В 2005 г. II съездом нефрологов Украины утверждены термины «хроническая болезнь почек» (ХБП) для взрослых пациентов и «хроническое заболевание почек» для детей. Эти термины носят собирательный характер и сходны с понятиями ишемической болезни сердца (ИБС) и хронического неспецифического заболевания легких.

Д.Д. Иванов, кафедра нефрологии Национальной академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

Целесообразность их введения в нефрологии обусловлена необходимостью указания на прогрессирующее течение заболеваний почек, длящихся более 3 мес или изначально сопровождающихся снижением функции почек .

Стадии ХБП в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой на основании определения уровня креатинина крови, представлены в таблице 1 . Следует отметить, что формулы расчета СКФ (C-G, MDRD) исключают возможность выявления гиперфильтрации, которая наблюдается на ранних этапах нарушения функции почек и рассматривается как функциональная компенсация. Например, гиперфильтрация характерна для первой стадии диабетической нефропатии и диагностируется при реносцинтиграфии почек либо в традиционной пробе Роберга–Тареева .

Ежегодный прирост количества больных с диализной хронической почечной недостаточностью (ХПН) – ХБП 5-й ст. составляет около 100 человек на 1 млн населения (60-150). В то же время пациентов со всеми степенями ХБП примерно в 100 раз больше . Например, имеются данные о распространенности ХБП в Великобритании, полученные в исследовании NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) (табл. 2).

При подозрении на наличие ХБП руководство NKF KDOQI рекомендует :

определить уровень креатинина крови для последующего расчета СКФ;
провести анализ мочи на наличие альбуминурии.

Данные рекомендации исходят из того, что наиболее часто ХБП сопровождается снижением СКФ и наличием микроальбуминурии. Согласно результатам исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% лиц с диабетом и 43% пациентов с гипертензией при отсутствии протеинурии отмечается СКФ менее 30 мл/мин. У 20% больных диабетом и 14,2% лиц с гипертензией без диабета имеет место СКФ менее 60 мл/мин, а количество таких пациентов увеличивается с возрастом. Результаты исследования свидетельствуют, что истинная распространенность ХБП значительно выше. При этом показанием для направления больного к нефрологу является уровень креатинина 133-177 ммоль/л (или СКФ менее 60 мл/мин).

Для определения стадии ХБП рекомендуется использовать производное величины уровня креатинина крови, а именно расчетную СКФ. Использование величины СКФ, а не сывороточного креатинина, имеет под собой ряд оснований. Взаимосвязь между концентрацией креатинина и СКФ нелинейная, поэтому на ранних стадиях ХБП при очень близких значениях уровней сывороточного креатинина величины СКФ могут различаться почти в два раза (рисунок). В связи с этим СКФ следует рассматривать как гораздо более чувствительный показатель функционального состояния почек.

В нефрологии сформулирован ряд принципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:

Достижение целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Сроки уменьшения протеинурии в два раза не должны превышать 6 мес (J. Redon, 2006) .
Достижение целевого уровня АД и ликвидация протеинурии являются независимыми задачами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных средств с соблюдением определенной последовательности .
Препараты выбора (как правило, в комбинации) в такой последовательности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сартаны, диуретики/моксонидин, селективные блокаторы кальциевых каналов, селективные β-адреноблокаторы. Среди кальциевых блокаторов предпочтение отдают дилтазему (верапамилу), фелодипину, леркандипину, среди β-адреноблокаторов – невибололу, карведилолу, бисопрололу и метопролола сукцинату .

Возможны три варианта исходов лечения ХБП:

обратное развитие ХБП (если рСКФ>60 мл/мин) ;
стабилизация ХБП со значительным удлинением додиализного периода;
продолжающееся прогрессирование ХБП до диализной ХПН.

Пациенты с ХБП 1-4-й ст. имеют в 6-12 раз больший риск умереть, чем дожить до терминальной стадии . В пятилетнем наблюдении 27 998 больных с ХБП 3-й ст. смерть наступила у 24,3% пациентов. При этом риск смерти от кардиоваскулярных событий выше возможности прогрессирования до терминальной ХПН . Риск развития кардиоваскулярных событий возрастает при снижении СКФ менее 90 мл/мин .

Каковы основные причины смерти пациентов? Ответ на этот вопрос получен в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (табл. 3, 4).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2006 г. для подтверждения диагноза ИБС изначально предлагается использовать такие неинвазивные методы: ЭКГ с физической нагрузкой, стресс-ЭХО или перфузионную миокардиальную сцинтиграфию. Очевидно, эти методы могут быть имплементированы для пациентов с ХБП для оценки риска кардиоваскулярных событий.

Необходимость профилактики развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы следует учитывать при подборе препаратов для антигипертензивной терапии и ликвидации протеинурии (т.е. замедления прогрессирования ХБП). В этой связи ИАПФ как основная группа выбора, вероятно, ранжируются с учетом не только их классового ренопротекторного эффекта, но и внутриклассовых различий на основе доказательной базы относительно предотвращения кардиоваскулярных событий. Следовательно, при назначении ИАПФ при сохранной функции почек, очевидно, предпочтение необходимо отдавать препаратам, имеющим доказательную базу относительно предотвращения кардиоваскулярных событий, а по мере снижения функции почек – ИАПФ с нефропротекторными свойствами.

В рекомендациях NKF (2004) и ESC (2004) ингибиторы АПФ определены как препараты выбора для лечения гипертензии при диабете, диабетической нефропатии, дисфункции левого желудочка и всех хронических болезнях почек. При этом фактически признается классовый эффект ИАПФ в снижении АД (ESC, 2004; NKF, 2004) и протеинурии (NKF, 2004).

Доказательная база ИАПФ при ХБП представлена для рамиприла (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лизиноприла (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолаприла (COOPERATE), беназеприла (AIPRI), эналаприла (DETAIL). Для этих ИАПФ (кроме беназеприла) в рекомендациях Европейского общества кардиологов указаны начальные и целевые дозы по лечению сердечной недостаточности.

У пациентов с начальной нефропатией при сахарном диабете 1 типа доказательную базу (уровень доказательности 1А) имеют каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и рамиприл. При поздней нефропатии сахарного диабета 1 типа доказательную базу имеет только каптоприл. При ранней диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета 2 типа рамиприл и эналаприл снижают частоту комбинированной конечной точки – инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти .

Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004), а также при стабильной стенокардии, асимптомной или подозреваемой ИБС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендованы рамиприл и периндоприл. Последний проявляет хорошую эффективность и у лиц пожилого возраста (PREAMI). Однако при этом следует помнить о субклиническом нарушении функции почек, выявляемом по расчетной СКФ, у этой категории пациентов. В этой связи назначение периндоприла требует консультации нефролога. Вместе с тем комбинация ИАПФ с препаратами, не относящимися к нефропротекторной группе (амлодипин – ASCOT, атенолол/нитрендипин; G.M. London, 2001), приводит к снижению рисков развития нефатального инфаркта миокарда, фатальных коронарных событий, поражения почек и смертности.

Таким образом, назначение ИАПФ при ХБП обусловлено влиянием препарата на кардиоваскулярные риски, определяющие выживаемость пациента. Практическими критериями эффективности ИАПФ являются нормализация АД и ликвидация протеинурии/альбуминурии как одного из проявлений эндотелиальной дисфункции. Среди препаратов, имеющих доказательную базу, в Украине доступны эналаприл, рамиприл и периндоприл. Все они имеют преимущественно почечный путь элиминации, что, очевидно, определяет их высокую ингибирующую активность на тканевый ангиотензин II (аналогия с неселективными β-адреноблокаторами) и одновременно является их слабой стороной при прогрессирующем снижении СКФ, вынуждая уменьшать дозу при креатинине крови более 221 ммоль/л (ESC, 2004) или переходить на ИАПФ с внепочечным путем выведения (моноприл, квадроприл, моэксиприл). Продолжение терапии ИАПФ в терапевтической дозе при выраженном нарушении функции почек также снижает кардиоваскулярные риски и протеинурию, однако сопровождается повышением уровня креатинина крови . В этой связи при подозрении на нарушение функции почек целесообразно рассчитывать скорость клубочковой фильтрации. ИАПФ следует применять в ранние сроки развития ХБП, что позволяет сделать ее обратимой и снизить кардиоваскулярную смертность.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что выбор ИАПФ при хронической болезни почек определяется рисками кардиоваскулярных или ренальных событий. При сохранной функции почек и наличии гипертензии, сердечной недостаточности и ИБС, а также у постинфарктных больных доказательная база позволяет применять рамиприл и периндоприл для повышения выживаемости пациентов. При ХБП, сопровождающейся ренальными рисками (снижение СКФ, диабет), предпочтение следует отдавать ИАПФ с двойным путем элиминации почки/печень. Несмотря на снижение эффекта, препараты с непочечным путем выведения (моэксиприл) наиболее безопасны. Усиление антигипертензивного и антипротеинурического действий достигается комбинацией ИАПФ и сартана.

Литература

Иванов Д.Д. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП? // Нефрология. – 2006. – Т. 10. – № 1. – С. 103-105.
Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Long-term tolerance of perindopril in hypertensive patients with impaired renal function. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. – 63 p.
Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. – P. 294-302.
De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent: which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. The glomerular filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4):478-483.
www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
www.InfoPOEMs.com.
www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічний сайт).
www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) часто приводит к развитию у больных тяжёлых форм артериальной гипертонии , требующих специального лечения.

В отличие от злокачественной эссенциальная гипертония существенно реже приводит к нефросклерозу и ХПН, однако почечная гипертензия, частота которой увеличивается по мере снижения функции почек, является одним из факторов, определяющих не только прогрессирование ХПН, но и летальность. У 90 % больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости.

Мочегонные препарты при ХПН

Выведение избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением салуретиков, наиболее эффективными из которых являются фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буфенокс (отечественный аналог буметанида). При ХПН доза фуросемида увеличивается до 160-240 мг/сут, урегита ≈ до 100 мг/сут, буфенокса ≈ до 4 мг/сут. Препараты несколько увеличивают КФ и значительно повышают экскрецию калия.

Диуретики обычно назначают в таблетках, при отеке легких и других ургентных состояниях ≈ внутривенно. Следует помнить, что в больших дозах фуросемид и этакриновая кислота могут снижать слух, усиливать токсическое действие цепорина, буфенокс способен индуцировать мышечные боли и скованность.

При ХПН осторожно применяют спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид и другие препараты, способствующие задержке калия. Миноксидил вызывает вторичный гиперальдостеронизм с задержкой воды и натрия, поэтому его прием целесообразно комбинировать с ß-блокаторами и диуретиками.

При выраженной ХПН в условиях увеличения фильтрационной нагрузки на функционирующие нефроны за счет конкурентного транспорта органических кислот нарушается поступление диуретиков в люминальное пространство канальцев, где они, связываясь с соответствующими переносчиками, ингибируют реабсорбцию натрия.

Повышая люминальную концентрацию препаратов, например петлевых диуретиков увеличением дозы или постоянным внутривенным введением последних, можно в определенной степени усилить диуретический эффект фуросемида (лазикса), буфенокса, торесемида и других препаратов этого класса.

Тиазиды, местом действия которых являются кортикальные дистальные канальцы, при нормальной функции почек оказывающие умеренный натрий- и диуретический эффект (в месте их действия в нефроне реабсорбируется всего 5 % профильтрованного натрия), при КФ менее 20 мл/мин становятся мало или полностью не эффективными.

При скорости клубочковой фильтрации равной 100 мл/мин через почки за сутки проходит 144 л крови и экскретируется 200 мэкв Na (1 %). У больных с клубочковой фильтрацией 10 мл/мин через почки перфузируется 14,4 л/сут крови и, чтобы элиминировать 200 мэкв Na, экскретируемая фракция должна составлять 10 %. Для удвоения экскреции Na его фракционная экскреция у здоровых должна увеличиться на 1 %, а у больных ≈ на 10 %. Тиазиды, даже в высоких дозах, не могут обеспечить столь выраженное торможение реабсорбции Na.

При тяжелой рефрактерной к лечению артериальной гипертензии у больных ХПН повышаются активность ренина и содержание альдостерона в плазме.

Блокаторы ß-адренорецепторов при ХПН

Блокаторы ß-адренорецепторов ≈ пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал), оксипренолол (тразикор) и др. ≈ способны снижать секрецию ренина. Поскольку ХПН не влияет на фармакокинетику ß-блокаторов, их можно применять в высоких дозах (360-480 мг/сут). Блокатор α- и ß-адренорецепторов лабетолол в дозе 600-1000 мг/сут также значительно снижает активность ренина плазмы. При гипертонии и сердечной недостаточности ß-адреноблокаторы следует назначать с осторожностью, сочетая их с сердечными гликозидами.

Блокаторы кальциевых каналов при ХПН

Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем) в настоящее время все шире используют для лечения почечной гипертонии у больных с ХПН. Они, как правило, не оказывают отрицательного влияния на почечную гемодинамику, а в ряде случаев способны несколько повышать КФ за счет уменьшения сопротивления прегломерулярных сосудов.

У больных ХПН выведение нифедипина (коринфара) замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина, а гипотензивный эффект усиливается . Фармакокинетика и гипотензивное действие верапамила у больных с различной степенью нарушения функции почек и здоровых лиц практически одинаковы и не меняются во время гемодиализа.

При уремии не изменяется фармакокинетика и мибефрадила, представляющего собой новый класс блокаторов кальциевых каналов. Являясь дериватом тетралола, препарат обладает 80 % биодоступностью после приема внутрь и периодом полувыведения в среднем 22 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Мибефрадил метаболизируется преимущественно в печени, а в сыворотке на 99,5 % связан с белками плазмы (преимущественно кислым α1-гликопротеином), поэтому его элиминация во время гемодиализа незначительна .

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Большинство ингибиторов АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, трандолаприл) элиминируется из организма почками, что необходимо учитывать при их назначении больным с ХПН. Фозиноприл, рамиприл, темокаприл и др. выводятся в неизмененном виде и в виде метаболитов не только с мочой, но и с желчью, и при ХПН их печеночный путь элиминации компенсаторно усиливается. Для таких препаратов не требуется уменьшения дозы при назначении больным даже с резко нарушенной функцией почек, хотя частота побочных реакций может несколько увеличиваться. Наиболее серьезными из них являются гиперкалиемия (гиперренинемический гипоальдостеронизм) и ухудшение функции почек, которое в первую очередь грозит больным реноваскулярной гипертонией (чаще с двусторонним стенозом почечных артерий) и реципиентам почечного трансплантата при развитии стеноза артерии пересаженной почки.

Z.Wu и Х.Вао (1998) установили, что ингибитор АПФ беназеприл в дозе 10-20 мг/сут наряду со снижением артериального давления уменьшает также резистентность к инсулину и нетолерантность к глюкозе у больных с предтерминальной уремией.

Большинство ингибиторов АПФ, снижая концентрацию АН II в циркуляции, не способно блокировать образование АН II на тканевом уровне, поскольку в сердце без участия АПФ под действием сериновых протеиназ (химазы) образуется до 80 % АН II, а в стенке артерий 70 % АН II генерируется под влиянием химазоподобного фермента CAGE (chymosin-sensitive angiotensin II - generating enzyme).

Ослабить нежелательную активацию ренин-ангиотензиновой системы, в том числе на тканевом уровне, можно путем блокирования специфических рецепторов (AT1), опосредующих действие АН II.

Первым синтезированным пептидным блокатором AT1 был саралазин, вызывавший стойкое снижение артериального давления у крыс с одной пережатой почечной артерией и у человека при внутривенном введении в дозе от 0,1 до 10 мг/кг.

В 1982 г. была выявлена способность дериватов имидазола блокировать некоторые эффекты АН II, что послужило основой для последующей разработки и клинического применения непептидных блокаторов AT1. Одним из первых препаратов этой группы, оказывающих антигипертензивный эффект при пероральном приеме, был лозартан. В последующем он и аналогичные препараты, как и ингибиторы АПФ, стали широко использовать не только при артериальной гипертонии, но и при сердечной недостаточности, для предупреждения прогрессирования ХПН и уменьшения протеинурии. В эксперименте блокаторы AT1 улучшали функцию миокарда при его гипертрофии, вирусном поражении и т.д.

У больных с ХПН практически не требуется уменьшения дозы блокаторов AT1 и редко возникают побочные явления (кашель, ангиоотек и т.д.), свойственные ингибиторам АПФ.

В настоящее время лекарственная терапия артериальной гипертонии настолько эффективна, что позволяет в сочетании с нелекарственными методами (ультрафильтрация, гемодиафильтрация) отказаться от еще недавно практиковавшейся у больных, взятых на гемодиализ, бинефрэктомии или эмболизации почечных артерий.

Купирование гипертонического криза

Для купирования гипертонических кризов при выраженной ХПН, кроме традиционных ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др., могут применяться парентерально антагонист кальция верапамил (изоптин) и периферические вазодилататоры: диазоксид и нитропруссид натрия. Гипотензивное действие этих препаратов наступает в ближайшие минуты после введения, но продолжается недолго. Изоптин вводят внутривенно струйно в дозе 5-10 мг, продлить его эффект можно капельным введением до общей дозы 30-40 мг. Наиболее сильный вазодилататор нитропруссид натрия назначают только внутривенно капельно (50 мг в 250 мл 5 % раствора глюкозы) в течение 6-9 ч с постоянным контролем уровня АД и регуляцией скорости введения. Диазоксид (гиперстат, ойдемин) по 300 мг вводят внутривенно струйно в течение 15 с, гипотензивное действие продолжается до 6-12 ч. Многократное применение вазодилататоров ограничено из-за опасности побочных явлений (нитропруссид натрия можно вводить не более 3 раз в связи с накоплением токсичного метаболита ≈ тиоцианата, а диазоксид может снизить, хотя и обратимо, почечный кровоток и КФ).

Нередко быстрое купирование гипертонического криза наблюдают при сублингвальном применении 5-10 мг нифедипина или 12,5-25 мг каптоприла.

ХПН и сердечная недостаточность

Длительная гипертония в сочетании с уремической интоксикацией, гипергидратацией, ацидозом, анемией, электролитными и другими сдвигами является причиной поражения мышцы сердца, что приводит к сердечной недостаточности, при которой показаны сердечные гликозиды. Назначая сердечные гликозиды, необходимо учитывать пути и скорость выведения их из организма и содержание калия в плазме. Строфантин выводится преимущественно почками, поэтому при выраженной ХПН время полувыведения его возрастает более чем в 2 раза, а доза должна быть снижена до 50-75 % от обычной. Суточная доза дигоксина при ХПН не должна превышать 50-60 % нормальной, т.е. не более 0,5 мг/сут, чаще 0,125 мг/сут. Дигитоксин в основном метаболизируется в печени, время его полувыведения при ХПН почти не отличается от нормы, однако в связи с изменением чувствительности миокарда к гликозидам рекомендуется назначать 60-80 % от обычной дозы (0,15 мг/сут).

Впрочем, нарушение систолической функции сердца редко наблюдают при умеренно выраженной ХПН. Диастолическую дисфункцию корригируют назначением ингибиторов АПФ, блокаторов AT1-рецепторов, нитратов.

Определенную пользу в плане коррекции кардиопатии могут принести анаболические стероиды ≈ метандростенолон (неробол) по 5 мг 1-2 раза в день, ретаболил, метиландростендиол, нестероидные анаболические вещества (оротат калия), витамины группы В и др.

Ацидоз при ХПН

Ацидоз обычно не вызывает выраженных клинических симптомов. Основная причина его коррекции ≈ профилактика развития костных изменений при постоянной задержке водородных ионов, а также гиперкалиемии. При умеренном ацидозе помогает ограничение белка. Для коррекции выраженного ацидоза рекомендуется гидрокарбонат натрия по 3-9 г/сут, в острых ситуациях ≈ внутривенное введение 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия (вводить медленно). Его количество зависит от дефицита буферных оснований (ДБО).

Принимая во внимание, что 1 мл 4,2 % раствора гидрокарбоната натрия содержит 0,5 ммоль гидрокарбоната, можно вычислить объем раствора, необходимый для восполнения ДБО, однако введение за 1 прием более 150 мл раствора нежелательно из-за опасности угнетения сердечной деятельности и развития сердечной недостаточности. Несколько менее эффективен карбонат кальция (по 2 г 4-6 раз в день). Прием больших доз карбоната кальция может вызвать запор.

Ургентная коррекция ацидоза необходима при нарастающей гиперкалиемии, развивающейся при олигурии или назначении калий-сберегающих диуретиков (верошпирон, триамтерен). Повышение содержания калия в сыворотке до 6 ммоль/л обычно не сопровождается клиническими симптомами. При выраженной гиперкалиемии возможно развитие мышечных параличей и, что особенно опасно, нарушений сердечного ритма, вплоть до полной остановки сердца.

Гиперкалиемия при ХПН

Лечение острой, угрожающей жизни гиперкалиемии начинают с инфузии физиологического антагониста калия ≈ кальция, который вводят внутривенно в дозе 2 г в виде 10 % раствора глюконата кальция каждые 2-3 ч. Переход калия из внеклеточной жидкости в клетки достигается внутривенным введением гидрокарбоната (необходимо повысить концентрацию бикарбоната в сыворотке до 15 ммоль/л) и кристаллического цинка-инсулина (15-30 ЕД, каждые 3 ч с 2-5 г глюкозы на единицу инсулина для предупреждения гипогликемии). Инсулин повышает активность натрий-калиевого клеточного насоса и поступление калия в клетки.

Удаление калия из организма достигается приемом ионообменной смолы по 40-80 мг/сут, что снижает концентрацию калия в сыворотке на 0,5-1 ммоль/л. Этот препарат часто комбинируют с сорбитом, вызывающим диарею. Назначение смолы рекомендуется для профилактики гиперкалиемии и при ОПН. При некупирующейся гиперкалиемии проводят гемодиализ или перитонеальный диализ.

Применение антибиотиков при ХПН

В связи с потенциальной нефротоксичностью многих лекарственных препаратов важное значение приобретает правильное лечение при уремии различных инфекционных осложнений. При локальных бактериальных инфекциях, например пневмонии, целесообразно назначать пенициллины и цефалоспорины, обладающие небольшой токсичностью даже при значительной аккумуляции в плазме. Аминогликозиды, имеющие "узкий коридор безопасности" ≈ небольшой разрыв между терапевтической и токсической дозой, могут вызвать ухудшение функции почек, нервно-мышечный блок, неврит слуховых нервов. Их применение оправдано при тяжелых септических состояниях. Концентрация гентамицина, тобрамицина и других препаратов этой группы в сыворотке можно снизить до субтерапевтической при совместном применении с карбенициллином или гепарином. Элиминация тетрациклинов у больных с ХПН замедлена, что требует соответствующего уменьшения обычной дозы примерно на 1/3. Следует помнить, что препараты этой группы могут усугублять азотемию и усиливать ацидоз.

Аналогичным образом необходимо уменьшать дозу фторхинолонов, хотя они частично метаболизируются в печени.

При инфекции мочевых путей предпочтение отдают также пенициллину и цефалоспоринам, которые секретируются канальцами. Благодаря этому обеспечивается их достаточная концентрация даже при снижении КФ. В равной степени это относится к сульфаниламидам, в том числе пролонгированного действия. Невозможно достичь терапевтической концентрации аминогликозидов в мочевых путях при КФ менее 10 мл/мин.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Catad_tema Патология почек - статьи

Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии

Г. Л. Эллиот (И. L. Elliot)
Факультет медицины и терапии университета Глазго, Шотландия

Резюме

Данные современных клинических исследований по артериальной гипертонии (AT) и рекомендаций национальных и международных обществ по ее лечению свидетельствуют о важности строгого регулирования артериального давления (АД). Это, в частности, хорошо иллюстрируется тем, что при лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) при строгом регулировании АД заметно улучшаются клинические исходы со снижением частоты летальных и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений.

Клинические испытания по лечению АГ показали, что ряд антигипертензивных препаратов успешно снижает АД, однако имеется значительный объем информации о том, что оптимальное лечение диабетической нефропатии и (микро)алъбуминурии должно базироваться на применении ингибиторов АПФ. Несмотря на продолжающиеся дебаты по поводу того, связана ли польза от лечения больных СД и АГ со снижением АД как такового, широко распространено мнение, что ингибирование внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает больший успех, чем достижение только гемодинамических изменений. Таким образом, справляться с АГ и нефропатией при СД и при других формах заболеваний почек возможно с помощью ингибиторов АПФ.

Для выбора определенного ингибитора АПФ при диабетической нефропатии нет прямых сравнений между ними. Имеются данные, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как и эталонный ингибитор АПФ эналаприл, но с тенденцией к более значительному снижению диастолического АД.

Очевидно, что пациенты с диабетической нефропатией и/или хронической почечной недостаточностью, подвержены потенциальному риску кумуляции препарата, если выведение его обеспечивается исключительно с помощью клубочковой фильтрации. В этом отношении спираприл имеет преимущества. Опубликованы данные, показывающие, что спираприл(ат) не дает выраженных изменений в конечных концентрациях (24 ч после приема дозы) препарата даже при далеко зашедшей почечной недостаточности (СКФ < 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ключевые слова : спираприл, хроническая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, артериальная гипертония, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

THE АСЕ INHIBITOR SPIRAPRIL IN CHRONIC RENAL FAILURE, HYPERTENSION AND DIABETIC NEPHROPATHY

Н. L. Elliott

The evidence from recent clinical outcome trials in arterial hypertension (AH) and the treatment guidelines from national and international authorities have placed a clear emphasis on "tight" blood pressure (BP) control. This has been particularly well illustrated in the treatment of patients with diabetes mellitus and AH where "tight" BP control clearly improves the outcome with reduced numbers of fatal and non-fatal cardiovascular events. Whilst the clinical trials in AH have identified benefits through BP reduction with a range of antihypertensive drugs there is a considerable volume of evidence to suggest that the optimal treatment for diabetic nephropathy and microalbuminuria should be based upon ACE inhibition. It is widely held that inhibition of intra-renal renin angiotensin systems leads to greater benefit than can be achieved by hemodynamic changes alone. Thus, management of AH and nephropathy in both DM and other forms of renal disease revolves around BP reduction through an ACE inhibitor-based treatment regimen.

Where there is renal failure it may be prudent to administer a drug such as spirapril which has non-renal elimination mechanisms and which has been shown to have no accumulation problems or increased adverse effects.

Key words : spirapril, chronic renal failure, diabetic nephropathy, hypertension, ACE inhibitors

Артериальная гипертония (АГ) обнаруживается примерно в 50% случаев при паренхиматозных заболеваниях почек независимо от основного диагноза. Однако в количественном отношении сахарный диабет (СД) является наиболее частой причиной нарушений функции почек, и распространенность случаев как диабетической нефропатии, так и повышенного АД увеличивается в зависимости от возраста пациента и длительности заболевания. При любом уровне АД пациент с СД значительно больше подвержен риску сердечно-сосудистых заболеваний, а это является очевидным показанием к проведению эффективной антигипертензивной терапии.

Польза от снижения АД при АГ у больных СД подтверждается результатами ряда недавних клинических исследований, и имеется значительное количество доказательств в пользу применения антигипертензивных режимов лечения, базирующихся на применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В основополагающем исследовании Е. J. Lewis и соавт. подтверждена польза лечения больных СД типа 1 на основе применения каптоприла в отношении не только снижения темпов дальнейшего ухудшения функции почек, но и достоверного снижения смертности и замедления появления потребности в заместительной почечной терапии с помощью диализа или трансплантации (табл. 1). Каптоприл также был применен в проспективном исследовании СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UK-PDS), в котором изучали пользу от строгого и менее строгого регулирования АД при лечении пациентов с СД типа 2 . На основе полученных данных по каптоприлу и сходных результатов исследований по изучению других ингибиторов АПФ большинство национальных и международных рекомендаций по лечению АГ определили ингибиторы АПФ в качестве препаратов выбора для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти из-за сочетания АГ и СД.

Таблица 1
Результаты лечения ингибиторами АПФ больных инсулинозависимым СД (типа 1) с диабетической нефропатией

Заболевания почек, регулирование АД и выбор антигипертензивной лекарственной терапии

Давно известно, что снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с диабетической нефропатией может быть замедлено с помощью эффективной антигипертензивной терапии и снижения АД. Результатом клинических исследований по применению ингибиторов АПФ является широкое признание в настоящее время того, что ингибиторы АПФ - это главное для лечения пациентов с комбинацией АГ, СД и диабетической нефропатии или заболевания почек. Однако в рутинной клинической практике возникает ряд дополнительных задач и аспектов: а) соблюдение пациентами предписанного лечения; б) строгое регулирование АД; в) механизмы непочечной элиминации; г) безопасность и переносимость.

Соблюдение пациентами предписанного лечения. Независимо от того, являются пациенты диабетиками или имеют другие болезни, они одинаково плохо соблюдают предписанную лекарственную терапию. По этой причине имеет явное преимущество такой ингибитор АПФ, который можно принимать 1 раз в день. С учетом этого и несмотря на хорошие результаты клинических исследований, каптоприл с необходимостью его назначения 2 или 3 раза в день, вероятно, не является препаратом выбора.

Строгое регулирование АД. Очевидно, что независимо от частоты приема препарата, необходимо добиться надежного круглосуточного регулирования АД. Хотя это может часто потребовать комбинации различных препаратов, режим лечения должен быть основан на ингибиторе АПФ, который способен обеспечивать постоянный и длительный антигипертензивный эффект. Что касается качества регулирования АД, результаты недавнего исследования показывают, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как эналаприл, как по величине, так и по постоянству своего антигипертензивного эффекта .

Механизмы непочечной элиминации. У пациентов с нарушением функции почек пониженное почечное очищение может приводить к чрезмерной кумуляции препарата (или активного метаболита), что в свою очередь может увеличить риск неблагоприятных эффектов и возможной лекарственной интоксикации. Следовательно, наиболее предпочтительным является препарат, который полностью или частично элиминируется непочечным путем (т. е. через печень).

Безопасность и переносимость. Очевидно, что требуется препарат, который сам по себе не вызывает ухудшения функции почек. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции почек не должна увеличиваться частота возникновения побочных эффектов или снижения переносимости препарата.

Применение спираприла у пациентов с почечной недостаточностью

Спираприл является ингибитором АПФ с двумя путями элиминации, причем приблизительно 50% составляет печеночный метаболизм и 50% - почечное выделение . Влияние поражения почек различной тяжести на фармакокинетику спираприла детально изучали у пациентов с клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин . В этом исследовании 34 пациента были разделены на 4 группы в соответствии с клиренсом креатинина: в группе I средний клиренс креатинина составлял 102 мл/мин, во II, III и IV - 63, 32 и 17 мл/мин соответственно. Хотя при этом было доказано статистически достоверное увеличение максимума концентрации (С max) и площади под кривой "концентрация препарата в плазме - время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме (C min) как после одноразового приема дозы спираприла (6 мг), так и при постоянных концентрациях его в плазме после 4 нед лечения спираприлом при приеме 1 раз в день по 6 мг. Таким образом, нет доказательств существенной кумуляции препарата даже у пациентов с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Дополнительной особенностью этого клинического фармакологического исследования являются данные о том, что степень ингибирования АПФ и снижения АД поддерживалась во всех диапазонах функции почек как при разовой дозе спираприла, так и при лечении им при постоянной его концентрации в крови. Например, в условиях постоянной концентрации был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ во время как максимума, так и минимума концентрации препарата у пациентов с более тяжелым поражением почек (табл. 2). Однако изменений функции почек не выявлено; не отмечено увеличения частоты побочных эффектов, а также достоверных различий в достигнутых уровнях АД (табл. 3).

Антигипертензивная эффективность спираприла документирована во многих клинических исследованиях. Особый интерес представляет сравнительное исследование с ингибитором АПФ эналаприлом, в котором проводили оценку реакции на 6-недельное лечение . В целом степень снижения АД была почти одинаковой, а именно на 13/7 мм рт. ст. (по сравнению с плацебо) для эналаприла и на 12/ 10 мм рт. ст. для спираприла. Большее снижение диастолического АД при лечении спираприлом было статистически достоверным (р < 0,01).

Таблица 2
Ингибирование активности АПФ при максимальной и минимальной концентрации препарата после однократной дозы спираприла и в условиях постоянной концентрации

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Таблица 3
АД в положении больных сидя после 4 нед лечения спираприлом

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Особенностью этого исследования явилось определение отношения Т/Р (конечного и пикового гипотензивных эффектов) как показателя длительности действия препаратов (табл. 4). Для спираприла в дозе 6 мг соотношение Т/Р составило 83%, для эналаприла в дозе до 10 мг - только 71%. Когда дозу эналаприла повысили до 20 мг, отношение Т/Р возросло до 82%, а соответствующее сравнительное значение для 6 мг спираприла составило 84%. Спираприл в стандартной дозировке 6 мг дает удовлетворительное отношение Т/Р, постоянно превышающее уровень, достигаемый при лечении эналаприлом. В этом исследовании обнаружено еще одно важное практическое преимущество - не требуется ни титрования, ни динамического регулирования дозы для достижения оптимального антигипертензивного эффекта спираприла.

Таблица 4
Сравнение действия спираприла и эналаприла - конечный эффект/пиковый эффект для диастолического АД

Исследований по изучению спираприла с участием большого количества пациентов с диабетической нефропатией не проводилось, но имеющаяся информация полностью соответствует результатам исследований других ингибиторов АПФ. Например, сравнительное исследование спираприла и исрадипина на небольшом числе пациентов показало, что спираприл достоверно снижает протеинурию и не влияет на скорость клубочковой фильтрации (табл. 5). Напротив, применение исрадипина ассоциировалось с достоверным повышением протеинурии и с тенденцией к ухудшению клубочковой фильтрации .

Таблица 5
Лечение диабетической нсфропатии: сравнительные результаты применения спираприла и исрадипина после 6 мес лечения

Комбинированное лечение со спираприлом.

Хорошо известно, что комбинированное лекарственное лечение необходимо более чем 50% пациентов с эссенциальной гипертонией (гипертонической болезнью). Преимущества комбинированного лечения были доказаны в исследовании UKPD, в котором у тех пациентов, которым проводили строгое регулирование АД, наблюдалось достоверное снижение на 24% связанной с диабетом суммы конечных точек по сравнению с таковыми у пациентов, которым проводили менее строгое регулирование АД (р < 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

В последнее время все большее распространение получают комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов благодаря совмещению их антигипертензивного действия и отсутствию длительных нежелательных метаболических эффектов.

Изучали влияние лечения спираприлом в сочетании с блокатором кальциевых каналов исрадипином на АД, левожелудочковую гипертрофию и функцию почек . По данным амбулаторных измерений АД в одном из этих исследований эта комбинация приводила к наиболее низким уровням АД, особенно систолического АД, которое было значительно ниже, чем при монотерапии каждым из этих препаратов. Средние (приблизительные) достигнутые уровни АД при комбинировании спираприла с исрадипином составили при дневных измерениях 132/88 мм рт. ст. и при ночных измерениях 130/80 мм рт. ст. Монотерапия каждым из этих препаратов не позволила добиться уровня систолического АД ниже 140 мм рт. ст.

Заключение.

Пациенты с сочетанием АГ и СД подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. Есть доказательства, что антигипертензивная терапия не только тормозит дальнейшее развитие повреждения почек, но и улучшает исходы благодаря снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это не столь очевидно для других заболеваний почек, но имеющиеся данные согласуются с концепцией, что надежное регулирование АД является центральной частью лечения пациентов с АГ и поражением почек.

Преимуществом спираприла является возможность приема 1 раз в сутки, а также то, что он не кумулируется в сколько-нибудь заметной степени при наличии нарушений функции почек. По этой причине препарат с двойным механизмом элиминации предпочтителен как средство выбора, и для спираприла доказано отсутствие существенной кумуляции препарата даже у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Таким образом, спираприл является препаратом первого ряда для пациентов с АГ и поражением почек, включая больных с диабетической нефропатией.

ЛИТЕРАТУРА
1. Lewis Е. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for the Collaborative Group. The effect of angiotensin-converting-en-zyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interactions. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Pharmacoki-netics of spirapril in renal impairment. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen Т., Christensen P., Feldt-Rasmusen В. А comparison of spirapril and isradipine in patients with diabetic nephropathy and hypertension. Ibid. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. The effects of isradipine and spirapril as monotherapy and combined therapy on blood pressure, renal haemodynam-ics, natriuresis and urinary kallikrein in hypertensive nephropathy. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Comparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Effects on LVH regression and arrhythmogenic propensity. Ibid. 1998; 11: 640-648.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов и управление риском развития нефропатии при сахарном диабете 2-го типа

Опубликовано в журнале:

В.В. Фомин
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, 119992 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Fixed Dose Combinations Of Antihypertensive Drugs And Management Of Risk Of Development Nephropathy In Type 2 Diabetes Mellitus

V.V. Fomin
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moscow, Russia

Значение снижения артериального давления (АД) как одного из основных инструментов управления риском развития органных поражений при сахарном диабете (СД) 2-го типа в настоящее время не подлежит сомнению, и в целом с этой точки зрения в качестве одного из решающих доказательств по-прежнему могут рассматриваться результаты исследования UKPDS . Несмотря на то что результаты некоторых контролируемых клинических исследований, опубликованные в течение последних 5 лет , стали основанием для очередной дискуссии на тему о том, насколько необходимо максимально возможное снижение АД при СД 2-го типа и в целом нужны ли для пациентов этой категории особые нормативы целевого АД, нет оснований полагать, что избежать появления признаков органного поражения у них можно без помощи антигипертензивных препаратов. Очевидно, что в тактике ведения больного СД 2-го типа в ближайшее время не будет «революционных» изменений, и основные позиции общепринятых рекомендаций экспертов останутся прежними.

Проблема диабетической нефропатии стала самостоятельным объектом крупных клинических исследований в силу ряда обстоятельств: во-первых, стали очевидными ее эпидемическая распространенность и лидирующая роль в структуре причин терминальной стадии почечной недостаточности; во-вторых, ее признаки, в частности, микроальбуминурия (МАУ) - сравнительно ранний и потенциально устранимый фактор - могут рассматриваться как один из наиболее надежных маркеров неблагоприятного долгосрочного прогноза; с практических позиций можно говорить о том, что среди всех больных СД 2-го типа риск смерти максимален, а ожидаемая продолжительность жизни минимальна у тех, у кого удается обнаружить признаки поражения почек. Следует подчеркнуть, что это утверждение может быть с полным основанием экстраполировано и на общую популяцию: крупные эпидемиологические исследования и выполненные на их основании мета-анализы четко показали, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) максимален при наличии признаков хронической болезни почек (ХБП) - альбуминурии и/или снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации. Подобных пациентов очень много: названные признаки ХБП удается выявить у 5-15% представителей общей популяции в зависимости от этнического и возрастного состава обследованных . В свою очередь артериальная гипертензия (АГ) и СД 2-го типа, особенно в сочетании, сохраняют позиции лидеров среди детерминант ХБП в общей популяции , в связи с чем значение контролируемых клинических исследований, направленных на совершенствование тактики ее предупреждения у данной больных категории, весьма велико.

Какие результаты контролируемых клинических исследований, в которых оценивалась «почечная» составляющая эффективности антигипертензивных препаратов при СД 2-го типа, можно считать не подлежащими пересмотру? Прежде всего, результаты тех исследований, которые продемонстрировали способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (например, одно из наиболее ранних - EUCLID ) и, несколько позже, блокаторов рецепторов ангиотензина II (хорошо известные RENAAL , IDNT и др.) существенно уменьшать экскрецию альбумина с мочой. Динамика этого показателя была достоверно сопряжена с увеличением почечной выживаемости (НЕЯСНО!) и снижением риска дальнейшего ухудшения функции почек вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности. С этой точки зрения особенно поучительными оказались результаты исследования HOPE и его части MICRO-HOPE , продемонстрировавшие, что применение ингибитора АПФ у больных СД 2-го типа позволяет уменьшить альбуминурию и существенно улучшает почечный прогноз (НЕЯСНО!), в том числе в случае, если у них имеются и другие факторы риска развития ССО, одновременно являющиеся детерминантами ХБП, в частности, в отсутствие документированной АГ. Тем не менее при сочетании СД 2-го типа и АГ сочетанное применение блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и по возможности достижение его максимальной дозы рассматриваются как стартовые и абсолютно необходимые элементы тактики защиты почек.

Очевидно, что антигипертензивная терапия, применяемая у больных СД 2-го типа и включающая ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II, должна предполагать возможность их комбинации. С патогенетических позиций на роль одной из наиболее оправданных может претендовать комбинация ингибитора АПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция. В исследовании BENEDICT показана способность данной комбинации антигипертензивных препаратов тормозить прогрессирование ранних стадий диабетической нефропатии . Безусловно, комбинация ингибитора АПФ (следует подчеркнуть, что блокаторы рецепторов ангиотензина II в подобном сочетании не изучались) с недигидропиридиновым антагонистом кальция заслуживает широкого применения у больных СД 2-го типа, однако она не может претендовать на роль единственно возможной хотя бы потому, что сам недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил или дилтиазем) может быть использован не всегда. Так, существенным ограничением может стать наличие хронической сердечной недостаточности и/или нарушений внутрисердечной проводимости.

Вопрос о приоритетной комбинации антигипертензивных препаратов с точки зрения улучшения почечного прогноза при СД 2-го типа длительно оставался одним из самых острых, и ответ на него во многом был получен благодаря исследованию ADVANCE . В этом исследовании благодаря применению комбинированного препарата периндоприла с индапамидом риск всех вариантов диабетического поражения почек снизился на 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Особенно поучительными оказались результаты специально проведенного анализа данных исследования ADVANCE с точки зрения влияния достигнутой в результате лечения динамики АД на признаки диабетической нефропатии. В момент начала исследования АД у включенных больных составляло в среднем 145/81 мм рт.ст., у 20% из них исходно не превышало 130/80 мм рт.ст. В ходе лечения в группе, получавшей комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, было достигнуто АД 134,7/74,8 мм рт.ст., в группе плацебо - 140,3/77,0 мм рт.ст. (p<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Антиальбуминурический эффект комбинации периндоприла с индапамидом сохранялся независимо от исходного уровня систолического АД (САД), в том числе в группе пациентов, у которых оно исходно составляло менее 120 мм рт.ст. Этот эффект сохранялся во всех группах больных, разделенных в зависимости от исходного уровня САД (например, менее и более 130/80 мм рт.ст., менее и более 140/90 мм рт.ст.). Тем не менее риск развития исходов, относящихся к комбинированному показателю функции почечк, достоверно уменьшался в группах с минимальным достигнутым САД, оказавшись самым низким у больных, у которых среднее САД к концу лечения составило 106 мм рт.ст. Аналогичная закономерность была получена и при анализе зависимости взаимосвязи между почечным риском и диастолическим АД (ДАД).

Анализы результатов исследования ADVANCE с точки зрения влияния достигнутой динамики АД на риск прогрессирования диабетической нефропатии весьма поучительны и позволяют сделать ряд важных в практическом отношении выводов. Прежде всего, очевидно, что комбинация периндоприла с индапамидом оказывает положительное влияние на почечный прогноз независимо от исходного уровня АД, а это позволяет обсуждать расширение группы больных СД 2-го типа, у которых ее применение можно считать показанным, в сторону лиц с нормальным АД. Тем не менее сопоставление динамики АД с риском нарастания альбуминурии и ухудшения фильтрационной функции почек свидетельствует о том, что при СД 2-го типа все же необходимо стремиться к максимально возможному снижению АД, что, в свою очередь, указывает на целесообразность использования комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в максимальных дозах. В пользу целесообразности достижения максимального дозового уровня в данной комбинации свидетельствует, в частности, опыт объединенного анализа данных исследований PIXCEL и PREMIER . Наряду с наибольшим снижением САД и ДАД, достигнутым при применении максимальной дозы периндоприла и индапамида, благодаря использованию этой комбинации удалось достичь наиболее отчетливого снижения индекса массы миокарда левого желудочка. В исследовании PREMIER комбинация периндоприла с индапамидом в максимальной дозе обусловливала наибольшее снижение уровня альбумин/креатинин (необходимо отметить, что этого не удалось добиться в группе больных, получавших 40 мг эналаприла). Следовательно, можно утверждать, что комбинация периндоприла с индапамидом с точки зрения нефропротекции при СД 2-го типа имеет существенные преимущества перед монотерапией ингибитором АПФ в максимальной дозе, тем более что она зачастую не вполне хорошо переносится пациентами.

Тактика увеличения доз до максимальных при использовании комбинированного препарата ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком признана рациональной. Примером служат британские рекомендации по ведению АГ , отличающиеся, как известно, одним из наиболее жестких подходов к анализу доказательной базы, обосновывающей применение той или иной тактики антигипертензивной терапии. Комбинация периндоприла с индапамидом в максимальной (10 мг/2,5 мг) дозе, в настоящее время доступная в фиксированной (Нолипрел А Би-Форте) форме, была объектом изучения в ряде контролируемых исследований. В исследование FALCO-FORTE были включены 2237 пациентов с АД >140/90 мм рт.ст. или с АД >130/85 мм рт.ст. и 3 факторами риска и более, которым был назначен комбинированный препарат периндоприла с индапамидом в дозе 2,5 мг/0,625 мг в сутки (нолипрел А) или 5 мг/2,5 УТОЧНИТЬ!! мг в сутки (нолипрел А форте); в течение 3 мес лечения допускалось увеличение дозы до 10 мг/2,5 мг в сутки (Нолипрел А Би-форте). Из включенных в исследование FALCO-FORTE 69% пациентов ранее получали другие антигипертензивные препараты, оказавшиеся неэффективными, 4,6% не переносили предыдущие терапевтические схемы, а у 26,8% АГ была выявлена впервые. У 52,6% включенных больных выявили АГ, относившуюся к категории высокого или очень высокого риска развития ССО (так, у 24,3% имелось 2, а у 21,9% - 3 сопутствующих фактора риска развития ССО). Спустя 3 мес лечения среднее АД составило 132,3±10,6/81,3±6,3 мм рт.ст., по сравнению с исходным уровнем его различие оказалось высоко достоверным. У 81,7% пациентов было достигнуто целевое АД. Динамика АД была отчетливой и выраженность ее не зависела от наличия СД (19,2% больных), метаболического синдрома (32,7% больных), а также гипертрофии левого желудочка (31,6% больных). Степень снижения АД нарастала по мере увеличения дозы препаратов: так, у получавших периндоприл/индапамид в дозе 2,5 мг/ 0,625 мг в сутки (Нолипрел А) САД снизилось в среднем на 21,5±11,5 мм рт.ст., а у получавших периндоприл/индапамид в дозе 10 мг/2,5 мг в сут (Нолипрел А Би-форте) - на 29,7±14,5 мм рт.ст. Антигипертензивная терапия с помощью комбинированного препарата периндоприла с индапамидом позволила достичь также отчетливого улучшения качества жизни больных. Таким образом, результаты исследования FALCO-FORTE позволяют сделать вывод о том, что комбинация периндоприла с индапамидом высокоэффективна в снижении АД у больных АГ высокого риска, в частности, ассоциированной с СД, но наибольшей эффективности удается достичь в случае, когда эти препараты используются в максимальных дозах. Следовательно, именно от комбинации периндоприла с индапамидом в максимальных дозах можно ожидать наиболее выраженного органопротективного, в том числе нефропротективного, действия.

В настоящее время уже можно констатировать, что комбинированный препарат периндоприла и индапамида с их фиксированными максимальными дозами оказывает нефропротективное действие при СД 2-го типа. В пользу этого, в частности, свидетельствуют результаты выполненного в Украине исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ , включавшего 2747 пациентов с плохо контролируемой АГ и СД 2-го типа. Всем пациентам назначался комбинированный препарат с фиксированной дозой периндоприла и индапамида 10 мг/2,5 мг в сутки (Нолипрел А Би-форте), продолжительность лечения составила 60 сут. Средний возраст включенных в исследование ВЕКТОР ЖИЗНИ пациентов составлял около 60 лет, более чем у 50% из них длительность СД превышала 5 лет, все получали сахароснижающую терапию (более 80% - пероральные препараты, менее 15% - инсулины, в том числе в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами). Исходно уровни АД были весьма высокими (174,4±0,3/62,0±0,3 мм рт.ст.) с тенденцией к преобладанию изолированной систолической АГ, которая отличается очень высоким риском развития осложнений, в том числе поражения почек, даже в отсутствие СД 2-го типа. При первичном обследовании было отмечено наличие ярко выраженной зависимости между ростом АД и увеличением массы тела, а также длительности СД, при увеличении возраста констатировано четкое увеличение САД при снижении ДАД. Большинство больных исходно получали монотерапию ингибитором АПФ, около 10% - антагонистом кальция, почти 8% - p-адреноблокаторами, около 3% - диуретиками. Монотерапия, как и комбинированная терапия, у пациентов, включенных в исследование ВЕКТОР ЖИЗНИ, не обеспечивала необходимого контроля АД.

Отчетливая динамика АД была достигнута благодаря терапии комбинированным препаратом периндоприла с индапамидом в максимальной дозе (10 мг/2,5 мг в сутки) уже на 14-й день лечения: САД снизилось в среднем на 26,4 мм рт.ст., ДАД - на 11,9 мм рт.ст. Через 60 сут приема препарата САД снизилось на 39,5 мм рт.ст., ДАД - на 18,2 мм рт.ст. Таким образом, к завершению исследования в целом по группе была констатирована нормализация АД (134,9±0,8/82,4±0,1 мм рт.ст.). У 6% к концу исследования АД сохранялось в пределах <130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Стратегия нефропротекции при СД 2-го типа, очевидно, будет совершенствоваться и далее. Вместе с тем не вызывает сомнения, что стратегия антигипертензивной терапии, основанная на применении комбинации ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком, сохранит в этом отношении приоритетные позиции. В настоящее время вполне возможно достижение максимального эффекта от применения этого комбинированного препарата благодаря комбинации периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах. Применение этой комбинации обосновано во всех ситуациях, когда имеются признаки диабетического поражения почек и/или риск их появления значителен, в том числе когда другие фиксированные полнодозовые комбинации антигипертензивных препаратов оказались недостаточно эффективными.

Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва
Фомин В.В. - д.м.н., проф. кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, декан лечебного факультета.

ЛИТЕРАТУРА

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010;3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Chronic kidney disease prevalence of premature cardiovascular disease and relationship to shortterm mortality. Am Heart J 2008;156:277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US Adults. Ann Intern Med 2004;140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. et al. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-682.
9. EUCLID Study Group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with normotensive diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. HOPE Study Group. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the HOPE Study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (The ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perkovic V. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. on behalf of the ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving end-organ protection in hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2005;29 2271- 2280.
18. National Clinical Guidelines Centre. Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. National Institute for Health and Clinical Excellence. 2011.
19. Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg. Results of the FALCO FORTE programme. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011;18:107-113.
20. Свищенко Е.П., Ярынкина Е.А. Эффективность антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг в открытом многоцентровом исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ у больных с плохо контролируемой артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа. proCardio 2011;8:1-8.