Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Mécanismes d'action des AINS. L'impact négatif des AINS sur le tractus gastro-intestinal

Département de pharmacologie clinique, Académie de médecine de Volgograd

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont un groupe vaste et diversifié de médicaments de structure chimique qui sont largement utilisés dans la pratique clinique. Historiquement, il s'agit du plus ancien groupe de médicaments anti-inflammatoires (antiphlogistiques). Son étude a commencé dans la première moitié du siècle dernier. En 1827, le glycoside salicine a été isolé de l'écorce de saule, dont l'effet antipyrétique était connu depuis longtemps. En 1838, de l'acide salicylique en a été obtenu et en 1860, la synthèse complète de cet acide et de son sel de sodium a été réalisée. En 1869, l'acide acétylsalicylique a été synthétisé. Il existe actuellement un vaste arsenal d'AINS (plus de 25 noms) et, en médecine pratique, il est utilisé pour traiter plus de 1 000 médicaments créés sur leur base. La grande "popularité" des AINS s'explique par le fait qu'ils ont des effets anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques et soulagent les patients présentant les symptômes correspondants (inflammation, douleur, fièvre), qui sont constatés dans de nombreuses maladies. Une caractéristique des AINS modernes est une variété de formes posologiques, y compris pour une utilisation topique sous forme de pommades, de gels, de sprays, ainsi que de suppositoires et de médicaments pour l'administration parentérale. La plupart des médicaments du groupe des AINS appartiennent, selon la terminologie moderne, aux anti-inflammatoires « acides », ainsi nommés car ils sont des dérivés d'acides organiques et sont eux-mêmes des acides faibles avec un pH = 4,0. Certains auteurs attachent une grande importance à cette valeur de pH, estimant qu'elle contribue à l'accumulation de ces composés dans le foyer d'inflammation.

Au cours des 30 dernières années, le nombre d'AINS a considérablement augmenté et, à l'heure actuelle, ce groupe comprend un grand nombre de médicaments qui diffèrent par leur structure chimique, leurs caractéristiques d'action et leur application (tableau 1).

Tableau 1.

Classification NPVS (par structure chimique et activité).

je groupe - AINS à activité anti-inflammatoire prononcée .

Salicylates	a) acétylé : Acide acétylsalicylique (AAS) - (aspirine); Monoacétylsalicylate de lysine (aspizol, laspal); b) non acétylé : salicylate de sodium; cholinesalicylate (sahol); Salicylamide; Dolobid (diflunisal); Disalcide ; Trilisat.
Pyrazolidines	Azapropazone (Reimox); Clofeson ; Phénylbutazone (butadione); Oxyphénylbutazone.
Dérivés de l'acide indoleacétique	Indométhacine (Metindol); Sulindak (clinoril); Etodalak (lodin) ;
Dérivés de l'acide phénylacétique	Diclofénac sodique (ortofen, voltarène); Diclofénac potassique (voltarène - rapide); Fentiazak (donneur) ; Lonazalak calcium (Irriten).
Oxycams	Piroxicam (roxicam); Tenoxicam (tenoctine); Méloxicam (Movalis); Lornoxicam (xefocam).
Alcanones	Nabumeton (Relifex).
Dérivés de l'acide propionique	Ibuprofène (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxène (naprosine); Sel de sodium de naproxène (apranax); Kétoprofène (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofène (flugaline); Fénoprofène (fénopron); Fenbufen (lederlen); Acide tiaprofénique (Surgam).

Pour citer : E.L. Nasonov Anti-inflammatoires non stéroïdiens // BC. 1999. N° 8. p. 9

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont une classe d'agents pharmacologiques dont l'activité thérapeutique est associée à la prévention du développement ou à la diminution de l'intensité de l'inflammation. Actuellement, il existe plus de 50 formes posologiques de structure chimique différente, classées comme AINS, qui à leur tour sont subdivisées en plusieurs sous-classes principales (tableau 1).

H Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AINS) sont une classe d'agents pharmacologiques dont l'activité thérapeutique est associée à la prévention du développement ou à la réduction de l'intensité de l'inflammation. Actuellement, il existe plus de 50 formes posologiques de structure chimique différente, classées comme AINS, qui à leur tour sont subdivisées en plusieurs sous-classes principales ( ).
Tableau 1. Classification des AINS

I. Dérivés acides
1. Acides arylcarboxyliques
Acide salicylique: ... aspirine ... diflunisal ... trisalicylate ... benorylate ... salicylate de sodium		Acide anthranilique (fénamates) ... acide flufénamique ... acide méfénamique ... acide méclofénamique
2. Acides arylalcanoïques
Acide arylacétique ... diclofénac ... fenclofénac ... alklofénac .fentiazac Acide hétéroarylacétique ... tolmétine ... zomépirac ... clopérac ... kétorolac triméthamine Acides indole / indène acétique ... l'indométacine ... sulindak ... étodolac ... acémétacine		Acide arylpropionique ... ibuprofène ... flurbiprofène ... kétoprofène ... naproxène ... oxaprozine ... fénoprofène ... fenbufène ... suprofène ... indoprofène ... acide tiaprofénique ... bénoxaprofène ... pirprofène
3. Acide énolique
Pyrazolidinediones ... phénylbutazone ... oxyphénylbutazone ... azapropazone ... féprazone		Oxycams ... piroxicam ... isoxicam ... sudoxicam ... méloxicam
II. Dérivés non acides
... proquazone ... tiaramide ... buffet ... épirazole ... nabumétone		... fluorproquazone ... flufizone ... tinoridine ... colchicine
III. Médicaments combinés
... arthrotec (diclofénac + misoprostol)

Les AINS sont parmi les médicaments les plus couramment utilisés en pratique clinique. Ils sont prescrits par environ 20% des patients hospitalisés souffrant de diverses maladies des organes internes.

Mécanisme d'action

A l'exception de la nabumétone (une prodrogue sous forme de base), les AINS sont des acides organiques à pH relativement bas. Pour cette raison, ils se lient activement aux protéines plasmatiques et s'accumulent dans le foyer de l'inflammation, dans lequel, contrairement aux tissus non enflammés, une augmentation de la perméabilité vasculaire et un pH relativement bas sont observés. Les AINS ont des propriétés pharmacologiques, une activité biologique et des mécanismes d'action similaires.
En 1971, J. Vane a découvert pour la première fois que l'acide acétylsalicylique et l'indométacine à de faibles concentrations exercent leurs effets analgésiques anti-inflammatoires et antipyrétiques en raison de suppression de l'activité de l'enzyme COX participer à la biosynthèse du PG. Depuis lors, le point de vue selon lequel les effets anti-inflammatoires et autres des AINS sont principalement associés à suppression de la synthèse de GES est généralement accepté. En effet, la quasi-totalité des AINS synthétisés actuellement in vitro bloquent la COX dans le cadre du complexe PG-endoperoxyde synthétase, dans une moindre mesure sans affecter l'activité des autres enzymes impliquées dans le métabolisme de l'acide arachidonique (phospholipase A 2 , lipoxygénase, isomérase). Il est également supposé que la suppression de la synthèse de PG, à son tour, peut conduire à une variété d'effets pharmacologiques secondaires détectés chez les patients traités avec des AINS, y compris ceux associés à des modifications de la fonction des neutrophiles, des lymphocytes T et B, de la synthèse de LT, etc. De plus, l'activité antiprostaglandine des AINS explique certains de leurs effets vasculaires (diminution de l'intensité des œdèmes et érythèmes induits par le PG), l'effet analgésique et les causes du développement des principales réactions indésirables (ulcère gastroduodénal, fonction plaquettaire, bronchospasme, hypertension, trouble de la filtration glomérulaire).
Points d'application possibles de l'activité pharmacologique de la NVP
.Synthèse de GES
Synthèse .LT
.Formation de superoxyde Radiakl
.Libération d'enzymes lysosomales
.Activation des membranes cellulaires:
-enzymes
-oxydation du NAPDH
-phospholipase
-transport transmembranaire d'anions
-capturer les prédécesseurs des GES
.Agrégation et adhésion des neutrophiles
.Fonction des lymphocytes
Synthèse .RF
.Synthèse de cytokines
.Métabolisme cartilagineux

Cependant, ces dernières années, les idées sur les points d'application des AINS dans la régulation de la synthèse de PG se sont considérablement élargies et affinées. Auparavant, on pensait que la COX était la seule enzyme dont l'inhibition réduisait la synthèse des PG impliqués dans le développement de l'inflammation et des PG "normaux", qui régulent la fonction de l'estomac, des reins et d'autres organes. Mais récemment, deux isoformes de COX (COX-1 et COX-2) ont été découvertes qui jouent des rôles différents dans la régulation de la synthèse de PG. Comme déjà noté, c'est la COX-2 qui régule la synthèse des PG induite par divers stimuli pro-inflammatoires, tandis que l'activité de la COX-1 détermine la production de PG impliqués dans les réactions cellulaires physiologiques normales non associées au développement de l'inflammation. Les résultats préliminaires, obtenus jusqu'à présent uniquement dans des expériences in vitro, ont montré que certains AINS inhibent également la COX-1 et la COX-2, tandis que d'autres suppriment la COX-1 10 à 30 fois plus que la COX-2.
Bien que ces résultats soient préliminaires, ils sont très importants, car ils permettent d'expliquer les caractéristiques de l'activité pharmacologique des AINS et les raisons du développement de certains des effets secondaires les plus inhérents aux inhibiteurs puissants de la COX. En effet, il est bien connu que les PGE 2 et PGI 2 ont un effet protecteur sur la muqueuse gastrique, qui est associé à leur capacité à réduire la sécrétion gastrique d'acide chlorhydrique et à augmenter la synthèse de substances cytoprotectrices. On suppose que les complications gastro-intestinales des AINS sont associées à la suppression de la COX-1. Un autre produit de cyclooxygénase est thromboxane A 2 , inhibition de la synthèse dont les AINS perturbent l'agrégation plaquettaire et favorisent les saignements. De plus, les PG jouent un rôle important dans la régulation de la filtration glomérulaire, la sécrétion de rénine et le maintien de l'équilibre hydrique et électrolytique. De toute évidence, l'inhibition de la PG peut conduire à une variété de dysfonctionnements rénaux, en particulier chez les patients présentant une pathologie rénale concomitante. On pense que c'est la capacité de l'HA à inhiber sélectivement la COX-2 qui provoque une incidence significativement plus faible d'ulcères gastriques pendant le traitement avec ces médicaments par rapport aux AINS, sans effet sur la coagulation sanguine et la fonction rénale. Enfin, la suppression de l'activité cyclooxygénase peut potentiellement faciliter la commutation du métabolisme de l'arachidonique acides sur la voie de la lipoxygénase, provoquant une surproduction de LT. Ceci explique le développement chez certains patients recevant des AINS, de bronchospasmes et d'autres réactions d'hypersensibilité immédiate. On pense que la surproduction de LTV4 dans l'estomac peut être l'une des raisons du développement de la composante inflammatoire vasculaire des lésions ulcéreuses du tractus gastro-intestinal. Le LTV4 est connu pour induire l'activation et l'hypersécrétion de la molécule d'adhésion leucocytaire CD11b/CD18. Dans le même temps, les anticorps anti-CD11b/CD18 sont capables d'empêcher le développement d'une ulcération gastrique induite par les AINS. A partir de ces positions, on peut bien expliquer le puissant effet préventif des PG synthétiques de la série E1 dans les gastropathies induites par les AINS. Il est connu que les PGE1 ont la capacité de supprimer l'activation des neutrophiles, d'empêcher l'adhésion des neutrophiles à l'EC, stimulée par les AINS, et d'inhiber la synthèse de LTV4 par les neutrophiles.
En général, tous ces résultats créent une base théorique pour le développement ciblé de nouveaux composés chimiques capables d'inhiber sélectivement la COX-2, ce qui nous permettra d'aborder la création de médicaments avec une activité anti-inflammatoire plus élevée et une faible toxicité.
Tableau 2. Doses recommandées d'AINS pour les maladies rhumatismales

Une drogue	Plage de dose (mg/jour)	Taux de fréquence des admissions dans la journée
L'acide acétylsalicylique:
aspirine	1000 - 6000	2 - 4
salicylate de magnésium et de choline	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
méclofénamate de sodium	200 - 400
Acide arylalcanoïque :
ibuprofène	1200 - 3200	3 - 6
fénoprofène	1200 - 3200	3 - 4
kétoprofène	100 - 400	3 - 4
diclofénac	75 - 150	2 - 3
flurbiprofène	100 - 300	2 - 3
naproxène	250 - 1500
Indole / Acide indénoacétique :
l'indométacine	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
étodolac	600 - 120	3 - 4
Acide hétéroarylacétique :
tolmétine	800 - 1600	4 - 6
kétorolac	15 - 150
Acide énolique :
phénylbutazone	200 - 800	1 - 4
piroxicam	20 - 40
Naphtylalcanones :
nabumétone	1000 - 2000	1 - 2
Acide oxazole propionique :
oxaprozine	600 - 1200

L'un des premiers AINS avec une sélectivité plus élevée pour la COX-2 est le nimésulide (mésulide). Presque tous les nouveaux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 actuellement développés (NS-398, CGP-28238 ou flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 et T-614) sont des analogues chimiques du nimésulide. Le nimésulide a une activité environ 1,3 à 2,512 fois plus élevée contre la COX-2 que contre la COX-1. Ce médicament a la capacité d'inhiber l'activité de la COX-2 d'une manière dépendante du temps avec la formation d'un complexe secondaire enzyme-inhibiteur stable («secondaire») à dissociation lente, tandis que contre la COX-1, il présente l'activité d'un inhibiteur réversible de la COX. En fin de compte, cette caractéristique unique du nimésulide est un facteur important déterminant la sélectivité plus élevée du médicament pour la COX-2 que pour la COX-1.
La dose optimale du médicament chez les patients souffrant d'arthrose, ainsi que de lésions des tissus mous est de 100 mg 2 fois par jour, aussi efficace que le piroxicam (20 mg / jour), le naproxène (500-10 00 mg/jour), diclofénac (150 mg/jour), étodolac (600 mg/jour).
L'incidence des effets secondaires du nimésulide est de 8,87 %, alors que chez les patients recevant d'autres AINS, elle atteint 16,7 %.
Ainsi, lors de l'analyse de 22 939 patients arthrosiques traités par nimésulide à la dose de 100-400 mg/jour pendant 5 à 21 jours (en moyenne 12 jours), la fréquence totale des effets secondaires, principalement d'origine gastro-intestinale, n'a été observée que chez 8,2 % des cas. Dans le même temps, le développement d'effets secondaires n'a motivé l'interruption du traitement que dans 0,2%, et il n'y a eu aucune réaction anaphylactique grave ni aucune complication du tractus gastro-intestinal (ulcères, saignements). Il est à noter que l'incidence des effets secondaires chez les patients de plus de 60 ans n'était pas différente de celle observée dans la population générale des patients. Lors de l'analyse des résultats de 151 essais cliniques sur le nimésulide, l'incidence des effets secondaires était de 7,1 % et ne différait pas de celle du groupe placebo. Le médicament provoque rarement une augmentation du bronchospasme chez les patients recevant des médicaments antiasmatiques. En général, le nimésulide est très bien toléré par les patients souffrant d'asthme bronchique et d'hypersensibilité à l'aspirine ou à d'autres AINS.
Tableau 3. Demi-vie moyenne de divers AINS

Une drogue	Demi-vie, h
De courte durée:
aspirine	0,25 (0,03)
diclofénac	1,1 (0,2)
étodolac	3,0; 6,5 (0,3)*
fénoprofène	2,5 (0,5)
acide flufénamique	1,4; 9,0
flurbiprofène	3,8 (1,2)
ibuprofène	2,1 (0,3)
l'indométacine	4,6 (0,7)
kétoprofène	1,8 (0,4)
pirprofène	3,8; 6,8
acide tiaprofénique	3,0 (0,2)
tolmétine	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Longue durée de vie :
Azapropazone	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufène	11,0
Nabuméton	26 (5)
Naproxène	14 (2)
Oxaprozine	58 (10)
Phénylbutazone	68 (25)
Piroxicam	57 (22)
Sulindak	14 (8)
Ténoxicam	60 (11)
Salicylates	2 - 15**
*Noter.* L'écart type est indiqué entre parenthèses ; un astérisque - élimination en deux phases; deux astérisques - l'élimination est dose-dépendante.

Ces dernières années, il est devenu évident que l'hypothèse des prostaglandines correspond de manière satisfaisante aux effets thérapeutiques des seules faibles doses d'AINS, mais elle ne peut pas expliquer complètement les mécanismes d'action de doses élevées de médicaments. Il s'est avéré que l'activité anti-inflammatoire et analgésique des AINS n'est souvent pas corrélée avec leur capacité à supprimer la synthèse de PG. Par exemple, la dose "anti-inflammatoire" d'aspirine est significativement plus élevée que celle requise pour supprimer la synthèse de GES, et le sodium salicylique et d'autres salicylates non acétylés, qui suppriment très faiblement l'activité COX, ne sont pas inférieurs en activité anti-inflammatoire aux AINS. , qui sont de puissants inhibiteurs de la synthèse des GES (Groupe d'étude de comparaison Multicencer salicilateaspirin, 1989). On pense que ce sont ces caractéristiques qui déterminent la plus faible toxicité des salicylates non acétylés par rapport au tractus gastro-intestinal, l'absence d'effet sur les plaquettes et la bonne tolérance de ces médicaments même chez les patients présentant une hypersensibilité à l'aspirine. Certaines réactions toxiques, telles que l'hépatite, les troubles neurologiques (acouphènes, dépression, méningite, désorientation), la néphrite interstitielle, ne sont probablement pas non plus associées aux mécanismes d'action PG-dépendants des AINS.
Les effets des AINS, dont on ne pense pas qu'ils soient directement liés à leur activité antiprostaglandine, sont les suivants :
1) suppression de la synthèse de prostatoglycane par les cellules du cartilage articulaire ;
2) suppression de l'inflammation périphérique due à des mécanismes centraux ;
3) augmentation de la prolifération des lymphocytes T et de la synthèse d'IL-2 par les lymphocytes ;
4) suppression de l'activation des neutrophiles ;
5) altération des propriétés adhésives des neutrophiles médiée par CD11b / CD 18.
En particulier, il a été démontré que l'acide acétylsalicylique et le sodium salicylique (mais pas l'indométacine) suppriment le développement de l'œdème inflammatoire des extrémités lorsque des médicaments sont injectés dans le ventricule latéral du cerveau. Ceci n'est pas associé à des effets antiprostaglandines systémiques, car des doses similaires de salicylates et d'indométacine dans la circulation sanguine n'ont pas eu d'effet anti-inflammatoire. Ces données suggèrent que les salicylates peuvent supprimer les mécanismes neurogènes (centraux) de développement de l'inflammation périphérique... Selon K.K. Wu et al. (1991), les salicylates suppriment l'expression du gène COX induite par l'IL-1 dans la culture EC. De plus, dans certaines conditions expérimentales, certains AINS ont la capacité d'augmenter l'activité proliférative des lymphocytes T et la synthèse d'IL-2, qui est associée à une augmentation du taux de calcium intracellulaire, et également de supprimer la chimiotaxie et l'agrégation de les neutrophiles, la formation d'acide hypochlorique et de radicaux superoxydes par les leucocytes, suppriment l'activité de la phospholipase C et la synthèse d'IL-1 par les monocytes. Dans le même temps, l'analogue stable du misoprostol PGE1 renforce l'effet inhibiteur des AINS sur l'activation des neutrophiles.
Les mécanismes moléculaires derrière ces effets pharmacologiques des AINS ne sont pas entièrement compris. On suppose que, étant anionique molécules lipophiles, les AINS peuvent pénétrer dans la bicouche phospholipidique et modifier la viscosité des biomembranes. Ceci, à son tour, conduit à une perturbation des interactions normales entre les protéines membranaires et les phospholipides et empêche l'activation cellulaire des leucocytes. dans les premiers stades de l'inflammation. Cet effet peut être réalisé grâce à interruption de la transmission des signaux d'activation au niveau de la protéine de liaison à la guanosine triphosphate(protéine G). Il est connu que la protéine G joue un rôle important dans la régulation du processus d'activation des leucocytes sous l'influence de l'anaphylotoxine (C5a) et du peptide chimiotactique formyl-méthionine-leucine-phénylalanine (FMLF). La liaison de ces ligands à des récepteurs membranaires spécifiques des leucocytes entraîne une modification de leur conformation. Le réarrangement conformationnel est transféré à travers la membrane à la protéine G, ce qui lui permet d'acquérir la capacité de se lier à la guanosine triphosphate intracellulaire. Cela conduit à de tels changements dans la conformation de la protéine G qui induisent l'activation de la phospholipase A 2 et C et la génération de messagers secondaires (diacylglycérol, acide arachidonique, inositol triphosphate) nécessaires à la mise en œuvre de l'activité fonctionnelle des leucocytes. Des études expérimentales ont montré que les AINS sont capables de bloquer la liaison de la guanosine triphosphate à la protéine G, ce qui conduit à l'annulation des effets chimiotactiques de C5a et FMLF et à la suppression de l'activation cellulaire. À son tour, l'acide arachidonique, libéré des phospholipides membranaires lors de l'activation cellulaire, améliore la liaison de la guanosine triphosphate à la protéine G, c'est-à-dire qu'il donne un effet opposé à celui des AINS.
Ainsi, compte tenu des données présentées ci-dessus, on peut supposer que l'effet anti-inflammatoire des AINS est médié par deux mécanismes indépendants : de faibles concentrations d'AINS, interagissant avec le complexe arachidonate - COX, empêcher la formation de PG stable et, à des concentrations élevées (anti-inflammatoires), bloquer l'association de l'arachidonate avec la protéine G et, ainsi, supprimer l'activation cellulaire.
Plus récemment, E. Kopp et S. Ghosh (1994) ont découvert un nouveau mécanisme d'action moléculaire des AINS, peut-être le plus important dans la mise en œuvre de l'activité anti-inflammatoire et immunomodulatrice de ces médicaments. Il s'est avéré que l'acide salicylique et l'aspirine à des concentrations thérapeutiques supprimer l'activation du facteur de transcription(NF-kB) dans les lymphocytes T. On sait que NF-kB est un facteur de transcription inductible présent dans le cytoplasme des cellules eucaryotes, qui est activé sous l'influence de divers stimuli pro-inflammatoires (lipopolysaccharide bactérien, IL-1, TNF...). Ces signaux d'activation conduisent à la translocation de NF-kB du cytoplasme vers le noyau, où NF-kB se lie à l'ADN et régule la transcription de plusieurs gènes, dont la plupart codent pour la synthèse de molécules impliquées dans le développement de l'inflammation et des réponses immunitaires. ; cytokines (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) et molécules d'adhésion cellulaire (molécules d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1), molécule d'adhésion leucocytaire endothéliale-1, molécule d'adhésion vasculaire-1 ( VCAM-1) Il est à noter que l'HA et la CsA ont des mécanismes d'action similaires, ce qui nous permet de réévaluer les possibilités thérapeutiques de l'utilisation des AINS.
Presque tous les AINS ont la capacité de réduire la douleur à des concentrations inférieures à celles nécessaires pour supprimer l'inflammation. Auparavant cru,que, puisque les PH augmentent la réponse douloureuse induite par la bradykinine, la suppression de leur synthèse est l'un des principaux mécanismes des effets analgésiques des AINS. D'autre part, il existe des preuves de l'effet des AINS sur les mécanismes centraux de la douleur qui ne sont pas liés à avec l'inhibition de la synthèse de GES. Par exemple, l'acétoménophène a une activité analgésique très élevée, malgré le manque de capacité à inhiber l'activité de la COX.
Les AINS suppriment efficacement la fièvre chez les humains et les animaux de laboratoire. Il est connu que de nombreuses cytokines, dont l'IL-1 a/b, le TNF- un B , IL-6, protéine inflammatoire macrophage 1 et IF- a ont une activité pyrogène endogène, et IL-2 et IF-g peuvent induire de la fièvre en augmentant la synthèse d'une ou plusieurs des cytokines ci-dessus. Étant donné que le développement de la fièvre est associé à la synthèse de PG induite par les cytokines pro-inflammatoires, on suppose que l'effet antipyrétique des AINS est dû à leur activité anticytokine et antiprostaglandine.
Sous l'influence de l'aspirine et, dans une moindre mesure, d'autres AINS, la réponse d'agrégation des plaquettes à divers stimuli thrombogéniques, notamment le collagène, la norépinéphrine, l'ADP et l'arachidonate, est affaiblie. Cela est dû au fait que dans les plaquettes l'aspirine bloque la synthèse du thromboxane A 2 , qui a une activité vasoconstrictrice et favorise l'agrégation plaquettaire. Le mécanisme d'action de l'aspirine sur la synthèse du thromboxane A 2 déterminée par acétylation irréversible des résidus sérine (Ser 529) et suppression de l'activité de la COX et de l'hydroperoxyde nécessaire à la synthèse du thromboxane A 2 ... On pense qu'en plus de l'effet antiagrégant, l'aspirine peut avoir d'autres points d'application dans les mécanismes de la coagulation sanguine : suppression de la synthèse des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants, stimulation de la fibrinolyse et suppression de la voie lipoxygénase des arachidoniques. métabolisme dans les plaquettes et les leucocytes. Il a été constaté que les plaquettes sont particulièrement sensibles à l'aspirine : une dose unique de 100 mg d'aspirine entraîne une diminution de la concentration sérique de thromboxane B2 (le produit d'hydrolyse du thromboxane A 2)de 98 % en 1 heure, et seulement 30 mg par jour inhibent efficacement la synthèse du thromboxane. Parallèlement, l'effet antithrombogène de l'aspirine est limité par sa capacité à supprimer la production de prostacycline (PGI2), qui a un effet sur le tonus vasculaire et l'état plaquettaire, opposé à celui du thromboxane A. 2 ... Cependant, contrairement aux plaquettes, la synthèse de prostacycline EC après prise d'aspirine est très rapidement restaurée. Tout cela pris ensemble a créé les conditions préalables à l'utilisation de l'aspirine pour la prévention des troubles thrombotiques dans diverses maladies.

Une application clinique

En rhumatologie, les AINS sont le plus souvent utilisés pour les cas suivants témoignage:

De plus, les AINS sont souvent utilisés pour réduire la sévérité de la spasticité menstruelle ; ils contribuent à une fermeture plus rapide du canal artériel ; Les AINS ont trouvé une application dans les maladies ophtalmiques inflammatoires, le choc, la parodontite, les blessures sportives et le traitement des complications de la chimiothérapie pour les néoplasmes malins. Il existe des rapports sur l'effet antiprolifératif de l'aspirine et des AINS sur la muqueuse intestinale, ce qui a permis de discuter du potentiel de leur utilisation chez les patients atteints de tumeurs malignes du côlon. Selon F.M. Giardello et al. (1993), le sulindac inhibe le développement de la polypose intestinale adénomateuse. L'efficacité clinique de l'indométacine dans la maladie d'Alzheimer a été récemment découverte. Les AINS sont particulièrement largement utilisés dans le traitement des migraines. Ils sont considérés comme le traitement de choix chez les patients souffrant de migraines modérées à sévères. Par exemple, dans une étude contrôlée en double aveugle, il a été démontré que le naproxène réduisait considérablement la gravité et la durée des maux de tête et de la photophobie, et qu'il était plus efficace que l'ergotamine à cet égard. L'aspirine et d'autres AINS ont un effet similaire. Pour obtenir un effet plus prononcé sur les nausées et les vomissements, il est recommandé d'associer les AINS au métoclopramide, qui accélère l'absorption des médicaments. Pour un soulagement rapide des crises de migraine, il est recommandé d'utiliser du kétorolac, qui peut être administré par voie parentérale. On suppose que l'efficacité des AINS dans la migraine est associée à leur capacité, en supprimant la synthèse de PG, à réduire l'intensité de l'inflammation neurogène, ou, en interférant avec la sérotonine, à réduire la sévérité des spasmes vasculaires.
Malgré la similitude des propriétés chimiques et des principaux effets pharmacologiques de divers AINS, chez certains patients atteints de la même maladie (par exemple, la PR) ou de différentes maladies rhumatismales, il existe des fluctuations importantes de la "réponse" à l'un ou l'autre médicament. En effet, au niveau de la population, il n'y avait pas de différences significatives entre l'aspirine et les autres AINS dans la PR, mais elles deviennent évidents lors de l'analyse de l'efficacité de divers AINS chez des patients individuels. Cela dicte la nécessité sélection individuelle AINS pour chaque patient.
Le choix des AINS est généralement empirique et repose largement sur l'expérience personnelle du médecin et l'expérience passée du patient. Il existe un point de vue selon lequel il est conseillé d'utiliser les médicaments les moins toxiques en début de traitement, qui comprennent principalement les dérivés de l'acide propionique. Il faut progressivement titrer la dose AINS efficaces, mais ne dépassant pas le maximum autorisé, dans les 1 à 2 semaines et en l'absence d'effet, essayez d'utiliser un autre ou d'autres médicaments. La prescription d'analgésiques simples (paracétamol) peut réduire le besoin d'AINS. Les doses recommandées des AINS les plus utilisés en pratique clinique sont présentées dans .
Les différences entre les AINS sont particulièrement claires lorsque l'on compare leur efficacité clinique chez des patients atteints de différentes maladies rhumatismales. Par exemple, dans la goutte, tous les AINS sont plus efficaces que la tolmétine, et dans la spondylarthrite ankylosante, l'indométacine et d'autres AINS sont plus efficaces que l'aspriine.
Les raisons possibles de l'efficacité clinique différente des AINS et du spectre de réactions toxiques chez des patients individuels atteints de différentes maladies rhumatismales, ainsi que des recommandations pratiques pour l'utilisation des AINS, ont récemment été résumées dans des revues de D.E. Furst (1994) et P.M. Brooks (1993).
Une caractéristique importante des AINS est demi-vie plasmatique ( ).
Selon la demi-vie, les AINS sont divisés en deux catégories principales : à vie courte, avec une demi-vie ne dépassant pas 4 heures, et à vie longue, dans laquelle cet indicateur est de 12 heures ou plus. Cependant, il convient de garder à l'esprit que les paramètres cinétiques des AINS dans le liquide et les tissus synoviaux peuvent différer considérablement de ceux du sérum et, dans ce cas, les différences entre les AINS dans la demi-vie dans la synoviale deviennent moins importantes que dans la circulation sanguine. Dans le même temps, la concentration synoviale des médicaments à longue durée de vie est en corrélation avec le niveau dans le sérum, et lorsque des médicaments à courte durée de vie sont pris, elle est initialement faible, mais augmente ensuite de manière significative et peut dépasser la concentration sérique. Ceci explique l'efficacité clinique à long terme des médicaments à courte durée de vie. Par exemple, il existe des preuves que dans la PR, la prise d'ibuprofène 2 fois par jour est aussi efficace que la prise 4 fois, malgré la très courte demi-vie de l'ibuprofène dans le plasma.
Données reçues le diverses propriétés pharmacologiques des isomères lévogyres (S) et dextrogyres (R) des AINS... Par exemple, l'ibuprofène est un mélange recémique d'isomères lévogyres et dextrogyres, l'isomère R déterminant principalement le potentiel analgésique du médicament. La forme S du flurbiprofène présente une forte activité analgésique, mais inhibe faiblement la synthèse de PG, tandis que l'isomère R, au contraire, a une activité anti-inflammatoire plus élevée. Ces données à l'avenir peuvent être un stimulus pour la création d'AINS plus puissants et sélectifs, cependant, à l'heure actuelle, la signification clinique de l'existence de diverses formes énantiomères d'AINS n'est pas claire.
Plus important est capacité de liaison aux protéines AINS. Il est connu que tous les AINS (à l'exception du piroxicam et des salicylates) se lient à plus de 98 % à l'albumine. La signification clinique de cette propriété des AINS est que le développement d'une hypoalbuminémie, d'une insuffisance hépatique ou rénale dicte la nécessité de prescrire des doses plus faibles de médicaments.
Dans le processus de traitement, il est nécessaire de prendre en compte fluctuations quotidiennes la gravité des symptômes cliniques et l'activité inflammatoire de la maladie. Par exemple, dans la PR, l'intensité maximale des raideurs, des douleurs articulaires et une diminution de la force de préhension de la main sont observées le matin, tandis que dans l'arthrose les symptômes s'intensifient le soir. Il est prouvé que dans la PR, la prise de flurbiprofène la nuit donne un effet analgésique plus fort que le matin, l'après-midi ou l'après-midi et le soir. Chez les patients arthrosiques, chez qui l'intensité de la douleur est maximale le soir et tôt le matin, il est préférable de prescrire de l'indométacine prolongée avant le coucher. Il est à noter que ce rythme d'administration a conduit à une diminution significative de la fréquence des effets secondaires. Ainsi, la synchronisation de la prescription des AINS avec le rythme de l'activité clinique permet d'augmenter l'efficacité du traitement, notamment avec les médicaments à demi-vie courte.

À l'heure actuelle, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent la base du traitement d'un certain nombre de maladies. Il convient de noter que le groupe des AINS comprend plusieurs dizaines de médicaments qui diffèrent par leur structure chimique, leur pharmacocinétique, leur pharmacodynamie, leur tolérabilité et leur sécurité. Du fait que de nombreux AINS ont une efficacité clinique comparable, c'est le profil d'innocuité du médicament et sa tolérabilité qui figurent aujourd'hui parmi les caractéristiques les plus significatives des AINS. Cet article présente les résultats des plus grands essais cliniques et méta-analyses dans lesquels les effets négatifs des AINS sur les systèmes digestif, cardiovasculaire et les reins ont été étudiés. Une attention particulière est accordée au mécanisme de développement des effets indésirables identifiés.

Mots clés: anti-inflammatoires non stéroïdiens, sécurité, cyclooxygénase, PGE2 synthétase microsomale, gastrotoxicité, cardiotoxicité, oxicams, coxibs.

Pour citer : Dovgan E.V. Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens : un cap vers la sécurité // BC. 2017. N° 13. Art. 979-985

Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens : focus sur la sécurité
Dovgan E.V.

Hôpital clinique régional de Smolensk

Actuellement, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont à la base du traitement d'un certain nombre de maladies. Il convient de noter que le groupe AINS comprend de nombreux médicaments ayant une structure chimique, une pharmacocinétique, une pharmacodynamique, une tolérance et une sécurité différentes. En raison du fait que de nombreux AINS ont une efficacité clinique comparable, c'est le profil d'innocuité du médicament et sa tolérabilité qui viennent en premier parmi les caractéristiques les plus significatives des AINS. Cet article présente les résultats des plus grands essais cliniques et méta-analyses, dans lesquels l'effet négatif des AINS sur les systèmes digestif, cardiovasculaire et rénal a été étudié. Une attention particulière est également accordée au mécanisme de développement des effets indésirables des médicaments.

Mots clés: anti-inflammatoires non stéroïdiens, sécurité, cyclooxygénase, PGE 2 synthétase microsomale, gastro-toxicité, cardiotoxicité, oxicam, coxibes.
Pour citer : Dovgan E.V. Pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens : focus sur la sécurité // RMJ. 2017. N° 13. P. 979-985.

L'article est consacré à la pharmacologie clinique des anti-inflammatoires non stéroïdiens

Malgré le fait que plus de 100 ans se sont écoulés depuis le début de l'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans la pratique clinique, les représentants de ce groupe de médicaments sont encore largement demandés par les médecins de diverses spécialités et constituent la base pour le traitement d'un large éventail de maladies et d'états pathologiques, tels que les douleurs musculo-squelettiques aiguës et chroniques, les douleurs traumatiques d'intensité légère à modérée, les coliques néphrétiques, les maux de tête et la dysménorrhée.

Le mécanisme d'action des AINS

Les AINS sont un groupe assez hétérogène de médicaments qui diffèrent par leur structure chimique, leur activité anti-inflammatoire et analgésique, leur profil d'innocuité et un certain nombre d'autres caractéristiques. Cependant, malgré un certain nombre de différences significatives, tous les AINS ont un mécanisme d'action similaire, découvert il y a plus de 40 ans. Il a été constaté que les AINS inhibent les cyclooxygénases (COX), qui régulent la formation de divers prostanoïdes. Comme vous le savez, la COX est représentée par deux isoformes - COX-1 et COX-2. La COX-1 est constitutionnelle, constamment présente dans les tissus et régule la synthèse de prostanoïdes tels que les prostaglandines (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), la prostacycline PGI2 et le thromboxane A2, qui régulent l'homéostasie locale dans le corps. Il est à noter que les effets des prostanoïdes sont réalisés par leur action sur des récepteurs spécifiques, tandis que l'action sur un même récepteur situé dans différentes cellules conduit à des effets différents. Par exemple, l'effet de la PGE2 sur le récepteur EP3 des cellules épithéliales gastriques s'accompagne d'une augmentation de la production de mucus et de bicarbonates, tandis que l'activation de ce récepteur situé sur les cellules pariétales de l'estomac entraîne une diminution de la production de l'acide chlorhydrique, qui s'accompagne d'un effet gastroprotecteur. À cet égard, on pense qu'une partie importante des effets indésirables des médicaments (EIM) caractéristiques des AINS est due précisément à l'inhibition de la COX-1.
Jusqu'à récemment, la COX-2 était considérée comme une enzyme inductible, qui est normalement absente et n'apparaît qu'en réponse à l'inflammation, mais des études récentes indiquent que la COX-2 constitutionnelle est également présente dans l'organisme en petites quantités, ce qui joue un rôle important dans la développement et le fonctionnement du cerveau, du thymus, des reins et du tractus gastro-intestinal (GIT). Par conséquent, l'inhibition de la COX-2 constitutionnelle, observée avec l'administration d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (par exemple, les coxibs), peut s'accompagner du développement d'un certain nombre d'effets indésirables graves dans le système cardiovasculaire (SVC) et les reins.
Outre un certain nombre de fonctions physiologiques, la COX-2 joue un rôle important dans le développement et le maintien de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre. C'est sous l'influence de la COX-2 que la PGE2 et un certain nombre d'autres prostanoïdes, qui sont les principaux médiateurs de l'inflammation, se forment activement. La formation excessive de PGE2, observée au cours de l'inflammation, s'accompagne d'un certain nombre de réactions pathologiques. Par exemple, les signes d'inflammation tels que l'œdème et la rougeur sont dus à une vasodilatation locale et à une augmentation de la perméabilité vasculaire lorsque la PGE2 interagit avec les récepteurs EP2 et EP4 ; parallèlement à cela, l'effet de ce PG sur les neurones sensoriels périphériques conduit à l'apparition d'une hyperalgésie. Comme on le sait, la PGE2 est synthétisée à partir de PHN2 en utilisant la PGE2 synthetase 1 microsomale (m-PGE2S 1), la PGE2 synthetase cytosolique (c-PGE2S) et la PGE2 synthetase 2 microsomale (m-PGE2S 2). Il a été constaté que la c-PGE2S agit de concert avec la COX-1 et, sous l'influence de cette enzyme (mais pas sous l'influence de la COX-2), convertit PHN2 en PGE2, c'est-à-dire que cette synthétase régule la production de PGE2 dans conditions normales. En revanche, m-PGE2C 1 est inductible et fonctionne de concert avec COX-2 (mais pas COX-1) et convertit PHN2 en PGE2 en présence d'inflammation. Ainsi, c'est la m-PGE2C 1 qui est l'une des enzymes clés qui régulent la synthèse d'un médiateur inflammatoire aussi important que la PGE2.
Il a été constaté que l'activité de la m-PGE2C 1 augmente sous l'influence des cytokines pro-inflammatoires (par exemple, l'interleukine-1b et le facteur de nécrose tumorale alpha), en même temps, des études récentes indiquent que les représentants du groupe oxicam (par exemple exemple, le méloxicam) sont capables d'inhiber la m-PGE2S 1 et de réduire ainsi la production de PGE2 au cours de l'inflammation. Les données obtenues indiquent la présence d'au moins deux mécanismes d'action dans les oxicams : le premier mécanisme, caractéristique des autres AINS, est l'effet sur la COX, et le second est associé à l'inhibition de la m-PGE2C 1, conduisant à la prévention de l'excès formation de PGE2. C'est peut-être la présence de deux mécanismes d'action dans les oxicams qui explique leur profil de sécurité favorable et, surtout, la faible incidence d'ADR du CVS et des reins, tout en maintenant une efficacité anti-inflammatoire élevée.
Ensuite, nous présentons les résultats de méta-analyses et d'essais cliniques à grande échelle qui ont étudié l'innocuité des AINS.

L'effet négatif des AINS sur le tractus gastro-intestinal

Les effets indésirables gastro-intestinaux sont les complications les plus courantes et les mieux étudiées associées au traitement par AINS. Deux mécanismes principaux de l'effet négatif des AINS sur la muqueuse gastrique sont décrits : d'une part, les effets locaux dus au fait que certains AINS sont acides et, une fois ingérés, peuvent avoir un effet dommageable direct sur l'épithélium gastrique ; deuxièmement, une exposition systémique par inhibition de la synthèse de PG par inhibition de la COX.
Comme vous le savez, les PG jouent un rôle très important dans la protection de la muqueuse gastrique contre les effets de l'acide chlorhydrique, tandis que les PG les plus importants sont les PGE2 et PGI2, dont la formation est normalement régulée par la COX-1 et la COX-2. Il a été constaté que ces PG régulent la production d'acide chlorhydrique dans l'estomac, la sécrétion de bicarbonates et de mucus, qui protègent la muqueuse gastrique des effets négatifs de l'acide chlorhydrique (tableau 1).
Dans le même temps, l'effet négatif des AINS (principalement non sélectifs) sur l'estomac est associé à une violation de la production de PGE2 due à l'inhibition de la COX-1, qui s'accompagne d'une augmentation de la production d'acide chlorhydrique et une diminution de la production de substances ayant un effet gastroprotecteur (bicarbonates et mucus) (Fig. 1).

A noter que la COX-2 est impliquée dans le maintien d'une fonction gastrique normale, joue un rôle important dans la cicatrisation des ulcères gastriques (en régulant la production de PGE2 qui interagit avec les récepteurs EP4), et l'utilisation de la COX-2 supersélective. les inhibiteurs peuvent ralentir la guérison des ulcères gastriques, ce qui, dans certains cas, se termine par des complications telles que des saignements ou des perforations. Certaines études montrent qu'un patient sur 600 à 2 400 prenant des AINS est admis à l'hôpital en raison d'une hémorragie ou d'une perforation gastro-intestinale, et qu'un patient hospitalisé sur dix décède.
Les données d'une étude à grande échelle menée par des scientifiques espagnols indiquent une incidence plus élevée d'effets indésirables gastriques lors de l'utilisation d'AINS non sélectifs pour la COX-2. Il a été constaté que, par rapport à l'utilisation d'AINS, l'utilisation d'inhibiteurs non sélectifs de la COX-2 augmentait significativement le risque de complications graves du tractus gastro-intestinal supérieur (risque relatif ajusté (RR) 3,7 ; intervalle de confiance à 95 % (IC) : 3.1-4 , 3). Parallèlement à cela, les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont causé le développement de telles complications dans une moindre mesure (RR 2,6 ; IC à 95 % : 1,9-3,6). Il convient de noter que le risque le plus élevé de développer des complications graves a été révélé lors de la prescription d'un inhibiteur sélectif de la COX-2, l'étoricoxib (RR 12), suivi du naproxène (RR 8,1) et de l'indométacine (RR 7,2), au contraire, l'ibuprofène s'est avéré être les AINS les plus sûrs (RR 2), le rofécoxib (RR 2,3) et le méloxicam (RR 2,7) (Fig. 2). Le risque plus élevé de lésions graves du tractus gastro-intestinal supérieur au cours du traitement par l'étoricoxib est probablement dû au fait que ce médicament perturbe le processus de cicatrisation des ulcères gastriques en perturbant la production de PGE2 (associée à la COX-2), qui, en se liant à EP4, favorise la cicatrisation de l'ulcère.

Dans une étude de Melero et al. il a été démontré que les AINS non sélectifs sont significativement plus susceptibles que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 de provoquer de graves lésions gastro-intestinales. Ainsi, le RR d'hémorragie gastro-intestinale était minime pendant le traitement par l'acéclofénac (médicament de référence, RR 1) et le méloxicam (RR 1,3). En revanche, le kétorolac présentait le risque de saignement le plus élevé (RR 14,9).
Les résultats d'une méta-analyse en réseau de Yang M. et al., qui ont évalué l'effet sur le tractus gastro-intestinal des inhibiteurs modérément sélectifs de la COX-2 (nabumétone, étodolac et méloxicam) et des coxibs (célécoxib, étoricoxib, parécoxib) sont intéressants. , et lumiracoxib). La méta-analyse a inclus les résultats de 36 études portant sur un total de 112 351 participants, âgés de 36 à 72 ans (médiane de 61,4 ans), avec des durées d'étude allant de 4 à 156 semaines. (médiane 12 semaines). Il a été constaté que la probabilité de développer un ulcère gastrique compliqué dans le groupe coxib était de 0,15% (IC 95% : 0,05-0,34), et dans le groupe des inhibiteurs modérément sélectifs de la COX-2 - 0,13% (IC 95% : 0,04- 0,32), la différence est statistiquement non significative. Parallèlement à cela, il a été montré que la probabilité d'ulcère gastrique symptomatique dans le groupe coxib était de 0,18 % (IC à 95 % : 0,01-0,74) contre 0,21 % (IC à 95 % : 0,04-0,62 ) dans le groupe des inhibiteurs modérément sélectifs, La différence n'est pas statistiquement significative. En outre, il n'y avait aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes d'AINS dans la probabilité d'ulcères gastriques identifiés par gastroscopie. Une fréquence comparable d'événements indésirables (EI) dans les deux groupes doit être notée (tableau 2).

Ainsi, les résultats de cette méta-analyse démontrent une tolérance gastro-intestinale et une sécurité comparables des AINS modérément sélectifs et des coxibs.
En plus des dommages à l'estomac et aux intestins, dans le contexte de l'utilisation d'AINS, le développement de réactions hépatotoxiques est possible. Selon diverses études, l'incidence des lésions hépatiques causées par les AINS est relativement faible et varie de 1 à 9 cas pour 100 000 personnes. Divers types de lésions hépatiques ont été décrits pour presque tous les AINS, la plupart des réactions étant asymptomatiques ou légères. Les réactions hépatotoxiques provoquées par les AINS peuvent se manifester de différentes manières, par exemple : l'ibuprofène peut provoquer le développement d'une hépatite aiguë et d'une ductopénie (disparition des voies biliaires) ; dans le contexte du traitement par le nimésulide, une hépatite aiguë, une cholestase peut survenir; Les oxicams peuvent entraîner une hépatite aiguë, une hépatonécrose, une cholestase et une ductopénie.
Pour certains AINS, une relation directe a été établie entre la durée d'administration et l'importance de la dose et le risque d'atteinte hépatique. Ainsi, dans les travaux de Donati M. et al. ont analysé le risque de développer des lésions hépatiques graves aiguës dans le contexte de l'utilisation de divers AINS. Il a été constaté qu'avec une durée de traitement inférieure à 15 jours, le risque le plus élevé de lésions hépatiques était causé par le nimésulide et le paracétamol (rapport de cotes ajusté (OR) 1,89 et 2,66, respectivement). Le risque de développer des réactions hépatotoxiques en cas d'administration à long terme d'AINS (plus de 30 jours) a augmenté de plus de 8 fois dans un certain nombre de médicaments (tableau 3).

L'effet négatif des AINS sur le SVC

Comme vous le savez, l'acide acétylsalicylique (AAS) à faible dose a un effet cardioprotecteur, réduisant l'incidence des complications ischémiques du SVC et du système nerveux, et est donc largement utilisé pour prévenir l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les décès cardiovasculaires. Contrairement à l'AAS, de nombreux AINS peuvent avoir un effet négatif sur le SVC, qui se manifeste par une aggravation de l'évolution de l'insuffisance cardiaque, une déstabilisation de la pression artérielle et des complications thromboemboliques.
Ces effets négatifs sont dus à l'effet des AINS sur la fonction plaquettaire et endothéliale. Normalement, le rapport entre la prostacycline (PGI2) et le thromboxane A2 joue un rôle important dans la régulation de l'agrégation plaquettaire, tandis que la PGI2 est un agent antiplaquettaire naturel, tandis que le thromboxane A2, au contraire, stimule l'agrégation plaquettaire. Lorsque des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont prescrits, la synthèse de prostacycline diminue, tandis que le thromboxane A2 continue d'être synthétisé (le processus contrôle la COX-1), ce qui conduit finalement à une activation et à une augmentation de l'agrégation plaquettaire (Fig. 3).

Il convient de souligner que la signification clinique de ce phénomène a été confirmée dans un certain nombre d'études et de méta-analyses. Ainsi, une revue systématique et une méta-analyse de 42 études observationnelles ont révélé que les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, tels que l'étodolac et l'étoricoxib, augmentaient le plus le risque d'infarctus du myocarde (RR 1,55 et 1,97, respectivement). En revanche, le naproxène, le célécoxib, l'ibuprofène et le méloxicam n'ont pratiquement pas augmenté le risque de complications thrombotiques du CVS.
Des résultats similaires sont issus d'une méta-analyse de 19 études publiées en 2015. Dans leurs travaux, Asghar et al. ont constaté que le risque de développer des complications thrombotiques cardiaques (codes de maladie I20-25, I46-52 selon la CIM-10) n'augmentait pratiquement pas pendant le traitement par l'ibuprofène (RR 1,03 ; IC à 95 % : 0,95-1,11) , le naproxène ( RR 1,10 ; IC à 95 % : 0,98-1,23) et le méloxicam (RR 1,13 ; IC à 95 % : 0,98-1,32) par rapport à l'absence de traitement par AINS. Dans le même temps, le rofécoxib (RR 1,46 ; IC à 95 % : 1,10–1,93) et l'indométacine (RR 1,47 ; IC à 95 % : 0,90–2,4) augmentaient le risque de telles complications. Dans cette étude, l'effet du dosage du médicament sur le risque relatif combiné de complications (ROR) a été étudié, qui a été calculé comme la somme des risques de complications thrombotiques du cœur, des vaisseaux sanguins et des reins. Il s'est avéré que le ROR n'augmentait pas uniquement avec la nomination de doses élevées de méloxicam (15 mg / jour) et d'indométacine (100-200 mg / jour) par rapport aux faibles doses. Au contraire, avec la nomination de doses élevées de rofécoxib (plus de 25 mg / jour), l'ORR a augmenté plus de 4 fois (de 1,63 à 6,63). Dans une moindre mesure, une augmentation de la posologie a contribué à une augmentation de l'ORR en présence d'ibuprofène (1,03 [≤1200 mg/j] versus 1,72) et de diclofénac (1,17 versus 1,83). En résumant les résultats de cette méta-analyse, nous pouvons conclure que parmi les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, le méloxicam est l'un des médicaments les plus sûrs.
Parallèlement au développement de l'infarctus du myocarde, les AINS peuvent entraîner le développement ou aggraver l'évolution de l'insuffisance cardiaque chronique (ICC). Ainsi, les données d'une méta-analyse à grande échelle ont montré que la nomination d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et de doses élevées d'AINS « traditionnels » (tels que le diclofénac, l'ibuprofène et le naproxène) 1,9 à 2,5 fois plus élevée que le placebo augmentait la probabilité de hospitalisation en raison d'une aggravation de l'ICC.
Il convient de noter les résultats d'une vaste étude cas-témoins publiée en 2016 dans le British Medical Journal. Il a été constaté que l'utilisation d'AINS au cours des 14 jours précédents augmentait de 19 % la probabilité d'hospitalisation en raison de la progression de l'ICC. Le risque d'hospitalisation le plus élevé a été observé pendant le traitement par le kétorolac (RR 1,83), l'étoricoxib (RR 1,51), l'indométacine (RR 1,51), tandis qu'avec l'utilisation de l'étodolac, du célécoxib, du méloxicam et de l'acéclofénac, le risque de progression de l'ICC était pratiquement nul. augmenter.
Il est à noter que l'effet négatif des AINS sur l'évolution de l'ICC est dû à une augmentation des résistances vasculaires périphériques (dues à une vasoconstriction), de la rétention de sodium et d'eau (qui entraîne une augmentation du volume sanguin circulant et une augmentation de la pression artérielle ).
L'utilisation d'un certain nombre d'AINS, principalement très sélectifs, s'accompagne d'une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral. Ainsi, une revue systématique et une méta-analyse d'études observationnelles publiées en 2011 ont montré un risque accru d'AVC avec le traitement par le rofécoxib (RR 1,64 ; IC à 95 % : 1,15-2,33) et le diclofénac (RR 1,27 ; IC à 95 % : 1,08-1,48 ). Dans le même temps, le traitement par naproxène, ibuprofène et célécoxib n'avait pratiquement aucun effet sur le risque d'AVC.
Dans une étude prospective basée sur la population, Haag et al. 7 636 patients (âge moyen 70,2 ans) ont participé, qui au moment de l'inclusion dans l'étude n'avaient aucune indication d'ischémie cérébrale. Sur une période de suivi de plus de 10 ans, 807 patients ont subi un AVC (460 ischémiques, 74 hémorragiques et 273 sans précision), tandis que ceux qui ont reçu des AINS non sélectifs et des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 avaient un risque plus élevé d'AVC (RR 1,72 et 2, 75, respectivement) par rapport aux patients ayant reçu des inhibiteurs sélectifs de la COX-1 (indométacine, piroxicam, kétoprofène, flubiprofène et apazon). Il convient de souligner que le risque le plus élevé d'AVC parmi les AINS non sélectifs a été trouvé dans le naproxène (RR 2,63 ; IC à 95 % : 1,47-4,72), et parmi les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, le rofécoxib était le plus dangereux pour l'AVC (RR 3,38 ; IC à 95 % 1,48-7,74). Ainsi, dans cette étude, il a été constaté que l'utilisation d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 chez les patients âgés significativement plus souvent que l'utilisation d'autres AINS conduit au développement d'un AVC.

Les effets négatifs des AINS sur la fonction rénale

La néphrotoxicité est l'un des effets indésirables les plus courants liés à l'utilisation d'AINS, tandis qu'aux États-Unis, chaque année, 2,5 millions de personnes souffrent d'insuffisance rénale pendant le traitement avec des médicaments de ce groupe.
L'effet toxique des AINS sur les reins peut se manifester sous la forme d'azotémie prérénale, d'hyporénine hypoaldostéronisme, de rétention de sodium dans l'organisme, d'hypertension, de néphrite interstitielle aiguë et de syndrome néphrotique. La principale cause de dysfonctionnement rénal est l'effet des AINS sur la synthèse d'un certain nombre de PG. L'un des principaux régulateurs de la fonction rénale du PG est la PGE2, qui, interagissant avec le récepteur EP1, inhibe la réabsorption de Na+ et d'eau dans le canal collecteur, c'est-à-dire qu'elle a un effet natriurétique. Il a été établi que le récepteur EP3 est impliqué dans le retard de l'absorption d'eau et de chlorure de sodium dans les reins et que EP4 régule l'hémodynamique dans les glomérules. Il est à noter que la prostacycline dilate les artérioles rénales, tandis que le thromboxane A2, au contraire, a un effet vasoconstricteur prononcé sur les capillaires glomérulaires, ce qui entraîne une diminution du taux de filtration glomérulaire. Ainsi, la diminution de la production de PGE2 et de prostacycline provoquée par l'utilisation des AINS s'accompagne d'une diminution du flux sanguin vers les reins, entraînant une rétention de sodium et d'eau.
Un certain nombre d'études ont montré que les AINS sélectifs et non sélectifs peuvent provoquer un dysfonctionnement rénal aigu. De plus, l'utilisation d'AINS non sélectifs est considérée comme l'une des raisons du développement de l'insuffisance rénale chronique (IRC). Les résultats de 2 études épidémiologiques indiquent que le RR d'insuffisance rénale chronique pendant le traitement par AINS varie de 2 à 8.
Dans une étude rétrospective à grande échelle menée aux États-Unis avec la participation de plus de 350 000 patients, l'effet de divers AINS sur le développement d'un dysfonctionnement rénal aigu (déterminé par une augmentation des taux de créatinine de plus de 50 %) a été étudié. . Il a été constaté que l'utilisation d'AINS s'accompagnait d'un risque accru de dysfonctionnement rénal aigu (RR ajusté 1,82 ; IC à 95 % : 1,68–1,98) par rapport à la non-utilisation de médicaments dans ce groupe. Le risque de lésions rénales variait considérablement avec les AINS, la toxicité des médicaments augmentant avec la diminution de la sélectivité de la COX-2. Par exemple, le rofécoxib (RR 0,95), le célécoxib (RR 0,96) et le méloxicam (RR 1,13) n'avaient pratiquement aucun effet négatif sur la fonction rénale, tandis que l'indométacine (RR 1,94), le kétorolac (RR 2 , 07), l'ibuprofène (RR 2,25) , et des doses élevées d'AAS (RR 3,64) augmentaient significativement le risque d'insuffisance rénale. Ainsi, cette étude a démontré l'absence d'effet des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sur le développement de la dysfonction rénale aiguë.
À cet égard, les patients présentant un risque élevé d'insuffisance rénale doivent éviter de prescrire à la fois des AINS non sélectifs à fortes doses et des inhibiteurs supersélectifs de la COX-2, qui peuvent également entraîner une insuffisance rénale.

Conclusion

Actuellement, un médecin dispose d'un grand nombre d'AINS divers dans son arsenal, qui diffèrent à la fois par leur efficacité et par le spectre de la NLR. En parlant de la sécurité des AINS, il convient de souligner que la sélectivité d'un médicament pour les isoformes COX détermine en grande partie à partir de quels organes et systèmes surviennent les effets indésirables. Par exemple, les AINS non sélectifs ont des effets gastrotoxiques et peuvent altérer la fonction rénale, au contraire, les inhibiteurs COX-2 hautement sélectifs plus modernes (principalement les coxibs) provoquent plus souvent des complications thrombotiques - crises cardiaques et accidents vasculaires cérébraux. Comment un médecin peut-il choisir le meilleur médicament parmi tant d'AINS ? Comment concilier efficacité et sécurité ? Les données de nombreuses études cliniques et méta-analyses montrent que les AINS avec un indice de sélectivité moyen pour la COX-2 (par exemple, le méloxicam) sont largement dépourvus des effets indésirables inhérents aux médicaments non sélectifs et aux médicaments supersélectifs.

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Sans aucun doute, le mécanisme d'action le plus important des AINS est la capacité d'inhiber la COX, une enzyme qui catalyse la conversion des acides gras polyinsaturés libres (par exemple, arachidonique) en prostaglandines (PG), ainsi que d'autres eicosanoïdes - thromboxanes (TrA2) et la prostacycline (PG-I2) (Fig. 1). Il a été prouvé que les prostaglandines ont une activité biologique polyvalente :

a) sont médiateurs de l'inflammation: ils s'accumulent dans le foyer de l'inflammation et provoquent une vasodilatation locale, un œdème, une exsudation, une migration des leucocytes et d'autres effets (principalement PG-E2 et PG-I2) ;

b) sensibiliser les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et aux influences mécaniques, abaissant le seuil de sensibilité;

v) augmenter la sensibilité des centres hypothalamiques de thermorégulationà l'action de pyrogènes endogènes (interleukine-1, etc.), formés dans l'organisme sous l'influence de microbes, virus, toxines (principalement PG-E2);

G) jouent un rôle physiologique important dans la protection de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal(augmentation de la sécrétion de mucus et d'alcali ; préservation de l'intégrité des cellules endothéliales à l'intérieur des microvaisseaux de la membrane muqueuse, contribuant au maintien du flux sanguin dans la membrane muqueuse ; préservation de l'intégrité des granulocytes et, ainsi, préservation de l'intégrité structurelle de la membrane muqueuse) ;

e) affecter la fonction rénale : provoquer une vasedélation, maintenir le débit sanguin rénal et le taux de filtration glomérulaire, augmenter la libération de rénine, l'excrétion de sodium et d'eau, participer à l'homéostasie du potassium.

Fig. 1. "Cascade" des produits métaboliques de l'acide arachidonique et leurs principaux effets.

Remarque : * - LT-C 4, D 4, E 4 sont les principaux composants biologiques de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie MRS-A (SRS-A).

Ces dernières années, il a été découvert qu'il existe au moins deux isoenzymes de la cyclooxygénase qui sont inhibées par les AINS. La première isoenzyme, COX-1, contrôle la production de GES, qui régulent l'intégrité de la muqueuse gastro-intestinale, la fonction plaquettaire et le flux sanguin rénal, et la deuxième isoenzyme, COX-2, participe à la synthèse des GES lors de l'inflammation. De plus, la COX-2 est absente dans les conditions normales, mais se forme sous l'influence de certains facteurs tissulaires qui initient une réaction inflammatoire (cytokines et autres). À cet égard, on suppose que l'effet anti-inflammatoire des AINS est dû à l'inhibition de la COX-2 et que leurs réactions indésirables sont dues à l'inhibition de la COX-1. Le rapport de l'activité des AINS en terme de blocage COX-1 / COX-2 permet de juger de leur toxicité potentielle. Plus cette valeur est faible, plus le médicament est sélectif vis-à-vis de la COX-2 et donc moins toxique. Par exemple, pour le méloxicam, il est de 0,33, diclofénac - 2,2, ténoxicam - 15, piroxicam - 33, indométhacine - 107.

Les dernières données indiquent que les AINS non seulement inhibent le métabolisme de la cyclooxygénase, mais affectent également activement la synthèse des PG associés à la mobilisation du Ca dans les muscles lisses. Ainsi, la butadione inhibe la transformation des endoperoxydes cycliques en prostaglandines E2 et F2, et les phénamates, de plus, peuvent bloquer la réception de ces substances dans les tissus.

Un rôle important dans l'action anti-inflammatoire des AINS est joué par leur influence sur le métabolisme et les bioeffets des kinines. Aux doses thérapeutiques, l'indométacine, l'ortofen, le naproxène, l'ibuprofène, l'acide acétylsalicylique (AAS) réduisent la formation de bradykinine de 70 à 80 %. Cet effet est basé sur la capacité des AINS à fournir une inhibition non spécifique de l'interaction de la kallikréine avec le kininogène de haut poids moléculaire. Les AINS provoquent une modification chimique des composants de la réaction de kininogenèse, à la suite de laquelle, en raison d'obstacles stériques, l'interaction complémentaire des molécules de protéines est perturbée et l'hydrolyse efficace du kininogène de haut poids moléculaire par la kallikréine ne se produit pas. Une diminution de la formation de bradykinine entraîne une inhibition de l'activation de la -phosphorylase, ce qui entraîne une diminution de la synthèse de l'acide arachidonique et, par conséquent, la manifestation des effets de ses produits métaboliques, illustrés à la Fig. 1.

Non moins importante est la capacité des AINS à bloquer l'interaction de la bradykinine avec les récepteurs tissulaires, ce qui conduit à la restauration d'une microcirculation altérée, à une diminution de l'étirement capillaire, à une diminution du rendement de la partie liquide du plasma, de ses protéines, pro -facteurs et corpuscules inflammatoires, qui affectent indirectement le développement d'autres phases du processus inflammatoire. Étant donné que le système kallikréine-kinine joue le rôle le plus important dans le développement de réactions inflammatoires aiguës, la plus grande efficacité des AINS est notée dans les premiers stades de l'inflammation en présence d'un composant exsudatif prononcé.

L'inhibition de la libération d'histamine et de sérotonine, le blocage des réactions tissulaires à ces amines biogènes, qui jouent un rôle essentiel dans le processus inflammatoire, sont d'une certaine importance dans le mécanisme d'action anti-inflammatoire des AINS. La distance intramoléculaire entre les centres réactionnels de la molécule antiphlogistique (composés de type butadione) se rapproche de celle de la molécule des médiateurs inflammatoires (histamine, sérotonine). Ceci suggère la possibilité d'une interaction compétitive des AINS mentionnés avec des récepteurs ou des systèmes enzymatiques impliqués dans la synthèse, la libération et la transformation de ces substances.

Comme mentionné ci-dessus, les AINS ont un effet stabilisant la membrane. En se liant à la protéine G dans la membrane cellulaire, les antiflogistiques affectent la transmission des signaux membranaires à travers elle, suppriment le transport des anions et affectent les processus biologiques qui dépendent de la mobilité totale des lipides membranaires. Ils réalisent leur effet stabilisateur de membrane en augmentant la microviscosité des membranes. Pénétrant à travers la membrane cytoplasmique dans la cellule, les AINS affectent également l'état fonctionnel des membranes des structures cellulaires, en particulier les lysosomes, et empêchent l'effet pro-inflammatoire des hydrolases. Des données ont été obtenues sur les caractéristiques quantitatives et qualitatives de l'affinité des médicaments individuels pour les composants protéiques et lipidiques des membranes biologiques, ce qui peut expliquer leur effet membranaire.

L'oxydation des radicaux libres est l'un des mécanismes d'endommagement des membranes cellulaires. Les radicaux libres issus de la peroxydation lipidique jouent un rôle important dans le développement de l'inflammation. Par conséquent, l'inhibition des AINS de la peroxydation dans les membranes peut être considérée comme une manifestation de leur effet anti-inflammatoire. Il convient de garder à l'esprit que l'une des principales sources de génération de radicaux libres est les réactions métaboliques de l'acide arachidonique. Certains métabolites de sa cascade provoquent l'accumulation de polynucléaires neutrophiles et de macrophages dans le foyer d'inflammation, dont l'activation s'accompagne également de la formation de radicaux libres. Les AINS, agissant comme des pièges pour ces composés, ouvrent la possibilité d'une nouvelle approche de la prévention et du traitement des lésions tissulaires causées par les radicaux libres.

Ces dernières années, les études de l'effet des AINS sur les mécanismes cellulaires de la réponse inflammatoire ont connu un développement important. Les AINS réduisent la migration cellulaire vers le foyer inflammatoire et réduisent leur activité phlogogène, et l'effet sur les polynucléaires neutrophiles est en corrélation avec l'inhibition de la voie lipoxygénase de l'oxydation de l'acide arachidonique. Cette voie alternative de conversion de l'acide arachidonique conduit à la formation de leucotriènes (LT) (Fig. 1), qui répondent à tous les critères des médiateurs inflammatoires. Le bénoxaprofène a la capacité d'influencer la 5-LOG et de bloquer la synthèse de la LT.

Moins étudié est l'effet des AINS sur les éléments cellulaires du stade tardif de l'inflammation - les cellules mononucléées. Certains AINS réduisent la migration des monocytes, qui produisent des radicaux libres et provoquent la destruction des tissus. Si le rôle important des éléments cellulaires dans le développement de la réponse inflammatoire et l'effet thérapeutique des anti-inflammatoires est indéniable, le mécanisme d'action des AINS sur la migration et la fonction de ces cellules reste à préciser.

Il existe une hypothèse sur la libération d'AINS de substances anti-inflammatoires naturelles du complexe avec des protéines plasmatiques, qui provient de la capacité de ces médicaments à déplacer la lysine de la liaison avec l'albumine.

b) sensibiliser les récepteurs aux médiateurs de la douleur (histamine, bradykinine) et aux influences mécaniques, abaissant le seuil de sensibilité;

Fig. 1. "Cascade" des produits métaboliques de l'acide arachidonique et leurs principaux effets.

Remarque : * - LT-C 4, D 4, E 4 sont les principaux composants biologiques de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie MRS-A (SRS-A).