Первичная полицитемия. Болезнь Вакеза: что это, причины, симптомы, анализ крови, лечение. Что такое полицитемия

Полицитемия представляет собой опухолевый процесс, при котором увеличиваются клеточные элементы костного мозга (гиперплазия). В подавляющем большинстве процесс доброкачественный, хотя при некоторых условиях возможен переход к злокачественному виду.

Эта патология под названием эритремия выделена как отдельная нозологическая форма (болезнь). Также применяется название Болезнь Вакеза, по имени врача, который ее впервые описал в 1892 году.

Чаще болезнь диагностируется у мужчин старшего возраста. А вот для молодого и среднего возраста характерно преобладание женщин. Проявляется полицитемия по-разному, но с точки зрения внешних эффектов расширяются кожные вены и меняется цвет кожи. Особенно хорошо видны изменения в области шеи, на лице и кистях.

Болезнь опасна, в частности, тромбозами и повышенным кровотечением (например, из десен).

Полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза, истинная красная полицитемия) – это хроническое неопластическое миелопролиферативное клональное заболевание, при котором отмечается неконтролируемая пролиферация эритроидного, мегакариоцитарного, гранулацитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка (панмиелоз), повышением концентрации эритроцитов, увеличением уровня гемоглобина, высоким содержанием тромбоцитов, лейкоцитов (панцитоз).

Важно! При эритремии эритропоэз не зависит от нормальных механизмов регуляции.

Наиболее часто заболевание встречается у мужчин в среднем и пожилом возрасте, но в целом, эритремия – это редкое заболевание.

Справочно. Истинная полицитемия наиболее часто встречается у евреев, а самые «устойчивые» жители нашей планеты к такому заболеванию – негроидная раса и жители Японии (исключение составляют те лица, которые пережили атомные атаки).

Эритремия – рак или нет

Истинная полицитемия относится к группе хронических лейкозов, течение которого может быть, как доброкачественным, так и злокачественным. Так как поражается система крови, раком это заболевание назвать нельзя, так как рак – это злокачественное новообразование, которое развивается из эпителиальных тканей различных органов.

Тем не менее, эритремия – это опухолевый процесс с высокой дифференцировкой клеток, который поражает систему кроветворения человека.

Болезнь Вакеза – причины и факторы риска

Основной причиной истинной (первичной) полицитемии являются наследственные генетические мутации, что доказывается тем, что практически все пациенты этим заболеванием являются носителями мутации JAK2V617F или других функционально похожих мутаций.

В таких случаях определяются особые гены, которые несут ответственность за синтез эритроцитов и проявляют высокую чувствительность к эритропоэтину. Такое явление часто регистрируется у родственников и является семейным.

Еще одним вариантом генетической мутации есть то, что патологические гены начинают захватывать много кислорода, не отдавая его при этом в ткани.

Вторичная полицитемия – это результат патологических изменений при хронических длительных заболеваниях, которые стимулируют выработку эритропоэтина. К таким болезням и состояниям относятся:

• Эмфизема легких.
• Бронхиальная астма.
• Обструктивные бронхиты.
• Пороки сердца в стадии компенсации и декомпенсации.
• Тромбоэмболии любой локализации.
• Повышенное давление в легочной артерии.
• Нарушения ритма сердца.
• Сердечная недостаточность.
• Ишемическая болезнь сердца.
• Кисты почек.
• Почечная ишемия вследствие атеросклеротического поражения сосудов почек.
• Опухоли красного костного мозга.
• Почечно–клеточный рак.
• Карцинома печени.
• Опухолевые процессы в матке.
• Опухоли надпочечников.
• Курение.
• Ионизирующее излучение.
• Воздействие токсических и химических веществ.
• Некоторые лекарственные средства – хлорамфеникол, азатиоприн, метотрексат, циклофосфан.

Также существует ряд генетических заболеваний, при которых повышается риск развития полицитемии. Такие болезни не имеют никакого отношения к системе крови, но нестабильность генов приводит к тому, что клетки крови становятся более восприимчивыми к различным внешним и внутренним воздействиям, которые и могут вызвать развитие эритремии. Такими болезнями являются:

• Синдром Дауна.
• Синдром Кляйнфельтера.
• Синдром Блума.
• Синдром Марфана.

При полицитемии ведущим проявлением является повышение количества эритроцитов в плазме крови, но причины такого процесса напрямую зависят от типа эритремии:

• Абсолютный тип – в этом случае отмечается увеличение концентрации эритроцитов в русле крови вследствие усиленного их образования. Такое явление характерно для:
  • Истинной полицитемии.
  • Полицитемии в случае гипоксии.
  • Обструкции легких.
  • Гипоксия, возникающая при поражении почек, надпочечников.
• Относительный тип – при этом объем эритроцитов увеличивается за счет уменьшения объема плазмы. Показатели эритроцитов не изменяются при этом, но соотношение эритроциты/плазма изменяется и поэтому такое явление и называется относительным. Такой тип процесса возникает по причине возникновения следующих заболеваний:
  • Сальмонеллез.
  • Холера.
  • Дизентерия, а также прочие инфекционные заболевания, которые сопровождаются выраженными рвотой и диареей.
  • Ожоги.
  • Воздействие высоких температур, что сопровождается усиленным потоотделением.

Помимо непосредственных причин развития болезни Вакеза, существуют еще и факторы риска, которые могут при определенных условиях запускать патологический процесс:

• Стрессовые ситуации, длительное нахождение в состояние стресса.
• Деятельность, связанная с постоянным воздействием углекислого газа, что приводит к изменениям газового состава крови.
• Проживание в высокогорье в течение длительного времени.

Как развивается болезнь

Патогенетические механизмы развития полицитемии основаны на мутациях полипотентной стволовой гемопоэтической клетки, с чего и начинается развитие патологического процесса:

• В гене Jak2 происходит точечная мутация V617F, что приводит к нарушению структуры самого гена.
• Вследствие этого значительно увеличивается активность тирозинкиназы, что трансформируется в усиленную пролиферацию зрелых клеток миелоидных ростков. При этом происходит полная блокада апоптоза (естественной гибели клеток).
• Помимо этого, к усиленному синтезу форменных элементов, в частности, эритроцитов, ведет повышенная чувствительность патологических клеток – предшественниц к эритропоэтину даже при его пониженных концентрациях. Более того, есть также второй вид клеток – предшественниц эритроцитов, которые ведут себя абсолютно независимо и автономно, их деление не зависит от эритропоэтина. Такая популяция является мутантной и это один из основных субстратов эритремии.
• Вследствие таких реакция происходит гиперплазия ростков кроветворения с значительным увеличением выработки костным мозгом эритроцитов в первую очередь, а также тромбоцитов и гранулоцитов. При этом развивается абсолютный эритроцитоз, нарушаются реологические свойства крови.
• Органы и ткани переполняются кровью, вязкость которой значительно повышается, что ведет к развитию тромбов внутри сосудов, изменениям в печени, селезенке различной степени выраженности (миелоидная метаплазия селезенки и печени), гипоксии и гиперволемии.
• На финальных стадиях отмечается истощение кроветворения, развивается миелофиброз.

Важно! Аномальный клеточный клон способен трансформироваться в любую клетку крови – эритроцит, лейкоцит и/или тромбоцит.

Итогом всех патогенетических реакций становится возникновение двух видов клеток – предшественниц:

• Нормальные.
• Мутантные.

Так как процесс образования мутантных клеток неконтролируем, количество эритроцитов значительно превышает потребности организма в них. Это ведет к угнетению синтеза эритропоэтина в почках, что еще более усугубляет патологический процесс, так как эритропоэтин теряет свое влияние на нормальный эритропоэз, а на клетки опухоли он влияния не имеет.

Помимо этого, постоянный рост мутантных клеток ведет к вытеснению нормальных, что в определенный момент времени приводит к тому, что все эритроциты продуцируются из мутантных клеток – предшественниц.

Классификация заболевания

Как уже было сказано выше, в зависимости от причин, которые привели к развитию полицитемии, ее делят на два вида:

• Истинная полицитемия.
• Относительная.

Истинная эритремия, в свою очередь, может быть:

• Первичная – основу такого процесса составляет поражение миелоидного ростка кроветворения.
• Вторичная – основа этой разновидности – повышение активности эритропоэтина.

Заболевание проходит три стадии развития:

• Стадия 1 – малосимптомная, начальная, разгар – в этот период практически отсутствуют клинические проявления эритремии. Такая стадия длится долго, до 5 лет и более. В этот период развиваются следующие процессы:
  • Умеренная гиперволемия.
  • Умеренный эритроцитоз.
  • В размерах селезенки изменения на обнаруживаются.
• Стадия 2 – развернутая, эритремическая – на этой стадии выражены все соответствующие клинические признаки. Такой период заболевания делится в свою очередь на 2 этапа:
  • IА – отсутствует миелоидное перерождение селезенки. Развивается эритроцитоз, тромбоцитоз, а в некоторых случаях и панцитоз. На миелограмме фиксируется гиперплазия всех ростков кроветворения и сильный мегакариоцитоз. Такая стадия может длиться до 20 лет.
  • IIВ – здесь уже активно вовлекается селезенка, которая подвергается миелоидной метаплазии. Развивается выраженная гиперволемия, увеличиваются в размерах селезенка и печень, а в плазме крови регистрируется панцитоз.
• Стадия 3 – терминальная, анемическая, постэритремическая – финальный этап болезни. При этом развивается:
  • Анемия.
  • Тромбоцитопения.
  • Лейкопения.
  • Миелоидная трансформация печени, селезенки.
  • Вторичный миелофиброз.
  • Возможно перерождение в другие гемобластозы, гораздо более опасные, чем сама полицитемия.

Важно! На последней стадии заболевания клетки утрачивают способность к дифференциации, что в большинстве случаев ведет к развитию острого лейкоза.

Полицитемия. Симптомы

Основным в клинических проявлениях эритремии являются два ведущих синдрома:

• Плеторический (полнокровие) – основными признаками такого синдрома являются:
  • Изменение объема эритроцитов в циркулирующей крови в сторону увеличения.
  • Возникновение головокружений, головных болей.
  • Расстройство зрения.
  • Развитие зуда кожи.
  • Стенокардические приступы.
  • Появление синюшного оттенка на коже и видимых слизистых, что называется положительным симптомом Купермана.
  • Тромбозы любого уровня локализации.
  • Покраснения пальцев верхних и нижних конечностей, что сопровождается крайне болезненными приступами и ощущением жжения, что называется эритромелалгией.
• Миелопролиферативный – возникает вследствие гиперплазии всех трех ростков кроветворения, при чем возникают:
  • Потливость.
  • Зуд кожи.
  • Выраженная слабость.
  • Повышение температуры тела.
  • Нарушение пуринового обмена, что становится причиной мочекислого диатеза, возникновения камней в почках, подагры и подагрического артрита.
  • Развитие экстрамедуллярного гемопоэза (очаги образования патологических клеток крови возникают уже не в костном мозге, а за его пределами).
  • Увеличение селезенки.
  • Частые инфекции.

Если говорить о каждой стадии полицитемии, то для них характерны свои особые клинические признаки, которые и являются признаками этапов заболевания:

• Начальная стадия – здесь практически отсутствуют какие – либо проявления, они неспецифичны и могут быть отнесены к многим другим заболеваниям различных органов и систем:
  • Покраснение слизистых и кожных покровов – такой симптом возникает вследствие повышения концентрации эритроцитов. Проявляется на всех участках тела человека. в начале болезни может проявляться слабо.
  • Головные боли – развиваются при нарушении процессов микроциркуляции в сосудах головного мозга мелкого калибра.
  • Болезненность в пальцах ног, рук – так как в этот период уже нарушен кровоток по мелким сосудам, это приводит к повышению вязкости крови, что ведет к уменьшению доставки кислорода в органы. Это приводит к развитию ишемии и появлению ишемических болей.
• Развернутая стадия – на таком этапе болезни полицитемия вызывает значительное увеличение количества форменных элементов крови, что ведет к повышению ее вязкости, повышенным их разрушением в селезенке и нарушениями в деятельности свертывающей системе крови. Клинически это проявляется такими признаками:
  • Покраснение кожи и слизистых оболочек усиливается вплоть до появления багрового, синего оттенка.
  • Телеаниоэктазии (точечные кровоизлияния на коже).
  • Усиливается двусторонняя эритромелалгия, которая осложняется некрозами пальцев верхних и нижних конечностей. Такой процесс при прогрессировании полицитемии может полностью охватывать всю кисть и стопу. Приступы острой боли могут длиться до нескольких часов, а некоторое облегчение может принести воздействие холодной воды.
  • Увеличение печени (иногда до 10 кг) – выражается развитием боли в правом подреберье, расстройством акта дыхания и нарушениями процесса пищеварения.
  • Увеличение селезенки – чрезмерное наполнение селезенки кровью ведет не только к ее увеличению, но и уплотнению селезенки.
  • Появляется артериальная гипертензия вследствие увеличенного объема циркулирующей крови, высокой вязкости крови. Это становится причиной развития сосудистого сопротивления току крови.
  • Выраженность кожного зуд становится сильнее – это происходит потому, что усиленное образование элементов крови, в частности, лейкоцитов, ведет к высоким их концентрациям. Это приводит к их массивному разрушению, вследствие чего активно высвобождается из них гистамин, который и является виновником зуда кожи, который еще более усиливается при контакте с водой.
  • Повышенная кровоточивость – даже незначительные мелкие порезы, травмы могут приводить к кровотечениям по причине повышенного артериального давления, увеличенного объема циркулирующей крови и чрезмерной тромбоцитарной активности.
  • Язвенные поражения пищеварительного тракта, что сопровождается такими диспепсическими симптомами различной степени выраженности.
  • Боли в суставах любой локализации.
  • Ишемические инсульты вследствие массивного тромбоза.
  • Инфаркт миокарда.
  • Признаки нехватки железа – расслаивающиеся ногти, сухость кожи и слизистых, трещины в уголках рта, плохой аппетит, нарушения обоняния, вкуса, повышенная подверженность к развитию инфекционных заболеваний.
  • Дилатационная кардиомиопатия – постепенно все камеры сердца все более наполняются. Сердце при этом растягивается. Это происходит как защитная, компенсаторная реакция организма для поддержания достаточного уровня кровообращения. Постепенно постоянное растяжение сердца ведет к утрате его способности нормально сокращаться. Клинически это выражается нарушениями ритма и проводимости, отечным синдромом, болями в области сердца, быстрой утомляемостью и выраженной общей слабостью.
• Анемическая стадия – основной признак такой стадии – это уменьшение выработки всех клеток крови, что трансформируется в такие симптомы:
  • Апластическая железодефицитная анемия – развивается вследствие угнетения процессов кроветворения в костном мозге по причине миелофиброза – вытеснение соединительной тканью клеток кроветворения из костного мозга. Появляются бледность кожных покровов, повышенная утомляемость, общая выраженная слабость, обмороки, ощущение нехватки воздуха.
  • Кровотечения – возникают при самых маленьких травмах на коже и слизистой из – за уменьшенной выработки тромбоцитов и синтезом тромбоцитов, которые утрачивают свои функции.

Важно! При отсутствии лечения терминальная стадия наступает очень быстро с развитием летального исхода.

Эритремия у детей, особенности

Истинная полицитемия у новорожденных и детей младшего возраста не характерна. Если у ребенка регистрируются симптомы заболевания, они свидетельствуют о развитии вторичного процесса, который может возникнуть вследствие:

• Гипоксии.
• Токсической диспепсии.
• Фето – плацентарной недостаточности.

Важно! У близнецов регистрируется врожденная полицитемия вследствие генетических дефектов, которая проявляется уже с самого рождения.

В основном, заболевание проявляется на 2 недели жизни ребенка.

Стадийность заболевания у детей полностью идентична таковой у взрослых, но у детей заболевание протекает гораздо тяжелее, с развитием тяжелейших бактериальных инфекций, пороков сердца, склерозом костного мозга, что приводит к раннему смертельному исходу. Лечение полицитемии является таким же, как и для взрослых, о чем сказано будет ниже.

Диагностика болезни Вакеза

При диагностике полицитемии применяется четко определенный диагностический план, который включает в себя такие этапы:

• Сбор анамнестических данных.
• Внешний осмотр.
• Анализ крови, который должен включать в себя:
  • Количество эритроцитов и других форменных элементов крови.
  • Гематокрит.
  • Средний объем эритроцитов – MCV.
  • Среднее содержание гемоглобина в эритроцитах – MCH.
  • Средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах – MCHC.
  • Ширина распределения эритроцитов по объему – RDW.
  • Эритропоэтин в сыворотке крови.
  • Молекулярно – генетическое исследование крови на обнаружение мутаций.
• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости.
• Биохимический анализ крови, особенно на мочевую кислоту, повышение уровней которой говорит о развитии подагры.
• Фиброгастродуоденоскопия.
• КТ брюшной полости в сосудистом режиме.
• Биопсия костного мозга.
• Оценка функций внешнего дыхания.
• Определение содержания кислорода и углекислоты в крови.
• крупных артерий.
• ЭхоКГ.
• Общий анализ мочи.

Для постановки диагноза истинная полицитемия, после проведения всех манипуляций, применяются определенные критерии, согласно которым и выставляется диагноз полицитемии:

• Большие критерии :
  • Уровни гемоглобина выше 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, а также другие признаки повышенной массы эритроцитов – гематокрит >52% у мужчин, >48% у женщин.
  • Обнаружение мутаций гена JAK2V617F.
• Малые критерии :
  • Панмиелоз при биопсии костного мозга – повышение пролиферации эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения.
  • Низкие значения эритропоэтина.
  • Образование эндогенных колоний эритроцитов без участия эритропоэтина при исследовании биоптата костно – мозговых культур.

Важно! Диагноз полностью подтверждается при наличии двух больших и одного малого критерия.

Лечение

Лечение пациентов с полицитемией проходит в условиях гематологического отделения. Для терапии такого состояния применяются следующие мероприятия:

• Кровопускание – выполняется с целью снизить количество эритроцитов и гемоглобина. Процедура проводится один раз в 1 – 2 дня с забором до 500 мл крови.
• Цитоферез – пропускание крови через специальные фильтры, с помощью которых устраняется часть эритроцитов.
• Прием цитостатиков – циклофосан, циклофосфамид, гидроксикарбамид и др.
• Антиагрегантная терапия с применением аспирина, дипиридамола.
• Интерфероны.
• Симптоматическое лечение.

Важно! Категорически запрещено самостоятельно лечить заболевание без медицинского вмешательства, а также применять сомнительные способы и виды лечения.

Важным в лечение полицитемии является диета, которая полностью исключает прием пищевых продуктов, которые усиливают кроветворение. При присоединении подагры мясо и рыба вообще могут быть исключены из рациона пациентов и заменены растительной пищей.

В целом, основой лечения является разграничение первичного процесса и вторичного, так как при вторичной полицитемии в первую очередь проводится лечение того состояния, которое послужило причиной развития эритремии.

Осложнения

Полицитемия характеризуется высокой вероятностью таких грозных осложнений, как:

• Артериальная гипертензия в тяжелой форме.
• Геморрагические инсульты.
• Инфаркт миокарда.
• Острый миелобластный лейкоз.
• Хронический миелолейкоз.
• Эритромиелоз.

В некоторых случаях даже своевременно начатое лечение приводит к развитию таких опасных ситуаций, которые в любой момент могут закончиться смертью.

Прогноз

Прогноз полицитемии напрямую зависит от ее разновидности, течения, своевременности и правильности лечения.

Важно! Без соответствующего лечения около 50 % пациентов погибают уже в течение полутора лет от времени установления диагноза.

При своевременной терапии прогноз у пациентов с эритремий довольно благоприятный и демонстрирует 10 – летнюю выживаемость более чем в более 75% случаев.

Содержание

Гематологи знают, что это заболевание трудно поддается лечению и имеет опасные осложнения. Полицитемия характеризуется изменениями в составе крови, которые влияют на здоровье пациента. Как развивается патология, какими симптомами характеризуется? Узнайте методы диагностики, способы лечения, лекарственные препараты, прогнозы жизни для больного.

Что такое полицитемия

Заболеванию больше подвержены мужчины, чем женщины, чаще болеют люди среднего возраста. Полицитемия – аутосомно-рецессивная патология, при которой по различным причинам в крови повышается количество эритроцитов – кровяных телец. Болезнь имеет другие названия – эритроцитоз, многокровие, болезнь Вакеза, эритремия, ее код по МКБ-10 – D45. Для недуга характерны:

• спленомегалия – существенное увеличение размеров селезенки;
• повышение вязкости крови;
• значительная выработка, лейкоцитов, тромбоцитов;
• нарастание объема циркулирующей крови (ОЦК).

Полицитемия относится к группе хронических лейкозов, считается редкой формой лейкемии. Истинную эритремию (polycythemia vera) подразделяют на виды:

• Первичная – злокачественная болезнь с прогрессирующей формой, связанная с гиперплазией клеточных компонентов костного мозга, – миелопролиферацией. Патология затрагивает эритробластический росток, что вызывает увеличение количества эритроцитов.
• Вторичная полицитемия – компенсаторная реакция на гипоксию, вызванную курением, высокогорным подъемом, опухолями надпочечников, легочной патологией.

Болезнь Вакеза опасна осложнениями. Из-за высокой вязкости нарушается кровообращение в периферических сосудах. В больших количествах выделяется мочевая кислота. Все это чревато:

• кровотечениями;
• тромбозами;
• кислородным голоданием тканей;
• кровоизлияниями;
• гиперемией;
• геморрагией;
• трофическими язвами;
• почечными коликами;
• язвами в органах ЖКТ;
• камнями в почках;
• спленомегалией;
• подагрой;
• миелофиброзом;
• железодефицитной анемией;
• инфарктом миокарда;
• инсультом;
• летальным исходом.

Виды заболевания

Болезнь Вакеза, в зависимости от факторов развития, подразделяется на виды. Каждый имеет свои симптомы и особенности лечения. Медики выделяют:

• истинную полицитемию, которую вызывает появление в красном костном мозге опухолевого субстрата, приводящего к повышению выработки эритроцитов;
• вторичную эритремию – ее причиной становится кислородное голодание, патологические процессы, происходящие в организме пациента и вызывающие компенсаторную реакцию.

Первичная

Болезнь характеризуется опухолевым происхождением. Первичная полицитемия – миелопролиферативный рак крови – возникает при поражении полипотентных стволовых клеток костного мозга. При заболевании в организме больного:

• повышается активность эритропоэтина, регулирующего производство кровяных телец;
• увеличивается количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов;
• происходит синтез мутированных клеток мозга;
• образуется пролиферация зараженных тканей;
• возникает компенсаторная реакция на гипоксию – идет дополнительное увеличение числа эритроцитов.

При этом виде патологии сложно воздействовать на мутировавшие клетки, имеющие высокую способность к делению. Появляются тромботические, геморрагические поражения. Болезнь Вакеза имеет особенности развития:

• происходят изменения в печени, селезенке;
• ткани переполняются вязкой кровью, склонной к образованию тромбов;
• развивается плеторический синдром – вишнево-красный цвет кожных покровов;
• возникает сильный зуд;
• повышается артериальное давление (АД);
• развивается гипоксия.

Истинная полицитемия опасна своим злокачественным развитием, вызывающим тяжелые осложнения. Для этой формы патологии характерны такие стадии:

• Начальная – продолжается примерно пять лет, протекает бессимптомно, размеры селезенки не изменены. ОЦК увеличен незначительно.
• Развернутая стадия – длительность до 20 лет. Отличается повышенным содержанием эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов. Она имеет две подстадии – без изменения селезенки и с наличием миелоидной метаплазии.

Последняя стадия заболевания – постэритремическая (анемическая) – характеризуется осложнениями:

• вторичным миелофиброзом;
• лейкопенией;
• тромбоцитопенией;
• миелоидной трансформацией печени, селезенки;
• желчнокаменной, мочекаменной болезнью;
• транзиторными ишемическими атаками;
• анемией – результатом истощения костного мозга;
• эмболией легочной артерии;
• инфарктом миокарда;
• нефросклерозом;
• лейкозом в острой, хронической форме;
• кровоизлияниями в мозг.

Вторичная полицитемия (относительная)

Эту форму болезни Вакеза провоцируют внешние и внутренние факторы. При развитии вторичной полицитемии вязкая кровь, имеющая повышенные объемы, заполняет сосуды, провоцируя образование тромбов. При кислородном голодании тканей развивается процесс компенсации:

• почки начинают усиленно вырабатывать гормон эритропоэтин;
• запускается активный синтез эритроцитов в костном мозге.

Вторичная полицитемия встречается в двух формах. Каждая из них имеет особенности. Выделяются такие разновидности:

• стрессовая – вызывается нездоровым образом жизни, длительными перенапряжениями, нервными расстройствами, неблагоприятными производственными условиями;
• ложная, при которой общее количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в анализах находится в пределах нормы, повышение СОЭ вызывает снижение объема плазмы.

Причины возникновения

Провоцирующие факторы развития недуга зависят от формы заболевания. Первичная полицитемия возникает как результат опухолевого новообразования красного костного мозга. Предопределяющими причинами возникновения истинного эритроцитоза являются:

• генетические сбои в организме – мутация фермента тирозинкиназы, когда аминокислота валин заменяется на фенилаланин;
• наследственная предрасположенность;
• раковые опухоли костного мозга;
• кислородная недостаточность – гипоксия.

Вторичную форму эритроцитоза вызывают внешние причины. Не меньшую роль в развитии играют сопутствующие болезни. Провоцирующими факторами являются:

• климатические условия;
• проживание в высокогорной местности;
• застойная сердечная недостаточность;
• раковые опухоли внутренних органов;
• гипертензия легких;
• действие токсических веществ;
• перенапряжение организма;
• рентгеновское излучение;
• недостаточное поступление кислорода к почкам;
• инфекции, вызывающие интоксикацию организма;
• курение;
• плохая экология;
• особенности генетики – чаще болеют европейцы.

Вторичную форму болезни Вакеза вызывают врожденные причины – автономная продукция эритропоэтина, высокое сродство гемоглобина к кислороду. Есть и приобретенные факторы развития недуга:

• артериальная гипоксемия;
• патологии почек – кистозные поражения, опухоли, гидронефроз, стеноз почечных артерий;
• карцинома бронхов;
• опухоли надпочечников;
• гемангиобластома мозжечка;
• гепатит;
• цирроз печени;
• туберкулез.

Симптомы болезни Вакеза

Заболевание, вызванное увеличением количества эритроцитов и объема крови, отличают характерные признаки. Они имеют свои особенности в зависимости от стадии болезни Вакеза. Наблюдаются общие симптомы патологии:

• головокружение;
• нарушение зрения;
• симптом Купермана – синюшный оттенок слизистых оболочек и кожи;
• приступы стенокардии;
• покраснение пальцев нижних и верхних конечностей, сопровождающееся болями, жжением;
• тромбозы разнообразной локализации;
• сильный зуд кожных покровов, усиливающийся при контакте с водой.

По мере прогрессирования патологии у пациента возникают болевые синдромы разнообразной локализации. Наблюдаются нарушения со стороны нервной системы. Для недуга характерными являются:

• слабость;
• утомляемость;
• повышение температуры;
• увеличение селезенки;
• шум в ушах;
• одышка;
• ощущение потери сознания;
• плеторический синдром – бордово-красный цвет кожных покровов;
• головные боли;
• рвота;
• повышение АД;
• боли в руках от прикосновений;
• зябкость конечностей;
• покраснения глаз;
• бессонница;
• боли в подреберье, костях;
• тромбоэмболия легочной артерии.

Начальная стадия

Заболевание сложно диагностировать в самом начале развития. Симптомы выражены слабо, похожи на простуду или состояние пожилых людей, соответствующее преклонному возрасту. Патология выявляется случайно при проведении анализов. О начальной стадии эритроцитоза говорят симптомы:

• головокружение;
• понижение остроты зрения;
• приступы головной боли;
• бессонница;
• шум в ушах;
• болезненность пальцев от прикосновений;
• холодные конечности;
• ишемические боли;
• покраснение слизистых поверхностей, кожи.

Развернутая (эритремическая)

Развитие заболевания характеризуется появлением выраженных признаков высокой вязкости крови. Отмечается панцитоз – увеличение в анализах количества компонентов – эритроцитов, лейкоцитом, тромбоцитов. Для развернутой стадии характерно наличие:

• покраснения кожи до багровых оттенков;
• телеангиэктазии – точечных кровоизлияний;
• острых приступов боли;
• зуда, усиливающегося при взаимодействии с водой.

На этой стадии заболевания наблюдаются признаки дефицита железа – расслоение ногтей, сухость кожи. Характерный симптом – сильное увеличение размеров печени, селезенки. У больных отмечаются:

• нарушение пищеварения;
• расстройство дыхания;
• артериальная гипертензия;
• боли в суставах;
• геморрагический синдром;
• микротромбозы;
• язвы желудка, двенадцатиперстной кишки;
• кровотечения;
• кардиалгия – боль слева в груди;
• мигрени.

При развернутой стадии эритроцитоза больные жалуются на отсутствие аппетита. При исследованиях обнаруживаются камни в желчном пузыре. Болезнь отличается:

• повышенной кровоточивостью от небольших порезов;
• нарушением ритма, проводимости сердца;
• отечностью;
• признаками подагры;
• болями в сердце;
• микроцитозами;
• симптомами мочекаменной болезни;
• изменениями вкуса, обоняния;
• синяками на коже;
• трофическими язвами;
• почечными коликами.

Анемическая стадия

На этом этапе развития болезнь переходит в терминальную стадию. Организму для нормального функционирования не хватает гемоглобина. У больного наблюдаются:

• значительное увеличение печени;
• прогрессирование спленомегалии;
• уплотнение тканей селезенки;
• при аппаратном исследовании – рубцовые изменения костного мозга;
• сосудистые тромбозы глубоких вен, коронарных, церебральных артерий.

На анемической стадии опасность для жизни пациента представляет развитие лейкоза. Для этого этапа болезни Вакеза характерно возникновение апластической железодефицитной анемии, причина которой – вытеснение клеток кроветворения из костного мозга соединительной тканью. При этом наблюдаются симптомы:

• общая слабость;
• обмороки;
• ощущение нехватки воздуха.

На этом этапе при отсутствии лечения у пациента быстро наступает летальный исход. К нему приводят тромботические, геморрагические осложнения:

• ишемическая форма инсульта;
• тромбоэмболия легочных артерий;
• инфаркт миокарда;
• спонтанные кровотечения – желудочно-кишечные, вен пищевода;
• кардиосклероз;
• артериальная гипертензия;
• сердечная недостаточность.

Симптоматика заболевания у новорожденных

Если плод перенес гипоксию в период внутриутробного развития, его организм в ответ начинает усиленную выработку эритроцитов. Провоцирующим фактором появления эритроцитоза у грудничков становится врожденный порок сердца, легочные патологии. Заболевание приводит к таким последствиям:

• образованию склероза костного мозга;
• нарушению выработки лейкоцитов, отвечающих за иммунную систему новорожденного;
• развитию инфекций, приводящих к летальному исходу.

На начальной стадии заболевание обнаруживается по результатам анализов – уровню гемоглобина, гематокрита, эритроцитов. При прогрессировании патологии уже на второй неделе после рождения наблюдаются ярко выраженные симптомы:

• малыш плачет от прикосновений;
• краснеет кожа;
• увеличивается размер печени, селезенки;
• появляются тромбозы;
• снижается масса тела;
• при анализах выявляется повышенное количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов.

Диагностика полицитемии

Общение пациента с гематологом начинается с беседы, внешнего осмотра, сбора анамнеза. Врач выясняет наследственность, особенности протекания заболевания, наличие болей, частых кровотечений, признаков тромбоза. Во время приема у пациента выявляется полицитемический синдром:

• багрово-красный румянец;
• интенсивная окраска слизистых рта, носа;
• цианотический (синюшный) цвет нёба;
• изменение формы пальцев рук;
• глаза красного цвета;
• при пальпации определяется увеличение размера селезенки, печени.

Следующий этап диагностики – лабораторные исследования. Показатели, которые говорят о развитии недуга:

• увеличение общей массы эритроцитов в крови;
• повышение количества тромбоцитов, лейкоцитов;
• значительный уровень щелочной фосфатазы;
• большое количество витамина В 12 в сыворотке крови;
• повышение эритропоэтина при вторичном виде полицитемии;
• снижение ситурации (насыщения крови кислородом) – меньше 92%;
• уменьшение СОЭ;
• повышение гемоглобина до показателей 240 г/л.

Для дифференциальной диагностики патологии применяются специальные виды исследований и анализов. Проводятся консультации уролога, кардиолога, гастроэнтеролога. Врач назначает:

• биохимический анализ крови – определяет уровень мочевой кислоты, щелочной фосфатазы;
• радиологическое исследование – выявляет повышение циркулирующих эритроцитов;
• стернальную пункцию – забор для цитологического анализа костного мозга из грудины;
• трепанобиопсию – гистологию тканей из подвздошной кости, выявляющую трехростковую гиперплазию;
• молекулярно-генетический анализ.

Лабораторные исследования

Заболевание полицитемией подтверждают гематологические изменения показателей крови. Существуют параметры, характеризующие развитие патологии. Данные лабораторных исследований, говорящие о наличии полицитемии:

Показатель	Единицы измерения	Значение
Гемоглобин
Масса циркулирующих эритроцитов
Эритроцитоз	клеток/ литр
Лейкоцитоз		больше 12х109
Тромбоцитоз		свыше 400х109
Гематокрит
Уровень сывороточного витамина В 12
Щелочная фосфатаза		больше 100
Цветной показатель

Аппаратная диагностика

После проведения лабораторных исследований гематологи назначают дополнительные тесты. Чтобы оценить риск развития метаболических, тромбогеморрагических нарушений, применяется аппаратная диагностика. Пациент проходит исследования в зависимости от особенностей протекания заболевания. Больному полицитемией проводят:

• УЗИ селезенки, почек;
• исследование сердца – ЭхоКГ.

Методы аппаратной диагностики помогают оценить состояние сосудов, выявить наличие кровотечений, язв. Назначаются:

• фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) – инструментальное изучение слизистых оболочек желудка, двенадцатиперстной кишки;
• ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сосудов шеи, головы, вен конечностей;
• компьютерная томография внутренних органов.

Лечение полицитемии

Прежде чем приступить к терапевтическим мероприятиям, необходимо выяснить разновидность заболевания и его причины – от этого зависит схема лечения. Перед гематологами стоит задача:

• при первичной полицитемии предотвратить активность опухоли путем воздействия на новообразование в костном мозге;
• при вторичном виде – выявить заболевание, спровоцировавшее патологию и устранить его.

Лечение полицитемии включает составление плана реабилитации и профилактики для конкретного больного. Терапия подразумевает:

• кровопускание, снижающие количество эритроцитов до нормального, – у пациента забирают по 500 мл крови раз в два дня;
• поддержание физической активности;
• эритоцитофорез – забор крови из вены с последующей фильтрацией и возвращением пациенту;
• соблюдение диеты;
• переливание крови и ее компонентов;
• химиотерапию для предотвращения лейкоза.

В сложных ситуациях, угрожающих жизни пациента, выполняется пересадка костного мозга, спленэктомия – удаление селезенки. При лечении полицитемии большое внимание уделяется использованию медикаментозных препаратов. Схема терапии включает применение:

• кортикостероидных гормонов – при тяжелом течении недуга;
• цитостатических средств – Гидроксимочевины, Имифоса, уменьшающих разрастание злокачественных клеток;
• антиагрегантов, разжижающих кровь, – Дипиридамола, Аспирина;
• Интерферона, повышающего защитные силы, усиливающего эффективность цитостатиков.

Симптоматическое лечение предполагает использование препаратов, уменьшающих вязкость крови, препятствующих тромбообразованию, развитию кровотечений. Гематологи назначают:

• для исключения тромбоза сосудов – Гепарин;
• при сильных кровотечениях – Аминокапроновую кислоту;
• в случае эритромелалгии – болей в кончиках пальцев – нестероидные противовоспалительные средства – Вольтарен, Индометацин;
• при кожном зуде – антигистаминные препараты – Супрастин, Лоратадин;
• при инфекционном генезе болезни – антибиотики;
• при гипоксических причинах – оксигенотерапию.

Кровопускания или эритроцитоферез

Результативный способ лечения полицитемии – флеботомия. При выполнении кровопускания уменьшается объем циркулирующей крови, снижается количество красных кровяных телец (гематокрит), устраняется кожный зуд. Особенности выполнения процесса:

• перед флеботомией пациенту вводят Гепарин или Реополиглюкин для улучшения микроциркуляции, текучести крови;
• излишки удаляют при помощи пиявок или делают разрез, прокол вены;
• за один раз убирают до 500 мл крови;
• процедуру проводят с промежутком от 2 до 4 дней;
• гемоглобин снижают до 150 г/л;
• гематокрит доводят до 45%.

Результативностью отличается другой метод лечения полицитемии – эритроцитоферез. При экстракорпоральной гемокоррекции из крови пациента выводят лишние эритроциты. Это улучшает процессы кроветворения, повышает потребление костным мозгом железа. Схема выполнения цитофереза:

1. Создают замкнутый круг – у больного соединяют вены обеих рук через специальный аппарат.
2. Из одной забирают кровь.П
3. Пропускают ее через аппарат с центрифугой, сепаратором, фильтрами, где устраняют часть эритроцитов.
4. Очищенная плазма возвращается пациенту – вводится в вену на другой руке.

Миелодепрессивная терапия цитостатиками

При тяжелом течении полицитемии, когда кровопускания не дают положительных результатов, врачи назначают препараты, подавляющие формирование и размножение клеток головного мозга. Лечение цитостатиками требует постоянного проведения анализов крови для контроля эффективности терапии. Показаниями являются факторы, сопутствующие полицитемическому синдрому:

• висцеральные, сосудистые осложнения;
• кожный зуд;
• спленомегалия;
• тромбоцитоз;
• лейкоцитоз.

Гематологи назначают препараты с учетом результатов анализов, клинической картины заболевания. Противопоказаниями для терапии цитостатиками является детский возраст. Для лечения полицитемии применяют лекарственные средства:

• Миелобрамол;
• Имифос;
• Циклофосфан;
• Алкеран;
• Миелосан;
• Гидроксимочевина;
• Циклофосфамид;
• Митобронитол;
• Бусульфан.

Препараты для нормализации агрегатного состояния крови

Задачи лечения при полицитемии: нормализация кроветворения, которая включает обеспечение жидкого состояния крови, ее свертывания при кровотечениях, восстановление стенок сосудов. Перед врачами стоит серьезный выбор препаратов, чтобы не навредить больному. Назначают лекарства, способствующие остановке кровотечений – гемостатики:

• коагулянты – Тромбин, Викасол;
• ингибиторы фибринолиза – Контрикал, Амбен;
• стимуляторы агрегации сосудов – Хлористый кальций;
• препараты, снижающие проницаемость, – Рутин, Адроксон.

Большое значение в лечении полицитемии для восстановления агрегатного состояния крови имеет использование антитромботических средств:

• антикоагулянтов – Гепарин, Гирудин, Фенилин;
• фибронолитиков – Стрептолиаз, Фибринолизин;
• антиагрегантов: тромбоцитарных – Аспирин (Ацетилсалициловая кислота), Дипиридамол, Индобруфен; эритроцитарных – Реоглюмана, Реополиглюкина, Пентоксифиллина.

Прогноз выздоровления

Что ожидает пациента с диагнозом полицитемия? Прогнозы зависят от вида заболевания, своевременной диагностики и лечения, причин, появления осложнений. Болезнь Вакеза в первичной форме имеет неблагоприятный сценарий развития. Продолжительность жизни составляет до двух лет, что связано со сложностью терапии, высокими рисками образования инсультов, инфарктов, тромбоэмболическими последствиями. Выживаемость можно увеличить, применяя такие методы лечения:

• локальное облучение селезенки радиоактивным фосфором;
• пожизненные процедуры кровопускания;
• химиотерапию.

Более благоприятный прогноз при вторичной форме полицитемии, хотя заболевание может закончиться нефросклерозом, миелофиброзом, эритроцианозом. Хотя полное излечение невозможно, жизнь пациенту продлевается на значительный срок – свыше пятнадцати лет – при условии:

• постоянного наблюдения у гематолога;
• цитостатического лечения;
• регулярной гемокоррекции;
• прохождения химиотерапии;
• устранения факторов, провоцирующих развитие заболевания;
• лечение патологий, вызывавших недуг.

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

– хронический гемобластоз, в основе которого лежит неограниченная пролиферация всех ростков миелопоэза, преимущественно эритроцитарного. Клинически полицитемия проявляется церебральной симптоматикой (тяжестью в голове, головокружением, шумом в ушах), тромбогеморрагическим синдромом (артериальными и венозными тромбозами, кровотечениями), микроциркуляторными расстройствами (зябкостью конечностей, эритромелалгией, гиперемией кожи и слизистых). Основные диагностические сведения получают при исследовании периферической крови и костного мозга. Для лечения полицитемии применяются кровопускания, эритроцитаферез, химиотерапия.

Общие сведения

Причины полицитемии

Развитию полицитемии предшествуют мутационные изменения полипотентной стволовой гемопоэтической клетки, дающей начало всем трем клеточным линиям костного мозга. Наиболее часто выявляется мутация гена тирозинкиназы JAK2 с заменой валина фенилаланином в 617 позиции. Иногда наблюдается семейная заболеваемость эритремией, например, среди евреев, что может свидетельствовать в пользу генетической корреляции.

При полицитемии в костном мозге присутствуют 2 вида клеток-предшественников эритроидного кроветворения: одни из них ведут себя автономно, их пролиферация не регулируется эритропоэтином; другие, как и положено, являются эритропоэтинзависимыми. Считается, что автономная популяция клеток представляет собой не что иное, как мутантный клон – основной субстрат полицитемии.

Патогенез

В патогенезе эритремии ведущая роль принадлежит усиленному эритропоэзу, следствием которого служит абсолютный эритроцитоз, нарушение реологических и свертывающих свойств крови, миелоидная метаплазия селезенки и печени. Высокая вязкость крови обусловливает склонность к сосудистым тромбозам и гипоксическому повреждению тканей, а гиперволемия вызывает повышенное кровенаполнение внутренних органов. В финале полицитемии отмечается истощение кроветворения и миелофиброз.

Классификация

В гематологии различают 2 формы полицитемии - истинную и относительную. Относительная полицитемия развивается при нормальном уровне эритроцитов и снижении объема плазмы. Данное состояние носит название стрессовой или ложной полицитемии и не рассматривается в рамках данной статьи.

Истинная полицитемия (эритремия) по происхождению может быть первичной и вторичной. Первичная форма является самостоятельным миелопролиферативным заболеванием, в основе которого лежит поражение миелоидного ростка кроветворения.

Вторичная полицитемия обычно развивается при повышении активности эритропоэтина; данное состояние является компенсаторной реакцией на общую гипоксию и может встречаться при хронической легочной патологии, «синих» пороках сердца, опухолях надпочечников , гемоглобинопатиях, при подъеме на высоту или курении и т. д. Истинная полицитемия в своем развитии проходит 3 стадии: начальную, развернутую и терминальную.

I стадия (начальная, малосимптомная) – длится около 5 лет; протекает бессимптомно или с минимально выраженными клиническими проявлениями. Характеризуется умеренной гиперволемией, небольшим эритроцитозом; размеры селезенки в норме.

II стадия (эритремическая, развернутая) подразделяется на две подстадии:

• IА – без миелоидной трансформации селезенки. Отмечается эритроцитоз, тромбоцитоз, иногда – панцитоз; по данным миелограммы – гиперплазия всех ростков кроветворения, выраженный мегакариоцитоз. Длительность развернутой стадии эритремии 10-20 лет.
• IIВ – с наличием миелоидной метаплазии селезенки. Выражены гиперволемия, гепато- и спленомегалия; в периферической крови – панцитоз.

III стадия (анемическая, постэритремическая, терминальная). Характерны анемия, тромбоцитопения , лейкопения, миелоидная трансформация печени и селезенки, вторичный миелофиброз . Возможны исходы полицитемии в другие гемобластозы .

Симптомы полицитемии

Эритремия развивается длительно, постепенно и может быть обнаружена случайно при исследовании крови. Ранние симптомы, такие как тяжесть в голове, шум в ушах, головокружение, ухудшение зрения, зябкость конечностей, расстройство сна и др., часто «списываются» на преклонный возраст или сопутствующие заболевания.

Наиболее характерной чертой полицитемии служит развитие плеторического синдрома, обусловленного панцитозом и увеличением ОЦК. Свидетельством полнокровия служат телеангиэктазии , вишнево-красная окраска кожи (особенно лица, шеи, кистей рук и других открытых участков) и слизистых (губ, языка), гиперемия склер. Типичным диагностическим признаком служит симптом Купермана – окраска твердого нёба остается нормальной, а мягкое нёбо приобретает застойный цианотический оттенок.

Другим отличительным симптомом полицитемии является кожный зуд, усиливающийся после водных процедур и иногда имеющий нестерпимый характер. К числу специфических проявлений полицитемии также относится эритромелалгия – болезненное жжение в кончиках пальцев, которое сопровождается их гиперемией.

В развернутой стадии эритремии могут возникать мучительные мигрени , боли в костях, кардиалгия , артериальная гипертензия . У 80% пациентов обнаруживается умеренная или выраженная спленомегалия; печень увеличивается несколько реже. Многие больные полицитемией замечают повышенную кровоточивость десен, появление синяков на коже, длительные кровотечения после экстракции зубов .

Следствием неэффективного эритропоэза при полицитемии является повышение синтеза мочевой кислоты и нарушение пуринового обмена. Это находит клиническое выражение в развитии так называемого уратового диатеза - подагры , мочекаменной болезни , почечной колики .

Осложнения

Результатом микротромбозов и нарушения трофики кожи и слизистых оболочек служат трофические язвы голени, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки . Наиболее часты в клинике полицитемии осложнения в виде сосудистых тромбозов глубоких вен , мезентериальных сосудов , портальных вен, церебральных и коронарных артерий. Тромботические осложнения (ТЭЛА , ишемический инсульт , инфаркт миокарда) выступают ведущими причинами смерти больных полицитемией. Вместе с тем, наряду с тромбообразованием, больные полицитемией склонны к геморрагическому синдрому с развитием спонтанных кровотечений самой различной локализации (десневых, носовых , из вен пищевода, желудочно-кишечных и др.).

Диагностика

Гематологические изменения, характеризующие полицитемию, являются определяющими при проведении диагностики. При исследовании крови выявляется эритроцитоз (до 6,5-7,5х10 12 /л), повышение гемоглобина (до 180-240 г/л), лейкоцитоз (свыше 12х10 9 /л), тромбоцитоз (свыше 400х10 9 /л). Морфология эритроцитов, как правило, не изменена; при повышенной кровоточивости может обнаруживаться микроцитоз. Достоверным подтверждением эритремии служит увеличение массы циркулирующих эритроцитов более 32-36 мл/кг.

Для исследования костного мозга при полицитемии более информативно проведение не стернальной пункции , а трепанобиопсии . При гистологическом исследовании биоптата выявляется панмиелоз (гиперплазия всех ростков кроветворения), в поздних стадиях полицитемии - вторичный миелофиброз.

Для оценки риска развития осложнений эритремии проводятся дополнительные лабораторные тесты (функциональные печеночные пробы, общий анализ мочи) и инструментальные исследования (УЗИ почек , УЗДГ вен конечностей , ЭхоКГ , УЗДГ сосудов головы и шеи, ФГДС и др.). При угрозе тромбогеморрагических и метаболических нарушений необходимы консультации соответствующих узких специалистов: невролога, кардиолога, гастроэнтеролога, уролога.

Лечение полицитемии

С целью нормализации объема ОЦК и снижения риска тромботических осложнений первой мерой являются кровопускания. Эксфузии крови проводятся в объеме 200-500 мл 2-3 раза в неделю с последующим восполнением удаленного объема крови физиологическим раствором или реополиглюкином . Следствием частых кровопусканий может явиться развитие железодефицитной анемии . Кровопускания при полицитемии могут быть успешно заменены эритроцитаферезом, позволяющим извлечь из кровотока только эритроцитарную массу, вернув плазму.

В случае выраженных клинико-гематологических изменений, развития сосудистых и висцеральных осложнений прибегают к миелодепрессивной терапии цитостатиками (бусульфан, митобронитол, циклофосфамид и др.). Иногда проводится терапия радиоактивным фосфором. Для нормализации агрегатного состояния крови назначаются гепарин , ацетилсалициловая кислота, дипиридамол под контролем коагулограммы; при геморрагиях показаны трансфузии тромбоцитов; при уратном диатезе - аллопуринол.

Прогноз

Течение эритремии носит прогрессирующий характер; заболевание не склонно к спонтанным ремиссиям и самопроизвольному излечению. Больные пожизненно вынуждены находиться под наблюдением гематолога, проходить курсы гемоэксфузионной терапии. При полицитемии высок риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Частота трансформации полицитемии в лейкоз составляет 1% у пациентов, не проходивших химиотерапевтическое лечение, и 11-15% у получавших цитостатическую терапию.

Абдулкадыров К. М., Шуваев В. А., Мартынкевич И. С., Шихбабаева Д. И.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Russian Research Institution of Hematology and Transfusiology, St-Petersburg, Russian Federation

MODERN CONCEPTS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POLYCYTHEMIA VERA

Истинная полицитемия (ИП) - редкое заболевание, число впервые выявленных больных которым в год составляет около 1 на 100 000 населения. Синонимы, ранее применявшиеся для описания данного заболевания: истинная эри-тремия, красная эритремия, болезнь Вакеза и др.

В основе патогенеза ИП лежит дефект стволовой кроветворной клетки с последующей соматической мутацией в гене янускиназы рецепторов цитокинов, приводящий к пролиферации миелоидных ростков кроветворения, в большей степени эритроцитарного с риском развития сосудистых тромбозов и тромбоэмболий. Длительная пролиферация гемопоэтических клеток приводит к фиброзу и замещению деятельного костного мозга волокнами коллагена - развитию вторичного постполицитемического миело-фиброза. У части больных может происходить дальнейшее прогрессирование болезни в фазу бластной трансформации.

Благодаря достигнутым в последние годы успехам в расшифровке молекулярно-генетиче-ских механизмов ИП значительно улучшилась диагностика и создан новый класс лекарственных препаратов, обладающих патогенетическим действием.

В статье представлен систематизированный с учетом наиболее актуальной информации о достижениях в диагностике и лечении алгоритм ведения больных истинной полицитемией с описанием всех этапов диагностики и терапии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: истинная полиците-мия, алгоритм, шкала прогноза риска тромбозов, руксолитиниб.

Polycythemia vera (PV) - rare disease with incidence about 1 per 100000 inhabitints yearly. Synonyms that had been used for PV previously are Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez disease etc.

The PV pathogenesis based on stem cell defect with subsequent somatic mutation in Janus kinase gene of cytokine receptor that led to myeloid cell line proliferation, especially erythroid, with vascular thrombotic and thromboembolic complications risk. Long-term stem cells ptoliferation result to fibrosis and bone marrow substitution with collagen fibers - postpolycythemic myelofibrosis. Some patients can get disease progression with blastic transformation.

Through to recent success in molecular-genetic PV mechanisms decryption, PV diagnostic had been significantly improved; also new class of drugs with pathogenic action had been developed.

The article contains thorough PV management algorithm that had been systemized with information of latest advances in PV diagnostic and treatment.

KEY WORDS: polycythemia vera, algorithm, thrombosis risk scale, ruxolitinib.

ВВЕДЕНИЕ

Истинная полицитемия (ИП) - хроническое миелопролиферативное новообразование, характеризующееся поражением стволовой клетки. Заболевание сопровождается соматической мутацией в гене янускиназы (JAK2) рецепторов цитокинов и проявляется пролиферацией мие-лоидного ростка кроветворения с возможным развитием экстрамедуллярного кроветворения, тромботическими осложнениями и исходом в постполицитемический миелофиброз или бласт-ную трансформацию .

Синонимы, ранее применявшиеся для описания данного заболевания: истинная эритремия, красная эритремия, болезнь Вакеза и др. . Наибольшее распространение получило название истинная полицитемия (ИП), которое указывает на необходимость проведения дифференциальной диагностики с вторичными эритро-цитозами.

Впервые как самостоятельное заболевание ИП описана Louis Henri Vaquez в 1892 г., который, занимаясь изучением болезней сердца, и описал форму цианоза с постоянным эритро-цитозом . В 1903 г. William Osler высказал предположение, что причиной заболевания у группы описанных им пациентов является повышение активности работы костного мозга . В 1951 г. William Dameshek выделил группу миелопролиферативных заболеваний со сходным патогенезом, включающую ИП и охарактеризовал классическое течение ИП с исходом в миелофиброз . С 1967 г. организована Исследовательская группа по истинной полиците-мии (PVSG), являющаяся международным методическим центром по разработке критериев диагноза и систематизации результатов лечения . Накопление данных привело к уточнению критериев диагноза ИП экспертной группой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2000 и 2008 годах . Открытие в 2005 г. роли мутации JAK2V617F в патогенезе миелопролиферативных новообразований привело к значительному продвижению в понимании механизмов развития заболевания и созданию препаратов направленного (таргет-ного) действия, уже доказавших свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях .

ИП - редкое (орфанное) заболевание. Отечественные популяционные эпидемиологические данные о заболеваемости и распространенности отсутствуют . Литературные данные о за-

болеваемости по сообщениям зарубежных регистров составляют приблизительно 1-1,9: 100 000 населения . Классические представления о медиане возраста в дебюте заболевания 60-70 лет в настоящее время пересматриваются. Открытие участия в патогенезе заболевания молекулярно-генетических поломок (мутации в генах JAK2) значительно улучшило качество диагностики и позволяет выявлять заболевание у больных молодого возраста .

Традиционно представление о более частой заболеваемости ИП среди мужчин по сравнению с женщинами (1,5-2,0: 1) .

При анализе десятилетней динамики заболеваемости ежегодная первичная заболеваемость ИП в Санкт-Петербурге колебалась от 0,5 до 1,15 и составила в среднем 0,83 на 100 000 населения в год; медиана возраста на момент установления диагноза составила 59 лет (от 20 до 86 лет); соотношение по полу составило 145 женщин и 107 мужчин (1,4:1).

Патогенетически ИП представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических предшественниках с последующей соматической мутацией в гене янускиназы рецепторов цито-кинов. Повышенная пролиферация миелоид-ных ростков кроветворения, в большей степени эритроцитарного, постепенно приводит к развитию очагов экстрамедуллярного кроветворения (спленомегалии), риску развития сосудистых тромбозов и тромбоэмболий. Длительная пролиферация патологических гемопоэтических клеток сопровождается фиброзом и замещением деятельного костного мозга волокнами коллагена - развитием вторичного постполици-темического миелофиброза. У части больных накопление повреждений в геноме и дальнейшее прогрессирование болезни завершается фазой бластной трансформации.

Определяющим при ИП является обнаружение точечной мутации в гене янускиназы рецептора эритропоэтина JAK2V617F или других генетических нарушений в 1АК-8ТАТ сигнальном пути (12 экзоне гена JAK2, гене ЬИК, генах БОСи пр.) .

Общая выживаемость при ИП в среднем составляет около 20 лет, не приводя таким образом к значительному ограничению продолжительности жизни у большинства больных . У молодых больных (с дебютом заболевания

в возрасте менее 50 лет) при медиане общей выживаемости в 23 года, общая продолжительность жизни снижена в связи с развитием тромбозов, прогрессированием в миелофиброз и бластной трансформацией . Основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни больных при ИП, является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям. Вероятность развития клинически значимых тромбозов реализуется у 1,8 % - 10,9 % пациентов в год в зависимости от факторов риска . При этом даже у молодых больных кумулятивный риск развития тромбозов составляет 14 % при длительности ИП десять лет . При длительном течении заболевания вторичный постполи-цитемический миелофиброз развивается у около 0,5 % в год . Вероятность прогрессирования заболевания в фазу бластной трансформации составляет 0,34 % в год в течение первых 5 лет болезни с увеличением до 1,1 % в год при продолжительности заболевания более 10 лет .

В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетиче-ских механизмов развития ИП, что позволило создать новый класс лекарственных препаратов - ингибиторов янускиназ, обладающих патогенетическим действием, показавшим хорошую эффективность и безопасность в клинических исследованиях .

Целью современной терапии ИП в настоящее время является профилактика сосудистых катастроф, сдерживание прогрессирования заболевания и купирование его симптомов с улучшением качества жизни больных.

Точная и своевременная диагностика и регулярный контроль лечения с помощью клинических, морфологических и молекулярно-генетических методов исследования является условием правильного прогнозирования течения заболевания и достижения максимальной эффективности терапии.

При написании данной работы использовались результаты исследований отечественных и зарубежных авторов. Был обобщен собственный опыт диагностики и лечения 252 больных истинной полицитемией, наблюдающихся в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии.

В данном труде представлен алгоритм диагностики и терапии больных ИП, основанный на собственном многолетнем опыте ведения больных ИП, последних рекомендациях ВОЗ и Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) . В нем также освещаются вопросы, связанные с адекватным использованием различных методов лечения ИП с целью повышения качества жизни больных, увеличения продолжительности жизни, их социальной и трудовой реабилитации.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Причина возникновения ИП в настоящее время остается неизвестной. Наиболее вероятен комплексный генез возникновения заболевания, когда предрасположенность к болезни реализуется под влиянием внешних факторов, воздействующих на интактный геном и приводящих к малигнизации клетки . Наследственная предрасположенность к заболеванию может иметь место при наличии родственников больных хроническими миелопролиферативными новообразованиями (ХМПН). Относительный риск развития ИП у родственников больных ХМПН составляет 5,7 (95 % Д.И. 3,5-9,1) и может быть ассоциирован с носительством 46/1 га-плотипа гена JAK2 . Одним из ключевых моментов патогенеза ИП считается активация 1АК-8ТАТ сигнального пути, обусловленная наличием мутации в гене янускиназы рецепторов цитокинов JAK2 в 617 положении, приводящая к замене фенилаланина на валин - JAK2V617F

Или более редко в 12 экзоне JAK2 , еще реже наблюдается активация JAKSTAT сигнального пути, связанная с потерей торможения фосфорилирования янускиназ из-за мутации в гене LNK белка SH2B3, между кодо-нами 208 и 234 , или мутациями в генах семейства супрессоров сигнала цитокинов SOC, наиболее часто SOC3 или гиперметилирования CpG участков в генах SOC1и SOC3 . В последующем могут присоединяться и мутации в других генах: EZH2 и TET2 , включающие эпигенетические механизмы.

В настоящее время нет четкого объяснения развития при активации одного и того же сигнального пути JAK-STAT различных нозологических форм: истинной полицитемии (ИП), первичного миелофиброза (ПМФ) или эссенци-альной тромбоцитемии (ЭТ). Для объяснения данного феномена предложено несколько патогенетических гипотез:

Носители мутаций - различные стволовые клетки при разных заболеваниях;

Различный уровень активности мутантно-го JAK2V617F обусловливает особый фенотип заболевания - теория мутационной нагрузки;

Специфический генотип больного - наследственная предрасположенность;

Молекулярные события, предшествующие возникновению мутации в гене 1АК2;

Вклад немутационных факторов - эпигенетические механизмы, патологическая экспрессия микроРНК и др. .

Первичное повреждение генома, приводящее к малигнизации, при ИП неизвестно, хотя подавляющее большинство (95 %) больных ИП имеют точечную мутацию JAK2V617F в гене киназы-передатчика сигнала (JAK2) с рецепторов цито-кинов или более редко в 12 экзоне JAK2 (4 %) . Данные мутации, хоть и являются специфичными для ИП, но имеют вторичный генез в цепи генетических событий.

1апш-киназа является представителем семейства нерецепторных тирозинкиназ. Мутация вызывает замену 1849 нуклеотида О^Т, которая

Впервые в эволюционном отношении 1апш-киназы возникают у примитивных хордовых. У млекопитающих семейство 1апш-киназ представлено четырьмя белками: 1АК1, 1АК2, 1АК3 и TYK2. В настоящее время JAK2V617F мутация описана не только при ИП, но и при других мие-лоидных новообразованиях. Однако она никогда

в свою очередь приводит к замене в 14 экзоне гена JAK2 фенилаланина на валин в кодоне 617. Молекулы содержат около 1100 аминокислот с общей массой 120-140 кДа (рис. 1). Структурно они состоят из семи гомологичных участков, формирующих четыре домена: киназный (JH1), псевдокиназный (JH2), домен с гомологией Sarc онкобелка (SH2), FERM домен . Первый домен (JH1) с углеводного окончания молекулы является типичной тирозинкиназой с каталитической активностью и очень схож с каталитическим доменом тирозинкиназ эпидермально-го ростового фактора, следующий домен (JH2) структурно похож на тирозинкиназный домен, но лишен каталитической активности и выполняет регуляторные функции активности . Эта особенность в виде двух похожих участков дала название всему семейству, посвященное древнеримскому богу Янусу, имевшему два лица. SH2 домен облегчает связывание других белков с JAK, домен FERM, расположенный с аминокислотного окончания молекулы и взаимодействует с трансмембранными белками - рецепторами некоторых цитокинов, регулируя активность JAK-киназы .

Carboxyl terminus

не определялась у пациентов с опухолями лимфатической ткани, эпителиальными опухолями и саркомами . Локализация генов, кодирующих соответствующие белки и участие в сигнальных путях конкретных цитокинов, приведены в табл. 1.

Рисунок 1. Структура JAK2 и место точечных мутаций, обусловливающих его независимую активацию гена .

Таблица 1.

Локализация генов и сигнальные пути цитокинов с участием Janus-киназ

Наименование янускиназы Локализация генов (хромосома/плечо/участок) Цитокины, взаимодействующие с янускиназой

JAK1 1p31.3 ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-11, ИЛ-15, ИЛ-21, онкостатин M, фактор ингибирующий лейкемию (LIF), цилиарный нейтротрофический фактор (CNF), Г-КСФ, интерфероны

JAK2 9p24 ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, онкостатин M, фактор ингибирующий лейкемию (LIF), цилиарный нейтротрофический фактор (CNF), интерферон-гамма гормоноподобные цитокины (эритропоэтин, гормон роста, пролактин, тромбопоэтин)

JAK3 19p13.1 ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21

TYK2 19p13.2 ИЛ-12, бактериальные липополисахариды

На клеточном уровне 1апш-киназы располагаются в цитозоле и локализованы рядом с эндосомами и клеточной мембраной вблизи цитокиновых рецепторов. Белки семейства 1апш-киназ участвуют в регуляции многих процессов. Одним из наиболее значимых является передача цитокинового сигнала в ядро с целью стимуляции пролиферации посредством 1АК-8ТАТ сигнального пути, схематично представленного на рис. 2. При активации цитокинового рецептора происходит изменение его конформа-ционной структуры, которое вызывает ауто- и/ или трансфосфорилирование двух 1АК-киназ. 1апш-киназы, в свою очередь, фосфорилируют внутриклеточную часть цитокинового рецептора. 8ТАТ-белки связываются с фосфорили-рованными частями цитокиновых рецепторов, и также, фосфорилируются 1апш-киназами. Связывание 8ТАТ-белков с фосфором позволяет им образовывать активные димеры, которые, проникая в ядро, регулируют экспрессию генов . Предполагается, что именно такой путь лежит в основе передачи сигнала от рецепторов цитокинов посредством 1АК2-киназы в клетках-предшественниках миелопоэза и обусловливают общий патогенез хронических миелопро-лиферативных новообразований . Одним из ключевых моментов патогенеза часто является возникновение точечной мутации в 1849 положении гена JAK2 в виде замены гуанина на тимин, в результате чего происходит трансформация фенилаланина на валин в кодоне 617 регуляторного домена Ш2-псевдокиназы белка 1АК2. Это приводит к независимой активации янускиназы и фосфорилированию вторичных мессенджеров в отсутствие стимуляции рецепторов. Данные изменения приводят к активации

1АК-8ТАТ сигнального пути и увеличению пролиферации миелоидного ростка.

Мутация JAK2V617F обнаруживается в по-липотентных стволовых клетках - общих предшественниках миело- и лимфопоэза, однако для активации пролиферации посредством 1АК-8ТАТ сигнального пути требуется совместная экспрессия с рецепторами цитокинов I типа: эритропоэтина, гранулоцитарного колониести-мулирующего фактора и тромбопоэтина. Данный факт является объяснением того, что при наличии JAK2V617F происходит изолированная гиперплазия миелоидного ряда при отсутствии изменений в лимфопоэзе, несмотря на наличие в лимфоидных клетках той же мутации гена JAK2 .

При сравнении характеристик JAK2V617F-мутантных клонов у больных истинной поли-цитемией (ИП), первичным миелофиброзом (ПМФ) и ЭТ было установлено, что частота гомозиготного носительства JAK2V617F мутаций составляла 30 % при ИП и ПМФ по сравнению с 2-4 % при ЭТ . При этом частота гетеро-зигот по JAK2V617F по данным другого исследования составляет 67,8 % при ИП и 57,6 % при ЭТ . При изучении аллельной нагрузки JAK2V617F количественным ПЦР в реальном времени в группе больных хроническими миелопролиферативными новообразованиями (ХМПН) оказалось, что наиболее высокая нагрузка у больных ИП (48±26 %), промежуточная при ПМФ (72±24 %), наименьшая при ЭТ (26±15 %) . Полученные результаты легли в основу теории «мутационной нагрузки» развития ХМПН: различный фенотип нозологического варианта ХМПН: ИП, ПМФ или ЭТ обусловливается различной степенью аллельной

нагрузки JAK2V617F и, в результате, различной активацией 1АК-8ТАТ сигнального пути.

Мутации в генах EZH2 (ген каталитической единицы метилтрансферазы гистонов) и TET2 (ТЕТ фермент участвует в превращении 5-ме-тилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин), сопутствующие мутациям JAK2 при ИП в 3 % и 16 % случаев соответственно, вносят эпигенетические нарушения в регуляцию транскрипции . Присоединение этих и других (ASXL1, CBL, ГОН1/2, IKZF1 и пр.) трансформирующих течение заболевания мутаций может приводить к бластной трансформации (рис. 5). Морфологический субстрат заболевания (бласты) при разных вариантах бластного криза после трансформации может содержать или не содержать мутации JAK2 гена. Гиперплазия кроветворения при ИП может сопровождаться патологической выработкой цитокинов, приводящей к вторичному воспалению и изменениям стромы кост-

ного мозга. Цитокинами, вовлеченными в этот механизм, являются трансформирующий фактор роста бета миелоидных предшественников (TGF-P), ростовой фактор, вырабатываемый тромбоцитами (PDGFR), и эндотелиальный сосудистый фактор роста (VEGF), которые могут приводить к развитию вторичного миелофи-броза, остеосклероза и ангиогенеза . Патологическая выработка цитокинов, хемокинов и металлопротеиназ может участвовать в извращенном межклеточном взаимодействии нейтро-филов, моноцитов и мегакариоцитов, приводя к выходу CD34+ миелоидных предшественников и эндотелиальных клеток в периферическую кровь с развитием очагов экстрамедуллярного кроветворения, в первую очередь миелоидной метаплазии селезенки . Результатом длительного влияния этих изменений может быть переход болезни в фазу постполицитеми-ческого миелофиброза.

Рисунок 2. Схема JAK-STATсигнального пути .

Рисунок 3. Молекулярно-генетический патогенез ХМПН (адаптировано к ИП) .

Молекулярно-генетические события при ИП приводят к независимой от влияния внешних стимулов активации JAK-STAT сигнального пути, проявляющейся пролиферацией миелоидных ростков (эритроцитарного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного). Результатом этого является повышение количества эритроцитов, грануло-цитов, тромбоцитов, уровня гемоглобина периферической крови, что ведет к сгущению крови и повышает риск тромбозов и кровотечений. Наиболее значимыми факторами, в патогенезе тромбозов при ИП являются следующие: эритроцитоз, тромбоцитоз, нарушения структуры и функции тромбоцитов, активация лейкоцитов .

Взаимосвязь между эритроцитозом и повышением гематокрита с риском развития тромбозов не столь однозначна. В условиях in vitro было показано, что уровень гематокрита является главной определяющей вязкости крови. Однако in vivo существенное значение имеют скорость кровотока и насыщение кислородом артериальной крови . При повышенном гематокрите, как и ожидалось, скорость кровотока в сосудах головного мозга снижена , при ИП это связано не только с повышенной вязкостью крови, но и со сниженной скоростью кровотока церебральных сосудов, в соответствии с повышенным напряжением кислорода. К примеру, при легочных заболеваниях и гипоксии сосуды расширены вследствие гипер-капнии и, как результат, церебральный кровоток снижен меньше чем при ИП . Перемещение

эритроцитов в сосуде происходит по оси кровотока со смещением тромбоцитов в плазменную пристеночную зону с максимальным воздействием бокового гемодинамического давления. При увеличении гематокрита плазменная зона кровотока сужается, что приводит к большему количеству взаимодействий тромбоцитов как с эндотелием, так и с другими клетками крови . Наибольшее боковое гемодинамическое давление, сравнимое с осевым, наблюдается в артериолах и капиллярах, в то время как в венозной системе оно гораздо ниже. При высоком боковом давлении рецепторы тромбоцитов изменяются, что приводит к усилению связывания рецепторов гликопроте-ина Ib с фактором Виллебранда и, после активации тромбоцитов, с рецептором глипротеина IIb/ IIIA. При высоком гематокрите и малом размере плазменной зоны усиленное взаимодействие активированных тромбоцитов между собой ведет к тромбозу на фоне предшествующей патологии сосудов .

Уровень тромбоцитов сам по себе не имеет прямой статистически значимой корреляции с частотой развития тромбозов .

Однако у больных с высоким риском снижение уровня тромбоцитов менее 400 х 109/л с помощью лекарственной терапии может приводить к снижению частоты тромбозов . Вместе с тем, остается неясным, связано это только со снижением уровня тромбоцитов или с миело-супрессией .

Для оценки качественных и структурных изменений тромбоцитов при ИП в обычной клинической практике наиболее часто проводятся исследования агрегации тромбоцитов. К сожалению, несмотря на частые отклонения результатов этих исследований (уменьшения или усиления агрегации), клиническая корреляция этих результатов с риском развития тромбозов или кровотечений незначительна . Наиболее часто наблюдается снижение первичной или вторичной агрегации с адреналином и/или АДФ, сниженный ответ на коллаген, хотя агрегация с ара-хидоновой кислотой остается сохранной. Может наблюдаться также и спонтанная агрегация тромбоцитов . Дефицит гранул накопления является характерным признаком тромбоцитов при всех ХМПН. Отличие при наследственном дефиците состоит в причине дефицита не из-за снижения выработки, а вследствие повышенного расхода - дегрануляции в результате постоянной активации тромбоцитов . Признаками активации тромбоцитов при ХМПН является повышение концентрации метаболитов арахидоновой кислоты в плазме и моче, протеинов альфа-гранул и маркеры активации на мембране тромбоцитов (p-селектин, тромбоспондин, рецепторы к фибриногену, гликопротеину IIb/ IIIa) . Нарушение метаболизма арахидоно-вой кислоты при ХМПН приводит к постоянному повышению концентрации тромбоксана А2, являющегося мощным вазоконстриктором и стимулятором агрегации тромбоцитов. Это подтверждается эффективностью использования малых доз ацетилсалициловой кислоты, уменьшающих клинические проявления нарушений микроциркуляции и риск тромбозов при ИП . При ХМПН наблюдаются и множественные нарушения экспрессии белков и рецепторов на мембране тромбоцитов: снижение количества адренергических рецепторов, гликопротеинов Ib и IIb/IIIa, тогда как экспрессия гликопротеина IV повышена, особенно у больных перенесших тромбозы .

Роль активации клона патологических лейкоцитов в патогенезе тромбозов при ИП эмпирически доказана снижением риска тромбозов

при применении миелосупрессивных агентов . В исследованиях было показана частая активация нейтрофилов при ИП, доказанная высоким уровнем маркеров повреждения эндотелия и активации свертывания . Также при ИП было обнаружено большее количество циркулирующих агрегатов лейкоцитов и тромбоцитов по сравнению с контролем. Количество этих агрегатов коррелировало с уровнем тромбоцитов, процентом тромбоцитов, положительных по р-селектину и тромбоспондину, и экспрессии гликопротеина IV. Наличие нарушений микроциркуляции или тромбозов связано также с более высоким количеством лейкоцитарно-тром-боцитарных агрегатов .

В патогенезе кровотечений при ИП имеет место сочетание причин: нарушения структуры и функции тромбоцитов и приобретенного вторичного синдрома Виллебранда. Нарушения структуры и функции тромбоцитов, обусловленные пролиферацией патологического клона трансформированных клеток при ИП, наиболее часто проявляются в изменении абсолютного количества и относительного отношения экспрессии белков и рецепторов на мембране, а также дефиците гранул накопления, связанном с их истощением на фоне перманентной активации тромбоцитов . Причинами вторичного синдрома Виллебранда является снижение концентрации фактора Виллебранда, обусловленного его связыванием с избыточным количеством тромбоцитов. Установлена взаимосвязь между уровнем тромбоцитов и снижением больших мультимеров фактора Виллебранда, являющихся более точным показателем, чем измерение его антигена или уровня восьмого фактора

Несмотря на разные причины, клинические проявления вторичного синдрома аналогичны проявлениям при болезни Виллебранда . Вторичный синдром Виллебранда наблюдается также и при реактивном гипертромбоцитозе

Ведущая роль гипертромбоцитоза в патогенезе вторичного синдрома Виллебранда как при ХМПН, так и при реактивных состояниях подтверждается купированием его проявлений при проведении циторедуктивной терапии .

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Часть больных, особенно в начальных стадиях заболевания, может не иметь никаких жалоб. Основная симптоматика ИП связана с проявлениями плеторы (полнокровия) и нарушениями

кровообращения (расстройства микроциркуляции и тромбозы). Самые распространенные жалобы 252 больных, наблюдавшихся в РосНИ-ИГТ, приведены в табл. 2.

Таблица 2

Клинические проявления истинной полицитемии на момент диагностики заболевания

Симптом Частота, % от общего количества больных (п) (п=252)

Плетора 85 % (215)

Головные боли 60 % (151)

Слабость 27 %(68)

Кожный зуд 21 % (55)

Боли в суставах 7 % (18)

Эритромелалгии 5 % (13)

Тромбозы 11 %(28)

Без симптомов 3 % (8)

Наиболее частые симптомы заболевания:

Расширение подкожных вен и изменения цвета кожи. Характерный оттенок кожи и слизистых оболочек возникает вследствие переполнения поверхностных сосудов кровью и замедления скорости её течения. В результате этого большая часть гемоглобина успевает перейти в восстановленную форму. На коже пациента, особенно в области шеи, хорошо видны проступающие, расширенные набухшие вены. При полицитемии кожа имеет красно-вишнёвый цвет, особенно выраженный на открытых частях тела - на лице, шее, кистях. Язык и губы синевато-красного цвета, глаза как бы налиты кровью (конъюнктива глаз гиперемирована). Изменён цвет мягкого нёба при сохранении обычной окраски твердого нёба (симптом Купермана).

Головная боль, нарушение концентрации внимания, головокружения, слабость - проявления нарушения микроциркуляции в цереброваскулярных сосудах. Ухудшение кровообращения в органах ведёт к жалобам больных на усталость, головную боль, головокружение, шум в ушах, приливы крови к голове, утомляемость, одышку, мелькание мушек перед глазами, нарушение зрения. Пациенты могут отмечать их усиление в жаркую погоду, при физической нагрузке - состояниях, приводящих к обезвоживанию. Положительный эффект отмечается при употреблении воды (для чего больные часто носят ее при себе), ацетилсалициловой кислоты.

Повышение артериального давления - компенсаторная реакция сосудистого русла

на увеличение вязкости крови. Отмечается манифестация или ухудшение течения предшествующей кардиальной патологии (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца). Скорость прогрессирова-ния сердечной недостаточности и кардиосклероза увеличиваются .

Кожный зуд. Зуд кожи наблюдается у значительной части больных и является характерным признаком ИП . Зуд усиливается после купания в теплой воде, что предположительно связано с высвобождением гистамина, серотонина и простагландинов .

Эритромелалгии - нестерпимые жгучие боли в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающиеся покраснением кожи и появлением багровых цианозных пятен. Возникновение эритромелагий объясняется нарушением микроциркуляции на фоне повышенного гематокрита и количества тромбоцитов и, как следствие, возникновением в капиллярах микротромбов. Данное предположение подтверждается хорошим эффектом применения ацетилсалициловой кислоты .

Артралгии - до 20 % больных жалуются на упорные боли в суставах. Суставные боли могут быть обусловлены нарушением микроциркуляции из-за увеличения вязкости крови, но также могут быть и симптомом вторичной подагры. Повышение уровня мочевой кислоты при ИП происходит в результате разрушения избыточного количества клеточной массы, и как следствие, повышения обмена пуриновых оснований - продуктов деградации ДНК.

Возникающая гиперурикемия может манифестировать типичной клинической картиной подагры - суставными болями с артритом, мочекаменной болезнью, вне-суставным отложением мочевой кислоты (тофусами).

Боли в нижних конечностях. Больные ИП могут предъявлять жалобы на упорные боли в ногах, причиной которых является сосудистая недостаточность на фоне повышения вязкости крови и снижения скорости кровотока, ухудшения течения на фоне ИП сопутствующих сосудистых заболеваний нижних конечностей (варикозная болезнь, облитерирующий эндартериит и пр.).

Спленомегалия и гепатомегалия, проявляющиеся тяжестью в подреберье, быстрым насыщением после еды - частый симптом ИП. В отличие от заболеваний печени, селезенка при ИП увеличена значительно больше чем печень. В начальной фазе заболевания увеличение печени и селезенки обусловлено чрезмерным кровенаполнением. В последующем при развитии очагов экстрамедуллярного кроветворения (мие-лоидной метаплазии) выраженность спле-номегалии прогрессивно увеличивается.

Развитие язв в двенадцатиперстной кишке и желудке. У 10-15 % больных может наблюдаться наличие язв двенадцатиперстной кишки, реже желудка, что связано с тромбозами мелких сосудов и трофическими нарушениями в слизистой оболочке, ведущими к снижению прочности слизистого барьера и проникновению Helicobacter pylori .

Возникновение тромбов в сосудах. На протяжении первых лет болезни основными рисками при ИП являются тромбозы и тромбоэмболии на фоне существующей сердечно-сосудистой патологии и атеросклероза. Ранее тромбоз сосудов и эмболия были главными причинами смерти при ИП. У больных отмечается склонность к образованию тромбов вследствие повышенной

вязкости крови, тромбоцитоза и изменениями сосудистой стенки. Это приводит к нарушениям кровообращения в венах нижних конечностей, мозговых, коронарных и селезёночных сосудах. Лейкоцитоз и тромбоцитоз могут приводить к нарушениям микроциркуляции и развитию тромбозов. Возникновение тромбоза при ИП всегда является результатом взаимодействия проявлений заболевания и множественных факторов риска тромбозов (рис. 4). Факторы, способствующие развитию тромбозов, можно разделить на две группы:

Факторы, обусловленные заболеванием: тромбоцитоз, лейкоцитоз, активация лейкоцитов и тромбоцитов, взаимодействие между лейкоцитами и тромбоцитами, биохимические и функциональные отклонения в тромбоцитах, активация факторов свертывания крови, наличие JAK2V617F мутации и высокая аллельная нагрузка;

Индивидуальные факторы больного: возраст, тромбозы в анамнезе, риск развития сердечно-сосудистых осложнений, наследственно-генетические факторы (тромбофи-лия).

Несмотря на снижение активности стимулированной агрегации тромбоцитов при ИП наблюдается значительное увеличение их количества, что обусловливает их множественное взаимодействие друг с другом и лейкоцитами, что приводит к спонтанной агрегации . При установлении диагноза наличие тромбозов отмечается у 12-39 % больных ИП. В последующем на фоне течения ИП тромбозы развиваются ещё у 10,3 %-25 % больных . Вероятность развития клинически значимых тромбозов составляет от 1,8 % до 10,9 % больных в год в зависимости от факторов риска . При этом даже у молодых больных кумулятивный риск тромбозов составляет 14 % при длительности ИП десять лет . При этом доля летальных исходов больных ИП с тромбозами составляет от 11 % до 70 % .

Рисунок 4. Факторы риска тромбозов при ИП .

При ИП артериальные тромбозы происходят чаще венозных. По сравнению с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) тромбозы при ИП чаще происходят в цереброваскулярном бассейне, коронарных или абдоминальных сосудах, тогда как при ЭТ чаще происходят нарушения в микроциркуляции . Тромбозы крупных сосудов, являющиеся ведущими причинами инвалидизации и летальных исходов, по уменьшению частоты возникновения распределяются следующим образом: наиболее часто происходят нарушения в цереброваскуляр-ном бассейне (инсульты и транзиторные ишемиче-ские атаки), затем инфаркты миокарда и окклюзии периферических артерий . Большинство венозных тромбозов при ИП происходит в системах вен нижних конечностей или легких. Также по сравнению с популяцией при ИП в структуре венозных тромбозов гораздо чаще (до 10 %) происходят тромбозы абдоминальных сосудов (воротной и печеночных вен), симптоматика которых сложна для диагностики, особенно когда этот тромбоз является первым клиническим проявлением не диагностированной ИП .

В группе больных с тромбозами воротной и печеночных вен без явной предшествовавшей причины ХМПН как причина тромбоза выявляется у 31-53 % больных, при этом более часто это происходит у молодых больных . В случае отсутствия явной причины (карцинома или цирроз печени) тромбоза абдоминальных вен необходимо проведение скринингового исследования на мутацию JAK2V617F.

Возраст является неоднократно доказанным фактором риска тромбозов . Частота раз-

вития тромбозов у больных ИП моложе 40 лет составляет 1,8 % в год, в возрасте старше 70 лет она повышается до 5,1 % в год .В другом исследовании было показано, что относительный риск развития тромбозов у больных ИП старше 60 лет в 8,6 раз выше, чем у больных моложе 60 лет . Наличие в анамнезе тромбозов является независимым прогностическим фактором развития рецидива тромбоза и, вместе с возрастом, определяет показания к началу циторедуктив-ной терапии. У больных ИП, имевших в анамнезе тромбозы их рецидив развивался в 26,5 % случаев, тогда как впервые тромбозы происходили только у 17,3 % больных . Сочетание тромбозов в анамнезе и возраста старше 60 лет повышает риск развития тромбозов до 17,3 .

Наличие факторов риска сердечно-сосудистой патологии (курение, диабет, признаки сердечной недостаточности) также статистически значимо влияет на вероятность развития тромбозов при ИП . Наследственные и приобретенные тромбофилические состояния как факторы риска тромбозов при ИП тщательно изучались в течение последних лет . Изучалось влияние естественных антикоагулянтов (антитромбин, протеин С, протеин 8); полиморфизм в генах фактора V, протромбина, метилентетрагидрофо-латредуктазы; приобретенных состояний (анти-кардиолипиновые антитела (волчаночный антикоагулянт), гомоцистеин и пр.). Было показано, что у больных с венозными тромбозами значимо чаще (в 16 %) по сравнению с больными без тромбозов (в 3 %) выявляется лейденовская мутация фактора V . Частота носительство этой мутации также коррелировало и с количеством перенесенных тромбозов: 3,6 % у больных без тромбозов, 6,9 % у больных с одним эпизодом тромбоза и 18,1 % у больных с рецидивом тромбозов. В нескольких исследованиях было показано, что у больных ХМПН наблюдается повышенный уровень гомоцистеина . Однако взаимосвязь между артериальными тромбозами и повышением уровня гомоцистеина была показана только в одном исследовании .

Кровотечения. Наряду с повышенной свёртываемостью крови и тромбообразованием при ИП у 1,7-20 % больных могут наблюдаться кровотечения из дёсен и расширенных вен пищевода. Геморрагический синдром может быть причиной смерти от 3,1 до 11 % летальных исходов при ИП. При этом если на протяжении последних лет, благодаря расширению терапевтических возможностей смертность при ИП от тромбозов постепен-

но уменьшается, то летальность, связанная с кровотечениями остается стабильной . Вероятность развития массивных кровотечений и летального исхода при них составляет 0,8 % и 0,15 % в год соответственно . Геморрагический синдром при ИП поражает прежде всего кожу и слизистые и может проявляться в виде экхимозов, носовых и десневых кровотечений, меноррагий . Желудочно-кишечные кровотечения часто связаны с приемом ацетилсалициловой кислоты, происходят реже, но бывают массивными и требуют госпитализации и трансфузий компонентов крови . Данный тип кровотечений связан с количественными или качественными дефектами тромбоцитов в результате пролиферации дефектного клона и/или вторичным синдромом Виллебранда . Несмотря на то, что геморрагический синдром при ИП наблюдается при значительном гипертромбоцитозе, прямая корреляция

между числом тромбоцитов и риском кровотечений отсутствует . В отдельных случаях кровотечения при ИП связаны с тромбо-тическими осложнениями, варикозным расширением вен при портальной гипертензии. Также геморрагический синдром может быть обусловлен и использованием антиагреган-тов и антикоагулянтов .

Наиболее частыми клиническими проявлениями у 252 больных ИП, диагноз у которых был установлен в РосНИИГТ, были: плетора (85 %), головная боль и головокружение (60 %), слабость (27 %), кожный зуд (21 %), боли в суставах (7 %), эритромелалгии (5 %) (табл. 2). Тромботи-ческие осложнения в исследуемой группе больных были зарегистрированы у 11,1 % пациентов (16 артериальных и 13 венозных тромбозов). Инфаркты миокарда наблюдались у 3,6 % больных и острые нарушения мозгового кровообращения у 5,2 % пациентов. Кровотечения различной интенсивности наблюдались у 2,4 % больных .

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

В начале заболевания в клиническом анализе крови количество эритроцитов и уровень гемоглобина умеренно повышены при нормальных уровнях лейкоцитов и тромбоцитов. При анализе собственного опыта изолированный эритро-цитоз наблюдался у 19,0 % больных ИП. Уровень гемоглобина в дебюте ИП, чаще у женщин, может оставаться в пределах нормы, будучи маскированным сопутствующим дефицитом железа. Нами такая ситуация наблюдалась у 3,2 % больных ИП .

В дальнейшем прогрессивно увеличивается масса циркулирующих эритроцитов (нарастают число эритроцитов, уровень гемоглобина и ге-матокрит). В крови в связи с увеличением количества лейкоцитов увеличивается концентрация содержащегося в них транскобаламина-1, связанного с витамином В12. В костном мозге наблюдается изменение соотношения деятельного и жирового костного мозга в сторону расширения всех ростков миелоидного кроветворения. При исследовании колониеобразующей способности миелокариоцитов наблюдается спонтанный рост колоний клеток в среде без добавления ростовых факторов - реализация независимой активации JAK-STAT сигнального пути пролиферации клеток. При цитохимическом исследовании уровень активности щелочной фосфатазы нейтрофилов в норме. Острофазовые показатели (фибриноген,

С-реактивный белок и др.) и ЛДГ, как правило, остаются в пределах нормальных значений. Показатели коагулограммы нередко могут свидетельствовать о плазменной гипокоагуляции - снижении фибриногена, уровня фактора Виллебранда, что может носить как компенсаторный характер, так и быть обусловленными сорбцией плазменных факторов свертывания на тромбоцитах в сосудистом русле. Инструментальные методы исследования (ультразвуковое допплер-иссле-дование, компьютерная и магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия) могут указывать на последствия перенесенных тромбозов и тром-боэмболий, часть из которых может протекать субклинически. При последующем развитии заболевания в периферической крови увеличивается количество лейкоцитов за счет нейтрофилов с постепенно нарастающим сдвигом влево, нарастает тромбоцитоз, замедляется СОЭ. В костном мозге тотальная трехростковая гиперплазия - панмиелоз. Увеличиваются размеры селезенки и печени, первоначально за счет накопления избыточной клеточной массы, а затем вследствие их миелоидной метаплазии.

При развитии очагов экстрамедуллярного кроветворения в периферической крови появляются незрелые клетки гранулоцитарного ряда, эритробласты, при иммунофенотипировании выявляются CD34-положительные клетки.

Развитие ретикулинового и коллагенового фиброза костного мозга приводит к переходу заболевания в стадию постполицитемического ми-елофиброза. В анализе крови при этом уровень гемоглобина снижается до нормы, а затем развивается анемия. Уровень лейкоцитов может расти или, наоборот, снижаться, в лейкоцитарной формуле же нарастает сдвиг влево до появления бластных форм. Количество тромбоцитов также может увеличиваться, но впоследствии происходит их снижение с развитием тромбоцитопении и риском геморрагических осложнений. Увеличивается уровень ЛДГ как маркер опухолевой прогрессии. Изменение профиля секреции цитокинов приводит к увеличению их провоспалительной фракции (фактор некроза опухоли альфа, интер-лейкин-6 и др.) с появлением симптомов опухолевой интоксикации. Нарастает выраженность ге-патоспленомегалии с формированием портальной гипертензии с ее клинико-лабораторными проявлениями - гепаторенальной недостаточностью .

При ИП не выявлено специфических цитоге-нетических маркеров, хромосомные аномалии выявляются у незначительной части больных. Наиболее часто выявляются делеция длинного плеча 20 хромосомы, трисомия 9 хромосомы . При переходе ИП в стадию постполицитемиче-ского миелофиброза частота аберраций кариоти-па увеличивается - частичная или полная три-сомия длинного плеча 1 хромосомы выявляется у 70 % больных, при этом формировать ее может генетический материал 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 и Y хромосом. Предполагается взаимосвязь этих изменений с лейкозогенным эффектом длительного воздействия цитостатиков .

Молекулярно-генетические маркеры высокоспецифичны для ИП: мутация JAK2V617F выявляется у 95 % больных ИП , более редко (4 %) присутствуют мутации в 12 экзоне

гена JAK2 . В редких случаях наблюдаются мутации в гене LNK белка 8Н2В3, между кодонами 208 и 234 или мутации в генах семейства супрессоров сигнала цитокинов БОС, наиболее часто БОС3 или гиперметилирования CpG участков в генах БОС1 и БОС3 . При прогрессировании заболевания и формировании постполицитемического миелофиброза могут появляться мутации в других генах: EZH2 в 3 % и ТЕТ2 у 16 % больных , включающие эпигенетические механизмы.

Типичная гистологическая картина костного мозга при ИП заключается в пролиферации всех трех миелоидных линий со значительным увеличением числа мегакариоцитов. При им-муногистохимической окраске выявляются ацидофильно-окрашенные клетки нейтропо-эза, базофильные ядросодержащие предшественники эритропоэза и рассеянные кластеры мегакариоцитов различных размеров. При развитии постполицитемического миелофиброза наблюдается снижение клеточности с немногочисленными рассеянными островками эри-тропоэза, патологическими мегакариоцитами и значительным расширением структур стро-мы костного мозга. Специфическая окраска показывает формирование пучков коллагена и ретикулина с формированием остеосклероза и единичными рассеянными мегакариоцитами (рис. 5) .

Одним из основных методов диагностики ХМПН является гистологическая оценка степени фиброза в костном мозге по стандартной шкале Европейского консенсуса патоморфологов по оценке клеточности и фиброза костного мозга . Микрофотографии костного мозга, соответствующие различным степеням шкалы, представлены на рис. 6. В хронической фазе ИП в отличие от постполицитемического миелофиброза и ПМФ степень фиброза не должна быть более МБ-1.

Рисунок 5. Микрофотографии костного мозга при истинной полицитемии (А, В-хроническая фаза ИП; С, D-постполицитемический миелофиброз) .

MF-0 редкие волокна ретикулина без пересечений, соответствующие нормальному костному мозгу;

MF-1 неплотная сеть ретикулина с множеством пересечений особенно в периваску-лярных зонах;

MF-2 диффузное увеличение плотности ретикулина с избыточными пересечениями

Рисунок 6. Микрофотографии костного мозга, Европейского консенсуса (А - Ы¥-0; Б

изредка с фокальными образованиями коллагена и/или фокальным остеосклерозом;

MF-3 диффузное увеличение плотности ретикулина с избыточными пересечениями с пучками коллагена, часто связанными со значительным остеосклерозом.

соответствующие различным степеням шкалы > - Ш-1; В - Ш-2; Г - Ш-3) .

КЛАССИФИКАЦИЯИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ

В отечественной гематологии выделяют четыре клинические стадии развития ИП , связанные с патогенезом заболевания.

I стадия - начальная. На этой стадии происходит гиперплазия костного мозга без наличия любых признаков фиброза, в периферической крови наблюдается преимущественно повышение массы циркулирующих эритроцитов. Клинические проявления - плетора, акроцианоз, эри-тромелалгии, зуд кожи после водных процедур (мытья рук, душа, ванны). Увеличения вязкости крови приводит к повышению артериального давления - ухудшению течения гипертонической болезни со снижением эффективности антигипертензивных средств или возникновению симптоматической артериальной гипертен-зии. Также усугубляется течение ишемической болезни сердца, цереброваскулярной болезни и другие патологические состояния, связанные с нарушением микроциркуляции. Поводом для обследования у гематолога на этой стадии часто является повышение уровня гемоглобина и числа эритроцитов при клиническом анализе крови, выполненном по поводу других заболеваний, или профилактическом обследовании.

11А стадия - эритремическая (развернутая) без миелоидной метаплазии селезенки. В периферической крови помимо эритроцитоза наблюдаются значимый нейтрофилез, иногда со сдвигом лейкоформулы до единичных миелоцитов, базофилия, тромбоцитоз. В костном мозге тотальная гиперплазия всех трех миелоидных ростков с выраженным мегакариоцитозом, возможно наличие начального ретикулинового фиброза. В этой стадии отсутствуют очаги экстрамедуллярного кроветворения, а гепатоспленомегалия обусловлена секвестрацией избыточной клеточной массы. В связи с более выраженными отклонениями показателей крови частота тромбозов больше, а их характер более тяжелый по сравнению с предыдущей стадией. Нередко диагноз ИП на данной стадии устанавливается уже после произошедших тромботических осложнений.

II Б стадия - эритремическая (развернутая) с миелоидной метаплазией селезенки. В этой стадии в печени и селезенке появляются очаги экстрамедуллярного кроветворения, происходит их прогрессивное увеличение на фоне стабильных показателей периферической крови или даже некоторого снижения количества

эритроцитов и тромбоцитов в результате вторичного гиперспленизма. В лейкоцитарной формуле постепенно увеличивается сдвиг влево и нарастает доля незрелых клеток гранулоци-тарного ряда. В костном мозге нарастает фиброз до выраженного ретикулинового и очагов коллагенового фиброза. Постепенное снижение показателей крови, независимо от влияния лекарственных препаратов, свидетельствует о переходе в III стадию ИП.

III стадия - постполицитемического ми-елофиброза (анемическая). В костном мозге нарастает коллагеновый фиброз с развитием остеосклероза. Депрессия миелопоэза приводит к прогрессирующему снижению гемоглобина, лейкопении, тромбоцитопении. В клинической картине доминируют анемический, геморрагический синдромы, присоединяются инфекционные осложнения, симптомы опухолевой интоксикации.

Еще одним вариантом исхода ИП является бластная трансформация заболевания и развитие бластного криза. Применение химиопрепаратов в качестве сдерживающей терапии, по мнению некоторых авторов, может увеличивать риск этой трансформации . Бластный криз при ИП может как развиваться de novo, так и после развития вторичного миелодиспластическо-го синдрома .

При длительном течении заболевания может наступить исход во вторичный постполи-цитемический миелофиброз . Вероятность прогрессирования заболевания в фазу бластной трансформации составляет 0,34 % в год в течение первых 5 лет болезни с увеличением до 1,1 % в год при продолжительности заболевания более 10 лет . У больных ИП, наблюдавшихся в РосНИИГТ, частота развития постполицитемического миелофиброза составила 5,7 % в течение 10 лет .

ДИАГНОСТИКА ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ

Диагноз ИП устанавливается на основании наличия:

Жалоб на изменение цвета кожи и слизистых оболочек, расширение подкожных вен, жжение, парестезии в пальцах кистей и стоп, кожный зуд после приема водных процедур, головные боли, повышение артериального давления, боли в суставах и нижних конечностях, чувства тяжести в левом и правом подреберьях, кровотечения при минимальных травмах, экстракции зубов;

Анамнестических данных: постепенное повышение уровня эритроцитов и гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов в анализах крови в течение нескольких лет, перенесенные тромбозы, особенно необычных локализаций у лиц молодого возраста, рецидивирующая язвенная болезнь, геморрагический синдром при минимальных хирургических вмешательствах или экстракции зубов;

Результатов клинико-лабораторных исследований: стойкий эритроцитоз, лейкоцитоз, тромбоцитоз, расширение миелоидно-го ростка с гиперплазией мегакариоцитов в миелограмме и при гистологическом исследовании костного мозга, обнаружение точечной мутации JAK2V617F или 12 эк-зоне гена янускиназы рецептора эритропо-

этина, отсутствия причин вторичного эри-троцитоза.

Достоверный диагноз заболевания может быть установлен только при полноценном обследовании, параметры которого представлены ниже. Особую трудность составляет дифференциальная диагностика между истинной полици-темией и префибротической стадией первичного миелофиброза, вторичными эритроцитозами при других заболеваниях и состояниях наследственного (семейного характера).

Обязательные исследования:

Первичный прием-осмотр врача-гематолога со сбором жалоб, анамнеза (симптомы опухолевой интоксикации), исследованием объективного статуса больного с обязательным определением размеров печени и селезенки;

Общий (клинический) анализ крови, развернутый с визуальным исследованием мазка для морфологической характеристики миелоидного ростка (нарушение созревания нейтрофилов со сдвигом формулы влево, патология размеров и формы тромбоцитов, эритроцитов, наличие внутриклеточных включений, нормобластов);

Биохимические маркеры крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кис-

лота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор), сывороточное железо, ферритин, транс-феррин, витамин В12, эритропоэтин;

Насыщение кислородом артериальной крови (на пульс-оксиметре или методом измерения парциального напряжения кислорода на газовом анализаторе);

Стернальная пункция с подсчетом миело-граммы, определение соотношения мие-лоидного и эритроидного ростка, количественной и качественной характеристики миелокариоцитов;

Цитогенетическое исследование клеток костного мозга;

Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: качественная ПЦР на наличие мутации JAK2V617F; при положительном результате определение ал-лельной нагрузки мутантного JAK2V617F и «дикого» типов JAK2 гена методом realtime ПЦР;

Трепанобиопсия костного мозга с определением клеточности, трехцветная окраска (ван Гизон, импрегнация серебром, Перлс), оценка степени фиброза по стандартной шкале ;

УЗИ органов брюшной полости (размеры и плотность печени и селезенки, диаметр воротной вены);

Исследования по показаниям:

Определение мутаций в 12 экзоне гена JAK2, генах LNK, CALR, MPL (W515L; W515K) у JAK2V617F отрицательных больных;

Определение мутаций в генах CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - при ИП в стадии постполицитемического миелофиброза;

Коагулограмма (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген) при риске тромботических или геморрагических осложнений;

Молекулярно-генетический скрининг маркеров наследственной тромбофилии, го-моцистеина, консультация сосудистого хирурга при наличии предшествующих тромбозов и тромбоэмболий для определения показаний и объема антикоагулянтной терапии;

Определение активности щелочной фосфа-тазы нейтрофилов;

Цитохимическое (миелопероксидаза, ли-пиды, РА8-реакция, альфа-нафтилэстера-за) и иммунофенотипическое исследование бластных клеток (в фазе бластного криза);

Определение групповой принадлежности крови (АВ0, резус фактор) при необходимости гемокомпонентной терапии (в фазах постполицитемического миелофиброза и бластного криза);

Исследование крови на HBsAg, антитела к НСУ ^в, ВИЧ 1 и 2 типов реакция Вассермана;

Проба Реберга при признаках патологии почек;

Фиброгастродуоденоскопия для исключения вторичного тромбоцитоза на фоне патологии желудочно-кишечного тракта и при признаках портальной гипертензии для исключения варикозного расширения вен пищевода и желудка в фазепосттром-боцитемического миелофиброза;

ЭКГ стандартная в 12 отведениях при наличии кардиальной патологии;

Рентгенография трубчатых костей для косвенной оценки остеосклероза при отказе больного от трепанобиопсии (в фазепост-полицитемического миелофиброза);

Рентгенография органов грудной клетки для исключения вторичного тромбоцитоза на фоне хронических заболеваний и новообразований легких;

Консультации врачей-специалистов (невролога, кардиолога, офтальмолога, эндокринолога, гинеколога, гастроэнтеролога и пр.) при наличии осложнений и сопутствующей патологии для оптимизации терапии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ

Для верификации диагноза международной рабочей группой по диагностике и лечению ИП были разработаны диагностические критерии, впоследствии принятые ВОЗ в 2001 г. . Благодаря накоплению данных о молекулярно-гене-тических основах патогенеза ИП, в первую очередь информации о роли мутации JAK2V617F , диагностические критерии были переработаны в 2007 г. Было достигнуто их существенное упрощение с улучшением чувствительности и специфичности, что позволило в 2008 г. рекомендовать ВОЗ их использование в клинической практике .

Критерии разделены на две группы: большие и малые .

Большие критерии:

Уровень гемоглобина более 185 г/л у мужчин и 165 г/л у женщин или другие признаки увеличения массы циркулирующих эритроцитов1;

Определение мутации JAK2V617F или других функционально схожих мутаций, например, в 12-м экзоне гена JAK2.

Малые критерии:

Трехлинейная (эритроидного, гранулоци-тарного, мегакариоцитарного ростков) гиперплазия костного мозга по данным тре-панобиопсии;

Уровень эритропоэтина ниже верхнего предела нормы;

Спонтанный рост эритроидных колоний ге-мопоэтических клеток в среде без добавления ростовых факторов.

Диагноз ИП является достоверным при наличии двух больших критериев и одного малого или первого большого критерия и двух малых.

В настоящее время на рассмотрение ВОЗ направлена новая редакция критериев, разработанная в 2014 г. . Также, как и прошлом варианте критерии разделены на большие и малые.

Большие критерии:

Уровень гемоглобина более 165 г/л у мужчин и 160 г/л у женщин или гематокрит более 49 % у мужчин и более 48 % у женщин;

Обнаружение мутации JAK2V617F или других функционально схожих мутаций, например, в 12-м экзоне гена JAK2^;

Трехлинейная (эритроидного, гранулоци-тарного, мегакариоцитарного ростков) гиперплазия костного мозга с плеоморфны-ми мегакариоцитами по данным трепано-биопсии.

Малые критерии:

Уровень эритропоэтина ниже верхнего предела нормы.

Отличиями от предыдущей редакции являются: перенос гистологических признаков в группу больших критериев и исключения из списка спонтанного роста колоний. Диагноз ИП в этом варианте верифицируется при наличии трех больших критериев или первых двух больших и малого критериев.

При диагностике ИП часто необходимым является проведение дифференциальной диагностики со многими состояниями, характеризующимися эритроцитозом, как наследственного, так и приобретенного характера. Определенную помощь в этом может предоставить использование диагностического алгоритма, представленного на рис. 7 . Наиболее частые причины вторичного эритроцитоза перечислены в табл. 3 .

Уровень гемоглобина или гематокрита выше 99-го перцентиля или выше нормальных значений для возраста, пола, высоты над уровнем моря или повышение количества эритроцитов более чем на 25% или уровень гемоглобина более 170 г/л у мужчин и 150 г/л у женщин если это сопровождается увеличением уровня гемоглобина на более чем 20 г/л по сравнению с анамнестическими данными и не связано с коррекцией дефицита железа.

Рисунок 7. Алгоритм дифференциальной диагностики при увеличении количества эритроцитов и/или уровня гемоглобина .

Причины вторичного эритроцитоза

Таблица 3.

Снижение объема плазмы (относительный эритроцитоз) Острое - Длительная рвота или диарея - Ожоги тяжелой степени - Длительная лихорадка - Диабетический кетоацидоз Хроническое - Длительное неадекватное использование диуретиков - Синдром Гайсбека (умеренное повышение гематокрита без эритроцитоза у мужчин-курильщиков среднего возраста с ожирением и гипертензией)

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОГНОЗА ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ (ГРУППА РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОЗОВ)

Механизм возникновения Состояние

Реактивное повышение уровня эритропоэтина Хроническая обструктивная болезнь легких Сердечно-сосудистые заболевания с недостаточностью кровообращения Курение Проживание в условиях высокогорья Апноэ во время сна Ожирение, сочетанное с апноэ во время сна Побочный эффект лекарств (андрогены и кортикостероиды) Допинг (введение препаратов эритропоэтина) Профессиональная деятельность или спортивная активность в условиях гипоксии (летный состав, подводники, аквалангисты, водолазы, альпинисты, горнолыжники, кочегары, персонал криобанков и пр.)

Патологическое повышение уровня эритропоэтина Карцинома почки Неопухолевые заболевания почек (кисты, гидронефроз, выраженный стеноз почечной артерии) Гепатоцеллюлярная карцинома Фибромиома матки Менингиома Гемангиобластома мозжечка Другие опухоли (опухоль Вильмса, рак яичников, карциноид, аденома гипофиза)

Традиционно в качестве факторов риска развития тромбозов при ИП выделяются возраст и наличие тромбозов в анамнезе . Также в настоящее время накоплена информация о влиянии на частоту развития тромбозов у больных ИП величины аллельной нагрузки JAK2V617F , лейкоцитоза более 15 х 109/л , женского пола , факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, курение), повышения острофазовых маркеров воспаления , активации лейкоцитов и тромбоцитов,

резистентности к протеину С, циркулирующих микрочастиц .

В клинической практике проста и удобна в использовании шкала прогноза риска развития тромбозов, разработанная Marchioli R. e tal. в международном многоцентровом проспективном исследовании сердечно-сосудистых событий у 1638 больного ИП . Шкала включает два статистически значимых фактора: возраст старше 65 лет и наличие тромбозов в анамнезе, определяющие риск развития тромбозов от 2,5 % до 10,9 % в год (табл. 4).

Таблица 4.

Прогностическая шкала риска развития тромбозов при ИП

Факторы Риск развития тромбозов Частота развития тромбозов, % в год

Возраст моложе 65 лет Отсутствие тромбозов в анамнезе низкий 2,S %

Возраст 65 лет и старше Отсутствие тромбозов в анамнезе промежуточный 4,9 %

Возраст моложе 65 лет Тромбозы в анамнезе S,0 %

Возраст 65 лет и старше Тромбозы в анамнезе высокий 10,9 %

Использование данной шкалы позволяет выбрать адекватную стратегию профилактики тром-ботических осложнений, составляющих основные риски инвалидизации и смерти при ИП .

По результатам обследования 252 больных ИП при первичном обследования у всех больных наблюдалось одновременное повышение гема-токрита и эритроцитоз, уровень лейкоцитов более 9,0 х 109/л был зарегистрирован у 66 % (166) больных, тромбоцитоз выше 400 х 109/л был выявлен у 61,1 % (154) больных. При гистологическом исследовании костного мозга признаков фиброза не определялось (MF-0) у 91,4 % больных, первая степень ретикулинового фиброза (MF-1) определялась на момент установки диагноза у 2,9 % пациентов и вторая степень ретикулинового фиброза (MF-2) у 5,7 % больных.

Цитогенетическое исследование клеток костного мозга было выполнено у 18 больных. Хромосомные аберрации не выявлены ни у одного из больных.

Мутация JAK2V617F выявлена 97,7 % больных, мутации JAK2 в 12 экзоне обнаружены у 2,3 % больных.

Доля больных, перенесших тромбозы, составила 11,1 %, в том числе инфаркт миокарда 3,6 %, острое нарушение мозгового кровообращения 5,2 %. Частота тромбозов статистически значимо (р=0,0004) различалась в группах риска по шкале прогноза тромбозов при ИП: в группе низкого риска 2,6 % (2/78), промежуточного риска 7,8 % (6/77) и 20,6 % (20/97) при высоком риске тромбозов (табл. 5).

Таблица 5

Частота развития тромбозов при истинной полицитемии

Частота тромбозов Группы риска (р = 0,0004)

низкий промежуточный Высокий

Тромбозы, общая частота 2,6 % 7,8 % 20,6 %

Общая десятилетняя выживаемость больных ИП составила 77,7 %, расчетная медиана общей выживаемости 20,2 года (рис. 8). В анализируемой группе у 56 больных были зарегистрирова-

ны летальные исходы. Прогрессирование в фазу вторичного миелофиброза произошло у 12 (5,0 %) больных .

Общая выживаемость - 77,7% Расчетная медиана общей выживаемости - 20, 2 года

%Прогреесирование в ф азу вторичного миелофиброза 5,0%

ЖИВЫ умерли

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

продолжительность наблюдения, пет

Рисунок 8. Общая выживаемость больных ИП .

ТЕРАПИЯ ИСТИННОИ ПОЛИЦИТЕМИИ

Целью терапии ИП в настоящее время является профилактика тромботических осложнений заболевания и купирование его симптомов для улучшения качества жизни. Возможность сдерживания прогрессирования заболевания с помощью стандартной терапии в настоящее время не доказана. Результаты использования для этой цели таргетных препаратов - ингибиторов яну-скиназ будут ясны после окончания клинических исследований.

Терапия ИП в первую очередь имеет целью снижение рисков нарушений микроциркуляции, для чего применяются ангиагреганты, сосудистые препараты. Другим важным составляющим профилактики тромбозов является контроль факторов риска: течение сопутствующих заболеваний (гипертензия, диабет), нормализация массы тела, отказ от курения.

Циторедуктивная терапия назначается при клинически значимых отклонениях показателей

крови, обусловливающих риск тромботических осложнений. Точные уровни, подлежащие коррекции, отсутствуют. Обычно показатели крови целесообразно корректировать при повышении гематокрита более 50 % (доказано снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при уровне гематокрита менее 45 % ), лейкоцитов более 15 х 109/л, тромбоцитов более 1000 х 109/л. Медикаментозная циторедукция при ИП проводится в виде монохимиотерапии, интерфероно-терапии или их сочетанного применения. У части больных, наиболее часто молодого возраста при низком риске сосудистых осложнений, коррекция показателей крови может проводиться с помощью физического удаления избыточной клеточной массы (гемоэксфузии, эритроцитафе-рез). В фазе бластной трансформации (БК) лечение может проводиться по программам лечения острых лейкозов с учетом возраста и коморбид-ности больных.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ

Для определения терапевтической тактики целесообразно собрать следующую информацию о различных факторах, определяющих ри-

ски и позволяющих индивидуализировать тактику терапии, которые представлены в табл. 6.

Таблица 6

Индивидуальные факторы, определяющие тактику лечения

Симптомы заболевания Симптомы опухолевой интоксикации (конституциональные) профузные ночные поты потеря массы тела более 10 % необъяснимая фебрильная лихорадка Кожный зуд (локализация, длительность возникновения, результат лечения) Вазомоторные симптомы (головная боль, головокружение, звон в ушах, парестезии конечностей, эритромелалгия, покраснение кожных покровов и слизистых оболочек, проблемы концентрации внимания) Миалгии, артралгии, боли в костях Абдоминальный дискомфорт, раннее насыщение Утомляемость, слабость, их влияние на повседневную активность

Анамнез жизни Сопутствующая патология (гипертоническая болезнь, диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия/подагра) Перенесенные заболевания Хирургические вмешательства Перенесенные сердечно-сосудистые эпизоды и кровотечения Наличие и особенности менструального цикла у женщин Высота проживания над уровнем моря

Анамнез жизни Курение Диетические привычки Ночное апноэ Физическая активность Профессиональные вредности Готовность изменить образ жизни в соответствии с рекомендациями

Прием лекарственных препаратов Антигипертензивные препараты, в том числе диуретики Андрогены Глюкокортикоидные гормоны Антиагреганты или антикоагулянты Контрацептивы Приверженность постоянному приему назначенной терапии

Беременность Течение предыдущих беременностей, аборты и/или невынашивание Планирование беременностей в будущем

Семейный анамнез Родственники с диагнозом миелопролиферативных новообразований, с другими заболеваниями системы крови Родственники с эритроцитозом неясной этиологии Родственники с тромбозами необычных локализаций и/или в молодом возрасте

В период обследования, до установления окончательного диагноза, больному проводится симптоматическая терапия, направленная на контроль наиболее выраженных симптомов, профилактику тромбозов с помощью ангиагре-гантов и купирование проявлений сопутствующих заболеваний (нормализация артериального давления, уровня глюкозы крови и пр.). При наличии клинических признаков нарушений микроциркуляции (энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность, недостаточность кровообращения конечностей), с симптоматической целью может проводиться механическое удаление избыточной массы эритроцитов (гемоэксфузии, эритроцитаферез) до нормализации уровня гематокрита.

Для коррекции высокого эритроцитоза, лейкоцитоза и тромбоцитоза в периоде обследования до окончательного подтверждения диагноза ИП может назначаться Гидроксикарбамид (Ги-

дреа®, Гидроксикарбамид медак®, Гидроксиу-реа®) в начальной дозе 15 мг/кг/сут с последующей коррекцией в зависимости от динамики уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов.

После подтверждения диагноза должна быть определена тактика дальнейшей терапии и решен вопрос о необходимости и виде циторедук-тивной терапии. Обоснованным представляется применение риск адаптированной терапевтической тактики.

Основными факторами, влияющими на выбор варианта лечения, являются следующие :

Наличие и степень выраженности симптомов заболевания;

Возраст больного;

Риск развития тромбозов;

Сопутствующие заболевания и необходимость их постоянной терапии;

Образ жизни и пр.

ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ

Методы терапии ИП

Несмотря на многообразие применяющихся в настоящее время для лечения ИП методов, все они могут быть разделены на несколько групп:

Профилактика тромботических осложнений;

Механическое удаление избыточной клеточной массы (гемоэксфузии, эритроцита-ферез);

Циторедуктивная медикаментозная терапия;

Таргетная терапия;

Лечение осложнений заболевания (тромбозы, тромбоэмболии);

Профилактика тромботических осложнений

Усилия по профилактике тромбозов и тром-боэмболий при ИП должны быть направлены в первую очередь на уменьшение значимости сердечно-сосудистых рисков: артериальной ги-пертензии, сахарного диабета, курения, гиперхо-

лестеринемии, ожирения, нормализации образа жизни, физической активности и пр. Применение высокоэффективных гипохолестеринеми-ческих препаратов может значительно снизить проявления атеросклероза, являющегося одним из основных факторов тромбообразования.

Снижение активности агрегации тромбоцитов у большинства больных традиционно проводится с помощью постоянного приема ингибиторов каскада арахидоновой кислоты - нестероидных противоспалительных препаратов. Наиболее частым лекарственным препаратом, использующимся для этой цели, является ацетилсалициловая кислота в малых дозах. В настоящее время на фармацевтическом рынке существует множество препаратов с различными торговыми названиями и в различной форме, в том числе кишечнораство-римой, для минимизации побочных эффектов длительного приема. Дозировки препарата, оптимальные для достижения антиагрегант-ного эффекта находятся в диапазоне 75100 мг/сут. Более низкие дозы недостаточно эффективны, а более высокие сопровождаются значимыми побочными эффектами (развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки, ингибирование синтеза простациклина и др.). Применение ацетилсалициловой кислоты при ИП, получило доказательство эффективности в многоцентровых плацебо-контроли-руемых рандомизированных клинических исследованиях (ECLAP) , как для значительного снижения частоты тромбозов (отношение рисков 0,4 по сравнению с плацебо), так и снижения общей смертности (на 46 %) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (59 %), также применение ацетилсалициловой кислоты приводило к купированию эритромелалгии и вазомоторных симптомов . При наличии противопоказаний или непереносимости ацетилсалициловой кислоты антиагрегантная терапия может проводиться с помощью ее заменителей - клопидогрела (75 мг/сут) и тиклопидина (500-750 мг/сут) . Определенную проблему, особенно при гипертромбоцитозе более 1000 х 109/л, может представлять риск кровотечений, обусловленный приобретенным синдромом Вилле-бранда . Практически риск геморрагий может быть оценен исследованием активности ристоцетина, при его величине более 30 % применение ацетилсалициловой кислоты безопасно .

Механическое удаление избыточной клеточной массы

Снижение и поддержание гематокрита в пределах нормы легко достигается с помощью использования гемоэксфузий и эритроцитафере-за. Данные процедуры могут применяться как основной метод лечения у больных ИП низкого риска, преимущественно молодых, или в комбинации с циторедуктивной терапией у всех больных ИП. Снижение уровня гематокрита с 60 % до нормы в 38 раз снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений . В исследовании Су1;о-РУбыло доказано что у больных ИП, гематокрит которых поддерживался в пределах нормальных значений, частота тромбозов достоверно ниже . Основным преимуществом гемоэксфу-зий и эритроцитафереза является быстрое снижение гематокрита и купирование нарушений микроциркуляции. Недостатки заключаются в стимуляции свертывающей системы во время проведения процедуры, что увеличивает риск сосудистых осложнений и потери вместе с эритро-цитной массой плазмы крови с белком и другими составляющими . Гораздо меньше эти отрицательные стороны выражены при проведении ручного, и еще в большей степени аппаратного эритроцитафереза, что позволяет широко использовать его в амбулаторных условиях .

Наиболее распространенной методикой проведения гемоэксфузии является следующая: на фоне приема антиагрегантных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) непосредственно перед кровопусканием вводится 400 мл раствора реополиглюкина или физиологического раствора, также 5000 Ед гепарина внутривенно, после этого производится удаление до 500 мл (250 мл во время первой процедуры) крови. Объем кровопусканий и их частота выбираются индивидуально в зависимости от возраста больного, сопутствующей патологии и переносимости процедур. В случае проведения эритроцитафереза придерживаются тех же правил. Наиболее часто проводят 2-3 сеанса в неделю. После одной процедуры гематокрит снижается на 3-5 %. Целевым уровнем снижения гематокрита является его нормальный (ниже 45 % для мужчин и 42 % для женщин) уровень. Как правило одного курса гемоэксфузий или эритроцитафереза достаточно для нормализации гематокрита на 2-3 месяца. Частое проведение гемоэксфузий и эритроцитафереза приводит к рефлекторному гипертромбоцитозу, с целью его коррекции может быть полезным назначение

анагрелида или гидроксимочевины. Другим побочным эффектом является железодефицитное состояние, коррекция которого с помощью препаратов железа необходима только при наличии сидеропенического синдрома - тканевого дефицита железа, проявляющегося в виде мышечной слабости, нарушении трофики кожи, волос, слизистых, извращения вкуса, расстройств глотания.

Циторедуктивная терапия

Медикаментозные препараты являются в настоящее время основным средством снижения избыточного количества клеточной массы при ИП. Данная терапия не приводит к излечению, но, при правильном подходе, позволяет купировать симптомы и поддерживать качество жизни больных. Традиционными препаратами, применяющимися с целью циторедукции являются следующие:

Цитостатики: Гидроксикарбамид (Ги-дреа®, Гидроксикарбамид медак®, Гидроксиу-реа®); Цитарабин (Алексан®, Цитарабин-ЛЭНС, Цитозар®, Цитостадин®); Меркаптопурин (Меркаптопурин, Пури-Нетол®) применяющиеся, как правило, в качестве монохимиотерапии в низких дозах (Гидроксимочевина 10-30 мг/кг/ сут; Меркаптопурин 1-2 мг/кг/сут; Цитарабин 10-20 мг/м2/сут 10-14 дней каждый месяц). Целью применения цитостатиков является сдерживание пролиферации опухоли и контроль показателей крови с целью профилактики осложнений. Общепринятых стандартных схем применения не существует. Предпочтительным является постоянный ежедневный или интермитирующий (в случае цитарабина) прием в подобранных с учетом индивидуальной переносимости дозах, позволяющих контролировать показатели крови. Наиболее часто для лечения ИП применяется гидроксикарбамид (гидроксимочевина, гидреа). Гидроксимочевина является высокоэффективным препаратом для профилактики тромбозов у всех больных ИП, особенно в группе высокого риска. Антитромботическое действие гидреа связано с нормализацией не только гематокри-та, но и уровня лейкоцитов и тромбоцитов. При сравнении монотерапии гидроксимочевиной с лечением гемоэксфузиями на протяжении 15 лет (исследование РУ8в-01) эффективность предупреждения тромбозов была приблизительно одинакова. Различия наблюдались в большей частоте бластной трансформации (9,8 % для ги-дреа и 3,7 % при гемоэксфузиях), меньшей часто-

те постполицитемического миелофиброза (7,8 % при лечении гидреа и 12,7 % для гемоэксфузий) и лучшей общей выживаемости (60,8 % для ги-дреа и 44,8 % при гемоэксфузиях) . В рандомизированном сравнительном исследовании пипобромана и гидроксимочевины, проводившемся в течение 17 лет, также была показана высокая эффективность гидреа в предупреждении тромбозов и сохранении выживаемости, не уступающей пипоброману . Начальная доза ги-дроксимочевины составляет 15-20 мг/кг/сут (1000-1500 мг/сут) с постепенным повышением до дозы, позволяющей достичь нормального уровня гематокрита и уровня лейкоцитов более 3,0 х 109/л или максимально переносимой. Контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) во время приема гидроксикар-бамида необходимо осуществлять еженедельно в течение первых 1-2 месяцев лечения, затем ежемесячно. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции, обязательным является назначение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 в сутки при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300-600 мг/сут в связи с достаточно часто развивающейся в начале терапии гиперурикемией, также целесообразно периодически контролировать уровень мочевой кислоты крови . Наиболее частыми побочным эффектами гидроксимочевины являются лейкопения и тромбоцитопения, контроль их достигается индивидуальным подбором дозы под контролем показателей крови. Менее частые, но более трудно поддающиеся коррекции нежелательные явления - язвы голеней и полости рта, изменения кожи, пульмонит .

Интерферон-альфа (ИФН-а) (Альтевир®, Альфарона®, Интерфераль®, Интрон А®, Ре-альдирон®, Роферон-А®, Реаферон-ЕС®) при ИП подавляет пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда, также имеет прямое ингибирующее воздействие на фибро-бласты костного мозга и является антагонистом цитокинов (фактор роста, продуцируемый тромбоцитами; трансформирующий ростовой фактор В и др.), участвующих в формировании миелофиброза . Применение ИФН-а при ИП имеет уже более чем двадцатилетнюю историю и хорошо изучено в нескольких клинических исследованиях . ИФН-а позволяет добиться контроля показателей крови без применения гемоэксфузий у 50 % больных, у 77 % больных происходит уменьшение размеров селезенки

и у 75 % уменьшение выраженности кожного зуда. У части больных ИП использование ИФН-а приводит к снижению аллельной нагрузки JAK2V617F. Наиболее оправдано применение ИФН-а у больных моложе 40-50 лет, у которых должен быть принят во внимание возможный лейкозогенный эффект многолетнего использования гидроксимочевины. Также использование ИФН-а актуально в особенности у женщин детородного возраста, планирующих беременность или не желающих применять адекватные методы контрацепции. Интерферон противопоказан при болезнях щитовидной железы и при психических заболеваниях. Начальная доза составляет 1 млн. МЕ 3 раза в неделю с повышением при удовлетворительной переносимости до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю или ежедневно. При достижении контроля гематокрита в пределах нормальных значений дозу можно постепенно снизить до наименьшей, позволяющей сохранять контроль над гематокритом. Пегилированные интерфероны, переносятся гораздо лучше простого ИФН-а пока не получили официального разрешения на использование при ИП. Вместе с тем их действие изучено в клинических исследованиях . Начальная доза пег-ИФН составляет 0,5 мкг/кг в неделю с повышением при необходимости до 0,5 мкг/кг в неделю. Полный гематологический ответ при использовании пег-ИФН наблюдался у 76 % больных, а 13 % также достигли полного молекулярного ответа (отсутствия JAK2У617F мутации). Преимуществами ИФН-а является отсутствие лейкозогенного и тератогенного действия и вероятность получения молекулярных ответов. Наибольшими недостатками являются побочные эффекты его применения: гриппоподобный синдром, слабость, боли в мышцах, снижение веса, выпадение волос, депрессия, желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые расстройства, появление которых вынуждают отменять терапию у трети пациентов . При недостаточной эффективности или плохой переносимости возможно сочетанное назначение ИФН-а с гидроксимочевиной. Данная комбинация может повышать эффективность и позволять редуцировать дозы каждого препарата с улучшением переносимости.

Анагрелид - специфическое средство, вызывающее дозозависимое и обратимое уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови. Механизм действия изучен не до конца. Данные исследований свидетельствуют, что анагрелид дозозависимо ингибирует гиперсозревание мегакариоцитов . Применение

анагрелида не приводит к значимому изменению таких параметров, как время свертывания крови и продолжительность жизни тромбоцитов, не изменяется при этом и морфология костного мозга. Препарат существенно не влияет на уровень гемоглобина и лейкоцитов, но значительно снижает тромбоциты. При ИП анагрелид является хорошей возможностью комбинированного лечения вместе с гемоэксфузиями или гидрокси-мочевиной, когда на фоне монотерапии не удается достичь контроля тромбоцитоза. Рекомендуемая начальная доза анагрелида - 0,5 мг 4 раза в сутки или 1,0 мг 2 раза в сутки. Максимальная разовая доза - 2,5 мг, суточная доза - 10 мг. При оптимальной дозе количество тромбоцитов начинает уменьшаться через 7-14 дней. Следует использовать минимальную эффективную дозу, которая будет достаточной для поддержания количества тромбоцитов на уровне ниже 600 000/мкл, а в идеале - до нормального уровня. У большинства пациентов адекватный ответ достигается при применении анагрелида в дозе 1,5-5,0 мг/сут. Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми, слабо выражены и преходящи и не требуют проведения лечебных мероприятий для их устранения. Наиболее частыми нежелательными явлениями являются сосудорасширяющий и положительный инотроп-ный эффекты, головная боль, диарея, задержка жидкости, сердечная недостаточность, аритмии. Частота и выраженность побочных реакций снижается при продолжении терапии .

Ингибиторы янускиназ - медикаменты, блокирующие активность 1АК2-киназ, первые препараты прицельного таргетного действия, направленные на ключевое звено патогенеза ИП - сигнальный путь 1АК-8ТАТ. Следует учитывать, что эти препараты влияют как на мутантный (JAK2V617F), так и на «дикий» тип 1АК-киназ, поэтому могут быть эффективными и при лечении больных, негативных по наличию мутации JAK2У617F . В настоящее время в клинических исследованиях оцениваются следующие препараты: ВДСВ018424, TG101348, СЕР-701, CYT387, AZD1480, 8В1518 и LY2784544 . Торговое наименование и разрешение к применению при ИП на данный момент получил только препарат ШСВ018424 (Кихо1ШшЪ, 1акау1® (Руксолитиниб, Джакави®), производитель Но-вартис фарма АГ, Швейцария) . В настоящее время руксолитиниб показан больным ИП при недостаточном ответе или непереносимости ги-дроксимочевины. Максимально переносимая

доза препарата 25 мг дважды в день, терапевтическими дозами при ИП являются от 10 до 25 мг дважды в день. По результатам исследования RESPONSE сравнения руксолитиниба и стандартной терапии у 222 больных, резистентных к лечению или с непереносимостью гидрокси-мочевины, руксолитиниб показал значительное превосходство, как по эффективности, так и переносимости. Контроль гематокрита при лечении руксолитинибом был достигнут у 97 % больных через 48 недель и у 86 % через 80 недель. Также у большинства больных было достигнуто уменьшение селезенки. Как результат, 84 % больных из группы стандартной терапии были переведены на руксолитиниб. Выраженность симптомов ИП, в особенности кожного зуда, слабости и потливости, при лечении руксолити-нибом уменьшилась на 49 %-100 %, в то время как на стандартной терапии изменения симптоматики не происходило (-2 %-4 %) . Побочные эффекты руксолитиниба при ИП хорошо переносятся и легко контролируются модификацией дозы. Руксолитиниб приводит к значимому снижению аллельной нагрузки JAK2V617F - на 8 % через 48 недель, 14 % через 96 недель и на 22 % через 144 недели лечения . Для достижения более глубоких молекулярных ответов привлекательным представляется исследовать эффективность комбинированной терапии руксолитинибом и интерфероном .

Ингибиторы теломераз - перспективные лекарственные препараты, блокирующие активность ферментов, укорачивающих длину теломер - концевых участков хромосом, таким образом нормализуя пролиферацию предшественников миелоидного ряда. В настоящее время существует единственный представитель данного нового класса - лекарственный препарат Иметелстат (Imetelstat, GRN163L), проходивший исследования II фазы использования при ИП. В связи с гепатотоксичностью исследование было временно приостановлено, но в ноябре 2014 г., ограничения были сняты .

Лечение большинства из 252 больных ИП, проходивших обследование и лечение в нашем институте, проводилось с использованием ги-дроксимочевины и ее аналогов - 205 пациентов (81,8 %), средняя доза 0,7 г/сут. Препараты интерферона применялись у 43 больных (17,1 %), средняя доза 8,5 млн/нед; меркаптопурин у 25 (10,1 %). Эритроцитаферез проводился у 221 больного (88,9 %) пациентов, со средней частотой от 1 до 8 процедур в год (в среднем - 2,84). Хирургический метод лечения использовался

у 1 больного - спленэктомия в связи с инфарктом селезенки. В результате терапии у 7,5 % достигнут полный ответ; у 72,6 % частичный ответ и у 19,8 % ответ на лечение отсутствовал.

Принципы выбора метода лечения

Основами выбора метода лечения являются возраст больного и наличие сердечно-сосудистых заболеваний, определяющие риск развития тромбозов, продолжительность жизни больных и вероятность инвалидизации .

Больные в возрасте моложе 50 лет. Наиболее часто данные пациенты имеют низкую степень риска тромбозов. Часто такие пациенты не имеют выраженной клинической симптоматики и направляются к гематологу по результатам клинического анализа, выполненного при диспансеризации или при обследовании по поводу других заболеваний. Больные ИП этой группы имеют наибольшую вероятность сохранения продолжительности жизни, предупреждения развития тромбозов и сохранения качества жизни. Применение циторедуктивной терапии у таких больных сопряжено с большим риском развития отдаленных побочных эффектов, чем риски прогрессирования заболевания. В этой группе, особенно у больных в возрасте до 40 лет, часто оправдано использование только способов механического удаления избыточной клеточной массы (гемоэксфузии, эритроцитаферез) и профилактики сосудистых осложнений с помощью приема антиагрегантов. Циторедуктивную терапию следует начинать при наличии у больных сердечно-сосудистой патологии или тромбозов в анамнезе, а также при недостаточном эффекте или плохой переносимости гемоэксфузий/ эритроцитафереза, при появлении симптомов сосудистых осложнений (транзиторная ишемия, тромбофлебиты вен нижних конечностей и пр.), значительном росте уровня тромбоцитов (до уровня более 1 000 х 109/л или более чем на 300 х 109/л в течение трех месяцев). При необходимости назначения циторедуктивной терапии в возрасте до 50 лет в качестве первой линии терапии, с учетом возможного лейкозо-генного действия цитостатиков при длительном приеме, целесообразно использовать препараты ИФН-а. Для коррекции гипертромбоцитоза у таких пациентов показано назначение анагрелида, прием которого редко сопровождается выраженными побочными эффектами у молодых больных. В этой группе больных нередко возникает вопрос о планировании беременности, что также

делает выбор препаратов ИФН-а более обоснованным. При резистентности и/или непереносимости препаратов ИФН-а в качестве второй линии терапии целесообразно использовать ги-дроксимочевину. При недостаточной эффективности и/или плохой переносимости гидрокси-мочевины адекватным представляется терапия ингибиторами янускиназ (руксолитиниб). Перспективами клинических исследований, с учетом продолжительности жизни и длительного течения ИП, профилактики развития бластной трансформации и постполицитемического мие-лофиброза, может стать использование препаратов таргетной терапии, в первую очередь ингибиторов янускиназ (руксолитиниб и др.).

Больные в возрасте 50-70 лет. Пациенты этой группы наиболее часто имеют промежуточную или высокую степень риска развития тромбозов, что соответственно, определяет выбор в пользу назначения постоянной циторедуктивной терапии, наиболее часто гидроксимочевины, которая имеет более хорошую переносимость по сравнению с препаратами ИФН-а. При отсутствии сердечно-сосудистой патологии и тромбозов в анамнезе лекарственная терапия может быть скомбинирована с гемоэксфузиями/эритроци-таферезом. У больных с кардиальной патологией и/или перенесших тромбозы проведение механического удаления избыточной клеточной массы может быть сопряжено с риском тромбо-тических осложнений. При резистентности и/

или непереносимости гидроксимочевины могут быть использованы препараты ИФН-а или ингибиторы янускиназ (руксолитиниб).

Больные в возрасте старше 70 лет. Пациенты этой группы чаще всего имеют высокий риск развития тромбозов. Продолжительность жизни больных этой группы может быть ограничена как наличием ИП и связанных с ней высокой частотой повторных тромбозов, так и с остаточными последствиями перенесенных тромбозов (хроническая сердечная недостаточность после инфаркта, энцефалопатия после инсультов и пр.). Жизненно важным, с учетом выраженного атеросклероза сосудов в этом возрасте, является контроль показателей крови (гематокрит, лейкоциты, тромбоциты) в пределах нормы (менее 400 х 109/л) с помощью циторедуктивных препаратов. Наиболее предпочтительным вариантом лечения является использование гидрок-симочевины. При недостаточном её эффекте или плохой переносимости могут назначаться таргетные препараты (руксолитиниб). Также ги-дроксимочевина может комбинироваться или заменяться другими цитостатиками (меркаптопу-рин, бусульфан, цитозар). У отдельных больных может быть рассмотрена возможность введения радиоактивного фосфора или использование малых доз препаратов ИФН-а. В графическом виде рекомендуемый алгоритм лечения больных ИП в зависимости от возраста и сопутствующей патологии представлен на рис. 9.

Рисунок 9. Алгоритм лечебной тактики при ИП.

МОНИТОРИНГ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Для адекватной и своевременной коррекции терапии с целью достижения максимальной эффективности и контроля токсичности необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических и биохимических, а при необходимости цитогенетических и молекулярно-генетических показателей.

Своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов позволяет получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.

личие осложнений и пр.) частота клинического и лабораторного контроля может быть более интенсивной . Результаты терапии у больных ИП оцениваются по данным клинической оценки, гематологического и молекулярно-генети-ческого исследований . В настоящее время предлагаются перспективные методы оценки эффекта лечения ИП в клинических исследованиях, включающие оценку симптомов пациентом и гистологический метод . В зависимости от методов оценки и степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа: клинико-гематологический, цитогенети-ческий и гистологический.

Таблица 7.

Частота динамического обследования больных ИП

Исследование Периодичность мониторинга

Общий (клинический) анализ крови развернутый На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца или чаще в зависимости от показателей крови

Биохимические показатели (билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота) На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца при циторедуктивной терапии

Коагулограмма (АПТВ, ТВ, МНО, фибриноген) На момент установления диагноза, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в три месяца

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год

Стернальная пункция с подсчетом миелограммы и цитогенетическим исследованием Трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием и оценкой степени фиброза При установлении диагноза, далее при развитии лейкоцитоза, сдвига в лейкоформуле, цитопении

Клинико-гематологический ответ оценивается по уровню гематокрита, наличию или отсутствию симптомов недостаточности кровообращения, ишемии, спленомегалии, показателям крови. Он может быть полным или частичным, либо отсутствовать . Критерии определения клинико-гематологического ответа приведены в табл. 8. Полный клинико-гематологический ответ определяется при полной нормализации показателей крови (гематокрит, лейкоциты, тромбоциты), нормальных размерах селезенки и отсутствии клинических симптомов заболева-

ния. Частичный ответ устанавливается при неполном соответствии критериям полного ответа, но при этом необходимым является либо нормализация гематокрита без необходимости гемоэк-сфузий (эритроцитафереза) либо наличие трех или более критериев (нормализация лейкоцитов, тромбоцитов), отсутствие спленомегалии и других симптомов ИП. Отсутствие ответа на лечение констатируется при несоответствии оценки полному или частичному клинико-гематологи-ческому ответам.

ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XI, № 1, 2015

Таблица 8.

Критерии клинико-гематологического ответа при лечении ИП

Тип ответа Определение

Полный ответ Гематокрит <45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Частичный ответ Не соответствует критериям полного ответа Гематокрит <45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Отсутствие ответа Любой ответ, не соответствующий частичному ответу

*нарушения микроциркуляции, кожный зуд, головная боль

Молекулярный ответ оценивается при моле-кулярно-генетическом исследовании периферической крови в динамике. Уровень ответа может

быть большим и малым. Критерии молекулярного ответа приведены в табл. 9 .

Таблица 9

Оценка молекулярного ответа при лечении ИП

Тип ответа Определение

Полный ответ Снижение аллельной нагрузки молекулярного маркера (JAK2V617Fи пр.) до уровня, не поддающегося определению

Частичный ответ* Снижение >50 % от уровня при первоначальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки < 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25 % от уровня при первоначальном исследовании у больных с уровнем аллельной нагрузки > 50 % при первоначальном исследовании

Отсутствие ответа Любой ответ, не соответствующий полному или частичному ответу

*может применяться только для больных с уровнем аллельной нагрузки > 10 % при первоначальном исследовании

Проведение трепанобиопсии с гистологическим исследованием костного мозга позволяет оценить гистологический ответ, достижение которого стало возможным при применении новых методов леченияИП -таргетных препаратов. Наличие гистологического ответа констатируется при отсутствии трехлинейной гиперплазии костного мозга и клеточности, соответствующей возрасту пациента .

Гидроксимочевина является наиболее широко используемым лекарственным средством для лечения ИП. Вместе с тем, как показывают данные литературы и собственный опыт, терапия гидроксимочевиной нечасто (7-10 %) позволяет достичь полного клинико-гематологического от-

вета . Эффективной альтернативой в случае недостаточной эффективности и/или непереносимости гидроксимочевины являются ингибиторы янускиназ (руксолитиниб), позволяющие достичь независимости от гемоэксфузий у подавляющего большинства больных . С целью определения показаний к необходимости перевода больных ИП с гидроксимочевины на терапию ингибиторами янускиназ Европейской организацией по диагностике и лечению лейкозов (ELN) были разработаны критерии определения неэффективности (резистентности) и непереносимости гидроксимочевины у больных ИП, представленные в табл. 10 .

Таблица 10

Критерии неэффективности (резистентности) и непереносимости гидроксимочевины у больных ИП

№ п/п Определение

1. Необходимость проведения гемоэксфузий (эритроцитафереза) для поддержания уровня гематокрита < 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Неконтролируемая миелопролиферация (тромбоциты > 400 х 109/л, лейкоциты > 10 х 109/л) после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

3. Невозможность уменьшения массивной спленомегалии более чем на 50 % при пальпаторном измерении ИЛИ невозможность полного купирования симптомов, связанных со спленомегалией после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

4. Абсолютное число нейтрофилов < 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Наличие язв голеней или другой неприемлемой негематологической токсичности, связанной с гидроксимочевиной, например поражения кожи и слизистых, гастроэнтерологические симптомы, пневмонит или лихорадка при любой дозе гидроксимочевины

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИИ И ТАКТИКА ИХ ТЕРАПИИ

Течение ИП может осложняться: развитием тромбозов и тромбоэмболий, кровотечений, вторичного постполицитемического миелофиброза,

ТРОМБОЗЫ И ТРОМБОЭМБОЛИИ

Основные риски ИП связаны с накоплением избыточной клеточной массы крови, что приводит к значительному повышению рисков развития тромбозов и проявлений кардиальной патологии. Клинически значимые тромбозы развиваются у 1,8 %-10,9 % больных ИП ежегодно. Статистически значимыми факторами риска тромбозов при ИП являются повышенный уровень гематокрита и лейкоцитов, возраст старше 60 лет, наличие тромбозов в анамнезе . Профилактика тромбообразования с помощью назначения антиагрегантов - ацетилсалициловой кислоты или ее аналогов показана всем больным ИП при наличии хотя бы одного фактора риска. Эффективным средством уменьшения риска тромбозов при ИП является использование ингибиторов янускиназ, в частности руксолитиниба. В исследовании RESPONSE руксолитиниб снижал вероятность больших тромбозов и смерти от сердечно-сосудистых событий на 45 % по сравнению с обычной клинической практикой . Вторичная профилактика после уже случившегося тромбоза сводится к нормализации показателей крови с помощью

циторедуктивной терапии и назначения по показаниям антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами с достижением целевых показателей свертывающей системы. Как правило, в остром периоде тромботических осложнений назначаются низкомолекулярные гепарины, которые впоследствии могут быть заменены варфарином в сочетании с антиагреган-тами с поддержанием терапевтического уровня МНО в пределах 2,0-3,0 .

Тромбоз абдоминальных вен. Развитие тромбозов в необычных местах, в частности абдоминальных вен, нередко может являться первым проявлением ИП, что требует проведения скри-нингового исследования для исключения ХМПН у таких пациентов . Данные тромбозы могут приводить к серьезным последствиям, в том числе к развитию окклюзии печеночных вен с синдромом Бада-Киари и подпеченочной желтухой. Неотложная терапия может включать наложение трансюгулярного портосистемного сосудистого шунта, ангиопластику с стентированием, наложение портокавальных сосудистых шунтов-анастомозов, в исключительных случаях трансплан-

тацию печени. При наличии абдоминальных тромбозов в острой фазе требуется назначение гепарина или его низкомолекулярных аналогов. В последующем показана пожизненная терапия

антикоагулянтами в сочетании с циторедукцией гидроксимочевиной с поддержанием целевого уровня гематокрита в пределах нормы и тромбоцитов менее 400 х 109/л .

КРОВОТЕЧЕНИЕ

Геморрагический синдром может осложнять течение ИП при выраженном тромбоци-тозе, чаще при более чем 1500 х 109/л, и может быть обусловлен вторичным синдромом фон Вилебранда. Данный феномен обусловлен потреблением мультимеров фактора Виллебранда в связи с их сорбцией на избыточном количестве тромбоцитов . При нормализации уровня тромбоцитов происходит восстановление концентрации свободного фактора и купирование геморрагического синдрома. Кровотечения у больных ИП при гипертромбоцитозе могут быть более выраженными при приеме антиагре-гантов и/или антикоагулянтов. При наличии у больных ИП в анамнезе кровотечений либо состояний с риском геморрагического синдрома (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода) для профилактики геморрагического

синдрома целесообразно воздержаться от назначения антиагрегантов и антикоагулянтов на фоне тромбоцитоза и добиться снижения рисков тромбозов и кровотечений нормализацией показателей крови с помощью циторедуктивной терапии. Лечение геморрагических эпизодов при ИП в первую очередь заключается в отмене антиагрегантов и антикоагулянтов и снижении уровня тромбоцитов, наиболее часто с помощью гидроксимочевины. В качестве гемостатика возможно назначение транексамовой кислоты (1 г каждые 6-8 часов) и десмопрессина (0,3 мкг/кг/ сут). Для восполнения функционального дефицита фактора Виллебранда проводятся трансфузии гемокомпонентов с его содержанием (кри-опреципитат, свежезамороженная плазма) или синтетических факторов свертывания (фактор Виллебранда в сочетании с фактором VII и др.) .

КОЖНЫЙ ЗУД

Кожный зуд, усиливающийся после контакта кожи с водой, является типичным симптомом ИП. У некоторых больных выраженность зуда бывает мучительной, доставляющей серьезное беспокойство, снижая качество жизни. Патогенез кожного зуда не совсем ясен, считается что его возникновение связано с активацией и выбросом медиаторов воспаления тканевыми ба-зофилами кожи . Коррекция зуда при ИП часто является непростой задачей. С симптоматической целью применяются антигистамин-

ные средства с седативным эффектом, например ципрогептадин (Перитол®) или гидроксизин (Атаракс®), антидепрессанты (пароксетин - Рексетин®) или псорален с ультрафиолетовым облучением кожи. Патогенетическим эффектом воздействия на кожный зуд могут оказывать воздействие препараты ИФН-а, в том числе пеги-лированного. Значительное снижение выраженности кожного зуда практически у всех (97 %) больных было отмечено при использовании рук-солитиниба в исследовании RESPONSE .

ВТОРИЧНЫЙ ПОСТПОЛИЦИТЕМИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ

Длительная пролиферация гемопоэтических клеток при ИП после тотальной гиперплазии костного мозга приводит к фиброзу и замещению деятельного костного мозга волокнами ретикулина и коллагена, а впоследствии остеосклерозу - развитию вторичного постполи-цитемического миелофиброза. Вероятность исхода в постполицитемический миелофиброз составляет около 0,5 % в год . При развитии

вторичного миелофиброза может наблюдаться присоединение новых синдромов: опухолевая интоксикация, экстрамедуллярная пролиферация, анемия, инфекционные осложнения, геморрагический синдром.

Опухолевая интоксикация. Симптомы опухолевой интоксикации (лихорадка, проливные поты и потеря массы тела) вызывают ограничения в повседневной жизнедеятельности и ухуд-

шение качества жизни больных. Традиционная терапия, в виде гидроксимочевины, как правило, приводит к некоторому уменьшению выраженности опухолевой интоксикации, но полностью ее не купирует. Большим эффектом обладает применение глюкокортикоидов и иммуно-модуляторов, а также их комбинации, которые у значительной части пациентов приводят к уменьшению нарушений секреции цитокинов и улучшению их состояния. Наиболее эффективными препаратами, оказывающими влияние на уровень провоспалительных цитокинов, в настоящее время являются ингибиторы янускиназ, что подтверждено исследованием COMFORT-II, в котором сравнивался эффект лечения руксо-литинибом и стандартными методами терапии. В группе руксолитиниба было получено статистически значимое уменьшение выраженности симптомов интоксикации и улучшение показателей качества жизни, в то время как стандартная терапия существенно не влияла на данные показатели .

Экстрамедуллярная пролиферация. При миелофиброзе могут развиваться очаги кроветворения вне органов гемопоэза. Кроме печени и селезенки, экстрамедуллярные очаги кроветворения могут появляться в брюшине с развитием асцита, легких с формированием легочной гипертензии и экссудативным плевритом, лимфоузлах с их увеличением и компрессией подлежащих органов и сосудов, грудном и поясничным отделах позвоночника с возможным сдавлением спинного мозга, конечностях со сдавлением нервных стволов и нейропатиче-ской болью . Возникновение участков вне-костномозгового кроветворения сопровождается повреждением структуры органа и нарушением сосудистого кровотока (портальная гипертензия, экссудативный плеврит и асцит). Наличие бессимптомных очагов экстрамедуллярного гемо-поэза не требует дополнения системной терапии. Наиболее эффективным средством профилактики и патогенетической терапии этих осложнений могут оказаться иммуномодуляторы в сочетании с глюкокортикоидами и ингибиторы янускиназ. Наличие локальных клинических симптомов, связанных с экстрамедуллярными очагами, является показанием к местной лучевой терапии в низких дозах (в разовой дозе 1 Гр, курсовая доза 10 Гр) . При скоплении жидкости в полостях возможно применение плевральных пункций и парацентеза с выполнением плевродеза. Увеличение размеров селезенки вследствие экстрамедуллярного кроветворения

является одним из самых частых проявлений ми-елофиброза и может представлять значительную проблему в лечении больных. Кроме физикаль-ных симптомов в виде увеличения и вздутия живота, раннего насыщения, абдоминальной боли спленомегалия может приводить к развитию инфарктов селезенки, сдавлению органов брюшной полости, портальной гипертензии. Синдром гиперспленизма вследствие секвестрации значительного количества крови, развития аутоим-муннизации приводит к усилению выраженности цитопений. Лечение спленомегалии может проводиться с помощью лекарственных препаратов или оперативным путем. Наиболее часто применяется гидроксимочевина, которая может приводить к уменьшению размеров селезенки, однако гораздо более эффективным является использование ингибиторов янускиназ (руксоли-тиниба), приводящего к значимому и стойкому уменьшению спленомегалии практически у всех больных . Спленэктомия является альтернативой медикаментозному лечению, когда лекарственная терапия неэффективна либо плохо переносится. Показаниями к удалению селезенки являются массивная спленомегалия, кахексия, портальная гипертензия с наличием ва-рикозно расширенных вен пищевода и желудка, анемия с трансфузионной зависимостью. Однако увеличенная селезенка, наличие портальной гипертензии, сопутствующие цитопении и расстройства гемостаза обусловливают значительные трудности при выполнении операции и у 3050 % больных приводят к послеоперационным осложнениям, а у 5-10 % к летальным исходам. Лучевая терапия на область селезенки может умеренно уменьшить клинические симптомы и размеры селезенки у больных и применяется при неэффективности медикаментозной терапии и невозможности или отказе от спленэктомии. Лечебный эффект лучевой терапии не приводит к полному устранению патологических симптомов, нестоек и длится всего несколько месяцев. Облучение, как правило, приводит к усилению цитопений, что обусловливает летальность около 10-15 % больных. При этом лучевая терапия приводит к развитию локального фиброза и образованию спаек с брюшиной и прилежащими органами, что, впоследствии, делает спленэкто-мию крайне сложной технически .

Анемия. Одним из наиболее частых осложнений миелофиброза является анемия, которая нередко наблюдается при дебюте заболевания и служит поводом обращения больного к гематологу и диагностики ПМФ. Для коррекции анемии

с целью замещения дефицита и предупреждения жизнеугрожающих состояний часто приходиться прибегать к переливаниям эритроцитов. Анемия при ПМФ может носить полиэтиологичный характер и являться, в том числе следствием дефицита витаминов и микроэлементов, а также сопутствующей патологии. С целью коррекции анемии необходимо проведение комплексного обследования и коррекции недостатка железа, витаминов, введение препаратов эритропоэтина при его недостаточной продукции. При наличии спленомегалии и синдрома гиперспленизма умеренное повышение гемоглобина может наблюдаться после спленэктомии .

Инфекционные осложнения. Лейкопения и ней-тропения, являющиеся иногда проявлениями вторичного миелофиброза, обусловливают повышение частоты возникновения инфекционных осложнений. Инфекционные процессы у больных с миелофиброзом обусловлены вторичным иммунодефицитом и часто протекают атипично. Диагностика инфекционных осложнений базируется на тщательном сборе анамнеза с выявлением возможного очага инфекции с тщательным топическим исследованием, включающим визуализацию (методы лучевой диагностики и эндоскопии) структуры органов и сбором материала для идентификации возбудителя (смывы, исследование биологических жидкостей и пр.). До идентификации возбудителя, больным, в связи с частым наличием комбинированного иммунодефицита, должна быть назначена эмпирическая антибактериальная терапия с использованием антибиотиков, перекрывающих весь спектр инфекционных возбудителей в максимальных дозах. При недостаточном эффекте необходимо назначить другие антибиотики или их комбинацию с учетом клинических данных и результатов исследований микрофлоры на чувствительность к антибиотикам. После выявления возбудителя и определения его индивидуальной чувствительности антибактериальная терапия должна быть рационализирована выбором наиболее эффективного препарата .

При инфекционных осложнениях, возникших на фоне нейтропении, возможно использова-

ние Г-КСФ 5 мкг/кг/сут, а также человеческого иммуноглобулина в дозах 0,2-0,5 г/кг 3-5 дней и проведение плазмафереза с целью дезинтоксикации и улучшения чувствительности к лекарственным препаратам .

Тромбоцитопения и геморрагический синдром. Тромбоцитопения при посттромбоците -мическом миелофиброзе может появляться при наличии выраженного фиброза костного мозга и истощении гемопоэза. Определенный вклад в развитие геморрагий вносит и вторичная коа-гулопатия, связанная с нарушением продукции факторов свертывания печенью вследствие повреждения паренхимы очагами экстрамедуллярного гемопоэза и портальной гипертензии. Терапевтическая тактика при тромбоцитопе-нии должна быть направлена на устранение причины тромбоцитопении и профилактику геморрагического синдрома. Причинами развития тромбоцитопении могут быть уменьшение выработки тромбоцитов и их повышенное разрушение. Профилактика осложнений должна быть направлена на улучшение состояния сосудистой стенки с помощью назначения препаратов витамина С, рутина, этамзилата натрия и исключения факторов риска - нормализация венозного давления (уменьшение портальной гипертензии с помощью бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудистого шунтирования), профилактики поражения слизистых (увлажнение слизистой носа, секрето-литики для профилактики язвообразования, местная терапия геморроидальных венозных узлов). Переливание тромбоцитного концентрата имеет кратковременный эффект и целесообразно только при наличии геморрагического синдрома или при высоком риске кровотечений, к тому же при многократных трансфузиях может развиться резистентность к переливаниям в связи с аутоиммунизацией. Для коррекции ДВС-синдрома и нарушений плазменного звена гемостаза также применяют переливания свежезамороженной плазмы в адекватных дозах и введения рекомбинантных факторов свертывания .

БЛАСТНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ

Длительная пролиферация опухолевого клона ИП с генетической нестабильностью может приводить к накоплению дополнительных мутаций и развитию терминальной стадии заболевания - бластной трансформации. Прогрессирова-

ние заболевания в фазу бластной трансформации наблюдается с вероятностью 0,34 % от общего количества больных в год в течение первых 5 лет болезни с увеличением до 1,1 % ежегодно при продолжительности заболевания более 10 лет .

Сроки от момента дебюта заболевания до развития трансформации в бластный криз могут существенно различаться от нескольких до десятков лет. Разница в сроках развития бластной трансформации обусловлена гетерогенностью заболевания, а также неточностью установления сроков начала болезни. Доказанных средств профилактики бластного криза заболевания, в связи с недостаточной изученностью механизмов его возникновения в настоящее время не разработано. Возможным перспективным средством снижения частоты бластной трансформации может оказаться руксолитиниб, показавший данный эффект в иследованиях при лечении ПМФ .

При развитии бластной трансформации про-гнознеблагоприятный, медиана выживаемости составляет несколько месяцев. Тактика терапии определяется возрастом пациентов и сопут-

ствующей патологией. У больных с сохранным общесоматическим статусом может быть предпринята попытка проведения курсовой химиотерапии по схемам лечения острых лейкозов, которая приносит временный эффект у небольшой части больных. При достижении эффекта индукционной химиотерапии с целью увеличения продолжительности жизни возможно проведение алло-ТКМ. Пожилым больным с наличием существенной коморбидности и тромботическими осложнениями ИП целесообразно проведение сдерживающей паллиативной монохимиотерапии и назначение малых доз глюкокортикоидов. Данные мероприятия направлены на торможение роста опухоли и купирование осложнений (переливание гемокомпонентов, лечение инфекционных осложнений и пр.), с целью улучшения качества жизни больного .

ОТДЕЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ ПРИ ИП

БЕРЕМЕННОСТЬ

Внедрение в широкую практику определения молекулярно-генетических маркеров (JAK2V611F) позволило выявить значительную часть больных ИП молодого возраста. Нарушение реологии крови при ИП, ведет к патологии микроциркуляции плацентарного кровотока и осложняет течение беременности. Беременность у больных ИП часто осложняется невынашиванием, выкидышами на ранних сроках, плацентарной недостаточностью, задержкой развития, преэклампсией, также может наблюдаться венозный тромбоз, особенно в послеродовый период, чаще у больных, имеющих тромбозы в анамнезе. Риск развития тромбозов во время беременности составляет 3-5 %. При беременности у больной ИП в первую очередь необходимо определение риска осложнений беременности, основанного на наличии или отсутствии в анамнезе тромбозов, невынашивания предыдущих беременностей .

Применение ацетилсалициловой кислоты у беременных при риске преэклампсии было проанализировано в большом многоцентровом исследовании и по его результатам признано безопасным и рекомендуется для ее профилактики . Использование гепарина в нефракци-онированной форме и низкомолекулярных ана-

логов имеет положительный опыт применения и, в особенности, рекомендуется в течение последних недель беременности и в течение 4-6 недель после родов. С целью недопущения усиления кровопотери в родах введение гепарина рекомендуется прерывать за 12 часов до предполагаемых родов и возобновлять на следующий после родов день .

Проведение гемоэксфузий (эритроцитафере-за) и циторедуктивной терапии рекомендуется при наличии тромбозов в анамнезе, также при привычном невынашивании беременности и задержках развития плода. Применение гидрокси-мочевины при беременности не рекомендуется в связи с наличием доказанного тератогенного эффекта . Анагрелид может проникать через плаценту, влияние его на развитие плода неизвестно, поэтому применение его при беременности не может быть рекомендовано. Наиболее безопасным вариантом лекарственного средства для циторедукции у беременных ИП являются препараты ИФН-а. Его применение по сообщениям, включавшим небольшое количество случаев, уменьшает как риск осложнений ИП, так и осложнений беременности. В общем виде рекомендации по ведению беременности у больных ХМПН приведены в табл. 11 .

Таблица 11

Стратегия ведения беременности у больных ХМПН

Риск беременности Терапия

Низкий риск Поддерживать уровень гематокрита менее 45 % или на уровне гематокрита второго триместра беременности; антиагреганты (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или другие препараты при непереносимости); низкомолекулярные гепарины после родоразрешения в течение 6 недель

Высокий риск* Мероприятия при низком риске дополненные: При наличии в анамнезе серьезных тромбозов или тяжелые осложнения беременности: низкомолекулярные гепарины в течение всей беременности. При уровне тромбоцитов более 1500 х 109/л назначение интерферона альфа. При наличии кровотечений в анамнезе: использовать интерферон, избегать назначения ацетилсалициловой кислоты.

*признаки высокого риска беременности: наличие в анамнезе венозных или артериальных тромбозов, кровотечений, связанных с ХМПН, предыдущие осложнения беременности (рецидивы раннего невынашивания, задержка внутриутробного развития, плацентарная дисфункция, выкидыши, преждевременные роды, тяжелая преэклампсия, выраженные родовые или послеродовые кровопотери), гипертромбоцитоз более 1500 х 109/л

ХИРУРГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА У БОЛЬНЫХ ИП

Наличие ИП увеличивает риск осложнений при хирургических вмешательствах: смертность, обусловленная тромбозами, составляет 7,7 %, летальность вследствие кровотечений 7,3 % и операционная летальность 1,6 % . При планировании оперативных вмешательств у всех больных ИП целесообразна предварительная нормализация гематокрита и количества тромбоцитов с помощью гемоэксфузий (эритро-цитафереза и тромбоцитафереза) и/или циторе-дуктивной терапии. За 7-10 дней до операции плановая отмена антиагрегантов и циторедук-тивных препаратов. Для всех больных ИП за 12

часов до операции и в послеоперационном периоде рекомендуется профилактическое введение низкомолекулярных гепаринов. С учетом того, что при ИП повышен риск как тромботических, так и геморрагических осложнений, прием анти-агрегантов и циторедуктивной терапии возобновляется как можно быстрее при устойчивом гемостазе и после заживления операционных ран . Для исключения рисков и своевременной коррекции осложнений в послеоперационном периоде целесообразно стационарное наблюдение больного с ежедневным контролем показателей крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов патогенеза ИП, установлена роль JAK-STAT сигнального пути. Значительно улучшилось качество диагностики, созданы новые диагностические критерии заболевания, мониторинга и оценки ответа на лечение. В настоящее время выявлены молекулярные мишени для направленной патогенетической терапии и получены дока-

зательства эффективности и безопасности таргет-ных препаратов нового класса для лечения ИП.

Типичное течение заболевания связано с возникновением симптомов нарушений микроциркуляции. Выявление заболевания происходит при направлении к гематологу по поводу отклонений в клиническом анализе крови при профилактическом обследовании или уже после состоявшихся тромбозов и тромбоэмболий.

Диагноз ИП устанавливается по совокупности клинических данных и результатов лабораторных и инструментальных исследований. Расшифровка молекулярно-генетического патогенеза заболевания и внедрение в практику определения мутаций в гене JAK2 позволило значительно повысить точность диагностики. Для верификации диагноза международной рабочей группой по диагностике и лечению ИП разработаны новые диагностические критерии, направленные на утверждение ВОЗ.

При своевременной диагностике и адекватном лечении с профилактикой сосудистых осложнений и уровня гематокрита проявления заболевания могут не беспокоить больных в течение многих лет. Основными факторами риска тромбозов являются возраст и наличие тромбозов в анамнезе. При длительном течении заболевания у части больных может наступить исход во вторичный постполицитемический миелофиброз или про-грессирование в фазу бластной трансформации.

Целью терапии ИП в настоящее время является сдерживание прогрессирования заболевания и купирование его симптомов для улучшения качества жизни больных. При правильном подходе к лечению и контролю его результатов продолжительность жизни больных ИП не должна отличаться от популяции. Лечение больных ИП должно осуществляться под наблюдением врача-гематолога с мониторингом его результатов в соответствии со стандартными критериями оценки ответов. Выбор метода лечения должен быть основан на оценке возможной пользы и рисков побочных эффектов терапии для конкретного больного.

Полученные новые данные о патогенезе ИП послужили основой для разработки и внедрения в практику лечения новых классов препаратов (ингибиторов янускиназ), показавших высокую эффективность и безопасность даже при резистентности к предшествующему лечению.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдулкадыров К. М., Шуваев В. А., Мартынкевич И. С. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза // Вестник Гематологии.- 2013.- Т. 9, № 3.- С. 44-78.

2. Бессмельцев С. С., Замотина Т. Б. Влияние эритроцитафереза на состояние левых отделов сердца у больных истинной полицитемией по данным эхокардиографии // Клиническая медицина.- 1995.- № 4.- С. 80-82.

3. Гусева С. А., Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., Гончаров Я. П. Истинная полиците-мия.- Киев, СПб: Логос, 2009.- 405 с.

4. Демидова А. В., Коцюбинский Н. Н., Мазуров В. И. Эритремия и вторичные эритроцитозы.- СПб: Изд-во СПбМАПО, 2001.- 228 с.

5. 2006 Update of ASCO Practice Guideline Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: Guideline Summary // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, N 4.- P. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [электронный ресурс] (дата обращения 29.01.2015).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R.J. et al. Thrombophilic genotypes, natural anticoagulants, and plasma homocysteine in myeloproliferative disorders: Relationship with splanchnic vein thrombosis and arterial disease // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, N 2.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Karyotypic abnormalities in myelofibrosis following polycythemia vera // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Karyotype and molecular cytogenetic studies in polycythemia vera // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Polycythemia vera. A clinical study of 141 patients // Blut.- 1989.- Vol. 59, N 6.- P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-chiari syndrome and thrombosis of other abdominal vessels in the chronic myeloproliferative diseases // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, N 16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Trends in the incidence of polycythemia vera among olmsted county, Minnesota residents, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, N 2.- P. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Antiplatelet agents for prevention ofpre-eclampsia: a meta-analysis of individual patient data // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Prophylactic Antimicrobial Agents and the Importance of Fitness // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat Rapidly Induces and Maintains Substantial Hematologic and Molecular Responses in Patients with Essential Thrombocythemia (ET) Who Are Refractory or Intolerant to Prior Therapy: Preliminary Phase II Results // ASH Annual Meeting Abstracts.- 2012.- Vol. 120, N 21.- P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts and Management Recommendations From European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, N 6.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Inflammation and thrombosis in essential thrombocythemia and polycythemia vera: different role of C-reactive protein and pentraxin 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Thrombohaemorrhagic complications in 101 cases of myeloproliferative disorders: Relationship to platelet number and function // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, N 11.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indications for cytoreductive therapy in polycythemia vera and essential thrombocythemia // Hematology.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Response criteria for essential thrombocythemia and polycythemia vera: result of a European LeukemiaNet consensus conference // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 20.- P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project // Blood.- 2013.- Vol. 121, N 23.- P. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Essential thrombocythemias. Clinical evolutionary and biological data // Cancer.- 1986.- Vol. 58, N 11.- P. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Increased Incidence of Acute Leukemia in Polycythemia Vera Associated with Chlorambucil Therapy // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, N 8.- P. 441-447.

25. Berlin N. Diagnosis and classification of polycythemias // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Major vascular complications in essential thrombocythemia: a study of the predictive factors in a series of 148 patients // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- P. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Rapid Clearance Of JAK2 V617F Allele Burden In Patient With Advanced Polycythemia Vera (PV) During Combination Therapy With Ruxolitinib and Peg-Interferon Alpha-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 21.- P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Combination therapy with interferon and JAK1-2 inhibitor is feasible: Proof of concept with rapid reduction in JAK2V617F-allele burden in polycythemia vera // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Acquired von Willebrand Disease in Patients with High Platelet Counts // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N 05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Elevated platelet count as a cause of abnormal von Willebrand factor multimer distribution in plasma // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Adult "idiopathic" extrahepatic venous thrombosis // Digestive Diseases and Sciences.- 1992.- Vol. 37, N 3.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR// ABL-negative myeloproliferative disorders // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 5.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.- J. et al. Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 25.- P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update on JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasm // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2.- P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Thrombotic and hemorrhagic complications in essential thrombocythemia. A retrospective study of 103 patients // Cancer.- 1991.- Vol. 67, N 11.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Genomic organization of human JAK2 and mutation analysis of its JH2-domain in leukemia // Cytogenetic and Genome Research.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hydroxyurea for Patients with Essential Thrombocythemia and a High Risk of Thrombosis // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, N 17.- P. 1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes // Blood.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutation in TET2 in Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22.- P. 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai"t Y., Casadevall N. et al. Cause of portal or hepatic venous thrombosis in adults: The role of multiple concurrent factors // Hepatology.- 2000.- Vol. 31, N 3.- P. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Haematology.- 2005.- Vol. 128, N 3.- P. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. et al. Inactivating mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myeloid disorders // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, N 8.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- P. 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. High prevalence of hyperhomocysteinemia due to marginal deficiency of cobalamin or folate in chronic myeloproliferative disorders // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- P. 136-140.

46. Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. Tyrosine Phosphorylation of Jak2 in the JH2 Domain Inhibits Cytokine Signaling // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, N 11.- P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera // Blood.- 2007.- Vol. 109, N 12.- P. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelide: analysis of long-term efficacy, safety and leukemogenic potential in myeloproliferative disorders // Leukemia Research.- Vol. 29, N 5.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Homocysteine levels in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Haematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Management of Philadelphia negative chronic myeloproliferative disorders in pregnancy // Blood Reviews.- Vol. 22, N 5.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: The Natural History of 1213 Patients Followed for 20 Years // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, N 9.- P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. Dysregulated Expression of MicroRNA-16 Contributes to Abnormal Erythropoiesis in Patients with Polycythemia Vera // 50th ASH Annual Meeting abstracts.- 2010.- P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Basic Principles and Practice, in Hematology. Basic Principles and Practice / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, Editor // Churchill Livingstone: New York.- 1995.- P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Aggregation and disaggregation kinetics of human blood platelets: Part III. The disaggregation under shear stress of platelet aggregates // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Thromboprophylaxis with unmonitored intermediate-dose low molecular weight heparin in pregnancies with a previous arterial or venous thrombotic event // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, N 8.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Effect of Clopidogrel on Platelet Aggregation and Plasma Concentration of Fibrinogen in Subjects with Cerebral or Coronary Atherosclerotic Disease // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis.- 2002.- Vol. 8, N 2.- P. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Uncontrolled thrombocytosis in chronic myeloproliferative disorders // British journal of haematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Skin mast cells in polycythaemia vera relationship to the pathogenesis and treatment of pruritus // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.- P. et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, N 7037.- P. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Increased circulating platelet-leukocyte aggregates in myeloproliferative disorders is correlated to previous thrombosis, platelet activation and platelet count // European Journal of Haematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- P. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Increased platelet activation and abnormal membrane glycoprotein content and redistribution in myeloproliferative disorders // British Journal of Haematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et al. JAK2 haplotype is a major risk factor for the development of myeloproliferative neoplasms // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.- P. 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. et al. Widespread occurrence of the JAK2 V617F mutation in chronic myeloproliferative disorders // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 6.- P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epigenetic alterations complement mutation of JAK2 tyrosine kinase in patients with BCR//ABL-negative myeloproliferative disorders. // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N3.- P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Morbidity and mortality of incidental splenectomy // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. Long-Term Incidence of Hematological Evolution in Three French Prospective Studies of Hydroxyurea and Pipobroman in Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04.- P. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Nonhepatosplenic Extramedullary Hematopoiesis: Associated Diseases, Pathology, Clinical Course, and Treatment // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, N 10.- P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.- S., Buser A. S. et al. Altered gene expression in myeloproliferative disorders correlates with activation of signaling by the V617F mutation of Jak2 // Blood.- 2005.- Vol. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24 577 first-degree relatives of 11 039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden // Blood.- 2008.- Vol. 112, N 6.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Thrombosis and bleeding in polycythemia vera and essential thrombocythemia: Pathogenetic mechanisms and prevention // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 19, N 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): A Randomized Trial // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05.- P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Bleeding and thrombosis in myeloproliferative disorders:

mechanisms and treatment // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, N 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Increased thromboxane biosynthesis in patients with polycythemia vera: evidence for aspirin-suppressible platelet activation in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, N 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, N 12.- P. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a in the treatment of polycythemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis // Cancer Cell.- Vol. 7, N 4.- P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. NTP-CERHR Expert Panel Report on the reproductive and developmental toxicity of hydroxyurea. Birth Defects Research Part B // Developmental and Reproductive.- Toxicology.- 2007.- Vol. 80, N 4.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. Expression of a homodimeric type I cytokine receptor is required for JAK2V617F-mediated transformation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2005.- Vol. 102, N 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Thrombosis and hemorrhage in thrombocytosis: evaluation of a large cohort of patients (357 cases) // Journal of medicine.- 1991.- Vol. 22, N 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Vascular and Neoplastic Risk in a Large Cohort of Patients With Polycythemia Vera // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Circulating CD34+, CD133+, and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2-Positive Endothelial Progenitor Cells in Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24.- P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Leukemogenic risk of hydroxyurea therapy as a single agent in polycythemia vera and essential thrombocythemia: N- and K-ras mutations and microsatellite instability in chromosomes 5 and 7 in 69 patients // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Critical review of pathogenetic mechanisms in myelofibrosis with myeloid metaplasia // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Acquired von Willebrand syndromes: clinical features, aetiology, pathophysiology, classification and management // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 14, N 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. Treatment of Polycythemia Vera: The Use of Hydroxyurea and Pipobroman in 292 Patients Under the Age of 65 Years // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Acute leukemia and myelodysplasia in patients with a Philadelphia chromosome negative chronic myeloproliferative disorder treated with hydroxyurea alone or with hydroxyurea after busulphan // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- P. 26-31.

93. Osler W. Chronic cyanosis, with polycythaemia and enlarged spleen: a new clinical entity // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2012.- Vol. 120.- P. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Molecular and clinical features of the myeloproliferative neoplasm associated with JAK2 exon 12 mutations // Blood.- 2011.- Vol. 117.- P. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythemia vera in young patients: a study on the long-term risk of thrombosis, myelofibrosis and leukemia // Blood.- 2003.- Vol. 88.- P. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobroman is safe and effective treatment for patients with essential thrombocythaemia at high risk of thrombosis // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 116, N 4.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, N 10.- P. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheologic Considerations in the Pathogenesis of Vascular Occlusive Events in Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N 05.- P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. The JAK2V617 mutation induces constitutive activation and agonist hypersensitivity in basophils from patients with polycythemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, N 11.- P. 1537-1545.

101. Polycythemia Treatment. A Panel Discussion // Blood.- 1968.- Vol. 32, N 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Molecular analysis of patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated interferon a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 6.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegylated Interferon Therapy for Patients with Philadelphia Chromosome-Negative Myeloproliferative Disorders // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Spleen deflation and beyond: The pros and cons of Janus kinase 2 inhibitor therapy for patients with myeloproliferative neoplasms // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Risk factors for venous thrombosis: prevalence, risk, and interaction // Seminars in hematology.- 1997.- Vol. 34, N 3.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Adverse effects of antiaggregating platelet therapy in the treatment of polycythemia vera // Seminars in hematology.- 1986.- Vol. 23, N 3.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Factor V Leiden mutation carriership and venous thromboembolism in polycythemia vera and essential thrombocythemia // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey // Blood.- 2007.- Vol. 111, N 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, N 9.- P. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 Inhibitors: Are They the Solution? // Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Bleeding and thrombosis in the myeloproliferative disorders // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- P. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymorphonuclear leukocytes in myelofibrosis // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, N 5.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - Analysis of Diagnostic and Treatment Results on Population Level // ELN Frontiers Meeting October 16-19, 2014, Berlin, Germany.- 2014.- P. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced nuclear signalling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, N 6455. P. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. The effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., Spivak J. L. et al. Gender and Vascular Complications in the JAK2 V617F-Positive Myeloproliferative Neoplasms // Thrombosis.- 2011.- P. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera and water-induced pruritus: blood histamine levels and cutaneous fibrinolytic activity before and after water challenge // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia // Blood.- 2001.- Vol. 97, N 4.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. A new polycythaemia vera-associated SOCS3 SH2 mutant (SOCS3F136L) cannot regulate erythropoietin responses // British Journal of Haematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Role of erythrocytes and platelets in the hypercoagulable status in polycythemia vera through phosphatidylserine exposure and microparticle generation // Thrombosis and Haemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1 // Leukemia.- 2010.- Vol. 24, N 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Pathogenesis of Myelofibrosis With Myeloid Metaplasia // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 6.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. TET2 mutations and their clinical correlates in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myelofibrosis // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, N 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. An overview on CALR and CSF3R mutations and a proposal for revision of WHO diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, N 7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. A critical reappraisal of the WHO classification of the chronic myeloproliferative disorders // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, N 8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Myeloproliferative neoplasms 5 years after discovery of JAK2V617F: what is the impact of JAK2 inhibitor therapy? // Leukemia & Lymphoma.- 2011.- Vol. 52, N 7.- P. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Gastroduodenal lesions in polycythaemia vera: frequency and role of Helicobacter pylori // British Journal of Haematology.- 2002.- Vol. 117, N1.- P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Platelet and red cell involvement in mural thrombogenesis // Annals of the New York Academy of Sciences.- 1983.- Vol. 416, N 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arterial Thrombosis // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.- Vol. 126, N 11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvascular Thrombotic Complication in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N 04.- P. 357-363.

137. Vannucchi A. M. How I treat polycythemia vera // Blood.- 2014.-Vol. 124, N 22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Management of Myelofibrosis // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2V617F allele burden // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: a critical reappraisal // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyond JAK2 and MPL mutations // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, N 7.- P. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Epigenetic therapy in myeloproliferative neoplasms: evidence and perspectives // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, N 8a.- P. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Clinical profile of homozygous JAK2V617F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s"accompagnant d"hyperglobulie excessive et persistante // C R Soc Biol (Paris).- 1892.- N 44.- P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms.- 2002.- Vol. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood.- 2009.- Vol. 114, N 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Mesa R. et al. Ruxolitinib Efficacy By Hematocrit Control in Patients with Polycythemia Vera: An Analysis of the RESPONSE Trial // Blood.- 2014.- Vol. 124, N 21.- P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. A phase 2 study of ruxolitinib, an oral JAK1 and JAK2 inhibitor, in patients with advanced polycythemia vera who are refractory or intolerant to hydroxyurea // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Results of a prospective, randomized, open-label phase 3 study of ruxolitinib (RUX) in polycythemia vera (PV) patients resistant to or intolerant of hydroxyurea (HU): the RESPONSE trial // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Cerebral blood flow and blood viscosity in patients with polycythaemia secondary to hypoxic lung disease // BMJ - 1981.- Vol. 283, N 6293.- P. 689-692.

151. Wehmeier A., Fricke S., Scharf R. E. et al. A prospective study of haemostatic parameters in relation to the clinical course of myeloproliferative disorders // European Journal of Haematology.- 1990.- Vol. 45, N 4.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogeneity in storage pool deficiency: studies on granule-bound substances in 18 patients including variants deficient in alpha- granules, platelet factor 4, beta-thromboglobulin, and platelet-derived growth factor // Blood.-1979.- Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Long-Term Management of Patients with Myelofibrosis and Future Directions in the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Vol. 9, N 4.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. The Janus kinases (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Vol. 5, N 12.- P. 253.

155. Zhou Y.- J., Chen M., Cusack N. A. et al. Unexpected Effects of FERM Domain Mutations on Catalytic Activity of Jak3 // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, N 5.- P. 959-969.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза, полицитемия красная) - ИП - хроническое неопластическое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов и тромбоцитов. На определенном этапе заболевания присоединяется миелоидная метаплазия селезенки.

Частота истинной полицитемии составляет примерно 1 случайна 100 тысяч населения в год и в последние годы имеет несомненную тенденцию к увеличению. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1,2: 1). Средний возраст заболевших - 60 лет, пациенты моложе 40 лет составляют лишь 5%.

Этиопатогенез. Истинная полицитемия представляет собой клональное неопластическое заболевание, в основе которого лежит трансформация кроветворной стволовой клетки. Поскольку злокачественная трансформация происходит на уровне полипотентной стволовой клетки, в процесс вовлекаются все три ростка кроветворения. У пациентов, страдающих ИП, наблюдается повышенное содержание КОЕ-ГЭММ (колониеобразующие единицы - гранулоцитарные, эритроидные, макрофагальные и мегакариоцитарные) - клеток-предшественников, близких к полипотентной стволовой клетке. В культуре клеток происходит активная пролиферация этих клеток в отсутствие эритропоэтина. Низкий уровень сывороточного эритропоэтина является специфическим признаком ИП. В костном мозге наблюдается гиперплазия преимущественно клеток эритроидного ряда, а также гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков. Характерным признаком считается наличие скоплений полиморфных мегакариоцитов (от мелких до гигантских). Миелофиброз редко наблюдается на момент установления диагноза, но проявляется отчетливо при длительном течении болезни. Постепенно происходит увеличение числа ретикулиновых и коллагеновых волокон, развивается миелофиброз и редуцируется миелопоэз. Увеличивается масса циркулирующих эритроцитов (МЦЭ), повышается гематокрит, возрастает вязкость крови (происходит существенное увеличение в крови содержания гемоглобина (от 180 г/л и выше), эритроцитов (от 6,6 х 10 12 /л) и показателя гематокрита (от 55 % и выше). Эти факторы, наряду с тромбоцитозом, приводят к нарушению микроциркуляции и тромбоэмболическим осложнениям. Параллельно присоединяется миелоидная метаплазия селезенки. При ИП нет какого-либо специфического цитогенетического маркера, тем не менее у значительного числа больных ИП в стадии развития миелофиброза выявляются хромосомные аномалии.

Клиническая картина видоизменяется с течением заболевания и определяется, главным образом, стадией болезни. В отечественной литературе принято выделять четыре стадии ИП, которые отражают патологические процессы, происходящие в костном мозге и селезенке больных

Стадии:

I - начальная, малосимптомная (5 лет и более):

селезенка не пальпируется

умеренный эритроцитоз

умеренная плетора

в костном мозге панмиелоз

сосудистые и тромботические осложнения возможны, но не часты

Внешние проявления заболевания - плетора, акроцианоз, эритромелалгии (жгучие боли, парестезии в кончиках пальцев) и кожный зуд после мытья. Увеличение МЦЭ и, следовательно, объема циркулирующей крови приводит к артериальной гипертензии. Если пациент и ранее страдал гипертонической болезнью, то происходит повышение уровня АД, гипотензивная терапия становится неэффективной. Усугубляются проявления ишемической болезни сердца, церебрального атеросклероза. Поскольку МЦЭ нарастает постепенно, плетора, повышение числа эритроцитов и гемоглобина, признаки расстройства микроциркуляции у ряда пациентов появляются за 2-4 года до момента установления диагноза.

II– эритремическая, развернутая(10-15 лет):

А. Без миелоидной метаплазии селезенки

общее состояние нарушено

выраженная плетора (Hb 200 г/л и более)

тромботические осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, некрозы кончиков пальцев)

панмиелоз

эритромелалгии (боли в конечностях и костях)

В картине периферической крови, помимо эритроцитоза, часто присутствует нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до единичных миелоцитов, а также базофилия и тромбоцитоз. В костном мозге обнаруживается тотальная трехростковая гиперплазия с выраженным мегакариоцитозом, возможен ретикулиновый миелофиброз. Но на этой стадии заболевания еще отсутствует миелоидная метаплазия селезенки (ММС), а наблюдаемая спленомегалия обусловлена усиленной секвестрацией эритроцитов и тромбоцитов. Сосудистые осложнения более часты и тяжелы, чем на первой стадии болезни. В патогенезе тромбозов важную роль играет увеличение МЦЭ, приводящее к повышению вязкости крови и замедлению кровотока, тромбоцитоз, а также нарушение функции эндотелия. Ишемия, связанная с нарушением артериального кровотока, отмечается у 24-43% пациентов. Преобладают тромбозы сосудов головного мозга, коронарных и кровоснабжающих органы брюшной полости артерий. Венозные тромбозы констатируются у 25-30%больных и являются причиной смерти примерно у трети пациентов, страдающих ИП. Нередки тромбозы вен портальной системы и мезентериальных вен. У ряда больных именно тромботические осложнения становятся манифестацией ИП. Истинная полицитемия может сопровождаться геморрагическим синдромом: частыми носовыми кровотечениями и кровотечениями после экстракции зуба. В основе гипокоагуляции лежит замедление превращения фибриногена в фибрин, что происходит пропорционально увеличению гематокрита, и нарушение ретракции кровяного сгустка. Эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рассматривают как висцеральные осложнения ИП.

В. С миелоидной метаплазией селезенки (ММС).

гепатоспленомегалия

плетора выражена умеренно

панмиелоз

повышенная кровоточивость

тромботические осложнения

Нарастает спленомегалия, увеличивается число лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево становится более выраженным. В костном мозге -панмиелоз; постепенно развивается ретикулиновый и очаговый коллагеновый миелофиброзы. Количество эритроцитов и тромбоцитов несколько снижается благодаря их усиленному разрушению в селезенке, а также постепенному замещению гемопоэтической ткани фиброзной. На этом этапе может наблюдаться стабилизация состояния больных, уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов приближается к норме без лечебных мероприятий.

III - анемическая:

анемический с-м (даже панцитопения)

выраженный миелофиброз

печень, селезенка увеличены

В костном мозге нарастает коллагеновый миелофиброз и редуцируется миелопоэз. В гемограмме отмечаются анемия, тромбоцитопения, панцитопения. В клинической картине болезни могут присутствовать анемический и геморрагический синдромы, нарастают спленомегалия и кахексия. Исходом заболевания может стать трансформация в острый лейкоз и миелодиспластический синдром (МДС).

Диагностика. В настоящее время для установления диагноза истинной полицитемии используют критерии, разработанные американской группой по изучению истинной полицитемии (PVSG). Вы-

1) увеличение массы циркулирующих эритроцитов (более 36 мл/кг для мужчин и более 32 мл/кг для женщин);

2) нормальное насыщение артериальной крови кислородом (рО2более92%);

3) спленомегалия.

1) тромбоцитоз (количество тромбоцитов более400 х 10 9 /л);

2) лейкоцитоз (количество лейкоцитов более 12 х 10 9 /лбез признаков инфекции);

3) активность щелочной фосфатазы (нейтрофилов выше 100 ед. при отсутствии лихорадки пли инфекции);

4) высокое содержание витамина В12(более 900 пг/мл).

Диагноз ИП считается достоверным при наличии у больного всех трех признаков категории А, либо при наличии первого и второго признака категории А и любых двух признаков категории Б.

В настоящее время важнейшим диагностическим признаком считается характерная гистологическая картина костного мозга; гиперплазия клеток эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков с преобладанием эритроидных, скопления полиморфных мегакариоцитов (от мелких до гигантских). Миелофиброз редко наблюдается на момент установления диагноза, но становится отчетливым при длительном течении болезни.

На I стадии истинную полицитемию, характеризующуюся изолированным эритроцитозом, необходимо дифференцировать с вторичным эритроцитозом, который является ответом на какой-либо патологический процесс в организме и может быть как истинным, так и относительным.

Относительный эритроцитоз - следствие гемоконцентрации, то есть МЦЭ нормальна, но уменьшен объем плазмы, что наблюдается при дегидратации организма (например, прием диуретиков, полиурия у больных сахарным диабетом, рвота и диарея), потере большого количества плазмы при ожогах.

Истинный вторичный эритроцитоз (МЦЭ увеличена, повышен гематокрит) обусловлен усиленной выработкой эритропоэтина. Последняя носит компенсаторный характер и вызвана тканевой гипоксией у людей, проживающих на значительной высоте над уровнем моря, у больных с патологией сердечно-сосудистой и дыхательной систем и у курильщиков. К этой же категории можно отнести пациентов с наследственными гемоглобинопатиями, отличающимися повышенным сродством гемоглобина к кислороду, которого в тканях организма высвобождается меньшее количество. Неадекватная выработка эритропоэтина наблюдается при заболеваниях почек (гидронефроз, сосудистая патология, кисты, опухоли, врожденные аномалии), печеночноклеточном раке, миоме матки больших размеров. Существенным дифференциально-диагностическим признаком служит уровень эритропоэтина сыворотки крови.

Лечение. В начальных стадиях заболевания рекомендуется использовать кровопускания, которые значительно облегчают проявления плеторического синдрома. Методом выбора для снижения гематокрита (и гемоглобина – до нормальных значений) являются кровопускания (зксфузии), которые рекомендуются, если гематокрит превышает 0,54. Цель лечения - гематокрит менее 0,42 для женщин и 0,45 - для мужчин.В современных условиях кровопускания могут быть заменены эритроцитаферезом. Кроме того, для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений больным проводят курсы дезагрегантной терапии (аспирин, реополиглюкин или др.). Выбор метода лечения на II развернутой стадии ИП, пожалуй, является самой сложной задачей. Помимо эритроцитоза, у пациентов присутствует лейкоцитоз и тромбоцитоз, причем последний может достигать весьма высоких цифр. Некоторые больные уже перенесли какие-либо тромботические осложнения, а эксфузии увеличивают риск тромбозов.

При индивидуализации терапии должен учитываться возраст пациентов. Так лечение больных моложе 50 лет, без тромботических осложнений в анамнезе и тяжелого гипертромбоцитоза (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Пациентам старше 70 лет, с тромботическими осложнениями в анамнезе и тяжелым гипертромбоцитозом показана терапия миелосупрессивными препаратами. Больные 50-70 лет без тромботических осложнений и тяжелого гипертромбоцитоза могут получать лечение миелосупрессивными агентами или кровопусканиями, хотя при последнем виде лечения может увеличиваться риск тромботических осложнений.

В настоящее время, помимо кровопусканий и дезагрегантов, для лечения ИП, главным образом, используют гидроксимочевину и альфа-интерферон,реже - бусульфан, за рубежом применяют анагрелид. Препаратом выбора при наличии у больных с ИП выраженного лейкоцитоза и тромбоцитоза может быть гидроксимочевина. Но для больных молодого возраста использование гидроксимочевины ограничивается ее мутагенным и лейкозогенным действием. Кроме гидроксимочевины, широкое применение при лечении ИП находит интерферон-альфа. Во-первых, ИФ-а неплохо подавляет патологическую пролиферацию и не оказывает лейкозогенного действия. Во-вторых, как и гидроксимочевина, он существенно снижает продукцию тромбоцитов и лейкоцитов. Особого внимания заслуживает способность ИФ-а устранять кожный зуд, обусловленный приемом водных процедур.

Аспирин в суточной дозе 50-250 мг, как правило, устраняет нарушения микроциркуляции. Прием данного препарата или других дезагрегантов с лечебной или профилактической целью рекомендуется всем больным ИП.

К сожалению, в настоящее время не существует эффективного лечения для III анемической стадии ИП. Терапия ограничивается паллиативными средствами. Анемический и геморрагический синдром корригируется трансфузиями компонентов крови. Сообщается об эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных ИП в стадии миелофиброза со спленомегалией и панцитопенией и трансформацией в острый лейкоз или МДС. Трехлетняя выживаемость больных после трансплантации составила 64%.

Прогноз. Несмотря на длительное и в ряде случаев благоприятное течение, ИП - это серьезное заболевание и чревато фатальными осложнениями, сокращающими продолжительность жизни пациентов. Наиболее частой причиной смерти больных являются тромбозы и эмболии (30-40%). У 20-50% пациентов в стадии постполицитемического миелофиброза (III стадия ИП) происходит трансформация в острый лейкоз, имеющий неблагоприятный прогноз - трехлетняя выживаемость всего 30%.