Volgogradi Meditsiiniakadeemia kliinilise farmakoloogia osakond
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) kujutavad endast suurt ja mitmekesist keemilise struktuuriga ravimite rühma, mida kliinilises praktikas laialdaselt kasutatakse. Ajalooliselt on see vanim põletikuvastaste (antiflogistiliste) ravimite rühm. Selle uurimine algas eelmise sajandi esimesel poolel. 1827. aastal eraldati paju koorest glükosiidsalitsiin, mille palavikuvastane toime oli juba ammu teada. 1838. aastal saadi sellest salitsüülhape ning 1860 viidi läbi selle happe ja selle naatriumsoola täielik süntees. 1869. aastal sünteesiti atsetüülsalitsüülhape. Praegu on suur mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite arsenal (rohkem kui 25 nime) ja praktilises meditsiinis kasutatakse seda rohkem kui 1000 nende alusel loodud ravimi raviks. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite suurt "populaarsust" seletatakse asjaoluga, et neil on põletikuvastane, valuvaigistav ja palavikuvastane toime ning need leevendavad vastavate sümptomitega (põletik, valu, palavik) patsiente, mida täheldatakse paljude haiguste puhul. Kaasaegsete MSPVA -de eripära on mitmesugused ravimvormid, sealhulgas paikseks kasutamiseks salvide, geelide, pihustite, samuti ravimküünalde ja parenteraalseks manustamiseks mõeldud ravimite kujul. Enamik NSAID-rühma ravimeid kuulub kaasaegse terminoloogia kohaselt "happeliste" põletikuvastaste ravimite hulka, nii et need on nimetatud, kuna need on orgaaniliste hapete derivaadid ja ise nõrgad happed, mille pH = 4,0. Mõned autorid peavad seda pH väärtust väga oluliseks, arvates, et see aitab kaasa nende ühendite kogunemisele põletiku fookuses.
Viimase 30 aasta jooksul on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite arv märkimisväärselt suurenenud ja nüüd hõlmab see rühm suurt hulka ravimeid, mis erinevad keemilise struktuuri, toimimise ja rakenduse omaduste poolest (tabel 1).
Tabel 1.
NPVS klassifikatsioon (keemilise struktuuri ja aktiivsuse järgi).
Mina rühm - väljendunud põletikuvastase toimega mittesteroidsed põletikuvastased ravimid .
|
Salitsülaadid |
a) atsetüülitud: Atsetüülsalitsüülhape (ASA) - (aspiriin); Lüsiinmonoatsetüülsalitsülaat (aspisool, laspal); b) atsetüülimata: Naatriumsalitsülaat; Koliinsalitsülaat (sahol); Salitsüülamiid; Dolobid (diflunisal); Disalcid; Trilisat. |
|
Pürasolidiinid |
Asapropasoon (Reimox); Clofeson; Fenüülbutasoon (butadioon); Oksüfenüülbutasoon. |
|
Indooläädikhappe derivaadid |
Indometatsiin (metindool); Sulindak (klinoril); Etodalak (lodin); |
|
Fenüüläädikhappe derivaadid |
Diklofenaki naatrium (ortofeen, voltareen); Diklofenaki kaalium (voltaren - kiire); Fentiazak (doonor); Lonazalaki kaltsium (Irriten). |
|
Oksükaamerad |
Piroksikaam (roksikaam); Tenoksikaam (tenoktiin); Meloksikaam (Movalis); Lornoksikaam (ksefokaam). |
|
Alkanoonid |
Nabumeton (Relifex). |
|
Propioonhappe derivaadid |
Ibuprofeen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naprokseen (naprosiin); Naprokseeni naatriumsool (apranax); Ketoprofeen (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofeen (flugaliin); Fenoprofeen (fenoproon); Fenbufen (lederlen); Tiaprofeenhape (Surgam). |
Tsiteerimiseks: E.L. Nasonov Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid // eKr. 1999. nr 8. Lk 9
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) on farmakoloogiliste ainete klass, mille terapeutiline toime on seotud põletiku arengu ennetamise või intensiivsuse vähendamisega. Praegu on üle 50 keemilise struktuuri poolest erineva ravimvormi, mis on klassifitseeritud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitena, mis omakorda on jagatud mitmeks põhiklassiks (tabel 1).
H
Steroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) on farmakoloogiliste ainete klass, mille terapeutiline toime on seotud põletiku tekkimise ärahoidmise või intensiivsuse vähendamisega. Praegu on rohkem kui 50 erineva keemilise struktuuriga ravimvormi, mis on klassifitseeritud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitena ja mis omakorda on jagatud mitmeks põhiklassiks ( ).
Tabel 1. MSPVA -de klassifikatsioon
|
I. Happe derivaadid |
||
|
1. Arüülkarboksüülhapped |
||
| Salitsüülhape: ... aspiriin ... diflunisal ... trisalitsülaat ... benorülaat ... naatriumsalitsülaat |
Antraniilhape (fenamaadid) ... flufenaamhape ... mefenaamhape ... meklofenaamhape |
|
|
2. Arüülalkaanhapped |
||
| Arylacetic acid ... diklofenak ... fenklofenak ... alklofenak .fentiazac Heteroarüüläädikhape Indool / indeenäädikhapped |
Arüülpropioonhape ... ibuprofeen ... flurbiprofeen ... ketoprofeen ... naprokseen ... oksaprosiin ... fenoprofeen ... fenbufen ... suprofeen ... indoprofeen ... tiaprofeenhape ... benoksaprofeen ... pirprofeen |
|
|
3. Enoolhape |
||
| Pürasolidiindioonid ... fenüülbutasoon ... oksüfenüülbutasoon ... asapropasoon ... feprasoon |
Oksükaamerad ... piroksikaam ... isoksikaam ... sudoksikaam ... meloksikaam |
|
|
II. Mittehappe derivaadid |
||
| ... prokasaon ... tiaramiid ... Rootsi laud ... epirasool ... nabumetoon |
... fluorprokasoon ... flufisoon ... tinoridiin ... kolhitsiin |
|
|
III. Kombineeritud ravimid |
||
| ... artroteek (diklofenak + misoprostool) | ||
MSPVA -d on kliinilises praktikas kõige sagedamini kasutatavad ravimid. Neid määrab ligikaudu 20% statsionaarsetest patsientidest, kes kannatavad erinevate siseorganite haiguste all.
Toimemehhanism
MSPVA-d, välja arvatud nabumetoon (alusravimi eelravim), on suhteliselt madala pH-ga orgaanilised happed. Tänu sellele seonduvad nad aktiivselt plasmavalkudega ja kogunevad põletiku fookusesse, kus erinevalt mittepõletikust koest täheldatakse veresoonte läbilaskvuse suurenemist ja suhteliselt madalat pH-d. MSPVA -d on farmakoloogiliste omaduste, bioloogilise aktiivsuse ja toimemehhanismide poolest sarnased.
Aastal 1971 avastas J. Vane esmakordselt, et atsetüülsalitsüülhape ja indometatsiin avaldavad väikestes kontsentratsioonides põletikuvastast analgeetilist ja palavikuvastast toimet. ensüümi COX aktiivsuse pärssimine osaleb PG biosünteesis. Sellest ajast alates on seisukoht, mille kohaselt MSPVA-de põletikuvastane ja muu toime on peamiselt seotud kasvuhoonegaaside sünteesi pärssimine on üldiselt aktsepteeritud. Tõepoolest, peaaegu kõik praegu sünteesitud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid in vitro blokeerivad COX-i osana PG-endoperoksiidi süntetaasikompleksist, vähemal määral, mõjutamata teiste arahhidoonhappe (fosfolipaas A 2) metabolismis osalevate ensüümide aktiivsust. (lipoksügenaas, isomeraas). Samuti eeldatakse, et PG sünteesi pärssimine võib omakorda põhjustada mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ravitavatel patsientidel mitmesuguseid sekundaarseid farmakoloogilisi toimeid, sealhulgas neid, mis on seotud neutrofiilide, T- ja B-lümfotsüütide funktsiooni muutustega, LT sünteesiga, jne. Lisaks selgitab antiprostaglandiinide mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toime mõningaid nende toimeid veresoontele (PG-st põhjustatud turse ja erüteemi intensiivsuse vähenemine), valuvaigistavat toimet ja peamiste kõrvalreaktsioonide (peptiline haavand, trombotsüütide funktsioon, bronhospasm, hüpertensioon, glomerulaarfiltratsiooni häire).
NVP farmakoloogilise aktiivsuse võimalikud rakenduspunktid
.KHG süntees
.LT süntees
.Superoksiidi radiaklide moodustumine
.Lüsosomaalsete ensüümide vabanemine
.Rakumembraanide aktiveerimine:
-ensüümid
-NAPDH oksüdatsioon
-fosfolipaas
-anioonide transmembraanne transport
-kasvuhoonegaaside eelkäijate hõivamine
.Neutrofiilide liitumine ja adhesioon
.Funktsioon lümfotsüüdid
.RF süntees
.Sütokiini süntees
.Kõhre ainevahetus
Kuid viimastel aastatel on ideed mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite rakenduskohtade kohta PG sünteesi reguleerimisel oluliselt laienenud ja täiustatud. Varem arvati, et COX on ainus ensüüm, mille pärssimine vähendab põletiku tekkes osalevate PG -de sünteesi ja "normaalseid" PG -sid, mis reguleerivad mao, neerude ja teiste organite tööd. Kuid hiljuti avastati kaks COX-isovormi (COX-1 ja COX-2), millel on PG sünteesi reguleerimisel erinev roll. Nagu juba märgitud, reguleerib COX-2 erinevate põletikuvastaste stiimulite poolt indutseeritud PG-de sünteesi, samas kui COX-1 aktiivsus määrab PG-de tootmise, mis on seotud normaalsete füsioloogiliste rakuliste reaktsioonidega, mis ei ole seotud põletiku tekkega. Esialgsed tulemused, mis on siiani saadud ainult in vitro katsetes, näitasid, et mõned mittesteroidsed põletikuvastased ravimid pärsivad võrdselt COX-1 ja COX-2, teised aga COX-1 10–30 korda rohkem kui COX-2.
Need tulemused, kuigi esialgsed, on väga olulised, kuna need võimaldavad selgitada mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakoloogilise aktiivsuse iseärasusi ja mõningate tugevate COX -inhibiitorite puhul kõige iseloomulikumate kõrvaltoimete tekkimise põhjuseid. Tõepoolest, on hästi teada, et PGE 2 ja KGT 2 omavad mao limaskestale kaitsvat toimet, mis on seotud nende võimega vähendada soolhappe sekretsiooni maos ja suurendada tsütoprotektiivsete ainete sünteesi. Eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite seedetrakti tüsistused on seotud COX-1 pärssimisega. Teine tsüklooksügenaasi toode on tromboksaan A
2
, mille sünteesi pärssimine mittesteroidsed põletikuvastased ravimid häirivad trombotsüütide agregatsiooni ja soodustavad verejooksu. Lisaks mängivad PG -d olulist rolli glomerulaarfiltratsiooni reguleerimisel, reniini sekretsioonil ning vee ja elektrolüütide tasakaalu säilitamisel. On ilmne, et PG pärssimine võib põhjustada mitmesuguseid neerufunktsiooni häireid, eriti samaaegse neerupatoloogiaga patsientidel. Arvatakse, et just HA võime selektiivselt pärssida COX-2 põhjustab nende ravimitega ravimise ajal maohaavandite esinemissagedust võrreldes MSPVA-dega oluliselt vähem, ei mõjuta vere hüübimist ega neerufunktsiooni. Lõpuks võib tsüklooksügenaasi aktiivsuse pärssimine hõlbustada arahhidoonilise ainevahetuse vahetamist happed lipoksügenaasi rajal, põhjustades LT ületootmist. See seletab arengut mõnedel patsientidel, kes saavad MSPVA -sid, bronhospasmi ja muid kohese ülitundlikkuse reaktsioone. Arvatakse, et LTV4 ületootmine maos võib olla üheks põhjuseks seedetrakti haavandiliste kahjustuste vaskulaarse põletikulise komponendi tekkimisel. On teada, et LTV4 kutsub esile leukotsüütide adhesioonimolekuli CD11b / CD18 aktiveerimise ja hüpersekretsiooni. Samal ajal suudavad CD11b / CD18 antikehad ära hoida MSPVA-dest põhjustatud maohaavandite teket. Nendest positsioonidest saame hästi selgitada E1-seeria sünteetiliste PG-de võimsat ennetavat toimet mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite poolt indutseeritud gastropaatiates. On teada, et PGE1 -l on võime pärssida neutrofiilide aktivatsiooni, vältida MSPVA -de stimuleeritud neutrofiilide adhesiooni EÜ -ga ja pärssida neutrofiilide LTV4 sünteesi.
Üldiselt loovad kõik need tulemused teoreetilise aluse uute keemiliste ühendite sihipäraseks väljatöötamiseks, mis on võimelised COX-2 selektiivselt pärssima, mis võimaldab meil läheneda kõrgema põletikuvastase ja madala toksilisusega ravimite loomisele.
Tabel 2. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite soovitatavad annused reumaatiliste haiguste korral
|
Ravim |
Annuste vahemik (mg / päevas) |
Vastuvõtmise sagedus päeva jooksul |
| Atsetüülsalitsüülhape: | ||
| aspiriin |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| koliin magneesiumsalitsülaat |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| naatriummeklofenamaat |
200 - 400 |
|
| Arüülalkaanhape: | ||
| ibuprofeen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofeen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofeen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenak |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofeen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naprokseen |
250 - 1500 |
|
| Indool / indenoäädikhape: | ||
| indometatsiin |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolak |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroaräädikhape: | ||
| tolmetiin |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolak |
15 - 150 |
|
| Enoolhape: | ||
| fenüülbutasoon |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroksikaam |
20 - 40 |
|
| Naftalalkanoonid: | ||
| nabumetoon |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Oksasoolpropioonhape: | ||
| oksaprosiin |
600 - 1200 |
|
Üks esimesi mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, millel on COX-2 suhtes suurem selektiivsus, on nimesuliid (mesuliid). Peaaegu kõik praegu väljatöötatavad uued selektiivsed COX-2 inhibiitorid (NS-398, CGP-28238 või flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 ja T-614) on nimesuliidi keemilised analoogid. Nimesuliidil on ligikaudu 1,3–2,512 korda suurem aktiivsus COX-2 vastu kui COX-1. Sellel ravimil on võime pärssida COX-2 aktiivsust ajast sõltuval viisil, moodustades sekundaarse aeglaselt dissotsieeruva stabiilse ("sekundaarse") ensüümi inhibiitori kompleksi, samas kui COX-1 vastu on see konkureeriva toimega pöörduv COX inhibiitor. See nimesuliidi ainulaadne omadus on lõppkokkuvõttes oluline tegur, mis määrab ravimi kõrgema selektiivsuse COX-2 suhtes kui COX-1.
Ravimi optimaalne annus osteoartriidi ja pehmete kudede kahjustusega patsientidel on 100 mg 2 korda päevas, sama efektiivne kui piroksikaam (20 mg päevas), naprokseen (500-10 00 mg päevas), diklofenak (150 mg päevas), etodolak (600 mg päevas).
Nimesuliidi kõrvaltoimete esinemissagedus on 8,87%, samas kui teisi MSPVA -sid saavate patsientide puhul ulatub see 16,7%-ni.
Seega, kui analüüsiti 22 939 osteoartriidiga patsienti, keda raviti nimesuliidiga annuses 100–400 mg päevas 5–21 päeva (keskmiselt 12 päeva), täheldati peamiselt seedetraktist tulenevate kõrvaltoimete üldist esinemissagedust. 8,2 % juhtudest. Samal ajal oli kõrvaltoimete teke ravi katkestamise aluseks vaid 0,2%-l ning tõsiseid anafülaktilisi reaktsioone ega seedetrakti tüsistusi (haavandid, verejooksud) ei esinenud. Tähelepanuväärne on see, et kõrvaltoimete esinemissagedus üle 60 -aastastel patsientidel ei erinenud patsientide üldpopulatsioonist. Analüüsides 151 nimesuliidi kliinilise uuringu tulemusi, oli kõrvaltoimete esinemissagedus 7,1% ega erinenud platseeborühma omast. Ravim põhjustab harva bronhospasmi suurenemist patsientidel, kes saavad antiasmaatilisi ravimeid. Üldiselt taluvad nimesuliidi väga hästi bronhiaalastma ja ülitundlikud patsiendid aspiriini või teiste MSPVA -de suhtes.
Tabel 3. Erinevate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite keskmine poolväärtusaeg
|
Ravim |
Poolväärtusaeg, h |
| Lühiajaline: | |
| aspiriin |
0,25 (0,03) |
| diklofenak |
1,1 (0,2) |
| etodolak |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofeen |
2,5 (0,5) |
| flufenaamhape |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofeen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofeen |
2,1 (0,3) |
| indometatsiin |
4,6 (0,7) |
| ketoprofeen |
1,8 (0,4) |
| pirprofeen |
3,8; 6,8 |
| tiaprofeenhape |
3,0 (0,2) |
| tolmetiin |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Pikaealisus: | |
| Asapropasoon |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Naprokseen |
14 (2) |
| Oksaprosiin |
58 (10) |
| Fenüülbutasoon |
68 (25) |
| Piroksikaam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoksikaam |
60 (11) |
| Salitsülaadid |
2 - 15** |
| Märge. Standardhälve on esitatud sulgudes; üks tärn - kahefaasiline kõrvaldamine; kaks tärni - eliminatsioon sõltub annusest. | |
Viimastel aastatel on ilmnenud, et prostaglandiinide hüpotees sobib rahuldavalt ainult mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite väikeste annuste terapeutilise toimega, kuid ei suuda täielikult selgitada ravimite suurte annuste toimemehhanisme. Selgus, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane ja valuvaigistav toime ei ole sageli korrelatsioonis nende võimega pärssida PG sünteesi. Näiteks on aspiriini "põletikuvastane" annus oluliselt suurem kui vajalik kasvuhoonegaaside sünteesi pärssimiseks ning salitsüülnaatrium ja muud atsetüülimata salitsülaadid, mis COX aktiivsust väga nõrgalt pärsivad, ei jää põletikuvastase toime poolest MSPVA-dele alla. , mis on tugevad kasvuhoonegaaside sünteesi inhibiitorid (Multicencer salicilateaspirin võrdlusuuringu rühm, 1989). Arvatakse, et just need omadused määravad atsetüülimata salitsülaatide madalama toksilisuse seedetrakti suhtes, trombotsüütidele mõju puudumise ja nende ravimite hea taluvuse isegi patsientidel, kellel on ülitundlikkus aspiriini suhtes. Mõned toksilised reaktsioonid, nagu hepatiit, neuroloogilised häired (tinnitus, depressioon, meningiit, desorientatsioon), interstitsiaalne nefriit, ei ole samuti tõenäoliselt seotud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite PG-sõltuvate toimemehhanismidega.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, mis ei ole otseselt seotud nende antiprostaglandiinide aktiivsusega, mõju on järgmine:
1) prostatoglükaani sünteesi pärssimine liigesekõhre rakkude poolt;
2) perifeerse põletiku mahasurumine tsentraalsete mehhanismide tõttu;
3) T-rakkude proliferatsiooni ja IL-2 sünteesi tõhustamine lümfotsüütide poolt;
4) neutrofiilide aktiveerimise pärssimine;
5) CD11b / CD vahendatud neutrofiilide adhesiivsete omaduste halvenemine 18.
Eelkõige on näidatud, et atsetüülsalitsüülhape ja salitsüülnaatrium (kuid mitte indometatsiin) pärsivad jäsemete põletikulise turse teket, kui ravimeid süstitakse aju külgvatsakesse. Seda ei seostata süsteemse antiprostaglandiinivastase toimega, kuna sarnased salitsülaatide ja indometatsiini annused vereringes ei avaldanud põletikuvastast toimet. Need andmed viitavad sellele, et salitsülaadid võivad pärssida perifeerse põletiku arengu neurogeenseid (tsentraalseid) mehhanisme... Vastavalt K.K. Wu jt. (1991), pärsivad salitsülaadid IL-1-indutseeritud COX geeni ekspressiooni EÜ kultuuris. Lisaks on teatud katsetingimustel mõnedel mittesteroidsetel põletikuvastastel ravimitel võime suurendada T-lümfotsüütide proliferatiivset aktiivsust ja IL-2 sünteesi, mis on kombineeritud rakusisese kaltsiumi taseme tõusuga ning pärsib ka kemotaksist ja neutrofiilid, hüpokloorhappe ja superoksiidradikaalide moodustumine leukotsüütide poolt, pärsivad fosfolipaas C aktiivsust ja IL-1 sünteesi monotsüütide poolt. Samal ajal suurendab PGE1 misoprostooli stabiilne analoog MSPVA -de pärssivat toimet neutrofiilide aktiveerimisele.
Nende mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite farmakoloogilise toime taga olevad molekulaarsed mehhanismid ei ole täielikult mõistetavad. Eeldatakse, et olles anioonne lipofiilsed molekulid, võivad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid tungida läbi fosfolipiidide kahekihilise kihi ja muuta biomembraanide viskoossust. See omakorda põhjustab membraanvalkude ja fosfolipiidide vahelise normaalse interaktsiooni katkemist ja takistab leukotsüütide rakulist aktiveerimist põletiku algfaasis. Seda efekti saab realiseerida tänu aktiveerimissignaalide edastamise katkestamine guanosiini trifosfaati siduva valgu tasemel(G-valk). On teada, et G-valk mängib olulist rolli leukotsüütide aktiveerimisprotsessi reguleerimisel anafülotoksiini (C5a) ja kemotaktilise peptiidi formüül-metioniin-leutsiin-fenüülalaniini (FMLF) mõjul. Nende ligandide seondumine leukotsüütide spetsiifiliste membraaniretseptoritega viib nende konformatsiooni muutumiseni. Konformatsiooniline ümberkorraldus kantakse üle membraani G-valgule, mille tulemusena omandab see võime siduda rakusisest guanosiinitrifosfaati. See toob kaasa sellised muutused G-valgu konformatsioonis, mis indutseerivad fosfolipaas A2 aktiveerimist ja C ning sekundaarsete sõnumitoojate (diatsüülglütserool, arahhidoonhape, inositooltrifosfaat) genereerimine, mis on vajalik leukotsüütide funktsionaalse aktiivsuse rakendamiseks. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on võimelised blokeerima guanosiintrifosfaadi seondumist G-valguga, mis viib C5a ja FMLF kemotaktiliste mõjude tühistamiseni ja rakkude aktiveerimise pärssimiseni. Rakkude aktiveerimise käigus membraanfosfolipiididest vabanev arahhidoonhape suurendab omakorda guanosiintrifosfaadi seondumist G-valguga, see tähendab, et see annab mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimele vastupidise efekti.
Seega, võttes arvesse eespool esitatud andmeid, võib eeldada, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastast toimet vahendavad kaks sõltumatut mehhanismi: mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite madal kontsentratsioon, interakteerudes arahhidonaat -COX kompleksiga, vältida stabiilse PG moodustumist ja kõrgetes (põletikuvastastes) kontsentratsioonides-blokeerida arahhidonaadi seost G-valguga ja seega pärssida rakkude aktiveerimist.
Hiljuti avastasid E. Kopp ja S. Ghosh (1994) mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite uue molekulaarse toimemehhanismi, mis on võib-olla kõige olulisem nende ravimite põletikuvastase ja immunomoduleeriva toime rakendamisel. Selgus, et salitsüülhape ja aspiriin terapeutilistes kontsentratsioonides pärssida transkriptsioonifaktori aktiveerimist(NF-kB) T-lümfotsüütides. On teada, et NF-kB on eukarüootsete rakkude tsütoplasmas esinev indutseeritav transkriptsioonifaktor, mis aktiveerub erinevate põletikuvastaste stiimulite (bakteriaalne lipopolüsahhariid, IL-1, TNF jne) mõjul. Need aktiveerimissignaalid viivad NF-kB siirdumiseni tsütoplasmast tuuma, kus NF-kB seondub DNA-ga ja reguleerib mitme geeni transkriptsiooni, millest enamik kodeerib põletiku ja immuunvastuse arengus osalevate molekulide sünteesi ; tsütokiinid (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) ja raku adhesioonimolekulid (rakkudevahelised adhesioonimolekulid 1 (ICAM-1), endoteeli leukotsüütide adhesioonimolekul-1, veresoonte adhesioonimolekul-1 ( VCAM-1) Tähelepanuväärne on see, et HA ja CsA toimemehhanismid on sarnased, mis võimaldab meil MSPVA-de kasutamise terapeutilisi võimalusi uuesti hinnata.
Peaaegu kõik mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on võimelised vähendama valu kontsentratsioonis, mis on väiksem kui vajalik põletiku pärssimiseks. Varem usuti,et kuna PH -d suurendavad bradükiniinist tingitud valureaktsiooni, on nende sünteesi pärssimine üks mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite analgeetilise toime peamistest mehhanismidest. Teisest küljest on tõendeid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju kohta tsentraalsetele valumehhanismidele, mis ei ole seotud koos kasvuhoonegaaside sünteesi pärssimisega. Näiteks on atsetomenofeenil väga kõrge analgeetiline toime, hoolimata COX -i aktiivsust pärssiva võime puudumisest.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid pärsivad tõhusalt inimeste ja katseloomade palavikku. On teada, et paljud tsütokiinid, sealhulgas IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, makrofaagide põletikuline valk 1 ja IF- a omavad endogeenset pürogeenset aktiivsust ning IL-2 ja IF-g võivad palavikku esile kutsuda, suurendades ühe või mitme ülaltoodud tsütokiini sünteesi. Kuna palaviku areng on seotud põletikueelsete tsütokiinide indutseeritud PG sünteesiga, eeldatakse, et Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite palavikuvastane toime tuleneb nende antitsütokiini- ja antiprostaglandiinivastasest toimest.
Aspiriini ja palju vähemal määral teiste MSPVA -de mõjul nõrgeneb trombotsüütide agregatsioonivastus erinevatele trombogeensetele stiimulitele, sealhulgas kollageenile, norepinefriinile, ADP -le ja arahhidonaadile. See on tingitud asjaolust, et trombotsüütides blokeerib aspiriin tromboksaan A 2 sünteesi , millel on vasokonstriktiivne toime ja mis soodustab trombotsüütide agregatsiooni. Aspiriini toimemehhanism tromboksaan A sünteesil 2 määratakse seriinijääkide (Ser 529) pöördumatu atsetüülimise ja COX ja hüdroperoksiidi aktiivsuse pärssimisega, mis on vajalikud tromboksaan A sünteesiks 2 ... Arvatakse, et lisaks hüübimisvastasele toimele võib aspiriinil olla ka muid hüübimismehhanismides kasutatavaid punkte: K-vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sünteesi pärssimine, fibrinolüüsi stimuleerimine ja arahhidoonilise lipoksügenaasi raja pärssimine. ainevahetus trombotsüütides ja leukotsüütides. Leiti, et trombotsüüdid on eriti tundlikud aspiriini suhtes: ühekordne 100 mg aspiriini annus vähendab tromboksaan B2 (tromboksaan A hüdrolüüsiprodukt) kontsentratsiooni seerumis. 2)98% 1 tunni jooksul ja ainult 30 mg päevas pärsivad tõhusalt tromboksaani sünteesi. Samal ajal piirab aspiriini antitrombogeenset toimet võime pärssida prostatsükliini (PGI2) tootmist, mis avaldab mõju veresoonte toonile ja trombotsüütide seisundile, vastupidiselt tromboksaan A -le. 2 ... Kuid erinevalt trombotsüütidest taastatakse prostatsükliin EC süntees pärast aspiriini võtmist väga kiiresti. Kõik see kokku lõi eeldused aspiriini kasutamiseks erinevate haiguste trombootiliste häirete ennetamiseks.
Kliiniline rakendus
Reumatoloogias kasutatakse mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid kõige sagedamini järgmistel juhtudel tunnistus:
Lisaks kasutatakse sageli mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, et vähendada menstruatsiooni spastilisuse raskust; need aitavad kaasa arterioosjuha kiiremale sulgemisele; Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on leidnud rakendust põletikuliste oftalmoloogiliste haiguste, šoki, periodontiidi, spordivigastuste ja pahaloomuliste kasvajate keemiaravi tüsistuste ravis. On teateid aspiriini ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite proliferatsioonivastase toime kohta soole limaskestale, mis võimaldas arutada nende kasutamise potentsiaali käärsoole pahaloomuliste kasvajatega patsientidel. Vastavalt F.M. Giardello jt. (1993), pärsib sulindak adenomatoosse soole polüpoosi arengut. Hiljuti avastati indometatsiini kliiniline efektiivsus Alzheimeri tõve korral. Eriti laialdaselt kasutatakse MSPVA -sid migreeni ravis. Arvatakse, et need on valikravimid mõõduka kuni raske migreenihooga patsientidel. Näiteks näidati topeltpimedas kontrollitud uuringus, et naprokseen vähendab oluliselt peavalude ja valgusfoobia raskust ja kestust ning on selles osas tõhusam kui ergotamiin. Aspiriinil ja teistel MSPVA -del on sarnane toime. Iivelduse ja oksendamise tugevama toime saavutamiseks on soovitatav kombineerida mittesteroidsed põletikuvastased ravimid metoklopramiidiga. mis kiirendab ravimite imendumist. Migreenihoogude kiireks leevendamiseks on soovitatav kasutada ketorolaki, mida võib manustada parenteraalselt. Eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite efektiivsus migreeni korral on seotud nende võimega, pärssides PG sünteesi, vähendada neurogeense põletiku intensiivsust või, sekkudes serotoniini, vähendada veresoonte spasmi raskust.
Hoolimata erinevate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite keemiliste omaduste ja põhiliste farmakoloogiliste toimete sarnasusest, esineb mõnedel sama haigusega (näiteks RA) või erinevate reumaatiliste haigustega patsientidel olulisi kõikumisi ühe või teise ravimi "reaktsioonis". Tõepoolest, elanikkonna tasandil ei olnud RA -s olulisi erinevusi aspiriini ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite vahel, kuid siiski ilmneb erinevate MSPVA -de efektiivsuse analüüsimisel üksikutel patsientidel. See dikteerib vajaduse individuaalne valik MSPVA -d iga patsiendi jaoks.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite valik on tavaliselt empiiriline ja põhineb suuresti arsti isiklikul kogemusel ja patsiendi varasemal kogemusel. On seisukoht, et ravi alguses on soovitav kasutada kõige vähem toksilisi ravimeid, mis sisaldavad peamiselt propioonhappe derivaate. See on vajalik järk -järgult annust tiitrida Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on efektiivsed, kuid ei ületa lubatud suurust 1-2 nädala jooksul ja mõju puudumisel proovige kasutada mõnda muud ravimit. Lihtsate valuvaigistite (paratsetamool) määramine võib vähendada vajadust mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite järele. Allpool on toodud kliinilises praktikas kõige sagedamini kasutatavate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite soovitatavad annused .
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite erinevused on eriti selged, kui võrrelda nende kliinilist efektiivsust erinevate reumaatiliste haigustega patsientidel. Näiteks podagra korral on kõik mittesteroidsed põletikuvastased ravimid tõhusamad kui tolmetiin ja anküloseeriva spondüloartroosi korral on indometatsiin ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid tõhusamad kui aspriin.
Hiljuti on D.E. Furst (1994) ja P.M. Brooks (1993).
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite oluline omadus on plasma poolväärtusaeg ( ).
Sõltuvalt poolväärtusajast jagunevad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid kahte põhikategooriasse: lühiajalised, poolväärtusajaga mitte rohkem kui 4 tundi ja pika elueaga, mille puhul see näitaja on 12 tundi või rohkem. Siiski tuleb meeles pidada, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kineetilised parameetrid sünoviaalvedelikus ja koes võivad seerumist oluliselt erineda ning sel juhul muutuvad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite erinevused poolväärtusaja jooksul sünoviumis vähem oluliseks kui vereringes. Samal ajal korreleerub pikaajaliste ravimite sünoviaalne kontsentratsioon seerumi tasemega ja lühiajaliste ravimite võtmisel on see esialgu madal, kuid suureneb seejärel märkimisväärselt ja võib ületada seerumi kontsentratsiooni. See seletab lühiajaliste ravimite pikaajalist kliinilist efektiivsust. Näiteks on tõendeid selle kohta, et reumatoidartriidi korral on ibuprofeeni võtmine 2 korda päevas sama efektiivne kui 4 korda, hoolimata ibuprofeeni väga lühikesest poolväärtusajast plasmas.
Andmed laekusid kuupäeval mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite pöörlevate (S) ja pöörlevate (R) isomeeride mitmesugused farmakoloogilised omadused... Näiteks ibuprofeen on retsematiivne segu pöörlevatest ja pöörlevatest isomeeridest, kusjuures R -isomeer määrab peamiselt ravimi analgeetilise potentsiaali. Flurbiprofeeni S-vorm avaldab tugevat valuvaigistavat toimet, kuid pärsib nõrgalt PG sünteesi, samas kui R-isomeeril on vastupidi suurem põletikuvastane toime. Need andmed võivad tulevikus olla stiimuliks võimsamate ja selektiivsemate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite loomiseks, kuid praegu on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite erinevate enantiomeersete vormide olemasolu kliiniline tähtsus ebaselge.
Olulisem on valkude sidumisvõime MSPVA -d. On teada, et kõik MSPVA -d (välja arvatud piroksikaam ja salitsülaadid) seonduvad albumiiniga rohkem kui 98%. Selle mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite omaduse kliiniline tähtsus seisneb selles, et hüpoalbumineemia, maksa- või neerupuudulikkuse tekkimine tingib vajaduse välja kirjutada väiksemaid annuseid ravimeid.
Ravi käigus on vaja arvestada igapäevased kõikumised haiguse kliiniliste sümptomite ja põletikulise aktiivsuse raskusaste. Näiteks RA puhul täheldatakse hommikuti maksimaalset jäikuse, liigesevalu ja käe haardejõu vähenemist, osteoartriidi korral aga sümptomid intensiivistuvad õhtul. On tõendeid, et reumatoidartriidi korral annab flurbiprofeeni võtmine öösel tugevama valuvaigistava toime kui hommikul, pärastlõunal või pärastlõunal ja õhtul. Osteoartriidiga patsiendid, kelle valu tugevus on maksimaalne õhtul ja varahommikul, on eelistatav pikemaajaline indometatsiin välja kirjutada enne magamaminekut. Tähelepanuväärne on see, et selline manustamisrütm tõi kaasa kõrvaltoimete sageduse olulise vähenemise. Seega võimaldab mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite retsepti sünkroniseerimine kliinilise aktiivsuse rütmiga suurendada ravi efektiivsust, eriti lühikese poolväärtusajaga ravimite puhul.
Praegu on mitmete haiguste ravi alustalaks mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d). Tuleb märkida, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite rühma kuulub mitukümmend ravimit, mis erinevad keemilise struktuuri, farmakokineetika, farmakodünaamika, taluvuse ja ohutuse poolest. Tulenevalt asjaolust, et paljudel mittesteroidsetel põletikuvastastel ravimitel on võrreldav kliiniline efektiivsus, on tänapäeval MSPVA -de kõige olulisemate omaduste hulgas esikohal ravimi ohutusprofiil ja selle talutavus. See artikkel esitab suurimate kliiniliste uuringute ja metaanalüüside tulemused, milles uuriti mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivset mõju seedimisele, kardiovaskulaarsüsteemile ja neerudele. Erilist tähelepanu pööratakse tuvastatud kõrvaltoimete tekkemehhanismile.
Märksõnad: mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, ohutus, tsüklooksügenaas, mikrosomaalne PGE2 süntetaas, gastrotoksilisus, kardiotoksilisus, oksikaamid, koksiibid.
Tsiteerimiseks: Dovgan E.V. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kliiniline farmakoloogia: kurss ohutuse poole // eKr. 2017. nr 13. S. 979-985
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kliiniline farmakoloogia: keskenduge ohutusele
Dovgan E.V.
Smolenski piirkondlik kliiniline haigla
Praegu on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID) aluseks mitmele haigusele. Tuleb märkida, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite rühma kuulub palju ravimeid, millel on erinev keemiline struktuur, farmakokineetika, farmakodünaamika, talutavus ja ohutus. Tulenevalt asjaolust, et paljudel mittesteroidsetel põletikuvastastel ravimitel on võrreldav kliiniline efektiivsus, on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõige olulisemate omaduste hulgas esikohal ravimite ohutusprofiil ja selle talutavus. Käesolevas dokumendis esitatakse suurimate kliiniliste uuringute ja metaanalüüside tulemused, milles uuriti mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivset mõju seede-, südame-veresoonkonna- ja neerusüsteemile. Samuti pööratakse erilist tähelepanu ravimite kõrvaltoimete tekke mehhanismile.
Märksõnad: mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, ohutus, tsüklooksügenaas, mikrosomaalne PGE 2 süntetaas, gastro-toksilisus, kardiotoksilisus, oksikaam, koksiibid.
Tsiteerimiseks: Dovgan E.V. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kliiniline farmakoloogia: keskendumine ohutusele // RMJ. 2017. Nr 13. Lk 979–985.
Artikkel on pühendatud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kliinilisele farmakoloogiale
Hoolimata asjaolust, et enam kui 100 aastat on möödunud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA-de) kasutamise algusest kliinilises praktikas, on selle rühma ravimite esindajad endiselt laialdaselt nõutud erinevate erialade arstide poolt ja on aluseks mitmesuguste haiguste ja patoloogiliste seisundite raviks, nagu äge ja krooniline luu- ja lihaskonna valu, kerge kuni mõõduka intensiivsusega traumaatiline valu, neerukoolikud, peavalu ja düsmenorröa.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toimemehhanism
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on üsna heterogeenne ravimite rühm, mis erinevad keemilise struktuuri, põletikuvastase ja valuvaigistava toime, ohutusprofiili ja mitmete muude omaduste poolest. Vaatamata mitmele olulisele erinevusele on kõigil mittesteroidsetel põletikuvastastel ravimitel sarnane toimemehhanism, mis avastati rohkem kui 40 aastat tagasi. Leiti, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid inhibeerivad tsüklooksügenaase (COX), mis reguleerivad erinevate prostanoidide teket. Nagu teate, esindab COX kahte isovormi-COX-1 ja COX-2. COX-1 on põhiseadus, esineb pidevalt kudedes ja reguleerib selliste prostanoidide sünteesi nagu prostaglandiinid (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostatsükliin PGI2 ja tromboksaan A2, mis reguleerivad organismis kohalikku homöostaasi. Tuleb märkida, et prostanoidide toime avaldub nende toime kaudu spetsiifilistele retseptoritele, samas kui toime samale retseptorile, mis asub erinevates rakkudes, põhjustab erinevaid toimeid. Näiteks kaasneb PGE2 toimega mao epiteelirakkude EP3 retseptorile lima ja vesinikkarbonaatide tootmise suurenemine, samas kui selle retseptori aktiveerimine, mis asub mao parietaalrakkudes, vähendab selle tootmist. vesinikkloriidhape, millega kaasneb gastroprotektiivne toime. Sellega seoses arvatakse, et märkimisväärne osa mittesteroidsetele põletikuvastastele ravimitele iseloomulikest kõrvaltoimetest on tingitud just COX-1 pärssimisest.Kuni viimase ajani peeti COX-2 indutseeritavaks ensüümiks, mis tavaliselt puudub ja ilmneb ainult vastuseks põletikule, kuid hiljutised uuringud näitavad, et põhiseaduslik COX-2 esineb organismis ka väikestes kogustes, mis mängib olulist rolli aju, tüümuse, neerude ja seedetrakti (GIT) arengut ja toimimist. Seetõttu võib põhiseadusliku COX-2 pärssimisega, mida täheldati selektiivsete COX-2 inhibiitorite (näiteks koksiibid) määramisel, kaasneda mitmeid tõsiseid kõrvaltoimeid südame-veresoonkonna süsteemis ja neerudes.
Lisaks mitmetele füsioloogilistele funktsioonidele mängib COX-2 olulist rolli põletiku, valu ja palaviku tekkimisel ja säilitamisel. COGE-2 mõjul moodustuvad aktiivselt PGE2 ja mitmed teised prostanoidid, mis on põletiku peamised vahendajad. Põletiku ajal täheldatud PGE2 liigse moodustumisega kaasnevad mitmed patoloogilised reaktsioonid. Näiteks põletiku tunnused nagu turse ja punetus on tingitud kohalikust veresoonte laienemisest ja veresoonte suurenenud läbilaskvusest, kui PGE2 interakteerub EP2 ja EP4 retseptoritega; koos sellega põhjustab selle PG mõju perifeersetele sensoorsetele neuronitele hüperalgeesia tekkimist. Nagu teada, sünteesitakse PGE2 PGE2-st, kasutades mikrosomaalset PGE2 süntetaasi 1 (m-PGE2S 1), tsütosoolset PGE2 süntetaasi (c-PGE2S) ja mikrosomaalset PGE2 süntetaasi 2 (m-PGE2S 2). Leiti, et c-PGE2S töötab koos COX-1-ga ja muudab selle ensüümi mõjul (kuid mitte COX-2 mõjul) PHN2 PGE2-ks, see tähendab, et see süntetaas reguleerib PGE2 tootmist normaalsed tingimused. Seevastu m-PGE2C 1 on indutseeritav ja töötab koos COX-2-ga (kuid mitte COX-1) ning muudab põletiku juuresolekul PHN2 PGE2-ks. Seega on m-PGE2C 1 üks peamisi ensüüme, mis reguleerivad sellise olulise põletikulise vahendaja nagu PGE2 sünteesi.
Leiti, et m-PGE2C 1 aktiivsus suureneb põletikku soodustavate tsütokiinide (näiteks interleukiin-1b ja kasvaja nekroosifaktor alfa) mõjul, samal ajal näitavad hiljutised uuringud, et oksikaamirühma esindajad ( näiteks meloksikaam) on võimelised inhibeerima m-PGE2C 1 ja vähendama seeläbi PGE2 tootmist põletiku ajal. Saadud andmed näitavad oksikaamides vähemalt kahe toimemehhanismi olemasolu: esimene mehhanism, mis on iseloomulik teistele MSPVA-dele, on toime COX-le ja teine on seotud m-PGE2C 1 pärssimisega, mis viib liigse PGE2 moodustumine. Võib-olla selgitab kahe toimemehhanismi olemasolu oksikaamides nende soodsat ohutusprofiili ja ennekõike kõrvaltoimete vähest esinemissagedust CVS-ist ja neerudest, säilitades samal ajal kõrge põletikuvastase efektiivsuse.
Järgnevalt tutvustame metaanalüüside ja suurte kliiniliste uuringute tulemusi, mis uurisid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ohutust.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivne mõju seedetraktile
GI kõrvaltoimed on MSPVA-raviga seotud kõige levinumad ja hästi uuritud tüsistused. Kirjeldatakse kahte peamist mehhanismi, mis põhjustavad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivset mõju mao limaskestale: esiteks kohalikud toimed, mis on tingitud asjaolust, et mõned mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on happed ja allaneelamisel võivad need otseselt kahjustada mao epiteeli; teiseks süsteemne kokkupuude PG sünteesi pärssimise kaudu COX inhibeerimise kaudu.Nagu teate, on PG-del väga oluline roll mao limaskesta kaitsmisel soolhappe mõjude eest, samas kui kõige olulisemad PG-d on PGE2 ja PGI2, mille teket tavaliselt reguleerivad COX-1 ja COX-2. Leiti, et need PG -d reguleerivad soolhappe tootmist maos, vesinikkarbonaatide ja lima sekretsiooni, mis kaitsevad mao limaskesta soolhappe negatiivsete mõjude eest (tabel 1).
Samal ajal seostatakse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (peamiselt mitteselektiivsete) negatiivset mõju maole PGE2 tootmise rikkumisega COX-1 pärssimise tõttu, millega kaasneb vesinikkloriidhappe ja gastroprotektiivse toimega ainete (vesinikkarbonaadid ja lima) tootmise vähenemine (joonis 1).
Tuleb märkida, et COX-2 osaleb mao normaalse funktsiooni säilitamises, mängib olulist rolli maohaavandite paranemises (reguleerides PGE2 tootmist, mis interakteerub EP4 retseptoritega), ja superselektiivse COX- 2 inhibiitorid võivad aeglustada maohaavandite paranemist, mis mõnel juhul lõpeb selliste komplikatsioonidega nagu verejooks või perforatsioon. Mõned uuringud näitavad, et üks 600–2400 MSPVA-d kasutavast patsiendist lubatakse haiglasse seedetrakti verejooksu või perforatsiooniga ning iga kümnes hospitaliseeritud patsient sureb.
Hispaania teadlaste laiaulatusliku uuringu andmed näitavad, et mitte-COX-2 selektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel on mao kõrvaltoimete esinemissagedus suurem. Leiti, et võrreldes mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mittekasutamisega suurendas mitteselektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamine märkimisväärselt seedetrakti ülaosast tulenevate tõsiste komplikatsioonide riski (kohandatud suhteline risk (RR) 3,7; 95% usaldusvahemik (CI) ): 3.1-4, 3). Koos sellega põhjustasid selektiivsed COX-2 inhibiitorid vähemal määral selliste tüsistuste teket (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Tuleb märkida, et suurim risk tõsiste komplikatsioonide tekkeks ilmnes COX-2 selektiivse inhibiitori etorikoksiibi (RR 12), seejärel naprokseeni (RR 8,1) ja indometatsiini (RR 7,2) määramisel, vastupidi, ibuprofeen olla kõige ohutumad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (RR 2), rofekoksiib (RR 2,3) ja meloksikaam (RR 2,7) (joonis 2). Etorikoksiibravi ajal on seedetrakti ülaosa tõsise kahjustuse suurem risk tõenäoliselt tingitud asjaolust, et see ravim häirib maohaavandite paranemisprotsessi, häirides PGE2 (seostatakse COX-2-ga) tootmist, mis seondudes EP4, soodustab haavandi paranemist. 
Melero jt uuringus. on näidatud, et mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid põhjustavad oluliselt tõsisemaid seedetrakti kahjustusi kui selektiivsed COX-2 inhibiitorid. Seega oli atsetoklofenaki (võrdlusravim, RR 1) ja meloksikaami (RR 1,3) ravi ajal seedetrakti verejooksu minimaalne. Seevastu ketorolakil oli kõrgeim veritsusoht (RR 14,9).
Huvitavad on Yang M. jt võrgu metaanalüüsi tulemused, milles hinnati mõõdukalt selektiivsete COX-2 inhibiitorite (nabumetoon, etodolaak ja meloksikaam) ja koksiibide (tselekoksiib, etorikoksiib, parekoksiib) mõju seedetraktile. ja lumirakoksiib). Metaanalüüs hõlmas 36 uuringu tulemusi, milles osales kokku 112 351 osalejat vanuses 36 kuni 72 aastat (mediaan 61,4 aastat), uuringu kestus vahemikus 4 kuni 156 nädalat. (mediaan 12 nädalat). Leiti, et keerulise maohaavandi tekkimise tõenäosus koksibi rühmas oli 0,15% (95% CI: 0,05–0,34) ja mõõdukalt selektiivsete COX-2 inhibiitorite rühmas 0,13% (95% CI: 0,04– 0,32), on erinevus statistiliselt ebaoluline. Koos sellega näidati, et sümptomaatilise maohaavandi tekkimise tõenäosus koksibi rühmas oli mõõdukalt selektiivsete inhibiitorite rühmas 0,18% (95% CI: 0,01–0,74) ja 0,21% (95% CI: 0,04–0,62); erinevus on statistiliselt ebaoluline. Samuti ei olnud kahe mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite rühma vahel statistiliselt olulisi erinevusi gastroskoopiaga tuvastatud maohaavandite tõenäosuses. Tuleb märkida kõrvaltoimete (AE) võrreldavat esinemissagedust mõlemas rühmas (tabel 2). 
Seega näitavad selle metaanalüüsi tulemused mõõdukalt selektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja koksiibide võrreldavat seedetrakti taluvust ja ohutust.
Lisaks mao ja soolte kahjustustele on MSPVA -de kasutamise taustal võimalik hepatotoksiliste reaktsioonide teke. Erinevate uuringute kohaselt on MSPVA -dest põhjustatud maksakahjustuste esinemissagedus suhteliselt väike ja jääb vahemikku 1–9 juhtu 100 tuhande inimese kohta. Peaaegu kõigi MSPVA -de puhul on kirjeldatud erinevat tüüpi maksakahjustusi, millest enamik on asümptomaatilised või kerged. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põhjustatud hepatotoksilised reaktsioonid võivad avalduda erineval viisil, näiteks: ibuprofeen võib põhjustada ägeda hepatiidi ja ductopeenia (sapiteede kadumine) teket; nimesuliidiga ravi taustal on võimalik äge hepatiit, kolestaas; oksikaamid võivad põhjustada ägedat hepatiiti, hepatonekroosi, kolestaasi ja ductopeenia.
Mõnede mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite puhul on kindlaks tehtud otsene seos manustamise kestuse, annuse suuruse ja maksakahjustuse riski vahel. Seega Donati M. jt töös. analüüsis ägeda tõsise maksakahjustuse tekkimise riski erinevate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise taustal. Leiti, et ravi kestusega alla 15 päeva põhjustasid suurima maksakahjustuse riski nimesuliid ja paratsetamool (korrigeeritud koefitsientide suhe (OR) vastavalt 1,89 ja 2,66). Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite pikaajalise (üle 30 päeva) manustamise korral suurenes hepatotoksiliste reaktsioonide tekke oht mitmete ravimite puhul rohkem kui 8 korda (tabel 3). 
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivne mõju CVS -ile
Nagu teate, on atsetüülsalitsüülhape (ASA) väikestes annustes kardioprotektiivse toimega, vähendades CVS -ist ja närvisüsteemist tingitud isheemiliste komplikatsioonide esinemissagedust ning seetõttu kasutatakse seda laialdaselt müokardiinfarkti, insuldi ja kardiovaskulaarse surma ärahoidmiseks. Erinevalt ASA -st võivad paljud MSPVA -d avaldada CVS -ile negatiivset mõju, mis väljendub südamepuudulikkuse kulgu halvenemises, vererõhu destabiliseerumises ja trombemboolilistes tüsistustes.Need negatiivsed mõjud on tingitud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõjust trombotsüütide ja endoteeli funktsioonile. Tavaliselt mängib prostatsükliini (PGI2) ja tromboksaan A2 suhe trombotsüütide agregatsiooni reguleerimisel olulist rolli, samas kui PGI2 on looduslik trombotsüütide vastane aine, tromboksaan A2 aga vastupidi stimuleerib trombotsüütide agregatsiooni. Kui määratakse selektiivsed COX-2 inhibiitorid, väheneb prostatsükliini süntees, samal ajal kui tromboksaan A2 sünteesitakse jätkuvalt (protsess kontrollib COX-1), mis viib lõpuks aktiveerumiseni ja trombotsüütide agregatsiooni suurenemiseni (joonis 3).
Tuleb rõhutada, et selle nähtuse kliinilist tähtsust on kinnitanud mitmed uuringud ja metaanalüüsid. Seega leiti 42 vaatlusuuringu süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis, et kõige rohkem suurendasid müokardiinfarkti riski selektiivsed COX-2 inhibiitorid, nagu etodolak ja etorikoksiib (vastavalt 1,55 ja 1,97). Seevastu naprokseen, tselekoksiib, ibuprofeen ja meloksikaam praktiliselt ei suurendanud CVS -ist tingitud trombootiliste komplikatsioonide riski.
Sarnased leiud pärinesid 2015. aastal avaldatud 19 uuringu metaanalüüsist. Oma töös on Asghar jt. leidis, et südame trombootiliste komplikatsioonide (haiguskoodid I20-25, I46-52 vastavalt ICD-10) tekke oht praktiliselt ei suurenenud ibuprofeenravi ajal (RR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11), naprokseen ( RR 1,10; 95% CI: 0,98-1,23) ja meloksikaam (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32) võrreldes mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Samal ajal suurendasid selliste komplikatsioonide riski rofekoksiib (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) ja indometatsiin (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4). Selle uuringu raames uuriti ravimite annuste mõju kombineeritud suhtelisele tüsistuste riskile (RRR), mis arvutati südame, veresoonte ja neerude trombootiliste komplikatsioonide riskide summana. Selgus, et ROR ei suurenenud ainult meloksikaami (15 mg / päevas) ja indometatsiini (100–200 mg / päevas) suurte annuste määramisel võrreldes väikeste annustega. Vastupidi, rofekoksiibi suurte annuste (üle 25 mg / päevas) määramisega suurenes ORR rohkem kui 4 korda (1,63 -lt 6,63 -le). Vähemal määral aitas annuse suurendamine kaasa ORR -i suurenemisele ibuprofeeni (1,03 [≤1200 mg / päevas] versus 1,72) ja diklofenaki (1,17 versus 1,83) manulusel. Selle metaanalüüsi tulemusi kokku võttes võime järeldada, et COX-2 selektiivsete inhibiitorite hulgas on meloksikaam üks ohutumaid ravimeid.
Koos müokardiinfarkti tekkega võivad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid põhjustada kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) teket või halvendada selle kulgu. Seega näitasid suuremahulise metaanalüüsi andmed, et selektiivsete COX-2 inhibiitorite ja "traditsiooniliste" mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (nagu diklofenak, ibuprofeen ja naprokseen) 1,9-2,5 korda kõrgemate annuste määramine suurendas platseebo tõenäosust. haiglaravi CHF kursuse halvenemise tõttu.
Tähelepanuväärsed on 2016. aastal ajakirjas British Medical Journal avaldatud suure juhtumikontrolli uuringu tulemused. Leiti, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine viimase 14 päeva jooksul suurendas CHF -i progresseerumise tõttu hospitaliseerimise tõenäosust 19%. Suurimat haiglaravi riski täheldati ravi ajal ketorolaki (RR 1,83), etorikoksiibi (RR 1,51), indometatsiiniga (RR 1,51), samas kui etodolaki, tselekoksiibi, meloksikaami ja atseklofenaki kasutamisel ei esinenud südamepuudulikkuse progresseerumise riski peaaegu suurendama.
Tuleb märkida, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivne mõju CHF -i kulgemisele on tingitud perifeersete veresoonte resistentsuse suurenemisest (vasokonstriktsiooni tõttu), naatriumi- ja veepeetusest (mis põhjustab tsirkuleeriva vere mahu suurenemist ja vererõhu tõusu). ).
Mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, peamiselt väga selektiivsete, kasutamisega kaasneb insuldiriski suurenemine. Seega näitas 2011. aastal avaldatud vaatlusuuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs insuldi riski suurenemist rofekoksiibi (RR 1,64; 95 % CI: 1,15–2,33) ja diklofenaki (RR 1,27; 95 % CI: 1,08–1,48) kasutamisel. ). Samal ajal ei mõjutanud ravi naprokseeni, ibuprofeeni ja tselekoksiibiga insuldi riski praktiliselt.
Tulevases rahvastikupõhises uuringus on Haag jt. Osales 7636 patsienti (keskmine vanus 70,2 aastat), kellel uuringusse kaasamise ajal puudusid ajuisheemia tunnused. Rohkem kui 10-aastase jälgimisperioodi jooksul kannatas insuldi all 807 patsienti (460 isheemilist, 74 hemorraagilist ja 273 täpsustamata), samas kui mitteselektiivseid MSPVA-sid ja selektiivseid COX-2 inhibiitoreid saanud patsientidel oli suurem insuldirisk (RR Vastavalt 1,72 ja 2, 75) võrreldes patsientidega, kes said selektiivseid COX-1 inhibiitoreid (indometatsiin, piroksikaam, ketoprofeen, flubiprofeen ja apazon). Tuleb rõhutada, et mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite hulgas oli suurim insuldirisk naprokseenil (RR 2,63; 95% CI: 1,47–4,72) ning selektiivsete COX-2 inhibiitorite hulgas oli rofekoksib kõige insuldi suhtes kõige ohtlikum (RR 3,38; 95% CI 1,48-7,74). Seega leiti selles uuringus, et selektiivsete COX-2 inhibiitorite kasutamine eakatel patsientidel põhjustab oluliselt sagedamini kui teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine insuldi.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite negatiivne mõju neerufunktsioonile
Nefrotoksilisus on üks levinumaid kõrvaltoimeid, mis esinevad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel, samas kui Ameerika Ühendriikides esineb igal aastal selle grupi ravimitega ravi ajal 2,5 miljonit inimest.Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toksiline toime neerudele võib avalduda prerenaalse asoteemia, hüporeniini hüpoaldosteronismi, naatriumipeetuse, hüpertensiooni, ägeda interstitsiaalse nefriidi ja nefrootilise sündroomi kujul. Neerufunktsiooni häire peamine põhjus on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju paljude PG -de sünteesile. Üks peamisi neerufunktsiooni reguleerivaid PG -sid on PGE2, mis interakteerudes EP1 retseptoriga pärsib Na + ja vee reabsorptsiooni kogumiskanalis, st omab natriureetilist toimet. On kindlaks tehtud, et EP3 retseptor osaleb vee ja naatriumkloriidi imendumise viivitamises neerudes ning EP4 reguleerib neerude glomerulite hemodünaamikat. Tuleb märkida, et prostatsükliin laiendab neerude arterioole, samas kui tromboksaan A2 omab vastupidi glomerulaarkapillaaridele tugevat vasokonstriktiivset toimet, mis viib glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemiseni. Seega kaasneb mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisest tingitud PGE2 ja prostatsükliini tootmise vähenemisega verevoolu vähenemine neerudesse, mis viib naatriumi- ja veepeetuseni.
Mitmed uuringud on leidnud, et nii selektiivsed kui ka mitteselektiivsed MSPVA -d võivad põhjustada ägedat neerufunktsiooni häiret, lisaks peetakse mitteselektiivsete MSPVA -de kasutamist üheks kroonilise neerupuudulikkuse (CRF) tekkepõhjuseks. Kahe epidemioloogilise uuringu tulemused näitavad, et kroonilise neerupuudulikkuse tekkimise risk mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega on vahemikus 2 kuni 8.
Ameerika Ühendriikides läbi viidud laiaulatuslikus retrospektiivses uuringus, kus osales rohkem kui 350 tuhat patsienti, uuriti erinevate mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju ägeda neerupuudulikkuse tekkele (määratud kreatiniini taseme tõusuga üle 50%). . Leiti, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisega kaasnes suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks (kohandatud RR 1,82; 95% CI: 1,68–1,98) võrreldes selle rühma ravimite mittekasutamisega. Neerukahjustuse risk varieerus oluliselt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel, kusjuures ravimite toksilisus suurenes COX-2 selektiivsuse vähenemisega. Näiteks rofekoksiibil (RR 0,95), tselekoksiibil (RR 0,96) ja meloksikaamil (RR 1,13) ei olnud praktiliselt mingit negatiivset mõju neerufunktsioonile, samas kui indometatsiin (RR 1,94), ketorolak (RR 2, 07), ibuprofeen (RR 2,25) ja ASA suured annused (RR 3,64) suurendasid oluliselt neerukahjustuse riski. Seega näitas see uuring selektiivsete COX-2 inhibiitorite mõju puudumist ägeda neerupuudulikkuse tekkele.
Sellega seoses peaksid patsiendid, kellel on suur neerufunktsiooni kahjustuse oht, vältima nii mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite määramist suurtes annustes kui ka COX-2 superselektiivseid inhibiitoreid, mis võivad samuti põhjustada neerufunktsiooni häireid.
Järeldus
Praegu on arsti arsenalis suur hulk erinevaid MSPVA -sid, mis erinevad nii tõhususe kui ka NLR -i spektri poolest. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ohutusest rääkides tuleb rõhutada, et ravimi selektiivsus COX -isovormide suhtes määrab suuresti selle, millistest elunditest ja süsteemidest kõrvaltoimed tekivad. Näiteks mitteselektiivsetel mittesteroidsetel põletikuvastastel ravimitel on gastrotoksiline toime ja need võivad kahjustada neerufunktsiooni, vastupidi, kaasaegsemad kõrge selektiivsusega COX-2 inhibiitorid (peamiselt koksiibid) põhjustavad sagedamini trombootilisi tüsistusi-südameatakke ja insulte. Kuidas saab arst paljude mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite hulgast valida parima ravimi? Kuidas tasakaalustada tõhusust ja ohutust? Arvukate kliiniliste uuringute ja metaanalüüside andmed näitavad, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, millel on keskmine COX-2 selektiivsuse indeks (näiteks meloksikaam), ei sisalda suures osas kõrvaltoimeid, mis on omased nii mitteselektiivsetele kui ka superselektiivsetele ravimitele.Kirjandus
1. Conaghan P.G. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite rahutu kümnend: värskendus klassifikatsiooni, epidemioloogia, võrdleva efektiivsuse ja toksilisuse praeguste mõistete kohta // Rheumatology international. 2011. Kd. 32 (6). P. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Lühikursus MSPVA -de ajaloost // Teaduslik ja praktiline reumatoloogia. 2012. nr 52 (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eikosanoidid ja põletik // Kaasaegne reumatoloogia. 2016. nr 10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandiinid ja põletik // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Kd. 31 (5). P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Konstitutiivse tsüklooksügenaas-2 ekspressiooni süstemaatiline uurimine: NF-KB ja NFAT transkriptsiooniteede roll // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Kd. 113 (2). P. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oksikaamid, mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite klass ja kaugemalgi // IUBMB Life. 2014. Kd. 66 (12). P. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2-selektiivse meloksikaami mõju müokardi, veresoonte ja neerude riskidele: süstemaatiline ülevaade // Inflammopharmacology. 2015. Kd. 23. P. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. ja teised. Kliinilised juhised "Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (NSAID) ratsionaalne kasutamine kliinilises praktikas" // Modern reumatology. 2015. nr 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandiinid, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja mao limaskesta kaitse: miks magu ei seedi ennast? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M. J., Tenias Burillo J. M., Zaragoza Marcet A. Üksikute mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega seotud seedetrakti ülaosa verejooksude võrdlev esinemissagedus // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Kd. 94 (1). P. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Seedetrakti ülaosa tüsistuste oht traditsiooniliste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja COXIB -de kasutajate seas elanikkonnas // Gastroenteroloogia. 2007. Kd. 132. Lk 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. jt. Võrgu metaanalüüs, milles võrreldakse suhteliselt selektiivseid COX-2 inhibiitoreid koksiibidega MSPVA-de põhjustatud seedetrakti vigastuste ennetamiseks // Meditsiin (Baltimore). 2015. Kd. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja maksatoksilisus: artriidiga patsientide randomiseeritud kontrollitud uuringute süstemaatiline ülevaade // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Kd. 3. Lk 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. jt. Nimesuliidi ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega seotud hepatotoksilisuse kohortuuring // BMJ. 2003. Kd. 327. Lk 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Maksahäired patsientidel, keda raviti COX-2 selektiivsete inhibiitorite või mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega: spontaansete aruannete juhtumi / mittejuhtumi analüüs // Clin Ther. 2006. Kd. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: milline on tegelik maksakahjustuse oht? // Maailm J Gastroenterol. 2010. Kd. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Nimesuliidi ja teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega seotud ägeda ja raske maksakahjustuse oht: andmed ravimitest põhjustatud maksakahjustuse juhtumikontrolli uuringust Itaalias // Br J Clin Pharmacol. 2016. Kd. 82 (1). Lk 238–248.
18. Soovitused selektiivsete ja mitteselektiivsete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamiseks: American College of Rheumatology valge raamat // Arthritis Rheum. 2008. Kd. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. jt. Müokardiinfarkt ja üksikute mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite vaatlusuuringute metaanalüüs // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Kd. 22 (6). P. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. jt. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toime veresoonkonnale ja seedetrakti ülaosale: randomiseeritud uuringute üksikute osalejate andmete metaanalüüsid // Lancet. 2013. Kd. 382 (9894). Lk 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. jt. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja südamepuudulikkuse risk neljas Euroopa riigis: pesastatud juhtumikontrolli uuring // BMJ. 2016. Kd. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. jt. Insuldirisk ja MSPVA -d: vaatlusuuringute süstemaatiline ülevaade // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Kd. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. jt. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite tsüklooksügenaasi selektiivsus ja insuldi oht // Arch Intern Med. 2008. Kd. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: mõju neerufunktsioonile // J Clin Pharmacol. 1991. kd. 31 (7). P. 588-598.
25. Fisenko V. Tsüklooksügenaasi, prostaglandiinide ja neerude aktiivsuse erinevad isovormid // Arst. 2008. nr 12. S. 8-11.
26. Luik S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Tsüklooksügenaas-2 inhibeerimise mõju neerufunktsioonile eakatel inimestel, kes saavad madala soolasisaldusega dieeti. Randomiseeritud, kontrollitud uuring // Ann Intern Med. 2000. Kd. 133. Lk 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja äge neerupuudulikkus eakatel inimestel // Am J Epidemiol. 2000. Kd. 151 (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. jt. Selektiivse tsüklooksügenaas 2 inhibeerimise neerumõjud normotensiivse soolaga vaevatud isikutel // Clin Pharmacol Ther. 1999. kd. 66. Lk 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Atsetaminofeeni, aspiriini ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisega seotud neerupuudulikkuse oht // N Engl J Med. 1994. kd. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja kroonilise neeruhaiguse risk // Ann Intern Med. 1991. kd. 115 (3). P. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektiivsed ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja ägeda neerukahjustuse oht // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Kd. 18 (10). P. 923-931.
Kahtlemata on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõige olulisem toimemehhanism võime pärssida ensüümi COX, mis katalüüsib vabade polüküllastumata rasvhapete (näiteks arahhidoonhappe) muundamist prostaglandiinideks (PG), aga ka muudeks eikosanoidideks - tromboksaanideks (TrA2). ja prostatsükliin (PG-I2) (joonis 1). On tõestatud, et prostaglandiinidel on mitmekülgne bioloogiline toime:
a) on põletikulised vahendajad: need kogunevad põletiku fookusesse ja põhjustavad kohalikku veresoonte laienemist, turset, eritumist, leukotsüütide migratsiooni ja muid toimeid (peamiselt PG-E2 ja PG-I2);
b) sensibiliseerida retseptoreid valuvahendajatele (histamiin, bradükiniin) ja mehaanilistele mõjudele, alandades tundlikkuse läve;
v) suurendada termoregulatsiooni hüpotaalamuse keskuste tundlikkust endogeensete pürogeenide (interleukiin-1 jne) toimele, mis moodustuvad kehas mikroobide, viiruste, toksiinide (peamiselt PG-E2) mõjul;
G) mängivad olulist füsioloogilist rolli seedetrakti limaskesta kaitsmisel(lima ja leelise suurenenud sekretsioon; endoteelirakkude terviklikkuse säilitamine limaskesta mikroveresoontes, aidates kaasa limaskesta verevoolu säilitamisele; granulotsüütide terviklikkuse säilitamine ja seega struktuuri terviklikkuse säilitamine limaskestalt);
e) mõjutavad neerufunktsiooni: põhjustada vasedelatsiooni, säilitada neerude verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni kiirust, suurendada reniini vabanemist, naatriumi ja vee eritumist, osaleda kaaliumi homöostaasis.
Joonis 1. Arahhidoonhappe ainevahetusproduktide "kaskaad" ja nende peamised mõjud.
Märkus: *-LT-C 4, D 4, E 4 on anafülaksia aeglaselt reageeriva aine MRS-A (SRS-A) peamised bioloogilised komponendid.
Viimastel aastatel on leitud, et MSPVA -d pärsivad vähemalt kahte tsüklooksügenaasi isoensüümi. Esimene isoensüüm COX-1 kontrollib kasvuhoonegaaside tootmist, mis reguleerivad seedetrakti limaskesta terviklikkust, trombotsüütide funktsiooni ja neerude verevoolu ning teine isoensüüm COX-2 osaleb kasvuhoonegaaside sünteesis põletiku ajal. Pealegi puudub normaalsetes tingimustes COX-2, kuid see moodustub teatud põletikulist reaktsiooni käivitavate koefaktorite (tsütokiinid jt) mõjul. Sellega seoses eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane toime on tingitud COX-2 pärssimisest ja nende soovimatud reaktsioonid on tingitud COX-1 pärssimisest. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite aktiivsuse suhe COX-1 / COX-2 blokeerimise osas võimaldab hinnata nende võimalikku toksilisust. Mida madalam see väärtus, seda selektiivsem ravim COX-2 suhtes ja seega vähem toksiline. Näiteks meloksikaami puhul on see 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikaam - 15, piroksikaam - 33, indometatsiin - 107.
Viimased andmed näitavad, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid mitte ainult ei pärsi tsüklooksügenaasi metabolismi, vaid mõjutavad aktiivselt ka PG -de sünteesi, mis on seotud Ca mobiliseerimisega silelihastes. Niisiis, butadioon pärsib tsükliliste endoperoksiidide muundumist prostaglandiinideks E2 ja F2 ning lisaks võivad fenamaadid blokeerida nende ainete vastuvõtmist kudedesse.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastases toimes mängib olulist rolli nende mõju kiniinide ainevahetusele ja bioefektile. Terapeutilistes annustes vähendavad indometatsiin, ortofeen, naprokseen, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape (ASA) bradükiniini moodustumist 70-80%. See toime põhineb mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võimetel inhibeerida kallikreiini ja suure molekulmassiga kininogeeni koostoime mittespetsiifilist pärssimist. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid põhjustavad kininogeneesi reaktsiooni komponentide keemilist modifitseerimist, mille tagajärjel on steeriliste takistuste tõttu häiritud proteiinimolekulide vastastikune interaktsioon ja kallikreiini toimel ei toimu suure molekulmassiga kininogeeni efektiivne hüdrolüüs. Bradükiniini moodustumise vähenemine viib β-fosforülaasi aktivatsiooni pärssimiseni, mis viib arahhidoonhappe sünteesi vähenemiseni ja selle tagajärjel selle ainevahetusproduktide toime avaldumiseni, nagu on näidatud joonisel fig. 1.
Mitte vähem oluline on ka mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võime blokeerida bradükiniini koostoimet koeretseptoritega, mis viib mikrotsirkulatsiooni kahjustuse taastumiseni, kapillaaride ülevenituse vähenemiseni, plasma vedela osa, selle valkude saagise vähenemiseni. -põletikulised tegurid ja vererakud, mis mõjutab kaudselt põletikulise protsessi teiste faaside arengut. Kuna kallikreiin-kiniini süsteem mängib kõige olulisemat rolli ägedate põletikuliste reaktsioonide kujunemisel, täheldatakse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite suurimat efektiivsust põletiku varases staadiumis väljendunud eksudatiivse komponendi juuresolekul.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mehhanismis on teatava tähtsusega histamiini ja serotoniini vabanemise pärssimine, kudede reaktsioonide blokeerimine nendele biogeensetele amiinidele, millel on oluline roll põletikulises protsessis. Intramolekulaarne kaugus antiflogistilise molekuli (butadioonitüüpi ühendid) reaktsioonikeskuste vahel läheneb põletikuliste vahendajate (histamiin, serotoniin) molekuli omadele. See viitab nimetatud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite konkurentsivõimelise koostoime võimalusele nende ainete sünteesi, vabanemise ja muundamise protsessides osalevate retseptorite või ensüümsüsteemidega.
Nagu eespool mainitud, on MSPVA -del membraani stabiliseeriv toime. Seondudes rakumembraanis oleva G-valguga, mõjutab antiflogistika membraanisignaalide edastamist selle kaudu, pärsib anioonide transporti ja mõjutab bioloogilisi protsesse, mis sõltuvad membraanlipiidide kogu liikuvusest. Nad mõistavad oma membraani stabiliseerivat toimet, suurendades membraanide mikroviskoossust. Läbi tsütoplasmaatilise membraani rakku tungivad MSPVA-d mõjutavad ka rakustruktuuride, eriti lüsosoomide, membraanide funktsionaalset seisundit ja takistavad hüdrolaaside põletikuvastast toimet. Andmed saadi üksikute ravimite bioloogiliste membraanide valgu- ja lipiidikomponentide afiinsuse kvantitatiivsete ja kvalitatiivsete omaduste kohta, mis selgitab nende membraaniefekti.
Vabade radikaalide oksüdatsioon on üks rakumembraanide kahjustamise mehhanisme. Lipiidide peroksüdatsioonist tulenevad vabad radikaalid mängivad põletiku tekkimisel olulist rolli. Seetõttu võib MSPVA-de peroksüdatsiooni pärssimist membraanides pidada nende põletikuvastase toime ilminguks. Tuleb meeles pidada, et üks peamisi vabade radikaalide tekkeallikaid on arahhidoonhappe metaboolsed reaktsioonid. Selle kaskaadi teatud metaboliidid põhjustavad põletiku fookuses polümorfonukleaarsete neutrofiilide ja makrofaagide kogunemist, mille aktiveerimisega kaasneb ka vabade radikaalide teke. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, mis toimivad nende ühendite lõksudena, avavad võimaluse uueks lähenemisviisiks vabade radikaalide põhjustatud koekahjustuste ennetamiseks ja raviks.
Viimastel aastatel on märkimisväärselt arenenud uuringud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju kohta põletikulise reaktsiooni rakulistele mehhanismidele. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid vähendavad rakkude migratsiooni põletikulisele fookusele ja vähendavad nende flogogeenset aktiivsust ning mõju polümorfonukleaarsetele neutrofiilidele korreleerub arahhidoonhappe oksüdatsiooni lipoksügenaasi raja inhibeerimisega. See alternatiivne rada arahhidoonhappe muundamiseks viib leukotrieenide (LT) moodustumiseni (joonis 1), mis vastavad kõigile põletikuliste vahendajate kriteeriumidele. Benoksaprofeenil on võime mõjutada 5-LOG-i ja blokeerida LT sünteesi.
Vähem uuritud on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju põletiku hilise staadiumi rakuelementidele - mononukleaarsetele rakkudele. Mõned mittesteroidsed põletikuvastased ravimid vähendavad monotsüütide migratsiooni, mis toodavad vabu radikaale ja põhjustavad kudede hävitamist. Kuigi rakuelementide oluline roll põletikulise reaktsiooni ja põletikuvastaste ravimite terapeutilise toime kujunemisel on vaieldamatu, ootab MSPVA-de toimemehhanism nende rakkude migratsioonile ja funktsioonile selgitamist.
Eeldatakse looduslike põletikuvastaste ainete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete vabanemist plasmavalkudega kompleksist, mis tuleneb nende ravimite võimest lüsiini albumiiniga sidemest välja tõrjuda.
Kahtlemata on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõige olulisem toimemehhanism võime pärssida ensüümi COX, mis katalüüsib vabade polüküllastumata rasvhapete (näiteks arahhidoonhappe) muundamist prostaglandiinideks (PG), aga ka muudeks eikosanoidideks - tromboksaanideks (TrA2). ja prostatsükliin (PG-I2) (joonis 1). On tõestatud, et prostaglandiinidel on mitmekülgne bioloogiline toime:
a) on põletikulised vahendajad: need kogunevad põletiku fookusesse ja põhjustavad kohalikku veresoonte laienemist, turset, eritumist, leukotsüütide migratsiooni ja muid toimeid (peamiselt PG-E2 ja PG-I2);
b) sensibiliseerida retseptoreid valuvahendajatele (histamiin, bradükiniin) ja mehaanilistele mõjudele, alandades tundlikkuse läve;
v) suurendada termoregulatsiooni hüpotaalamuse keskuste tundlikkust endogeensete pürogeenide (interleukiin-1 jne) toimele, mis moodustuvad kehas mikroobide, viiruste, toksiinide (peamiselt PG-E2) mõjul;
G) mängivad olulist füsioloogilist rolli seedetrakti limaskesta kaitsmisel(lima ja leelise suurenenud sekretsioon; endoteelirakkude terviklikkuse säilitamine limaskesta mikroveresoontes, aidates kaasa limaskesta verevoolu säilitamisele; granulotsüütide terviklikkuse säilitamine ja seega struktuuri terviklikkuse säilitamine limaskestalt);
e) mõjutavad neerufunktsiooni: põhjustada vasedelatsiooni, säilitada neerude verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni kiirust, suurendada reniini vabanemist, naatriumi ja vee eritumist, osaleda kaaliumi homöostaasis.
Joonis 1. Arahhidoonhappe ainevahetusproduktide "kaskaad" ja nende peamised mõjud.
Märkus: *-LT-C 4, D 4, E 4 on anafülaksia aeglaselt reageeriva aine MRS-A (SRS-A) peamised bioloogilised komponendid.
Viimastel aastatel on leitud, et MSPVA -d pärsivad vähemalt kahte tsüklooksügenaasi isoensüümi. Esimene isoensüüm COX-1 kontrollib kasvuhoonegaaside tootmist, mis reguleerivad seedetrakti limaskesta terviklikkust, trombotsüütide funktsiooni ja neerude verevoolu ning teine isoensüüm COX-2 osaleb kasvuhoonegaaside sünteesis põletiku ajal. Pealegi puudub normaalsetes tingimustes COX-2, kuid see moodustub teatud põletikulist reaktsiooni käivitavate koefaktorite (tsütokiinid jt) mõjul. Sellega seoses eeldatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastane toime on tingitud COX-2 pärssimisest ja nende soovimatud reaktsioonid on tingitud COX-1 pärssimisest. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite aktiivsuse suhe COX-1 / COX-2 blokeerimise osas võimaldab hinnata nende võimalikku toksilisust. Mida madalam see väärtus, seda selektiivsem ravim COX-2 suhtes ja seega vähem toksiline. Näiteks meloksikaami puhul on see 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikaam - 15, piroksikaam - 33, indometatsiin - 107.
Viimased andmed näitavad, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid mitte ainult ei pärsi tsüklooksügenaasi metabolismi, vaid mõjutavad aktiivselt ka PG -de sünteesi, mis on seotud Ca mobiliseerimisega silelihastes. Niisiis, butadioon pärsib tsükliliste endoperoksiidide muundumist prostaglandiinideks E2 ja F2 ning lisaks võivad fenamaadid blokeerida nende ainete vastuvõtmist kudedesse.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite põletikuvastases toimes mängib olulist rolli nende mõju kiniinide ainevahetusele ja bioefektile. Terapeutilistes annustes vähendavad indometatsiin, ortofeen, naprokseen, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape (ASA) bradükiniini moodustumist 70-80%. See toime põhineb mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võimetel inhibeerida kallikreiini ja suure molekulmassiga kininogeeni koostoime mittespetsiifilist pärssimist. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid põhjustavad kininogeneesi reaktsiooni komponentide keemilist modifitseerimist, mille tagajärjel on steeriliste takistuste tõttu häiritud proteiinimolekulide vastastikune interaktsioon ja kallikreiini toimel ei toimu suure molekulmassiga kininogeeni efektiivne hüdrolüüs. Bradükiniini moodustumise vähenemine viib β-fosforülaasi aktivatsiooni pärssimiseni, mis viib arahhidoonhappe sünteesi vähenemiseni ja selle tagajärjel selle ainevahetusproduktide toime avaldumiseni, nagu on näidatud joonisel fig. 1.
Mitte vähem oluline on ka mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite võime blokeerida bradükiniini koostoimet koeretseptoritega, mis viib mikrotsirkulatsiooni kahjustuse taastumiseni, kapillaaride ülevenituse vähenemiseni, plasma vedela osa, selle valkude saagise vähenemiseni. -põletikulised tegurid ja vererakud, mis mõjutab kaudselt põletikulise protsessi teiste faaside arengut. Kuna kallikreiin-kiniini süsteem mängib kõige olulisemat rolli ägedate põletikuliste reaktsioonide kujunemisel, täheldatakse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite suurimat efektiivsust põletiku varases staadiumis väljendunud eksudatiivse komponendi juuresolekul.
Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mehhanismis on teatava tähtsusega histamiini ja serotoniini vabanemise pärssimine, kudede reaktsioonide blokeerimine nendele biogeensetele amiinidele, millel on oluline roll põletikulises protsessis. Intramolekulaarne kaugus antiflogistilise molekuli (butadioonitüüpi ühendid) reaktsioonikeskuste vahel läheneb põletikuliste vahendajate (histamiin, serotoniin) molekuli omadele. See viitab nimetatud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite konkurentsivõimelise koostoime võimalusele nende ainete sünteesi, vabanemise ja muundamise protsessides osalevate retseptorite või ensüümsüsteemidega.
Nagu eespool mainitud, on MSPVA -del membraani stabiliseeriv toime. Seondudes rakumembraanis oleva G-valguga, mõjutab antiflogistika membraanisignaalide edastamist selle kaudu, pärsib anioonide transporti ja mõjutab bioloogilisi protsesse, mis sõltuvad membraanlipiidide kogu liikuvusest. Nad mõistavad oma membraani stabiliseerivat toimet, suurendades membraanide mikroviskoossust. Läbi tsütoplasmaatilise membraani rakku tungivad MSPVA-d mõjutavad ka rakustruktuuride, eriti lüsosoomide, membraanide funktsionaalset seisundit ja takistavad hüdrolaaside põletikuvastast toimet. Andmed saadi üksikute ravimite bioloogiliste membraanide valgu- ja lipiidikomponentide afiinsuse kvantitatiivsete ja kvalitatiivsete omaduste kohta, mis selgitab nende membraaniefekti.
Vabade radikaalide oksüdatsioon on üks rakumembraanide kahjustamise mehhanisme. Lipiidide peroksüdatsioonist tulenevad vabad radikaalid mängivad põletiku tekkimisel olulist rolli. Seetõttu võib MSPVA-de peroksüdatsiooni pärssimist membraanides pidada nende põletikuvastase toime ilminguks. Tuleb meeles pidada, et üks peamisi vabade radikaalide tekkeallikaid on arahhidoonhappe metaboolsed reaktsioonid. Selle kaskaadi teatud metaboliidid põhjustavad põletiku fookuses polümorfonukleaarsete neutrofiilide ja makrofaagide kogunemist, mille aktiveerimisega kaasneb ka vabade radikaalide teke. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, mis toimivad nende ühendite lõksudena, avavad võimaluse uueks lähenemisviisiks vabade radikaalide põhjustatud koekahjustuste ennetamiseks ja raviks.
Viimastel aastatel on märkimisväärselt arenenud uuringud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju kohta põletikulise reaktsiooni rakulistele mehhanismidele. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid vähendavad rakkude migratsiooni põletikulisele fookusele ja vähendavad nende flogogeenset aktiivsust ning mõju polümorfonukleaarsetele neutrofiilidele korreleerub arahhidoonhappe oksüdatsiooni lipoksügenaasi raja inhibeerimisega. See alternatiivne rada arahhidoonhappe muundamiseks viib leukotrieenide (LT) moodustumiseni (joonis 1), mis vastavad kõigile põletikuliste vahendajate kriteeriumidele. Benoksaprofeenil on võime mõjutada 5-LOG-i ja blokeerida LT sünteesi.
Vähem uuritud on mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mõju põletiku hilise staadiumi rakuelementidele - mononukleaarsetele rakkudele. Mõned mittesteroidsed põletikuvastased ravimid vähendavad monotsüütide migratsiooni, mis toodavad vabu radikaale ja põhjustavad kudede hävitamist. Kuigi rakuelementide oluline roll põletikulise reaktsiooni ja põletikuvastaste ravimite terapeutilise toime kujunemisel on vaieldamatu, ootab MSPVA-de toimemehhanism nende rakkude migratsioonile ja funktsioonile selgitamist.
Eeldatakse looduslike põletikuvastaste ainete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete vabanemist plasmavalkudega kompleksist, mis tuleneb nende ravimite võimest lüsiini albumiiniga sidemest välja tõrjuda.
Laadimine ...