Washingtoni ülikooli meditsiinikooli (St. Louis, Missouri) meeskond kirjeldas esimesena trahheobronhiaalse lima hüpersekretsiooni molekulaarset mehhanismi raskete hingamisteede haiguste, näiteks kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK), astma või tsüstilise fibroosi korral. Saadud tulemuste põhjal on töö autorid välja töötanud mitmeid ravimeid, mis seda protsessi blokeerivad. Töö avaldati 26. novembril ajakirjas Kliiniliste uuringute ajakiri.
Nagu varem kindlaks tehtud, on signaaliahela alguses, mis viib üleekspresseerimiseni MUC5AC geeni, mis vastutab lima sekretsiooni eest hingamisteede epiteelirakkude poolt, immuunrakkude ületootmine vastusena allergeen või viirus, valk interleukiin 13 (IL-13), hingamisteedesse. Siiski pole veel täpselt aru saadud, kuidas IL-13 indutseerib MUC5AC üleekspressiooni.
Professor Michael J. Holtzmani juhitud meeskond leidis, et selles mehhanismis mängib võtmerolli CLCA1 geen, mida aktiveerib IL-13. See geen vastutab samanimelise signaalmolekuli tootmise eest, mis omakorda tungib rakumembraanidesse ja aktiveerib MAPK13 geeni. Sama nimega ensüümi eraldamine, mis stimuleerib otseselt MUC5AC ekspressiooni.
Kogu töö ahela lülide loomiseks viidi läbi isoleeritud inimese epiteelirakkudel, kuna tavaliselt kasutatavate laboriloomade puhul osutus trahheobronhiaalse lima tootmise mehhanism inimeste omast erinevaks. Saadud tulemusi kinnitas raske KOK -ga patsientide kopsukoe proovide uurimine. Nendes leiti lisaks liigsele limale ka CLCA1 molekulide ja MAPK13 ensüümi suurenenud sisaldus.
Autorid jõudsid järeldusele, et röga hüpersekretsiooni peatamiseks kavandatud potentsiaalse ravimi peamine sihtmärk peaks olema geen MAPK13, mille ekspressiooniprodukt reguleerib selle sekretsiooni. MAPK13 inhibiitorid töötasid autorid välja BIRB-796 alusel, mis on juba tuntud MAPK14 geeni blokaator, mille suhtes MAPK13 on 60 protsenti homoloogne. Selle aine tugevuse parandamiseks MAPK13 suhtes on tehtud molekulaarseid kohandusi.
MAPK13 uute ravimite inhibiitorite seeria testimine in vitro näitasid, et need vähendavad peaaegu sada korda epiteelirakkude lima tootmist. Nagu autorid märgivad, tõestab nende ainete nii kõrge efektiivsus kaudselt ka sekretsiooniprotsessi aluseks oleva mehhanismi määratluse õigsust.
Lisaks KOK -ile, astmale ja tsüstilisele fibroosile, haigustele, mille puhul hingamisteede blokeeriva lima liigne eritumine on peamine riskitegur, saab väljatöötatud ravimeid kasutada ka hingamisteede viirusnakkuste ja allergiate korral, usub Holtzman. "Meie uuringud näitavad, et nendel juhtudel toimib sarnane mehhanism. Kuna MAPK13 inhibiitorid on aktiivsed nii ülemistes kui ka alumistes hingamisteedes, sobivad need paljude hingamisteede haiguste raviks," ütles ta.
Krooniline hingamisteede haigus koos rohke rögaga, eriti KOK, on kolmas peamine enneaegse surma põhjus Ameerika Ühendriikides ja teistes maailma riikides. Praegu ei ole meditsiinipraktikas tõhusaid ravimeid, mille eesmärk on vähendada trahheobronhiaalse lima sekretsiooni.
1963. aastal täheldasid Laurell ja Eriksson, et α1-antitrüpsiini puudulikkusega isikutel, kes pärsivad mitmeid seerumi proteinaase, näiteks neutrofiilide elastaasi, on suurem risk emfüseemi tekkeks, kuna neutrofiilide elastaas hävitab elastiini, mis on alveolaarseina põhikomponent . Lisaks toimivad elastiini fragmendid põletiku toetamiseks makrofaagidele ja neutrofiilidele. Kuigi täna eristatakse α1-antitrüpsiini puudulikkust KOK-i kontseptsioonist, esineb KOK-is selle mõiste praeguses tähenduses ensüümsüsteemi tasakaalustamatus. On teada, et makrofaagid, neutrofiilid ja epiteelirakud eritavad proteaaside kombinatsiooni. Proteesivastase süsteemi aktiivsus väheneb oksüdatiivse stressi, tubakasuitsuga kokkupuutumise ja muude tegurite mõjul. Tõenäoliselt ei ole neutrofiilide elastaas KOK-i puhul oluline, mille patogeneesis mängivad proteaase neutrofiilne katepsiin G, neutrofiilne proteinaas-3, makrofaagide katepsiinid (eriti katepsiinid B, L ja S) ning erinevad maatriksmetalloproteinaasid.
Oksüdatiivne stress
Oksüdatiivse stressi rolli tõendavad epiteeli pinnal olevast vedelikust, suitsetajate ja KOK -iga patsientide väljahingatava õhu ja uriini markerid - suitsetamise ajal tekkinud või leukotsüütidest vabanenud vesinikperoksiid (H2O2) ja lämmastikoksiid (NO). ja epiteelirakud põletiku ajal. Nii remissiooni kui ka ägenemise ajal esineb H 2 O 2 väljahingatavas õhus ja ägenemise ajal suureneb väljahingatavas õhus NO sisaldus. Isomeraprostaglandiini isoprostaani F2α-III, kopsude oksüdatiivse stressi biomarker in vivo, kontsentratsioon, mis moodustub arahhidoonhappe vabade radikaalide oksüdatsiooni käigus, suureneb väljahingatava õhu kondensaadi ja uriini sisaldus KOK-iga patsientidel võrreldes tervete inimestega ja suureneb veelgi ägenemine.
Oksüdandid hävitavad bioloogilised molekulid: valgud, rasvad, nukleiinhapped, mis põhjustab rakkude talitlushäireid ja surma, ekstratsellulaarse maatriksi hävitamist. Samuti süvendab oksüdatiivse stressi tõttu proteinaasi-antiproteinaasi tasakaalustamatust antiproteinaaside inaktiveerimine ja proteinaaside, näiteks metalloproteinaaside aktiveerimine. Oksüdandid suurendavad põletikku, aktiveerides NF-kB, mis soodustab põletikuliste geenide nagu IL-8 ja TNF-α ekspressiooni. Lõpuks võib oksüdatiivne stress põhjustada pöörduva bronhide obstruktsiooni: H 2 O 2 viib silelihasrakkude kokkutõmbumiseni in vitro ja isoprostaan F2α-III on aine, mis põhjustab tõsist bronhide obstruktsiooni.
Patoloogilise protsessi käik
KOK -i patofüsioloogilised muutused hõlmavad järgmisi patoloogilisi muutusi:
lima hüpersekretsioon,
ripsmete düsfunktsioon,
bronhide obstruktsioon
kopsu parenhüümi ja emfüseemi hävitamine,
gaasivahetuse häired,
pulmonaalne hüpertensioon
kopsu süda,
süsteemsed ilmingud.
Lima hüpersekretsioon
Lima hüpersekretsiooni põhjustab sekreteerivate näärmete ja pokaalrakkude stimuleerimine leukotrieenide, proteinaaside ja neuropeptiidide poolt.
Cilia düsfunktsioon
Ripsmeline epiteel läbib lamerakujulist metaplaasiat, mis viib mukotsiliaarse kliirensi halvenemiseni (röga evakueerimine kopsudest). Need KOK -i esialgsed ilmingud võivad püsida aastaid ilma edenemiseta.
KOK -i patofüsioloogilised muutused hõlmavad järgmisi patoloogilisi muutusi:- lima hüpersekretsioon,
- ripsmete düsfunktsioon,
- bronhide obstruktsioon,
- kopsu parenhüümi ja emfüseemi hävitamine,
- gaasivahetuse häired,
- pulmonaalne hüpertensioon
- kopsu süda,
- süsteemsed ilmingud.
Lima hüpersekretsioon
Lima hüpersekretsiooni põhjustab sekreteerivate näärmete ja pokaalrakkude stimuleerimine leukotrieenide, proteinaaside ja neuropeptiidide poolt.Cilia düsfunktsioon
Ripsmeline epiteel läbib lamerakujulist metaplaasiat, mis viib mukotsiliaarse kliirensi halvenemiseni (röga evakueerimine kopsudest). Need KOK -i esialgsed ilmingud võivad püsida aastaid ilma edenemiseta.Bronhide obstruktsioon
Eristatakse järgmisi bronhide obstruktsiooni põhjuseid:- Pöördumatu:
- Hingamisteede ümberkujundamine ja fibroos,
- Kopsu elastse tõmbe kadumine alveoolide hävitamise tagajärjel,
- Väikeste hingamisteede valendiku alveolaarse toe hävitamine;
- Pööratav:
- Põletikuliste rakkude, lima ja plasma eksudaadi kogunemine bronhidesse,
- Bronhide silelihaste kokkutõmbumine,
- Dünaamiline hüperinflatsioon treeningu ajal.
Kopsude hüperinflatsioon
Kopsu hüperinflatsioon (PHI) on kopsukoe õhulisuse suurenemine, "õhkpadja" moodustumine ja suurenemine kopsudes. Sõltuvalt esinemise põhjusest on see jagatud kahte tüüpi:Staatiline PHI: alveoolide mittetäieliku tühjenemise tõttu väljahingamisel kopsude elastse veojõu vähenemise tõttu
Dünaamiline PHI: väljahingamise aja vähenemise tõttu väljahingamise õhuvoolu tugeva piiramise tingimustes Patofüsioloogia seisukohast on PHI adaptiivne mehhanism, kuna see viib hingamisteede takistuse vähenemiseni, õhujaotuse paranemiseni ja minutilises ventilatsioonis puhkeolekus. LGI -l on aga järgmised negatiivsed tagajärjed:
Hingamislihaste nõrkus. Diafragma on lühendatud ja lamestatud, mis muudab selle kokkutõmbumise ebaefektiivseks.
Loode mahu suurenemise piiramine treeningu ajal. Tervetel inimestel suureneb treeningu ajal minutiline hingamismaht hingamise sageduse ja sügavuse suurenemise tõttu. KOK -iga patsientidel suureneb treeningu ajal kopsu hüperinflatsioon, kuna KOK -i NPV suurenemine viib väljahingamise lühenemiseni ja isegi rohkem õhku jääb alveoolidesse. "Õhkpadja" suurenemine ei suurenda oluliselt hingamissügavust.
Hüperkapnia treeningu ajal. Kuna OI ja VC suhe väheneb PHI -st tingitud VC vähenemise tõttu, tekib PaCO2 tõus arteriaalse veres.
Kopsude elastse koormuse suurendamine.
Pulmonaalne hüpertensioon. Lõppkokkuvõttes põhjustab PHI pulmonaalset hüpertensiooni.
Kopsude emfüseem
Parenhüümi hävitamine viib kopsude elastse veojõu vähenemiseni ja on seetõttu otseselt seotud õhuvoolu piiramise ja kopsude õhutakistuse suurenemisega. Väikesed bronhid, kaotades kontakti alveoolidega, mis olid varem sirgendatud olekus, varisevad kokku ja lakkavad olemast.Gaasivahetuse häired
Hingamisteede obstruktsioon, parenhüümi hävitamine ja kopsu verevoolu häired vähendavad kopsude gaasivahetusvõimet, mis viib kõigepealt hüpokseemia ja seejärel hüperkapnia tekkeni. Korrelatsioon kopsufunktsiooni väärtuste ja arteriaalse vere gaaside taseme vahel on halvasti määratud, kuid FEV1 üle 1 liitri korral esinevad olulised muutused veregaaside koostises harva. Esialgsetel etappidel tekib hüpokseemia ainult füüsilise koormusega ja haiguse progresseerumisel isegi puhkeolekus.Pulmonaalne hüpertensioon
Pulmonaalne hüpertensioon areneb IV staadiumis - äärmiselt raske KOK -i kulg, hüpokseemiaga (PaO2 alla 8 kPa või 60 mm Hg) ja sageli ka hüperkapniaga. See KOK -i suur kardiovaskulaarne tüsistus on seotud halva prognoosiga. Tavaliselt on raske KOK -ga patsientidel puhkeolekus kopsuarteri rõhk mõõdukalt tõusnud, kuigi see võib koormusega suureneda. Tüsistus areneb aeglaselt, isegi ilma ravita. Pulmonaalse hüpertensiooni areng on seotud kopsu veresoonte ahenemisega ja veresoonte seina paksenemisega, mis on tingitud kopsuarterite ümberkujundamisest, kopsu kapillaaride hävitamisest emfüseemi korral, mis suurendab veelgi vere läbimiseks vajalikku rõhku. Vasokonstriktsioon võib tekkida hüpoksia tõttu, mis põhjustab kopsuarterite silelihaste kokkutõmbumist, endoteelist sõltuva vasodilatatsiooni mehhanismide katkemist (NO tootmise vähenemine), vasokonstriktorpeptiidide patoloogilist sekretsiooni. Veresoonte ümberkujundamine on pulmonaalse hüpertensiooni arengu üks peamisi põhjuseid, mis omakorda on tingitud kasvufaktorite vabanemisest või mehaanilisest pingest hüpoksilise vasokonstriktsiooni ajal.Kopsu süda
Pulmonaalne hüpertensioon on määratletud kui "parema vatsakese hüpertroofia, mis tuleneb kopsude funktsiooni ja / või struktuuri mõjutavatest haigustest, välja arvatud need kopsuhaigused, mis tulenevad peamiselt vasaku südame haigustest, nagu kaasasündinud südamehaiguste korral." Pulmonaalne hüpertensioon ja vaskulaarse voodi vähenemine emfüseemi tõttu põhjustavad parema vatsakese hüpertroofiat ja selle ebaõnnestumist ainult mõnedel patsientidel.Süsteemsed ilmingud
KOK -i korral esineb süsteemne põletik ja skeletilihaste düsfunktsioon. Süsteemne põletik avaldub süsteemse oksüdatiivse stressi, tsirkuleerivate tsütokiinide suurenenud kontsentratsiooni ja põletikuliste rakkude aktiveerimisega. Skeletilihaste düsfunktsioon avaldub lihasmassi vähenemises ja mitmesugustes bioenergeetilistes häiretes. Need ilmingud põhjustavad patsiendi füüsiliste võimete piiramist, vähendavad tervislikku seisundit ja halvendavad haiguse prognoosi.Washingtoni ülikooli meditsiinikooli (St. Louis, Missouri) meeskond kirjeldas esmalt trahheobronhiaalse lima hüpersekretsiooni molekulaarset mehhanismi raskete hingamisteede haiguste, näiteks kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK), astma või tsüstilise fibroosi korral. Saadud tulemuste põhjal on töö autorid välja töötanud mitmeid ravimeid, mis seda protsessi blokeerivad. Töö avaldati 26. novembril ajakirjas Kliiniliste uuringute ajakiri.
Nagu varem kindlaks tehtud, on signaaliahela alguses, mis viib üleekspresseerimiseni MUC5AC geeni, mis vastutab lima sekretsiooni eest hingamisteede epiteelirakkude poolt, immuunrakkude ületootmine vastusena allergeen või viirus, valk interleukiin 13 (IL-13), hingamisteedesse. Siiski pole veel täpselt aru saadud, kuidas IL-13 indutseerib MUC5AC üleekspressiooni.
Professor Michael J. Holtzmani juhitud meeskond leidis, et selles mehhanismis mängib võtmerolli CLCA1 geen, mida aktiveerib IL-13. See geen vastutab samanimelise signaalmolekuli tootmise eest, mis omakorda tungib rakumembraanidesse ja aktiveerib MAPK13 geeni. Sama nimega ensüümi eraldamine, mis stimuleerib otseselt MUC5AC ekspressiooni.
Kogu töö ahela lülide loomiseks viidi läbi isoleeritud inimese epiteelirakkudel, kuna tavaliselt kasutatavate laboriloomade puhul osutus trahheobronhiaalse lima tootmise mehhanism inimeste omast erinevaks. Saadud tulemusi kinnitas raske KOK -ga patsientide kopsukoeproovide uuring. Nendes leiti lisaks liigsele limale ka CLCA1 molekulide ja MAPK13 ensüümi suurenenud sisaldus.
Autorid jõudsid järeldusele, et röga hüpersekretsiooni peatamiseks kavandatud potentsiaalse ravimi peamine sihtmärk peaks olema geen MAPK13, mille ekspressiooniprodukt reguleerib selle sekretsiooni. MAPK13 inhibiitorid töötasid autorid välja BIRB-796 alusel, mis on juba tuntud MAPK14 geeni blokaator, mille suhtes MAPK13 on 60 protsenti homoloogne. Selle aine tugevuse parandamiseks MAPK13 suhtes on tehtud molekulaarseid kohandusi.
MAPK13 uute ravimite inhibiitorite in vitro testimine näitas, et need vähendavad peaaegu sada korda epiteelirakkude lima tootmist. Nagu autorid märgivad, tõestab nende ainete nii kõrge efektiivsus kaudselt ka sekretsiooniprotsessi aluseks oleva mehhanismi määratluse õigsust.
Lisaks KOK -ile, astmale ja tsüstilisele fibroosile, haigustele, mille puhul hingamisteede blokeeriva lima liigne eritumine on peamine riskitegur, saab väljatöötatud ravimeid kasutada ka hingamisteede viirusnakkuste ja allergiate korral, usub Holtzman. "Meie uuringud näitavad, et nendel juhtudel toimib sarnane mehhanism. Kuna MAPK13 inhibiitorid on aktiivsed nii ülemistes kui ka alumistes hingamisteedes, sobivad need paljude hingamisteede haiguste raviks," ütles ta.
Krooniline hingamisteede haigus koos rohke rögaga, eriti KOK, on kolmas peamine enneaegse surma põhjus Ameerika Ühendriikides ja teistes maailma riikides. Praegu ei ole meditsiinipraktikas tõhusaid ravimeid, mille eesmärk on vähendada trahheobronhiaalse lima sekretsiooni.
Laadimine ...