Utilisez de faibles doses de médicaments antihypertenseurs au stade initial du traitement, en commençant par la dose la plus faible du médicament, afin de réduire les effets secondaires indésirables. S'il y a une bonne réponse à une faible dose de ce médicament, mais que le contrôle de la pression artérielle est encore insuffisant, il est conseillé d'augmenter la posologie de ce médicament, à condition qu'il soit bien toléré.
Utiliser des combinaisons efficaces de doses faibles et moyennes d'antihypertenseurs afin de maximiser la réduction de la pression artérielle et une bonne tolérance. Si l'efficacité du premier médicament est insuffisante, il est préférable d'ajouter une petite dose du second plutôt que d'augmenter le dosage du premier. L'utilisation d'associations fixes de médicaments à faibles doses est prometteuse.
Effectuer un remplacement complet d'une classe de médicaments par une autre à faible effet ou à faible tolérance sans augmenter la posologie ni ajouter un autre médicament. Si possible, utilisez des médicaments à action prolongée qui permettent une diminution efficace de la pression artérielle dans les 24 heures avec une seule prise quotidienne.
Combiner des antihypertenseurs avec des médicaments qui corrigent les facteurs de risque, principalement avec des agents antiplaquettaires, hypolipémiants, hypoglycémiants.
Il est à noter qu'à l'heure actuelle, les pharmacies proposent une large gamme de médicaments différents pour le traitement de l'hypertension artérielle, à la fois nouveaux et connus depuis de nombreuses années. Des préparations contenant le même ingrédient actif peuvent être produites sous des noms commerciaux différents. Il est assez difficile pour un profane de les comprendre, mais, malgré l'abondance de médicaments, leurs principaux groupes peuvent être distingués, en fonction du mécanisme d'action:
Les diurétiques sont les médicaments de choix pour le traitement de l'hypertension, en particulier chez les personnes âgées. Les plus courants sont les thiazidiques (indapamide 1,5 ou 2,5 mg par jour, hypothiazide de 12,5 à 100 mg par jour en une prise le matin)
Les inhibiteurs de l'ECA sont utilisés depuis de nombreuses années et sont bien étudiés et efficaces. Ce sont des médicaments aussi populaires que l'énalapril (noms commerciaux Enap, Renipril, Renitek), le fosinopril (Fosinap, Fozikard), le périndopril (Prestarium, Perineva), etc.
Les sartans (ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ont un mécanisme d'action similaire à celui des inhibiteurs de l'ECA :
losartan (Lazap, Lorista),
valsartan (Valz),
irbésartan (avril),
éprosartan (Tévéten).
Un nouveau médicament de ce groupe, l'azilsartan, est produit sous le nom commercial Edarbi, est utilisé dans la pratique clinique en Russie depuis 2011, est très efficace et bien toléré.
Bêta-bloquants. Actuellement, des médicaments hautement sélectifs avec des effets secondaires minimes sont utilisés :
bisoprolol (Concor, Niperten),
métoprolol (Egilok, Betalok),
nébivolol (Nebilet, considéré comme le plus sélectif des bêta-bloquants modernes), etc.
Selon le mécanisme d'action, les antagonistes du calcium sont divisés en 2 groupes principaux, ce qui est d'une grande importance pratique: dihydropyridine (amlodipine, félodipine, nifédipine, nitrendipine, etc.), nondihydropyridine (vérapamil, diltiazem).
D'autres médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle: la moxonidine (nom commercial Physiotens, Tenzotran), les agents antiplaquettaires (par exemple, Cardiomagnyl) sont utilisés en l'absence de contre-indications, les statines en présence d'athérosclérose - également en l'absence de contre-indications.
Si l'effet est insuffisant, l'ajout d'un deuxième ou d'un troisième médicament peut être nécessaire. Combinaisons rationnelles :
diurétique + bêtabloquant,
diurétique + iAPV (ou sartan),
diurétique + antagoniste calcique,
Antagoniste calcique dihydropyridine + bêta-bloquant,
Antagoniste du calcium + iAPV (ou sartan).
B L'ol remplit diverses fonctions et a plusieurs formes, qu'il est très important de distinguer entre elles :
1. symptôme (accompagnant) ;
2. (principale) partie du syndrome ;
3. maladie (chronique);
4. précurseur d'une maladie spécifique / manifestation de cette maladie.
La douleur est « l'amie et la protectrice » d'une personne et ne doit pas être ignorée. Cela signifie que la gestion de la douleur ne doit pas être commencée sans en découvrir la cause. Cependant, la particularité de la douleur est qu'elle peut devenir une maladie indépendante.
Dans ce cas, on parle de « maladie de la douleur », de « spirale de la douleur » (cela signifie que la douleur peut se développer d'elle-même). La figure 1 montre le "triangle de la douleur" - le complexe psychophysique de la sensation de douleur.
Riz. 1. "Triangle de douleur"
Comme vous l'avez remarqué, nous avons commencé par identifier deux aspects polaires (composantes) de la douleur, à savoir : la douleur en tant que guide vers un substrat étiologiquement curable, et la douleur en tant que complexe de conditions psychophysiques. Il existe un grand nombre de formes mixtes et transitionnelles entre elles. Ces formes se retrouvent chez un grand nombre de patients hospitalisés, ainsi que chez la plupart des « patients à problèmes ». Ils appartiennent à un groupe de cas où la douleur a causes multifactorielles, souvent somatiques et mentales qui ne peuvent pas être éliminés pendant le traitement, ce qui conduit à une récurrence constante de la douleur. Ceci est particulièrement vrai pour les patients souffrant de de maux de tête et de radiculopathie .
Dans ce cas, le substrat pathomorphologique est constitué de modifications dégénératives des vertèbres. Et, comme vous le savez, ces changements ne peuvent pas être éliminés pendant le traitement. Néanmoins, chaque médecin doit aider le patient, lui apporter un soulagement, même si cela peut prendre un temps considérable. À cet égard, le concept de « guérison » doit être considéré comme relatif. En même temps, si nous parvenons à améliorer le bien-être du patient, c'est déjà un acquis important. À cet égard, le concept de « réhabilitation de la douleur » a été créé.
Lors de l'analyse des causes de la douleur résultant de modifications dégénératives des vertèbres, les composants suivants sont distingués:
1) irritation mécanique des racines nerveuses;
2) irritation des récepteurs de la douleur sur les surfaces articulaires ;
3) tension musculaire douloureuse, entraînant une mauvaise posture, une irritation, etc. (cela peut être détecté directement par palpation sous la forme de ce qu'on appelle la "myogélose");
4) ces composants s'accompagnent de symptômes vasculaires sous forme d'irritation vasculaire locale avec altération du transport métabolique;
5) une composante mentale supplémentaire.
Notre « triangle de la douleur » (Fig. 1) est une représentation graphique de l'ensemble du processus dans son ensemble. La figure 2 donne une représentation encore plus visuelle de la douleur sous la forme d'un « cercle vicieux de la douleur » ou d'une « spirale de la douleur ».
Riz. 2. "Un cercle vicieux de la douleur". Formation de céphalées de tension
Plan de thérapieLe traitement de la douleur, quelle que soit son efficacité, ne doit pas exclure l'élucidation de l'étiologie de la douleur. Ce n'est que dans ce cas que la fonction de la douleur en tant qu'« amie et protectrice » peut manifester sa propriété positive. Par conséquent, il est important de prévenir la chronicité de la maladie sous l'influence d'une utilisation prolongée d'analgésiques et de tranquillisants, ainsi que le développement d'une "addiction silencieuse" avec des céphalées iatrogènes et des complications somatiques ultérieures.
Le traitement de la douleur, quelle que soit son efficacité, ne doit pas exclure l'élucidation de l'étiologie de la douleur. Ce n'est que dans ce cas que la fonction de la douleur en tant qu'« amie et protectrice » peut manifester sa propriété positive. Par conséquent, il est important de prévenir la chronicité de la maladie sous l'influence d'une utilisation prolongée d'analgésiques et de tranquillisants, ainsi que le développement d'une "addiction silencieuse" avec des céphalées iatrogènes et des complications somatiques ultérieures.En supposant que le processus douloureux a de multiples déterminants, la méthode suivante peut être recommandée pour le traitement de la douleur.
1. Médicaments contre la douleur à fortes doses pour la thérapie par impulsions à court terme, mais pas comme traitement à long terme (en raison du risque élevé de dépendance, généralement sous la forme d'une "dépendance silencieuse", et des effets secondaires qui peuvent ne pas être remarqués pendant un longtemps par le patient et le médecin).
En plus des anesthésiques, il est conseillé de prescrire médicaments vasoactifs ... Cela devient encore plus pertinent si l'on considère que la majorité des patients souffrent d'hypotension vasolabile, dont il a été démontré qu'elle contribue à la formation de céphalées. Comme la thérapie de soutien peut être utilisée médicaments myotonolytiques .
2. Médicaments psychotropes peut avoir un impact positif supplémentaire sur l'état émotionnel des patients. Cela inclut les antipsychotiques et/ou les antidépresseurs. Nous mettons fortement en garde contre l'utilisation de tranquillisants chez les patients souffrant de douleur chronique, car ce groupe de médicaments est souvent « silencieusement addictif » (Barolin, 1988).
3. Psychothérapie peut apporter une contribution mentale positive, et la relaxation et l'hypnose peuvent affecter directement les systèmes vasculaire et musculaire (ne l'oubliez jamais !) (Barolin, 1987).
De plus, il existe un léger effet psychotrope, exprimé en activation, motivation, etc.
4. Enfin, nous voudrions mentionner le long terme traitement médicamenteux avec un point d'application étiologique (par exemple médicaments cardiovasculaires). À cet égard, notre thérapie par perfusion peut être poursuivie avec une administration à long terme Actovegin sous forme de comprimés enrobés.
Après une brève revue du catalogue thérapeutique, l'accent devrait être mis sur le fait que les différentes options de traitement ne doivent pas être appliquées simplement en « boule », mais doivent être sélectionnées en fonction des symptômes clés dans des combinaisons et des séquences raisonnables. Nous l'appelons polypharmacie , cibler les symptômes clés (Pour plus d'informations, voir Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
Dans ce complexe thérapeutique, une place importante est occupée par la thérapie par perfusion initiale avec le médicament discuté ci-dessous. Avec l'administration parentérale de fortes doses du médicament, le soulagement de la douleur est obtenu en très peu de temps. Cela conduit à l'interruption de la "spirale de la douleur" dans plusieurs domaines à la fois. Bien entendu, une telle approche est justifiée si elle est utilisée soit comme principale, soit comme complémentaire au programme de traitement principal contenant toutes les composantes décrites ci-dessus. Par conséquent, avant de passer directement à la discussion sur la thérapie par perfusion avec un certain médicament, nous aimerions souligner qu'il a été utilisé comme étape initiale d'une thérapie complexe, et non comme une approche indépendante. Ce traitement préparatoire présente également d'autres avantages, car lors de sa mise en œuvre, des informations plus complètes peuvent être obtenues et un diagnostic plus complet et plus précis peut être posé (voir aussi Barolin, 1986).
En tant que thérapie initiale par perfusion, le produit prêt à l'emploi Solution Dolpass en combinaison avec des substances vasoactives.
Dolpass contient un analgésique (métamizole), un antispasmodique (orphénadrine), de la vitamine B 6, du sorbitol et de l'aspartate de potassium et de magnésium. Le principe d'action des composants analgésiques et antispasmodiques est bien connu. Les vitamines B ont longtemps été utilisées comme adjuvants dans le traitement de la douleur. Le sorbitol a des propriétés anti-œdèmes et l'aspartate de potassium et de magnésium améliore le métabolisme.
L'efficacité suffisante de telles infusions est bien connue et il existe une documentation abondante sur leur utilisation, y compris les travaux de Saurugg & Hodkewitsch. Les médicaments vasoactifs sont utilisés depuis longtemps et les plus efficaces d'entre eux doivent être mentionnés ici.
Pendant une longue période, nous avons utilisé divers médicaments en combinaison avec des infusions de Dolpass. Les problèmes peuvent être associés à une chute brutale de la tension artérielle, accompagnée de troubles sensoriels, ou à une vasodilatation excessive, se manifestant par une sensation de « lourdeur » dans la tête et des bourdonnements dans les oreilles. À cet égard, le médicament s'est avéré très efficace. Actovegin , car il ne provoque pas de tels effets secondaires (un patient a eu un exanthème allergique, qui était très probablement associé à la prise de pyrazolone). L'incidence des effets secondaires lors de la prise d'Actovegin peut être estimée comme minime.
Actovegin (hemoderivat) contient à la fois un composant vasoactif qui améliore la circulation sanguine et d'autres composants qui activent le métabolisme cellulaire.
Gaspar a montré des résultats cliniques impressionnants dans plus de 50 cas neurochirurgicaux avec lésions de la moelle épinière, ainsi que dans les travaux de Letzel & Schlichtiger chez plus de 1 500 patients âgés atteints d'un syndrome organique. Dans ce dernier groupe, des améliorations ont été notées à la fois dans les tests psychologiques et dans les scores de symptômes standardisés.
Les principes actifs énumérés ci-dessus ont répondu aux attentes théoriques dans leur application pratique. Dans notre clinique, les infusions Dolpass sont généralement associées aux infusions Actovegin. Au cours des premiers jours de traitement (5, maximum 10 jours), 8 à 12 perfusions intraveineuses sont prescrites (1 flacon de 250 ml de solution d'Actovegin à 10 % et 1 flacon de 250 ml de Dolpass), généralement une fois le matin. Parfois, la perfusion est divisée en deux 250 ml le matin et le soir. Ces deux traitements n'ont pas montré de différences significatives entre eux. Nous adhérons à ce régime de prescription de médicaments et ne le modifions que lorsque cela est nécessaire dans des cas individuels.
De petites perfusions deux fois par jour sont préférées chez les patients âgés chez qui une seule perfusion massive de liquide peut provoquer des troubles circulatoires. Des perfusions matinales uniques sont généralement administrées aux patients qui reçoivent une physiothérapie l'après-midi.
En relation avec d'éventuelles contre-indications relatives, ainsi que sur la base de notre propre expérience, nous pensons qu'Actovegin ne doit pas être utilisé en présence d'excitation, qui peut augmenter, et en association avec des médicaments pouvant provoquer une excitation du système nerveux. Cela s'applique au tableau clinique avec une agitation mentale ou une anxiété sévère, une dépression autonome et des médicaments antiparkinsoniens chez les patients âgés.
Discussion des résultats généraux Les résultats sont présentés dans le tableau 1.
L'âge des patients variait de 17 à 77 ans et était en moyenne de 42 ans. Les résultats ont été obtenus par des entretiens à long terme avec des patients au cours de deux ou trois visites quotidiennes.
À cet égard, nous voudrions ajouter qu'une telle thérapie vasoactive analgésique peut avoir un effet positif temporaire sur la douleur causée par des dommages à un organe (par exemple, la douleur dans le carcinome). Mais chez de tels patients, l'effet ne dure que quelques heures. Chez les patients souffrant de douleur chronique sans substrat organique - comme décrit en détail ci-dessus - l'effet augmente souvent en durée, et en combinaison avec l'effet supplémentaire d'autres mesures thérapeutiques, il peut durer des mois et parfois même des années (c'est le résultat optimal qu'il faut viser dans le sens d'interrompre le cercle pathologique de la douleur).
En raison de son bon effet même avec des lésions organiques sévères, cette thérapie par perfusion a reçu une certaine application dans notre clinique.
En cas de simulation, « l'échec total du traitement » est souvent énoncé du tout début à la fin de la thérapie. Un certain nombre d'autres critères sont nécessaires pour conclure une simulation, tels que la pleine capacité fonctionnelle avec un modèle d'humeur non physiologique, l'identification de facteurs prédisposants à l'exploitation psychodynamique, etc.
Il est important de noter que parmi les patients à problèmes, il y a souvent ceux qui simulent leur état afin d'obtenir des avis médicaux. Ces patients utilisent des visites médicales fréquentes et des échecs thérapeutiques réguliers pour obtenir un avis médical sur la retraite anticipée. Il convient donc de garder à l'esprit que le nombre de patients chez qui la thérapie a été inefficace comprend un tel groupe de personnes.
Parmi nos patients, 7 ont eu une simulation de l'état. Trois d'entre eux étaient dans le groupe d'échec du traitement et quatre dans le groupe de traitement retardé. C'est pourquoi, après exclusion de ces patients, nos matériaux ne contiennent qu'un pourcentage relativement faible d'échec thérapeutique : seulement chez un patient sur douze (ou 8 %).
Lorsque des patients simulés sont pris en compte, le nombre de cas d'échec thérapeutique s'élève à un patient sur six (ou jusqu'à 16 %).
Effet sur les maux de tête Un schéma de diagnostic des céphalées basé sur les symptômes divise les patients en deux groupes principaux, à savoir les céphalées "paroxystiques" et "non paroxystiques". Cette division n'est que la première étape d'un diagnostic en plusieurs étapes, incluant les phénomènes symptomatiques et étiologiques. Le tableau 2 ne détaille pas ce processus, mais il montre que les principaux groupes de maux de tête partagent de nombreux symptômes communs ainsi que des similitudes génétiques. Ainsi, une telle division en groupes semble raisonnable. La discussion du matériel de l'article est donnée en tenant compte de la division en groupes selon ce schéma.
La question de savoir comment les patients présentant différents types de céphalées ont répondu au traitement peut être répondue comme suit (voir Barolin 1986) :
1. Durée céphalée de tension utilisé pour la céphalée illustrée à la figure 2. Il constitue le groupe le plus important - plus de la moitié de tous les cas (dans notre groupe et dans l'échantillon général de patients souffrant de céphalée). Chez ces patients, les résultats étaient les plus faibles, c'est-à-dire qu'un peu plus de la moitié des patients ont eu une réponse rapide et suffisante au traitement. Cependant, des visages simulés (« résultats faussés ») sont également rencontrés chez les patients souffrant de céphalées de tension.
2. Migraine des céphalées ont été observées chez 25% de nos patients. La particularité réside dans le fait que la thérapie discutée ici ne convient pas au traitement intermédiaire et au soulagement des crises de migraine typiques avec de longs intervalles intercritiques. Les types de migraines appropriés sont :
a) migraine névralgoïde (céphalée en grappe dans la littérature anglo-américaine) ;
b) migraine prolongée dans les cas chroniques avec accumulation de crises et/ou céphalées prolongées concomitantes. Selon notre classification, certains de ces cas peuvent être regroupés dans le groupe des "céphalées migraineuses".
3. La plus petite partie restante des patients a mal de tête aigu , développé dans certains cas avec une sinusite ou à la suite d'un rhume, ou après une biopsie.
Dans les 2e et 3e groupes, il n'y a eu aucun cas d'inefficacité du traitement. Environ 75 % de ces patients ont eu une réponse rapide et bonne au traitement.
Évaluation globale des résultats Nous pouvons affirmer avec certitude que la thérapie par perfusion avec des composants analgésiques et antispasmodiques et des stimulants métaboliques (y compris ceux ayant un effet vasoactif) est un outil important dans notre pratique clinique. Actovegin,
entrant dans sa composition, s'est avéré efficace en raison d'effets secondaires rares et de répondre aux attentes de son action de soutien.
Conclusion Dans le concept multiforme de diagnostic et de traitement de la douleur, la thérapie parentérale vasoactive avec son effet analgésique occupe une place importante. À cette fin, une combinaison de Dolpass et Actovegin peut être utilisée avec succès.
Cependant, cela n'implique pas l'utilisation de la monothérapie. Les patients souffrant de douleur ont un état psychophysique très difficile, et une thérapie efficace avec un effet à long terme nécessite l'inclusion de tous les aspects de la douleur dans le concept thérapeutique.
Adapté de Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Il est recommandé de commencer le traitement avec une faible dose du médicament afin d'éviter le développement d'effets secondaires indésirables et une forte diminution de la pression artérielle. Si, lors de la prise d'une faible dose de ce médicament, la pression artérielle a diminué, mais toujours pas suffisamment, alors, à condition qu'elle soit bien tolérée, il est conseillé d'augmenter la posologie de ce médicament. Il faut généralement environ 3 à 4 semaines pour que le médicament montre une efficacité maximale. Ainsi, avant d'augmenter la dose du médicament, vous devez attendre un moment. Avant d'augmenter la dose, vous devez consulter votre médecin.
Si vous ne tolérez pas bien le médicament ou si vous ne remarquez pas d'effet spécial, vous devez consulter un médecin. Dans de telles situations, le médicament est soit annulé et remplacé par un autre, soit le second est ajouté au premier médicament.
Il est très important de comprendre que le choix d'un traitement antihypertenseur est un processus graduel, long et difficile. Vous devez vous y mettre et travailler en étroite collaboration avec votre médecin. Dans ce cas, il vaut mieux ne pas se précipiter pour assurer une baisse en douceur de la pression artérielle, en évitant les changements brusques. Il n'est pas toujours possible de trouver immédiatement le médicament dont vous avez besoin à la bonne dose. Cela prend du temps et de l'observation de vous. Les réactions individuelles chez différents patients hypertendus au même médicament sont très diverses et parfois imprévisibles. Avant de réussir à abaisser votre tension artérielle, votre médecin peut modifier les doses, les médicaments et les quantités. Soyez patient, suivez toutes les recommandations, cela aidera le médecin et vous-même à faire face plus efficacement à l'hypertension.
À ce jour, pour réduire la tension artérielle, il existe des médicaments qui contiennent deux médicaments à la fois. Par conséquent, si un médecin vous a prescrit deux médicaments, ils peuvent être pris séparément ou certains d'entre eux sous la forme d'une combinaison fixe dans un comprimé. S'il est plus pratique pour vous de prendre un comprimé au lieu de deux, vérifiez auprès de votre médecin si vous pouvez passer à cette forme de médicament.
Il est conseillé d'utiliser des médicaments à action prolongée qui permettent une diminution efficace de la pression artérielle dans les 24 heures avec une seule prise quotidienne. Cela réduit la variabilité de la pression artérielle au cours de la journée en raison d'un effet plus doux et plus prolongé. De plus, un régime à dose unique est beaucoup plus facile à suivre qu'un régime à deux ou trois doses.
Le traitement médicamenteux n'améliore le pronostic d'un patient hypertendu que dans les cas où le médicament pris régulièrement permet une diminution uniforme de la pression artérielle tout au long de la journée. La fréquence la plus élevée de complications cardiovasculaires aiguës (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) est observée le matin - "augmentation matinale de la pression artérielle". Pendant ces heures, il se produit une forte augmentation de la pression artérielle, considérée comme un déclencheur du développement de ces complications. Pendant ces heures, la coagulation sanguine et le tonus des artères, notamment cérébrales et cardiaques, augmentent. À la lumière de cela, l'un des principes du traitement antihypertenseur devrait être l'effet sur l'augmentation matinale de la pression artérielle afin de prévenir les complications au petit matin. Une prévention réussie d'une augmentation matinale de la pression artérielle est un traitement antihypertenseur bien choisi qui réduit la pression artérielle moyenne quotidienne, mais si l'augmentation matinale de la pression artérielle persiste, il est nécessaire de sélectionner les médicaments de manière à en réduire la gravité. des augmentations matinales de la pression artérielle, qui sont dangereuses pour le développement de complications, et principalement des accidents vasculaires cérébraux.
Après avoir atteint le niveau cible de pression artérielle, il est conseillé de poursuivre une surveillance régulière par un médecin et de se soumettre à un examen annuel.
Le traitement de l'hypertension est effectué en continu ou, en fait, pour la majorité à vie, car son annulation s'accompagne d'une augmentation de la pression artérielle. Cependant, avec une normalisation stable de la pression artérielle pendant 1 an et le respect des mesures pour modifier le mode de vie chez certains patients, une diminution progressive de la quantité et/ou une diminution des doses d'antihypertenseurs prises est possible. Cette décision ne devrait venir que d'un médecin. Réduire la dose et/ou diminuer le nombre de médicaments utilisés nécessite une augmentation de la fréquence des visites chez le médecin et une autosurveillance de la pression artérielle à domicile afin de s'assurer qu'il n'y ait pas d'augmentations répétées de la pression artérielle.
L'hypertension artérielle est souvent sous-estimée en raison de l'absence de sensations douloureuses. Les patients cessent de se rendre chez le médecin et de prendre les médicaments prescrits. Les conseils utiles d'un médecin sont vite oubliés. Il convient de rappeler que l'hypertension artérielle, indépendamment de la présence ou de l'absence de manifestations cliniques, est lourde de complications redoutables. Par conséquent, il est important de maintenir une prise de médicaments constante et une surveillance régulière de la pression artérielle. Vous devez garder une trace de la quantité de médicament qu'il vous reste afin d'acheter le médicament à temps et d'éviter de le manquer.
John L. Oh ceux-là. Grant R. Wilkinson
Facteurs quantitatifs qui déterminent l'effet des médicaments
L'utilisation sûre et efficace des médicaments permet leur administration aux tissus cibles à des concentrations dans une plage suffisamment étroite qui garantirait l'efficacité de l'action sans toxicité. Ceci est assuré par le respect des schémas d'administration, basés sur les propriétés cinétiques du médicament donné et les mécanismes de son administration aux cibles. Ce chapitre énonce les principes de l'excrétion du corps et de la distribution du médicament dans les organes et les tissus, qui sous-tendent les régimes optimaux pour l'administration des doses de charge et d'entretien de ce médicament au patient, et examine les cas d'altération de l'excrétion du médicament à partir du corps (par exemple, en cas d'insuffisance rénale). L'attention est également portée sur les fondements cinétiques de l'utilisation optimale des données sur le niveau de teneur en médicament dans le plasma sanguin.
La teneur du médicament dans le plasma sanguin après l'administration d'une dose unique. La diminution du taux de lidocaïne dans le plasma sanguin après son administration intraveineuse, comme le montre la Fig. 64-1 est biphasique ; une telle diminution de concentration est typique pour de nombreux médicaments. Immédiatement après l'introduction rapide dans le corps, la quasi-totalité du médicament est dans le plasma sanguin puis transférée aux tissus, et la durée pendant laquelle ce transfert se produit est appelée phase de distribution. Pour la lidocaïne, elle est de 30 minutes, après quoi il y a une lente diminution du taux de médicament, appelée phase d'équilibration, ou excrétion, au cours de laquelle les taux de médicament dans le plasma sanguin et les tissus sont en pseudo équilibre.
Phase de diffusion. Les processus se produisant au cours de la phase de distribution dépendent du fait que le niveau du médicament au site de localisation de son récepteur sera proche du niveau de son contenu dans le plasma sanguin. Si cette condition est remplie, l'action pharmacologique du médicament pendant cette période (favorable ou défavorable) peut être excessive. Par exemple, après l'introduction d'une petite dose (50 mg) de lidocaïne, son effet antiarythmique se manifestera au début de la phase de distribution, mais s'arrêtera dès que le taux de lidocaïne descendra en dessous du minimum d'efficacité des tissus pas être atteint. Ainsi, pour obtenir un effet maintenu pendant la phase d'équilibration, une dose unique importante ou plusieurs petites doses doivent être administrées. Cependant, la toxicité des concentrations élevées de certains médicaments, qui se manifeste pendant la phase de distribution, empêche l'administration intraveineuse d'une dose de charge unique qui permettrait d'obtenir un niveau thérapeutique de teneur en médicament pendant la phase d'équilibration. Par exemple, l'administration d'une dose de charge de phénytoïne en une seule injection intraveineuse peut provoquer un collapsus cardiovasculaire en raison de taux élevés de phénytoïne pendant la phase de distribution. Si une dose de charge de phénytoïne est administrée par voie intraveineuse, cela doit être fait en doses fractionnées, à des intervalles suffisants pour distribuer la dose précédente du médicament avant l'administration de la dose suivante (par exemple, 100 mg toutes les 3 à 5 minutes). Pour les mêmes raisons, la dose de charge pour l'administration intraveineuse de nombreux médicaments puissants qui atteignent rapidement des concentrations d'équilibre aux sites de localisation de leurs récepteurs est administrée en parties.
Riz. 64-1. Concentrations plasmatiques de lidocaïne après administration intraveineuse de 50 mg du médicament.
La demi-vie d'élimination (108 min) est le temps nécessaire pour réduire un niveau de lidocaïne donné pendant la phase d'équilibration (Moy) à la moitié de la valeur initiale. Cp0 est la valeur hypothétique de la concentration de lidocaïne dans le plasma sanguin au moment 0 dans le cas où l'état d'équilibre serait atteint instantanément.
Avec l'administration orale d'une dose unique du médicament, assurant l'entrée dans le système circulatoire
i d'une quantité équivalente du médicament, les taux plasmatiques pendant la phase de distribution n'augmentent pas aussi fortement qu'après l'administration intraveineuse. Étant donné que l'absorption du médicament après administration orale est progressive et qu'il pénètre dans le système circulatoire plutôt lentement, la distribution de la majeure partie du médicament sera complète au moment où son absorption sera complète. Ainsi, le novocaïnamide, qui est presque totalement absorbé après administration orale, peut être administré par voie orale en une dose de charge unique égale à 750 mg, presque sans risquer le développement d'une hypotension ; tandis que par voie intraveineuse, cette dose du médicament est plus sûre à administrer en parties, environ 100 mg chacune, avec un intervalle de 5 minutes, afin d'éviter le développement d'une hypotension pendant la phase de distribution dans le cas d'une administration unique de toute la dose de charge.
D'autres médicaments arrivent lentement sur leurs sites d'action pharmacologique pendant la phase de distribution. Par exemple, le niveau de digoxine au site de localisation de ses récepteurs (et son action pharmacologique) ne correspond pas au niveau de sa teneur dans le plasma sanguin pendant la phase de distribution. La digoxine est transportée vers (ou se lie à) ses récepteurs cardiaques tout au long de la phase de distribution. Ainsi, le niveau de son contenu dans le plasma sanguin diminue pendant la phase de distribution, qui dure plusieurs heures, tandis que le niveau de son contenu au site de son action et de son effet pharmacologique augmente. Ce n'est que vers la fin de la phase de distribution, lorsque l'équilibre des taux de digoxine dans le plasma sanguin et au site de localisation des récepteurs, que la concentration du médicament dans le plasma sanguin reflétera réellement son effet pharmacologique. Il devrait s'écouler moins de 6 à 8 heures jusqu'à ce que la phase de distribution soit terminée et que la concentration de digoxine dans le plasma sanguin puisse être utilisée comme un véritable indicateur pour évaluer l'effet thérapeutique.
Phase d'équilibration. Une fois la distribution terminée en atteignant l'équilibre des concentrations plasmatiques et tissulaires du médicament, les niveaux de médicament commencent à diminuer au même rythme que le médicament est éliminé de l'organisme. Par conséquent, la phase d'équilibrage est parfois également appelée phase d'élimination.
L'élimination de la plupart des médicaments est un processus de premier ordre. Le processus de premier ordre lors de la phase d'équilibration est caractérisé par le fait que le temps nécessaire pour réduire le taux de médicament dans le plasma sanguin à la moitié de sa valeur initiale (demi-vie, ti/,) est le même quel que soit le point sur la courbe de variation de concentration du médicament dans le plasma sanguin sera sélectionnée comme point de départ de la mesure. Une autre caractéristique du processus de premier ordre pendant la phase d'équilibration est la dépendance linéaire de la concentration de médicament dans le plasma sanguin en fonction du temps sur un graphique semi-logarithmique. A partir du graphique reflétant la diminution de la concentration de lidocaïne (voir Fig. 64-1), on peut voir que sa demi-vie est de 108 minutes.
En théorie, le processus d'éclosion n'est jamais complètement terminé. Cependant, d'un point de vue clinique, l'élimination peut être considérée comme complète après élimination de 90 % de la dose administrée. Par conséquent, en pratique, le processus d'élimination du premier ordre est considéré comme terminé après 3-4 demi-vies.
Accumulation de médicament - doses de charge et d'entretien. Avec l'administration répétée d'un médicament, sa quantité dans le corps s'accumulera si le retrait de la première dose n'est pas terminé avant l'introduction de la seconde, et la quantité de médicament dans le corps et son action pharmacologique augmenteront dans le cas d'administration continue jusqu'à ce que leurs valeurs atteignent un plateau ... L'accumulation de digoxine dans le corps administrée en doses d'entretien répétées (sans dose de charge) est illustrée à la Fig. 64-2. Étant donné que la demi-vie de la digoxine est d'environ 1,6 jour chez un patient dont la fonction rénale est normale, à la fin du premier jour, 65 % de la dose administrée du médicament restera dans l'organisme. Ainsi, la deuxième dose augmentera la quantité de digoxine dans le corps (et le niveau moyen de sa teneur dans le plasma sanguin) à 165% de la quantité qui reste dans le corps après la première dose. Chaque dose subséquente entraînera l'accumulation de plus en plus de médicament dans le corps jusqu'à ce qu'un plateau soit atteint. Après avoir atteint un plateau, un état stable, par unité de temps dans le corps
Riz. 64-2. Accumulation de digoxine au cours du temps avec une dose d'entretien quotidienne unique en l'absence de dose de charge.
Quelle que soit l'amplitude de la dose de charge après un traitement d'entretien pendant une durée correspondant à 3 à 4 demi-vies, la quantité de médicament dans le corps est déterminée par l'amplitude de la dose d'entretien. La dépendance des taux de médicament dans le plasma sanguin à l'état d'équilibre par rapport à sa dose de charge est illustrée à la Fig. 64-3, d'où l'on peut voir que l'élimination de tout médicament est pratiquement terminée après 3-4 périodes de demi-vie.
Facteurs déterminant les concentrations plasmatiques d'un médicament pendant la phase d'équilibration. Un facteur important déterminant le niveau de teneur en médicament dans le plasma sanguin pendant la phase d'équilibration après l'administration d'une dose unique est le degré de sa distribution dans le corps. Par exemple, si la distribution d'une dose de 3 mg d'un médicament de grand poids moléculaire est limitée par un volume plasmatique de 3 L, alors sa concentration plasmatique sera de 1 mg/L. Cependant, si un médicament est distribué de telle sorte que 90% de sa quantité quitte le plasma, il ne restera alors que 0,3 mg dans 3 litres de son volume et la concentration de ce médicament dans le plasma sanguin sera de 0,1 mg / L . Le degré de distribution extravasculaire dans la phase d'équilibrage peut être exprimé par le volume apparent de distribution, ou Vd, qui exprime la relation entre la quantité d'un médicament dans le corps et sa concentration dans le plasma sanguin dans la phase d'équilibrage :
La quantité d'un médicament dans le corps est exprimée en unités de masse (par exemple, en milligrammes) et sa concentration dans le plasma sanguin est en unités de masse par unité de volume (par exemple, en milligrammes par litre). Ainsi, Vd est un volume hypothétique dans lequel une certaine quantité d'un médicament serait distribuée si sa concentration dans tout ce volume était égale à sa concentration dans le plasma sanguin. Bien que cette valeur ne reflète pas le volume réel, elle semble être importante, car elle détermine la proportion de la quantité totale de médicament contenue dans le plasma sanguin, et donc également la proportion qui sera excrétée par l'organisme. Une valeur approximative de Vd dans la phase d'équilibration peut être obtenue en déterminant la concentration plasmatique du médicament au moment 0 (Cp0) en rétro-extrapolant la courbe de la phase d'équilibration au moment 0 (voir Figure 64-1). Immédiatement après l'administration intraveineuse du médicament, lorsque sa quantité dans le corps à ce moment est égale à la dose administrée :
Lorsque le médicament de grande masse moléculaire mentionné ci-dessus est administré, la valeur Cp0 de 1 mg/l après une dose de 3 mg, selon la formule, indique que Vd est un volume réel égal à celui du plasma sanguin. Cependant, ce cas est une exception, puisque pour la plupart des médicaments, la valeur Vd sera supérieure au volume de plasma sanguin ; l'absorption de nombreux médicaments par les cellules est si importante que les niveaux de leur contenu dans les tissus dépassent les valeurs correspondantes dans le plasma sanguin. Pour de tels médicaments, la valeur Vd hypothétique est élevée et dépasse le volume de tout le liquide corporel. Par exemple, la valeur de Cp0, obtenue par extrapolation après l'introduction de 50 mg de lidoxine, est de 0,42 mg/l, d'où il découle que la valeur de Vd est de 119 l (voir Fig. 64-1).
Étant donné que l'élimination des médicaments de l'organisme s'effectue principalement par les reins et le foie, il est conseillé de considérer cette question conformément au concept de clairance. Par exemple, dans le rein, quelle que soit la mesure dans laquelle l'excrétion du médicament est médiée par la filtration, la sécrétion ou la réabsorption, le résultat final est une diminution de la concentration plasmatique du médicament lorsqu'il traverse l'organe. La réduction de la concentration du médicament est exprimée par le rapport d'extraction, ou E, qui est constant tout au long du temps où l'élimination se produit comme un processus de premier ordre :
Où Ca est la concentration dans le plasma sanguin artériel ; Sv - concentration dans le plasma du sang veineux.
Si l'extraction est terminée, alors E = 1. Si le débit total à travers les reins par unité de temps est Q (ml / min), alors le volume plasmatique total à partir duquel le médicament est complètement éliminé par unité de temps (clairance de la corps, C1) est défini comme Spocheck = QE.
Si le taux d'extraction rénale de la pénicilline est de 0,5 et que le débit plasmatique dans les reins est de 680 ml / min, la clairance rénale de la pénicilline sera de 340 ml / min. Si le taux d'extraction est élevé, comme dans le cas de l'extraction rénale d'hippurate d'aminé ou d'une extraction hépatique de propranolol, alors la clairance sera fonction du flux sanguin dans cet organe.
L'élimination d'un médicament du corps - la somme de l'élimination de tous les organes excréteurs - est la meilleure mesure de l'efficacité des processus d'excrétion. Si le médicament est excrété à la fois par les reins et le foie, alors :
Cl = Cl rein + Cl foie
Ainsi, si chez une personne saine la pénicilline est éliminée au moyen d'une clairance rénale égale à 340 ml/min et d'une clairance hépatique égale à 36 ml/min, alors la clairance totale sera de 376 ml/min. Si la clairance rénale est réduite de moitié, la valeur de la clairance totale sera de 170-1-36, soit -206 ml/min. Dans l'anurie, la clairance totale sera égale à la clairance hépatique.
Lors de chaque passage du sang à travers l'organe excréteur, seule la fraction du médicament qui se trouve dans le plasma sanguin peut être éliminée du corps. Pour établir l'effet de la clairance plasmatique par un ou plusieurs organes sur la vitesse d'élimination du médicament de l'organisme, il est nécessaire de rapporter la clairance au volume d'« équivalents plasmatiques » à purifier, c'est-à-dire au volume de distribution. Si le volume de distribution est de 10 000 ml et que la clairance est de 1 000 ml / min, alors 1/10 de la quantité totale de médicament dans le corps sera éliminé en 1 min. Cette valeur, Cl / Vd, est appelée constante du taux d'excrétion fractionnaire et est désignée par le symbole k :
En multipliant la valeur de k par la quantité totale de médicament dans le corps, vous pouvez déterminer le taux réel d'excrétion à un moment donné :
Cette équation, commune à tous les processus de premier ordre, indique que le taux d'excrétion d'une substance est proportionnel à une diminution de sa quantité.
Étant donné que la demi-vie t1 / 2 est une expression temporaire d'un processus exponentiel de premier ordre, elle est liée à la constante du taux d'excrétion fractionnaire k comme suit :
Si le médicament est présent dans les cellules sanguines, le calcul de son extraction et de sa clairance du sang est plus physiologique que du plasma ; dans la mesure où
La relation linéaire entre k et la clairance de la créatinine permet d'utiliser k pour calculer les modifications de l'excrétion médicamenteuse avec une diminution de la clairance de la créatinine en cas d'insuffisance rénale. La demi-vie est liée à la valeur de la clairance par une relation non linéaire. Dépendance
Reflète l'effet de la clairance et du volume de distribution sur la demi-vie. Ainsi, la demi-vie est raccourcie lorsque le phénobarbital stimule l'activité des enzymes responsables de la clairance hépatique du médicament, et s'allonge si la clairance rénale du médicament diminue en raison d'une insuffisance rénale. De plus, une diminution du volume de distribution contribue au raccourcissement de la demi-vie de certains médicaments. Ainsi, par exemple, si, dans l'insuffisance cardiaque, le volume de distribution diminue parallèlement à une diminution de la clairance, une diminution de la clairance n'entraînera que de très petites modifications de la demi-vie du médicament, mais son taux plasmatique augmentera, comme c'est le cas. le cas de la lidocaïne. Lors du traitement de patients après un surdosage médicamenteux, l'effet de l'hémodialyse sur leur excrétion dépendra du volume de distribution. Si le volume de diffusion est important, comme dans le cas des antidépresseurs tricycliques, l'élimination d'un tel médicament, même avec un dialyseur à clairance élevée, sera lente.
La valeur de la fraction du médicament, dont l'extraction est assurée par les organes excréteurs, est également déterminée par le degré de liaison du médicament aux protéines du plasma sanguin. Cependant, un changement dans le degré de liaison aux protéines affectera de manière significative le taux d'extraction uniquement dans les cas où l'excrétion est limitée à la fraction non liée aux protéines (libre) du médicament dans le plasma. Le degré auquel un médicament est lié à une protéine lors de l'excrétion dépend de son affinité relative pour la liaison aux protéines plasmatiques et pour l'excrétion. Ainsi, le degré élevé d'affinité du système anionique de transport des tubules rénaux avec de nombreux médicaments détermine l'excrétion de leurs fractions liées et non liées du plasma sanguin, et l'efficacité du processus d'élimination de la majeure partie du propranolol du sang par le foie est assuré par le degré élevé de liaison du médicament aux protéines plasmatiques.
Régime permanent. Avec l'administration continue du médicament dans des conditions d'état d'équilibre, le taux d'administration sera égal au taux de son élimination. D'où,
Avec les dimensions appropriées des unités de quantité, de volume et de temps.
Ainsi, une fois que la clairance (C1) est connue, le taux d'administration requis pour atteindre un niveau de médicament plasmatique donné peut être calculé. La détermination de la clairance du médicament est discutée dans la section sur les maladies rénales.
Dans le cas où le médicament est administré de manière fractionnée, la relation ci-dessus entre sa concentration dans le plasma sanguin et la quantité administrée dans un intervalle interdose peut être exprimée comme suit :
La concentration moyenne de médicament dans le plasma sanguin (Moyenne) reflète les fluctuations possibles du niveau de teneur en médicament dans le plasma sanguin (au-dessus ou en dessous de sa valeur moyenne) pendant l'intervalle interlobaire (voir Fig. 64-2).
Avec l'administration orale d'un médicament, seule une certaine fraction (F) de la dose administrée peut pénétrer dans le système circulatoire. Sa faible biodisponibilité peut être due à la fabrication infructueuse d'une forme posologique qui ne se désintègre pas ou ne se dissout pas dans les fluides du tube digestif. Les normes existantes pour le contrôle de la fabrication des formes posologiques ont réduit la gravité de ce problème. L'absorption des médicaments après administration orale peut être supprimée par des interactions médicamenteuses. La biodisponibilité est également réduite en raison du métabolisme des médicaments dans le tube digestif et/ou dans le foie pendant le processus d'absorption, qui est appelé effet d'origine primaire et constitue un problème particulièrement important pour les médicaments abondamment extraits par ces organes. Cela conduit souvent à des différences significatives dans le degré de biodisponibilité de ces médicaments chez différents patients. La lidocaïne, utilisée pour soulager les arythmies, n'est pas administrée par voie orale précisément en raison de son effet de passage primaire élevé. Les médicaments administrés par voie intramusculaire peuvent également avoir une faible biodisponibilité (par exemple la phénytoïne). En cas de réaction inattendue à l'administration d'un médicament, la question de sa biodisponibilité doit être considérée comme une raison possible. Cela doit également être pris en compte lors du calcul du schéma posologique :
Élimination des médicaments qui ne suivent pas la cinétique des processus de premier ordre. L'élimination de certains médicaments, comme la phénytoïne, les salicylates et la théophylline, ne suit pas les lois cinétiques des processus de premier ordre lorsque leurs quantités dans l'organisme se situent dans la plage thérapeutique. La clairance de ces médicaments change à mesure que leur taux dans l'organisme diminue pendant le processus d'élimination ou après des modifications de la dose administrée. Ce processus d'élimination est dit dose-dépendant. Conformément à cela, la durée pendant laquelle la concentration du médicament est réduite de moitié diminue à mesure que le niveau de sa teneur dans le plasma sanguin diminue; cette demi-vie n'est pas une vraie demi-vie, puisque le terme "demi-vie" fait référence aux lois cinétiques des processus du premier ordre et est une valeur constante. L'élimination de la phénytoïne est un processus dose-dépendant, et à des niveaux très élevés de sa teneur (dans la gamme toxique), la moitié du temps d'élimination peut dépasser 72 heures.Si l'excrétion du médicament suit les lois cinétiques des processus de premier ordre, il y a une relation directe entre le niveau de son contenu dans le plasma sanguin à l'état d'équilibre et la valeur de la dose d'entretien, et le doublement de la dose du médicament devrait conduire à un doublement de son niveau dans le plasma sanguin. Cependant, si l'élimination des médicaments se produit conformément aux lois cinétiques des processus dépendants de la dose, une augmentation de la dose administrée peut s'accompagner d'une augmentation disproportionnée de son contenu dans le plasma sanguin. Ainsi, avec une augmentation de la dose quotidienne de phénytoïne de 300 à 400 mg, le niveau de sa teneur dans le plasma augmente de plus de 33%. Le degré de cette augmentation est imprévisible, car le degré de déviation de la clairance par rapport aux régularités du processus de premier ordre est différent chez différents patients. L'excrétion des salicylates à des niveaux élevés de leur contenu dans le plasma sanguin suit également les lois cinétiques du processus dose-dépendant. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de leur introduction à fortes doses, en particulier chez les enfants. Le métabolisme de l'éthanol est également un processus dose-dépendant avec des conséquences évidentes. Les mécanismes responsables des régularités cinétiques des processus dose-dépendants peuvent inclure la saturation, qui limite le taux métabolique, ou l'inhibition inverse par le produit de réaction d'une enzyme qui limite le taux métabolique.
Individualisation de la thérapie médicamenteuse
Pour un traitement réussi, il est très important de connaître les facteurs modifiant l'effet d'un médicament particulier, car cela peut largement fournir le maximum de bénéfices et le minimum de risques pour chaque patient.
Modification de la dose du médicament pour les maladies rénales. Si la principale voie d'élimination d'un médicament de l'organisme est l'excrétion urinaire, l'insuffisance rénale peut entraîner une diminution de sa clairance et, par conséquent, un ralentissement de l'excrétion de l'organisme. Dans de tels cas, l'introduction de la dose habituelle du médicament entraînera une plus grande accumulation de celui-ci et une probabilité accrue de réactions toxiques. Pour éviter cela, la posologie doit être modifiée de manière à ce que la concentration moyenne du médicament dans le plasma sanguin d'un patient souffrant d'insuffisance rénale soit la même que chez un patient ayant une fonction rénale normale et qu'un état d'équilibre se produise après environ la même période. de temps. Ceci est particulièrement important dans le cas de l'utilisation de médicaments à longue demi-vie et à gamme étroite de doses thérapeutiques (par exemple, la digoxine).
Une approche consiste à calculer la proportion de la dose normale qui doit être administrée à l'intervalle interdose habituel. La valeur de cette fraction peut être déterminée sur la base soit de la clairance d'un médicament donné (Cl), soit à partir de la constante (k) du taux d'excrétion de la fraction de sa dose, sur la base du fait que tant la clairance rénale que la valeur de k sont proportionnelles à la clairance de la créatinine (Clcr). La clairance de la créatinine est mieux mesurée directement, mais la créatinine sérique (Ccr) peut également être utilisée. Déterminez le montant de la clairance à l'aide de l'équation suivante (pour les hommes) :
Lors du calcul de la valeur de clairance pour les femmes, obtenue à l'aide de cette équation, la valeur doit être multipliée par 0,85. Cette méthode de calcul de la C1cr n'est pas adaptée aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (Cp > 5 mg/dL), ou en cas d'évolution rapide de la fonction rénale.
Calcul de la dose basé sur la valeur de clairance. Le calcul de la dose d'un médicament est effectué le plus précisément sur la base de la clairance connue de cette substance. Selon les données disponibles sur la clairance de tout médicament, sa dose en cas d'insuffisance rénale (Dozapn) peut être calculée à partir du rapport suivant :
C1 = C1rénal + C1non rénal ; où mon est l'insuffisance rénale,
Dose - dose d'entretien si la fonction rénale est normale
(Clcp est d'environ 100 ml/min),
l - clairance de tout le corps avec une fonction rénale normale, Сlпн - clairance de tout le corps en cas d'insuffisance rénale. Les valeurs de clairance normale et de clairance dans l'insuffisance rénale peuvent être déterminées à l'aide des valeurs données dans le tableau. 64-1 données, à partir des ratios suivants :
Tableau 64-1. Autorisation de drogue
Les valeurs normales de clairance rénale ne sont pas des valeurs qui correspondent à une clairance de la créatinine de 100 ml/min.
La fraction de digoxine absorbée après administration orale (F) est d'environ 0,75 et la F de l'ampicilline est de 0,5. Un microgramme de pénicilline G = 1,6 UI.
Les valeurs de Cl rénal, données dans le tableau. 64-1, ont été déterminées à Clcr = 100 ml/min, et les valeurs de clairance rénale du médicament dans l'insuffisance rénale ont été obtenues en multipliant Clrenal par le quotient de la Clcr mesurée (en ml/min) divisé par 100 ml/ min.
Pour la gentamicine, normale aux valeurs de Cl rénal 78 ml/min et Cl non rénal 3 ml/min, la clairance totale (Cl) est de 81 ml/min. Par conséquent, à lкр 12 ml / min, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Si la dose de sulfate de gentamicine en cas de maladie avec fonction rénale normale préservée est de 1,5 mg/kg par 8 heures, alors
Pour un patient présentant une insuffisance rénale, cette dose calculée fournira la même concentration plasmatique moyenne de médicament pendant l'intervalle entre les doses qu'avec une fonction rénale normale ; cependant, la différence des valeurs de concentration entre leurs valeurs maximales et inférieures sera moins prononcée.
Dans certains cas, il est souhaitable de calculer une dose qui fournirait un certain niveau de médicament dans le plasma sanguin à l'état d'équilibre. Cette approche est la plus appropriée dans le cas d'une perfusion intraveineuse continue du médicament, dans laquelle 100 % de la dose administrée pénètre dans le système circulatoire. Une fois que la clairance d'un médicament donné chez un patient souffrant d'insuffisance rénale est calculée de la manière ci-dessus, la dose requise sera déterminée à partir du rapport :
Lorsque le temps, la quantité et le volume de médicament sont présentés en unités uniformes :
Si la tâche fixée pendant le traitement est de maintenir la concentration de sel disodique de carbénicilline dans le plasma sanguin à un niveau de 100 g/ml chez un patient présentant une clairance de la créatinine de 25 ml/min, alors la vitesse d'administration (sur la base des données du tableau 64-1) est calculé comme suit :
Tableau 64-2. Valeurs calculées de la proportion de la dose habituelle du médicament nécessaire pour un patient avec une clairance de la créatinine égale à 0 (dose fractionnée 0), et les valeurs moyennes de la constante du taux d'excrétion fractionnaire total pour un patient avec une normale fonction rénale (k)
Riz. 64-4. Nomogramme pour déterminer la valeur de la dose fractionnée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (la méthode d'utilisation du nomogramme est décrite dans le texte).
Par conséquent, le sel disodique de carbénicilline doit être administré à un débit de 2700 g/min.
Si une méthode de calcul de dose basée sur l'obtention du niveau de médicament plasmatique souhaité doit être utilisée pour l'administration intermittente de médicament, il convient de veiller tout particulièrement à ce que le calcul soit basé sur les niveaux de médicament plasmatiques moyens et à ce que les niveaux de médicament de pointe soient plus élevés. ... De plus, si un médicament administré par voie orale n'est pas complètement absorbé, la dose calculée doit être divisée par la fraction (F) entrant dans le système circulatoire (voir ci-dessus).
Calcul de la dose basé sur la valeur de la constante du taux d'excrétion fractionnaire (k). Pour de nombreux médicaments, il n'existe pas de données sur leur clairance en cas d'insuffisance rénale. Dans ces cas, la proportion de la dose normale requise pour un tel patient peut être approximativement calculée sur la base du rapport de la constante du taux fractionnaire d'excrétion du corps dans l'insuffisance rénale (kpn) à une constante similaire dans la fonction rénale normale ( k). Cette approche suppose que la maladie rénale n'affecte pas la distribution du médicament (Vd), et sa dose peut être calculée en fonction de la valeur de clairance :
Le rapport kpn/k étant une fraction de la dose usuelle utilisée pour une sévérité donnée de l'insuffisance rénale, on parle de dose fractionnaire ; il est déterminé sur la base des données données dans le tableau. 64-2, et sur le nomogramme correspondant (Fig. 64-4). Table 64-2 montre les valeurs de la fraction de la dose habituelle du médicament nécessaire à la clairance de la créatinine égale à 0 (dose fractionnée). Sur le nomogramme, la dose fractionnée est présentée en fonction de la clairance de la créatinine.
Pour calculer la dose de partage dans le tableau. 64-2 trouver la valeur correspondante de la dose fractionnaire 0, tracer sa valeur sur l'axe des ordonnées gauche du nomogramme illustré à la Fig. 64-4, et reliez ce point avec une ligne droite avec le coin supérieur droit du nomogramme. La ligne résultante montre la valeur de la dose fractionnée dans la plage des valeurs de clairance de la créatinine de 0 à 100 ml / min. Le point d'intersection de la perpendiculaire restaurée à partir du point de clairance de la créatinine altérée (en abscisse) et de la ligne de dose fractionnaire est la coordonnée de la dose fractionnaire (en ordonnée) correspondant à cette valeur de clairance de la créatinine particulière. Par exemple, si un patient avec une clairance de la créatinine de 20 ml/min nécessite l'administration de pénicilline G pour traiter une infection, qui chez un patient ayant une fonction rénale normale est traitée avec 10 000 000 U par jour, alors la dose correspondante sera de 2 800 000 U par jour. Cette dose est obtenue en reportant la dose fractionnaire0 de pénicilline G (0,1) en ordonnée et en la reliant par une ligne droite au coin supérieur droit du nomogramme (voir Fig. 64-4). Sur cette ligne de la dose fractionnée pour la pénicilline, la coordonnée G pour la valeur de clairance de la créatinine égale à 20 ml/min correspond à la valeur de la dose fractionnée égale à 0,28 en ordonnée. Par conséquent, la dose requise sera égale à 0,28 10 000 000 U par jour.
Dose de chargement. Outre l'ajustement de la dose d'entretien en cas d'insuffisance rénale, une attention particulière doit également être portée à la dose de charge. Étant donné que cette dose est destinée à amener rapidement la concentration plasmatique du médicament, ou en particulier le niveau dans l'organisme, à des niveaux d'équilibre, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de charge habituelle si elle est utilisée normalement. De nombreux médicaments sont éliminés suffisamment rapidement pour que le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre soit court et qu'il n'est pas nécessaire d'appliquer une dose de charge. D'autre part, dans l'insuffisance rénale, lorsque la demi-vie d'élimination peut être augmentée de manière significative, la période d'accumulation peut devenir trop longue. Dans ce cas, la dose de charge peut être calculée comme décrit ci-dessus (voir la sous-section « Accumulation du médicament ») par rapport à l'administration fractionnée du médicament. La taille approximative de la dose de charge pour l'administration continue peut être déterminée (lorsque toutes les unités sont cohérentes les unes avec les autres) comme suit :
Considérations générales concernant la détermination de la dose dans l'insuffisance rénale. En raison des différences dans les volumes de distribution et le taux métabolique, les valeurs calculées des doses de médicaments dans l'insuffisance rénale ont une certaine valeur car elles permettent d'éviter l'utilisation de doses de médicaments surestimées ou sous-estimées pour la majorité des patients. Cependant, les valeurs les plus appropriées des doses d'entretien seront dans le cas où, si nécessaire, les ajustements de dose prennent en compte les niveaux réels du médicament dans le plasma sanguin.
Lors de l'exécution de tous les calculs ci-dessus, on suppose que la clairance non rénale et la valeur k non rénale dans l'insuffisance rénale sont des valeurs constantes. En fait, si l'insuffisance rénale s'accompagne d'une insuffisance cardiaque, la clairance métabolique de nombreux médicaments sera réduite. En conséquence, si un médicament à index thérapeutique étroit, tel que la digoxine, est utilisé dans l'insuffisance cardiaque, il serait prudent de calculer la dose pour réduire de moitié environ la clairance non rénale (ou k).
En cas d'insuffisance rénale, une accumulation de métabolites actifs ou toxiques peut également se produire. Par exemple, la mépéridine (lidol) est excrétée par l'organisme principalement par métabolisme, et ses concentrations plasmatiques changent peu en cas d'insuffisance rénale. Cependant, la concentration de l'un de ses métabolites (normépéridine) dans le plasma sanguin augmente nettement lorsque son excrétion rénale est altérée. La normépéridine ayant une activité convulsive plus importante que la mépéridine, son accumulation dans l'organisme des patients insuffisants rénaux peut être à l'origine de l'apparition de signes d'excitation du système nerveux central tels qu'irritabilité, contractions musculaires et convulsions qui se développent à la suite de l'administration de fortes doses de mépéridine.
Le métabolite de la novocaïnamide, le M-acétylnovocaïnamide, agit sur le cœur d'une manière similaire à celle de son médicament parent. Étant donné que le M-acétylprocaïnamide est presque entièrement excrété par les reins, sa concentration dans le plasma sanguin augmente en cas d'insuffisance rénale. Ainsi, il est impossible d'évaluer l'effet toxique de la procaïnamide dans l'insuffisance rénale sans prendre en compte les effets de ses métabolites.
Maladies du foie. Contrairement à la diminution prévisible de la clairance rénale des médicaments en cas de diminution de la filtration glomérulaire, il est impossible de faire une prévision générale de l'effet des lésions hépatiques sur la biotransformation des médicaments (chapitre 243). Par exemple, dans l'hépatite et la cirrhose, la gamme des changements dans la clairance du médicament peut diminuer ou augmenter. Même avec une insuffisance hépatocellulaire avancée, la clairance du médicament diminue généralement de 2 à 5 fois par rapport à la norme. Cependant, l'étendue de ces changements ne peut pas être prédite à partir des tests de routine de la fonction hépatique. Par conséquent, même en cas de suspicion de violation de la clairance hépatique du médicament, il n'y a aucune raison d'ajuster le schéma posologique de son administration, sauf pour évaluer la réponse clinique et déterminer sa concentration dans le plasma sanguin.
Une situation particulière se présente avec le shunt porto-cave, car dans ce cas, le débit sanguin hépatique effectif diminue. Dans une plus large mesure, cela affecte les médicaments qui ont normalement un indice d'extraction hépatique élevé, car leur clairance est principalement fonction du flux sanguin et sa diminution entraîne une diminution de la clairance de ces médicaments (par exemple, le propranolol et la lidocaïne). De plus, la fraction d'une dose administrée par voie orale d'un médicament atteignant le système circulatoire augmente à mesure que le médicament contourne le foie pendant le processus d'absorption, évitant ainsi le métabolisme de passage primaire dans cet organe (par exemple, mépéridine, pentazocine).
Troubles circulatoires - insuffisance cardiaque et choc. Dans des conditions de perfusion tissulaire réduite, le débit cardiaque est redistribué de manière à maintenir le flux sanguin vers le cœur et le cerveau au détriment des autres tissus (chapitre 29). En conséquence, le médicament est localisé dans un plus petit volume de distribution, sa concentration dans le plasma sanguin augmente et, par conséquent, les tissus sont exposés à cette concentration plus élevée. Si le cerveau ou le cœur est sensible à ce médicament, leur réponse au médicament change.
De plus, une diminution de la perfusion rénale et hépatique interfère directement ou indirectement avec l'excrétion médicamenteuse par ces organes. Ainsi, en cas d'insuffisance cardiaque congestive sévère, de choc hémorragique ou cardiogénique, la réponse à la dose habituelle du médicament peut être excessive, ce qui nécessitera une modification de la dose. Par exemple, dans l'insuffisance cardiaque, la clairance de la lidocaïne est réduite d'environ 50 % et les taux plasmatiques thérapeutiques sont atteints à un taux d'administration d'environ la moitié de celui requis dans des conditions normales. Il existe également une diminution significative du volume de distribution de la lidocaïne, ce qui conduit à la nécessité de réduire la dose de charge. On pense que des situations similaires sont caractéristiques de la procaïnamide, de la théophylline et, éventuellement, de la quinidine. Malheureusement, il n'y a aucun signe pronostique de changements dans la pharmacocinétique de ce type. Par conséquent, les doses de charge doivent être réduites et un traitement à long terme doit être effectué avec une surveillance étroite des signes cliniques de toxicité et des taux de médicament dans le plasma sanguin.
Violation des processus de liaison du médicament avec les protéines plasmatiques. De nombreux médicaments circulent dans le plasma sanguin, étant partiellement liés aux protéines plasmatiques. Étant donné que seul le médicament non lié ou libre peut être délivré dans la phase de distribution au site de son action pharmacologique, l'effet thérapeutique sera déterminé non par la concentration totale du médicament circulant dans le sang, mais par la concentration de sa fraction libre. . Dans la plupart des cas, le degré de liaison protéique du médicament est constant sur toute la plage de concentration thérapeutique, de sorte que l'individualisation de la thérapie basée sur les taux plasmatiques totaux de médicament ne provoquera pas d'erreur significative. Cependant, dans le cas d'affections telles que l'hypoalbuminémie, les maladies du foie et des reins, le degré de liaison, en particulier les médicaments acides ou neutres, diminue, et donc, à n'importe quelle valeur du taux de médicament dans le plasma sanguin, la concentration de sa fraction libre augmente et le risque d'effets toxiques augmente. Dans d'autres affections, telles que l'infarctus du myocarde, les opérations chirurgicales, les maladies malignes, la polyarthrite rhumatoïde et les brûlures, entraînant une augmentation de la concentration du réactif de phase aiguë dans le plasma sanguin, l'1-glycoprotéine acide, l'effet inverse des principaux médicaments associés avec cette macromolécule se produira. Les médicaments pour lesquels de tels changements jouent un rôle important incluent ceux dans lesquels la plupart d'entre eux (> 90 %) sont normalement associés aux protéines plasmatiques, car de petites fluctuations du degré de liaison entraînent un changement significatif de la quantité de médicament à l'état libre.
Les conséquences de ces modifications du degré de liaison aux protéines, en particulier par rapport aux taux plasmatiques totaux, sont déterminées par le fait que la clairance et la distribution du médicament dépendent de la concentration de la fraction non liée ou de la concentration plasmatique totale. Pour de nombreux médicaments, l'excrétion et la distribution sont limitées principalement par leur fraction non liée, et donc une diminution du degré de liaison conduit à une augmentation de la clairance et de la distribution. À la suite de ces changements, la demi-vie est réduite. La modification du schéma posologique dans des conditions de degré réduit de liaison du médicament aux protéines plasmatiques est réduite au fait que la dose quotidienne doit être administrée non pas une fois, mais en la divisant en parties, à intervalles réguliers. L'individualisation du traitement dans de tels cas doit être basée sur les réponses cliniques des patients ou sur la concentration de la fraction médicamenteuse non liée dans le plasma sanguin. Dans le même temps, il est important que le patient ne reçoive pas le médicament dans des quantités calculées sur la base de la gamme de doses thérapeutiques habituelles, déterminée par la concentration totale du médicament dans le plasma sanguin, car cela conduirait à des réactions excessives de l'organisme au médicament et aux effets toxiques possibles.
Dans le cas où les médicaments se lient à la glycoprotéine acide ai, une augmentation du degré de liaison provoquée par la maladie provoquera l'effet inverse - une diminution de la clairance et de la distribution du médicament. Conformément à cela, l'introduction de lidocaïne à un taux constant pour arrêter les arythmies après un infarctus du myocarde conduit à son accumulation dans le corps. Cependant, la clairance de la fraction médicamenteuse libre et pharmacologiquement active reste essentiellement inchangée. Il est extrêmement important que la dose requise pour le patient ne soit pas déterminée sur la base de la concentration totale du médicament dans le plasma sanguin, car cela serait associé à des niveaux sous-thérapeutiques de sa fraction non liée.
Interaction entre différents médicaments
L'effet de certains médicaments peut être considérablement modifié par l'introduction d'autres substances. De telles interactions peuvent interférer avec l'atteinte des objectifs fixés pour le traitement, provoquant une augmentation de l'effet du médicament (avec des conséquences néfastes) ou, au contraire, réduisant son efficacité. L'interaction des médicaments doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des réactions imprévues du patient à leur administration, en gardant à l'esprit que le patient vient souvent chez le médecin, ayant déjà une expérience suffisante dans la prise de divers médicaments pour des maladies antérieures. Une connaissance détaillée de l'histoire de l'utilisation de divers médicaments par les patients minimisera les éléments d'imprévisibilité au cours du traitement; les médicaments utilisés par le patient doivent être vérifiés et, si nécessaire, contacter le pharmacologue pour clarifier les antécédents médicaux.
Il existe deux principaux types d'interactions médicamenteuses. interactions pharmacocinétiques - résultant de changements dans l'administration du médicament à leurs sites d'action et pharmacodynamique - dans lesquelles la capacité des organes ou systèmes cibles à répondre à un médicament donné est altérée par l'exposition à d'autres substances.
L'indice des interactions médicamenteuses discuté dans ce chapitre est donné dans le tableau. 64-3. Il comprend les types d'interactions dont l'effet sur les patients a été confirmé et testé, ainsi que plusieurs types potentiellement dangereux, dont les informations sont tirées de données expérimentales ou de rapports de cas individuels, permettant d'assumer la probabilité de leur existence.
I. Interactions pharmacocinétiques entraînant une réduction de l'administration du médicament au site d'action. A. Absorption altérée dans le tube digestif. La cholestyramine (résine échangeuse d'ions) lie la thyroxine, la triiodothyronine et les glycosides cardiaques avec un degré d'affinité suffisamment élevé, perturbant ainsi le processus de leur absorption par le tube digestif. Il est possible qu'un effet similaire de la cholestyramine s'étende à d'autres médicaments et, par conséquent, il n'est pas recommandé de l'utiliser pour un patient dans les 2 heures suivant l'administration de médicaments. Les ions aluminium présents dans les antiacides forment des complexes insolubles avec les tétracyclines, empêchant ainsi leur absorption. Les ions fer bloquent l'absorption des tétracyclines de la même manière. Les suspensions de kaolin-pectine se lient à la digoxine, et lorsque ces médicaments sont administrés simultanément, l'absorption de la digoxine est presque réduite de moitié. Cependant, si le kaolin-pectine est administré 2 heures après l'utilisation de la digoxine, son absorption ne changera pas.
Le kétoconazole en tant que base faible n'est facilement soluble qu'à pH acide. Ainsi, les antagonistes de la 2-histamine, par exemple la cimétidine, neutralisent le pH du contenu gastrique, perturbent le processus de dissolution et d'absorption ultérieure du kétoconazole. L'aminosalicylate, lorsqu'il est administré par voie orale, interfère avec l'absorption de la rifampicine, le mécanisme de cette interaction est inconnu.
La malabsorption entraîne une diminution de la quantité totale de médicament absorbé, réduit l'aire sous la courbe de ses niveaux dans le plasma sanguin, les concentrations plasmatiques maximales et réduit également la concentration du médicament à l'état d'équilibre.
B. Induction d'enzymes hépatiques qui métabolisent les médicaments. Dans les cas où l'élimination d'un médicament de l'organisme est principalement due à son métabolisme, une augmentation du taux métabolique réduit la quantité de médicament atteignant son site d'action. La transformation de la plupart des médicaments, en raison de la masse assez importante de l'organe, d'un flux sanguin abondant et de la concentration d'enzymes métabolisantes, s'effectue dans le foie. Le stade initial du métabolisme de nombreux médicaments se produit dans le réticulum endoplasmique en raison de la présence d'un groupe d'isoenzymes oxydase à action mixte. Ces systèmes enzymatiques, contenant le cytochrome P450, oxydent la molécule du médicament par diverses réactions, notamment l'hydroxylation aromatique, la N-déméthylation, la O-déméthylation et la sulfooxydation. Les produits de ces réactions sont généralement plus polaires et, par conséquent, sont plus facilement excrétés par les reins.
La biosynthèse de certaines isoenzymes oxydases à action mixte est sous contrôle régulateur au niveau transcriptionnel, et leur contenu dans le foie peut être induit par certains médicaments. Le phénobarbital est le prototype de ces inducteurs, et tous les barbituriques utilisés en pratique clinique augmentent la quantité d'isoenzymes oxydase à action mixte. L'induction du phénobarbital se produit lorsqu'il est utilisé à des doses aussi faibles que 60 mg par jour. La rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le noxiron peuvent également induire des oxydases à action mixte en raison de l'exposition humaine aux insecticides organochlorés (par exemple, le DDT) et de la consommation chronique d'alcool.
Sous l'influence du phénobarbital et d'autres inducteurs, les concentrations plasmatiques de médicaments tels que la warfarine, la digitoxine, la quinidine, la cyclosporine, la dexaméthasone, la prednisolone (un métabolite actif de la prednisone), les stéroïdes contraceptifs oraux, la méthadone, le métronidazole et la métyrapone sont réduites. Toutes ces interactions sont d'une importance clinique indéniable. L'introduction d'anticoagulants coumariniques chez un patient est assez risquée dans les cas où l'atteinte d'un niveau d'activité approprié du système anticoagulant du sang est assurée par l'action combinée d'un médicament coumarinique et de tout médicament induisant des enzymes hépatiques. Si vous arrêtez l'introduction d'un tel inducteur, la concentration de l'anticoagulant coumarinique dans le plasma sanguin augmente, ce qui entraînera une diminution excessive de la coagulation du sang. Les barbituriques abaissent les taux plasmatiques de phénytoïne chez certains patients, mais cliniquement, l'effet de ces concentrations plus faibles de ce médicament peut ne pas se manifester, probablement en raison de l'activité anticonvulsivante du phénobarbital lui-même.
Le degré d'induction du métabolisme d'un médicament particulier n'est pas le même chez différents individus. Ainsi, chez certains patients, le phénobarbital provoque une accélération notable du métabolisme, alors que chez d'autres, il est très insignifiant.
En plus d'induire certaines isoenzymes d'oxydase à action mixte, le phénobarbital augmente le flux sanguin vers le foie et le flux biliaire, active le transport hépatocellulaire des anions organiques. Les substances inductrices peuvent également améliorer la conjugaison des médicaments et de la bilirubine.
B. Inhibition de l'absorption cellulaire du médicament ou de sa liaison. Les médicaments antihypertenseurs de la série des guanidines - octadine et -nidine - sont transportés jusqu'au site de leur action dans les neurones adrénergiques au moyen du système de transport membranaire d'amines biogènes, dont la principale fonction physiologique est de réabsorber le neurotransmetteur adrénergique. Ce transport nécessite certains coûts énergétiques et s'effectue en fonction du gradient de concentration. Les inhibiteurs de l'absorption de la noradrénaline empêchent l'entrée des agents antihypertenseurs de la série guanidine dans les neurones adrénergiques, bloquant ainsi leur action pharmacologique. Étant donné que les antidépresseurs tricycliques sont de puissants inhibiteurs de l'absorption de la noradrénaline, l'administration concomitante de doses cliniques de ces médicaments, y compris la désipramine, la protriptyline, la nortriptyline et l'amitriptyline, bloque presque complètement l'effet antihypertenseur de l'octadine et de l'β-nidine. Bien que la doxépine et la chlorpromazine ne soient pas des inhibiteurs aussi puissants de l'absorption de la noradrénaline que les antidépresseurs tricycliques, lorsqu'elles sont administrées à des doses égales ou supérieures à 100 mg/jour, elles commencent à agir comme des antagonistes des antihypertenseurs de la guanidine, et cet effet est dose-dépendant. Chez les patients souffrant d'hypertension sévère, la perte de contrôle de la pression artérielle à la suite de cette interaction de ces médicaments peut entraîner un accident vasculaire cérébral et le développement d'une hypertension maligne.
La phénamine neutralise également l'effet antihypertenseur de l'octadine, déplaçant cette dernière de son site d'action dans le neurone adrénergique (chapitre 196). L'éphédrine, un composant de nombreuses combinaisons médicamenteuses utilisées dans le traitement de l'asthme bronchique, contrecarre également l'effet pharmacologique de l'octadine, probablement à la fois en inhibant son absorption et en la déplaçant du neurone.
L'effet antihypertenseur de la clonidine, qui abaisse la tension artérielle en diminuant la libération d'agents sympatholytiques des centres situés dans le cerveau postérieur qui régulent la tension artérielle (chapitre 196), est également partiellement affaibli par les antidépresseurs tricycliques.
II. Interactions pharmacocinétiques provoquant une augmentation de la prise médicamenteuse. A. Inhibition du métabolisme des médicaments. Si la forme active du médicament est excrétée principalement à la suite d'une biotransformation, l'inhibition de son métabolisme entraînera une diminution de la clairance, une augmentation de la demi-vie et une accumulation dans l'organisme pendant le traitement d'entretien, ce qui entraînera le développement de effets indésirables graves.
La cimétidine est un puissant inhibiteur du métabolisme oxydatif de la warfarine, de la quinidine, de la nifédipine, de la lidocaïne, de la théophylline, de la phénytoïne et de l'anapriline. L'utilisation de ces médicaments en association avec la cimétidine entraîne le développement de nombreux effets indésirables, souvent sévères. La cimétidine est un inhibiteur plus puissant des oxydases à action mixte que la ranitidine, un antagoniste de la 2-histamine. Par conséquent, l'introduction de la ranitidine à des doses de 150 mg deux fois par jour "n'inhibe pas le métabolisme oxydatif de la plupart des médicaments ; dans les cas où l'élimination du médicament diminue, l'effet de la ranitidine est moins prononcé que l'effet de la cimétidine, et n'entraîne pas de conséquences pharmacodynamiques tangibles.Toutefois, si les doses de ranitidine dépassent 150 mg, une inhibition significative de l'oxydation du médicament se produit.
Le métabolisme des phénytocytes est altéré sous l'influence d'un certain nombre de médicaments. Le clofibrate, la phénylbutazone, le chloramphénicol, la dicumarine et l'isoniazide plus du double de la concentration plasmatique à l'état d'équilibre. L'administration combinée de clofibrate, de butadione et de chloramphénicol peut entraîner un trouble du métabolisme du butamide avec le développement d'une hypoglycémie sévère. Des troubles de la coagulation sanguine sous l'influence de la warfarine peuvent survenir à la suite de l'inhibition de son métabolisme par le teturam, le métronidazole ou la butadione, ou à la suite de la consommation d'alcool. La warfarine est administrée à l'organisme sous forme de mélange racémique et son isomère S (-) a un effet anticoagulant cinq fois plus fort que l'isomère R (+). Le butadione inhibe sélectivement le métabolisme de l'isomère S (-), et seules des études spéciales peuvent révéler une diminution significative de son métabolisme causée par la phénylbutazone.
L'azathioprine est facilement convertie dans le corps en un métabolite actif - la 6-mercaptopurine, qui à son tour est oxydée par la xanthine oxydase en acide 6-thiourique. La co-administration d'allopurinol (un puissant inhibiteur de la xanthine oxydase) avec l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine à des doses standard entraîne le développement d'un patient potentiellement mortel, une toxicité (suppression de la moelle osseuse).
B. Suppression de l'excrétion du médicament par les reins. L'excrétion d'un certain nombre de médicaments du corps est effectuée par les systèmes de transport des tubules rénaux pour les anions organiques. La suppression de ce système de transport tubulaire peut conduire à une accumulation excessive du médicament dans le corps. Le butadion, le probénécide, les salicylates et la dicumarine inhibent de manière compétitive ce système de transport. Par exemple, le salicylate réduit la clairance rénale du méthotrexate, provoquant ainsi son effet toxique. L'excrétion de la pénicilline est largement assurée par l'activité des tubules rénaux ; le probénécide peut inhiber ces processus.
L'inhibition du système de transport tubulaire des cations par la cimétidine interfère avec la clairance rénale de la novocaïnamide et de son métabolite actif, le M-acétylnovocaïnamide.
B. Diminution de la clairance due à l'action simultanée de plusieurs mécanismes. Les concentrations plasmatiques de digoxine et de digitoxine sont augmentées par la quinidine. Ceci est principalement dû à son inhibition de l'excrétion rénale et, en partie, à l'inhibition de la clairance non rénale. L'amiodarone et le vérapamil augmentent également la concentration de digoxine dans le plasma sanguin. L'administration conseillée de quinidine avec n'importe quel glycoside cardiaque provoque une augmentation des arythmies cardiaques.
III. Interactions pharmacodynamiques et autres médicaments. Dans les cas où le résultat de l'action combinée de deux médicaments dépasse le niveau d'action de chacun d'eux administré séparément, il y a lieu de parler d'un effet thérapeutique positif de l'interaction des médicaments. Ces combinaisons de médicaments bénéfiques sont décrites dans des sections thérapeutiques spécifiques de ce livre, et ce chapitre se concentre sur les interactions qui renforcent les effets indésirables. Deux médicaments peuvent agir ensemble sur différentes composantes du processus global avec un effet plus important que l'un d'eux seul. Par exemple, de petites doses d'acide acétylsalicylique (aspirine) (moins de 1 g par jour) ne modifient pas sensiblement la valeur du temps de Quick chez les patients recevant un traitement par warfarine. Cependant, l'ajout d'aspirine à ces patients augmente leur risque de saignement car l'aspirine inhibe l'agrégation plaquettaire. Ainsi, la combinaison d'une fonction plaquettaire altérée et d'une inhibition du système de coagulation sanguine augmente la probabilité de complications hémorragiques chez les patients recevant un traitement par warfarine.
L'indométacine, le piroxicam et, éventuellement, d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens empêchent la manifestation de l'effet antihypertenseur des inhibiteurs des récepteurs β-adrénergiques, des diurétiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et d'autres médicaments, provoquant ainsi une augmentation de la pression artérielle, le plus souvent significative. Cependant, l'aspirine et le sulindac (Sulindac) n'augmentent pas la pression artérielle chez les patients prenant des antihypertenseurs.
L'introduction de grandes quantités de potassium dans l'organisme entraîne le développement d'une hyperkaliémie plus fréquente et plus sévère, en particulier dans les cas où l'excrétion de potassium est réduite sous l'influence d'un traitement concomitant avec de la spironolactone ou du triamtérène.
Variabilité de l'action des médicaments en fonction des différences génétiques dans leur métabolisme
Acétylation. L'isoniazide, l'apressine, le novocaïnamide et un certain nombre d'autres médicaments sont métabolisés par acétylation du groupe hydrazino ou amino. Cette réaction est catalysée par une enzyme N-acétyltransférase contenue dans le cytosol du foie et transférant le groupe acétyle de l'acétyl coenzyme A au médicament. Le taux d'acétylation des médicaments chez différentes personnes est différent (il existe une répartition bimodale de la population de personnes sous « acétylation rapide » et « acétylation lente ») et est sous contrôle génétique ; l'acétylation rapide est un trait autosomique dominant.
Le phénotype d'acétylation détermine la réponse au traitement par l'apressine. L'effet hypotenseur de l'apressine est plus prononcé chez les patients qui acétylent lentement ce médicament, et ces patients développent également un syndrome causé par l'apressine, semblable au lupus érythémateux. Ainsi, la connaissance du phénotype d'acétylation constitue un signe pronostique précieux qui peut être utilisé pour prédire les conséquences du traitement des patients hypertendus avec des doses accrues d'apressine (une dose qui peut être utilisée en toute sécurité pour la plupart de la population est considérée comme 200 mg par journée).
Le phénotype d'acétylation peut être déterminé en utilisant une dose de vérification de diaphénylsulfone (dapsone) et de sulfadimezine en mesurant le rapport dans le plasma sanguin et l'urine des quantités acétylées et non acétylées de ces médicaments. Le rapport de la concentration de monoacétyldapsone à la concentration de dapsone dans le plasma sanguin 6 heures après l'administration du médicament inférieur à 0,35 est typique pour les personnes présentant un type d'acétylation lente, et supérieur à 0,35 pour « l'acétylation rapide ». La présence de moins de 25 % de sulfadimezine dans le plasma après 6 heures et de moins de 70 % dans les urines recueillies 5 à 6 heures après l'administration du médicament sous forme acétylée est typique chez les personnes présentant un type d'acétylation lente, et plus de 25 % et 70 %, respectivement, pour « acétylation rapide ».
Métabolisme avec oxydases à action mixte. Chez les personnes pratiquement en bonne santé, le principal facteur déterminant le taux de métabolisme des médicaments par les oxydases à action mixte dans le foie est le facteur génétique. Le réticulum endoplasmique hépatique contient une famille d'isoenzymes du cytochrome P45o spécifiques de divers substrats. De nombreux médicaments sont métabolisés par oxydation par plus d'une isoenzyme, et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de ces médicaments sont fonction de la somme des activités catalytiques de ces enzymes et d'autres enzymes métabolisantes. Lorsqu'un médicament est métabolisé de plusieurs manières, l'activité catalytique des enzymes impliquées dans ce processus est régulée par un certain nombre de gènes de telle sorte que la prévalence de certaines valeurs du taux de clairance et de la concentration de ce médicament de manière stable l'état tend à être une répartition unimodale au sein de la population. Le niveau d'activité catalytique chez différents individus peut différer d'un facteur dix ou plus, comme c'est le cas avec la chlorpromazine. Il n'y a aucun moyen de faire une prédiction préliminaire du taux métabolique.
Certaines voies métaboliques sont caractérisées par une distribution bimodale de l'activité catalytique, ce qui suggère la présence d'un contrôle par un seul gène ; ont identifié plusieurs types de polymorphisme. Semblable à la situation avec la N-acétylation (voir ci-dessus), il existe deux sous-populations phénotypiques. La plupart des membres de la population appartiennent au type avec un niveau métabolique actif (AM), et les plus petits appartiennent au phénotype avec un niveau métabolique bas (LM) et ont des altérations (voire une absence complète) de la capacité de biotransformation médicaments.
Par exemple, environ 8 à 10% des Caucasiens sont incapables de former un métabolite 4-hydroxy dans le test Debrisoquin, et ce trait est hérité comme un trait autosomique récessif. Il est important de noter que l'isoenzyme du cytochrome P45o, qui y serait impliquée, est également impliquée dans la biotransformation d'autres médicaments, dont le produit métabolique sera donc caractérisé par la même caractéristique que le produit métabolique de la derisoquine. Ceci est également vrai pour d'autres types de polymorphisme oxydatif caractérisant le métabolisme du butamide, de la méphénytoïne (Mephenytoin) et de la nifédipine. La situation est grandement compliquée par les différences interethniques dans la prévalence du polymorphisme des différentes espèces. Par exemple, une violation de l'hydroxylation de la méphénytoïne n'est notée que chez 3 à 5% de la race blanche, et chez les personnes d'ancêtres japonais, la fréquence de cette violation est d'environ 20%; De même, la fréquence d'occurrence dans les groupes de population du phénotype NM en relation avec l'hydroxylation de la débrisoquine semble diminuer au fur et à mesure que l'on se déplace de l'ouest (8-10%) vers l'est (0-1%).
Le polymorphisme de la capacité à métaboliser les médicaments est dû à des différences dans la prédisposition des individus à un médicament particulier; dans une plus grande mesure, cela se manifeste si cette voie métabolique contribue au processus global d'élimination de cette substance médicamenteuse. Par exemple, la clairance de la méphénytoïne prise par voie orale diffère d'un facteur 100 à 200 entre les individus présentant les phénotypes AM et NM. En conséquence, les concentrations plasmatiques maximales de méphénytoïne et sa biodisponibilité après administration orale peuvent être considérablement augmentées et le taux d'excrétion peut être réduit chez les individus présentant le phénotype PM. Ceci, à son tour, conduit à l'accumulation du médicament dans le corps et à des réactions pharmacologiques exagérées, y compris toxiques, dans le cas de l'utilisation des doses habituelles de ce médicament chez les patients présentant le phénotype PM. L'individualisation efficace de la thérapie médicamenteuse est encore plus importante si des médicaments sont utilisés pour lesquels le polymorphisme métabolique est inhérent.
La concentration du médicament dans le plasma sanguin est une ligne directrice pour le traitement
L'individualisation optimale du traitement est facilitée par la mesure des concentrations plasmatiques de certains médicaments. L'effet combiné des caractéristiques d'excrétion génétiquement déterminées, des interactions médicamenteuses entre eux, de la perturbation des processus d'excrétion et de distribution, ainsi que d'autres facteurs détermine la présence d'un large éventail de niveaux de médicament dans le plasma sanguin chez différents patients lorsqu'ils sont administrés de la même manière. dose. Le non-respect des schémas posologiques prescrits pendant le traitement à long terme est une cause endémique et insaisissable d'échec thérapeutique (voir ci-dessous). Le dosage de certains médicaments dans la plage souhaitée aide à déterminer les signes cliniques, et aucune recherche chimique ne peut remplacer une observation attentive de la réponse du patient au traitement. Cependant, les effets indésirables thérapeutiques et concomitants ne peuvent pas être quantifiés avec précision pour tous les médicaments, et dans des situations cliniques difficiles, l'effet du médicament peut être mal évalué. Par exemple, un trouble neurologique préexistant peut masquer les effets neurologiques d'une intoxication à la phénytoïne. Étant donné que la clairance, la demi-vie d'élimination, l'accumulation et les concentrations de médicament dans l'organisme sont difficiles à prévoir, les mesures de la concentration plasmatique plasmatique sont souvent une ligne directrice utile pour déterminer la dose optimale de médicament. Cela est particulièrement vrai dans les cas où la plage de valeurs pour les niveaux de médicament qui fournissent un effet thérapeutique et les niveaux qui provoquent des effets indésirables sont suffisamment étroites. Pour les médicaments qui ont exactement de telles caractéristiques, tels que la digoxine, la théophylline, la lidocaïne, les aminosides et les anticonvulsivants, de nombreuses méthodes de dosage ont été développées afin d'améliorer le rapport entre la dose médicamenteuse, la concentration plasmatique et la réponse. Certaines de ces méthodes sont précises et utiles, comme la méthode de rétroaction bayésienne, tandis que d'autres ne sont pas suffisamment précises ou solides. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur l'efficacité de ces méthodes afin d'établir leur place dans la pratique quotidienne des soins aux patients.
Il est nécessaire de déterminer la variabilité des réponses à certains niveaux de médicament dans le plasma sanguin chez différentes personnes. Ceci est illustré par une courbe dose-réponse pour une population hypothétique (Figure 64-5) et sa relation avec la plage de doses thérapeutiques, ou la fenêtre thérapeutique, des concentrations médicamenteuses souhaitées. Une "fenêtre" thérapeutique définie devrait inclure des niveaux de médicament dans le plasma sanguin qui fourniraient l'effet pharmacologique souhaité chez la plupart des patients. La difficulté réside dans le fait que certaines personnes sont si sensibles à l'effet thérapeutique de la plupart des médicaments qu'elles réagissent à de faibles niveaux de leur contenu dans l'organisme, tandis que d'autres sont si insensibles que l'effet thérapeutique souhaité est fourni par des doses excessivement élevées du médicament. médicament, ce qui crée la probabilité d'effets indésirables. Par exemple, certains patients présentant un foyer épileptique étendu nécessitent des concentrations plasmatiques de phénytoïne supérieures à 20 g/ml pour contrôler les crises, ce qui est obtenu en utilisant des doses appropriées et suffisamment importantes du médicament.
Riz. 64-5. Variabilité des réponses à des niveaux de médicament spécifiques dans le plasma sanguin chez différentes personnes.
Le pourcentage cumulé de patients chez qui l'augmentation des taux plasmatiques de médicament a des effets à la fois thérapeutiques et indésirables est indiqué. La fenêtre thérapeutique définit la gamme de concentrations médicamenteuses qui permettront d'obtenir un effet thérapeutique chez la majorité des patients et de provoquer des effets indésirables chez une minorité.
Table 64-4 montre la concentration de certains médicaments dans le plasma sanguin, procurant un effet thérapeutique et conduisant au développement possible d'effets indésirables chez la plupart des patients. L'utilisation de ce tableau à la lumière des lignes directrices discutées ci-dessus devrait contribuer à un traitement plus efficace et plus sûr des patients qui ne relèvent pas de la catégorie des « moyens ».
Participation des patients aux programmes de traitement. La mesure de la concentration de médicament dans le plasma sanguin est le moyen le plus efficace de surveiller l'observance du traitement médicamenteux par le patient. Un problème similaire se pose le plus souvent dans le cas du traitement à long terme de maladies telles que l'hypertension et l'épilepsie, et est noté chez plus de 25% des patients en l'absence d'efforts ciblés pour développer le sens des responsabilités d'une personne vis-à-vis de sa santé. Parfois, un tel non-respect du schéma thérapeutique peut être détecté par un interrogatoire sympathique et non accusateur du patient, mais le plus souvent, il n'est révélé qu'après avoir établi que la concentration du médicament dans le plasma sanguin est inacceptablement faible. ou égal à zéro. Dans de tels cas, il est conseillé de comparer le niveau de la substance médicamenteuse au moment de l'étude avec celui obtenu de ce patient lors de son séjour à l'hôpital pour s'assurer que la non-adhérence au schéma thérapeutique a bien lieu. Une fois que le médecin est convaincu de la violation du schéma thérapeutique prescrit par le patient, mener une discussion amicale et calme sur ce problème avec le patient aidera à clarifier la raison de ce comportement et servira de base à une participation plus active du patient. dans un traitement ultérieur. De nombreuses approches différentes ont été essayées pour accroître le sens des responsabilités du patient vis-à-vis de sa santé ; la plupart d'entre eux sont basés sur une information plus détaillée du patient sur la nature de sa maladie et les résultats attendus tant en cas de succès du traitement qu'en cas d'échec lié à son arrêt. Le patient doit être informé des divers problèmes liés au traitement et à ses résultats. Il est conseillé de simplifier au maximum le schéma thérapeutique, tant en termes de nombre de médicaments prescrits que de fréquence d'administration. Apprendre aux patients à tenir pour acquis l'importance de leur propre rôle dans la prise en charge de leur santé nécessite de combiner les arts médicaux avec la science médicale.
Tableau 64-4. Concentrations plasmatiques des médicaments : relation avec les effets thérapeutiques et les effets indésirables
"L'effet thérapeutique à des niveaux inférieurs à ces niveaux est rare ou très faible.
L'incidence des effets indésirables augmente fortement lorsque ces concentrations sont dépassées.
Concentration minimale inhibitrice (CMI) pour la plupart des souches de Pseudomonas aeruginosa. La CMI pour d'autres micro-organismes plus sensibles sera inférieure à celle donnée.
Dépend de l'IPC. Des concentrations plus élevées (jusqu'à 8 g/ml) peuvent être souhaitables en cas d'altération des mécanismes de défense de l'hôte. Il existe une large gamme de CMI de pénicilline pour divers micro-organismes, et la CMI pour tous les micro-organismes contre lesquels la pénicilline est utilisée est
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