Быстрый переход по странице

Иммунодефицит — что это такое?

Врачи отмечают, что в последнее у пациентов все чаще выявляются серьезные заболевания, трудно поддающие лечению. Иммунная недостаточность или по-научному – иммунодефицит – это патологическое состояние, при котором иммунная система не работает должным образом. С описываемыми нарушениями сталкиваются как взрослые, так и дети. Что это за состояние? Насколько оно опасно?

Иммунодефицит характеризуется снижением активности или неспособностью организма к созданию защитной реакции вследствие выпадения клеточного или гуморального иммунного звена.

Это состояние может быть врожденным или приобретенным. Во многих случаях ИДС (особенно при не лечении) является необратимым, тем не менее, заболевание может носить и транзитивную (временную) форму.

Причины иммунодефицита у человека

Факторы, вызывающие ИДС на сегодня еще до конца не изучены. Тем не менее, ученые постоянно изучают этот вопрос для предотвращения появления и прогрессирования иммунодефицита.

Иммунодефицит, причины:

Выявить причину можно только с помощью всесторонней гематологической диагностики. В первую очередь пациента отправляют на сдачу крови для оценивания показателей клеточного иммунитета. При проведении анализа подсчитывается относительное и абсолютное количество защитных клеток.

Иммунодефицит может быть первичным, вторичным и комбинированным. Каждое заболевание, связанное и ИДС, имеет определенную и индивидуальную тяжесть течения.

При возникновении патологических признаков важно своевременно обратиться к лечащему врачу для получения рекомендаций по дальнейшему лечению.

Первичный иммунодефицит (ПИД), особенности

Является сложнейшим генетическим заболеванием, проявляющимся в первые несколько месяцев после рождения (40% случаев), в раннем младенчестве (до двух лет – 30%), в детском и юношеском возрасте (20%), реже – после 20 лет (10%).

Следует понимать, что пациенты страдают не от ИДС, а от тех инфекционных и сопутствующих патологий, которые иммунная система не в силах подавить. В связи с этим у больных может наблюдаться следующее:

• Политопный процесс. Это множественное поражение тканей и органов. Таким образом, у больного одновременно могут наблюдаться патологические изменения, к примеру, кожи и мочевыделительной системы.
• Сложность в лечении отдельно взятого заболевания. Патология часто переходит в хроническое течение с частыми рецидивами (повторениями). Болезни носят стремительный и прогрессирующий характер.
• Высокая восприимчивость ко всем инфекциям, ведущая к полиэтиологичности. Другими словами, одно заболевание может вызвать сразу несколько возбудителей.
• Обычный терапевтический курс дает не полный эффект, поэтому дозировка препарата подбирается индивидуально, часто в ударных дозах. Тем не менее, организм очень сложно очистить от возбудителя, поэтому нередко наблюдается носительство и скрытое течение болезни.

Первичный иммунодефицит является врожденным состоянием, зачатки которого образовались еще внутриутробно. К сожалению, проведение скрининга во время беременности не позволяет выявить тяжелую аномалию на первоначальном этапе.

Это состояние развивается под действием внешнего фактора. Вторичный иммунодефицит не является генетическим отклонением, с одинаковой частотой впервые диагностируется как в детском возрасте, так и во взрослом.

Факторы, вызывающие приобретенный иммунодефицит:

• ухудшение состояния экологической среды;
• сверхвысокочастотное и ионизирующее излучение;
• острые или хронические отравления химическими веществами, тяжелыми металлами, ядохимикатами, некачественными или просроченными продуктами питания;
• длительное лечение лекарственными средствами, влияющими на работу иммунитета;
• частые и чрезмерные умственные нагрузки, психоэмоциональные перенапряжения, переживания.

Вышеперечисленные факторы негативно отражаются на иммунной сопротивляемости, следовательно, такие пациенты, в сравнении со здоровыми, будут чаще болеть инфекционными и онкологическими патологиями.

Основные причины , из-за которых может развиться вторичный иммунодефицит, перечислены ниже.

Погрешности в питании — Организм человека очень чувствителен к нехватке витаминов, минералов, белков, аминокислот, жиров, углеводов. Эти элементы необходимы для создания кровяной клетки и поддержания ее функции. Кроме того, для нормальной работы иммунной системы требуется много энергии, которая приходит вместе с пищей.

Все хронические заболевания негативно отражаются на иммунной защите, ухудшая сопротивляемость к чужеродным агентам, проникающие из внешней среды в организм. При хроническом течении инфекционной патологии угнетается функция кроветворения, поэтому выработка молодых защитных клеток существенно снижается.

Гормоны надпочечников. Чрезмерное увеличение гормонов угнетает функцию иммунной сопротивляемости. Сбой работы наблюдается при нарушении вещественного обмена.

Кратковременное состояние, как защитная реакция, наблюдается вследствие проведения тяжелых хирургических процедур или получения сильной травмы. По этой причине пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство, несколько месяцев подвержены инфекционным заболеваниям.

Физиологические особенности организма:

• недоношенность;
• дети с 1 года до 5 лет;
• беременность и лактационный период;
• преклонный возраст

Особенности у людей указанных категорий характеризуются угнетением функции иммунитета. Дело в том, что организм начинает интенсивно работать, чтобы перенести дополнительную нагрузку для выполнения своей функции или выживания.

Злокачественные новообразования. В первую очередь речь идет о раке крови – лейкемии. При этом заболевании наблюдается активная выработка защитных нефункциональных клеток, которые не могут обеспечить полноценного иммунитета.

Также опасной патологией является поражение красного костного мозга, отвечающего за кроветворение и замещение его структуры злокачественным очагом или метастазами.

Наряду с этим и все остальные онкологические заболевания наносят ощутимый удар по защитной функции, но проявляются нарушения гораздо позже и имеют не столь выраженные симптомы.

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека. Угнетая иммунитет, приводит к опасному заболеванию – СПИДу. У пациента увеличиваются все лимфоидные узлы, часто рецидивируют язвы полости рта, диагностируются кандидозы, диареи, бронхиты, пневмонии, гаймориты, гнойные миозиты, менингиты.

Вирус иммунодефицита поражает защитную реакцию, поэтому пациенты погибают от тех заболеваний, которым здоровый организм тяжело воспрепятствует, а ослабленный ВИЧ-инфекцией – тем более (туберкулез, онкология, сепсис и т.п.).

Комбинированный иммунодефицит (КИД)

Является самым тяжелым и редким заболеванием, которое вылечить очень сложно. КИД – это группа наследственных патологий, приводящих к сложным нарушениям иммунной сопротивляемости.

Как правило, изменения происходят в нескольких видах лимфоцитах (например, Т и В), тогда как при ПИД нарушается всего лишь один вид лимфоцита.

КИД проявляется в раннем детском возрасте. Ребенок плохо набирает массу тела, отстает в росте и развитии. У таких детей наблюдается высокая восприимчивость к инфекциям: первые атаки могут начаться сразу после рождения (например, пневмония, диарея, кандидоз, омфалит).

Как правило, после выздоровления через несколько дней наступает рецидив или организм поражает другая патология вирусного, бактериального или грибкового характера.

Лечение первичного иммунодефицита

На сегодня медицина еще не изобрела универсальное лекарство, помогающее полностью побороть все виды иммунодефицитных состояний. Тем не менее, предлагается терапия, направленная на снятие и устранение негативных симптомов, увеличение лимфоцитарной защиты и улучшение качества жизни.

Это сложнейшая терапия, подбирающаяся в индивидуальном порядке. Продолжительность жизни пациента, как правило, полностью зависит от своевременного и регулярного приема медицинских средств.

Лечение первичного иммунодефицита достигается путем:

• профилактики и сопутствующей терапии инфекционных заболеваний на ранних стадиях;
• улучшения защиты методом пересадки костного мозга, замещения иммуноглобулинов, переливания нейтрофильной массы;
• повышение функции лимфоцитов в виде лечения с помощью цитокинов;
  введения нуклеиновых кислот (генная терапия) с целью предотвращения или приостановления развития патологического процесса на хромосомном уровне;
• витаминотерапии для поддержки иммунитета.

Если течение заболевания усугубляется, об этом необходимо сообщить лечащему врачу.

Лечение вторичного иммунодефицита

Как правило, агрессивность вторичных иммунодефицитных состояний не имеет серьезной выраженности. Лечение направлено на устранение причины, вызвавшей ИДС.

Терапевтическая направленность:

• при инфекциях – устранение очага воспаления (с помощью антибактериальных и противовирусных препаратов);
• для повышения иммунной защиты – иммуностимуляторы;
• если ИДС была вызвана недостатком витаминов, то назначается длительный курс лечения витаминами и минералами;
• вирус иммунодефицита человека – лечение заключается в высокоактивной антиретровирусной терапии;
• при злокачественных образованиях – хирургическое удаление очага атипичной структуры (по возможности), проведение химио-, радио-,
• томотерапии и прочих современных методов лечения.

Кроме того, при сахарном диабете следует тщательно следить за своим здоровьем: придерживаться гипоуглеводной диеты, регулярно проводить тест на уровень сахара в домашних условиях, своевременно принимать инсулин в таблетках или вводить подкожные инъекции.

Лечение КИД

Терапия первичной и комбинированной формы иммунодефицита очень похожа. Наиболее эффективным методом лечения считается пересадка костного мозга (при поражении Т-лимфоцитов).

• На сегодня во многих странах успешно проводится трансплантация, помогающая побороть агрессивное генетическое заболевание.

Прогноз: что ожидает пациента

Больному необходимо предоставить качественную медицинскую помощь еще на первых этапах развития заболевания. Если речь идет о генетической патологии, то следует, как можно раньше ее выявить путем сдачи многих анализов и прохождения комплексного обследования.

Дети, которые с рождения страдают ПИД или КИД и не принимают соответствующую терапию, имеют низкий процент выживаемости до двух лет.

При ВИЧ инфекции важно регулярно сдавать анализ на антитела к вирусу иммунодефицита человека с целью контроля течения заболевания и предупреждения резкого прогрессирования.

Возрастные особенности иммунологического статуса животных

В эмбриональный период иммунологический статус организма плода характеризуется синтезом собственных защитных факторов. При этом синтез факторов естественной резистентности опережает развитие механизмов специфического реагирования.

Из факторов естественной резистентности первыми появляются клеточные элементы: вначале моноциты, затем нейтрофилы и эозинофилы. В эмбриональный период они функционируют как фагоциты, обладая захватывающей и переваривающей способностью. Причем переваривающая способность преобладает и существенно не изменяется даже после приема новорожденными животными молозива. К концу эмбрионального периода в кровотоке плода накапливаются лизоцим, пропердин и в меньшей степени комплемент. По мере развития плода уровень этих факторов постепенно повышается. В предплодный и плодный периоды в фетальной сыворотке крови появляются иммуноглобулины в основном класса М и реже класса G . Они обладают функцией преимущественно неполных антител.

У новорожденных животных содержание всех факторов защиты повышается, но соответствует уровню материнского организма лишь лизоцим. После приема молозива в организме новорожденных и их матерей содержание всех факторов, за исключением комплемента, выравнивается. Концентрация комплемента не достигает уровня материнского организма даже в сыворотке 6-месячных телят.

Насыщение кровотока новорожденных животных иммунными факторами происходит лишь колостральным путем. В молозиве содержатся в убывающем количестве IgG 1, IgM , IgA , IgG 2. Иммуноглобулин Gl примерно за две недели до отела селективно переходит из кровотока коров и накапливается в вымени. Остальные молозивные иммуноглобулины синтезируются молочной железой. В ней же образуются лизоцим и лактоферрин, которые вместе с иммуноглобулинами представляют гуморальные факторы локального иммунитета вымени. Молозивные иммуноглобулины переходят в лимфо-, а затем кровоток новорожденного животного путем пиноцитоза. В криптах тонкого отдела кишечника специальные клетки избирательно транспортируют молекулы молозивных иммуноглобулинов. Иммуноглобулины активнее всего всасываются при выпаивании молозива телятам в первые 4..5 ч после рождения.

Механизм естественной резистентности изменяется в соответствии с общим физиологическим состоянием организма животных и с возрастом. У старых животных отмечается снижение иммунологической реактивности за счет аутоиммунных процессов, так как в этот период происходит накопление мутантных форм соматических клеток, при этом иммунокомпетентные клетки сами могут мутировать и становиться агрессивными против нормальных клеток своего организма. Установлено снижение гуморального ответа за счет уменьшения количества образующихся плазматических клеток в ответ на введенный антиген. Также снижается активность клеточного иммунитета. В частности, с возрастом количество Т-лимфоцитов в крови значительно меньше, наблюдается снижение реактивности на введенный антиген. В отношении поглотительной и переваривающей активности макрофагов не установлено различий между молодыми животными и старыми, хотя процесс освобождения крови от чужеродных субстанций и микроорганизмов у старых замедлен. Способность макрофагов кооперировать с другими клетками с возрастом не изменяется.

Иммунопатологические реакции.

Иммунопатология изучает патологические реакции и болезни, развитие которых обусловлено иммунологическими факторами и механизмами. Объектом иммунопатологии являются разнообразные нарушения способности иммунокомпетентных клеток организма различать «свое» и «чужое», собственные и чужеродные антигены.

Иммунопатология включает в себя три типа реакций: реакция на собственные антигены, когда иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные (аутоиммуногенные); патологически сильно выраженная иммунная реакция на аллерген снижение способности иммунокомпетентных клеток к развитию иммунного ответа на чужеродные вещества (иммунодефицитные заболевания и др.).

Аутоиммунитет. Установлено, что при некоторых болезнях наступает распад тканей, сопровождающийся образованием аутоантигенов. Аутоантигенами являются компоненты собственных тканей, возникающие в этих тканях под воздействием бактерий, вирусов, лекарственных веществ, ионизирующей радиации. Кроме того, причиной аутоиммунных реакций может служить введение в организм микробов, обладающих общими антигенами с тканями млекопитающих (перекрестные антигены). В этих случаях, организм животного, отражая атаку чужеродного антигена, попутно поражает компоненты собственных тканей (чаще сердца, синовиальных оболочек) в виду общности антигенных детерминант микро- и макроорганизмов.

Аллергия . Аллергия (от греч. alios - другой, ergon - действие) - измененная реактивность, или чувствительность, организма по отношению к тому или иному веществу, чаще при повторном поступлении его в организм. Все вещества, изменяющие реактивность организма, называют аллергенами. Аллергенами могут быть различные вещества животного или растительного происхождения, липоиды, сложные углеводы, лекарственные вещества и др. В зависимости от типа аллергенов различают инфекционную, пищевую (идиосинкразия), лекарственную и другие аллергии. Аллергические реакции проявляются благодаря включению факторов специфической защиты и развиваются, как и все другие иммунные реакции, в ответ на проникновение аллергена в организм. Реакции эти могут быть повышены по сравнению с нормой - гиперергия, могут быть понижены - гипоергия или полностью отсутствовать - анергия.

Аллергические реакции подразделяют по проявлению на гиперчувствительностьнемедленноготипа(ГНТ) и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). ГНТ возникает после повторного введения антигена (аллергена) спустя несколько минут; ГЗТ проявляется спустя несколько часов (12...48), а иногда и дней. Оба типа аллергии отличаются не только быстротой клинического проявления, но и механизмом их развития. К ГНТ относят анафилаксию, атопические реакции и сывороточную болезнь.

Анафилаксия (от греч. ana - против, phylaxia - защита) - состояние повышенной чувствительности сенсибилизированного организма на повторное парентеральное введение чужеродного белка. Анафилаксия впервые была открыта Портье и Рише в 1902г. Первая доза антигена (белка), вызывающая повышенную чувствительность, называется сенсибилизирующей (лат. sensibilitas - чувствительность), вторую дозу, после введения которой развивается анафилаксия, - разрешающей, причем разрешающая доза должна в несколько раз превышать сенсибилизирующую.

Пассивная анафилаксия. Анафилаксию можно искусственно воспроизвести у здоровых животных пассивным путем, т. е. введением иммунной сыворотки сенсибилизированного животного. В результате у животного через несколько часов (4...24) развивается состояние сенсибилизации. При введении такому животному специфического антигена проявляется пассивная анафилаксия.

Атопии (греч. atopos - странный, необычный). К ГНТ относят атопии, которые представляют собой естественную сверхчувствительность, спонтанно возникающую у предрасположенных к аллергии людей и животных. Атопические заболевания более изучены у людей - это бронхиальная астма, аллергический ринит и конъюнктивит, крапивница, пищевая аллергия к землянике, меду, яичному белку, цитрусовым и др.Пищевая аллергия описана у собак и кошек на рыбу, молоко и другие продукты, у крупного рогатого скота отмечена атопическая реакция типа сенной лихорадки при переводе на другие пастбища. В последние годы очень часто регистрируют атопические реакции, вызванные лекарственными препаратами - антибиотиками, сульфаниламидами и др.

Сывороточная болезнь . Сывороточная болезнь развивается через 8... 10 суток после однократного введения чужеродной сыворотки. Болезнь у людей характеризуется появлением сыпи, напоминающей крапивницу, и сопровождается сильным зудом, повышением температуры тела, нарушением сердечно-сосудистой деятельности, опуханием лимфатических узлов и протекает без смертельных исходов.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Впервые этот тип реакции обнаружил Р. Кох в 1890 г. у больного туберкулезом при подкожном введении туберкулина. В дальнейшем было установлено, что существует ряд антигенов, которые стимулируют преимущественно Т-лимфоциты и обусловливают главным образом формирование клеточного иммунитета. В организме, сенсибилизированном такими антигенами, на основе клеточного иммунитета формируется специфическая гиперчувствительность, которая проявляется в том, что через 12...48 ч на месте повторного введения антигена развивается воспалительная реакция. Ее типичным примером является туберкулиновая проба. Внутрикожное введение туберкулина больному туберкулезом животному вызывает на месте инъекции отечную болезненную припухлость, повышение местной температуры. Реакция достигает максимума к 48 ч.

Повышенную чувствительность к аллергенам (антигенам) патогенных микробов и продуктам их жизнедеятельности называют инфекционной аллергией. Она играет важную роль в патогенезе и развитии таких инфекционных болезней, как туберкулез, бруцеллез, сап, аспергиллез и др. При выздоровлении животного гиперергическое состояние еще долго сохраняется. Специфичность инфекционных аллергических реакций позволяет использовать их с диагностической целью. Промышленным способом на биофабриках готовят различные аллергены - туберкулин, маллеин, бруцеллогидролизат, тулярин и др.

Следует отметить, что в некоторых случаях аллергическая реакция отсутствует у больного (сенсибилизированного) животного, это явление получило название анергии (ареактивности). Анергия может быть положительной и отрицательной. Положительная анергия отмечается, когда иммунобиологические процессы в организме активированы и контакт организма с аллергеном быстро приводит к его элиминации без развития воспалительной реакции. Отрицательная анергия обусловливается ареактивностью клеток организма и возникает, когда защитные механизмы подавлены, что свидетельствует о беззащитности организма.

При диагностике инфекционных болезней, сопровождающихся аллергией, иногда отмечают явления парааллергии и псевдоаллергии. Парааллергия - явление, когда сенсибилизированный (больной) организм дает реакцию на аллергены, приготовленные из микробов, имеющих общие или родственные аллергены, например микобактерии туберкулеза и атипичные микобактерии.

Псевдоаллергия (гетероаллергия) - наличие неспецифической аллергической реакции в результате аутоаллергизации организма продуктами распада тканей при развитии патологического процесса. Например, аллергическая реакция на туберкулин у крупного рогатого скота, больного лейкозом, эхинококкозом или другими болезнями.

В развитии аллергических реакций выделены три стадии:

· иммунологическая - соединение аллергена с антителами или сенсибилизированными лимфоцитами, эта стадия специфична;

· патохимическая - результат взаимодействия аллергена с антителами и сенсибилизированными клетками. Из клеток выделяются медиаторы, медленно реагирующая субстанция, а также лимфокины и монокины;

· патофизиологическая - результат действия различных биологически активных веществ на ткани. Характеризуется расстройством кровообращения, спазмом гладких мышц бронхов, кишечника, изменением проницаемости капилляров, отечностью, зудом и др.

Таким образом, при аллергических реакциях мы наблюдаем клинические проявления, характерные не для прямого действия антигена (микробов, чужеродных белков), а довольно однотипные, свойственные аллергическим реакциям симптомы.

Иммунодефициты

Иммунодефицитные состояния характеризуются тем, что иммунная система не способна реагировать полноценным иммунным ответом на различные антигены. Иммунный ответ – это не просто отсутствие или снижение иммунного ответа, а неспособность организма осуществлять то или иное звено иммунного реагирования. Проявляются иммунодефициты снижением или полным отсутствием иммунного ответа вследствие нарушения одного или нескольких звеньев иммунной системы.

Иммунодефициты могут быть первичными (врожденными) и вторичными (приобретенными).

Первичные иммунодефициты характеризуются дефектом клеточного и гуморального иммунитета (комбинированный иммунодефицит), либо только клеточного, либо только гуморального. Возникают первичные иммунодефициты в результате генетических дефектов, а также в результате неполноценного кормления матерей в период беременности первичные иммунодефициты могут наблюдаться у новорожденных животных. Такие животные рождаются с признаками гипотрофии и обычно нежизнеспособны. При комбинированном иммунодефиците отмечают отсутствие или гипоплазию тимуса, костного мозга, лимфоузлов, селезенки, лимфопению и низкое содержание иммуноглобулинов в крови. Клинически иммунодефициты могут проявляться в виде задержки физического развития, пневмонии, гастроэнтериты, сепсис, обусловленные условно-патогенной инфекцией.

Возрастные иммунодефициты наблюдаются у молодых и старых организмов. У молодых чаще встречаются дефицит гуморального иммунитета в результате недостаточной зрелости иммунной системы в период новорожденности и до второй-третьей недели жизни. У таких особей в крови отмечается недостаток иммуноглобулинов, В-лимфоцитов, слабая фагоцитарная активность микро- и макрофагов. В лимфатических узлах и селезенке мало вторичных лимфоидных фолликулов с крупными реактивными центрами и плазматических клеток. У животных возникают гастроэнтериты, бронхопневмонии, обусловленные действием условно-патогенной микрофлоры. Дефицит гуморального иммунитета в период новорожденности компенсируется полноценным молозивом матери, а в более позднее время – полноценным кормлением и хорошими условиями содержания.

У старых животных иммунодефицит обусловлен возрастной инволюцией тимуса, уменьшением в лимфоузлах и селезенке количества Т-лимфоцитов. У таких организмов часто возникают опухоли.

Вторичные иммунодефициты возникают в связи с болезнью или в результате лечения иммунодепрессантами. Развитие таких иммунодефицитов наблюдается при инфекционных заболеваниях, злокачественных опухолях, длительном применении антибиотиков, гомонов, неполноценном кормлении. Вторичные иммунодефициты обычно сопровождаются нарушением клеточного и гуморального иммунитета, т.е. являются комбинированными. Они проявляются инволюцией тимуса, опустошением лимфоузлов и селезенки, резким уменьшением количества лимфоцитов в крови. Вторичные дефициты, в отличие от первичных, при ликвидации основного заболевания могут полностью исчезать. На фоне вторичных и возрастных иммунодефицитов лекарственные препараты могут быть неэффективными, а вакцинация не создает напряженного иммунитета против заразных болезней. Таким образом, иммунодефицитные состояния необходимо учитывать при селекции, разработке лечебно-профилактических мероприятий в хозяйстве. Кроме того, на иммунную систему можно воздействовать с целью коррекции, стимуляции или угнетения определенных иммунных реакций. Такое воздействие возможно с помощью иммунодепрессантов и иммуностимуляторов.

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты имеют более широкое распространение в сравнении с врожденными иммунодефицитами. Приобретенные иммунодефициты могут быть результатом воздействия факторов окружающей среды и эндогенных субстанций. Факторы, ответственные за индукцию вторичных иммунодефицитов, включают в себя возбудителей инфекционных и инвазионных болезней, фармакологические вещества, эндогенные гормоны. Они могут быть результатом спленектомии, старения организма, неправильного питания, развития опухолей и радиоактивного облучения.

Инфекционные агенты. Вирус чумы собак, парвовирус собак, вирус панлейкопении кошек, вирус лейкемии кошек, вирус иммунодефицита кошек и другие вирусы индуцируют подавление клеточного звена иммунного ответа. Такие болезни, как демодекоз, эрлихиоз и системные грибковые болезни, также сопровождаются глубокой иммуносупрессией.

Фармакологические вещества. Кортикостероиды и различные антиопухолевые препараты являются наиболее распространенными фармакологическими агентами, индуцирующими иммуносупрессию. Такие препараты, как хлорамфеникол, сульфаметоксипиридазин, клиндамицин, дапсон, линкомицин, гризеофульвин, также связаны с иммуносупрессией.

Эндогенные гормоны. Гиперадренокортицизм, дефицит гормона роста, сахарный диабет и гиперэстрогенизм ассоциированы с приобретенными иммунодефицитными болезнями. Гиперадренокортицизм проявляется подавлением иммунных функций вследствие увеличения глюкокортикоидов, тогда как дефицит гормона роста вызывает иммунодефицитное состояние,связанное с торможением созревания Т-лимфоцитов за счет подавления развития тимуса. Пациенты с сахарным диабетом проявляют предрасположенность к кожным, системным и инфекциям мочеполового тракта, которые могут быть напрямую связаны со снижением концентрации сывороточного инсулина или с гликемией. Иммуносупрессивный эффект гиперэстрогенизма подобен таковому при лейкопении.

3.1. ИММУНОСУПРЕССИЯ, ИНДУЦИРУЕМАЯ ВИРУСАМИ

То, что вирусы могут влиять на показатели иммунитета, было обнаружено von Pirquet еще в 1908 году, когда он показал, что коревая инфекция задерживает развитие гиперчувствительности замедленного типа у пациентов, у которых был нормальный ответ на введение антигенов из микобактерий. Таким образом, von Pirquet был первым кто внес иммунологический аспект объяснения в проявлении повышенной чувствительности к суперинфекциям пациентов с вирусными заболеваниями. Следующим сообщением (1919г.), подтвердившим эту гипотезу, явилось то, что вирус инфлюэнцы также подавляет реакцию организма на туберкулин. В течение последующих 40 лет не было публикаций о влиянии вирусов на иммунную систему. С начала 1960 года появились данные о том, что онкогенные вирусы обладают иммуносупрессивным действием. Old и коллеги были первыми в этом вопросе, а затем пять лет спустя Good с соавторами представили первую систематизированную оценку супрессии антител, вызываемой вирусом лейкемии мышей. В течение конца 1960-х и начала 1970-х наблюдался бум в этой области: появилось большое количество сообщений, подтверждающих концепцию подавления иммунитета онкогенными вирусами. Причем было показано, что угнетается как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета. Изучение многих неонкогенных вирусов показало, что они также проявляют иммуносупрессивную активность. Многие исследователи рассматривали иммуносупрессию, обусловленную вирусами, как важный фактор, вызывающий персистентные инфекции, ведущие к хроническим заболеваниям и к формированию опухолей. Однако, в середине 70-х количество исследований в этой области вирусологии резко сократилось, и их возрождение относится к 80-м годам. При этом авторы пытались выяснить молекулярные механизмы, обуславливающие вирус-индуцированную иммуносупрессию. Таким образом, "наука" об изучении взаимоотношений между вирусом и иммунитетом не является новой. Активизация исследований в этой области наметилась в последние годы. Этому способствовало открытие и изучение вируса иммунодефицита человека.

Вирусы могут препятствовать развитию иммунного ответа несколькими путями:

• непосредственно лизировать лимфоидные клетки (например, вирус кори и вирус чумы собак);
• инфицировать лимфоциты и различными путями нарушать их функции (например, вирус лейкоза крс);
• продуцировать вирусные субстанции, которые могут непосредственно препятствовать антигенному распознаванию или клеточной кооперации (например, вирус лейкемии кошек);
• вторично индуцировать иммуносупрессию образованием большого количества иммунных комплексов (например, вирус инфекционного перитонита кошек).

Вирус чумы собак (CDV), вирус лейкемии кошек (FeLV), парвовирусы вызывают вирус-индуцированную иммунную дисфункцию через различные механизмы.

Вирусная коревая инфекция у человека может индуцировать временное состояние иммуносупрессии за счет разрушения Т-лимфоцитов в Т-зависимых зонах лимфоидных структур. Это обусловлено наличием специфических рецепторов вируса кори на поверхности Т-клеток.

Вирус чумы собак тесно связан с вирусом кори, и хотя наличие эквивалентных вирусных рецепторов на поверхности Т-клеток собак не доказано, имеются убедительные клинические и экспериментальные данные, показывающие, что этот вирус также вызывает состояние временной иммуносупрессии. В результате инфицирования им собак-гнотобиотов наблюдается атрофия тимуса с генерализованным лимфоидным истощением, приводящее к лимфопении. При этом нарушается бласттрансформация лимфоцитов in vitro, однако способность отторгать аллогенный кожный трансплантат не изменяется. Степень лимфоидного истощения, и, следовательно, появление Т-клеточной иммуносупрессии коррелирует с исходом болезни. Более сильно поражены животные, у которых отсутствует ответ на внутрикожное введение ФГА, они быстро погибают от энцефалитов, в то время как животные, сохранившие Т-клеточный иммунный ответ, часто выздоравливают.

Впрус чумы собак вызывает иммуносупрессию прежде всего за счет цитотоксического действия при ранней репликации вируса в лимфоретикулярной ткани. В результате, возникают некроз лимфоцитов в лимфатических узлах, селезенке, тимусе и лимфопения. Кроме того, отмечается снижение Т-клеточного ответа на митогены in vitro и снижение гуморального иммунного ответа при инфекциях, сопутствующих CDV. Это наблюдается на ранней стадии заболевания с последующим вторичным развитием бактериальных инфекций.

Иные механизмы лежат в основе иммуносупрессии, вызываемой вирусом лейкемии кошек.

Заболевание, вызываемое FeLV, вероятно, является наиболее изученным в ветеринарии. Инфицирование котят ведет к вирус-индуцированной деструкции лимфоидных тканей с последующей их атрофией и повышенной чувствительностью к инфекциям. При этом, большинство иммунных показателей снижены, и у животных нарушается способность отторгать аллогенный кожный трансплантат. Обычно, инфекция ведет к иммуносупрессии без явного разрушения лимфоидных тканей. Это связано с продукцией излишних количеств вирусного оболочечного белка р15Е. Точный механизм действия этого избытка неясен, но есть предположение, что он препятствует активации лимфоцитов и распознаванию антигена. В литературе описана иммуносупрессия, вызываемая дефект-реплицированным мутантом вируса лейкемии кошек, которая происходила во время естественной болезни. Хотя FeLV часто называют AIDS у кошек из-за его сходства с HIV инфекцией, более подходящей моделью для животных может служить описанный Т-лимфотропный лентивирус кошек.

Для инфекции, вызываемой FeLV, характерным является атрофия тимуса, лимфопения, низкий уровень комплемента в крови и высокий уровень иммунных комплексов. При этом у кошек наблюдается повышенная чувствительность к различным инфекциям, включающих инфекционный перитонит, герпесвирусные риниты, вирусную панлейкопению, гемобартонеллез и токсоплазмоз. Дальнейшее развитие этих болезней вызывает фундаментальный дефект Т-клеток, который проявляется in vitro выраженным снижением Т-клеточного ответа на митогены. Первичному Т-клеточному дефекту сопутствует вторичный функциональный дефект В-клеток. Но дефект В-клеток может быть и не связан с дефектом Т-клеток. В-клетки не способны продуцировать IgG-антитела в отсутствие Т-хелперов, но могут сохранять способность синтеза IgM-антител через Т-клеточные независимые механизмы. Поэтому активность В-клеток только частично нарушена при инфекции, вызываемой FeLV.

Проявление дефекта Т-клеток связано с отсутствием требуемой стимуляции для активации Т-клеток. Сопутствующей проблемой является нарушение в продукции интерлейкина-2, лимфокина, необходимого для сохранения и поддержки активации Т-клеток, пролиферации и продукции Т-хелперов, что благоприятно влияет на продукцию антител В-клетками. В иммуносупрессивном действии FeLV инфекции, вероятно, участвуют два сывороточных фактора. Вирусный оболочечный белок р15Е непосредственно вызывает иммуносупрессию лимфоцитов и отменяет ответ лимфоцитов на различные митогенные стимулы in vitro. Это действие, возможно, связано с его способностью блокировать ответ Т-41 лимфоцитов на интерлейкин-1 и интерлейкин-2 и отменять синтез интерлейкина-2. Когда р15Е вводят кошкам одновременно с вакциной против FeLV, не происходит образования защитных антител к мембранному клеточному антигену онкорнавируса кошек. Таким образом, р15Е играет центральную роль в иммуносупрессии, вызываемой FeLV как in vivo так и in vitro. К тому же, пораженные кошки имеют высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, которые сами по себе являются иммуносупрессорами.

FeLV может непосредственно нарушать миграцию Т-клеток из костного мозга в периферические лимфоидные ткани, уменьшает число нормальных Т-клеток в тимусе, селезенке и в лимфатических узлах. Очевидно, несколько различных механизмов поражения В- и Т-клеток могут способствовать иммуносупрессии кошек, инфицированных FeLV.

Парвовирусная инфекция многих видов животных приводит к иммуносупрессии за счет митолитического влияния вируса на деление стволовых клеток в костном мозге. Следовательно, лимфопения и гранулоцитопения являются следствием прямого воздействия инфекции, вызываемой этим вирусом. Парвовирусная инфекция собак также сопровождается иммуносупрессией, и энцефалиты, обусловленные вакцинацией против чумы, описаны у собак, экспериментально инфицированных парвовирусом.

Вирус панлепкопенпп кошек, как и парвовирус, обладает менее сильным иммуносупрессивным эффектом, который в большей степени ограничивает временное истощение Т-клеток. Возможный иммуносупрессивный эффект живой аттенуированной вакцины, в частности, вакцины против парвовируса собак, остается под вопросом, но считается, что одновременная иммунизация аттенуированными парвовирусом и вирусом чумы безопасна и эффективна.

Инфекция жеребых кобыл, обусловленная герпесвирусом лошадей, может вызывать аборты в последней трети беременности. Если жеребенок вынашивается к сроку, он предрасположен к тяжелым инфекциям, которые обусловлены вирус-индуцированной атрофией всех лимфоидных структур.

Вирусная диарея крупного рогатого скота - другой пример вирус-индуцированной иммуносупрессии, которая сопровождается повреждением Т- и В-клеточного иммунитета. Это способствует развитию хронического изнуряющего синдрома с персистирующей инфекцией. Этот вирус также способен проходить через плаценту, вызывая иммунологическую толерантность и снижение иммунного ответа у телят.

Вирус лейкоза крупного рогатого скота - проявляет тропизм к В-клеткам, в которых он вызывает пролиферацию и иногда неопластическую трансформацию. Влияние его на иммунологические параметры зависит от типа и стадии болезни. Обычно наблюдается лимфоцитоз с увеличением количества В-клеток, экспрессирующих поверхностные иммуноглобулины.

3.2. ИММУНОСУПРЕССИЯ, ВЫЗЫВАЕМАЯ БАКТЕРИЯМИ

В сравнении с вирусными инфекциями, при которых иммуносупрессивный эффект обычно связан с прямым инфицированием лимфоидных тканей, механизм вторичной иммуносупрессии при бактериальных болезнях недостаточно изучен.

При болезни Ионе наблюдается парадокс, при котором несмотря на выраженный клеточный иммунный ответ к возбудителю, соответствующая реакция к другим антигенам может быть нарушенной или не проявляться совсем. Так у пораженного крупного рогатого скота не развивается кожная реакция на туберкулин. Такая же ситуация наблюдается при хронических микобактериальных болезнях у человека, при которых отмечается состояние анергии. При этом, лимфоциты не подвергаются трансформации в ответ на ФГА in vitro, увеличивается число клеток-супрессоров в присутствии растворимого фактора, который препятствует проявлению клеточных реакций.

К концу последнего десятилетия стало очевидным, что отсутствие стимуляции лимфоцитов in vitro ассоциируется со многими хроническими болезнями инфекционного и неинфекционного происхождения. Лимфоциты не способны отвечать на митогены в присутствии гомологичной нормальной сыворотки или фетальной сыворотки крупного рогатого скота. В других случаях лимфоциты проявляют реакцию, которая возникает при выделении их из аутологичной сыворотки. Супрессия в этом случае связана с действием супрессивных сывороточных иммунорегуляторных факторов. Причастность этих веществ к иммунному ответу in vivo остается неясной. Известно только, что вещества с такими свойствами обнаружены во многих сыворотках, полученных от нормальных и больных животных, однако природа этих веществ не установлена. Также неясно, являются ли они причиной болезни, или образуются в процессе ее, участвуя в механизме, с помощью которого микробный агент проявляет в дальнейшем свою патогенность. Необходимы эксперименты, чтобы показать повышение патогенности микроорганизмов под воздействием этих факторов, поскольку возможно, что они в этих случаях не играют никакой роли.

3.3. ИММУНОДЕФИЦИТ, АССОЦИИРОВАННЫЙ С ДЕМОДЕКОЗОМ У СОБАК

Особая генетическая чувствительность собак, предопределяющая развитие демодекоза, детерминируется их неспособностью к развитию гиперчувствительности замедленного типа при внутрикожной инъекции клещевого антигена. Молекулярные основы этого дефекта остаются невыясненными.

Многие исследователи изучают роль иммуносупрессии как этиологический фактор при демодекозе у собак с различными результатами, которые далеки от убедительных и каждая сторона имеет своих оппонентов. В защиту гипотезы, что демодекоз является результатом иммунодефицита Т-клеток свидетельствуют следующие наблюдения:

• лимфоциты, полученные от животных с демодекозом, проявляют in vitro слабую реакцию бласттрансформации под воздействием ФГА;
• внутрикожная проба с ФГА у Доберман-пинчеров сильно пораженных демодекозом, значительно снижена в сравнении со здоровыми животными того же возраста.

Другие данные свидетельствуют против предполагаемой роли иммунодефицита при демодекозе:

• иммуносупрессия исчезает при уничтожении популяции клещей;
• иммуностимуляция животных левамизолом приводит к реверсии иммуносупрессии;
• факторы, супрессирующие бластогенез, обнаруживаются при демодекозе только при наличии вторичной стафилококковой инфекции, и не обнаруживаются в сыворотке собак с чешуйчатой формой болезни, при которой нет ассоциации со вторичными бактериальными инфекциями. Поэтому, угнетение функции Т-клеток не связано с пролиферацией клещей Demodex, а скорее всего является результатом вторичной стафилококковой инфекции.

Большинство данных свидетельствуют о том, что иммуносупрессия, наблюдаемая при демодекозе, является результатом вторичной пиодермы и не имеет этиологической роли в пролиферации клещей Demodex. Если в действительности иммунный ответ связан с этиологией демодекоза, существует одна гипотеза, по которой имеет место первичный дефект антиген-специфичных Т-клеток, который дает начальную пролиферацию клещей.

Несмотря на вероятность того, что иммуносупрессия не является причиной демодекоза, необходимо помнить, что у животных с генерализованной формой болезни, все-таки, отмечается состояние иммуносупрессии. В результате этого, иммунопрофилактические мероприятия у них оказываются недостаточно эффективными.

Генерализованный демодекоз собак приводит к развитию иммуносупрессии. Функции Т-клеток, как показывают результаты исследований бласттрансформации лимфоцитов под воздействием митогенов in vitro, и реакция гиперчувствительности замедленного типа на конкавалин А резко снижены. Интересным является то, что подавление реакции лимфоцитов на митогены in vitro имеет место только в присутствии сыворотки от пораженных собак. Если лимфоциты от пациента отмываются и инкубируются с нормальной сывороткой собаки, то процесс бласттрансформации протекает нормально. Эти результаты позволяют предполагать присутствие в сыворотке фактора супрессии, индуцированного популяцией клещей. В поддержку этого положения свидетельствует тот факт, что лимфоциты от нормальных собак имеют пониженную реакцию на митогены в случае, когда инкубируются с сывороткой от собак больных демодекозом. Фактор супрессии располагается в бета-глобулиновой фракции сыворотки пациента, и некоторые исследователи предполагают, что он действительно представляет комплекс антиген-антитело, состоящий из антигена клеща и антител хозяина. Поэтому, иммуносупрессивное действие циркулирующих иммунных комплексов выражается в снижении функции Т-клеток, что характерно для многих заболеваний подобных вирусной лейкемии кошек. Если возникает такая ситуация, дефект Т-клеток следует рассматривать как результат болезни, или же он связан С образованием пиодермы. Вряд ли здесь имеют место какие-либо другие причины. Это положение подтверждается наблюдениями, когда уничтожение популяции клещей и вызываемых ими пиодермальных эффектов, возвращает способность к нормальному Т-клеточному ответу на митогены. Гуморальный иммунитет, функции нейтрофилов и количество Т-клеток у собак с демодекозом остаются в норме.

В заключение, следует отметить, что демодекоз скорее всего является результатом врожденного дефекта Т-клеток, позволяющего клещу Demodex canis инфицировать хозяина. Присутствие большого числа клещей способствует дополнительному снижению функции Т-клеток посредством образования сывороточного фактора супрессии, приводящего к генерализованному иммунодефициту.

3.4. НАРУШЕНИЕ ПАССИВНОЙ ПЕРЕДАЧИ АНТИТЕЛ

Нарушение пассивной передачи материнских антител -один из наиболее распространенных примеров приобретенного иммунодефицита в ветеринарии, который является главной причиной неонатальной инфекции и ранней смертности преимущественно у жеребят, телят, козлят, ягнят и поросят. Нарушение в получении молозива вызывает у новорожденных омфалофлебиты, септические артриты, септицемию, пневмонию и диарею. Повышенная чувствительность к инфекции является результатом отсутствия материнских иммуноглобулинов, которые необходимы для прямого бактерицидного действия на патогены и для их опсонизации.

Важность этого положения зависит от родственного содействия плацентарной в сравнении с колостральной передачей антител в защите новорожденных, которое является отражением формирования плаценты. Плацента кобыл, ослиц, коров, овец и свиней препятствует передаче иммуноглобулинов от матери потомству, в то время как эндоте-лиохориальная плацента у собак и кошек обеспечивает ограниченный их трансплацентарный перенос. Считается, что кишечная абсорбция иммуноглобулинов имеет место только в первые 24 часа, и один из авторов отмечает, что у собак не происходит абсорбции после этого времени. Абсорбция наиболее эффективна в первые 6 часов.

Недостаток молозива у матери не оказывает существенного влияния на щенков, пока поддерживаются гигиенические условия, однако есть сообщения, которые предполагают, что недостаток молозива у кошек способствует увеличению заболеваемости и смертности у котят. Безусловно, недостаток пассивной передачи антител с молозивом имеет важное значение у коров, лошадей, овец и свиней, и очень трудно вырастить новорожденных телят, жеребят, ягнят и поросят даже в идеальных условиях при полном отсутствии молозива.

Жеребята обычно рождаются по существу агаммаглобулинемичными только с небольшим количеством IgМ, обнаруживаемого в их сыворотке. С другой стороны, ягнята способны образовывать низкий уровень IgG1 и IgM в поздней стадии беременности, но лишены IgG2 и IgA при рождении. В обоих случаях защита новорожденных зависит от получения молозива. Отсутствие материнских антител у новорожденных препятствует борьбе организма с инфекционными агентами, с которыми он сталкивается в ранней жизни.

Получение молозива новорожденными приводит к кишечной абсорбции большого количества интактных материнских иммуноглобулинов в течение первых 6-8 часов жизни. Ингибиторы трипсина в молозиве препятствуют разрушению глобулинов в желудке новорожденного. Абсорбция этих глобулинов происходит посредством рецепторов для Fc-фрагмента иммуноглобулина, расположенных на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Эти свойства клеток, которые обеспечивают кишечную абсорбцию материнских антител, быстро снижаются после 12 часов; между 24 и 48 часами после рождения кишечник не способен абсорбировать иммуноглобулины, несмотря на высокую концентрацию иммуноглобулинов в кишечном содержимом. Прекращение абсорбции ассоциируется с замещением специализированных иммуноабсорбтивных энтероцитов зрелым эпителием. Обычно, абсорбированные материнские антитела постепенно исчезают в течение 6-8 недель жизни, как только новорожденные начинают синтезировать собственные антитела.

Нарушение пассивной передачи материнских антител может иметь место у любого вида домашних животных, но наиболее документировано у лошадей. Сообщения показывают, что нарушение передачи материнских антител может достигать у 24% жеребят. Нарушение передачи может определяться материнскими факторами, а также состоянием самих новорожденных и факторами окружающей среды. У некоторых матерей может нарушаться образование молозива с достаточной концентрацией иммуноглобулинов, преимущественно из-за генетического дефицита. С другой стороны, матери с нормальной продукцией молозива теряют иммуноглобулины в связи с преждевременной лактацией. Преждевременная лактация является главной причиной нарушения пассивной передачи и ассоциируется с плацентитами, двойневой беременностью и преждевременным отделением плаценты у лошади. Концентрация колостральных иммуноглобулинов ниже чем Юмг/мл, свидетельствующая о ненормальной продукции или преждевременной лактации, вызывает нарушение в пассивной передаче.

Жеребенок должен получать адекватное количество молозива в течение первых 12 часов жизни. Слабые или неприспособленные жеребята могут не получить необходимого количества. Скользкие полы усложняют процесс приема молозива. В этих случаях необходимо его скармливать из бутылки. Некоторые новорожденные жеребята не приспособлены хорошо пить из бутылки, поэтому они могут получать недостаточное количество молозива. Если жеребенок получил адекватное количество молозива, эпителий кишечника должен абсорбировать иммуноглобулины, причем скорость абсорбции варьирует у каждого жеребенка. Эндогенная продукция глюкокортикоида, ассоциированная со стрессом, может приводить к уменьшению абсорбции IgG специализированными иммуноабсорбтивными энтероцитами. Таким образом, нарушение пассивной передачи может иметь место по следующим причинам: количество и качество материнского молозива, способность жеребенка потреблять достаточное количество молозива и способность жеребенка абсорбировать иммуноглобулины.

В последние годы в литературе широко представлены данные по иммунодефицитам у телят, поросят и ягнят, связанные с несвоевременным и недостаточным получением молозива после рождения. Показано, что на процесс абсорбции иммуноглобулинов кишечником новорожденных животных влияют различные факторы окружающей среды и хозяйственной деятельности. При этом, заболеваемость и смертность молодняка находятся в прямой зависимости от времени получения первого молозива.

Диагноз нарушения пассивной передачи антител основан на определении концентрации IgG в сыворотке крови новорожденных животных в течение первых 12 часов жизни. Для этого используются 3 метода: тест помутнения с сульфатом цинка, радиальная иммунодиффузия или латекс-агглютинация. Тест помутнения является быстрым простым методом, в котором сульфат цинка (у жеребят), сульфат натрия (у телят) или сульфат аммония (у поросят) добавляется к испытуемой сыворотке. Полученные преципитаты иммуноглобулинов, могут быть качественно измерены колориметрически при 485 нм. Жеребята, которые имеют в сыворотке больше чем 8 мг/мл иммуноглобулинов, имеют хорошую материнскую передачу. Значение между 4 и 8 мг/мл свидетельствует о частичном нарушении передачи, и уровень ниже 4 мг/мл указывает на значительное нарушение колостральной абсорбции. Значения для каждого вида отличаются. Телята с содержанием иммуноглобулинов более 16 мг/мл имеют хорошую абсорбцию, уровень между 8 и 16 мг/мл показывает пониженную абсорбцию, и нарушение материнской передачи является явной, когда уровень ниже 8 мг/мл. Тест помутнения с сульфатом цинка является полуколичественным и имеет тенденцию к завышенной оценке уровня IgG в сыворотке. Поэтому, действительная концентрация IgG в сыворотке ниже 4 мг/мл может казаться выше в тесте помутнения, и эти иммунологически дефицитные жеребята могут не получать надлежащего лечения. Реакция с сульфатом цинка зависит от таких факторов, как температура, срок хранения и приготовления раствора сульфата цинка.

Более точным методом, с помощью которого определяется уровень IgG в сыворотке крови животных, является простая радиальная иммунодиффузия. Этот тест является коммерчески доступным, но время инкубации (18-24 часа), необходимое для постановки реакции, сдерживает его использование для диагностики пассивной передачи в течение первых критических 12 часов жизни. Латекс-агглютинация является коммерчески доступным тестом в практике для диагностики пассивной передачи и является более точным, чем турбидиметрический тест. Данные латекс-агглютинации на 90% согласуются с данными РИД в определении уровня IgG менее чем 4 мг/мл. Латекс-тест требует смеси 5 мкл исследуемой сыворотки с разведенным соответствующим образом набором с последующей визуальной оценкой агглютинации. Главным недостатком этого теста является то, что он не позволяет дифференцировать концентрацию 4 мг/мл от 8 мг/мл у жеребят.

Как только установлено нарушение пассивной передачи, для коррекции дефицита необходимо выпаивание молозива из бутылки или внутривенное введение иммуноглобулинов (в зависимости от возраста новорожденного). Введение 4 л плазмы в течение 2-5 дней необходимо для обеспечения надежного уровня IgG. Доноры плазмы должны быть свободны от антиэритроцитарных лизинов и агглютининов и содержаться в этих же условиях что и жеребята по крайней мере в течение нескольких месяцев. Коммерчески доступная плазма лошади, сертифицированная как негативная к эритроцитарным аллоантителам, также может быть использована в практике коневодства при лечении нарушения пассивной передачи.

3.5. БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

3.6. ДРУГИЕ ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ИММУНОСУПРЕССИИ

Кандидоз кожи и слизистых оболочек. Возбудителем кандидоза являются условно патогенные дрожжеподобные грибы Candida albicans. Иммунодефициты, обычно включающие дефекты Т-клеток, могут предрасполагать к болезням, которые вызывают язвенные поражения кожи и слизистых поверхностей. Это состояние иногда наблюдается у собак, и его следует отличать от аутоиммунных кожных болезней. Не определено, в каких случаях это заболевание является результатом первичных или вторичных иммунодефицитов или при тех и других. Эксперименты показывают, что иммунологическое состояние изменяется под влиянием стимуляции левамизолом.

Микроэлементы и витамины. Их роль в иммунном ответе очевидна, хотя влияние многих агентов и механизм их действия не всегда ясен. Цинк является наиболее важным микроэлементом, и его связь с летальным признаком А46 (врожденный иммунодефицит) установлена. В дополнение, витамин Е и селен имеют важную роль в формировании нормального иммунного ответа, а иммуностимулирующее действие витамина Е используется в адъювантах. Собаки, потребляющие в пищу корм с дефицитом витамина Е и селена, имеют выраженные повреждения иммунной системы. Восстановление нормального иммунного ответа происходит в результате применения добавок витамина Е, но не селена.

Окружающие контаминанты. Окружающие контаминанты, включающие тяжелые металлы, такие как свинец, кадмий, ртуть, различные промышленные химикалии и пестициды, оказывают отрицательное влияние на иммунный ответ. Грибные метаболиты, которые контаминируют корма, также имеют важное значение; имеются данные о иммуносупрессивном действии афлатоксинов, выделяемых Aspergillus spp.

Терапевтические препараты. Перечень терапевтических веществ, оказывающих нежелательный эффект на иммунную систему, довольно длинный. Однако, в целом их влияние незначительно, в противном случае медикаменты не будут допущены на рынок. Известно действие обезболивающих препаратов на неспецифическую защиту, показано заметное нарушение бластогенного ответа лимфоцитов у собак после анестезии метоксифлуораном. Хотя это может не иметь какого-либо практического значения, оно, по крайней мере, подразумевает, что осторожность должна осуществляться в интерпретации результатов, полученных при изучении функций лимфоцитов после анестезии.

Табл.2. Основные причины вторичных иммунодефицитов у животных

НАРУШЕНИЯ ПАССИВНОЙ ПЕРЕДАЧИ АНТИТЕЛ (мать - плод - новорожденный) все виды ВИРУСЫ: вирус чумы собак, парвовирус собак, вирус лейкемии кошек, вирус панлейкопении кошек, герпесвирус 1 лошадей, вирусная диарея КРС ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: иммуносупрессивной / цитотоксической терапии, амфотерицин В НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА: дефицит цинка, дефицит железа, дефицит витамина Е ДИАБЕТЫ, ГИПЕРАДРЕНОКОРТИЦИЗМ, УРЕМИЯ, БЕРЕМЕННОСТЬ БАКТЕРИИ: Mycobacterium paratuberculosis (болезнь Ионе) ТОКСИНЫ: микотоксин папоротник-орляк трихлорэтилен-экстракт сои РАДИАЦИЯ НАРУШЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ: дефицит гормона роста, эстрогенная токсичность ОПУХОЛИ: лимфома, множественная миелома

Табл.4. Иммуносупрессивное действие лимфоидных опухолей

Опухоль	Тип клеток	Проявление иммуносупрессии	Механизм
Лейкемия кошек	Т-клетки	лимфопения, задержка отторжения кожных трансплантантов, повышенная чувствитель ность к инфекциям, отсутствие ответа на митогены	Супрессивные вирусные белки, р15Е, супрессия клеток
Болезнь Марека	Т-клетки	отсутствие ответа на митогены, подавление клеточной цитотоксичности, подавление продукции IgG	супрессия макрофагов
Лимфоидный лейкоз птиц	В-клетки		супрессия лимфоцитов
Лейкоз КРС	В-клетки	подавление синтеза сывороточного IgM	растворимый супрессорный фактор
Миелома	В-клетки	повышенная чувствительность к инфекциям	растворимый опухолевый клеточный фактор
Злокачественная лимфома собак	В-клетки	Предрасположенность к инфекциям, сопровождающихся аутоиммунными расстройствами	не известен
Лимфосаркома лошадей	Т-клетки	повышенная чувстви тельность к инфекциям	опухоль клеток-супрессоров

Антитела к р24

Антитела к gр120

Рис. 4.49. Динамика содержания в крови инфицированных вирусом иммунодефицита человека самого вируса и антител к двум его белкам

Т-клетками, что позволяет им избегать давления со стороны Т-клеточного иммунитета. Таким образом, клеточный иммунный ответ не способен элиминировать вирус из организма в связи с высокой приспособляемостью вируса, основанной на изменчивости. Неэффективны оказываются и NK-клетки, хотя они не являются объектом прямого инфицирования вирусом.

Отражением взаимоотношений между ВИЧ-инфекцией и макроорганизмом служит динамика содержания в циркуляции вирусных антигенов

и антивирусных антител (рис. 4.49). Всплеск антигенемии в ранний период развития ВИЧ-инфекции (2–8 нед после инфицирования) отражает интенсивную репликацию вирусов, внедрившихся в клетки. При сохранной иммунной системе хозяина это вызывает наработку нейтрализующих антител (преимущественно к поверхностным белкам gp120, gp41, группоспецифическому gag-антигену р17), что можно выявить по подъему титра сывороточных антител к указанным антигенам, начиная с 8-й недели от момента заражения. Такую смену циркуляции антигена на присутствие в кровотоке антител обозначают термином «сероконверсия ». Антитела к оболочечным (env) белкам стабильно сохраняются в течение всего заболевания, тогда как специфичные к gag антитела исчезают на определенных этапах его развития, и вирусные антигены повторно появляются в кровотоке. Одновременно с накоплением в сыворотке крови антител к вирусным антигенам повышается концентрация всех сывороточных иммуноглобулинов, включая IgE.

Циркулирующие антитела способны нейтрализовать свободный вирус

и связывать его растворимые белки. При ответе на gp120 это в наибольшей степени относится к антителам, специфичным к иммунодоминантному эпитопу 303–337, локализованному в 3-м гипервариабельном домене (V3) молекулы. Это подтверждается тем фактом, что пассивно введенные антитела могут предохранить от заражения ВИЧ. Нейтрализующие антитела, особенно направленные против gp120, способны блокировать инфициро-

вание клеток. Вероятно, это играет определенную роль в первоначальном сдерживании ВИЧ-инфекции и в какой-то степени обусловливают длительный латентный период, характерный для данного заболевания. В то же время эффекторная активность этих антител ограничена и их защитную роль при ВИЧ-инфекции нельзя считать доказанной.

Формирование иммунодефицита при синдроме приобретенного иммунодефицита

(см. табл. 4.20)

Основная причина иммунодефицита при СПИДе - гибель CD4+ T-кле- ток. Очевидная причина гибели инфицированных клеток - цитопатогенное действие вируса. При этом клетки погибают по механизму некроза вследствие нарушения целостности их мембраны. Так, при заражении ВИЧ клеток крови численность CD4+ Т-клеток, начиная с 3-х суток, резко уменьшается одновременно с высвобождением вирионов в среду. В наибольшей степени страдает популяция СD4+ Т-клеток слизистой оболочки кишечника.

Помимо этого механизма гибели инфицированных клеток при СПИДе выявляют высокий уровень апоптоза. Поражение Т-клеточного звена иммунной системы значительно превосходит ожидаемое на основании оценки числа инфицированных клеток. В лимфоидных органах инфицировано не более 10–15% CD4+ Т-клеток, а в крови это количество составляет только 1%, однако апоптозу подвергается значительно больший процент CD4+ Т-лимфоцитов. Помимо инфицированных, апоптотирует значительная часть неинфицированных вирусом клеток, прежде всего CD4+ Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам ВИЧ (до 7% этих клеток). Индукторами апоптоза служат белки gp120 и регуляторный белок Vpr, активные в растворимой форме. Белок gp120 понижает уровень антиапоптотического белка Bcl-2 и повышает уровень проапоптотических белков р53, Bax, Bak. Белок Vpr нарушает целостность митохондриальной мембраны, вытесняя Bсl-2. Происходит выход из митохондрии цитохромас и активация каспазы 9, что приводит к апоптозу CD4+ Т-клеток, в том числе не инфицированных, но ВИЧ-специфичных.

Взаимодействие вирусного белка gp120 с мембранным гликопротеином CD4+ Т-лимфоцитов служит причиной еще одного процесса, происходящего при ВИЧ-инфекции и участвующего в гибели и функциональной инактивации клеток хозяина - формированию синцития. В результате взаимодействия gp120 и CD4 происходит слияние клеток с формированием многоядерной структуры, не способной выполнять нормальные функции и обреченной на гибель.

Среди клеток, инфицируемых ВИЧ, погибают только Т-лимфоциты и мегакариоциты, подвергаясь цитопатогенному действию или вступая в апоптоз. Ни макрофаги, ни эпителиальные или другие клетки, инфицированные вирусом, не теряют жизнеспособности, хотя их функция может нарушаться. Дисфункцию может вызывать не только ВИЧ как таковой, но и его изолированные белки, например, gp120 или продукт генаtat р14. Хотя ВИЧ не способен вызывать злокачественную трансформацию лимфоцитов (в отличие, например, от вируса HTLV-1), белок tat (р14) участвует в индукции саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции.

Резкое снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов - самый яркий лабораторный признак ВИЧ-инфекции и ее эволюции в СПИД. Условная

4.7. Иммунодефициты

граница содержания этих клеток, за которой обычно следуют клинические проявления СПИД, - 200–250 клеток в 1 мкл крови (в относительных цифрах - около 20%). Соотношение CD4/CD8 на пике заболевания снижается до 0,3 и ниже. В этот период проявляется общая лимфопения с уменьшением содержания не только CD4+ , но и CD8+ клеток и В-лимфо- цитов. Ответ лимфоцитов на митогены и выраженность кожных реакций на распространенные антигены продолжает снижаться до полной анергии. К разнообразным причинам неспособности эффекторных Т-клеток элиминировать ВИЧ добавляется высокая мутабельность ВИЧ с образованием все новых эпитопов, не распознаваемых цитотоксическими Т-клетками.

Естественно, что среди иммунологических расстройств при СПИДе доминируют нарушения Т-клеточных и Т-зависимых процессов. К факторам, определяющим эти нарушения, относят:

– снижение числа CD4 + Т-хелперов вследствие их гибели;

– ослабление функций CD4 + Т-клеток под влиянием инфицирования и действия растворимых продуктов ВИЧ, особенно gp120;

– нарушение баланса популяции Т-клеток со сдвигом соотношения Th1/Th2 в сторону Th2, тогда как защите от вируса способствуют Th1-зависимые процессы;

– индукция регуляторных Т-клеток белком gp120 и ВИЧ-ассоциирован- ным белком р67.

Снижение способности организма к иммунной защите затрагивает как ее клеточные, так и гуморальные факторы. В результате формируется комбинированный иммунодефицит, делающий организм уязвимым к инфекционным агентам, в том числе условно-патогенным (отсюда - развитие оппортунистических инфекций). Дефицит клеточного иммунитета играет определенную роль в развитии лимфотропных опухолей, а сочетание иммунодефицита и действия некоторых белков ВИЧ - в развитии саркомы Капоши.

Клинические проявления иммунодефицита при инфекции вирусом иммунодефицита человека и синдроме приобретенного иммунодефицита

Основные клинические проявления СПИДа состоят в развитии инфекционных заболеваний, главным образом, оппортунистических. Наиболее характерны для СПИДа следующие заболевания: пневмонии, вызываемые Pneumocystis carinii ; диарея, вызываемая криптоспоридиями, токсоплазмами, жиардиями, амебами; стронгилоидоз и токсоплазмоз головного мозга и легких; кандидоз полости рта и пищевода; криптококкоз, диссеминированный или локализованный в ЦНС; кокцидиомикоз, гистоплазмоз, мукормикоз, аспергиллез различной локализации; инфекции нетипичными микобактериями различной локализации; сальмонеллезная бактериемия; цитомегаловирусная инфекция легких, ЦНС, пищеварительного тракта; герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек; инфекция вирусом Эпштейна–Барр; мультифокальная паповавирусная инфекция с энцефалопатией.

Другую группу связанных со СПИДом патологических процессов составляют опухоли, отличие которых от неассоциированных со СПИДом, состоит в том, что они развиваются в более молодом возрасте, чем обычно (до 60 лет). При СПИДе часто развиваются саркома Капоши и неходжкинские лимфомы, локализующиеся преимущественно в головном мозгу.

Развитию патологического процесса способствуют некоторые реакции макрооргнаизма, провоцируемые ВИЧ-инфекцией. Так, активация CD4+ Т-клеток в ответ на действие вирусных антигенов способствует реализации цитопатогенного эффекта, особенно апоптоза Т-лимфоцитов. Большинство образуемых при этом Т-клетками и макрофагами цитокинов благоприятствуют прогрессированию ВИЧ-инфекции. Наконец, в патогенезе СПИДа важную роль играет аутоиммунная составляющая. Ее основу составляет гомология между белками ВИЧ и некоторыми белками организма, например между gp120 и молекулами MHC. Однако эти нарушения, усугубляя иммунодефицит, не формируют специфических аутоиммунных синдромов.

Уже на доклинической стадии ВИЧ-инфекции возникает необходимость использования иммунологичеких методов диагностики. С этой целью используют иммуноферментные тест-наборы, позволяющие определять наличие в сыворотке крови антител к белкам ВИЧ. Существующие тестсистемы основаны на твердофазном иммуносорбентном тестировании антител (ELISA). Первоначально применяли тест-наборы с использованием в качестве антигенного материала вирусных лизатов. Позже с этой целью стали применять рекомбинантные белки ВИЧ и синтетические пептиды, воспроизводящие эпитопы, с которыми взаимодействуют сывороточные антитела ВИЧ-инфицированных людей.

В связи с исключительно высокой ответственностью врачей, делающих заключение об инфицированности ВИЧ на основании лабораторных анализов, принята практика повторной постановки анализов на антитела (иногда с помощью альтерантивных методов, например иммуноблоттинга, см. раздел 3.2.1.4), а также определение вируса с помощью полимеразной цепной реакции.

Лечение СПИДа основано на применении противовирусных препаратов, среди которых наиболее широко используют зидовудин, действующий как антиметаболит. Успехи достигнуты в контроле течения СПИДа, существенно увеличивающем продолжительность жизни больных. Основной терапевтический подход - использование антиметаболитов нуклеиновых кислот в варианте высокоактивной антиретровирусной терапии (High active antiretroviral therapy - HAART). Эффективным дополнением к антиретровирусной терапии служит применение препаратов интерферонов, а также лечение сопутствующих заболеваний и вирусных инфекций, способствующих прогрессированию СПИД.

Летальность от СПИД до сих пор составляет 100%. Наиболее частой причиной смерти являются оппортунистические инфекции, особенно пневмоцистные пневмонии. Другие причины смерти - сопутствующие опухоли, поражение центральной нервной системы и пищеварительного тракта.

4.7.3. Вторичные иммунодефициты

Вторичные иммунодефицитные состояния - это нарушения иммунной защиты организма вследствие действия ненаследственных индукторных факторов (табл. 4.21). Они не являются самостоятельными нозологическими формами, а лишь сопутствуют заболеваниям или действию иммунотоксических факторов. В большей или меньшей степени нарушения иммуни-

4.7. Иммунодефициты

тета сопутствуют большинству заболеваний, и это существенно осложняет определение места вторичных иммунодефицитов в развитии патологии.

Таблица 4.21. Основные отличия первичных и вторичных иммунодефицитов

Критерий	Первичные	Вторичные
	иммунодефициты	иммунодефициты
Наличие генетического
дефекта с установлен-
ным типом наследова-
Роль индуцирующего
Раннее проявление	Выражено	Время проявления имму-
недостаточности имму-		нодефицита определяет-
		ся действием индуциру-
		ющего фактора
Оппортунистические	Развиваются первично	Развиваются после дейст-
инфекции		вия индуцирующего
	Заместительная, противо-	Устранение индуци-
	инфекционная терапия.	рующего фактора.
	Генотерапия	Заместительная, проти-
		воинфекционная тера-

Часто бывает трудно дифференцировать вклад в развитие нарушений иммунитета наследственных факторов и индукторных воздействий. Во всяком случае, реакция на иммунотоксические агенты зависит от наследственных факторов. Примером сложностей в интерпретации основ нарушений иммунитета могут служить заболевания, отнесенные к группе «часто болеющие дети». Основа чувствительности к инфекции, в частности, респираторной вирусной, - генетически (полигенно) детерминированная иммунологическая конституция, хотя в качестве этиологических факторов выступают конкретные возбудители. Однако на тип иммунологической конституции оказывают влияние факторы внешней среды и ранее перенесенные заболевания. Практическая значимость точного вычленения наследственно обусловленного и приобретенного компонентов патогенеза иммунологической недостаточности будет возрастать по мере разработки методов дифференцированного терапевтического воздействия на эти формы иммунодефицитов, в том числе методов адаптивной клеточной терапии и генотерапии.

Основой иммунодефицитов, не вызванных генетическими дефектами, может служить:

– гибель клеток иммунной системы - тотальная или избирательная;

– нарушение функции иммуноцитов;

– несбалансированное преобладание активности регуляторных клеток и супрессорных факторов.

4.7.3.1. Иммунодефицитные состояния, обусловленные гибелью иммуноцитов

Классические примеры таких иммунодефицитов - нарушения иммунитета, вызванные действием ионизирующей радиации и цитотоксических лекарственных средств.

Лимфоциты относят к немногочисленным клеткам, реагирующим на действие ряда факторов, в частности повреждающих ДНК, развитием апоптоза. Этот эффект проявляется при действии ионизирующей радиации и многих цитостатиков, используемых в лечении злокачественных опухолей (например, цисплатина, внедряющегося в двойную спираль ДНК). Причина развития апоптоза в этих случаях - накопление нерепарированных разрывов, регистрируемых клеткой с участием киназы АТМ (см. раздел 4.7.1.5), от которой сигнал поступает по нескольким направлениям, в том числе к белку р53. Этот белок отвечает за запуск апоптоза, биологический смысл которого состоит в защите многоклеточного организма ценой гибели единичных клеток, которые несут генетические нарушения, чреватые риском малигнизации клетки. В большинстве других клеток (как правило, покоящихся) срабатыванию этого механизма противодействует защита от апоптоза, обусловленная повышенной экспрессией белков Bcl-2 и Bcl-XL .

Радиационные иммунодефициты

Уже в первое десятилетие после открытия ионизирующих излучений была обнаружена их способность ослаблять резистентность к инфекционным заболеваниям и избирательно снижать содержание лимфоцитов в крови и лимфоидных органах.

Радиационный иммунодефицит развивается сразу после облучения организма. Действие радиации обусловлено преимущественно двумя эффектами:

– нарушением естественных барьеров, прежде всего слизистых оболочек, что приводит к усилению доступа в организм патогенов;

– избирательным повреждением лимфоцитов, а также всех делящихся

клеток, включая предшественники клеток иммунной системы и клетки, вовлекаемые в иммунный ответ.

Предметом изучения радиационной иммунологии является, главным образом, второй эффект. Радиационная гибель клеток реализуется по двум механизмам - митотическому и интерфазному. Причина митотической гибели - нерепарируемые повреждения ДНК и хромосомного аппарата, препятствующие осуществлению митозов. Интерфазная гибель затрагивает покоящиеся клетки. Ее причиной служит развитие апоптоза по р53/АТМзависимому механизму (см. выше).

Если чувствительность всех типов клеток к митозу примерно одинакова (D0 - около 1 Гр), то по чувствительности к интерфазной гибели лимфоциты значительно превосходят все остальные клетки: большинство их погибает при облучении в дозах 1–3 Гр, тогда как клетки других типов погибают при дозах, превышающих 10 Гр. Высокая радиочувствительность лимфоцитов обусловлена, как уже сказано, низким уровнем экспрессии антиапоптотических факторов Bcl-2 и Bcl-XL . Различные популяции и субпопуляции лимфоцитов несущественно различаются по чувствительности к апоптозу (В-клетки несколько чувствительнее Т-лимфоцитов; D0 для них составляет соответственно 1,7–2,2 и 2,5–3,0 Гр). В процессе лимфопоэза чувстви-

4.7. Иммунодефициты

тельность к цитотоксическим воздействиям изменяется в соответствии с уровнем экспрессии в клетках антиапоптотических факторов: она наиболее высока в периоды селекции клеток (для Т-лифмоцитов - стадия кортикальных CD4+ CD8+ тимоцитов, D0 - 0,5–1,0 Гр). Радиочувствительность высока у покоящихся клеток, она дополнительно возрастает на начальных этапах активации, а затем резко снижается. Высокой радиочувствительностью характеризуется процесс пролиферативной экспансии лимфоцитов, причем при вступлении в пролиферацию могут погибнуть клетки, подвергшиеся действию излучения ранее и несущие нерепарированные разрывы ДНК. Сформировавшиеся эффекторные клетки, особенно плазматические, устойчивы к действию радиации (D0 - десятки Гр). В то же время клетки памяти радиочувствительны примерно в той же степени, что и наивные лимфоциты. Клетки врожденного иммунитета радиорезистентны. Радиочувствительны только периоды их пролиферации во время развития. Исключение составляют NK-клетки, а также дендритные клетки (погибают при дозах 6–7 Гр), которые по радиочувствительности занимают промежуточное положение между другими лимфоидными и миелоидными клетками.

Хотя зрелые миелоидные клетки и опосредуемые ими реакции радиорезистентны, в ранние сроки после облучения максимально проявляется именно недостаточность миелоидных клеток, в первую очередь нейтрофилов, вызванная радиационным нарушением гемопоэза. Его последствия раньше и тяжелее всего сказываются на нейтрофильных гранулоцитах как популяции клеток с наиболее быстрым обменом пула зрелых клеток. Это обусловливает резкое ослабление первой линии защиты, нагрузка на которую именно в этот период значительно возрастает в связи с нарушением барьеров и бесконтрольным поступлением в организм патогенов и других чужеродных агентов. Ослабление этого звена иммунитета служит главной причиной радиационной гибели в ранние сроки после облучения. В более поздние сроки последствия поражения факторов врожденного иммунитета сказываются значительно слабее. Функциональные проявления врожденного иммунитета сами по себе устойчивы к действию ионизирующих излучений.

Через 3–4 сут после облучения в дозах 4–6 Гр у мышей погибает более 90% лимфоидных клеток и происходит опустошение лимфоидных органов. Функциональная активность выживших клеток снижается. Резко нарушается хоминг лимфоцитов - их способность мигрировать в процессе рециркуляции во вторичные лимфоидные органы. Реакции адаптивного иммунитета при действии этих доз ослабляются в соответствии со степенью радиочувствительности клеток, которые опосредуют эти реакции. В наибольшей степени от действия радиации страдают те формы иммунного ответа, развитие которых нуждается во взаимодействиях радиочувствительных клеток. Поэтому клеточный иммунный ответ более радиорезистентен, чем гуморальный, а тимуснезависимое антителообразование более радиорезистентно, чем тимусзависимый гуморальный ответ.

Дозы радиации в интервале 0,1–0,5 Гр не вызывают повреждения периферических лимфоцитов и нередко оказывают стимулирующее действие на иммунный ответ, обусловленный прямой способностью квантов излучения,

генерирующих активные формы кислорода, активировать в лимфоцитах сигнальные пути. Иммуностимулирующее действие радиации, особенно в отношении IgE-ответа, закономерно проявляется при облучении после иммунизации. Полагают, что в этом случае стимулирующий эффект обусловлен относительно более высокой радиочувствительностью регуляторных Т-клеток, контролирующих эту форму иммунного ответа, по сравнению с эффекторными клетками. Стимулирующее действие радиации на клетки врожденного иммунитета проявляется даже при действии высоких доз, особенно в отношении способности клеток продуцировать цитокины (IL-1, TNF α и др.). Помимо прямого стимулирующего действия радиации на клетки, проявлению усиливающего эффекта способствует стимуляция этих клеток продуктами патогенов, поступающих в организм через поврежденные барьеры. Однако повышение активности клеток врожденного иммунитета под действием ионизирующей радиации не является адаптивным и не обеспечивает адекватной защиты. В связи с этим превалирует отрицательное действие облучения, проявляющееся в подавлении (при дозах, превышающих 1 Гр) адаптивного антигенспецифичекого иммунного ответа (рис. 4.50).

Уже в период развивающегося опустошения лимфоидной ткани включаются восстановительные процессы. Восстановление происходит двумя основными путями. С одной стороны, активизируются процессы лимфопоэза за счет дифференцировки всех разновидностей лимфоцитов из кроветворных стволовых клеток. В случае Т-лимфопоэза к этому добавляется развитие Т-лимфоцитов из внутритимусных предшественников. При этом в определенной степени повторяется последовательность событий,

7 Дендритные

Медуллярные 3 тимоциты

1 Кортикальные

тимоциты 0,5–1,0 Гр

Ответ Т:клеток

IgM: антител на

в СКЛ - 1,25 Гр

ЭБ - 1,0–1,2 Гр

Ответ В:клеток

Образование

in vitro на ЛПС -

IgG: антител на

ЭБ - 0,8–1,0 Гр

Рис. 4.50. Радиочувствительность некоторых клеток иммунной системы и опосредуемых ими реакций. Представлены величины D0 . ЭБ - эритроциты барана

4.7. Иммунодефициты

свойственных Т-лимфопоэзу в эмбриональном периоде: сначала образуются γδТ-клетки, затем - αβТ-клетки. Процессу восстановления предшествует омоложение эпителиальных клеток тимуса, сопровождающееся повышением выработки ими пептидных гормонов. Численность тимоцитов быстро возрастает, достигая максимума к 15-м суткам, после чего происходит вторичная атрофия органа вследствие исчерпания популяции внутритимусных клеток-предшественников. Эта атрофия мало сказывается на численности периферических Т-лимфоцитов, поскольку к этому времени включается второй источник восстановления популяции лимфоцитов.

Этот источник - гомеостатическая пролиферация выживших зрелых лимфоцитов. Стимул к реализации этого механизма регенерации лимфоидных клеток - выработка IL-7, IL-15 и BAFF, служащих гомеостатическими цитокинами соответственно для Т-, NK- и В-клеток. Восстановление Т-лим- фоцитов происходит наиболее медленно, поскольку для реализации гомеостатической пролиферации необходим контакт Т-лимфоцитов с дендритными клетками, экспресирующими молекулы MHC. Численность дендритных клеток и экспрессия на них молекул MHC (особенно класса II) после облучения снижены. Эти изменения можно трактовать как индуцированные радиацией изменениия микроокружения лимфоцитов - лимфоцитарных ниш. С этим связана задержка восстановления пула лимфоидных клеток, особенно существенная для CD4+ Т-клеток, которая реализуется в неполном объеме.

Т-клетки, формирующиеся в процессе гомеостатической пролиферации, имеют фенотипические признаки клеток памяти (см. раздел 3.4.2.6). Для них характерны пути рециркуляции, свойственные этим клеткам (миграция в барьерные ткани и нелимфоидные органы, ослабление миграции в Т-зоны вторичных лимфоидных органов). Именно поэтому численность Т-лим- фоцитов в лимфоузлах практически не восстанавливается до нормы, в то время как в селезенке она восстанавливается полностью. Иммунный ответ, развивающийся в лимфатических узлах, также не достигает нормального уровня при его полной нормализации в селезенке. Таким образом, под влиянием ионизирующей радиации изменяется пространственная организация иммунной системы. Другое следствие конверсии фенотипа Т-лимфоцитов в процессе гомеостатической пролиферации - учащение аутоиммунных процессов вследствие повышения вероятности распознавания аутоантигенов при миграции в нелимфоидные органы, облегчения активации Т-клеток памяти и отставания регенерации регуляторных Т-клеток по сравнению с остальными субпопуляциями. Многие изменения в иммунной системе, индуцированные радиацией, напоминают следствия обычного старения; особенно наглядно это проявляется в тимусе, возрастное снижение активности которого ускоряется облучением.

Варьирование дозы облучения, его мощности, применение фракционированного, местного, внутреннего облучения (инкорпорированных радионуклидов) придает определенную специфику иммунологическим нарушениям в пострадиационном периоде. Однако принципиальные основы радиационного поражения и пострадиационного восстановления во всех этих случаях не отличаются от рассмотренных выше.

Особую практическую значимость действие умеренных и малых доз радиации приобрело в связи с радиационными катастрофами, особен-

но в Чернобыле. Сложно точно оценить эффекты малых доз радиации и дифференцировать влияние радиации от роли привходящих факторов (особенно таких, как стресс). В этом случае могут проявляться уже упоминавшееся стимулирующее действие радиации как часть эффекта гормезиса. Радиационную иммуностимуляцию нельзя рассматривать как положительное явление, поскольку оно, во-первых, не адаптивно, во-вторых сопряжено с разбалансировкой иммунных процессов. Пока затруднительно объективно оценить влияние на иммунную систему человека того незначительного повышения естественного фона радиации, которое наблюдается в местностях, прилегающих к зонам катастроф или связанных с особенностями производственной деятельности. В подобных случаях радиация становится одним из неблагоприятных факторов среды и ситуацию следует анализировать в контексте экологической медицины.

Иммунодефицитные состояния, вызываемые нерадиационной гибелью лимфоцитов

Массовая гибель лимфоцитов составляет основу иммунодефицитов, развивающихся при ряде инфекционных заболеваний как бактериальной, так и вирусной природы, особенно при участии суперантигенов. Суперантигены - субстанции, способные активировать CD4+ Т-лимфоциты с участием АПК и их молекул MHC-II. Действие суперантигенов отличается от эффекта обычной презентации антигенов.

Суперантиген не расщепляется до пептидов и встраивается не в анти-

генсвязывающую щель, а подсоединяется к «боковой поверхности» β-цепи молекулы MHC-II.

Суперантиген распознается Т-клеткой по их сродству не к антигенсвязывающему центру TCR, а к так называемому 4-му гипервариабельно-

му участку - последовательности 65–85, локализованной на боковой поверхности β-цепей TCR, относящихся к определенным семействам.

Таким образом, распознавание суперантигена не является клональным, а обусловлено принадлежностью TCR к тем или иным β-семействам. В результате суперантигены вовлекают в ответ значительное количество CD4+ Т-лимфоцитов (до 20–30%). Так, в ответе на стафилококковый экзотоксин SEB участвуют CD4+ Т-клетки мышей, экспрессирующих TCR, относящиеся к семействам Vβ7 и Vβ8. После периода активации и пролиферации, сопровождающихся гиперпродукцией цитокинов, эти клетки подвергаются апоптозу, что обусловливает значительную степень лимфопении, а поскольку гибнут только CD4+ Т-клетки, то нарушается также баланс субпопуляций лимфоцитов. Этот механизм лежит в основе Т-клеточного иммунодефицита, развивающегося на фоне некоторых вирусных и бактериальных инфекций.

4.7.3.2. Вторичные иммунодефициты, обусловленные функциональными нарушениями лимфоцитов

Вероятно, именно эта группа вторичных иммунодефицитов является преобладающей. Однако в настоящее время практически отсутствуют сколько-нибудь точные данные о механизмах снижения функции лимфоцитов при различных соматических заболеваниях и воздействии вредных факторов. Только в единичных случаях удается установить точные механизмы,

– это болезни иммунной системы, возникающие у детей и взрослых, не связанные с генетическими дефектами и характеризующиеся развитием повторных, затяжных инфекционно-воспалительных патологических процессов, плохо поддающихся этиотропному лечению. Выделяют приобретенную, индуцированную и спонтанную форму вторичных иммунодефицитов. Симптоматика обусловлена снижением иммунитета и отражает конкретное поражение того или иного органа (системы). Диагностика основана на анализе клинической картины и данных иммунологических исследований. В лечении используется вакцинация, заместительная терапия, иммуномодуляторы.

Общие сведения

Вторичные иммунодефициты – нарушения иммунитета, которые развиваются в поздний постнатальный период и не связаны с генетическими дефектами, возникают на фоне исходно нормальной реактивности организма и обусловлены конкретным причинным фактором, вызвавшим развитие дефекта иммунной системы.

Причинные факторы, приводящие к нарушению иммунитета, многообразны. Среди них - длительное неблагоприятное воздействие внешних факторов (экологических, инфекционных), отравления, токсическое действие лекарственных препаратов, хронические психоэмоциональные перегрузки, недоедание, травмы, оперативные вмешательства и тяжелые соматические заболевания, приводящие к нарушению работы иммунной системы, снижению сопротивляемости организма, развитию аутоиммунных расстройства и новообразований.

Течение заболевания может быть скрытым (жалобы и клиническая симптоматика отсутствует, наличие иммунодефицита выявляется только при лабораторном исследовании) или активным с наличием признаков воспалительного процесса на коже и в подкожной клетчатке, верхних дыхательных путях, легких, мочеполовой системе, пищеварительном тракте и в других органах. В отличие от преходящих сдвигов в иммунитете, при вторичном иммунодефиците патологические изменения сохраняются и после ликвидации возбудителя заболевания и купирования воспаления.

Причины

Привести к выраженному и стойкому снижению иммунной защиты организма могут самые разнообразные этиологические факторы – как внешние, так и внутренние. Вторичный иммунодефицит нередко развивается при общем истощении организма. Длительное недоедание с дефицитом в рационе белка, жирных кислот, витаминов и микроэлементов, нарушения всасывания и расщепления питательных веществ в пищеварительном тракте приводят к нарушению процессов созревания лимфоцитов и снижают сопротивляемость организма.

Тяжелые травматические повреждения опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, обширные ожоги, серьезные оперативные вмешательства, как правило, сопровождаются кровопотерей (наряду с плазмой теряются белки системы комплемента, иммуноглобулины, нейтрофилы и лимфоциты), а выброс кортикостероидных гормонов, предназначенных для поддержания жизненно-важных функций (кровообращения, дыхания и др.) еще больше угнетает работу иммунитета.

Выраженное нарушение обменных процессов в организме при соматических заболеваниях (хронические гломерулонефриты , почечная недостаточность) и эндокринных расстройствах (диабете, гипо- и гипертиреозе) приводит к угнетению хемотаксиса и фагоцитирующей активности нейтрофилов и, как следствие, к вторичному иммунодефициту с возникновением воспалительных очагов различной локализации (чаще это пиодермии , абсцессы и флегмоны).

Снижается иммунитет при длительном приеме некоторых лекарственных препаратов, обладающих подавляющим действием на костный мозг и кроветворение, нарушающих формирование и функциональную активность лимфоцитов (цитостатики, глюкокортикоиды и пр.). Схожий эффект оказывает и лучевое воздействие.

При злокачественных новообразованиях происходит продукция опухолью иммуномодулирующих факторов и цитокинов, в результате чего снижается количество T-лимфоцитов, увеличивается активность клеток-супрессоров, угнетается фагоцитоз. Ситуация усугубляется при генерализации опухолевого процесса и метастазировании в костный мозг. Вторичные иммунодефициты нередко развиваются при аутоиммунных заболеваниях, острых и хронических отравлениях, у людей старческого возраста, при длительных физических и психоэмоциональных перегрузках.

Симптомы вторичных иммунодефицитов

Клинические проявления характеризуются наличием в организме затяжного, устойчивого к этиотропной терапии хронического инфекционного гнойно-воспалительного заболевания на фоне снижения иммунной защиты. При этом изменения могут быть преходящими, временными или имеют необратимый характер. Выделяют индуцированную, спонтанную и приобретенную формы вторичных иммунодефицитов.

К индуцированной форме относят нарушения, возникающие вследствие конкретных причинных факторов (рентгеновское излучение, длительный прием цитостатиков, кортикостероидных гормонов, тяжелые травмы и обширные хирургические операции с интоксикацией, кровопотерей), а также при тяжелой соматической патологии (сахарный диабет , гепатиты , циррозы , хроническая почечная недостаточность) и злокачественных опухолях.

При спонтанной форме видимый этиологический фактор, вызвавший нарушение иммунной защиты, не определяется. Клинически при этой форме отмечается наличие хронических, трудно поддающихся лечению и часто обостряющихся заболеваний верхних дыхательных путей и легких (синуситы , бронхоэктазы , пневмонии , абсцессы легких), пищеварительного тракта и мочевыводящих путей, кожи и подкожной клетчатки (фурункулы , карбункулы , абсцессы и флегмоны), которые вызваны условно-патогенными микроорганизмами. В отдельную – приобретенную форму выделен синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызванный ВИЧ-инфекцией.

О наличии вторичного иммунодефицита при всех стадиях можно судить по общим клиническим проявлениям инфекционно-воспалительного процесса. Это может быть длительный субфебрилитет или лихорадка, увеличение лимфатических узлов и их воспаление, боли в мышцах и суставах, общая слабость и утомляемость, снижение работоспособности, частые простудные заболевания, повторные ангины , часто рецидивирующие хронические гаймориты , бронхиты , повторные пневмонии, септические состояния и т. п. При этом эффективность стандартной антибактериальной и противовоспалительной терапии невысока.

Диагностика

Выявление вторичных иммунодефицитов требует комплексного подхода и участия в процессе диагностики различных врачей-специалистов – аллерголога-иммунолога, гематолога, онколога , инфекциониста , оториноларинголога , уролога , гинеколога и др. При этом учитывается клиническая картина заболевания, свидетельствующая о наличии хронической инфекции, трудно поддающейся лечению, а также выявление оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами.

Необходимо изучение иммунного статуса организма с использованием всех доступных методик, применяемых в аллергологии и иммунологии. Диагностика основана на исследовании всех звеньев иммунитета, участвующих в защите организма от инфекционных агентов. При этом изучается фагоцитарная система, система комплемента, субпопуляции T- и B-лимфоцитов. Исследования выполняются путем проведения тестов первого (ориентировочного) уровня, позволяющего выявить грубые общие нарушения иммунитета и второго (дополнительного) уровня с идентификацией конкретного дефекта.

При проведении скрининговых исследований (тесты 1 уровня, которые можно выполнить в любой клинико-диагностической лаборатории) можно получить информацию об абсолютном количестве лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов (встречается как лейкопения, так и лейкоцитоз, относительный лимфоцитоз, повышенная СОЭ), уровне белка и сывороточных иммуноглобулинов G, A, M и E, гемолитической активности комплемента. Кроме того, можно выполнить необходимые кожные пробы для выявления гиперчувствительности замедленного типа.

При углубленном анализе вторичного иммунодефицита (тесты 2 уровня) определяется интенсивность хемотаксиса фагоцитов, завершенность фагоцитоза, субклассы иммуноглобулинов и специфические антитела к конкретным антигенам, продукция цитокинов, индукторов T-клеток и другие показатели. Анализ полученных данных должен проводиться только с учетом конкретного состояния данного пациента, сопутствующих заболеваний, возраста, наличия аллергических реакций, аутоиммунных расстройств и других факторов.

Лечение вторичных иммунодефицитов

Эффективность лечения вторичных иммунодефицитов зависит от правильности и своевременности выявления этиологического фактора, вызвавшего появление дефекта иммунной системы и возможности его устранения. Если нарушение иммунитета возникло на фоне хронической инфекции, применяются меры по ликвидации очагов воспаления с использованием антибактериальных препаратов с учетом чувствительности к ним возбудителя, проведением адекватной противовирусной терапии, использованием интерферонов и т. п. Если причинный фактор – недостаточное питание и авитаминоз, проводятся мероприятия по разработке правильного рациона питания со сбалансированным сочетанием белков, жиров, углеводов, микроэлементов и необходимой калорийности. Также устраняются имеющиеся нарушения обмена веществ, восстанавливается нормальный гормональный статус, проводится консервативное и оперативное лечение основного заболевания (эндокринная, соматическая патология, новообразования).

Важный компонент лечения больных вторичным иммунодефицитом – иммунотропная терапия с использованием активной иммунизации (вакцинации), заместительного лечения препаратами крови (внутривенное введение плазмы, лейкоцитарной массы, человеческого иммуноглобулина), а также использованием препаратов иммунотропного действия (иммуностимуляторов). Целесообразность назначения того или иного лечебного средства и подбор дозировки осуществляется врачом аллергологом-иммунологом с учетом конкретной ситуации. При преходящем характере иммунных нарушений, своевременном выявлении вторичного иммунодефицита и подборе правильного лечения, прогноз заболевания может быть благоприятным.