсорбция формотерола фумарата после ингаляции носит линейный характер в рассмотренном диапазоне доз.
В исследовании у больных бронхиальной астмой, получавших по 12 и 24 мкг формотерола фумарата ингаляционно дважды в сутки в течение 4 или 12 нед , индекс кумуляции, оцениваемый по экскреции неизмененного препарата с мочой, колебался в пределах 1,63-2,08 в сравнении с первоначальной дозой. Для пациентов с ХОБЛ , применявших формотерола фумарат по 12 и 24 мкг два раза в сутки в течение 12 нед , индекс кумуляции, рассчитанный по экскреции неизмененного препарата с мочой, составил 1,19-1,38. Это подтверждает некоторое накопление формотерола фумарата в плазме при многократном приеме. Количество формотерола фумарата, выводимое на фоне равновесной концентрации, было практически равным предсказанному на основании фармакокинетики после однократного приема. Предположительно, большая часть формотерола фумарата (аналогично другим ингалируемым ЛС) будет проглатываться и затем всасываться из ЖКТ . Связывание in vitro с белками плазмы составляет 61-64% при концентрации 0,1-100 нг/мл, с альбумином — 31-38% при концентрации в плазме 5-500 нг/мл (данные плазменные концентрации превышают таковую после ингаляции 120 мг формотерола фумарата). Формотерола фумарат метаболизируется главным образом путем прямого глюкуронидирования по фенольной или алифатической гидроксильной группе и О-деметилирования с последующей конъюгацией с глюкуронидом по любой фенольной гидроксильной группе. Другой путь биотрансформации включает сульфатирование и деформилирование, сопровождающееся сульфатированием. Преимущественным путем является прямая конъюгация по фенольной гидроксильной группе, вторым по значимости путем — О-деметилирование, сопровождающееся конъюгацией по фенольной 2"-гидроксильной группе. В О-деметилировании формотерола фумарата участвуют четыре изофермента цитохрома P450 (CYP2D6 , CYP2C19 , CYP2C9 и CYP2A6 ). В терапевтических концентрациях формотерол не ингибирует ферменты цитохрома P450. У некоторых пациентов может встречаться недостаточная функциональная активность одного или обоих изоферментов CYP2D6 и CYP2C19 . Однако может ли недостаточность одного или обоих изоферментов приводить к увеличению системной экспозиции или развитию системных побочных эффектов, неизвестно (адекватных исследований не проводилось). После приема внутрь 80 мкг радиоактивно-меченого формотерола фумарата двумя здоровыми добровольцами 59-62% выводилось с мочой и 32-34% — с фекалиями в течение 104 ч; почечный клиренс формотерола фумарата у них составил около 150 мл/мин. У 16 пациентов с бронхиальной астмой, получавших ингаляционно 12 мкг или 24 мкг формотерола фумарата, около 10% препарата выводилось с мочой в неизмененном виде и 15-18% — в виде конъюгатов. У 18 пациентов с ХОБЛ , получавших формотерола фумарат в таких же дозах, эти показатели составили 7% и 6-9% соответственно. После однократной ингаляции 120 мкг формотерола фумарата у 12 здоровых добровольцев терминальный T 1/2 (на основании измерений плазменных концентраций) составил 10 ч. При расчете по уровню почечной экскреции терминальный T 1/2 для R,R- и S,S-энантиомеров формотерола фумарата составил 13,9 и 12,3 ч соответственно. После однократной ингаляции 12-120 мкг формотерола фумарата здоровыми добровольцами, однократного и повторного приема формотерола фумарата в дозе 12 мкг или 24 мкг пациентами с бронхиальной астмой доля R,R- и S,S-энантиомеров неизмененного вещества, обнаруживаемого в моче, составила 40% и 60% соответственно (соотношение двух энантиомеров остается постоянным в исследованном диапазоне доз и отсутствуют свидетельства накопления одного из них относительно другого при повторных приемах).
После коррекции по массе тела не выявлено значимых различий фармакокинетических показателей в зависимости от пола. В клинических испытаниях формотерола фумарат получали пациенты пожилого возраста с бронхиальной астмой (318 человек в возрасте 65 лет и старше, 39 человек — 75 лет и старше) и ХОБЛ (395 и 62 человека в возрасте 65 лет и старше и 75 лет и старше соответственно). Выраженных различий в безопасности и эффективности формотерола фумарата у людей пожилого и более молодого возраста выявлено не было; инфекции дыхательных путей с несколько большей частотой отмечались у пациентов в возрасте 75 лет и старше, но их связь с приемом формотерола фумарата не была установлена. У детей 5-12 лет с бронхиальной астмой, получавших ингаляции формотерола фумарата в дозе 12 мкг или 24 мкг дважды в сутки в течение 12 нед , индекс кумуляции, рассчитанный по почечной экскреции неизмененного формотерола фумарата, колебался в пределах 1,18-1,84 (у взрослых — 1,63-2,08). В моче у детей обнаруживалось около 6% формотерола фумарата в неизмененном виде и 6,5-9% — в виде конъюгатов. Фармакокинетика формотерола фумарата у людей с поражением печени или почек и у пациентов пожилого возраста не исследовалась.
Экспериментальная фармакология
В исследованиях на животных (мини-свиньи, грызуны, собаки) были отмечены случаи аритмий и внезапной смерти с гистологически подтвержденным некрозом миокарда при одновременном применении бета-адреномиметиков и производных метилксантина. Клиническая значимость данных фактов для человека не определена.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Исследование канцерогенности формотерола фумарата проводилось на крысах и мышах, получавших его в течение 2 лет с пищей или с питьевой водой. У крыс частота случаев лейомиомы яичников возрастала при дозах формотерола фумарата 15 мг/кг и более с питьевой водой и 20 мг/кг — с пищей. При получении 5 мг/кг формотерола фумарата (превышение примерно в 450 раз AUC экспозиции у человека при приеме МРДЧ в виде ингаляций) с пищей частота развития лейомиомы яичников у крыс не повышалась. Случаи развития доброкачественных тека-клеточных опухолей яичников учащались при приеме формотерола фумарата с пищей в дозе, равной или превышающей 0,5 мг/кг (AUC экспозиция дозы 0,5 мг/кг приблизительно в 45 раз превышает экспозицию ингаляционной МРДЧ). Эти факты не наблюдались при введении формотерола фумарата крысам с питьевой водой и в испытаниях на мышах. У самцов мышей случаи возникновения субкапсулярных аденом и карцином надпочечников учащались при получении 69 мг/кг и более формотерола фумарата с питьевой водой; не отмечалось развитие указанных опухолей при приеме формотерола фумарата с пищей в дозах около 50 мг/кг (AUC экспозиция примерно в 590 раз превышает экспозицию у человека при ингаляционном приеме максимальной рекомендованной суточной дозы). Развитие гепатокарцином у мышей наблюдалось при приеме с пищей 20 и 50 мг/кг формотерола фумарата (самки) и 50 мг/кг (самцы). Развитие лейомиом и лейомиосарком матки отмечалось при приеме формотерола фумарата с пищей в дозах 2 мг/кг и более (AUC экспозиция в дозе 2 мг/кг приблизительно в 25 раз превышает экспозицию у человека при ингаляционном введении максимальной рекомендованной суточной дозы). Повышение частоты возникновения лейомиом органов репродуктивной системы у самок грызунов было сходным с данными исследований других бета-адреномиметиков.
Формотерола фумарат не проявлял мутагенных или кластогенных свойств в следующих тестах: исследование мутагенности на клетках бактерий и млекопитающих, хромосомный анализ на клетках млекопитающих, исследование репарации ДНК на гепатоцитах крыс и фибробластах человека, анализ трансформации фибробластов млекопитающих и микроядерные тесты на мышах и крысах.
В исследовании репродукции у крыс, получавших формотерола фумарат внутрь в дозах около 3 мг/кг (примерно 1000-кратное превышение максимальной рекомендованной суточной ингаляционной дозы для человека при расчете на площадь поверхности тела в мг/м 2), нарушений фертильности выявлено не было. У крыс, получавших формотерола фумарат в дозе 6 мг/кг (2000-кратное превышение максимальной рекомендованной суточной ингаляционной дозы для человека при расчете на площадь поверхности тела в мг/м 2) на поздних сроках беременности, увеличивалась пренатальная и неонатальная смертность. Эти эффекты не отмечались при приеме формотерола фумарата в дозе 0,2 мг/кг (70-кратное превышение максимальной рекомендованной суточной ингаляционной дозы для человека при расчете на площадь поверхности тела в мг/м 2). Замедление оссификации скелета и уменьшение массы тела отмечалось у плодов крыс, получавших в период органогенеза формотерола фумарат из расчета 0,2 мг/кг и 6 мг/кг соответственно. В исследованиях на крысах и кроликах формотерола фумарат не вызывал пороков развития.
Применение вещества Формотерол
По данным Physician Desk Reference (2009) , формотерола фумарат показан для длительной (дважды в сутки — утром и вечером) поддерживающей терапии при бронхиальной астме и предупреждения (у взрослых и детей 5 лет и старше) бронхоспазма при обратимых обструктивных болезнях дыхательных путей, в т.ч. у пациентов с симптомами ночной астмы.
Применение формотерола фумарата «по требованию» (при необходимости) показано взрослым и детям 5 лет и старше для быстрого предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
Формотерола фумарат применяется для длительной (дважды в сутки - утром и вечером) поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ , включая хронический бронхит и эмфизему легких.
Противопоказания
Гиперчувствительность.
Ограничения к применению
Кардиоваскулярные нарушения, в т.ч. коронарная недостаточность, аритмии, артериальная гипертензия, судорожные расстройства, тиреотоксикоз, необычная ответная реакция на симпатомиметики, беременность, грудное вскармливание, возраст до 5 лет (безопасность и эффективность не установлены).
Формотерола фумарат не рекомендован пациентам, у которых удается контролировать бронхиальную астму только не систематическими ингаляциями короткодействующих агонистов бета 2 -адренорецепторов, а также пациентам, для которых полностью адекватной является терапия ингаляционными кортикостероидами или другими ЛС , одно из которых время от времени ингалируемый короткодействующий бета 2 -адреномиметик.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных контролируемых исследований формотерола фумарата у беременных женщин, в т.ч. во время родов, не проводилось. Формотерола фумарат следует применять во время беременности и родов (поскольку бета-агонисты могут негативно влиять на сократимость матки) лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Формотерола фумарат выделяется с молоком крыс. Неизвестно, экскретируется ли он с грудным молоком у женщин, но поскольку многие лекарства выделяются с женским молоком, формотерола фумарат следует с осторожностью назначать кормящим женщинам (хорошо контролируемые исследования у кормящих женщин не проводились).
Побочные действия вещества Формотерол
Побочные эффекты формотерола фумарата схожи с побочным действием других селективных бета 2 -адреномиметиков и включают стенокардию, артериальную гипо- или гипертензию, тахикардию, аритмию, нервозность, головную боль, тремор, сухость во рту, сердцебиение, головокружение, судороги, тошноту, утомляемость, слабость, гипокалиемию, гипергликемию, метаболический ацидоз и бессонницу.
Бронхиальная астма
В ходе контролируемых клинических испытаний формотерола фумарат (по 12 мкг 2 раза в сутки) получали 1985 пациентов (детей 5 лет и старше, подростков и взрослых) с бронхиальной астмой. Среди выявленных побочных эффектов формотерола фумарата с частотой 1% и более, превышающей частоту побочных явлений в группе плацебо, отмечались следующие (рядом с названием указан процент встречаемости данного побочного эффекта в группе формотерола фумарата, в скобках — в группе плацебо):
тремор 1,9% (0,4%), головокружение 1,6% (1,5%), бессонница 1,5% (0,8%).
бронхит 4,6% (4,3%), инфекции органов грудной клетки 2,7% (0,4%), диспноэ 2,1% (1,7%), тонзиллит 1,2% (0,7%), дисфония 1,0% (0,9%).
Прочие: вирусные инфекции 17,2% (17,1%), боль в груди 1,9% (1,3%), сыпь 1,1% (0,7%).
Три побочных эффекта — тремор, головокружение и дисфония — оказались дозозависимыми (исследовались дозы 6, 12 и 24 мкг при приеме дважды в сутки).
Безопасность формотерола фумарата в сравнении с плацебо исследовалась в мультицентровом рандомизированном, двойном слепом клиническом испытании у 518 детей в возрасте 5-12 лет, страдающих бронхиальной астмой, нуждавшихся в ежедневном приеме бронходилататоров и противовоспалительных средств. На фоне приема по 12 мкг формотерола фумарата 2 раза в сутки частота побочных эффектов была сопоставима с таковой в группе плацебо. Характер побочных явлений, выявляемых у детей, отличался от побочного действия формотерола фумарата, отмеченного у взрослых. Побочные эффекты в группе формотерола фумарата у детей, превышавшие по частоте выявления побочное действие в группе плацебо, включали инфекции/воспаление (вирусные инфекции, ринит, тонзиллит, гастроэнтерит) или жалобы со стороны ЖКТ (боль в животе, тошнота, диспепсия).
ХОБЛ
В двух контролируемых исследованиях формотерола фумарат (по 12 мкг 2 раза в сутки) получали 405 пациентов с ХОБЛ . Частота побочных явлений была сопоставима в группах формотерола фумарата и плацебо. Среди побочных эффектов в группе формотерола фумарата с частотой, равной или превышающей 1% и превосходящей таковую в группе плацебо, отмечались следующие (рядом с названием указан процент встречаемости в группе формотерола фумарата, в скобках — в группе плацебо):
Со стороны нервной системы и органов чувств: судороги 1,7% (0%), судороги икроножных мышц 1,7% (0,5%), тревожность 1,5% (1,2%).
Со стороны респираторной системы: инфекции верхних дыхательных путей 7,4% (5,7%), фарингит 3,5% (2,4%), синусит 2,7% (1,7%), увеличение количества мокроты 1,5% (1,2%).
Прочие: боль в спине 4,2% (4,0%), боль в груди 3,2% (2,1%), лихорадка 2,2% (1,4%), зуд 1,5% (1,0%), сухость во рту 1,2% (1,0%), травмы 1,2% (0%).
В целом, частота всех случаев кардиоваскулярных побочных эффектов в двух основных исследованиях была низкой и сопоставимой с плацебо (6,4% у пациентов, принимавших по 12 мкг формотерола фумарата дважды в сутки, и 6,0% в группе плацебо). Специфических кардиоваскулярных побочных эффектов в группе формотерола фумарата, встречавшихся с частотой 1% и более и превышавших частоту встречаемости в группе плацебо, отмечено не было.
В двух исследованиях у пациентов, принимавших по 12 мкг и 24 мкг формотерола фумарата дважды в сутки, отмечен дозозависимый характер семи побочных эффектов (фарингит, лихорадка, судороги, увеличение количества мокроты, дисфония, миалгия и тремор).
Постмаркетинговые исследования
В ходе широкого постмаркетингового применения формотерола фумарата появились сообщения о тяжелых обострениях бронхиальной астмы, некоторые из которых завершились фатально. Хотя большинство из этих случаев отмечено у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой или остро развившейся декомпенсацией состояния, несколько случаев было отмечено у больных с менее тяжелым течением бронхиальной астмы. Связь данных случаев с приемом формотерола фумарата не была определена. Имеются редкие сообщения об анафилактических реакциях, включающих тяжелую артериальную гипотензию и ангионевротический отек, ассоциирующихся с ингаляциями формотерола фумарата. Аллергические реакции могут проявляться в виде крапивницы и бронхоспазма. Свидетельств развития лекарственной зависимости при применении формотерола фумарата в клинических испытаниях не получено.
Взаимодействие
Другие адренергические средства на фоне приема формотерола следует использовать с осторожностью, поскольку существует риск потенцирования предсказуемых симпатомиметических эффектов формотерола. При одновременном приеме производных ксантина, стероидов или диуретиков может усиливаться гипокалиемический эффект агонистов адренергических рецепторов. Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, обусловленные некалийсберегающими диуретиками, такими как петлевые или тиазидные диуретики, могут внезапно усугубляться бета-адреномиметиками, особенно при превышении дозы последних (несмотря на то что клиническая значимость этих эффектов неясна, требуется осторожность при одновременном назначении препаратов данных групп). Формотерол, как и другие бета 2 -агонисты, должен с особым вниманием назначаться при одновременном приеме ингибиторов МАО , трициклических антидепрессантов или других лекарственных средств, способных удлинять интервал QTc, поскольку это может потенцировать эффект адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему (повышается риск развития желудочковых аритмий). Формотерол и бета-адреноблокаторы могут взаимно подавлять эффекты друг друга при одновременном назначении. Бета-адреноблокаторы могут не только препятствовать фармакологическому действию бета-агонистов, но и способны вызывать тяжелый бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой.
Передозировка
Симптомы: приступ стенокардии, артериальная гипер- или гипотензия, тахикардия (более 200 уд./мин), аритмия, нервозность, головная боль, тремор, судорожные припадки, судороги мышц, сухость во рту, сердцебиение, тошнота, головокружение, утомляемость, слабость, гипокалиемия, гипергликемия, бессонница, метаболический ацидоз. Возможны остановка сердца и летальный исход (как и при применении всех ингаляционных симпатомиметиков). Минимальная летальная доза для крыс, получавших формотерола фумарат ингаляционно, составила 156 мг/кг (приблизительно в 53000 и 25000 раз выше ингаляционной МРДЧ для взрослых и детей, соответственно, при расчете на площадь поверхности тела в мг/м 2).
Лечение: отмена формотерола фумарата, симптоматическая и поддерживающая терапия, ЭКГ-мониторирование. Использование кардиоселективных бета-адреноблокаторов должно осуществляться с учетом возможного риска развития бронхоспазма. Данные об эффективности диализа при передозировке формотерола фумарата недостаточны.
Пути введения
Ингаляционно.
Меры предосторожности вещества Формотерол
Длительно действующие агонисты бета 2 -адренорецепторов могут увеличивать риск смерти от бронхиальной астмы. В связи с этим при терапии бронхиальной астмы формотерола фумарат следует применять только в дополнение к лечению у пациентов, у которых не достигается адекватный эффект при назначении других средств для лечения бронхиальной астмы (например при назначении низких или средних доз ингаляционных глюкокортикоидов) или в случаях, когда тяжесть заболевания требует применения двух видов терапии, включая формотерола фумарат. Данные крупного плацебо-контролируемого исследования, проведенного в США, по сравнению безопасности другого длительно действующего агониста бета 2 -адренорецепторов (салметерола) и плацебо при добавлении к обычной терапии бронхиальной астмы показали, что салметерол приводил к увеличению риска летального исхода по сравнению с плацебо. Эти выводы могут распространяться и на формотерола фумарат, являющийся агонистом бета 2 -адренорецепторов пролонгированного действия.
Формотерола фумарат не предназначен для купирования приступа бронхиальной астмы. Если на фоне приема формотерола фумарата в ранее эффективной дозировке стали возникать приступы бронхиальной астмы или пациенту требуется большее, чем обычно, число ингаляций бета 2 -агонистов короткого действия, необходима срочная консультация врача, поскольку это частые признаки дестабилизации состояния. В этом случае терапия должна быть пересмотрена и назначены дополнительные методы лечения (противовоспалительная терапия, например кортикостероиды); увеличение суточной дозы формотерола фумарата при этом недопустимо. Не следует увеличивать частоту ингаляций (более 2 раз в сутки). Не следует использовать формотерола фумарат у пациентов с видимым ухудшением или острой декомпенсацией бронхиальной астмы, поскольку это могут быть угрожающие жизни ситуации.
Как и другие ингалируемые бета 2 -адреномиметики, формотерола фумарат может вызывать парадоксальный бронхоспазм; в этом случае прием формотерола фумарата должен быть немедленно прекращен, и назначено альтернативное лечение. У многих пациентов монотерапия бета 2 -адреномиметиками не обеспечивает адекватного контроля симптомов бронхиальной астмы; таким пациентам требуется раннее назначение противовоспалительных средств, например кортикостероидов.
Не получено данных о клинически значимой противовоспалительной активности формотерола фумарата, следовательно, он не может рассматриваться как альтернатива кортикостероидам. Формотерола фумарат не предназначен для замены кортикостероидов, принимаемых ингаляционно или внутрь; прекращать прием или уменьшать дозу кортикостероидов не следует. Лечение кортикостероидами у пациентов, ранее принимавших эти препараты внутрь или ингаляционно, должно быть продолжено, даже если самочувствие пациентов в результате приема формотерола фумарата улучшилось. Любые изменения дозы кортикостероидов, в частности уменьшение, должны основываться только на данных клинической оценки состояния больного.
Как и другие агонисты бета 2 -адренорецепторов, формотерола фумарат у некоторых пациентов может вызывать клинически значимые кардиоваскулярные эффекты (учащение пульса, повышение АД и др.); в таких случаях прием формотерола фумарата следует прекратить. Аналогично другим бета 2 -адреномиметикам, формотерол может вызывать клинически значимую гипокалиемию (возможно, за счет внутриклеточного перераспределения ионов), которая способствует развитию побочных кардиоваскулярных эффектов. Понижение уровня сывороточного калия обычно носит преходящий характер и не требует восполнения.
У больных бронхиальной астмой применение бета-адреноблокаторов, в т.ч. для вторичной профилактики инфаркта миокарда, является нежелательным. В таких случаях должен рассматриваться вопрос о назначении кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.
Состав и форма выпуска препарата
Капсулы с порошком для ингаляций твердые прозрачные, размер №3, светло-коричневого цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
Вспомогательные вещества: натрия бензоат - 0.02 мг, лактозы моногидрат - до 12 мг.
Состав оболочки капсул: краситель карамель (Е150с) - 1.4388%, гипромеллоза - до 100%.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) в компл. с устройством д/ингал. или без него - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) в компл. с устройством д/ингал. или без него - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Бета-адреномиметик. Действует преимущественно на β 2 -адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое действие, купирует и предупреждает бронхоспазм. Ингибирует высвобождение гистамина, лейкотриенов и простагландина D 2 из тучных клеток, базофилов и сенсибилизированных клеток бронхоальвеолярного дерева.
Фармакокинетика
При ингаляционном введении возможно проглатывание около 90% активного вещества. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция составляет 65%. C max достигается через 0.5-1 ч. Связывание с белками плазмы - 61-64%. T 1/2 - 2-3 ч. Метаболизируется преимущественно путем глюкуронизации. Выводится почками (70%) и через кишечник (30%). Почечный клиренс – 150 мл/мин.
При ингаляционном применении быстро всасывается, C max достигается через 15 мин, концентрация активного вещества в легких после ингаляции с помощью турбухалера – 21-37%. Биодоступность – 46%. Связывание с белками 50%. T 1/2 – 8 ч.
Показания
Профилактика и лечение бронхоспазма у больных с обструктивным бронхитом, бронхиальной астмой.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к формотеролу или другим бета-адреномиметикам, детский возраст до 5 лет.
Дозировка
Применяют в виде ингаляций. Доза зависит от используемой лекарственной формы и возраста пациента.
Побочные действия
Возможно: , тошнота, сухость во рту, тремор.
Редко: судороги в мышцах, миалгии, тахикардии, головокружение, возбуждение, чувство тревоги, нарушения сна, нервозность, усиление бронхоспазма.
В отдельных случаях: реакции повышенной чувствительности (тяжелая артериальная гипотензия, крапивница, ангионевротический отек, зуд, экзантема), периферические отеки, изменение вкусовых ощущений.
Лекарственное взаимодействие
Не следует комбинировать формотерол с адреномиметическими средствами, ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами (повышается риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы).
При одновременном применении производные ксантина, ГКС, диуретики усиливают вероятность гипокалиемического действия препарата.
При одновременном применении хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, антигистаминные препараты, трициклические антидепрессанты повышают риск развития желудочковых аритмий.
(в т.ч. в форме глазных капель) частично или полностью блокируют действие формотерола.
Особые указания
Особая осторожностью и тщательное наблюдение требуется при необходимости применения формотерола у пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: ИБС; нарушения ритма и проводимости, особенно AV-блокада III степени; тяжелая сердечная недостаточность; идиопатический подклапанный аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тиреотоксикоз; известное или подозреваемое удлинение интервала QT (QT скорригированный >0.44 сек).
С осторожностью применяют у пациентов с сахарным диабетом, миомой матки.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Тремор или тревожность, возникающие во время лечения бета-адреностимуляторами, могут влиять на способность пациента управлять автомобилем, поэтому при применении формотерола не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.
Беременность и лактация
При и в период лактации формотерол применяют с осторожностью, только в случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превышает потенциальный риск возникновения побочных действий для плода или ребенка.
Наименование: Формотерол (Formoterol)
Фармакологическое воздействие:
Бета-адреномиметическое средство, стимулирующее в основном бета-адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) воздействие. Ингибирует (подавляет) высвобождение гистамина и лейкотриенов (биологически активных веществ, вырабатываемых в организме) из легочной ткани. Начало действия лекарства через 5 мин, максимум - через 2 ч, длительность действия при обратимой бронхообструтшии (нарушении проходимости воздуха по бронхам) до 10ч.
Формотерол - показания к применению:
Профилактика и лечение бронхоспазма (резкого сужения просвета бронхов) у заболевших с обструктивным бронхитом (воспалением бронхов, сочетающимся с нарушением проходимости по ним воздуха); бронхиальной астмой; бронхоспазмом, вызванном аллергеном или физической нагрузкой.Формотерол - способ применения:
Препарат вводится ингаляционно. Для купирования (снятия) острого бронхоспазма надлежит произвести однократный вдох (12 мкг) лекарства, при необходимости через минуту произвести повторный вдох. Наибольшая суточная дозировка 96 мкг (8 вдохов). Для предупреждения приступов удушья вводят по 12 мкг (1 вдох) 2 раза в день через 12 ч, в тяжелых случаях - по 24 мкг 2 раза в день минимум через 8 ч.Формотерол - побочные действия:
Головная боль, головокружение, сухость во рту, нервозность, мелкоамплитудное дрожание мышц, тахикардия (учащенные сердцебиения), тошнота.Формотерол - противопоказания:
Беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к препарату или бета-адреномиметикам.При использовании лекарства пациентам не предлогается заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания или координации движений. Не надлежит комбинировать формотерол с иными адреномиметическими средствами, ингибиторами МАО, триииклическими антидепрессантами. С осторожностью препарат прописывают пациентам, страдающим сахарным диабетом, при миоме (доброкачественной опухоли мышечного слоя) матки.
Формотерол - форма выпуска:
Дозированный аэрозоль для ингаляций в ингаляторе по 100 доз. Одна дозировка содержит 12 мкг формотерола фумарата.Формотерол - условия хранения:
Список Б. В прохладном месте, не допуская замораживания. Предохранять от действия прямых солнечных лучей и источников тепла.Формотерол - синонимы:
Форадил.Важно!
Перед применением лекарства Формотерол
вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция предназначена исключительно для ознакомления.
Наименование:
Формотерол (Formoterol)
Фармакологическое действие:
Бета-адреномиметическое средство, стимулирующее преимущественно бета-адренорецепторы. Оказывает бронхолитическое (расширяющее просвет бронхов) действие. Ингибирует (подавляет) высвобождение гистамина и лейкотриенов (биологически активных веществ, вырабатываемых в организме) из легочной ткани. Начало действия препарата через 5 мин, максимум - через 2 ч, продолжительность действия при обратимой бронхообструтшии (нарушении проходимости воздуха по бронхам) до 10ч.
Показания к применению:
Профилактика и лечение бронхоспазма (резкого сужения просвета бронхов) у пациентов с обструктивным бронхитом (воспалением бронхов, сочетающимся с нарушением проходимости по ним воздуха), бронхиальной астмой, бронхоспазмом, вызванном аллергеном или физической нагрузкой.
Методика применения:
Препарат вводится ингаляционно. Для купирования (снятия) острого бронхоспазма следует произвести однократный вдох (12 мкг) препарата, при необходимости через минуту произвести повторный вдох. Максимальная суточная доза 96 мкг (8 вдохов). Для профилактики приступов удушья вводят по 12 мкг (1 вдох) 2 раза в день через 12 ч, в тяжелых случаях - по 24 мкг 2 раза в день минимум через 8 ч.
Нежелательные явления:
Головная боль, головокружение, сухость во рту, нервозность, мелкоамплитудное дрожание мышц, тахикардия (учащенные сердцебиения), тошнота.
Противопоказания:
Беременность, кормление грудью, повышенная чувствительность к препарату или бета-адреномиметикам.
При применении препарата пациентам не рекомендуется заниматься деятельностью, требующей повышенного внимания или координации движений. Не следует комбинировать формотерол с другими адреномиметическими средствами, ингибиторами МАО, триииклическими антидепрессантами. С осторожностью препарат назначают пациентам, страдающим сахарным диабетом, при миоме (доброкачественной опухоли мышечного слоя) матки.
Форма выпуска препарата:
Дозированный аэрозоль для ингаляций в ингаляторе по 100 доз. Одна доза содержит 12 мкг формотерола фумарата.
Условия хранения:
Препарат из списка Б. В прохладном месте, не допуская замораживания. Предохранять от действия прямых солнечных лучей и источников тепла.
Синонимы:
Форадил.
Препараты аналогичного действия:
Бронхорил (Bronchoryl) Тео-астхалинфорте (Theo-Asthalin forte) Тео-астхалин (Theo-Asthalin) Шадрин (Isadrinum) Гамбаран (Gambaran)
Уважаемые врачи!
Если у вас есть опыт назначения этого препарата своим пациентам -- поделитесь результатом (оставьте комментарий)! Помогло ли это лекарство пациенту, возникли ли побочные эффекты во время лечения? Ваш опыт будет интересен как вашим коллегам, так и пациентам.
Уважаемы пациенты!Если вам было назначено это лекарство и вы прошли курс терапии, расскажите -- было ли оно эффективным (помогло ли), были ли побочные эффекты, что вам понравилось/не понравилось. Тысячи людей ищут в Интернет отзывы к различным лекарствам. Но только единицы их оставляют. Если лично вы не оставите отзыв на эту тему -- прочитать остальным будет нечего.
Большое спасибо!
Loading...