Заболеваемость составляет 1,5 случая на 100 тыс. населения и приблизительно соответствует таковой в США и странах Европы. Болеют несколько чаще мужчины, чем женщины в соотношении 1,2/1,0. Пик заболеваемости приходится на детей до 10 лет – возраст, для которого острый лимфобластный лейкоз составляет до 30% всех злокачественных опухолей. Второе небольшое повышение заболеваемости отмечается после 55 лет, однако, в силу естественной убыли населения количество таких пациентов не столь велико. Точных данных по смертности от этого заболевания в нашей стране нет.
Прогресс последних десятилетий в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей базируется с одной стороны на открытии еще в 1950-80-х годах ряда эффективных противоопухолевых препаратов, обладающих антилейкемической активностью, а с другой стороны с разработкой риск-адаптированных терапевтических протоколов, регламентирующих оптимальные дозовые и временные режимы их комбинированного использования.
Онкогематология стала той отраслью медицины, где такой подход, как рандомизированное контролируемое исследование показал свое неоспоримое преимущество. В 1940-х годах имелись определенные опасения, что в случае конкретного пациента не смогут оставить “доктрину личного опыта” и принять необходимость рандомизировать различные варианты лечения. Однако уже в самых первых работах было показано, что протокольная терапия в рамках контролируемого исследования несет в себе объективную пользу для пациента по сравнению с непротокольным индивидуализированным лечением. В результате проведения серии последовательных контролируемых исследований в 1990-х годах 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) детей с острый лимфобластный лейкоз в развитых странах достигла 70-83% . В России в ходе многоцентровых исследований Москва-Берлин данный показатель для детей достиг 73% .
К сожалению, результаты терапии острый лимфобластный лейкоз у взрослых менее обнадеживающие: выздоравливают менее 40%, даже, несмотря на использование во многих случаях трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) . Плохой прогноз у взрослых с острый лимфобластный лейкоз связывают с большим числом случаев резистентности к цитостатикам, худшей переносимостью терапии и тяжелыми осложнениями. Также не исключается, что взрослые протоколы сами по себе просто менее эффективны по сравнению с педиатрическими, так как имеют ряд различий, которые могут иметь принципиальное значение.
Определение групп риска при остром лимфобластном лейкозе
Современные классификации групп риска базируются на легко определяемых клинических и лабораторных параметрах, характеризующих особенности, как самого пациента, так и непосредственно опухолевых клеток.
Большинство педиатрических групп разделяют пациентов на категории стандартного, высокого (промежуточного или среднего) и очень высокого риска. Детская онкологическая группа (CCG, США) предлагает выделять пациентов с очень низким риском рецидива. Во взрослых протоколах больных обычно разделяют только на группы стандартного и высокого риска.
Клинические прогностические факторы при остром лимфобластном лейкозе
Важными факторами прогноза являются возраст, иммунофенотип и число лейкоцитов на момент дебюта заболевания. Мужской пол часто рассматривается как фактор неблагоприятного прогноза. В исследованиях CCG, с целью нивелирования его негативного значения, пациенты мужского пола получали поддерживающую терапию до 3-х лет общей продолжительности лечения, против 2-х лет у лиц женского. Инициальное поражение ЦНС также рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и предполагает терапию как минимум по группе промежуточного риска.
Генетика опухолевых клеток
Важное прогностическое значение имеют количественные и структурные хромосомные нарушения, выявляемые в лейкемических клетках. Такие изменения, как гипердиплоидность (более 50 хромосом) и транслокация TEL-AML1 t(12;21) имеют место в 50% случаев В–линейных острый лимфобластный лейкоз у детей и в 10% у взрослых и являются маркерами благоприятного прогноза (табл. 3). Случаи трисомии 4, 10 и 17 хромосом имеют также относительно благоприятный прогноз. Гиподиплоидность (менее 45 хромосом) обнаруживается менее чем в 2% случаев, как у детей, так и у взрослых и ассоциируется с очень неблагоприятным прогнозом, который даже хуже, чем в случаях с очень низкой гиподиплоидностью (33-39 хромосом) или близкими к гаплоидному набору хромосом (23-29 хромосом). Крайне плохой прогноз характерен для ситуаций с такими абберациями как MLL-AF4 t(4;11) и BCR-ABL t(9;22) . В случае T-острый лимфобластный лейкоз наличие t(11;19) с транскриптом MLL-ENL и гиперэкспрессией гена HOX11 рассматривается как маркер с благоприятным прогностическим значением. Более половины случаев Т-острый лимфобластный лейкоз имеют мутации гена NOTCH1, но прогностическое значение этой находки пока не ясно.
Фармакокинетика и фармакогенетика
На эффективность терапии могут влиять индивидуальные особенности самого пациента. Установлено, что профиль чувствительности бластных клеток к противоопухолевым препаратам in vitro различаются у детей до 10 и подростков старше 10 лет. Анализ случаев В-линейных острый лимфобластный лейкоз показал, что у подростков в 7 раз чаще встречается резистентность к преднизолону, в 4 раза к дексаметазону, в 13 раз к L-аспарагиназе и 2,6 раза к 6-меркаптопурину.
При одной и той же дозе метотрексата или 6-меркаптопурина, слабое накопление активных метаболитов в опухолевых клетках вследствие его высокого клиренса, инактивации или других механизмов ассоциируется с плохим прогнозом. Сопутствующий прием некоторых противосудорожных препаратов (например, фенобарбитала и карбамазепина) значительно увеличивает системный клиренс противоопухолевых препаратов посредством активации ферментного комплекса цитохрома P-450 и может неблагоприятно влиять на активность цитостатиков. Метаболизм некоторых ключевых препаратов уже у подростков старшего возраста отличается от таковой у детей, что ассоциируется с риском чрезмерной токсичности. В частности в американском исследовании C-10403, в которое было включено 112 молодых людей в возрасте от 16 до 39 лет, отмечалась повышенная частота серьезных нежелательных явлений связанных с применением пегилированной формы L-аспарагиназы: реакции гиперчувствительности (11%), коагулопатии (20%) и панкреатиты (3%) .
Пациенты с наследственным гомозиготным или гетерозиготным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы, катализирующего S-метилирование (инактивацию) 6-меркаптопурина, имеют высокий риск возникновения гематологической токсичности. В то же время, результаты их лечения лучше по сравнению с пациентами без данного ферментного нарушения вследствие более интенсивного лечения этим препаратом. Амплификация региона энхансера гена тимидилатсинтетазы, одной из главных мишеней метотрексата, связана с усиленной экспрессией данного фермента и высоким риском рецидива.
Лечение острого лимфобластного лейкоза
Появление новых терапевтических режимов часто нивелирует прогностическую значимость отдельных факторов, имевших значение в прошлом. Так, пациенты со зрелым В-клеточным иммунофенотипом (лейкоз Беркитта) имели крайне неблагоприятный прогноз в случае терапии по стандартным протоколам для острый лимфобластный лейкоз, в то время как лечение по протоколам для В-клеточных неходжкинских лимфом (НХЛ) позволяет излечить до 70-80% пациентов. Во многих исследованиях потеряли неблагоприятное прогностическое значение T-клеточный вариант и мужской пол.
Не менее интересным является то, что в ретроспективных исследованиях было показано, что БСВ подростков 15-20 лет, пролеченных по педиатрическим протоколам, значительно выше, чем у пациентов того же возраста, пролеченных по взрослым. Отражают ли эти различия результатов особенности самих терапевтических режимов, комфортность протоколов для пациентов и врачей, большую подготовку педиатров-гематологов к проведению сложной терапии или других факторов неизвестно.
Ответ на терапию
Ранний ответ на терапию отражает генетические особенности бластных клеток, фармакогенетические и фармакодинамические особенности организма пациента и имеет большее прогностическое значение, чем любые другие биологические или клинические признаки, исследованные по отдельности. В этом отношении, измерение минимальной резидуальной болезни (МРБ) с применением проточной цитометрии или полимеразной цепной реакции (ПЦР) с высоким уровнем чувствительности и специфичности, которая не может быть получена с помощью традиционной морфологической диагностики, приобретает особую важность. В частности пациенты с уровнем МРБ 1% и более в конце индукционной терапии или более 0,1% в последующем периоде имеют очень высокий риск рецидива.
L-аспарагиназа является ферментным препаратом, катализирующим биохимическую реакцию, в результате которой аминокислота аспарагин превращается в аспартат и аммиак. В нормальных клетках существует другой фермент – аспарагинсинтетаза, который катализирует реакцию в обратном направлении, восстанавливая уровень L-аспарагина. Чувствительность лимфобластов к L-аспарагиназе обусловлена низкой активностью аспарагинсинтетазы в этих клетках.
Принципы терапии
Осознание того, что острый лимфобластный лейкоз является группой гетерогенных заболеваний, привело к развитию дифференцированного лечения в зависимости от иммунофенотипа, цитогенетических находок и группы риска. В настоящее время лишь лейкоз Беркитта является единственным субтипом острый лимфобластный лейкоз, который лечится по коротким интенсивным программам, применяемым для терапии В-клеточных НХЛ. Для всех других вариантов, специфические терапевтические подходы различаются, но обязательно включают индукцию ремиссии, за которой следует консолидирующая (интенсифицирующая) терапия, а затем длительная поддерживающая терапия, направленная на элиминацию остаточного пула лейкемических клеток.
Профилактика нейролейкемии имеет принципиальное значение. Её начинают с первого дня терапии с интенсивностью и продолжительностью определяемой степенью риска рецидива, объемом системного лечения и от того предполагается использовать краниальное облучение или нет.
Индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе
Цель индукции ремиссии – эрадикация не менее 99% инициальной массы лейкемических клеток, восстановление нормального гемопоэза и общего соматического статуса пациента. Этот этап терапии почти всегда включает прием глюкокортикостероидов (преднизолон или дексаметазон), введение винкристина и, по крайней мере, еще одного препарата (обычно L-аспарагиназы и/или антрациклина). Дети с высоким или очень высоким риском рецидива и почти всегда все взрослые получают 4 или более препаратов. Современная терапия позволяет получить полные ремиссии у 98% детей и 85% взрослых.
В литературе описаны попытки интенсификации индукционной терапии в надежде, что более быстрая редукция опухолевой массы может предотвратить формирование лекарственной резистентности и улучшить конечную результативность. Как оказалось, интенсивная индукция совершенно не нужна детям со стандартным риском острый лимфобластный лейкоз, в случае если они получаю адекватную постиндукционную терапию. Кроме того, очень агрессивная индукционная терапия может на самом деле привести к увеличению токсической гибели пациентов. Не ясно целесообразно ли добавление циклофосфамида, высокодозного цитарабина или антрациклинов.
Предполагается, что повышенная пенетрация через гематоэнцефалический барьер и больший период полувыведения дексаметазона в случае его применения в индукции и постиндукционной терапии обеспечивает лучший контроль нейролейкемии и системного эффекта, по сравнению с преднизолоном. В ряде педиатрических исследований достоверно показано улучшение БСВ в случае применения дексаметазона вместо преднизолона. Эта позиция не является однозначной. В ходе многоцентрового исследования ALL-MB-91/ALL-BFM-90 в России было показано, что у подростков 10-18 лет чувствительность бластных клеток к дексаметазону хуже, чем к преднизолону, в отличие от детей 1-9 лет, у которых чувствительность к обоим стероидам сходная.
Открытие селективного ингибитора тирозинкиназы – иматиниба мезилата (гливек) дает определенные надежды в лечении BCR-ABL позитивного острый лимфобластный лейкоз, особенно у пожилых пациентов. Применение иматиниба в качестве монотерапии или как части комбинированного режима было достаточно успешным, однако, окончательные выводы делать еще рано.
Консолидация ремиссии
После восстановления нормального гемопоэза, больные, достигшие ремиссии получают консолидирующую терапию. Обычно у детей используют 6-меркаптопурин плюс высокие дозы метотрексата или длительную терапию L-аспарагиназой и курсы реиндукционной терапии. Использование одного режима исключает использование другого, а их комбинация используется для больных высокого риска.
Высокие дозы метотрексата улучшают результаты лечения больных с Т-острый лимфобластный лейкоз. Эти находки согласуются с низким накоплением полиглутаматов метотрексата (активные метаболиты) в бластных клетках в случаях Т-острый лимфобластный лейкоз по сравнению с В-острый лимфобластный лейкоз, поэтому более высокие концентрации препарата необходимы для адекватного терапевтического эффекта при Т-острый лимфобластный лейкоз. Бластные клетки с химерными генами TEL-AML1 или E2A-PBX1 хуже накапливают полиглутаматы, чем в случае других генетических поломок, подтверждая, что при данных генотипах целесообразна эскалация дозы метотрексата.
Уровень минимальной резидуальной болезни (МРБ) < 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Уникальным препаратом для лечения острый лимфобластный лейкоз является L-аспарагиназа (рис. 2). Интенсивное использование L-аспарагиназы в консолидации дает прекрасные результаты при относительно низкой терапевтической летальности. Применение этого фермента в индукции параллельно с глюкокортикостероидами менее желательно, так как ассоциируется у части больных с тромботическими осложнениями и гипергликемией. Для терапевтических целей доступно несколько форм L-аспарагиназы, каждая с индивидуальным фармакокинетическим профилем и разным дозовым режимом. В отношении контроля лейкоза, дозовая интенсивность и продолжительность терапии L-аспарагиназой более важны, чем тип использованного препарата. В исследовании Dana Farber 91-01 не было выявлено различий в результатах лечения между пациентами, получавшими один из двух форм L-аспарагиназы (E.coli или Erwinia chrysanthemi). В тоже время прогноз ухудшался при сокращении продолжительности лечения L-аспарагиназой менее 26-30 недель.
Реиндукция – повторение индукционной терапии в течение нескольких первых месяцев ремиссии, обязательный компонент ряда протоколов по лечению острый лимфобластный лейкоз.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при остром лимфобластном лейкозе
Аллогенная ТГСК необходимая опция лечения. Только 30-40% взрослых с острый лимфобластный лейкоз имеют длительную безрецидивную выживаемость, полученную на стандартной ПХТ, против 45-75% при использовании аллогенной ТГСК. Интерпретация этих результатов осложняется селекцией пациентов для трансплантации и их небольшим числом.
Аллогенная ТГСК эффективна для детей и взрослых с высоким риском рецидива, например, в случае Ph-позитивного острый лимфобластный лейкоз или плохого раннего ответа на лечение. ТГСК, по-видимому, улучшает клинические результаты взрослых с острый лимфобластный лейкоз с транслокацией t(4;11), но полезна ли трансплантация младенцам с таким генотипом, остается неясным. Последние исследования показали, что у взрослых, трансплантация от неродственного донора или стволовых клеток пуповинной крови дает сходные результаты, с таковыми, полученными при родственной трансплантации.
Поддерживающая терапия острого лимфобластного лейкоза
Пациентам с острый лимфобластный лейкоз обычно требуется продолжительная поддерживающая терапия. Попытки сократить её длительность с 18 до 12 мес. или ограничить ее интенсивность показали ухудшение результатов, как у детей, так и у взрослых. Несмотря на то, что, по крайней мере, ? пациентов с острый лимфобластный лейкоз могут быть излечены за 12 мес. лечения, в настоящее время проспективно их идентифицировать невозможно. Таким образом, все пациенты вынуждены получать как минимум 2-х летнюю поддерживающую терапию.
Комбинация метотрексата, вводимого 1 раз в неделю и ежедневный прием 6-меркаптопурина составляют основу большинства режимов поддерживающей терапии. Дозирование метотрексата и 6-меркаптопурина ограничивается гематологической переносимостью препаратов. В большинстве протоколов рекомендуется поддерживать число лейкоцитов периферической крови ниже 3,0х109/л на всем протяжении терапии. Чрезмерное использование 6-меркаптопурина контрпродуктивно, поскольку может приводить к тяжелой нейтропении, перерывам в лечении и снижению общей дозовой интенсивности.
6-меркаптопурин более эффективен, при использовании вечером, а не утром, его не следует давать вместе с молоком и молочными продуктами, которые содержат ксантиноксидазу, так как этот фермент разрушает препарат. Идентификация врожденного дефицита тиопуринметилтрансферазы у больных с чрезмерной гематологической токсичностью позволяет редуцировать дозы 6-меркаптопурина селективно, не ограничивая дозы метотрексата. Повышение уровней АЛТ и АСТ в крови, типичная проблема на протяжении поддерживающей терапии связанная с накоплением метилированных метаболитов 6-меркаптопурина. Осложнение быстро разрешается после завершения терапии и коррелирует с благоприятным прогнозом. В случае отсутствия признаков тяжелой печеночной токсичности или активности вирусных гепатитов, обычно нет необходимости редуцировать дозировки препарата.
Профилактика и лечение нейролейкемии
Факторы, ассоциирующиеся с риском нейрорецидива, включают генетические изменения, Т-клеточный иммунофенотип и наличие лейкемических клеток в ликворе (даже вследствие ятрогенного попадания клеток при травматичной люмбальной пункции). Поскольку краниальное облучение может быть причиной острых и отдаленных осложнений, включая вторичные опухоли, отдаленные нейрокогнитивные проблемы и эндокринопатии, оно часто замещается интратекальной и системной химиотерапией. В большинстве протоколов, облучение пока еще рекомендуется для больных высокого риска, в частности в случаях поражения ЦНС или Т-острый лимфобластный лейкоз, особенно в сочетании с инициальным гиперлейкоцитозом более 100 тыс./мкл. В некоторых исследованиях было показано, что СОД может быть снижена до 12 Гр для больных с Т-острый лимфобластный лейкоз и 18 Гр для больных с нейролейкемией, подразумевая, что используется эффективная системная терапия. Тем не менее, используется облучение или нет, необходима оптимальная интратекальная терапия. Следует избегать травматичных люмбальных пункций, особенно при первой пункции, когда у большинства пациентов присутствуют циркулирующие бластные клетки в периферической крови. Пациентам с поражением яичек, как правило, облучение гонад не проводится.
Педиатрическая стратегия лечения острыго лимфобластного лейкоза, апробированная нами у подростков и молодых взрослых оказалась достаточно успешной, что подтверждается высокой частотой ПР (87%), показателями 6-летней общей (73%) и бессобытийной выживаемости (64%), а также относительно благоприятным профилем токсических осложнений.
В 1988 г. американские (CCG) предложили использовать в лечении подростков с острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 16 до 21 года модифицированный вариант немецкого протокола ALL-BFM-76/79, которому они дали название «усиленного BFM». По сравнению с оригинальным протоколом на 1-м году лечения было увеличено количество введений винкристина, L-аспарагиназы и суммарных доз кортикостероидов, а также использовалась технология системного введения последовательно увеличивающихся доз метотрексата (до момента появления признаков токсичности) без использования антидота лейковарина. Ретроспективный сравнительный анализ эффективности этого протокола (CCG-1800) с результатами одновременно проведенных в США взрослых исследований CALGB 8811 и 9511 показал неоспоримое преимущество педиатрического режима: 6-летняя БСВ 64% против 38% (p < 0,05) .
Почти одновременно похожие работы были опубликованы Европейскими группами. Во Франции было продемонстрировано преимущество лечения подростков по педиатрическому протоколу FRALLE-93 по сравнению со взрослым LALA-94: 5-летняя БСВ 67% против 41% (p < 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Основываясь на успешном опыте применения педиатрических протоколов в лечении подростков и лиц молодого возраста, в последние годы был инициирован ряд соответствующих проспективных исследований. В частности, в онкологическом центре Dana-Farber в протокол DFCI-ALL 00-01 стали включать всех пациентов с Ph-негативным острый лимфобластный лейкоз в возрасте от 1 года до 50 лет, во французском GRAALL 2003 – от 15 до 60 лет.
В настоящей работе впервые в России исследована клиническая эффективность педиатрических протоколов для лечения пациентов с острый лимфобластный лейкоз старше 18 лет, получено научное обоснование рациональности использования данных терапевтических технологий применительно к практике взрослой гематологической службы. Наши результаты согласуются с накопленным международным опытом и подтверждают, что лечение подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз по педиатрическим протоколам более эффективно, чем по взрослым. Окончательного объяснения этого факта не существует. Предполагается, что полученное преимущество связано с большей интенсивностью и спектром используемых противолейкемических препаратов. Взрослые протоколы ориентированы на оптимальную переносимость лечения для пациентов разного возраста, включая пожилых людей для которых интенсивная химиотерапия потенциально непереносима. Молодые пациенты могут просто «не дополучать» необходимого объема лечения.
Таким образом, наши данные подтверждают, что педиатрические протоколы Москва-Берлин являются эффективной и переносимой опцией для молодых пациентов, по крайней мере, моложе 40 лет. Продолжение исследований в области возрастной необходимо для накопления данных по биологии острый лимфобластный лейкоз у подростков и молодых взрослых, поиску методов «таргетной» менее токсичной терапии.
Статью подготовил и отредактировал: врач-хирургОстрый лимфобластный лейкоз относится к числу самых опасных онкогематологических заболеваний. Часто для его лечения пациенты отправляются за границу. Дети болеют в полтора раза чаще взрослых. Но у ребенка болезнь обычно имеет более благоприятное течение и чаще излечивается.
Что такое консолидация?
Лечение острого лимфобластного лейкоза проходит в несколько этапов:
- Индукция.
- Консолидация.
- Поддерживающее лечение.
Изначально ребенку назначается интенсивная химиотерапия. Это требуется для достижения ремиссии. По протоколу полной ремиссией считается снижения количества бластных клеток менее чем до 5% по данным анализа костного мозга. Обычно индукция длится 3-4 недели. Через 1 месяц ремиссии достигают 95% пациентов детского возраста.
После этого ребенок получает менее интенсивное, но более длительное лечение. Его называют консолидацией. Целью терапии является предотвращение рецидива болезни.
Методы лечения
Применяется минимум один, а иногда два варианта химиотерапии. Второй требуется только в случае распространения рака на центральную нервную систему.
- Системная химиотерапия. Предполагает внутривенное введение лекарств и их прием внутрь. Они действуют на весь организм. Это основа лечения.
- Интратекальная химиотерапия. Предполагает введение препаратов в спинномозговой канал. Это требуется для преодоления гематоэнцефалического барьера. Лекарства при таком способе введения проникают непосредственно в ликвор, достигая спинного и головного мозга.
Особенности химиотерапии у некоторых категорий пациентов:
- при лимфобластном лейкозе высокого риска увеличиваются дозы препаратов;
- при недостаточном ответе на химиотерапию используют отсроченную интенсификацию (короткий курс высокими дозами лекарств, как на этапе индукции);
- при неэффективности химиопрепаратов протокол предусматривает выполнение трансплантации стволовых клеток или использование иммунотерапии.
Дополнительные методы лечения:
- Облучение мозга. Его стараются избегать. Но при появлении опухоли в головном мозге приходится выполнять эту процедуру. Значительных последствий у взрослых обычно нет, хотя могут появляться неврологические симптомы. У ребенка существует риск задержки интеллектуального развития.
- Таргетная терапия. Может быть эффективной только при лейкозе с филадельфийской хромосомой.
- Трансплантация стволовых клеток. Лучшие результаты дает пересадка костного мозга от донора. Им может быть брат или сестра, которые обладают достаточной тканевой совместимостью. Если родных совместимых доноров нет, их ищут в базе.
- Иммунотерапия. Применяется при отсутствии хорошего ответа на химиотерапию или при рецидиве после трансплантации стволовых клеток. Используют CAR или моноклональные антитела.
Последствия
По причине приема химиопрепаратов для уничтожения опухоли всегда возникают побочные эффекты. Но тяжелые последствия на этом этапе развиваются редко. Они больше характерны для индукции. На этапе консолидации у большинства пациентов применяются меньшие дозы лекарств.
Стандартные побочные эффекты, которые возникают при лечении любых злокачественных опухолей:
- выпадение волос;
- тошнота;
- рвота;
- головная боль;
- диарея или запор.
На этапе консолидации лечение длится несколько месяцев. В течение этого времени используются препараты, которые уменьшают количество клеток в крови. Это случается по причине угнетения функции красного костного мозга. Поэтому пациент регулярно проходит диагностику. В общем анализе крови оценивается концентрация форменных элементов.
Возникающие симптомы:
- частые инфекционные болезни по причине снижения выработки зрелых лейкоцитов;
- носовые кровотечения, синяки на коже, кровоточивость десен из-за сниженного количества тромбоцитов;
- по причине нехватки эритроцитов появляются симптомы анемии: бледность кожи, учащение пульса, утомляемость.
По протоколу ведения таких пациентов, им делают переливание крови и её компонентов. Это помогает уменьшить симптомы.
Результаты
Консолидация и последующее поддерживающее лечение позволяют получить хорошие результаты лечения у большинства пациентов. Многим удается вылечиться от острого лимфобластного лейкоза с помощью химиотерапии. Иногда успех достигается за счет трансплантации стволовых клеток.
У детей прогноз лучше, чем у взрослых. Он ещё лучше, если ребенок страдает В-клеточным лейкозом и пребывает в возрасте до 9 лет.
Взрослые не всегда достигают ремиссии. Добиться её труднее, на это требуется больше времени. Рецидивы у них случаются чаще. Только в 40% случаев удается вылечиться полностью. Худшим прогнозом характеризуется возраст пациента после 65 лет. Часто они не способны перенести интенсивную химиотерапию, поэтому ограничиваются поддерживающим лечением. Оно не позволяет достигать полной ремиссии заболевания, а лишь увеличивает продолжительность жизни больного.
Большинство рецидивов происходит во время лечения или в первый год после его окончания. Очень редко анализы показывают возвращение болезни через 12-24 месяцев. Если же через 2 года рецидива нет, то с высокой вероятностью борьба с острым лейкозом завершилась успешно. Лишь в единичных случаях патология рецидивирует в столь отдаленные сроки.
Лечение за границей с Booking Health
Вы можете пройти эффективное лечение острого лимфобластного лейкоза за рубежом по современным протоколам оказания медицинской помощи. Для этого обратитесь к специалистам Booking Health. Мы организуем для вас поездку, снизим стоимость диагностики и терапии. Вы получите множество преимуществ:
- Выбор лучшей клиники онкологии для диагностики и лечения острого лимфобластного лейкоза за рубежом.
- Снижение стоимости курса терапии или операции по пересадке костного мозга по причине отсутствия надбавок и коэффициентов для иностранных пациентов.
- Запись на диагностику, консервативное лечение или операцию в удобные для вас даты.
- Подготовка программы с учетом выполненных исследований.
- Установление коммуникации непосредственно с врачом отделения онкологии.
- Контроль всех этапов программы.
- Контроль стоимость всех процедур и операций, возврат неизрасходованных средств.
- Приобретение и пересылка препаратов.
- Организация дополнительной диагностики рака, операции или реабилитации после основной программы.
- Коммуникация с клиникой после лечения острого лимфобластного лейкоза.
Пациенты зарубежных клиник, которые бронировали программу через сервис Booking Health, оставляют положительные отзывы о нашей работе. Ведь мы помогаем не только избавиться от забот по организации поездки, но и снизить стоимость лечебных услуг. В отзывах люди положительно отзываются и о качестве лечения за границей, в клиниках онкологии. Многим удается полностью вылечиться от тяжелого заболевания.
Мы обеспечим вам сервисные услуги: переведем медицинскую документацию, историю болезни, поможем оформить визу, закажем авиабилеты и номер в гостинице. Мы встретим вас в аэропорту и доставим в клинику онкологии, а после завершения курса лечения отвезем обратно в аэропорт.
При ОЛ терапию делят на периоды: индукция ремиссии, консолидация, поддерживающее лечение с периодическими курсами активной терапии (в частности, профилактика поражений ЦНС). Существует несколько программ терапии, изложить которые в учебнике нет возможности, о которых следует читать в дополнительной литературе.
Основным принципом современной педиатрической онкогематологии является разделение пациентов с ОЛ на группы риска и отсюда разная интенсивность терапии как в остром периоде так и при достижении ремиссии. (табл. 203)
ОЛЛ. Основой химиотерапии на этапе индукции ремиссии является комбинация L-аспарагиназы, кортикостероидов (преднизолона или декса- метазона), винкристина, антрациклиновых антибиотиков в виде различных схем-«пролонг» или «блоков». Согласно данным крупных рандомизированных исследований, разные схемы дают примерно 85-95% первичных ремиссий.
| Таблица 203 Программа GALGB химиотерапии острых лимфобластных лейкозов
|
В качестве примера приводим программу GALGB (США), рассчитанную на терапию без учета иммунофенотипа лимфобластных клеток и групп риска, хотя «золотым стандартом» лечения больных ОЛЛ являются программы немецких гематологов BFM, учитывающие эти обстоятельства и хорошо известные детским онкогематологам нашей страны.
ОнЛЛ. Программа лечения, предложенная проф. Г. А. Шеллонгом в ОМЛ-БФМ-87, включает:
Индукция ремиссии - цитозар (цитозин-арабинозид) внутривенно в течение 48 ч, в дозе 100 мг/м2 в сутки, с утра 1-го дня до утра 3-го дня и далее 12-кратное введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в течение 30 мин, с утра 3-го дня до вечера 8-го дня; даунорубомицин внутривенно в течение 30 мин, в дозе 30 мг/м2 каждые 12 ч, дни 3-5-й; вепезид внутривенно в течение 1 ч утром в дозе 150 мг/м2, дни 6-8-й; эндолюмбально цитозар в 1-й день (до 1 года - 20 мг; 1-2 года - 26 мг; 2-3 года - 34 мг; старше 3 лет - 40 мг). На 15-й день выполняют стернальную пункцию и при резком угнетении гемопоэза (бластов менее 5%) лечение прекращают до восстановления гемопоэза.
Консолидация - преднизолон внутрь ежедневно в дозе 40 мг/м2 с 1-го по 28-й день с последующей отменой в течение 9 дней; 6-тиогуанин внутрь 60 мг/м2, 1-28-й дни; винкристин внутривенно струйно в дозе 1,5 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-22-й дни; адриамицин внутривенно в течение ч в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в 3-6-й, 10-13-й, 17-20-й, 24-27-й дни; цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках в 1-й, 15-й дни. Это I фаза консолидации и после короткого (несколько дней) перерыва начинается фаза II - 6-тиогуанин в дозе 60 мг/м2 внутрь ежедневно с 29-го по 43-й дни; цитозар внутривенно струйно 75 мг/м2 в дни 31-41-й; циклофосфан внутривенно капельно в течение 1 ч в дозе 200 мг/м2 в дни 29-43-й; цитозар в возрастных дозировках эндолюмбально на 29-й и 43-й день. Интенсификация I и II включает 3-часовое введение цитозара в дозе 3 г/м2 каждые 12 ч с утра 1-го дня до вечера 3-го дня; вепезид внутривенно в течение 1 ч 125 мг/м2 в сутки, за 1 ч до введения цитозара в дни 2-5-й.
Поддерживающая терапия начинается после окончания блока интенсификации II и включает: 6-тиогуанин - 40 мг/м2 внутрь ежедневно, цитозар - 40 мг/м2 подкожно каждые 4 нед в течение 4 дней подряд (при числе лейкоцитов более 2000 в мкл - 100% дозы, от 1000 до 2000 в мкл - 50% дозы, а при менее 1000 в мкл - не назначают). В этот период рассматривают вопрос о трансплантации костного мозга.
Промиелоцитарный миелоидный лейкоз в настоящее время может быть излечен назначением all-транс-ретиноевой кислоты, что способствует дозреванию бластных клеток. Конечно, это возможно лишь после выведения больного из кризиса ДВС-синдрома (переливания свежезамороженной плазмы и далее низкомолекулярного гепарина, лекаферез, плазмаферез, инфузионная терапия и др.). Это огромное достижение лейкозологии 90-х годов. Ремиссия при использовании лишь производных трансретиноевой кислоты (ATRA; в России используют препарат Веса- ноид) в дозе 45 мг/м2/сут длится около 3,5 мес, Если на момент начала терапии количество лейкоцитов у больного > 5х109/л, то параллельно с ATRA проводят программу «7 + 3» - 7-дневный курс цитозара (100 мг/м2 2 раза в сутки в/в) и 3-дневный курс даунорубомицина (60 мг/м2в/в). После достижения ремиссии применяют 2 курса консолидации ремиссии, а затем в течение 2 лет проводят терапию б-меркаптопурин + метотрексат (как при острых лимфобластных лейкозах) с курсами АТРА (45 мг/м2/сут) 15 дней каждые 3 мес.
Осложнения цитостатической терапии можно разделить на специфические и неспецифические. Некоторые цитостатические препараты вызывают характерные осложнения: винкристин - нейротоксичность (невриты, параличи, атаксия, слепота), синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, алопецию; рубомицин - кардиотоксичность (кардиомиопатия -тахикардия, трофические изменения ЭКГ, одышка, падение артериального давления); аспарагиназа - аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, поражения печени (липидоз), поджелудочной железы, в том числе кетоацидоз; циклофосфан - геморрагический цистит, токсический гепатит, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Неспецифические осложнения цитостатической терапии могут быть инфекционные и неинфекционные. Неинфекционные осложнения объединяют термином цитостатическая болезнь. Важнейшими признаками ее являются угнетение нормального кроветворения (тяжелые гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии), поражения желудочно-кишечного тракта (стоматит, вызванный как цитостатиком, так и грибами, вирусами, бактериями), цитотоксическая энтеропатия (с преобладанием явлений энтерита или колита), поражения печени (токсико-аллергический гепатит, гепато- дистрофия), сердца (кардиомиопатия), легких (цитостатическая пневмопатия, пневмоцистная пневмония), почек (интерстициальные поражения, обтурация канальцев мочевой кислотой), нервной системы (энцефалопатия, проявляющаяся в виде синдрома апатии, возможно также развитие отека мозга), повышенный риск развития злокачественных опухолей.
Для профилактики синдрома лизиса опухоли в момент начала интенсивной цитостатической терапии проводят жидкостную терапию (суточный объем водной нагрузки с учетом выпиваемой жидкости достигает полутора возрастных потребностей) в сочетании с аллопуринолом (суточная доза 10 мг/кг, разделенная на три приема внутрь) и назначением бикарбоната натрия, ибо мочевая кислота лучше растворяется в щелочной среде.
Отдаленными последствиями облучения черепа могут быть трудности в учебе, эндокринопатии, включая гипотиреоз, задержку роста, а облучения яичек - нефертильность, которая может потребовать в перспективе даже назначения тестостерона.
Симптоматическая терапия. Гемотрансфузии применяют при агранулоцитозе, сочетающемся с тромбоцитопенией. В этих случаях кровь переливают ежедневно. Оптимально подбирать донора по антигенной системе HLA.
Детям с анемией и НЬ менее 70 г/л переливают эритроцитную массу (приблизительно 4 мл на 1 кг массы тела). При глубокой тромбоцитопении (менее 10 х 109/л) и наличии геморрагического синдрома переливают тромбоцитную массу. Детям с промиелоцитарным лейкозом, учитывая их склонность к ДВС-синдрому, вместе с цитостатической терапией назначают переливания свежезамороженной плазмы, гепарин (200 ЕД/кг в сутки, разделенные на 4 инъекции; по показаниям дозу увеличивают). Детям с глубокой гранулоцитопенией и наличием септических осложнений переливают лейкоцитную массу (вливают Ю10 лейкоцитов). Донора подбирают по антигенам HLA. Опасность переливания лейкоцитной массы (как и вообще цельной крови) - развитие реакции «трансплантат против хозяина». В связи с этим мешок с лейкоцитной массой перед введением ребенку рекомендуют облучать дозой 1500 рад.
Инфекционные осложнения типичны для больных ОЛ. Оптимально в стационаре следует помещать детей в отдельные боксы или палаты при строжайшем соблюдении правил асептики и антисептики. Любое повышение температуры тела рассматривают как признак инфекции. Антибиотики до выделения возбудителя назначают исходя из установленного фактора широкого распространения у больных условно-патогенной флоры. Профилактическое назначение системных антибиотиков не рекомендуют.
Терапия больных с МДС может быть поддерживающей (переливания эритроцитной массы при анемии, тромбоцитной массы при тромбоцитопении, применение хелатов у больных, получивших многочисленные трансфузии эритроцитной массы), низкой интенсивности (разные комбинации - рекомбинантный эритропоэтин при анемиях, гранулоцитарные колониестимулирующий факторы при нейтропениях, ИЛ-11 и даназол при тромбоцитопении; иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным или антилимфоцитарным глобулинами, циклоспорином А, талидомидом; а также дополнительное назначение к различным схемам пентокситфилли- на, 5-азацитидина и др.), высокоинтенсивной (трансплантация костного мозга, стволовых клеток, сочетания иммуносупрессивных препаратов).
Новые методы лечения больных ОЛ, прежде всего, касаются различных аспектов трансплантации костного мозга, что особенно важно для больных ОнЛЛ, у которых часто в процессе лечения возникает аплазия костного мозга. Трансплантируют аллогенный костный мозг с удаленными
Т-лимфоцитами или очищенный аутологичный костный мозг. Аллогенный костный мозг, совместимый по основным HLA-антигенам, пересаживают сразу по достижении первой ремиссии. Аутогенный костный мозг больного забирают сразу по достижении ремиссии, обрабатывают его моноклональными антителами с иммуноцитотоксинами (например, с рицином) и фармакологическими препаратами (например, гидропероксицик- лофосфамидом) и вводят больному.
Разрабатывают методы сочетания химиотерапии и трансплантаций костного мозга или стволовых кроветворных клеток с предварительным введением колониестимулирующих факторов - гранулоцитарного (Г-КСФ) или грануломакрофагального (ГМ-КСФ). ГМ-КСФ, введенный за два дня до начала химиотерапии и далее вводимый в момент ее проведения, способствует увеличению числа и длительности ремиссий при ОЛЛ. Г-КСФ и ГМ-КСФ эффективны и при цитостатической болезни, агранулоцитозе. Самой сложной задачей при трансплантации костного мозга (ТКМ) остается поиск НLA-совместимого донора (наиболее рационален донор-сибс, то есть брат-сестра больного). В конце прошлого (XX) века было доказана целесообразность трансплантации вместо костного мозга стволовых кроветворных клеток (СКК). В среднем в костном мозге содержится 1 СКК на 105 клеток. Из одной СКК образуется около 1000 клеток-предшественниц и 106 зрелых клеток [Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001]. Разработаны методы получения СКК из костного мозга и периферической крови. Наибольшее количество стволовых клеток в костном мозге находится у плода, а в периферической крови человека имеется при рождении. Количество СКК, полученное из плацентарной крови при рождении - достаточно для трансплантации ребенку до 40 кг. Поэтому в настоящее время нередки случаи запланированной беременности для помощи в источнике СКК для старшего ребенка в семье, которому необходима ТКМ.
Согласно А. А. Новику и А. Н. Богданову (2001), ТКМ и ТСКК существенно улучшает прогноз при лечении лейкозов, особенно ОМЛ и ХМЛ (табл. 204). Согласно данным этих же авторов, в мире ежегодно производят около 50 000 ТКМ и ТСКК.
Разрабатываются и иммунологические методы лечения: введение а-ин- терферона (эффективно лишь при волосато-клеточном ОЛ), интерлейкина-2, вакцинация BCG (по схеме!).
Диета больным острым лейкозом необходима высококалорийная с полуторным по сравнению с возрастными нормами количеством белков, витаминизированная, богатая минеральными веществами (стол 10а). При назначении глюкокортикоидов рацион обогащают продуктами, содержащими много солей калия и кальция.
Деонтологические аспекты очень важны при ведении ребенка, больного ОЛ, и беседах с его родителями. При ребенке никогда не следует называть диагноз. Учитывая психологическую и физическую травматичность современных схем лечения, важно подготовить ребенка и родителей к тем или иным процедурам.
Таблица 204
Пятилетняя безрецидивная выживаемость после ТКМ и ТСКК при ОМЛ (Новик А. А. и Богданов А. Н., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Родителям следует сообщить диагноз, как только он станет бесспорным, но одновременно вселять в них оптимизм, разъяснив возможности современной терапии. Необходимо быть очень внимательным к родителям, их вопросам, просьбам. Режим больного определяется его состоянием и гематологическими данными.
В настоящее время используется две основные стратегии постремиссионной терапии – химиотерапия и сочетание химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, причем преимущество имеет аллогенная трансплантация.
Крупное исследование CALGB продемонстрировало преимущество 4 курсов HiDAC (3 г/м 2 каждые 12 часов в 1, 3, 5 дни) в сравнении с промежуточными (400 мг/м 2 1-5 дни в виде продленной инфузии) и стандартных (100 мг/м 2 в/в 1-5 дни) у пациентов с аномалиями CBF гена и, в меньшей степени, у пациентов с нормальным кариотипом. 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе пациентов, имеющих аномалии CBF (inv(16); t(8;21) при проведении высокодозной консолидации составила 78% в сравнении с 16% при стандартном лечении. При нормальном кариотипе различия соответственно 40% и 20%. Этой же группой было продемонстрировано преимущество 3-х курсов HiDAC в сравнении с одним курсом у пациентов с аномалиями CBF (от англ. Corebindingfactor). В этой группе пациентов никакие другие вмешательства в виде пролонгирования интенсивной консолидации с 3х до 8ми курсов, добавление других химиотерапевтических агентов и проведение аутологичной или аллогенной трансплантации ГСК не превосходят монотерапию высокими дозами цитозара
Однако, группа CBF неоднородна и при наличии других генетических аномалий, например, мутаций с-kit или EVI1 имеется риск рецидива.
У пациентов без аномалий CBF при наличии совместимого донора оптимальным методом постремиссионной терапии является аллогенная трансплантация ГСК , которая обычно выполняется после первого курса консолидации. При отсутствии донора пациентам проводится химиотерапия, направленная на консолидацию ремиссии. В настоящее время нет единого мнения о том какой режим и какое количество курсов является оптимальным для консолидации у пациентов моложе 45 лет.
Исследование AML 8B доказало, что у пациентов в возрасте 46-60 лет высокодозная консолидация не привела к увеличению 4-х летней выживаемости, составившей 32% в интенсивной группе и 34% в стандартной (р=0,29). В интенсивной группе частота рецидивов была меньше, в сравнении со стандартной (75% vs 55%), но выше летальность, связанная с лечением (22% vs 3%). Именно поэтому снижение частоты рецидивов не привело к увеличению общей выживаемости в группе, где проводилась интенсивная консолидация.
У пациентов молодого возраста, особенно с нормальным кариотипом и без неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров, высокодозная консолидация, особенно с применением высоких доз цитозара применяется большинством кооперативных групп, но её результаты остаются неудовлетворительными и высокий риск рецидивов сохраняется.
Результаты протоколов, которые не используют высокие дозы цитарабина, достаточно сопоставимы с исследованиями, где они применяется. По данным японского исследования после четырех курсов стандартной консолидации без поддерживающей терапии 5-летняя общая выживаемость составила 52,4%. В немецком исследовании, где применялась высокодозная консолидация, 5-летняя общая выживаемость составила 44,3% . На результаты исследований влияют не столько дозы и препараты, используемые в консолидации, количество курсов, сколько трансплантационная активность.
В исследовании Финской группы показано, что 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость после проведения двух или шести курсов интенсивной консолидации была сопоставима .
Таким образом, у пациентов из группы высокого и промежуточного риска при отсутствии возможности аллогенной трансплантации ГСК выполняется консолидация не менее, чем двумя курсами. В большинстве случаев, за исключением пациентов молодого возраста с нормальным кариотипом и без дополнительных молекулярных маркеров плохого прогноза могут использоваться режимы со стандартными дозами.
Аутологичная трансплантация ГКС может использоваться как элемент консолидации у пациентов из группы промежуточного цитогенетического риска при отсутствии совместимого донора или как «мост к аллогенной трансплантации». При низкой химиочувствительности опухоли (отсутствие ремиссии после завершения индукции) и наличии неблагоприятных цитогенетических аномалий результаты аутологичной трансплантации ГКС не отличаются от стандартной химиотерапии .
Интересные данные получены в исследовании AML96. Выживаемость у пациентов из группы промежуточного риска (post-remissiontreatmentscoregroups) после аутологичной трансплантации составила 62% и значимо превышала не только группу химиотерапии (41%), но и группу пациентов с аллогенной трансплантацией ГСК (44%) .
У пожилых пациентов по данным рандомизированного исследования CancerandLeukemiaGroupB повышение дозы цитозара не улучшает ответ и повышает частоту побочных эффектов, в особенности нейротоксических. В настоящее время отсутствует конценсус по вопросу постремиссионной терапии у пожилых пациентов. Вопрос решается в основном индивидуально в зависимости от общего состояния и коморбидного статуса и выбор может варьировать от аллогенной транспланатации ГСК с кондиционированием пониженной интенсивности до проведения паллиативной терапии или адекватного ухода без специфического лечения.
Единственным критерием диагноза острого лейкоза является обнаружение бластных клеток в пунктате. Иногда за бласты принимают молодые регенерирующие клетки (их процент увеличивается в костном мозге при выходе из цитопений, при регенерации костного мозга, например после иммунного агранулоцитоза), тем более что бывают случаи иммунного панцитолиза или цитостатической депрессии кроветворения, которые могут сопровождаться геморрагическим синдромом, язвенно-некротическими поражениями, инфекционными осложнениями.
Следует также дифференцировать острый лейкоз от бластного криза при хроническом миелолейкозе (присутствие филадельфийской хромосомы не всегда помогает, так как этот маркер обнаруживается при острых лейкозах, возникших вновь). Однако это непринципиально, так как и в том, и в другом случае показана агрессивная химиотерапия.
Лечение острых лейкозов должно проводиться только в специализированном гематологическом стационаре. Поэтому при подозрении на острый лейкоз необходимо выполнить стернальную пункцию и в случае подтверждения диагноза немедленно госпитализировать больного.
20-25 лет назад все больные острыми лейкозами погибали, процент долгожителей составлял менее 1. Современные программы химиотерапии позволяют достигать ремиссии у большинства больных: 95% - при ОЛЛ детей, 75-85% - ОЛЛ взрослых, 85-90% - ОМЛ детей, 65-75% - ОМЛ взрослых. Достижение ремиссии является важнейшим условием дальнейшего возможного выздоровления. Пятилетний срок безрецидивного течения острого лейкоза переживают сейчас более 50% детей с ОЛЛ, 30-35% взрослых с ОЛЛ, 40-50% детей с ОМЛ, 10-25% взрослых с ОМЛ. Получение таких результатов стало возможным только при четком соблюдении программ и протоколов химиотерапии. Лечение острого лейкоза складывается из периода индукции ремиссии, консолидации ремиссии и терапии поддержания ремиссии.
Индукция ремиссии при ОЛЛ. В группе больных острым лимфобластным лейкозом с благоприятным прогнозом (возраст от 2 до 8 лет, количество лейкоцитов ниже 30·109/л, отсутствие увеличения лимфатических узлов средостения, массивной инфильтрации органов, нейролейкемии) для индукции ремиссии используется 4-6-недельная программа: введение винкристина (онковина) в дозе 1,5 мг/м2 (не более 2 мг) в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й дни и преднизолона в дозе 40 мг/м2 ежедневно внутрь. Детям старше 8 лет и взрослым при ОЛЛ и ОНдЛ одновременно с винкристином и преднизолоном назначают рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 в течение 3 дней на 2-й неделе индукции или в дозе 25- 30 мг/м2 еженедельно. Кроме того, детям старше 15 лет и взрослым можно рекомендовать L-acпapaгиназу в дозе 5 000-10 000 МЕ/м2 в течение 2-3-й недели индукции.
Для индукции ремиссии любого ОЛЛ можно использовать следующую схему: вначале 4-недельный курс терапии, включающий введение винкристина в дозе 1,5 мг/м2 и рубомицина в дозе 45 мг/м2 еженедельно в один и тот же день, L-аспарагиназы в дозе 5 000 МЕ/м2 с 1-го по 14-й день и преднизолона в дозе 60 мг/м2 ежедневно, затем 4-недельный курс; введение циклофосфана в дозе 600 мг/м2 в 1, 15, 28-й день, цитозара в дозе 75 мг/м2 на 2, 3, 4, 5-й день каждой недели, меркаптопурина в дозе 60 мг/м2 ежедневно.
Для консолидации ремиссии взрослым больным ОЛЛ назначают препараты в разных сочетаниях: циклофосфан, винкристин, цитозар, преднизолон (СОАР), циклофосфан, адриабластин, винкристин, преднизолон (CHOP), меркаптопурин, винкристин, метотрексат, преднизолон (POMP). Можно использовать также метотрексат (1 000 мг/м2 в сутки, 1 раз в неделю, 3 введения) или тенипозид (60 мг/м2 в сочетании с цитозаром - 75 мг/м2), который вводят ежедневно в течение 5 дней.
Для поддержания ремиссии при ОЛЛ: введение меркаптопурина (60 мг/м2 ежедневно), метотрексата (20 мг/м2 на 6-й день недели), циклофосфана (200 мг/м2 на 7-й день недели). Детям в возрасте до 2 лет и от 10 до 15 лет непрерывную терапию поддержания сочетали каждые 1,5-2 мес с терапией усиления (винкристин, преднизолон, рубомицин). У взрослых больных терапия поддержания включает прием меркаптопурина, метотрексата и циклофосфана. Каждые 1,5-2 мес эти препараты заменяют одним из приведенных выше курсов (CHOP, COAP, POMP).
При острых нелимфобластных лейкозах для индукции ремиссии используют цитозар, рубомицин и другие противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда. При этом основная схема (7+3) включает введение цитозара в дозе 100 мг/м2 в сутки (непрерывное введение) или 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин в дозе 45-60 мг/м2 (для больных в возрасте старше 60 лет доза 30 мг/м2) в течение 3 дней. Высокой эффективностью обладает лечение по схеме TAD-9: цитозар 100 мг/м2 (первые 2 дня его вводят непрерывно, следующие дни - 3-9-й - внутривенно по 2 раза в день), тиогуанин (в дозе 100 мг/м2 каждые 12 ч - 3-9-й день), рубомицин (60 мг/м2 - 3-5-й день). При остром промиелоцитарном лейкозе для индукции ремиссии эффективным оказалось применение одного рубомицина в дозе 60 мг/м2 в течение 5 дней. В ряде случаев (при невозможности проведения интенсивной полихимиотерапии, резистентности, а также при рецидиве лейкоза) используют цитозар в дозе 12 мг/м2 каждые 12 ч подкожно в течение 21-28 дней.
В индукции ремиссии могут быть использованы новые цитостатические препараты - амсакрин, вепезид, митоксантрон, идарубицин и др.
Для консолидации ремиссии при острых миелоидных лейкозах проводят 1-3 курса, идентичных тому, на котором получена ремиссия. В настоящее время часто используют интенсивную консолидацию: большие дозы цитозара (1-3 г/м2 каждые 12 ч, 8-12 введений). Его можно сочетать с митоксантроном, амсидилом, рубомицином, L-аспарагиназой. По эффективности и долгосрочным результатам интенсивная консолидация без последующей поддерживающей терапии приравнивается к обычной консолидации с последующей постоянной поддерживающей терапией.
Терапия поддержания ремиссии (если индукция была по схеме 7+3) проводится по схеме 5+2 или чередуется программа 5+2 с пятидневными курсами, при которой цитозар вводят аналогично 5+2, но второй препарат - или циклофосфан, или тиогуанин.
Резистентностъ к терапии. Больные, у которых не удалось достичь ремиссии после 2 курсов химиотерапии или в среднем 8 нед терапии индукции, считаются первично резистентными. Таких больных в среднем от 30 до 15%. Результаты терапии у них значительно хуже. Но и среди них у 40-50% возможно достижение ремиссии на более интенсивных программах с применением новых препаратов, не обладающих перекрестной резистентностью со стандартными (большие дозы цитозара как монотерапия или в сочетании с митоксантроном, амсидилом, идарубицином и др.).
Трансплантация костного мозга (ТКМ) в настоящее время является одним из самых эффективных методов лечения больных острыми лейкозами . Вначале назначают летальные для костного мозга дозы цитостатиков без тотального облучения тела или в сочетании с облучением в дозе 12 Гр (12 Дж/кг), а потом вводят аллогенный (от родного брата или сестры, подобранного по системе HLA) или аутологичный костный мозг (заготовленный в период ремиссии). Аллогенная ТКМ позволяет добиться 60% пятилетней выживаемости у перенесших ее пациентов. При аутологичной ТКМ результаты хуже (35-40%). При аллогенной трансплантации успех воздействия на опухоль и соответственно влияния на безрецидивную выживаемость во многом зависит от реакции трансплантат против лейкоза . Оба метода - аллогенная и аутологичная ТКМ - безусловно, подразумевают селекцию пациентов. Во-первых, возраст моложе 45 лет; во-вторых, наличие подходящего донора; в-третьих, ТКМ не исключает индукцию ремиссии и проводится тем, у кого она достигнута.
ТКМ рекомендуется проводить при сроке заболевания не более года (лучше 9 мес), в период первой ремиссии. Переносимость аллогенной трансплантации тяжелая: она сопровождается серьезными осложнениями (реакция трансплантат против хозяина - вторичная болезнь, тяжелые инфекции, венооклюзионная болезнь). Смертность от трансплантации составляет 20-25%.
Аутологичная трансплантация легче переносится (смертность 10%), но и результаты по антилейкемическому эффекту хуже (50% рецидивов). Аутологичная трансплантация костного мозга при острых лейкозах может считаться поздней интенсивной консолидацией, позволяющей снимать пациентов с лечения.
Использование ТКМ у детей с ОЛЛ не показано, при ОМЛ у детей - сомнительно, так как результаты химиотерапии оптимальны. Этот метод может быть рекомендован для детей с ОЛЛ во второй, третьей ремиссии. Для взрослых больных острым лейкозом, у которых достигнута ремиссия и есть подходящий донор, ТКМ может стать терапией выбора. Это касается и вторых ремиссий ОЛЛ и ОМЛ, так как результаты химиотерапии по длительной выживаемости очень плохие (менее 5% переживают 5 лет).
Инфекционные осложнения. Любая цитостатическая терапия приводит к глубокой аплазии кроветворения (это цель данной терапии), и практически у 80% больных в период агранулоцитоза возникают инфекционные осложнения. Для профилактики осложнений больные с критическими цифрами лейкоцитов (менее 1,0·109/л) должны быть переведены в асептическую палату. При появлении температуры даже без явного очага инфекции назначаются сочетания антибиотиков (чаще всего цефалоспорины и аминогликозиды)
Loading...