Не все витамины наш организм может синтезировать сам, поэтому многие из них люди получают вместе с употребляемой пищей. В данной статье разберемся, что такое фолат и фолиевая кислота , в чем их различие и каково влиянии этих веществ на организм.

Фолат и фолиевая кислота

Термины «фолат» и «фолиевая кислота» часто взаимозаменяемы. Единственная разница между ними состоит в том, что фолат относится к естественному, встречающемуся в природе веществу. Известен как витамин B9. Фолиевая кислота является синтетическим веществом, которая в натуральном виде не встречается, но известна также как витамин B9. Оба этих вещества взаимодействуют в организме почти одинаково, с той лишь разницей, что синтетическая форма (фолиевая кислота) всасывается более легко в кишечнике, нежели фолат. И это очень необычно, так как обычно синтетические формы питательных веществ поглощаются медленнее, чем природные.

Формула фолиевой кислоты

Значение фолиевой кислоты/фолата

Как и многие витамины группы B, эта кислота необходима для огромного количества биологических функций, она играет важную роль в защите ДНК, восстановлении и репликации, а также является обязательной в процессе деления клетки и ее роста. Так как ДНК занимает важное место в клеточном делении, то для беременных женщин важно убедиться, что они получают достаточно фолиевой кислоты, так как плод претерпевает стремительное деление клеток, поэтому имеет очень высокий спрос на фолат. Нехватка фолиевой кислоты становится наиболее частой причиной врожденных дефектов. Один из таких дефектов — это расщелина позвоночника, которая становится результатом частично сформированной нервной трубки.

Любые быстро делящиеся клетки в организме имеют высокую потребность в фолате. Это относится к производству спермы, производству красных кровяных телец, росту ногтей и волос.

Продукты питания с высоким содержанием фолата/фолиевой кислоты

Зелень (например, шпинат) или бобовые являются продуктами с большим количеством фолиевой кислоты. Шпинат содержит одну из самых высоких концентраций фолата: 1 порция равняется примерно 15% рационального дневного требования. Поэтому врачи часто назначают фолат/фолиевую кислоту беременным женщинам. Однако им она требуется в больших количествах, поэтому одними только продуктами, обогащенными фолатом, не обойтись. Во время беременности фолат в организме расходуется особенно быстро, что может привести к дефициту этого вещества, поэтому, чтобы избежать дальнейших последствий, женщина, вынашиваемая ребенка, принимает лекарственные препараты фолиевой кислоты. Дозировки должно быть достаточно как женщине, ждущей ребенка, так и ее плоду. В противном случае у плода могут развиться различные патологии, что нередко приводит к преждевременным родам.

Дефицит и передозировка

Кроме рассмотренного ранее дефекта — расщелина позвоночника — нехватка фолиевой кислоты может вызвать анемию, диарею и рвоту. Также нехватка влияет на нормальную функцию мозга, которая может проявляться в виде депрессии или тревожности. Дефицит фолата – редкое явление среди населения в целом (особенно сейчас, когда существует достаточно много продуктов, обогащенных фолиевой кислотой), но распространено среди беременных женщин. Это обусловлено тем, что их организм требует фолат в больших концентрациях. Фолиевая кислота имеет очень сложное взаимодействие с витамином B12 — недостаток одного может маскировать симптомы другого, вот почему люди, страдающие дефицитом фолата, долго могут этого не ощущать.

Передозировка фолиевой кислотой практически невозможна, так как эта кислота водорастворимая и выводится из организма вместе с мочой. Единственным негативным побочным эффектом от потребления большого количества фолата будет являться маскировка недостатка витамина B12, который может привести к повреждению нерва.

Существует опасение, что фолиевая кислота может способствовать росту уже имеющейся злокачественной опухоли. Это происходит потому, что раковые клетки реплицируют чрезвычайно стремительно и испытывают огромную потребность в фолиевой кислоте: чем больше человек потребляет фолат/фолиевую кислоту, тем быстрее у него растет опухоль.

Фолат и фолиевая кислота — в чем заключается разница?

Итак, фолат и фолиевая кислота – химически идентичны, только разница в том, что фолат относится к естественной форме, а фолиевая кислота к синтетической, оба этих вещества известны как витамин B9. В организме они ведут себя одинаково, но синтетическая форма является более биодоступной (то есть легче усваивается). Фолиевая кислота играет ряд сложных ролей в теле человека, она особенно важна в репликации и сохранении ДНК, что делает ее необходимой частью для роста клеток. Она наиболее распространена в зелени и особо важна для беременных женщин. Передозировка фолатом встречается редко, но может имитировать дефицит витамина B12, а также эта кислота способна ускорить развитие уже раннее установленных раковых клеток. Однако использование фолиевой кислоты не увеличивает риск развития рака.

О пользе витамина В9 (фолиевой кислоте) людям известно давно, но только относительно недавно врачи стали вести активную пропаганду применения этого вещества среди населения. Фолиевая кислота назначается в период и вынашивания ребенка, ее включают в комплексную терапию при лечении сердечных заболеваний, много споров ведется и о том, насколько этот витамин способен провоцировать развитие раковых заболеваний или он является тормозящим фактором в росте раковых клеток. Бесспорно только одно – фолиевая кислота нужна организму каждого человека, но особенно важен ее прием для женщин.

Особенности фолиевой кислоты

Польза витаминов и минеральных веществ известна всем. Многие из нас знают, что такое кальций и магний, зачем нужно железо в организме и какое действие оказывают витамины В6, В12, А и С, РР и D. Незаслуженно забытым остается витамин В9 – фолиевая кислота, в которой активным веществом является фолат.

Обратите внимание: фолиевая кислота не может производиться самим организмом, а ее способность к накоплению в тканях и органах равна нулю. Даже если человек введет в свой рацион максимальное количество продуктов с содержанием витамина В9, организмом усвоится менее половины исходного объема. Основной недостаток фолиевой кислоты – она уничтожает сама себя даже при небольшой термической обработке (хватает хранения продукта в помещении с комнатной температурой воздуха).

Фолаты являются фундаментальным составляющим в процессе синтеза ДНК и поддержании его целостности. Кроме этого, именно витамин В9 способствует выработке организмом специфических ферментов, которые активно участвуют в профилактике образования злокачественных опухолей.

Недостаток фолиевой кислоты в организме выявлялся у людей в возрасте 20-45 лет, у беременных и кормящих женщин. Это может привести к развитию мегалобластной анемии (онкология, связанная со снижением синтеза ДНК), рождению детей с дефектами в развитии. Есть и определенные клинические симптомы, указывающие на нехватку фолиевой кислоты в организме – лихорадка, часто диагностируемые воспалительные процессы, расстройства в работе пищеварительной системы (диарея, тошнота, анорексия), гиперпигментация.

Важно: природная фолиевая кислота всасывается гораздо хуже, чем синтетическая: прием 0, 6 мкг вещества в виде медикамента равен 0, 01 мг фолиевой кислоты в естественном виде.

Как принимать фолиевую кислоту

Национальная академия наук еще в 1998 году опубликовала общую инструкцию по применению фолиевой кислоты. Дозировка по этим данным будет следующая:

• оптимальная – 400 мкг в сутки на человека;
• минимальная – 200 мкг на человека;
• при беременности – 400 мкг;
• в период лактации – 600 мкг.

Обратите внимание : в любом случае дозировка витамина В9 устанавливается в индивидуальном порядке и вышеуказанные значения могут быть использованы только для общего понимания суточной дозировки препарата. Существуют четкие ограничения в суточном количестве рассматриваемого вещества при планировании беременности и в период вынашивания/кормления ребенка, а также в случае применения фолиевой кислоты для профилактики раковых заболеваний.

Фолиевая кислота и беременность

Фолиевая кислота отвечает за синтез ДНК, она активно участвует в делении клеток, в их восстановлении. Поэтому рассматриваемый препарат обязательно нужно принимать и во время планирования беременности, и в период вынашивания ребенка, и во время кормления его грудью.

Фолиевая кислота назначается тем женщинам, которые прекратили принимать противозачаточные средства и планируют ребенка. Начинать употребление рассматриваемого вещества нужно сразу же, как только принято решение зачать и родить ребенка – важность абсолютного достатка фолиевой кислоты в организме матери на первых днях/неделях беременности трудно оценить. Дело в том, что в двухнедельном возрасте у эмбриона уже начинает формироваться головной мозг – на этом сроке женщина может и не подозревать о беременности. На ранних сроках беременности формируется и нервная система малыша – фолиевая кислота необходима для правильного деления клеток и формирования абсолютно здорового организма. Почему гинекологи назначают витамин В9 женщинам при планировании беременности? Рассматриваемое вещество принимает активное участие в кроветворении, которое происходит во время формирования плаценты – при недостатке фолиевой кислоты беременность может закончиться выкидышем.

Недостаток фолиевой кислоты в организме женщины в период ее беременности может привести к развитию врожденных дефектов:

• «заячья губа»;
• гидроцефалия;
• «волчья пасть»;
• дефект нервной трубки;
• нарушение психического и интеллектуального развития ребенка.

Игнорирование назначений фолиевой кислоты от гинеколога может привести к преждевременным родам, отслойке плаценты, рождению мертвого ребенка, выкидышу – по данным научных исследований в 75% случаев такое развитие событий можно предотвратить, принимая фолиевую кислоту за 2-3 месяца до наступления беременности.

После родов также не стоит прерывать курс приема рассматриваемого вещества - послеродовые депрессии, апатия, общая слабость являются следствием недостатка фолиевой кислоты в организме у матери. Кроме этого, при отсутствии дополнительного введения фолатов в организм наблюдается ухудшение качества грудного молока, снижается его количество, что отражается на росте и развитии ребенка.

Дозировка фолиевой кислоты при беременности и в период лактации

В период планирования и вынашивания беременности врачи назначают женщине фолиевую кислоту в количестве 400 - 600 мкг в сутки. Во время кормления ребенка грудью организм нуждается в более высокой дозировке – до 600 мкг в сутки. В некоторых случаях женщинам назначается доза в 800 мкг фолиевой кислоты в сутки, но такое решение должен принимать только гинеколог на основе полученных результатов обследования организма женщины. Повышенная дозировка рассматриваемого вещества назначается при:

• диагностированных у женщины сахарного диабета и эпилепсии;
• имеющихся заболеваниях врожденного характера в роду;
• необходимости постоянно принимать лекарственные препараты (они затрудняют всасывание фолиевой кислоты в организме);
• рождении ранее детей с фолиевозависимыми заболеваниями в анамнезе.

Важно: в каких количествах принимать фолиевую кислоту женщине в периоды планирования/вынашивания беременности и лактации, должен указать гинеколог. Самостоятельно выбирать «удобную» дозировку категорически запрещено.

Если женщина абсолютно здорова, то витамин В9 назначается в виде поливитаминных препаратов, которые необходимы женщине при планировании беременности и вынашивании ребенка. Они продаются в аптеках и предназначены для будущих мам – «Элевит», «Прегнавит», «Витрум пренаталь» и другие.

В случае выявления необходимости в повышенной дозировке фолиевой кислоты женщине назначаются препараты с высоким содержанием витамина В9 – «Фолацин», «Апо-Фолик».

Обратите внимание : чтобы точно знать, сколько капсул/таблеток нужно принимать в день, необходимо изучить инструкцию к препарату и получить консультацию у гинеколога.

Принцип употребления препаратов с содержанием фолиевой кислоты простой: перед или во время еды, запивая большим количеством воды.

Передозировка и противопоказания

В последнее время стало «модным» назначать беременным женщинам фолиевую кислоту в количестве 5 мг в сутки – по всей видимости, так хотят наверняка наполнить организм витамином В9. Это категорически неправильно! Несмотря на то, что избыток фолиевой кислоты выводится из организма через 5 часов после поступления, повышенная дозировка фолиевой кислоты может привести к развитию анемии, повышенной возбудимости, дисфункции почек, нарушениям в работе желудочно-кишечного тракта. Считается, что максимально допустимая доза фолиевой сутки составляет 1 мг, 5 мг в сутки – это терапевтическая доза, которая назначается при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и других отделов организма.

Следует уточнить : даже при передозировке фолиевой кислоты по назначениям врача никакого негативного воздействия на внутриутробное развитие плода не оказывается. Страдает лишь организм будущей мамы.

Противопоказанием к назначению фолиевой кислоты является индивидуальная непереносимость вещества или гиперчувствительность к нему. Если подобного расстройства не было выявлено до назначения, то после употребления препаратов с витамином В9 могут появиться сыпь и зуд на кожных покровах, гиперемия лица (покраснение), спазм бронхов. При появлении этих симптомов следует немедленно прекратить прием назначенных препаратов и сообщить об этом своему врачу.

О пользе фолиевой кислоты для беременных детально рассказывается в видео-обзоре:

Фолиевая кислота в продуктах

Фолиевая кислота и рак: данные официальных исследований

Во многих источниках указывается, что фолиевая кислота назначается в процессе лечения раковых заболеваний. Но по этому поводу мнение ученых/врачей разделились – одни исследования подтверждают, что именно это вещество способно сдерживать рост раковых клеток и служить профилактикой в онкологии, но другие указали на рост злокачественных образований при приеме препаратов с фолиевой кислотой.

Общая оценка риска развития рака при приеме фолиевой кислоты

Результаты масштабного исследования, посвященного оценке общего риска развития рака у пациентов, принимающих препараты фолиевой кислоты, были опубликованы в январе 2013 года в журнале The Lancet .

«Данное исследование позволяет быть уверенным в безопасности приема фолиевой кислоты в течение периода, не превышающего пяти лет – как в виде добавок, так и в виде обогащенных продуктов питания»

В исследовании принимало участие около 50 000 добровольцев, которых разделили на 2 группы: первой группе регулярно давали препараты фолиевой кислоты, другой группе – плацебо «пустышки». В группе, которая принимала фолиевую кислоту, было 7,7% (1904) новых случаев рака, в то время как в группе, принимающих плацебо - 7,3% (1809) новых случаев. Заметного увеличения общей заболеваемости раком не было замечено даже у людей с высоким средним потреблением фолиевой кислоты (40 мг в день), говорят эксперты.

Риски развития рака груди при приеме фолиевой кислоты

В январе 2014 года были опубликованы результаты еще одного исследования. Ученые изучали риски развития рака молочной железы у женщин, принимающих фолиевую кислоту. Канадские исследователи из больницы Святого Михаила (Торонто), в частности, доктор Ен-Ин-Ким, ведущий автор исследования, обнаружили, что препараты фолиевой кислоты, принимаемые пациентами с раком молочной железы, могут способствовать росту злокачественных клеток.

Ранее некоторые ученые доказывали, что фолат способен защитить от различных видов онкологических заболеваний, в том числе – и рака груди. Однако исследования канадских ученых показало, что потребление фолиевой кислоты в дозировке 2,5 мг 5 раз в сутки на протяжении 2-3 месяцев подряд значительно способствует росту существующих предраковых или раковых клеток в молочных железах грызунов . Важно: данная дозировка многократно превышает дозировку, рекомендуемую для человека.

Фолиевая кислота и риски развития рака простаты

В марте 2009 года в журнале Journal of the National Cancer Institute были опубликованы результаты исследования взаимосвязи между приемом фолиевой кислоты и рисками развития рака простаты.

Ученые из Университета Южной Калифорнии, в частности, автор исследования Джейн Фигейредо, выяснили, что прием витаминных добавок с фолиевой кислотой повышает риск развития рака простаты более чем в два раза.

Исследователи на протяжении более чем шести с половиной лет наблюдали за состоянием здоровья 643 добровольцев: мужчин, средний возраст которых составлял около 57 лет. Все мужчины были разделены на 2 группы: в первой ежедневно принимали фолиевую кислоту (по 1 мг), второй группе давали плацебо. За это время диагноз «рак простаты» был поставлен 34 участникам исследования. На основании именующихся у них данных ученые просчитали вероятность развития рака простаты у всех участников на протяжении 10 лет и пришли к выводу, что онкологическим заболеванием могут заболеть 9,7% человек из 1-й группы (принимающих фолиевую кислоту) и всего 3,3% мужчин из второй группы (принимающих «пустышки»).

Фолиевая кислота и рак гортани

В 2006 году ученые Католического университета Святого Сердца установили , что прием больших доз фолиевой кислоты способствует регрессу лейкоплакии гортани (предраковому заболеванию, предшествующему раку гортани).

В эксперименте участвовало 43 человека, у которых была диагностирована лейкоплакия гортани. Они принимали по 5 мг фолиевой кислоты 3 раза в день. Результаты исследования, опубликованные его руководителем Джованни Альмадори, удивили медиков: регресс был зафиксирован у 31 пациента. У 12 – полное излечение, у 19 – уменьшение пятен в 2 и более раз. Итальянские ученые провели анализ и выявили, что в крови больных раком головы и шеи, а также пациентов, страдающих лейкоплакией гортани, снижена концентрация фолиевой кислоты. На основании этого выдвинули гипотезу о низком уровне фолата как провоцирующем факторе развития и прогрессирования онкологических заболеваний.

Фолиевая кислота и рак толстого кишечника

Ранее ученые из Американского онкологического общества доказывали , что витамин В9 значительно снижает риск развития – достаточно употреблять фолиевую кислоту в виде натуральных продуктов (шпинат, мясо, печень, почки животных, щавель) или же синтетических препаратов.

Тим Байерс выяснил, что у пациентов, которые принимали пищевые добавки фолиевой кислоты, увеличивалось количество полипов в кишечнике (полипы относятся к предраковым состояниям). Важно: ученые подчеркнули, что речь идет о применении препаратов, а не продуктов, содержащих фолаты.

Обратите внимание: большая часть исследований, подтверждающих повышение рисков возникновения злокачественных новообразований, основана на приеме доз, многократно превышающих минимально рекомендуемые. Помните, что рекомендуемая доза составляет 200 – 400 мкг. В большинстве препаратов фолиевой кислоты содержится 1 мг фолата – это в 2,5 – 5 раз больше суточной нормы!

Цыганкова Яна Александровна, медицинский обозреватель, терапевт высшей квалификационной категории

Фолиевая кислота и Фолат — это одно и тоже? В чем заключается разница между этими веществами. И почему это должно быть важно для планирования беременности.

Пожалуй, самым распространенным витамином, помимо конечно мультвитаминов и Железа, Фолиевая кислота прописывается всем беременным женщинам. Сейчас ее назначают даже тем, кто только собирается забеременеть.

Причина очень важна — это предотвращение врожденных дефектов нервной трубки плода. Особенно важен этот витамин в первом триместре беременности.

И только недавно я выяснила, что оказывается Фолиевая кислота и Фолат — или натуральная субстанция, которую мы получаем в продуктах питания — это совсем разный вещи.

Мне, как девушке для которой тема беременности начитает становиться очень актуальной, стало интересно — так что же мне лучше принимать — Фолиевую кислоту, которую прописывают врачи или природную форму — Фолат .

Фолиевая кислота и Фолат : в чем разница?

Оказывается, что эти 2 вещества в принципе не одно и тоже.

Фолат — это общий термин, используемый для группы водорастворимых В витаминов, также знакомый нам под аббревиатурой «Витамин В-9″. Именно это вещество встречается в природе и продуктах натурально.

Фолиевая кислота — это окисленное синтетическое вещество, которое можно встретить только в витаминных комплексах и добавках. Синтезирована она была сравнительно недавно, в 1943 году и не встречается натурально в природе.

Давайте теперь рассмотрим механизм их действия.

Фолат попадает в наш организм под видом Тетрагидрофолата . Эта форма образуется при натуральном метаболизме Фолата в слизистой тонкого кишечника.

Фолиевая кислота же проходит сначала процесс понижения и метилирования в нашей печени, где конвертация в биологически активную форму Тетрагидрофолат нуждается в специальном ферменте Дегидрофолат Редуктазе.

Проблемы могут начаться тогда, когда в нашем теле недостаточно этого энзима в печени или когда мы принимает большое количество Фолиевой кислоты (как например во время беременности), что приводит к ненатуральным и ненормальным уровням неметаболизированной Фолиевой кислоты в крови.

К чему может привести высокий уровень Фолиевой кислоты в нашем теле? Исследования доказывают, что это увеличивает риск развития злокачественных опухолей . Другое исследование указывает на то, что избыток Фолиевой кислоты ведет к анемии .

Так что же делать?

Если Вы не кушаете достаточно печенки и зелени, то скорее всего у Вас будет дефицит Фолата во время беременности.

И даже, если Вы употребляете почти каждый день печень, шпинат, петрушку, брокколи , цветную капусту, свеклу ( очень хороший источник не только Фолата , но и полезных бактерий, необходимых для того, чтобы создать нормальную микрофлору, которую мы при рождении передадим нашему малышу), горох — то все равно ради, так сказать профилактики, лучше всего принимать Фолат перед тем, как забеременеть и во время беременности.

Внимательно просмотрите состав Вашего мультивитамина для беременных, большинство из них содержат Фолиевую кислоту. Для себя я уже решила, что буду принимать вот этот комплекс , витамины и минералы которого добыты их пищевых источников, а не синтезированы синтетически. Этот органический комплекс содержит Фолат, а не Фолиевую кислоту. Единственный минус этого мультивитамина — это недостаточное количество Фолата . Поэтому можно еще принимать Фолат отдельно, его можно найти под названием 5-Метилтетрагидрофолат или 5-MTHF. Например вот этот .

Я планирую начать принимать Фолат не во время беременности, а за несколько месяцев до нее, то есть, можно сказать, во время планирования беременности. Нормальная дозировка составляет 800-1200 мкг в день.

Конечно, в конце концов — это Вам решать, будете принимать Вы Фолиевую кислоту или Фолат . Я же, как приверженице всего натурального и природного, уже решила, что отдам предпочтение Фолату и буду принимать именно его наравне конечно с богатыми им продуктами.

А Вы знали о разнице между Фолиевой кислотой и Фолатом ? Что предпочтительнее для Вас? Как всегда, буду рада узнать Ваше мнение!

* Важно: Дорогие читатели! Все ссылки на ссайт iherb содержат мой личный реферальный код код. Это значит, что если вы заходите по этой ссылке и заказываете с сайта iherb или вводите HPM730 при заказе в специальном поле (реферальный код), то получаете 5% скидку со всего своего заказа, я получаю за это небольшую комиссию (это абсолютно никак не сказывается на цене вашего заказа).

(Visited 42 012 times, 1 visits today)

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "ЗНАЧЕНИЕ ФОЛАТОВ ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИ"

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Дата проведения: с 01.06.2015 по 01.06.2016

Определение фолатов

Фолаты представляют собой химические соединения на основе фолиевой кислоты и в целом составляют витамин В9. Они являются незаменимыми компонентами основных обменных процессов, важнейшие из которых – синтез нуклеотидов и репликация ДНК, обеспечивающие физиологическое деление и нормальный рост всех клеток в организме.

При дефиците фолатов процесс репликации нарушается, что в первую очередь отражается на быстропролиферирующих клетках, таких как кроветворные и эпителиальные. Повреждение кроветворных клеток приводит к нарушению гемопоэза в костном мозге с формированием мегалобластного типа кроветворения, проявлением которого является фолиеводефицитная мегалобластная анемия. В результате повреждения эпителиальных клеток ухудшается регенерация кожи и слизистых оболочек.

Также, фолаты принимают участие в реакциях метилирования всех субстратов обмена веществ.: белков, гормонов, липидов, нейромедиаторов и др. Важнейшим субстратом для метилирования в организме является ДНК. Метилирование ДНК обеспечивает функционирование клеточного генома, регуляцию онтогенеза и клеточную дифференцировку. Также с ним связана деятельность иммунной системы, которая через реакции метилирования распознает и подавляет экспрессию чужеродных генов. Результатом дефектов метилирования становятся такие патологические состояния, как рак, атеросклероз, нейродегенеративные, аутоиммунные и аллергические заболевания.

Наряду с кроветворными и эпителиальными клетками к быстропролиферирующим относятся ткани хориона у беременной женщины, которые также высокочувствительны к негативному влиянию фолатдефицита. Расстройство работы генома эмбриональных клеток во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза, формированию пороков развития у плода и осложненному течению беременности.

Метаболизм фолатов в организме

Фолаты не синтезируются в организме и поступают к нам с пищевыми продуктами. Наибольшее количество фолатов содержится в зеленых листовых овощах, бобовых, цитрусовых и печени животных. С ограниченным потреблением таких продуктов питания в первую очередь обусловлена высокая частота дефицита фолатов среди населения, который выявляется почти у 90% популяции.

Для восполнения дефицита фолатов с 1998 г. в США, Австралии и многих Европейских странах проводятся программы фортификации продуктов питания фолиевой кислотой (хлеб, мука, макаронные изделия) из расчета ежедневного дополнительного ее приема около 100 мкг.

Фолиевая кислота, потребляемая населением в процессе фортификации продуктов питания, а также большинство пищевых фолатов являются биологически не активными. Всасывается из кишечника в систему кровообращения и затем потребляется клетками только одна форма фолиевой кислоты – моноглутамат 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) (рис.1).Остальные формы фолатов представляют собой полиглутаматы, которые при всасывании из кишечника в кровь, под воздействием фермента МТГФР тоже превращаются в моноглутамат 5-МТГФ. 5-МТГФ поступает в клетки организма и участвует в биологических процессах: циклах клеточной репликации и метилирования (рис.2).

Цикл метилирования включает трансформацию аминокислоты метионин, поступающей в организм с продуктами животного происхождения (мясом, молоком и яйцами), в S-аденозилметионин и, затем, гомоцистеин. S-аденозилметионин является донором метила для всех клеточных метилтрансфераз, метилирующих различные субстраты (ДНК, белки, липиды, ферменты и т.д.). После потери метильной группы он преобразуется в гомоцистеин, часть которого метаболизируется при участии В6-зависимого фермента цистатионинсинтазы и выводится почками, а часть повторно метилируется и превращается в метионин, что ведет к возобновлению клеточного цикла метилирования. Повторное метилирование гомоцистеина происходит за счет метильных групп поступившего в клетки моноглутамата 5-МТГФ, которые транспортируются с помощью В12-зависимого фермента метионинсинтазы. Таким образом фолаты обеспечивают постоянное снабжение метильными группами циклы метилирования.

После участия в цикле метилирования 5-МТГФ вновь превращается в полиглутаматы фолиевой кислоты. Полиглутаматы участвуют в другом не менее важном процессе обмена веществ: обеспечивают цикл синтеза нуклеотдов и репликацию ДНК, что позволяет клеткам делиться. В результате данных реакций образуются промежуточные формы фолиевой кислоты – полиглутамат дигидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. Дигидрофолаты с помощью фермента дегидрофолатредуктазы (ДГФР) обратно превращаются в полиглутаматы тетрагидрофолатов и вновь используются в синтезе предшественников нуклеотидов для образования ДНК и клеточного деления. 5,10-метилентетрагидрофолаты под воздействием фермента МТГФР повторно превращаются в активный моноглутамат 5-МТГФ, который вместе с поступившим из крови 5-МТГФ используется для повторного метилирования гомоцистеина в метионин и участия последнего в циклах метилирования.

Дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Гомоцистеин – это аминокислота, которая образуется в организме из метионина в результате участия последнего в реакциях метилирования. В то же время, он является субстратом для возобновления цикла метилирования, превращаясь повторно в метионин с помощью переноса от фолатов новых метильных групп.

При недостатке фолатов нарушается процесс реметилирования гомоцистеина и происходит его накопление в организме. В последние годы стало очевидным, что любое увеличение уровня гомоцистеина в крови вызывает повышение риска тромбофилических осложнений, таких как инфаркт миокарда, ин­сульт и венозная тромбоэмболия. При этом непосредственного участия в деятельности свертывающей системы крови гомоцистеин не принимает и его эффект осуществляется опосредованно. Гипергомоцистеинемия вызывает повреждение сосудистого эндотелия, что активирует факторы свертывающей системы крови и приводит к повышению тромбообразования, в то время как деятельность антисвертывающего звена гемостаза ухудшается. Кроме того, в местах повреждения сосудистой стенки происходит отложение холестерина, кальция и продуктов распада клеток с образованием атеросклеротических бляшек, в результате которых просвет сосудов сужается, приводя к нарушениям кровообращения и развитию ишемической болезни сердца. Таким образом гипергомоцистеинемия является доказанным независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Нижний уровень содержания гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 мкмоль/л, тогда как верхний предел варьирует между 10 и 20?мкмоль/л в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов. В ряде крупномасштабных исследований показано, что при сывороточной концентрации гомоцистеина? 10 мкмоль/л отмечается значительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта, а также злокачественных новообразований. Повышение уровня гомоцистеина крови всего на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80%, острого инфаркта и инсульта – на 50%. Наряду с этим значительно повышается показатель общей смертности, включающий смертность как от сердечно-сосудистых заболеваний, так и не связанных с ними причин, в том числе злокачественных новообразований.

Гипергомоцистеинемия относится к смешанной форме тромбофилии, потому что может быть приобретенной и наследственной. Приобретенная гипергомоцистеинемия возникает при недостаточном потреблении пищевых продуктов, богатых фолиевой кислотой, а также при нарушении всасывания фолатов в кровь на фоне заболеваний кишечника. Алкоголизм, курение, применение ряда лекарственных средств (противосудорожные, гормональные контрацептивы, барбитураты, сульфаниламиды, противоопухолевые), гипотиреоз, сахарный диабет могут также приводить к дефициту фолатов и развитию гипергомоцистеинемии. Накопление сывороточного гомоцистеина может быть следствием нарушения его выведения при заболеваниях почек.

Немаловажную роль в метаболизме гомоцистеина также играют ферменты фолатного цикла: МТГФР, метионинсинтаза и цистатионинсинтаза. Они обеспечивают как реметилирование гомоцистеина и превращение в метионин, так и удаление его избытка через мочевыделительную систему. Функционирование метиленсинтазы и цистотионинсинтазы зависит от количества поступающих в организм витаминов В12 и В6. Также встречается наследственная недостаточность ферментов, возникающая в результате полиморфизмов в их геноме.

Наиболее частой причиной наследственной гипергомоцистеинемии является полиморфизм гена фермента МТГФР. МТГФР – это основной фермент метаболизма фолатов. Он преобразует все неактивные формы фолатов, как поступившие в организм, в том числе синтетическую фолиевую кислоту в таблетках, так и находящиеся в клетках, в биологически активный 5-МТГФ (рис.2). Нарушение функции данного фермента, которая при гомозиготной форме полиморфизма снижается на 75% от исходной и при гетерозиготной – на 30%, ведет к резкому снижению образования активных фолатов и развитию фолатдефицита. Женщины с полиморфизмом гена МТГФР относятся к группе высокого риска по развитию сердечно-сосудистых заболеваний.

Было установлено, что регулярный прием фолиевой кислоты (в дозе около 200 мкг/сут) достоверно снижает уровень гомоцистеина в крови и сокращает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В ретроспективном когортном исследовании у 5056 пациентов с ишемической болезнью сердца был проанализирован уровень фолатов в крови с показателем смертности от инфарктов миокарда. Была выявлена достоверная обратная корреляция между сывороточной концентрацией фолатов и смертностью от инфарктов миокарда. Появилась отчетливая тенденция снижения частоты госпитализации по причине острого инфаркта миокарда в странах, реализующих программу фортификации фолатами пищевых продуктов.

На протяжении последних десятилетий частота острого инсульта снижается во всех странах. Но сравнение степени снижения данного показателя в США и Канаде в период 1990-2002 гг., применяющие программы фортификации пищевых продуктов, с аналогичным показателем в Великобритании, где фортификация не является обязательной, показало более значительные темпы снижения частоты инсультов в странах с обязательной фортификацией продуктов питания. Метаанализ, опубликованный в 2012 г., объединивший результаты обследования 59 тысяч пациентов, показал снижение риска инсульта при приеме фолиевой кислоты.

В то же время, метаанализ 8 исследований с участием 37485 пациентов заключил, что прием фолиевой кислоты в течение 5 лет оказал незначительный эффект на частоту инфарктов и инсультов. Более того, метаанализ, проведенный Wang с соавт. в 2007 г., не выявил протективный эффект фолатов в отношении развития инсульта. В противоположность данным выводам, касающихся приема фолиевой кислоты, авторы продемонстрировала эффект комбинированного применения витаминов группы В (фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12), которое снизило риск инсульта на 18%.

Дефицит фолатов и онкологические заболевания

При недостатке фолатов в организме нарушается репликация и дифференцировка эпителиальных клеток, что сопровождается ухудшением регенерации кожи и слизистых оболочек. Кроме того, при дефиците фолатов происходит повреждение генома быстропролиферирующих клеток и повышается риск злокачественных заболеваний. Причем геном раковых клеток становится более чувствительным к нарушению метаболизма фолатов, чем геном нормальных клеток.

Гипергомоцистеинемия является независимым фактором риска активации канцерогенеза. Проведенные иммунологические и биохимические исследования показали, что недостаток фолатов способствует не только накоплению токсичного гомоцистеина, но и снижает Т-клеточную иммунную противораковую резистентность.

В последние годы появились публикации о связи фолатдефицита со злокачественными заболеваниями. Наиболее часто прослеживают связь с риском возникновения колоректального рака и раком молочной железы. Нарушение клеточной репликации и метилирования ДНК способствует развитию раковых и предраковых состояний шейки матки. У женщин с ВПЧ-инфекцией и низкой концентрацией фолиевой кислоты и витамина В12 в крови риск CIN на 70% превышал таковой у женщин с нормальной концентрацией фолатов.

Сравнительный метаанализ 12523 случаев злокачественных заболеваний различной локализации в период 1991-2009 гг. в Италии и Швейцарии в сравнении с 22828 случаями контроля показал, что потребление пищевых продуктов, содержащих 100 мкг фолатов в сутки, значительно снижает риск любых злокачественных заболеваний: пищевода, гортани, желудка, колоректального рака, поджелудочной железы, трахеи, молочной железы, эндометрия, яичников, почек и простаты.

В то время как для приема синтетической фолиевой кислоты были получены неоднозначные выводы. В результате эпидемиологических и клинических исследований и результатов внедрения программ фортификации пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты, уровнем фолатов в крови и онкологическими заболеваниями. Было установлено, что онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты. Применение синтетической фолиевой кислоты в количестве более 400 мкг в сут было ассоциировано с достоверным увеличением риска злокачественных заболеваний, таких как рак молочных желез, колоректальный рак, рак легких, простаты и яичников.

Дефицит фолатов и невропатия

Одним из проявлений дефицита фолатов является невропатия. Она возникает в результате повреждения оболочки нервных окончаний и нарушения проводимости по ним нервных импульсов по причине сбоя метилирования ее основного белка миелина.

Еще в 1963 г. H.Gough и соавт. выявили ассоциацию низкой концентрации фолатов с тревогой и депрессией. В настоящее время доказано, что дефицит фолатов имеют более трети больных с депрессией, при этом тяжесть заболевания и эффективность лечения антидепрессантами обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах. В популяционных исследованиях было продемонстрировано, что при адекватном потреблении фолатов с пищей, а также в результате фортификации пищи фолатами распространенность депрессии снижается.

В последние годы стала очевидной связь недостатка фолатов с развитием шизофрении и аутизма. Одной из основных теорий развития данных заболеваний является врожденная мальформация (малые пороки развития) нервной системы. Результаты 40-летнего исследования «Пренатальные факторы риска шизофрении», проведенного в США, показало, что высокий уровень гомоцистеина во время беременности в 2 раза повышает риск развития у ребенка шизофрении и аутизма.

Дефицит фолатов и возрастные изменения

В ряде исследований была показана ассоциация высокого уровня гомоцистеина в крови с дегенеративными изменениями сосудов глаза и ухудшением зрения у людей пожилого возраста. Ежедневное применение фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 у 5000 пациентов на протяжении 7 лет показало снижение на 34% риска развития данных осложнений.

Низкий фолатный статус коррелирует со снижением слуха, особенно в пожилом возрасте. Исследование, проведенное в Нидерландах, показало улучшение слуха при дотации фолиевой кислоты (800 мкг/сут) у 700 пожилых пациентов.

В последние десятилетия во многих исследованиях описана взаимосвязь между снижением уровня фолатов, низким потреблением фолатов и когнитивными расстройствами у пожилых людей. Систематический обзор ретроспективных исследований, опубликованный в 2009 г., показал, что гипергомоцистеинемия увеличивает риск болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.

Применение добавок фолиевой кислоты в количестве 800 мкг/сут на 26% снижает уровень гомоцистеина в крови в сравнении с плацебо и снижает уровень когнитивных расстройств. При сочетанном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 у пациентов страдающих когнитивными расстройствами и гипергомоцистеинемией снижение сывороточной концентрации гомоцистеина произошло более значимо (на 32%) и на 53% замедлилось прогрессирование когнитивных расстройств по сравнению с плацебо.

Дефицит фолатов и анемия

С дефицитом фолатов традиционно связывают развитие анемии. Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов происходит в результате нарушения кроветворения в костном мозге. Для нормального эритропоэза необходимо достаточное количество фолатов, витамина В12 и железа. Дефицит фолатов и/или витамина В12 приводит к нарушению деления кроветворных клеток, что сопровождается заменой нормобластного типа кроветворения на мегалобластный, при котором уменьшается количество клеток крови, увеличивается их объем и снижается функциональная активность.

Назначение синтетической фолиевой кислоты может значительно повысить уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, но при условии нормального функционирования ферментов, отвечающих за метаболизм фолатного цикла. В случаях полимормизма в генах МТГФР и/или метионинсинтазы эффективность такой тактики значительно ниже.

Кроме того, назначение синтетической фолиевой кислоты маскирует недостаточность витамина В12, характерного для пернициозной анемии. С витамином В12 связана деятельность фермента метионинсинтазы, отвечающего за перенос метильной группы фолатов в циклы метилирования. Наиболее серьезным последствием этого является повреждение метилирование миелина – белка, обеспечивающего проводимость нервных импульсов. Синтетические фолаты приводят к восстановлению нормального гемопоэза и лечению анемии, но восстановление процессов метилирования не происходит. В результате происходит необратимое разрушение миелина и быстрое прогрессирование неврологической симптоматики: от депрессии к когнитивным расстройствам и болезни Альцгеймера.

Анемия, ассоциированная с дефицитом витамина В12, встречается у 20% взрослых людей и более часто у вегетарианцев, беременных и новорожденных детей. Количество людей с низким сывороточным уровнем витамина В12 в результате программ фортификации увеличилось на 70-87%. Обследование 1500 пожилых людей в США показало, что высокий сывороточный уровень фолатов на фоне потребления фортифицированных продуктов сочетался с низким уровнем витамина В12 и имел наивысший риск развития анемии и когнитивных нарушений.

Фолиевая кислота и метафолин

В результате полученных данных о неблагоприятных эффектах потребления высоких доз синтетической фолиевой кислоты отношение к дотации фолатов по принципу «много не бывает» в настоящее время считается спорным. Суточная потребность в фолатах составляет всего 400 мкг или 0,4 мг.

Кроме того, в связи с широкой распространенностью генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла эффективность назначения синтетической фолиевой кислоты не достаточная. Синтетическая фолиевая кислота также, как и большинство пищевых фолатов, является биологически не активной и только с помощью фермента МТГФР может превратиться в активный моноглутамат 5-МТГФ (рис.1, 2). Но, в отличие от пищевых фолатов, синтетическая фолиевая кислота в неметаболизированном виде также может поступать в системный кровоток и захватываться клетками. Появление неметаболизированной формы в крови происходит уже при суточном потреблении фолиевой кислоты более 200 мкг, что обусловлено ограниченными возможностями ферментативной системы слизистой оболочки кишечника. Поступающая в клетки синтетическая фолиевая кислота блокирует рецепторы и ферменты с которыми взаимодействуют эндогенные фолаты, которые в результате не могут реализовать свои эффекты. Видимо этим и обусловлено развитие неблагоприятных побочных эффектов при дотации высоких доз фолиевой кислоты.

Так, при высокой концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты в сыворотке крови в результате потребления фортифицированных продуктов ингибируется активность натуральных киллеров – NK-клеток. NK-клетки являются важным компонентом неспецифического иммунного ответа, ограничивающего активность инфекционных агентов и опухолевых клеток.

В других исследованиях было показано увеличение когнитивных расстройств у пожилых людей при потреблении фолиевой кислоты более 400 мкг/сут. В когортном исследовании результатов программы фортификации было показано, что у каждого третьего пожилого американца в сыворотке крови обнаруживается неметаболизированная фолиевая кислота, которая была ассоциирована с повышением анемии и неудовлетворительными тестами когнитивных способностей в сочетании с низким уровнем витамина В12. Авторы пришли к выводы, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови может оказывать негативное влияние на деятельность нервной системы.

В отличие от нее, другая форма фолиевой кислоты – 5-МТГФ (L-метилфолата) или метафолин – является биологически активной и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в том числе фермента МТГФР. Она непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах – репликации ДНК и циклах метилирования (рис.1, 2). При исследовании уровня фолатов в эритроцитах крови у женщин с полиморфизмом гена МТГФР с различным типом наследования показано, что метафолин значительно в большей степени повышает их содержание, чем фолиевая кислота, кроме того метафолин более значимо снижает уровень гомоцистеина.

Биологически активная форма фолиевой кислоты метафолин содержится в препарате Фемибион. В его состав входит всего 400 мкг фолатов, половина из которых представлена фолиевой кислотой и половина – биологически активным метафолином. Кроме того, в нем имеются другие представители витаминов группы В, в том числе В6 и В12, необходимые для деятельности ферментов, обеспечивающих метаболизм фолатов в организме, а также витамины С, Е, РР и йод.

Являясь поливитаминно-минеральным комплексом Фемибион выгодно отличается от большинства других представителей данной группы пищевых добавок. Фемибион оказывает ощутимо меньшую нагрузку на печень и ЖКТ за счет количества компонентов в своем составе, которое на 2/3 меньше, чем в обычной поливитаминной таблетке. Кроме того, содержание большинства витаминов и минералов не превышает 50-75% от суточной потребности, что в сочетании с пищевым поступлением, не приводит к избытку витаминов в организме, не менее опасному, чем их недостаток.

Заключение

Фолаты играют незаменимую роль в организме: участвуют в клеточной репликации и дифференцировке, обеспечивают метилирование всех субстратов обмена веществ. При этом у 9 из 10 человек в популяции имеется дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением пищевых продуктов, содержащих фолиевую кислоту, так и в следствие нарушения образования активных фолатов при полиморфизме ферментов фолатного цикла.

При наличии генетического полиморфизма генов фолатного цикла, наиболее частый из которых полиморфизм МТГФР, патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса Фемибион, в состав которого входит кроме 200 мкг фолиевой кислоты, 200 мкг активного фолата – метафолина, а также другие представители витаминов группы, необходимые для обеспечения активности ферментов фолатного цикла и реализации функции фолатов в организме.

Рис 1.

Рис.2

Список литературы:

1. Bailey RL, McDowell MA, Dodd KW et al. Total folate and folic acid intakes from foods and dietary supplements of US children aged 1-13 y. Am J Clin Nutr 2010; 92: 353-8.

2. Bailey RL, Mills JL, Yetley EA, et al. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. Am J Clin Nutr 2010; 92: 383-9.

3. Bekkers MB, Elstgeest LE, Scholtens S, et al. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and childhood respiratory health and atopy: the PIAMA birth cohort study. Eur Respir J 2011.

4. Bentley S, Hermes A, Phillips D, et al. Comparative effectiveness of a prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a retrospective analysis. Clin Therapeut 2011;33:204–210.

5. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med 2009; 169: 335-41.

6. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170: 1622-31.

7. Cotlarciuc I, Andrew T, Dew T, et al. The basis of differential responses to folic acid supplementation. J Nutrigenet Nutrigenomics 2011; 4: 99-109.

8. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Folic acid fortification – its history, effect, concerns, and future directions. Nutrients 2011; 3: 370-84.

9. Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role. Adv Nutr. 2012;3(1):21–38.

10. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet 2007; 369: 208-16.

11. Duthie SJ. Folat and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcinogenesis. J Inherit Metab Dis. 2011;34:101-109.

12. EFSA. ESCO Report on Analysis of Risks and Benefits of Fortification of Food with Folic Acid. 2009

13. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal–Fetal Medicine International Journal of Gynecology and Obstetrics 2015; 128: 80–82

14. Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, et al. Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr 2011.

15. Haberg SE, London SJ, Nafstad P, et al. Maternal folate levels in pregnancy and asthma in children at age 3 years. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 262-4, 4 e1.

16. Haberg SE, London SJ, Stigum H, qt al. Folic acid supplements in pregnancy and early childhood respiratory health. Arch Dis Child 2009; 94: 180-4.

17. Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, et al. A 19-base pair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. J Nutr 2008; 138: 2323-7.

18. Kidd PM. Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and age–associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention. Altern Med Rev. 2008;13:85–115.

19. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res. 2007;51(3):267–292.

20. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with -5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr. 2006;84(1):156–161.

21. Magdelijns FJ, Mommers M, Penders J, et al. Folic Acid use in pregnancy and the development of atopy, asthma, and lung function in childhood. Pediatrics 2011; 128: e135-44.

22. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr 2010; 91: 1733-44.

23. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr. 2010;91:1733–1744.

24. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007; 85: 193- 200.

25. National Heart, Lung and Blood Institute,. Morbidity and mortality: 2009 chart book on cardiovascular, lung, and blood diseases. 2009

26. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacok. 2010;49(8):535–548.

27. Piyathilake CJ, Macaluso M, Alvarez RD, et al. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2: 658-64.

28. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C,T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol 2009;158:2014-2021.

29. Sauer J, Mason JB, Choi SW. Too much folate: a risk factor for cancer and cardiovascular disease? Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009;12(1):30-36.

30. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment. A randomized controlled trial. PLoS ONE 2010; 5: e12244.

31. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr 2006; 136: 189-94.

32. Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004. CMAJ 2009; 180: E118-25.

33. Van Guelpen B. Folate in colorectal cancer, prostate cancer and cardiovascular disease. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67(5):459-447.

34. Vogel S, Meyer K, Fredriksen A, et al. Serum folate and vitamin B12 concentrations in relation to prostate cancer risk – a Norwegian population?based nested case?control study of 3000 cases and 3000 controls within the JANUS cohort. Int J Epidemiol. 2013;42(1):201–210.

35. Wien TN, Pike E, Wisloff T, et al. Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2012; 2: e000653.

36. Wong Y, Almenda OP, McCaul KA, et al. Homocysteine, Frailty, and All-Cause Mortality in Older Men: The Health in Men Study. J Gerontol A Biol

37. Wyckoff KF, Ganji V. Proportion of individuals with low serum vitamin B-12 concentrations without macrocytosis is higher in the post folic acid fortification period than in the pre folic acid fortification period. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1187-92.

38. Xiao Y, Zhang Y, Wang M, et al. Plasma S -adenosylhomocysteine is associated with the risk of cardiovascular events in patients undergoing coronary angiography: a cohort study. Am J Clin Nutr November. 2013;98:1162-1169.

39. Yang IV, Schwartz DA. Epigenetic mechanisms and the development of asthma // J Allergy Clin Immunol. 2012;130(6):1243–1255.

40. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, et al. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation 2006; 113:1335-43.

Одной из важных задач в разработке методов диагностики и терапии рака является получение агентов, способных избирательно накапливаться в опухолевых клетках и тканях. В частности, в ядерной медицине используется изотопное мечение радиофармпрепаратов для диагностики опухолей методами позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. В последнее время начали интенсивно разрабатываться подходы, основанные на применении D -аминокислот, фолиевой кислоты и её производных (фолатов) для обнаружения опухолей и доставки в них лекарственных препаратов.

В злокачественных новообразованиях резко возрастает транспорт в клетки аминокислот через мембрану, связанный с интенсификацией в них белкового синтеза. D -аминокислоты в отличие от L -аминокислот, из которых построены наши белки, попадая внутрь клеток, не метаболизируют, не участвуют в синтезе белков, а накапливаются в них, причём, в раковых они накапливаются намного более охотно, чем в нормальных клетках. В связи с этим было предложено использовать D - аминокислоты в качестве специфических агентов для определения злокачественных новообразований, и последущие исследования на мышах подтвердили, что, используя 2-иод- D -фенилаланин, меченый изотопом I 123 , можно добиться преимущественного накопления препарата в опухолевой ткани вплоть до 350%. Однако позднее появились данные, что реальная ситуация не столь проста и может зависеть от видовой принадлежности клеток и от типа опухоли.

Другим агентом, имеющим избирательное сродство к злокачественным клеткам, является фолиевая кислота. Клетки транспортируют фолаты через два типа связанных с мембраной белков - переносчик восстановленных фолатов и фолатный рецептор. Первый присутствует практически на всех клетках и представляет собой основной путь физиологического включения фолатов. Второй отвечает за связывание с клеткой окисленных форм фолатов. Хотя низкий уровень концентраций переносчиков восстановленных фолатов достаточен для снабжения фолатами большинства нормальных клеток, фолатный рецептор избыточно экспрессируется на злокачественных клетках, давая им преимущества в конкуренции при ограниченном доступе этого витамина. Существуют многочисленные указания на то, что рецептор фолиевой кислоты часто гиперэкспрессируется на поверхности раковых клеток. Фолиевая кислота имеет очень высокое сродство к своим рецепторам, при этом рецептор эффективно поглощается клеткой при связывании им агента, содержащего фолиевую кислоту. Именно эти особенности транспорта фолатов в клетки широко используются для разработки способов доставки различных агентов, в том числе лекарственных препаратов в опухолевые клетки. Сегодня для этих целей синтезируется немало препаратов на основе фолиевой кислоты.

Несколько лет назад отделением молекулярной и радиационной биофизики ПИЯФ была предложена стратегия поиска избирательного мечения злокачественных образований: путем синтеза производных аминокислот, предшественников нуклеиновых кислот и фолиевой кислоты, меченых радиоизотопами иода, исследования особенностей их связывания с раковыми клетками. Далее, по результатам этих исследований предполагается разработать на их основе диагностикумы и терапевтические радиофармпрепараты для лечения злокачественных образований. Отделение располагает высококвалифицированными химиками с продолжительным опытом работы по синтезу радиоактивно-меченых соединений, а также специалистами по клеточной биологии, работающими на протяжении многих лет над проблемами перерождения нормальных клеток в раковые.

В предварительных исследованиях были установлены граничные условия для синтеза иодфолиевой кислоты I 125 , исходя из взаимодействия фолиевой кислоты с мягким окислителем - иодистым хлором (ICL ), чрезвычайно трудно протекающего по известной схеме введения в молекулы ароматических соединений атомов йода с чрезвычайно низкими выходами целевого соединения (порядка 1%) и требующего продолжительностью в 18 часов синтеза в жестких условиях. Нами были разработаны условия для быстрого синтеза в мягких условиях иодфолиевой кислоты I 125 с высокими выходами продукта (30-40%), что очень важно для успешного синтеза препаратов, меченых короткоживущими изотопами I 121 и I 123 .Препараты далее исследовались в биологических экспериментах in vitro по связыванию иодфолиевой кислоты с различными линиями клеток злокачественных образований по сравнению с нормальными клетками. Первые же эксперименты, в которых не проводилось оптимизации условий для максимального связывания препарата с клетками, показали, что иодфолиевая кислота намного предпочтительней связывается с клетками некоторых опухолей. В частности, раковые клетки He La в сотни раз более предпочтительно связывали иодфолиевую кислоту I 125 по сравнению с фибробластами легких эмбрионов человека. Уже из этих результатов следует, что препараты иодфолиевой кислоты, меченые радиоизотопами, являются перспективными для целей диагностики злокачественных образований in vivo . Далее были развёрнуты эксперименты по изучению сравнительной сорбции фолатов раковыми и нормальными клетками с целью установления условий максимального уровня связывания иодфолиевой кислоты с различными линиями клеток, что определит реальные перспективы использования её для диагностики и терапии опухолей и спектр приложений этой методики к различным злокачественным образованиям.Такиеисследования проводятся и в настоящее время, для чего понадобилось разрабатывать оригинальные способы синтеза иод-содержащих восстановленных форм фолиевой кислоты, метилированных и формилированных производных этих фолатов. В опытах по сорбции восстановленных фолатов клетками He La было установлено наличие двух механизмов сорбции – медленной и быстрой компонетов процесса сорбции. Далее, впервые нами была синтезирована дииодфолиевая кислота, которая по предположениям должна проявлять более сильное сродство к раковым клеткам, чем моноиодфолиевая кислота. Эксперименты показали, что дииодфолиевая кислота в 4 раза более прочно связывается с белком внутри клетки, чем моноиодфолиевая кислота.

По завершении этого этапа планируется перейти к исследованию возможности использования бромфолиевой кислоты (Br 82 ) для вышеупомянутых целей диагностики и терапии. Дело в том, что некоторые характеристики изотопа I 125 являются далеко неидеальными для препаратов, вводимых в организм пациента. К ним относятсябольшой период полураспада этого гамма-излучателя – 60 суток, а также опасность скапливания в щитовидной железе радиоактивного йода, высвобождаемого в процессе метаболизма иодофолиевой кислоты в организме пациента, что может приводить к высоким уровням локального переоблучения.Этих недостатков лишён изотоп Br 82 : период полураспада его составляет 35 часов, и, кроме того, разные формы неорганического брома не обладают свойством преимущественного накапливания в каких либо органах животных. Поэтому в дальнейших исследованиях планируется осуществить разработку синтеза бромфолиевой кислоты (Br 82 ) и провести детальное исследование возможного применения её для диагностики и терапии раковых опухолей.

В то же время, общим недостаткам изотопов I 125 и Br 82 является то, что они являются гамма-излучателями, дающими при лучевой терапии из-за большого пробега в тканях диффузные и довольно крупные пятна, поражающие не только опухоли, но и здоровые ткани. Заманчиво использовать радиофармпрепараты на основе альфа-излучателей, имеющих пробег в тканях порядка нескольких микрон, что соизмеримо с размером клеток. Возможным претендентом на роль наиболее эффективного терапевтического агента является астат 211 , который, однако, невозможно производить на имеющихся сегодня в стране маломощных циклотронах, так как циклотронные установки в ИАЭ им. Курчатова и в Твери рассчитаны на достижение максимальных энергий частиц до 30 МэВ, что недостаточно для получения таких изотопов. Галоген астат 211 – аналог йода, для которого представляется естественным в форме астатфолиевой кислоты прошествовать до той или иной опухоли и наиболее эффективно и избирательно разрушить клетки злокачественного образования. Принимая во внимание планы сооружения в ПИЯФ в ближайшем будущем циклотрона в основном для медицинских целей на энергии в 80 и 200 МэВ, перспективы создания этих препаратов не кажутся столь уж фантастическими.

В перспективе планируется также поисковая работа по синтезу фторированных ароматических аминокислот, сахаров с прицелом на разработку меченых короткоживущим изотопом фтор -18 биологических соединений для использования их в позитронно-эмиссионной томографии. Для этих же целей кажется заманчивым осуществить наработку изотопов I 121 , I 123 , а также Br 76 , являющихся короткоживущими позитроно-распадчиками, далее необходимо будет провести синтез фолиевой кислоты, меченой этими изотопами, и использовать их в ПЭТ для выявления опухолевых образований. Важным преимуществомразработанной в ПИЯФ методики синтеза фолиевой кислоты, меченой изотопами галогенов, является малое время, требуемое для получения конечных продуктов – время синтеза исчисляется минутами в отличие от многочасовых процедур в существующих методиках синтеза менее эффективных препаратов производных фолиевой кислоты.

Перечисленные выше работы проводились и планируются в будущем к реализации в тесном сотрудничестве с подразделениями Радиевого института им. Хлопина и ЦНИРРИ, которые расположены на территории ПИЯФ. Эти совместные усилия крупных отраслевых институтов в рамках программы «Ядерная медицина» могут привести с пуском реактора ПИК ивводом в эксплуатациюуказанной циклотронной установки к постановке вопроса о создании в Гатчине областного онкологического центра, обладающего широким арсеналом самых современных диагностических и терапевтических средств для успешной борьбы со злокачественными образованиями.

Вед.науч.сотр. ПИЯФ

Г.А. Багиян