फार्माकोकाइनेटिक्स क्लिनिकल फार्माकोलॉजी का एक खंड है जो प्रशासन के मार्गों, बायोट्रांसफॉर्म, रक्त प्रोटीन के लिए बाध्यकारी, दवाओं के वितरण और उत्सर्जन (जेआईसी) का अध्ययन करता है।
औषधीय प्रभाव को निर्धारित करने वाले मुख्य संकेतकों में से एक रिसेप्टर क्षेत्र में दवाओं की एकाग्रता है, लेकिन इसे पूरे जीव की स्थितियों में स्थापित करना असंभव है। यह प्रयोगात्मक रूप से सिद्ध हो चुका है कि ज्यादातर मामलों में रक्त में दवा की एकाग्रता और अन्य जैविक तरल पदार्थ और ऊतकों में इसकी सामग्री के बीच एक संबंध होता है (चित्र 1-1)।
इसलिए, किसी दवा के फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों को निर्धारित करने के लिए, रक्त में इसकी सामग्री का अध्ययन किया जाता है। रक्त में दवा के सेवन और शरीर से इसके उत्सर्जन का उचित विचार प्राप्त करने के लिए, रक्त प्लाज्मा में दवा की सामग्री को तरल या गैस-तरल क्रोमैटोग्राफी, रेडियोइम्यूनोसे और एंजाइम-लिंक्ड इम्युनोसॉरबेंट एसेज़ का उपयोग करके लंबे समय तक निर्धारित किया जाता है, और एक स्पेक्ट्रोफोटोमेट्रिक विधि। प्राप्त आंकड़ों के आधार पर, एक ग्राफ (फार्माकोकाइनेटिक वक्र) प्लॉट किया जाता है, जो एब्सिस्सा अक्ष पर अध्ययन के समय और ऑर्डिनेट अक्ष पर रक्त प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता को ध्यान में रखता है।
सभी अंगों और ऊतकों में दवा वितरण प्रक्रिया के विवरण का वर्णन करने की जटिलता के कारण, शरीर को पारंपरिक रूप से एक पारगम्य झिल्ली द्वारा पृथक एक या अधिक भागों (कक्षों) के रूप में दर्शाया जाता है, जिसमें दवा वितरित की जाती है। इस प्रकार के मॉडलिंग को चैम्बर मॉडलिंग कहा जाता है। रक्त और अच्छी तरह से आपूर्ति किए गए अंग (हृदय, फेफड़े, यकृत, गुर्दे, अंतःस्रावी ग्रंथियां) आमतौर पर केंद्रीय कक्ष के लिए लिए जाते हैं, परिधीय के लिए - कम तीव्रता वाले अंगों और ऊतकों (मांसपेशियों, त्वचा, वसा ऊतक) के लिए। इन कक्षों में, दवा अलग-अलग दरों पर वितरित की जाती है: तेज - केंद्रीय में, धीमी - परिधीय में। सबसे सरल एकल-कक्ष मॉडल है, जब यह माना जाता है कि दवा के प्रशासन के बाद, मोनो-घातीय कानून के अनुसार इसकी एकाग्रता कम हो जाती है। रैखिक कैनेटीक्स के नियमों के अनुसार, एक कक्ष में एक दवा की मात्रा में परिवर्तन की दर इस कक्ष में इसकी मात्रा के समानुपाती होती है।
वितरण की स्पष्ट मात्रा (वी डी) शरीर के तरल पदार्थ की एक काल्पनिक मात्रा है जो रक्त प्लाज्मा के समान एकाग्रता में दवाओं की पूरी मात्रा (इंजेक्शन खुराक) को समान रूप से वितरित करने के लिए आवश्यक है। यह सूचक एल / किग्रा में मापा जाता है। जब अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, तो वितरण की मात्रा दवा की खुराक के अनुपात में रक्त में इसकी प्रारंभिक एकाग्रता के बराबर होती है।
वितरण की मात्रा के उच्च मूल्यों से संकेत मिलता है कि जेआईसी सक्रिय रूप से जैविक तरल पदार्थ और ऊतकों में प्रवेश करता है। इसके अलावा, अगर जेआईसी सक्रिय रूप से बाध्य है, उदाहरण के लिए, वसा ऊतक द्वारा, रक्त में इसकी एकाग्रता लगभग तुरंत बहुत कम हो सकती है, और वितरण की मात्रा शरीर के तरल पदार्थ की वास्तविक मात्रा से अधिक, कई सौ लीटर तक पहुंच जाएगी। इसलिए, इस सूचक को वितरण की स्पष्ट मात्रा कहा जाता है।
वितरण की मात्रा विभिन्न कारकों पर निर्भर करती है।
· दवाओं के भौतिक-रासायनिक गुण (आणविक भार, आयनीकरण की डिग्री और ध्रुवता, पानी और वसा में घुलनशीलता) झिल्ली के माध्यम से इसके मार्ग को प्रभावित करते हैं।
शारीरिक कारक (आयु, लिंग, शरीर में वसा ऊतक की कुल मात्रा)। उदाहरण के लिए, बुजुर्गों और नवजात शिशुओं में V d कम हो जाता है।
· रोग संबंधी स्थितियां, विशेष रूप से यकृत, गुर्दे, हृदय प्रणाली (सीवीएस) के रोग।
अधिकतम एकाग्रता (सी अधिकतम) और अधिकतम एकाग्रता (टी अधिकतम) की शुरुआत का समय। जब एक दवा प्रणालीगत परिसंचरण (अतिरिक्त इंजेक्शन के मामले में) में प्रवेश करती है, तो इसकी एकाग्रता धीरे-धीरे बढ़ जाती है, इस समय टी अधिकतम मूल्य (सी अधिकतम) तक पहुंच जाती है, और फिर घटने लगती है।
यदि अवशोषण प्रक्रिया रैखिक है (प्रक्रिया की दर प्रणाली में दवाओं की मात्रा के सीधे आनुपातिक है), तो इस प्रक्रिया की दर अवशोषण स्थिरांक (के एब्स) द्वारा विशेषता है, जिसे घंटों में मापा जाता है और इसकी गणना आधे से की जाती है -अवशोषण अवधि (टी 1/2) - वह समय जिसके दौरान दवा की 1/2 प्रशासित खुराक।
जैवउपलब्धता (एफ) दवा की खुराक (% में) का हिस्सा है जो अतिरिक्त संवहनी प्रशासन के बाद प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुंच गया है (इस मामले में, सभी दवा प्रणालीगत परिसंचरण तक नहीं पहुंचती है)।
निरपेक्ष जैवउपलब्धता अतिरिक्त संवहनी और अंतःशिरा दवा प्रशासन के लिए वक्र (एयूसी) मूल्यों के तहत क्षेत्र के अनुपात से निर्धारित होती है।
जैव समानता (सापेक्ष जैवउपलब्धता) दवाओं की मात्रा का अनुपात है जो विभिन्न कंपनियों द्वारा उत्पादित विभिन्न खुराक रूपों या दवाओं में उपयोग किए जाने पर प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करती है। यदि तुलनात्मक दवाएं समान (सक्रिय पदार्थ, खुराक, खुराक के रूप) हैं, लेकिन विभिन्न निर्माताओं द्वारा निर्मित हैं, तो उन्हें जेनरिक कहा जाता है, और इस मामले में, उनकी जैव-समानता का अध्ययन आवश्यक है। दो दवाएं जैव-समतुल्य होती हैं यदि वे एक ही दवा जैवउपलब्धता प्रदान करती हैं।
उन्मूलन की दर स्थिरांक (के ई) रक्त में प्रति यूनिट समय में किसी पदार्थ की सांद्रता में कमी का प्रतिशत है (प्रति यूनिट समय में शरीर से उत्सर्जित दवा के अंश को दर्शाता है)। उन्मूलन में बायोट्रांसफॉर्म और उत्सर्जन की प्रक्रियाएं शामिल हैं। उन्मूलन की दर स्थिरांक उन्मूलन प्रक्रिया की एक रैखिक प्रकृति के साथ एकल-कक्ष मॉडल के ढांचे के भीतर उन्मूलन की विशेषता है।
आधा जीवन (टी 1/2) उन्मूलन के परिणामस्वरूप रक्त में दवा की एकाग्रता को 50% तक कम करने के लिए आवश्यक समय है। रैखिक मॉडल के ढांचे के भीतर, टी 1/2 की गणना सूत्र द्वारा की जाती है:
जी 1/2 = 0.693 / *।
लगभग एक टी 1/2 में, जेआईसी का 50% शरीर से उत्सर्जित होता है, दो अवधियों में - 75%, 3 अवधियों में - लगभग 90%, आदि।
टी 1/2 और के ई1 के बीच संबंध खुराक के आहार के चयन के लिए और विशेष रूप से खुराक के बीच के अंतराल को निर्धारित करने के लिए महत्वपूर्ण है।
क्लीयरेंस (CI) - प्रति यूनिट समय में J1C से पूरी तरह से साफ किए गए प्लाज्मा या रक्त की मात्रा। यह संकेतक मात्रात्मक रूप से दवा के उन्मूलन की विशेषता है और इसे एमएल / मिनट या एल / एच में व्यक्त किया जाता है। रैखिक मॉडल के भीतर, निकासी की गणना सूत्र का उपयोग करके की जाती है:
सीएल = वी डी-के एल = डी / एयूसी,
जहां सी / निकासी है, वी डी वितरण की मात्रा है, के ई 1 उन्मूलन की दर स्थिर है, डी खुराक है, एयूसी गतिज वक्र के नीचे का क्षेत्र है।
कुल निकासी गुर्दे और यकृत निकासी का योग है (क्योंकि ये अंग दवा के उत्सर्जन के मुख्य मार्ग हैं)। (कुल निकासी की गणना करते समय आमतौर पर उन्मूलन या अतिरिक्त चयापचय के अन्य मार्गों पर विचार नहीं किया जाता है।)
हेपेटिक क्लीयरेंस यकृत (चयापचय निकासी) में दवाओं के बायोट्रांसफॉर्मेशन और पित्त (पित्त निकासी) में विसर्जन की विशेषता है।
गुर्दे की निकासी मूत्र में दवा के उन्मूलन को दर्शाती है। उदाहरण के लिए, सिमेटिडाइन की गुर्दे की निकासी लगभग 600 मिली / मिनट है, चयापचय की निकासी 200 मिली / मिनट है, और पित्त की निकासी 10 मिली / मिनट है, इसलिए कुल निकासी 810 मिली / मिनट है।
निकासी का निर्धारण करने वाले मुख्य शारीरिक कारक शरीर की मुख्य शारीरिक प्रणालियों की कार्यात्मक स्थिति, रक्त प्रवाह की मात्रा और अंग में रक्त प्रवाह दर हैं। हेपेटिक क्लीयरेंस हेपेटिक रक्त प्रवाह की दर या चयापचय एंजाइमों की कार्यात्मक क्षमता पर निर्भर करता है। उदाहरण के लिए, लिडोकेन की निकासी, जिसे यकृत एंजाइमों द्वारा बड़े पैमाने पर चयापचय किया जाता है, मुख्य रूप से यकृत में इसके वितरण की दर पर निर्भर करता है (यानी, रक्त प्रवाह की मात्रा और रक्त प्रवाह दर पर), इसलिए, उदाहरण के लिए, कंजेस्टिव हार्ट में विफलता, यह कम हो गया है। फेनोथियाज़िन की निकासी मुख्य रूप से एंजाइमों के चयापचय की गतिविधि पर निर्भर करती है, इसलिए, जब हेपेटोसाइट्स क्षतिग्रस्त हो जाते हैं, तो इस समूह की दवाओं की निकासी तेजी से घट जाती है, जिसके परिणामस्वरूप रक्त में उनकी एकाग्रता में काफी वृद्धि होती है।
संतुलन (या स्थिर) एकाग्रता (सी एस एस) - एक राज्य में प्राप्त एकाग्रता जब नियमित खुराक लेने के बीच प्रत्येक अंतराल में अवशोषित दवा की मात्रा समाप्त मात्रा के बराबर होती है [यानी। यानी, स्थिर अवस्था में, या संतुलन, अवस्था]। यही है, यदि एक दवा को निश्चित समय अंतराल पर एक स्थिर खुराक पर प्रशासित किया जाता है, जिसकी अवधि उन्मूलन समय से कम है, तो रक्त में इसकी एकाग्रता बढ़ जाती है और फिर अधिकतम और न्यूनतम मूल्यों के बीच औसत मूल्य के भीतर उतार-चढ़ाव होता है।
जब सी एस एस तक पहुँच जाता है, तो दवाओं का नैदानिक प्रभाव पूर्ण रूप से प्रकट होता है। टी 1/2 एलएस जितना कम होगा, उतनी ही जल्दी सी पहुंच जाएगा और इसके उतार-चढ़ाव अधिक स्पष्ट होंगे। उदाहरण के लिए, नोवोकेनामाइड का टी 1/2 2-3 घंटे है, और जब हर 6 घंटे में प्रशासित किया जाता है, तो इसके सी एस को मूल्यों के बड़े बिखराव की विशेषता होती है। इसलिए, रक्त में C ss में उतार-चढ़ाव को रोकने और कम करने के लिए, सक्रिय पदार्थ की निरंतर रिहाई के साथ खुराक के रूप अधिक व्यापक होते जा रहे हैं।
व्यवहार में, किसी पदार्थ के C s की गणना एक इंजेक्शन के बाद रक्त में उसकी सांद्रता से की जा सकती है:
एस _ 1, 44 एफ डी-टी और 2 वी डी-टी
जहां एफ जैव उपलब्धता है, डी खुराक है, टी 1/2 आधा जीवन है, वी डी वितरण की मात्रा है, टी खुराक के बीच का समय अंतराल है।
नैदानिक अभ्यास में, फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का उपयोग किया जाता है, विशेष रूप से, दवाओं की निर्धारित खुराक की गणना करने के लिए।
वितरण की मात्रा का उपयोग JIC की आवश्यक प्रभावी रक्त सांद्रता प्राप्त करने के लिए आवश्यक लोडिंग खुराक की गणना के लिए किया जाता है:
सी, जहां डी हेप लोडिंग खुराक है, वी डी वितरण की मात्रा है, सी रक्त प्लाज्मा में जेआईसी की एकाग्रता है।
रखरखाव खुराक की गणना करने के लिए, यानी रक्त में J1C की आवश्यक एकाग्रता बनाए रखने के लिए आवश्यक खुराक, निकासी मूल्य का उपयोग किया जाता है:
एसएस के तहत, जहां डी नोड रखरखाव खुराक है, सी कुल निकासी है, सी एम संतुलन एकाग्रता है।
| तालिका 1-1। बुनियादी फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का नैदानिक महत्व |
मुख्य फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों का नैदानिक महत्व तालिका में दिया गया है। 1-1.
मुख्य फार्माकोकाइनेटिक प्रक्रियाओं में JIC का अवशोषण, चयापचय (बायोट्रांसफॉर्म), वितरण और उत्सर्जन शामिल हैं।
दवाओं का अवशोषण
सक्शन (अवशोषण) - इंजेक्शन साइट से संचार और / या लसीका प्रणाली में दवा के सेवन की प्रक्रिया। अवशोषण प्रशासन के मार्ग, इंजेक्शन स्थल पर ऊतकों में दवा की घुलनशीलता और इन ऊतकों में रक्त प्रवाह, खुराक के रूप और दवा के भौतिक रासायनिक गुणों पर निर्भर करता है।
विकास की दर, प्रभाव की गंभीरता और अवधि, और कुछ मामलों में दवा की कार्रवाई की प्रकृति, दवा प्रशासन के मार्ग पर निर्भर करती है। एंटरल आवंटित करें [गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट (जीआईटी) के माध्यम से] और पैरेंटेरल (जीआईटी को छोड़कर) प्रशासन के मार्ग, जिनमें से अवशोषण अलग है (दवाओं के अंतःशिरा और इंट्रा-धमनी प्रशासन के साथ तुरंत और पूरी तरह से सामान्य रक्त प्रवाह में प्रवेश करता है)।
मौखिक अवशोषण
नशीली दवाओं के प्रशासन का सबसे आम और सुलभ मार्ग मुंह (मौखिक) के माध्यम से होता है।
सक्शन तंत्र
जब आंतरिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो अवशोषण निष्क्रिय प्रसार, सक्रिय परिवहन, छिद्रों के माध्यम से निस्पंदन, और पिनोसाइटोसिस (छवि 1-2) के माध्यम से महसूस किया जाता है। जब एक दवा को अवशोषित किया जाता है, तो सूचीबद्ध तंत्रों में से एक आमतौर पर प्रशासन के मार्ग और दवा के भौतिक-रासायनिक गुणों के आधार पर प्रबल होता है। तो, मुंह में, पेट में,
बृहदान्त्र और मलाशय में, साथ ही त्वचा की सतह से, अवशोषण मुख्य रूप से निष्क्रिय प्रसार और कुछ हद तक, निस्पंदन द्वारा होता है।
निष्क्रिय प्रसार दवा अवशोषण के लिए सबसे आम तंत्र है। इसमें ऊर्जा की खपत की आवश्यकता नहीं होती है, अवशोषित पदार्थ की मात्रा सीधे "लिपिड-वाटर" मीडिया में एकाग्रता ढाल और वितरण गुणांक के समानुपाती होती है। वसा में घुलनशील दवाएं पानी में घुलनशील दवाओं की तुलना में तेजी से अवशोषित होती हैं; समान रासायनिक संरचना वाले दो JIC के बीच अवशोषण के लिए कोई प्रतिस्पर्धा नहीं है। अवशोषित होने पर, दवा पहले कोशिका झिल्ली की सतह पर तरल में प्रवेश करती है, फिर इसकी लिपिड परत में घुल जाती है और अंत में, झिल्ली के अंदरूनी हिस्से में जलीय चरण में प्रवेश करती है। दवाओं का अवशोषण इसके भौतिक रासायनिक गुणों पर निर्भर करता है, विशेष रूप से जठरांत्र संबंधी मार्ग के लुमेन में आयनीकरण की डिग्री। इलेक्ट्रोलाइट्स जो एक गैर-पृथक अवस्था में हैं, प्रसार के अधीन हैं। दवाओं के आयनीकरण की घुलनशीलता और डिग्री पेट और आंतों की सामग्री के पीएच द्वारा निर्धारित की जाती है। पीएच में कमी के साथ, कमजोर एसिड बेहतर अवशोषित होते हैं (एक अम्लीय माध्यम में, वे कम आयनित अवस्था में होते हैं), और पीएच में वृद्धि कमजोर आधारों के अवशोषण की सुविधा प्रदान करती है और कमजोर एसिड के अवशोषण में देरी करती है। सिद्धांत रूप में, एसिड आंत की तुलना में पेट में बेहतर अवशोषित होते हैं (गैस्ट्रिक सामग्री के कम पीएच पर, वे कम आयनित अवस्था में होते हैं), हालांकि, पेट में उनका कम निवास समय और अवशोषित सतह क्षेत्र की तुलना में सीमित होता है। आंत के साथ व्यावहारिक रूप से पीएच मान को समाप्त कर देता है। इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि न केवल छोटी आंत में, बल्कि बृहदान्त्र और मलाशय में भी निष्क्रिय प्रसार द्वारा दवाओं को अच्छी तरह से अवशोषित किया जाता है, जो सक्रिय पदार्थ की देरी से रिलीज के साथ कई जेआईसी के विकास के आधार के रूप में कार्य करता है, साथ ही साथ गुदा मार्ग द्वारा दवाओं का प्रशासन।
सक्रिय परिवहन का तात्पर्य कोशिका झिल्ली में दवाओं की आवाजाही के लिए ऊर्जा व्यय है, जो अक्सर एक एकाग्रता ढाल के खिलाफ होता है। यह तंत्र प्राकृतिक पदार्थों (उदाहरण के लिए, अमीनो एसिड, शर्करा और कुछ विटामिन) के अवशोषण के लिए अत्यधिक विशिष्ट और विशेषता है, साथ ही ऐसी दवाएं जिनके साथ संरचनात्मक समानताएं हैं (उदाहरण के लिए, मेथिल्डोपा)। दवाओं के अवशोषण की डिग्री दवा की खुराक पर निर्भर करती है, क्योंकि "वाहक प्रोटीन की संतृप्ति" की घटना संभव है।
छिद्रों के माध्यम से निस्पंदन। पहले, यह माना जाता था कि केवल 100 Da से कम आणविक भार वाली दवाओं को ही इस तरह से अवशोषित किया जा सकता है, लेकिन हाल के अध्ययनों से इसके अधिक महत्व का संकेत मिलता है।
पिनोसाइटोसिस - अवशोषण, जिसमें कोशिका झिल्ली द्वारा किसी पदार्थ के कणों का अवशोषण होता है। दवा के अवशोषण में इस तंत्र का बहुत कम महत्व है।
अवशोषण को प्रभावित करने वाले कारक
दवाओं का अवशोषण दवा के भौतिक रासायनिक गुणों और खुराक के रूप, रोगी के जठरांत्र संबंधी मार्ग की स्थिति, पेट और आंतों की सामग्री के साथ दवा की बातचीत, दवा के फार्माकोकाइनेटिक्स के मापदंडों पर निर्भर करता है।
दवाओं और खुराक रूपों के भौतिक रासायनिक गुण:
टैबलेट या कैप्सूल के विघटन की अवधि;
पेट और आंतों की सामग्री में विघटन का समय;
एक टैबलेट या कैप्सूल में excipients (सुखाने वाले पदार्थ) की उपस्थिति;
जठरांत्र संबंधी मार्ग में स्थिरता;
दवाओं के भौतिक-रासायनिक गुण (वसा में घुलनशीलता, हाइड्रोफिलिसिटी, पीके ए)।
रोगी के जठरांत्र संबंधी मार्ग की स्थिति:
जठरांत्र संबंधी मार्ग की सामग्री का पीएच;
गैस्ट्रिक खाली करने की दर;
छोटी आंत के माध्यम से दवा के पारित होने का समय;
जठरांत्र संबंधी रोगों की उपस्थिति;
जठरांत्र संबंधी मार्ग को रक्त की आपूर्ति की तीव्रता;
एंजाइम गतिविधि।
पेट और आंतों की सामग्री के साथ दवाओं की बातचीत:
अन्य दवाओं के साथ बातचीत;
भोजन के साथ सहभागिता।
दवा की फार्माकोकाइनेटिक विशेषताएं:
आंतों की दीवार चयापचय;
आंतों के माइक्रोफ्लोरा के प्रभाव में चयापचय।
दवा के विमोचन का रूप इसकी घुलनशीलता और आगे के अवशोषण को निर्धारित कर सकता है। एक्सीसिएंट्स (सुखाने वाले एजेंट) की उपस्थिति जिन्हें पहले निष्क्रिय माना जाता था, दवा के अवशोषण को भी बदल सकते हैं। उदाहरण के लिए, बेंटोनाइट - पैरा-एमिनोसैलिसिलिक एसिड के कुछ दानेदार रूपों का एक घटक - रिफैम्पिसिन को सोख सकता है और संयोजन में उपयोग किए जाने पर इसके अवशोषण को ख़राब कर सकता है।
गैस्ट्रिक खाली करने की दर उस दर को निर्धारित करती है जिस पर दवाएं छोटी आंत में प्रवेश करती हैं, जहां अधिकांश दवाएं अवशोषित होती हैं। आमतौर पर दवाएं जो गैस्ट्रिक खाली करने को धीमा करती हैं, अधिकांश दवाओं के अवशोषण की दर को कम करने में मदद करती हैं। हालांकि, कुछ दवाओं का अवशोषण, उदाहरण के लिए, खराब घुलनशील या असमान रूप से अवशोषित, गैस्ट्रिक खाली करने या छोटी आंत के क्रमाकुंचन में मंदी के साथ बढ़ सकता है।
कुछ दवाओं के अवशोषण में गिरावट अपर्याप्त अवशोषण (मैलाबॉस्पशन) के एक सिंड्रोम का परिणाम हो सकती है, जो एक या अधिक पोषक तत्वों की छोटी आंत के श्लेष्म झिल्ली के माध्यम से खराब अवशोषण के कारण होती है, जिसके बाद खराब चयापचय प्रक्रियाएं होती हैं। प्राथमिक (वंशानुगत) और माध्यमिक (अधिग्रहित) कुअवशोषण सिंड्रोम हैं। जेआईसी अवशोषण पर जठरांत्र संबंधी मार्ग विकृति का प्रभाव तालिका में दिखाया गया है। 1-2.
तालिका 1-2। दवाओं के अवशोषण पर जठरांत्र संबंधी मार्ग के रोगों और रोग स्थितियों का प्रभाव
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दवाओं का अवशोषण अन्य दवाओं के साथ-साथ भोजन से भी प्रभावित हो सकता है (अध्याय "ड्रग इंटरैक्शन" देखें)।
पोषक तत्वों (पोषक तत्वों) के अवशोषण पर दवाओं का प्रभाव
कई दवाएं पोषक तत्वों (प्रोटीन, वसा, कार्बोहाइड्रेट, विटामिन, ट्रेस तत्वों, आदि) के अवशोषण को बाधित कर सकती हैं, और लंबे समय तक उपयोग के साथ, उनकी कमी हो सकती है (तालिका 1-3)।
कुछ दवाएं (उदाहरण के लिए, बिगुआनाइड्स, एकरबोस) कार्बोहाइड्रेट के अवशोषण को कम करती हैं। बिगुआनाइड्स परिधीय ऊतकों में ग्लूकोज के उपयोग को भी बढ़ाते हैं, यकृत में ग्लूकोनोजेनेसिस को रोकते हैं और टाइप II डायबिटीज मेलिटस और मोटे रोगियों में इंसुलिन की मात्रा में वृद्धि को कम करते हैं। Acarbose आंतों के α-glucosidases को रोकता है और di . के एंजाइमेटिक क्षरण को कम करता है
तालिका 1-3। पोषक तत्वों (पोषक तत्वों) के अवशोषण पर दवाओं का प्रभाव
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ओलिगो- और पॉलीसेकेराइड से मोनोसैकेराइड, जिससे आंत से ग्लूकोज का अवशोषण और दोपहर में हाइपरग्लाइसेमिया कम हो जाता है। एकरबोस स्टार्च, माल्टोज, सुक्रोज जैसे अधिकांश कार्बोहाइड्रेट के अवशोषण को कम कर देता है, जबकि दवा स्वयं अवशोषित नहीं होती है।
ऐसी दवाएं हैं जो वसा के अवशोषण को कम करती हैं, उदाहरण के लिए, ऑर्लिस्टैट, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लिपेस का एक विशिष्ट अवरोधक। यह गैस्ट्रिक और अग्नाशयी लाइपेस के सक्रिय सेरीन साइट के साथ एक सहसंयोजक बंधन बनाता है। निष्क्रिय एंजाइम ट्राइग्लिसराइड्स (टीजी) के रूप में खाद्य वसा को तोड़ने की क्षमता खो देता है। अविभाजित टीजी अवशोषित नहीं होते हैं।
नियंत्रित रिलीज मौखिक दवा वितरण प्रणाली
रक्त में एक स्थिर एकाग्रता बनाए रखने के लिए कम टी 2 (उदाहरण के लिए, प्रोकेनामाइड) के साथ कुछ दवाएं थोड़े अंतराल पर ली जानी चाहिए। जब अन्य J1Cs को मौखिक रूप से लिया जाता है (उदाहरण के लिए, इंडोमेथेसिन, कार्बामाज़ेपिन), तो सक्रिय पदार्थ जठरांत्र संबंधी मार्ग में तेजी से निकलता है और इसलिए, इसकी उच्च प्लाज्मा सांद्रता जल्दी पहुँच जाती है, जो अवांछित दवा प्रतिक्रियाओं का कारण बन सकती है। इन समस्याओं का मुख्य समाधान सक्रिय पदार्थ की निरंतर रिहाई के साथ खुराक रूपों का विकास है।
प्रणाली एक अर्धपारगम्य झिल्ली पर आधारित है जो दवा के आसमाटिक रूप से सक्रिय कोर को घेर लेती है। लेजर तकनीक का उपयोग करके प्रत्येक कैप्सूल में एक छेद ड्रिल किया जाता है। कैप्सूल जठरांत्र संबंधी मार्ग में प्रवेश करने के बाद, एक अर्धपारगम्य झिल्ली के माध्यम से छोटी आंत से पानी कैप्सूल नाभिक में प्रवेश करता है, इसकी सतह पर दवा को भंग कर देता है। इस प्रकार, उपकरण के अंदर एक स्थिर आसमाटिक दबाव बनाया जाता है, जो दवा के घोल को छेद के माध्यम से बाहर धकेलता है। दवाओं की डिलीवरी की गति मुख्य रूप से उद्घाटन के आकार से नियंत्रित होती है। रिलीज की दर तब तक स्थिर रहती है जब तक कि कैप्सूल की सामग्री पूरी तरह से भंग न हो जाए, और फिर, जैसे-जैसे कोर में दवाओं की एकाग्रता कम हो जाती है, यह धीरे-धीरे कम हो जाएगी। पहली बार, इस प्रणाली का व्यापक रूप से इंडोमेथेसिन के लंबे समय तक खुराक रूपों में उपयोग किया जाने लगा, फिर - (3-ब्लॉकर्स।
नियंत्रित दवा विमोचन की विभिन्न प्रणालियाँ विकसित की गई हैं। उनका उद्देश्य इस प्रकार है:
शरीर में दवाओं की इष्टतम मात्रा का सेवन;
रोगी को स्वीकार्य ड्रग थेरेपी का अच्छा नियंत्रण सुनिश्चित करना।
हार्मोनल गर्भ निरोधकों (चमड़े के नीचे के प्रत्यारोपण) के नियंत्रित रिलीज के लिए सिस्टम विकसित किए गए हैं, जिससे हार्मोन की आवश्यक मात्रा कई वर्षों में अपेक्षाकृत स्थिर दर पर जारी की जाती है।
मुंह और नाक से सक्शन
दवाओं का बुक्कल और सबलिंगुअल प्रशासन इसके तेजी से अवशोषण को बढ़ावा देता है, जबकि कोई "फर्स्ट पास" प्रभाव नहीं होता है (यह तब देखा जाता है जब कई दवाएं छोटी आंत से अवशोषित हो जाती हैं)। प्रशासन के इन मार्गों के नुकसान में दवा का अप्रिय स्वाद और इसे चबाने या निगलने के बिना मुंह में रखने की आवश्यकता शामिल है। सब्बलिंगुअल नाइट्रेट पारंपरिक रूप से उपयोग किए जाते हैं, लेकिन अन्य दवाओं का अक्सर उपयोग किया जाता है, उदाहरण के लिए, कैप्टोप्रिल, पेंटाज़ोसाइन। ब्यूप्रेनोर्फिन और मॉर्फिन के सबलिंगुअल उपयोग के साथ, एनाल्जेसिक प्रभाव एक ही खुराक पर मौखिक प्रशासन की तुलना में तेजी से विकसित होता है।
वक्र - दवा प्रशासन के बाद समय पर रक्त प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता की निर्भरता।
अधिकतम एकाग्रता - दवाओं की प्रभावशीलता और सुरक्षा की विशेषता है, इसका मूल्य चिकित्सीय सीमा से आगे नहीं जाना चाहिए।
प्रथम-पंक्ति कैनेटीक्स - दवा उन्मूलन की दर इसकी एकाग्रता के समानुपाती होती है (एकाग्रता जितनी अधिक होगी, उतनी ही तेजी से उत्सर्जन होगा)
दूसरी पंक्ति के कैनेटीक्स - उन्मूलन की दर एकाग्रता पर निर्भर नहीं करती है (उच्च खुराक में एनएसएआईडी)
दवा एकाग्रता पर नियंत्रण की जरूरत है:
जब दवाओं की प्रभावशीलता का चिकित्सकीय रूप से आकलन करना मुश्किल हो (मिर्गी की रोकथाम)
जब एक ही दवा के नैदानिक और अवांछनीय प्रभावों का आकलन करना मुश्किल हो (अतालता के लिए निर्धारित डिगॉक्सिन स्वयं अतालता का कारण बन सकता है)
यदि दवा के संभावित खतरनाक दुष्प्रभाव हैं
विषाक्तता और अधिक मात्रा के मामले में
चयापचय या उन्मूलन विकारों (सीआरएफ) के लिए
१४४-१४७. मुख्य फार्माकोकाइनेटिक मापदंडों की सूची बनाएं। कुल निकासी: पैरामीटर को प्रभावित करने वाले कारकों का निर्धारण, फार्माकोथेरेपी के अनुकूलन के लिए मूल्य।
कुल निकासी प्लाज्मा या रक्त की मात्रा है जो प्रति यूनिट समय में दवा से पूरी तरह से साफ हो जाती है।
वितरण की मात्रा - रक्त प्लाज्मा में समान एकाग्रता में दवाओं की पूरी प्रशासित खुराक के समान वितरण के लिए एक जीव के तरल पदार्थ की एक काल्पनिक मात्रा। यदि मूल्य अधिक हैं, तो दवा जैविक तरल पदार्थ और ऊतकों में जितना संभव हो उतना प्रवेश करती है। दवा का आणविक भार, पानी, उम्र, लिंग, गर्भावस्था में इसकी घुलनशीलता वितरण की मात्रा को प्रभावित करती है।
आधा जीवन वह समय है जिसके दौरान शरीर में दवाओं की एकाग्रता आधी हो जाती है।
संतुलन एकाग्रता एक ऐसी स्थिति है जब शरीर में दवाओं का प्रवेश इसके उन्मूलन के बराबर होता है। इस तक पहुँचने में लगभग 5 अर्ध-जीवन लगते हैं।
जैवउपलब्धता - यह दर्शाता है कि दवा का कौन सा भाग (%) प्रणालीगत परिसंचरण तक पहुँचता है।
बायोइक्विवलेंस मूल दवा के लिए एक दवा एनालॉग (जेनेरिक) की समानता की डिग्री है।
चरण I चयापचय एक दवा की संरचना में उसके ऑक्सीकरण, हाइड्रोलिसिस, आदि के माध्यम से परिवर्तन है। दवा गतिविधि को प्राप्त करने के उद्देश्य से
दवा प्रशासन के मार्ग। प्रशासन के मार्गों के चुनाव को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण।
I. एंटरल एडमिनिस्ट्रेशन
फायदे सादगी और सुविधा हैं। भोजन से पहले एबी निर्धारित किया जाता है, क्योंकि उनमें से कई का अवशोषण भोजन पर निर्भर करता है। भोजन के बाद NSAIDs, क्योंकि वे गैस्ट्रिक म्यूकोसा को परेशान करते हैं। नुकसान यह है कि कई दवाओं का अवशोषण जठरांत्र संबंधी मार्ग की स्थिति पर निर्भर करता है, कुछ दवाएं (इंसुलिन) पेट में नष्ट हो जाती हैं, कुछ दवाएं (एनएसएआईडी) पेट और आंतों पर नकारात्मक प्रभाव डालती हैं।
2. सूक्ष्म रूप से
दवा जल्दी असर करना शुरू कर देती है। अवशोषण दर भोजन के सेवन पर निर्भर नहीं करती है। उदाहरण के लिए नाइट्रोग्लिसरीन।
3. रेक्टल
उच्च चयापचय वाली दवाओं के लिए उपयोग किया जाता है। गैस्ट्रिक म्यूकोसा (NSAIDs) को परेशान करने वाली दवाएं लिखिए।
द्वितीय. पैरेंट्रल एडमिनिस्ट्रेशन
1. इंट्रावास्कुलर (आमतौर पर IV)
उच्च एकाग्रता का तेजी से निर्माण प्रदान करता है। इस तरह, आप दवाओं को लिख सकते हैं जो जठरांत्र संबंधी मार्ग (इंसुलिन) में टूट जाती हैं, जठरांत्र संबंधी मार्ग को परेशान करती हैं या इसमें अवशोषित नहीं होती हैं (एमिनोग्लाइकोसाइड्स)। नुकसान में विभिन्न तकनीकी कठिनाइयाँ, इंजेक्शन स्थल पर संक्रमण विकसित होने का जोखिम शामिल है।
2. इंट्रामस्क्युलर इंजेक्शन
रक्त में अवशोषण में 10-30 मिनट लगते हैं। कोई प्रमुख लाभ नहीं हैं
3. सूक्ष्म रूप से
इंसुलिन या हेपरिन प्रशासित किया जा सकता है।
4. साँस लेना
फेफड़ों और ब्रांकाई के उपचार के लिए दवाएं
5. अंतःश्वासनलीय
पुनर्जीवन अभ्यास में।
दवा अवशोषण: परिभाषा, तंत्र। पैरेंट्रल दवाओं के अवशोषण को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण।
अवशोषण (अवशोषण) - इंजेक्शन साइट से रक्त और / या लसीका प्रणाली में दवा के सेवन की प्रक्रिया। दवाएं कई तंत्रों का उपयोग करके, उनकी अखंडता का उल्लंघन किए बिना, कोशिका झिल्ली को दूर करने में सक्षम हैं: निष्क्रिय प्रसार, सक्रिय परिवहन, निस्पंदन, पिनोसाइटोसिस।
शरीर में दवाओं के अवशोषण के लिए दवाओं की घुलनशीलता, रासायनिक संरचना और आणविक भार महत्वपूर्ण हैं। दवा में अल्कोहल समूह की उपस्थिति से पानी में घुलनशीलता बढ़ जाती है। आई / एम इंजेक्शन के बाद दवाओं के अवशोषण की दर भी इंजेक्शन स्थल पर रक्त परिसंचरण की तीव्रता पर निर्भर करती है।
मौखिक रूप से लेने पर दवाओं के अवशोषण को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण।
गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल गतिशीलता। पेट की सामग्री का पीएच।
भोजन लेना। उदाहरण के लिए, भोजन के बाद पेनिसिलिन का अवशोषण धीमा हो जाता है, जबकि इसके विपरीत मेटोपोलोल का अवशोषण तेज हो जाता है।
खुराक की अवस्था। समाधान, निलंबन, कैप्सूल, साधारण गोलियां बेहतर अवशोषित होती हैं।
शरीर में दवाओं का वितरण। वितरण को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण।
लिपिड घुलनशीलता
रक्त प्लाज्मा प्रोटीन के बंधन की डिग्री
क्षेत्रीय रक्त प्रवाह तीव्रता
जैविक बाधाओं की उपस्थिति (रक्त-एनफैलिक बाधा, हिस्टोहेमेटोलॉजिकल, प्लाज्मा झिल्ली, केशिका दीवार)
दवाओं को रक्त प्रोटीन से बांधना। बंधन को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण।
प्रोटीन: एल्ब्यूमिन, लिपोप्रोटीन, अम्लीय ए-ग्लाइकोप्रोटीन, वाई-ग्लोब्युलिन।
अधिक उम्र, अधिक वसा का सेवन, किडनी और लीवर की बीमारी।
दवा चयापचय। बायोट्रांसफॉर्म प्रतिक्रियाएं। चयापचय को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण।
इस प्रक्रिया की जैविक भूमिका एक सब्सट्रेट बनाना है जो आगे उपयोग के लिए या शरीर से उन्मूलन में तेजी लाने के लिए सुविधाजनक है।
चरण I चयापचय - ऑक्सीकरण, कमी या हाइड्रोलिसिस, आदि द्वारा दवा की संरचना में परिवर्तन। दवा गतिविधि को प्राप्त करने के उद्देश्य से
चरण II चयापचय - दवा के अणुओं का बंधन। उदाहरण के लिए मिथाइलेशन, एसिटिलिकेशन। दवाओं को हटाने के उद्देश्य से।
बायोट्रांसफॉर्मेशन से प्रभावित होता है: उम्र, लिंग, आहार, सहवर्ती रोग, पर्यावरणीय कारक। बायोट्रांसफॉर्म के लिए सबसे महत्वपूर्ण अंग यकृत और आंत हैं।
दवाओं का पूर्व-प्रणालीगत उन्मूलन। उदाहरण, फार्माकोथेरेपी के अनुकूलन के लिए निहितार्थ।
दवा के प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने से पहले ये बायोट्रांसफॉर्म की प्रक्रियाएं हैं। यदि, सक्रिय प्रथम-पास चयापचय के परिणामस्वरूप, मूल दवा की तुलना में कम औषधीय गतिविधि वाले पदार्थ बनते हैं, तो पैरेंट्रल प्रशासन बेहतर होता है।
एक उच्च प्रथम-पास चयापचय के साथ एक दवा का एक उदाहरण नाइट्रोग्लिसरीन है, जो सक्रिय रूप से और अंतःशिर्ण रूप से लिया जाता है, लेकिन जब मौखिक रूप से लिया जाता है तो इसका प्रभाव पूरी तरह से खो जाता है।
शरीर से दवाओं का उत्सर्जन: मुख्य मार्ग, तंत्र। गुर्दे द्वारा दवाओं के उत्सर्जन को प्रभावित करने वाले कारक। उदाहरण, फार्माकोथेरेपी के अनुकूलन के लिए निहितार्थ।
अधिकांश दवाएं शरीर से गुर्दे द्वारा, कुछ हद तक फेफड़ों द्वारा पसीने की ग्रंथियों, लार ग्रंथियों, स्तन के दूध और यकृत के माध्यम से उत्सर्जित होती हैं।
दवाओं का उन्मूलन इसके माध्यम से होता है: ग्लोमेरुलर निस्पंदन, नलिकाओं में निष्क्रिय पुन: अवशोषण।
दवाओं के औषधीय प्रभाव। आत्मीयता की अवधारणा। एगोनिस्ट, विरोधी, आंशिक रिसेप्टर एगोनिस्ट, विरोधी अपनी गतिविधि के साथ। ऐसी दवाएं जिनका एक विशिष्ट, विशिष्ट, चयनात्मक प्रभाव होता है। उदाहरण।
1. शारीरिक प्रभाव - रक्तचाप, हृदय गति में परिवर्तन।
2. जैव रासायनिक - रक्त में एंजाइमों के स्तर में वृद्धि
आत्मीयता - किसी पदार्थ को रिसेप्टर्स से बांधने की ताकत।
आंतरिक गतिविधि एक पदार्थ की क्षमता है, रिसेप्टर्स के साथ उनकी बातचीत के बाद, इन रिसेप्टर्स के कार्यात्मक महत्व के अनुरूप शारीरिक या जैव रासायनिक प्रतिक्रियाएं पैदा करने के लिए।
एगोनिस्ट आत्मीयता और आंतरिक गतिविधि दोनों वाले पदार्थ हैं। स्पष्ट आंतरिक गतिविधि वाली दवाएं पूर्ण एगोनिस्ट हैं, और कम स्पष्ट गतिविधि वाली दवाएं आंशिक हैं।
विरोधी वे पदार्थ होते हैं जिनमें आत्मीयता होती है और आंतरिक गतिविधि नहीं होती है।
दवाएं प्रदान करना गैर विशिष्टकार्रवाई औषधीय प्रभावों की एक विस्तृत श्रृंखला का कारण बनती है। इस समूह में शामिल हैं, उदाहरण के लिए, विटामिन, ग्लूकोज, अमीनो एसिड। उनके पास उपयोग के लिए व्यापक संकेत हैं।
यदि कोई दवा कुछ प्रणालियों के रिसेप्टर्स पर एगोनिस्ट या प्रतिपक्षी के रूप में कार्य करती है, तो इसकी क्रिया विशिष्ट कहलाती है।
चयनात्मकता इस घटना में प्रकट होती है कि दवाएं सिस्टम के घटकों में से एक की गतिविधि को बदल देती हैं। उदाहरण के लिए, प्रोप्रानोलोल सभी बी-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को ब्लॉक करता है, जबकि एटेनोलोल केवल बी 1 को ब्लॉक करता है।
157. न्यूनतम चिकित्सीय एकाग्रता, चिकित्सीय सीमा, चिकित्सीय चौड़ाई, औसत चिकित्सीय एकाग्रता, एक दवा का चिकित्सीय सूचकांक: परिभाषाएं, फार्माकोथेरेपी के अनुकूलन के लिए मूल्य।
न्यूनतम चिकित्सीय एकाग्रता रक्त में दवा की एकाग्रता है, जिससे अधिकतम 50% के बराबर प्रभाव पड़ता है।
चिकित्सीय सीमा - न्यूनतम चिकित्सीय से लेकर साइड इफेक्ट के पहले लक्षण पैदा करने तक की सांद्रता की सीमा।
चिकित्सीय अक्षांश - चिकित्सीय सीमा की ऊपरी सीमा का निचला भाग का अनुपात
औसत चिकित्सीय एकाग्रता चिकित्सीय सीमा में एक मध्यवर्ती एकाग्रता है।
चिकित्सीय सूचकांक एक संकेतक है जो औसत घातक खुराक और औसत चिकित्सीय खुराक के अनुपात को दर्शाता है।
विवरण
सामान्य औषध विज्ञान। फार्माकोकाइनेटिक्स
फार्माकोकाइनेटिक्स- औषधीय पदार्थों के वितरण के गतिज नियमों के अध्ययन के लिए समर्पित औषध विज्ञान का एक खंड। औषधीय पदार्थों की रिहाई, अवशोषण, वितरण, जमाव, परिवर्तन और औषधीय पदार्थों के उत्सर्जन का अध्ययन करता है।
दवा प्रशासन के मार्ग
प्रभाव के विकास की दर, इसकी गंभीरता और अवधि प्रशासन के मार्ग पर निर्भर करती है। कुछ मामलों में, प्रशासन का मार्ग पदार्थों की क्रिया की प्रकृति को निर्धारित करता है।
अंतर करना:
1) प्रशासन के प्रवेश मार्ग (पाचन तंत्र के माध्यम से)
प्रशासन के इन मार्गों के साथ, पदार्थ मुख्य रूप से झिल्ली के माध्यम से निष्क्रिय प्रसार द्वारा अच्छी तरह से अवशोषित होते हैं। इसलिए, लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय यौगिक अच्छी तरह से अवशोषित होते हैं और हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय यौगिक खराब अवशोषित होते हैं।
जीभ के नीचे (सबलिंगुअल)
अवशोषण बहुत जल्दी होता है, पदार्थ यकृत को दरकिनार करते हुए रक्तप्रवाह में प्रवेश करते हैं। हालांकि, अवशोषण की सतह छोटी होती है, और इस तरह छोटी खुराक में प्रशासित केवल अत्यधिक सक्रिय पदार्थ ही प्रशासित किए जा सकते हैं।
उदाहरण: नाइट्रोग्लिसरीन की गोलियां जिसमें 0.0005 ग्राम नाइट्रोग्लिसरीन होता है। कार्रवाई 1-2 मिनट में होती है।
मुंह से (प्रति ओएस)
औषधीय पदार्थ बस निगल जाते हैं। अवशोषण आंशिक रूप से पेट से होता है, लेकिन ज्यादातर छोटी आंत से होता है (यह आंत की महत्वपूर्ण अवशोषित सतह और इसकी तीव्र रक्त आपूर्ति द्वारा सुगम होता है)। आंतों के अवशोषण का मुख्य तंत्र निष्क्रिय प्रसार है। छोटी आंत से अवशोषण अपेक्षाकृत धीमा होता है। यह आंतों की गतिशीलता, पर्यावरण के पीएच, आंतों की सामग्री की मात्रा और गुणवत्ता पर निर्भर करता है।
छोटी आंत से, यकृत के पोर्टल शिरा के माध्यम से पदार्थ यकृत में प्रवेश करता है और उसके बाद ही सामान्य रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है।
पदार्थों के अवशोषण को एक विशेष झिल्ली ट्रांसपोर्टर - पी-ग्लाइकोप्रोटीन द्वारा भी नियंत्रित किया जाता है। यह आंतों के लुमेन में पदार्थों को हटाने को बढ़ावा देता है और उनके अवशोषण को रोकता है। इस पदार्थ के ज्ञात अवरोधक हैं - साइक्लोस्पोरिन ए, क्विनिडाइन, वेरापामिल, इट्रानाज़ोल, आदि।
यह याद रखना चाहिए कि कुछ औषधीय पदार्थों को मुंह से लिखना अव्यावहारिक है, क्योंकि वे गैस्ट्रिक जूस और एंजाइम की कार्रवाई के तहत जठरांत्र संबंधी मार्ग में नष्ट हो जाते हैं। इस मामले में (या यदि दवा का गैस्ट्रिक म्यूकोसा पर जलन प्रभाव पड़ता है), यह कैप्सूल या गोलियों में निर्धारित किया जाता है, जो केवल छोटी आंत में घुल जाता है।
रेक्टली (प्रति मलाशय)
पदार्थ का एक महत्वपूर्ण हिस्सा (लगभग 50%) यकृत को दरकिनार करते हुए रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है। इसके अलावा, प्रशासन के इस मार्ग के साथ, पदार्थ जठरांत्र संबंधी मार्ग के एंजाइमों से प्रभावित नहीं होता है। अवशोषण सरल विसरण द्वारा होता है। वास्तव में, पदार्थों को सपोसिटरी या एनीमा के रूप में निर्धारित किया जाता है।
प्रोटीन, वसा और पॉलीसेकेराइड की संरचना वाले औषधीय पदार्थ बृहदान्त्र में अवशोषित नहीं होते हैं।
प्रशासन का एक समान मार्ग स्थानीय जोखिम के लिए भी उपयोग किया जाता है।
2) प्रशासन के पैरेंट्रल मार्ग
पाचन तंत्र को दरकिनार कर पदार्थों की शुरूआत।
चमड़े के नीचे का
पदार्थों को अंतरकोशिकीय रिक्त स्थान के माध्यम से निष्क्रिय प्रसार और निस्पंदन द्वारा अवशोषित किया जा सकता है। इस तरह, लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय और हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ दोनों को त्वचा के नीचे इंजेक्ट किया जा सकता है।
आमतौर पर, औषधीय पदार्थों के घोल को चमड़े के नीचे इंजेक्ट किया जाता है। कभी-कभी - तेल समाधान या निलंबन।
इंट्रामस्क्युलर
पदार्थ उसी तरह से अवशोषित होते हैं जैसे चमड़े के नीचे के प्रशासन के साथ, लेकिन अधिक तेज़ी से, क्योंकि कंकाल की मांसपेशियों का संवहनीकरण चमड़े के नीचे की वसा की तुलना में अधिक स्पष्ट होता है।
हाइपरटोनिक समाधान, परेशान करने वाले पदार्थों को मांसपेशियों में इंजेक्ट नहीं किया जाना चाहिए।
उसी समय, ड्रग डिपो बनाने के लिए तेल के घोल, सस्पेंशन को मांसपेशियों में इंजेक्ट किया जाता है, जिसमें दवा को लंबे समय तक रक्त में अवशोषित किया जा सकता है।
नसों के द्वारा
दवा तुरंत रक्तप्रवाह में प्रवेश करती है, इसलिए इसकी क्रिया बहुत जल्दी विकसित होती है - 1-2 मिनट में। रक्त में पदार्थ की बहुत अधिक सांद्रता नहीं बनाने के लिए, इसे आमतौर पर आइसोटोनिक सोडियम क्लोराइड समाधान के 10-20 मिलीलीटर में पतला किया जाता है और कई मिनटों में धीरे-धीरे इंजेक्ट किया जाता है।
संवहनी रुकावट के खतरे के कारण नस में तेल के घोल या निलंबन को इंजेक्ट न करें!
इंट्रा-धमनी
आपको उस क्षेत्र में पदार्थ की उच्च सांद्रता बनाने की अनुमति देता है जिसे इस धमनी द्वारा रक्त की आपूर्ति की जाती है। कभी-कभी इस तरह से एंटीकैंसर दवाएं दी जाती हैं। सामान्य विषाक्त प्रभाव को कम करने के लिए, टूर्निकेट लगाने से रक्त के बहिर्वाह को कृत्रिम रूप से बाधित किया जा सकता है।
इंट्रास्टर्नल
आमतौर पर इसका उपयोग तब किया जाता है जब अंतःशिरा प्रशासन तकनीकी रूप से असंभव होता है। दवा को उरोस्थि के स्पंजी पदार्थ में इंजेक्ट किया जाता है। विधि का उपयोग बच्चों और बुजुर्गों के लिए किया जाता है।
इंट्रापेरिटोनियल
संचालन में, एक नियम के रूप में, इसका उपयोग शायद ही कभी किया जाता है। कार्रवाई बहुत जल्दी होती है, क्योंकि अधिकांश दवाएं पेरिटोनियम की चादरों के माध्यम से अच्छी तरह से अवशोषित होती हैं।
साँस लेना
साँस द्वारा दवाओं का प्रशासन। इस प्रकार गैसीय पदार्थ, वाष्पशील तरल पदार्थ के वाष्प, एरोसोल पेश किए जाते हैं।
फेफड़ों को अच्छी तरह से रक्त की आपूर्ति होती है, इसलिए अवशोषण बहुत तेज होता है।
ट्रांसडर्मल
यदि आवश्यक हो, लंबे समय तक अभिनय करने वाले अत्यधिक लिपोफिलिक औषधीय पदार्थ जो आसानी से बरकरार त्वचा के माध्यम से प्रवेश करते हैं।
इंट्रानासाल
स्थानीय या पुनरुत्पादक क्रिया के आधार पर बूंदों या स्प्रे के रूप में नाक गुहा में परिचय के लिए।
झिल्ली के माध्यम से औषधीय पदार्थों का प्रवेश। लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ। हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ।
पैठ के मुख्य तरीके निष्क्रिय प्रसार, सक्रिय परिवहन, सुगम प्रसार, पिनोसाइटोसिस हैं।
प्लाज्मा झिल्ली में मुख्य रूप से लिपिड होते हैं, जिसका अर्थ है कि केवल लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ झिल्ली के माध्यम से निष्क्रिय प्रसार द्वारा प्रवेश कर सकते हैं। इसके विपरीत, हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ (एचपीवी) व्यावहारिक रूप से इस तरह से झिल्ली में प्रवेश नहीं करते हैं।
कई दवाएं कमजोर इलेक्ट्रोलाइट्स हैं। विलयन में, इनमें से कुछ पदार्थ अआयनीकृत रूप में होते हैं, अर्थात्। गैर-ध्रुवीय में, और कुछ - विद्युत आवेशों को वहन करने वाले आयनों के रूप में।
कमजोर इलेक्ट्रोलाइट का गैर-आयनित हिस्सा निष्क्रिय प्रसार द्वारा झिल्ली के माध्यम से प्रवेश करता है
आयनीकरण का आकलन करने के लिए, pK a के मान का उपयोग करें - आयनीकरण स्थिरांक का ऋणात्मक लघुगणक। संख्यात्मक रूप से, pK a उस pH के बराबर होता है जिस पर यौगिक के आधे अणु आयनित होते हैं।
आयनीकरण की डिग्री निर्धारित करने के लिए, हेंडरसन-हसलबैक सूत्र का उपयोग करें:
पीएच = पीकेए + - आधारों के लिए
बेस आयनीकरण प्रोटोनेशन द्वारा होता है
आयनीकरण की डिग्री निम्नानुसार निर्धारित की जाती है
पीएच = पीके ए + - एसिड के लिए
अम्लों का आयनीकरण प्रोटोनेशन द्वारा होता है।
हा = एच + + ए -
एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड pKa = 3.5 के लिए। पीएच = ४.५ पर:
इसलिए, पीएच = 4.5 पर, एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड लगभग पूरी तरह से अलग हो जाएगा।
पदार्थ अवशोषण तंत्र
औषधीय पदार्थ कोशिका में प्रवेश कर सकते हैं:
निष्क्रिय प्रसार
झिल्ली में एक्वापोरिन होते हैं, जिसके माध्यम से पानी कोशिका में प्रवेश करता है और पानी में घुलने वाले बहुत छोटे आणविक आकार के साथ एकाग्रता ढाल हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थों के साथ निष्क्रिय प्रसार से गुजर सकता है (ये एक्वापोरिन बहुत संकीर्ण होते हैं)। हालांकि, सेल में इस प्रकार की दवा का सेवन बहुत दुर्लभ है, क्योंकि दवा के अधिकांश अणु एक्वापोरिन के व्यास से बड़े होते हैं।
लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ भी सरल प्रसार द्वारा प्रवेश करते हैं।
सक्रिय ट्रांसपोर्ट
एक विशेष वाहक का उपयोग करके एक एकाग्रता ढाल के खिलाफ झिल्ली के पार एक औषधीय हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ का परिवहन। ऐसा परिवहन चयनात्मक, संतृप्त और ऊर्जा-गहन है।
दवा, जिसमें परिवहन प्रोटीन के लिए एक आत्मीयता है, झिल्ली के एक तरफ इस वाहक के बंधन स्थलों से बांधती है, फिर वाहक का एक रूपात्मक परिवर्तन होता है, और अंत में, पदार्थ को दूसरी तरफ से छोड़ा जाता है। झिल्ली।
सुविधा विसरण
ऊर्जा की खपत के बिना एक एकाग्रता ढाल के साथ एक विशेष परिवहन प्रणाली द्वारा एक झिल्ली के माध्यम से एक हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ का परिवहन।
पिनोसाइटोसिस
कोशिका झिल्ली का आक्रमण जो पदार्थ के अणुओं को घेरता है और पुटिकाओं का निर्माण करता है जो कोशिका के कोशिका द्रव्य से होकर गुजरते हैं और पदार्थ को कोशिका के दूसरी ओर से छोड़ते हैं।
छानने का काम
झिल्लियों के छिद्रों के माध्यम से।
भी मायने रखता है अंतरकोशिकीय स्थानों के माध्यम से औषधीय पदार्थों का निस्पंदन।
अंतरकोशिकीय स्थानों के माध्यम से एचपीवी का निस्पंदन अवशोषण, वितरण और उत्सर्जन के लिए महत्वपूर्ण है और यह इस पर निर्भर करता है:
ए) अंतरकोशिकीय रिक्त स्थान का आकार
बी) पदार्थों के अणुओं का आकार
1) वृक्क ग्लोमेरुली की केशिकाओं में एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच अंतराल के माध्यम से, रक्त प्लाज्मा में अधिकांश औषधीय पदार्थ आसानी से निस्पंदन से गुजरते हैं यदि वे प्लाज्मा प्रोटीन से बंधे नहीं हैं।
2) चमड़े के नीचे की वसा, कंकाल की मांसपेशियों की केशिकाओं और शिराओं में, अधिकांश औषधीय पदार्थों के पारित होने के लिए एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच अंतराल पर्याप्त होते हैं। इसलिए, जब त्वचा के नीचे या मांसपेशियों में इंजेक्ट किया जाता है, तो लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ (लिपिड चरण में निष्क्रिय प्रसार द्वारा) और हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ (निस्पंदन और जलीय चरण में एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच अंतराल के माध्यम से निष्क्रिय प्रसार) दोनों अच्छी तरह से हैं अवशोषित और रक्त में प्रवेश।
3) रक्त में एचपीवी की शुरूआत के साथ, पदार्थ केशिकाओं के एंडोथेलियल कोशिकाओं के बीच अंतराल के माध्यम से अधिकांश ऊतकों में जल्दी से प्रवेश करते हैं। अपवाद वे पदार्थ हैं जिनके लिए सक्रिय परिवहन प्रणालियाँ (एंटीपार्किन्सोनियन ड्रग लेवाडोपा) हैं और ऊतक हिस्टोमेटोजेनस बाधाओं द्वारा रक्त से अलग होते हैं। हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ ऐसे अवरोधों में केवल कुछ स्थानों पर प्रवेश कर सकते हैं जहां अवरोध खराब रूप से व्यक्त किया जाता है (मेडुला ऑबोंगटा के पोस्टरेमा क्षेत्र में, एचपीवी उल्टी केंद्र के ट्रिगर क्षेत्र में प्रवेश करता है)।
लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ निष्क्रिय प्रसार द्वारा रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में आसानी से प्रवेश करते हैं।
4) जठरांत्र संबंधी मार्ग के उपकला में, अंतरकोशिकीय स्थान छोटे होते हैं, इसलिए एचपीवी इसमें खराब अवशोषित होता है। इस प्रकार, हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ नियोस्टिग्माइन को त्वचा के नीचे 0.0005 ग्राम की खुराक पर निर्धारित किया जाता है, और मौखिक रूप से प्रशासित होने पर समान प्रभाव प्राप्त करने के लिए 0.015 ग्राम की खुराक की आवश्यकता होती है।
लिपोफिलिक गैर-ध्रुवीय पदार्थ निष्क्रिय प्रसार द्वारा जठरांत्र संबंधी मार्ग में आसानी से अवशोषित हो जाते हैं।
जैव उपलब्धता। पूर्व-प्रणालीगत उन्मूलन।
इस तथ्य के कारण कि किसी पदार्थ का प्रणालीगत प्रभाव तभी विकसित होता है जब वह रक्तप्रवाह में प्रवेश करता है, जहां से यह ऊतकों में प्रवेश करता है, शब्द "जैव उपलब्धता" प्रस्तावित किया गया है।
जिगर में, कई पदार्थ बायोट्रांसफॉर्म से गुजरते हैं। पदार्थ का हिस्सा पित्त के साथ आंतों में उत्सर्जित किया जा सकता है। यही कारण है कि इंजेक्शन वाले पदार्थ का केवल एक हिस्सा रक्तप्रवाह में प्रवेश कर सकता है, बाकी के संपर्क में है जिगर के माध्यम से पहले मार्ग के दौरान उन्मूलन।
निकाल देना- बायोट्रांसफॉर्म + उत्सर्जन
इसके अलावा, दवाओं को आंत में पूरी तरह से अवशोषित नहीं किया जा सकता है, आंतों की दीवार में चयापचय किया जा सकता है, और आंशिक रूप से इससे उत्सर्जित किया जा सकता है। यह सब, जिगर के माध्यम से पहले मार्ग के दौरान उन्मूलन के साथ, कहा जाता है पूर्व-प्रणालीगत उन्मूलन.
जैव उपलब्धता- इंजेक्शन की मात्रा के प्रतिशत के रूप में, सामान्य रक्तप्रवाह में प्रवेश करने वाले अपरिवर्तित पदार्थ की मात्रा।
एक नियम के रूप में, संदर्भ पुस्तकें जैव उपलब्धता मूल्यों को इंगित करती हैं जब उन्हें मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है। उदाहरण के लिए, प्रोप्रानोलोल की जैव उपलब्धता 30% है। इसका मतलब यह है कि जब 0.01 (10 मिलीग्राम) की खुराक पर मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो अपरिवर्तित प्रोप्रानोलोल का केवल 0.003 (3 मिलीग्राम) रक्त प्रवाह में प्रवेश करता है।
जैव उपलब्धता का निर्धारण करने के लिए, दवा को एक नस में इंजेक्ट किया जाता है (प्रशासन के अंतःशिरा मार्ग के साथ, पदार्थ की जैव उपलब्धता 100% है)। निश्चित समय अंतराल पर, रक्त प्लाज्मा में पदार्थ की सांद्रता निर्धारित की जाती है, फिर समय के साथ पदार्थ की सांद्रता में परिवर्तन का एक वक्र प्लॉट किया जाता है। फिर पदार्थ की समान खुराक को मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, रक्त में पदार्थ की एकाग्रता निर्धारित की जाती है और एक वक्र भी बनाया जाता है। वक्र के नीचे के क्षेत्र को मापें - एयूसी। जैव उपलब्धता - एफ - को एयूसी के अनुपात के रूप में परिभाषित किया जाता है जब एयूसी को मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है जब अंतःशिरा प्रशासित किया जाता है और प्रतिशत के रूप में व्यक्त किया जाता है।
जैव समानता
दो पदार्थों की समान जैवउपलब्धता के साथ, सामान्य रक्तप्रवाह में उनके प्रवेश की दर भिन्न हो सकती है! तदनुसार, अलग होगा:
चरम एकाग्रता का समय
अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता
औषधीय प्रभाव का परिमाण
यही कारण है कि जैव समानता की अवधारणा पेश की गई है।
जैव समानता का अर्थ है समान जैवउपलब्धता, चरम क्रिया, औषधीय प्रभाव की प्रकृति और परिमाण।
औषधीय पदार्थों का वितरण।
जब लिपोफिलिक पदार्थ रक्तप्रवाह में प्रवेश करते हैं, तो एक नियम के रूप में, वे शरीर में अपेक्षाकृत समान रूप से वितरित होते हैं, जबकि हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ असमान रूप से वितरित होते हैं।
पदार्थों के वितरण की प्रकृति पर एक महत्वपूर्ण प्रभाव उनके रास्ते में आने वाली जैविक बाधाओं द्वारा लगाया जाता है: केशिका की दीवारें, कोशिका और प्लाज्मा झिल्ली, हेमटो-एन्सेफेलिक और प्लेसेंटल बाधाएं (यह "इंटरसेलुलर के माध्यम से निस्पंदन" अनुभाग को देखने के लिए प्रासंगिक है) रिक्त स्थान")।
मस्तिष्क की केशिकाओं के एंडोथेलियम में कोई छिद्र नहीं होता है, व्यावहारिक रूप से कोई पिनोसाइटोसिस नहीं होता है। एस्ट्रोग्लिया भी एक भूमिका निभाता है, जो बाधा शक्ति को बढ़ाता है।
रक्त-नेत्र बाधा
रक्त से हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थों के आंखों के ऊतकों में प्रवेश को रोकता है।
अपरा
मां के शरीर से भ्रूण में हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थों के प्रवेश को रोकता है।
एकल-कक्ष फार्माकोकाइनेटिक मॉडल की प्रणाली में एक दवा के वितरण को चिह्नित करने के लिए (शरीर को पारंपरिक रूप से तरल से भरे एकल स्थान के रूप में दर्शाया जाता है। जब प्रशासित किया जाता है, तो दवा तुरंत और समान रूप से वितरित की जाती है) ऐसे संकेतक का उपयोग स्पष्ट मात्रा के रूप में करें वितरण का - वी डी
वितरण की स्पष्ट मात्राद्रव की अनुमानित मात्रा को दर्शाता है जिसमें पदार्थ वितरित किया जाता है।
यदि एक औषधीय पदार्थ के लिए वी डी = 3 एल (रक्त प्लाज्मा मात्रा), तो इसका मतलब है कि पदार्थ रक्त प्लाज्मा में है, रक्त कोशिकाओं में प्रवेश नहीं करता है और रक्त प्रवाह नहीं छोड़ता है। शायद यह एक उच्च आणविक भार पदार्थ है (हेपरिन के लिए वी डी = 4 एल)।
वी डी = 15 एल का मतलब है कि पदार्थ रक्त प्लाज्मा (3 एल) में, अंतरकोशिकीय द्रव (12 एल) में है और ऊतक कोशिकाओं में प्रवेश नहीं करता है। यह शायद एक हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय पदार्थ है।
वी डी = 400 - 600 - 1000 एल का मतलब है कि पदार्थ अभी भी परिधीय ऊतकों में जमा है और रक्त में इसकी एकाग्रता कम है। उदाहरण के लिए, इमिप्रामाइन के लिए - एक ट्राइसाइक्लिक एंटीडिप्रेसेंट - वी डी = 23 एल / किग्रा, यानी लगभग 1600 एल। इसका मतलब यह है कि रक्त में इमीप्रैमीन की सांद्रता बहुत कम है और इमिप्रामाइन विषाक्तता के मामले में हेमोडायलिसिस अप्रभावी है।
एस्क्रो
जब एक दवा शरीर में वितरित की जाती है, तो एक भाग को विभिन्न ऊतकों में रखा (जमा) किया जा सकता है। डिपो से, पदार्थ को रक्त में छोड़ा जाता है और इसका औषधीय प्रभाव होता है।
1) लिपोफिलिक पदार्थ वसा ऊतक में जमा हो सकते हैं। एनेस्थीसिया एजेंट थियोपेंटल सोडियम 15-20 मिनट के लिए एनेस्थीसिया का कारण बनता है, क्योंकि 90% थियोपेंटल सोडियम वसा ऊतक में जमा होता है। एनेस्थीसिया की समाप्ति के बाद, सोडियम थायोपेंटल की रिहाई के कारण 2-3 घंटे के लिए पोस्ट-एनेस्थेटिक नींद आती है।
2) टेट्रासाइक्लिन लंबे समय तक हड्डी के ऊतकों में जमा होते हैं। इसलिए, यह 8 वर्ष से कम उम्र के बच्चों के लिए निर्धारित नहीं है, क्योंकि यह हड्डियों के विकास को बाधित कर सकता है।
3) रक्त प्लाज्मा से जुड़ा जमाव। प्लाज्मा प्रोटीन के संयोजन में, पदार्थ औषधीय गतिविधि नहीं दिखाते हैं।
जैव परिवर्तन
केवल अत्यधिक हाइड्रोफिलिक आयनित यौगिक, इनहेलेशन एनेस्थेसिया के साधन, अपरिवर्तित जारी किए जाते हैं।
अधिकांश पदार्थों का बायोट्रांसफॉर्म यकृत में होता है, जहां पदार्थों की उच्च सांद्रता आमतौर पर बनाई जाती है। इसके अलावा, फेफड़े, गुर्दे, आंतों की दीवार, त्वचा आदि में बायोट्रांसफॉर्म हो सकता है।
अंतर करना दो मुख्य प्रकारजैव परिवर्तन:
1) चयापचय परिवर्तन
ऑक्सीकरण, कमी और हाइड्रोलिसिस के माध्यम से पदार्थों का परिवर्तन। ऑक्सीकरण मुख्य रूप से NADPH, ऑक्सीजन और साइटोक्रोम P-450 की भागीदारी के साथ मिश्रित माइक्रोसोमल ऑक्सीडेस के कारण होता है। नाइट्रो- और एज़ो-रिडक्टेस आदि की प्रणाली के प्रभाव में रिकवरी होती है। आमतौर पर, एस्टर, कार्बोक्साइलेस्टरेज़, एमिडेस, फॉस्फेटेस आदि हाइड्रोलाइज्ड होते हैं।
मेटाबोलाइट्स आमतौर पर शुरुआती पदार्थों की तुलना में कम सक्रिय होते हैं, लेकिन कभी-कभी उनसे अधिक सक्रिय होते हैं। उदाहरण के लिए: enalapril को enaprilat में मेटाबोलाइज़ किया जाता है, जिसका एक स्पष्ट काल्पनिक प्रभाव होता है। हालांकि, यह जठरांत्र संबंधी मार्ग में खराब अवशोषित होता है, इसलिए वे इसे / में इंजेक्ट करने का प्रयास करते हैं।
प्रारंभिक सामग्री की तुलना में मेटाबोलाइट्स अधिक विषाक्त हो सकते हैं। पैरासिटामोल मेटाबोलाइट - एन-एसिटाइल-पैरा-बेंजोक्विनोन इमाइन ओवरडोज में लिवर नेक्रोसिस का कारण बनता है।
2) संयुग्मन
एक बायोसिंथेटिक प्रक्रिया, जिसमें कई रासायनिक समूहों या अंतर्जात यौगिकों के अणुओं को एक दवा या उसके मेटाबोलाइट्स के साथ जोड़ा जाता है।
प्रक्रियाएं या तो एक के बाद एक चलती हैं, या वे अलग से आगे बढ़ती हैं!
भेद भी करें:
-विशिष्ट जैव परिवर्तन
उच्च सब्सट्रेट गतिविधि का प्रदर्शन करते हुए एक अलग एंजाइम एक या अधिक यौगिकों पर कार्य करता है। उदाहरण: मिथाइल अल्कोहल अल्कोहल डिहाइड्रोजनेज द्वारा ऑक्सीकृत होकर फॉर्मलाडेहाइड और फॉर्मिक एसिड बनाता है। एथेनॉल को एक्लोगोल डिहाइड्रोजनेज द्वारा भी ऑक्सीकृत किया जाता है, लेकिन एंजाइम के लिए इथेनॉल की आत्मीयता मेथनॉल की तुलना में बहुत अधिक है। इसलिए, इथेनॉल मेथनॉल के बायोट्रांसफॉर्म को धीमा कर सकता है और इसकी विषाक्तता को कम कर सकता है।
-नॉनस्पेसिफिक बायोट्रांसफॉर्मेशन
माइक्रोसोमल लीवर एंजाइम (मुख्य रूप से मिश्रित कार्यों के ऑक्सीडेज) के प्रभाव में, यकृत कोशिकाओं के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम की चिकनी-सतह क्षेत्रों में स्थानीयकृत होता है।
बायोट्रांसफॉर्मेशन के परिणामस्वरूप, लिपोफिलिक अनावेशित पदार्थ आमतौर पर हाइड्रोफिलिक आवेशित पदार्थों में परिवर्तित हो जाते हैं, इसलिए वे शरीर से आसानी से निकल जाते हैं।
उत्सर्जन (उत्सर्जन)
औषधीय पदार्थ, मेटाबोलाइट्स और संयुग्म मुख्य रूप से मूत्र और पित्त में उत्सर्जित होते हैं।
पेशाब के साथ
गुर्दे में, प्लाज्मा में भंग कम आणविक भार यौगिकों (प्रोटीन से बंधे नहीं) को ग्लोमेरुली और कैप्सूल के केशिका झिल्ली के माध्यम से फ़िल्टर किया जाता है।
परिवहन प्रणालियों की भागीदारी के साथ समीपस्थ नलिका में पदार्थों का सक्रिय स्राव भी सक्रिय भूमिका निभाता है। इस तरह, कार्बनिक अम्ल, सैलिसिलेट्स, पेनिसिलिन निकलते हैं।
पदार्थ एक दूसरे के उन्मूलन को धीमा कर सकते हैं।
लिपोफिलिक अपरिवर्तित पदार्थ निष्क्रिय प्रसार द्वारा पुन: अवशोषित होते हैं। हाइड्रोफिलिक ध्रुवीय वाले पुन: अवशोषित नहीं होते हैं और मूत्र में उत्सर्जित होते हैं।
पीएच का बहुत महत्व है। अम्लीय यौगिकों के त्वरित उन्मूलन के लिए, मूत्र की प्रतिक्रिया को क्षारीय पक्ष में बदलना चाहिए, और क्षार को हटाने के लिए - अम्लीय पक्ष में।
- पित्त के साथ
इस प्रकार टेट्रासाइक्लिन, पेनिसिलिन, कोल्सीसिन आदि उत्सर्जित होते हैं। ये दवाएं पित्त में महत्वपूर्ण रूप से उत्सर्जित होती हैं, फिर आंशिक रूप से मलमूत्र में उत्सर्जित होती हैं, या पुन: अवशोषित हो जाती हैं ( आंतों-यकृत पुनरावर्तन).
- विभिन्न ग्रंथियों के रहस्यों के साथ
इस तथ्य पर विशेष ध्यान दिया जाना चाहिए कि स्तनपान के दौरान, स्तन ग्रंथियां कई पदार्थों का स्राव करती हैं जो एक नर्सिंग मां को प्राप्त होती हैं।
निकाल देना
बायोट्रांसफॉर्म + उत्सर्जन
प्रक्रिया को मात्रात्मक रूप से चिह्नित करने के लिए कई मापदंडों का उपयोग किया जाता है: उन्मूलन दर स्थिर (के एलिम), उन्मूलन आधा जीवन (टी 1/2), कुल निकासी (सीएल टी)।
उन्मूलन दर स्थिर - के एलिम- शरीर से किसी पदार्थ के निकलने की दर को दर्शाता है।
आधा जीवन - टी 1/2- प्लाज्मा में किसी पदार्थ की सांद्रता को 50% तक कम करने के लिए आवश्यक समय को दर्शाता है
उदाहरण: पदार्थ ए को 10 मिलीग्राम की खुराक पर एक नस में इंजेक्ट किया गया था। उन्मूलन दर स्थिर = 0.1 / घंटा। एक घंटे के बाद, 9 मिलीग्राम प्लाज्मा में रहेगा, और दो घंटे के बाद - 8.1 मिलीग्राम।
क्लीयरेंस - सीएल टी- समय की प्रति इकाई पदार्थ से शुद्ध किए गए रक्त प्लाज्मा की मात्रा।
गुर्दे, यकृत और कुल निकासी के बीच अंतर करें।
रक्त प्लाज्मा में पदार्थ की निरंतर एकाग्रता के साथ, गुर्दे की निकासी - Cl r निम्नानुसार निर्धारित की जाती है:
सीएल = (वी यू एक्स सी यू) / सी पी [एमएल / मिनट]
जहां सी यू और सी पी क्रमशः मूत्र और रक्त प्लाज्मा में पदार्थ की एकाग्रता हैं।
वी यू - मूत्र प्रवाह दर।
कुल ग्राउंड क्लीयरेंससीएल टी सूत्र द्वारा निर्धारित किया जाता है: सीएल टी = वी डी एक्स के एल
कुल निकासी से पता चलता है कि समय की प्रति इकाई पदार्थ से वितरण की मात्रा कितनी निकलती है।
मोक्सीफ्लोक्सासिन
फार्माकोकाइनेटिक्स
मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक गुणों का विस्तार से अध्ययन किया गया है और स्टैस एच.एच. द्वारा कई प्रकाशनों में वर्णित किया गया है। सहलेखकों के साथ (1996-2001)। मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक मुद्दों पर कई समीक्षाओं में चर्चा की गई है।
सक्शन। रक्त में एकाग्रता
Moxifloxacin जठरांत्र संबंधी मार्ग से अच्छी तरह से अवशोषित होता है। 400 मिलीग्राम की खुराक पर मौखिक रूप से दवा लेने के बाद, अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता (1.6 - 3.8 मिलीग्राम / एल, औसतन 2.5 मिलीग्राम / एल) 0.5 - 6 घंटे (औसतन 2 घंटे के बाद) तक पहुंच जाती है। मौखिक प्रशासन के बाद, ली गई खुराक का 86% अवशोषित हो जाता है। मौखिक प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन के प्लाज्मा सांद्रता के कैनेटीक्स को अंजीर में दिखाया गया है। 9, और फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर तालिका में हैं। 29.
चावल। नौ.
एकल मौखिक प्रशासन (वी) या अंतःशिरा जलसेक () 400 मिलीग्राम के बाद स्वस्थ विषयों में मोक्सीफ्लोक्सासिन की प्लाज्मा सांद्रता
५०, १००, २००, ४००, ६०० या ८०० मिलीग्राम की खुराक में मोक्सीफ्लोक्सासिन की एक खुराक के बाद, अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता और एयूसी ली गई खुराक के अनुपात में बढ़ गया और खुराक की परवाह किए बिना ०.७५-३ घंटे के बाद निर्धारित किया गया था; मोक्सीफ्लोक्सासिन (टी) / 2, कुल और गुर्दे की निकासी, वितरण की मात्रा) के अन्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर खुराक (तालिका 30) पर निर्भर नहीं थे। 50 से 800 मिलीग्राम की एकल खुराक के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक्स रैखिक होते हैं।
मौखिक प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन की पूर्ण जैव उपलब्धता लगभग पूर्ण (86-89%) है और खुराक पर निर्भर नहीं है: 100 मिलीग्राम लेते समय, यह 92% है, 400 मिलीग्राम - 86% लेते समय।
तालिका 29.
एक मौखिक प्रशासन के बाद 12 स्वस्थ युवाओं में मोक्सीफ्लोक्सासिन (ज्यामितीय साधन) के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर या संशोधन में 400 मिलीग्राम / 57 के 1 घंटे के अंतःशिरा जलसेक]
दंतकथा:
सी अधिकतम - अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता;
टी अधिकतम अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता तक पहुंचने का समय है;
टी 1/2 - प्लाज्मा सांद्रता में 2 गुना कमी का समय;
MRT माध्य अवधारण समय है;
एयूसी फार्माकोकाइनेटिक वक्र के नीचे का क्षेत्र है।
तालिका 30.
एक मौखिक या अंतःशिरा प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर
आवेदन की विधि, बेल (मिलीग्राम) | अधिकतम, मिलीग्राम / एल | टी मैक्स, एच | टी एल / 2, एच | एयूसी, मिलीग्राम एक्स एच / एल | ठीक है, एमएल / मिनट / किग्रा | पीसी, एमएल / मिनट / किग्रा | या, एल / किग्रा |
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घूस |
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अंतःशिरा प्रशासन |
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दंतकथा:
सी अधिकतम - रक्त में अधिकतम एकाग्रता;
टी अधिकतम - सी अधिकतम तक पहुंचने का समय;
टी 1/2 - आधा उन्मूलन अवधि;
एमआरटी - अवधारण समय;
ठीक है - कुल जमीन निकासी;
पीसी - गुर्दे की निकासी;
वीएम - मूत्र में उत्सर्जन;
या वितरण की मात्रा है।
* अंतःशिरा जलसेक के अंत में।
उच्च वसा वाले उच्च कैलोरी नाश्ते का सेवन मोक्सीफ्लोक्सासिन (चित्र 10) के अवशोषण को धीमा कर देता है: Cmax लगभग 16% (1.22 से 1.04 mg / l तक) घट जाता है, और Tmax - लंबा (1.4 -1 से) , 5 से 3.5 - 3.6 घंटे), लेकिन जैव उपलब्धता का मूल्य नहीं बदलता है। दही का मोक्सीफ्लोक्सासिन के अवशोषण पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है: सापेक्ष जैवउपलब्धता (खाली पेट पर अवशोषण की तुलना में दही लेने के बाद अवशोषण) एयूसी सूचकांकों का आकलन करते समय 85% है, और सी अधिकतम सूचकांकों की तुलना करते समय - 85%; टी अधिकतम जब दही लेते हैं तो 0.88 से 2.75 घंटे तक लंबा होता है।
चावल। दस.
मोक्सीफ्लोक्सासिन अवशोषण पर उच्च कैलोरी, उच्च वसा वाले भोजन का प्रभाव 163]
मोक्सीफ्लोक्सासिन के बार-बार आवेदन के बाद, 2-3 दिनों के भीतर स्थिर-राज्य प्लाज्मा सांद्रता बनाई गई थी।
विभिन्न खुराकों में मोक्सीफ्लोक्सासिन के एक बहु-दिन (5-10 दिनों) के आवेदन के बाद, रक्त में दवा का कोई संचय नहीं देखा गया। 400 और 600 मिलीग्राम प्रति दिन 1 बार की खुराक पर मोक्सीफ्लोक्सासिन के 5-10 दिनों के बाद, सी अधिकतम या एयूसी में वृद्धि की प्रवृत्ति होती है। मोक्सीफ्लोक्सासिन 400 मिलीग्राम प्रति दिन 1 बार बार-बार उपयोग के बाद, एयूसी संकेतक कुछ मामलों में 31% बढ़ गया, और 600 मिलीग्राम प्रति दिन 1 बार उपयोग करने के बाद - 20% तक; जब दिन में 2 बार 100 या 200 मिलीग्राम पर लागू किया जाता है, तो एयूसी संकेतक महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला। ये आंकड़े दवा के मौखिक प्रशासन के विभिन्न तरीकों (तालिका 31) के तहत प्लाज्मा में दवा के नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण संचय की अनुपस्थिति का संकेत देते हैं।
100, 200 और 400 मिलीग्राम की खुराक पर मोक्सीफ्लोक्सासिन के एक 30-मिनट के अंतःशिरा जलसेक के बाद, प्रशासित खुराक के अनुपात में प्लाज्मा सांद्रता बनाई गई थी। खुराक की परवाह किए बिना प्लाज्मा दवा सांद्रता रैखिक रूप से कम हो गई। मोक्सीफ्लोक्सासिन प्लाज्मा सांद्रता के कैनेटीक्स को तीन-कक्ष मॉडल द्वारा अच्छी तरह से वर्णित किया गया है: सांद्रता में तेजी से प्रारंभिक कमी (अल्फा चरण में लगभग 10-15 मिनट में टी 1/2) इसके बाद सांद्रता में एक द्विध्रुवीय कमी (टी 1/2 इंच) बीटा चरण लगभग 4-5 घंटे, गामा चरण - लगभग 20 घंटे)। मोक्सीफ्लोक्सासिन (टी 1/2, वितरण की मात्रा, कुल और गुर्दे की निकासी, और कुछ अन्य) के अधिकांश फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर प्रशासित खुराक पर निर्भर नहीं थे।
तालिका 31.
विभिन्न खुराक में दवा के बार-बार मौखिक प्रशासन के बाद स्वस्थ लोगों में मोक्सीफ्लोक्सासिन के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर
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खुराक आहार, मिलीग्राम |
शोध का समय |
अधिकतम, मिलीग्राम / एल |
टी मैक्स, एच |
सी मिनट, मिलीग्राम / एल |
एयूसी, मिलीग्राम एक्स एच / एल |
गुर्दे की निकासी, एल / एच |
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100 (दिन में 2 बार) |
पहली खुराक |
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200 (दिन में 2 बार) |
पहली खुराक |
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400 (दिन में एक बार) |
पहली खुराक |
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400 (दिन में एक बार) |
पहली खुराक |
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400 (दिन में एक बार) |
पहली खुराक |
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600 (दिन में एक बार) |
पहली खुराक |
किंवदंती: तालिका देखें। 29;
न्यूनतम के साथ - रक्त में न्यूनतम पता लगाने योग्य एकाग्रता।
400 मिलीग्राम के अंतःशिरा प्रशासन के बाद, स्वस्थ लोगों के रक्त में सीमैक्स मोक्सीफ्लोक्सासिन औसतन 4.48 मिलीग्राम / एल, एयूसी - 34 मिलीग्राम / एल, वितरण की स्थिर मात्रा - 1.9 एल / किग्रा, टी 1/2 - 11.9 एच, कुल जमीन निकासी 11.8 एल / एच। अंतःशिरा प्रशासन के बाद, मौखिक प्रशासन की तुलना में मोक्सीफ्लोक्सासिन की अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता अधिक (31% तक) थी, और प्रशासन के दोनों तरीकों के लिए एयूसी मूल्य समान था।
वितरण
मोक्सीफ्लोक्सासिन सीरम प्रोटीन (मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन) से 39% तक बांधता है, जबकि बंधन की मात्रा 0.07 - 3.3 मिलीग्राम / एल (तालिका 32) की सीमा में प्लाज्मा में दवा की एकाग्रता पर निर्भर नहीं करती है; तदनुसार, मुक्त (प्रोटीन द्वारा बाध्य नहीं) अंश लगभग 60% है।
अंतःशिरा जलसेक की समाप्ति के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन के प्लाज्मा सांद्रता में तेजी से कमी शरीर में इसके तेजी से वितरण का संकेत देती है। दवा के वितरण की मात्रा का एक उच्च संकेतक (तालिका 29, 30 देखें) अंगों, ऊतकों और कोशिकाओं में इसकी अच्छी पैठ को इंगित करता है।
400 मिलीग्राम के एकल मौखिक या अंतःशिरा प्रशासन के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन जल्दी से अंतरालीय द्रव में प्रवेश करता है: अंतःशिरा प्रशासन के बाद, चमड़े के नीचे के ऊतकों में अंतरालीय द्रव में सी अधिकतम 0.47 मिलीग्राम / एल था, मांसपेशियों के ऊतकों में - 0.62 मिलीग्राम / एल; अंतरालीय द्रव और प्लाज्मा में T 1/2 मान समान था और लगभग 14 घंटे था। 24 घंटों के बाद, अंतरालीय द्रव में दवा की सांद्रता प्लाज्मा की तुलना में लगभग 2 गुना अधिक थी।
तालिका 32.
मानव प्लाज्मा प्रोटीन द्वारा मोक्सीफ्लोक्सासिन और इसके मेटाबोलाइट्स का बंधन (%)
* दो परिभाषाएँ दी गई हैं।
Moxifloxacin त्वचा पर कैंथरिडिन पैच लगाने से प्राप्त त्वचा के छाले के सूजन द्रव में जल्दी से प्रवेश करता है। 400 मिलीग्राम दवा के मौखिक प्रशासन के बाद, ब्लिस्टर तरल पदार्थ (2.8 मिलीग्राम / एल) में अधिकतम सांद्रता प्लाज्मा (4.9 मिलीग्राम / एल) से कम थी और बाद में पहुंच गई थी (क्रमशः टी अधिकतम, 3.1 और 1 एच); ब्लिस्टर द्रव में टी 1/2 प्लाज्मा (8.3 एच) की तुलना में थोड़ा अधिक (10 एच) था, और एयूसी मूल्य कम था (क्रमशः 32.5 और 39 मिलीग्राम-एच / एल)। दवा के अंतःशिरा प्रशासन के साथ लगभग समान प्रवृत्ति देखी गई। मौखिक प्रशासन के बाद भड़काऊ तरल पदार्थ में मोक्सीफ्लोक्सासिन के प्रवेश की दर 83.5% थी, और अंतःशिरा प्रशासन के बाद - 93.7%।
लार में 400 मिलीग्राम मोक्सीफ्लोक्सासिन सी अधिकतम के अंतःशिरा प्रशासन के बाद औसतन 4.95 मिलीग्राम / एल, और प्लाज्मा में - 4.19 मिलीग्राम / एल। मोक्सीफ्लोक्सासिन की खुराक में वृद्धि के साथ, लार में इसकी एकाग्रता में वृद्धि हुई। लार में दवा के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर आमतौर पर प्लाज्मा के लिए स्थापित मापदंडों के करीब थे - १००, २००, और ४०० मिलीग्राम की खुराक पर अंतःशिरा प्रशासन के बाद, सी अधिकतम १.०९ था, क्रमशः; 2.88 और 6.3 मिलीग्राम / एल, एयूसी - 6.6; 15.8 और 40.9 मिलीग्राम-एच / एल, टी 1/2 - 16.9; 12.3 और 12.6 घंटे, एमआरटी 17.4; 14.6 और 14.5 घंटे, वितरण की स्थिर मात्रा - 3.1; 2.0 और 1.6 एल / किग्रा, कुल ग्राउंड क्लीयरेंस -254, 210 और 163 मिली / मिनट।
डायग्नोस्टिक ब्रोंकोस्कोपी कराने वाले 18 रोगियों में, 400 मिलीग्राम की एकल खुराक के बाद मोक्सीफ्लोक्सासिन 3, 12 और 24 घंटे के प्लाज्मा सांद्रता क्रमशः 3.28 थे; 1.27 और 0.5 मिलीग्राम / एल, ब्रोंची के श्लेष्म झिल्ली में - 5.5; 2.2 और 1 मिलीग्राम / किग्रा, उपकला अस्तर द्रव में - 24.4; 8.4 और 3.5 मिलीग्राम / एल। ब्रोन्कियल म्यूकोसा में मोक्सीफ्लोक्सासिन की सांद्रता (400 मिलीग्राम लेने के बाद 5.5 मिलीग्राम / किग्रा) 600 मिलीग्राम ग्रेपाफ्लोक्सासिन (5.3 मिलीग्राम / किग्रा) लेने के बाद समान थी, ट्रोवाफ्लोक्सासिन की सांद्रता से अधिक (200 मिलीग्राम लेने के बाद 1.5 मिलीग्राम / किग्रा) ) , स्पार्फ्लोक्सासिन (400 मिलीग्राम लेने के बाद 1.3 मिलीग्राम / किग्रा) और 500 मिलीग्राम लेने के बाद लेवोफ़्लॉक्सासिन (8.3 मिलीग्राम / किग्रा) से थोड़ा कम थे।
तालिका 33.
400 मिलीग्राम के एकल मौखिक प्रशासन के बाद विभिन्न मानव ऊतकों में मोक्सीफ्लोक्सासिन (मिलीग्राम / एल, मिलीग्राम / किग्रा) की सांद्रता
* - आवेदन के 10 घंटे बाद डेटा;
** - अनबाउंड दवा की एकाग्रता;
*** - 3 - 36 घंटे के बाद एकाग्रता।
विभिन्न तरल पदार्थों और मानव ऊतकों में मोक्सीफ्लोक्सासिन की सामग्री पर सारांश डेटा तालिका में प्रस्तुत किया गया है। 33.
मैक्रोऑर्गेनिज्म की कोशिकाओं में प्रवेश
मोक्सीफ्लोक्सासिन अच्छी तरह से प्रवेश करता है और मैक्रोऑर्गेनिज्म की कोशिकाओं में बड़ी मात्रा में निहित होता है। मानव पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर न्यूट्रोफिल के प्रयोगों में, यह दिखाया गया था कि मोक्सीफ्लोक्सासिन जल्दी से कोशिकाओं में प्रवेश करता है, जिससे बाह्य वातावरण (छवि 11) की तुलना में लगभग 10 गुना अधिक सांद्रता पैदा होती है। न्यूट्रोफिल में फ्लोरोक्विनोलोन का प्रवेश ऊष्मायन माध्यम के तापमान और पीएच, चयापचय अवरोधकों (सोडियम फ्लोराइड, सोडियम साइनाइड, कार्बोनिल साइनाइड-एम-क्लोरोफेनिलहाइड्राज़ोन और 2,4-डाइनिट्रोफेनॉल) और झिल्ली सक्रियकर्ताओं की उपस्थिति से प्रभावित होता है; मृत कोशिकाओं द्वारा मोक्सीफ्लोक्सासिन का अवशोषण जीवित कोशिकाओं के समान था (तालिका 34)। दवा से न्यूट्रोफिल को धोने के बाद, यह तेजी से कोशिकाओं से मुक्त हो जाता है (चित्र 10)। इसी तरह के परिणाम सुसंस्कृत उपकला कोशिकाओं (मैककॉय) के साथ प्राप्त किए गए थे। चिकित्सीय बाह्य सांद्रता में, मोक्सीफ्लोक्सासिन ने मानव न्यूट्रोफिल में एस ऑरियस के खिलाफ स्पष्ट इंट्रासेल्युलर गतिविधि दिखाई। Moxifloxacin ने THP-1 लाइन के मानव मोनोसाइट्स और A549 लाइन के वायुकोशीय उपकला कोशिकाओं में 0.008 mg / l की एकाग्रता में L. माल्टोफिला के इंट्रासेल्युलर प्रजनन को रोक दिया; सिप्रोफ्लोक्सासिन ने इन कोशिकाओं में क्रमशः 0.016 और 0.064 मिलीग्राम / एल की सांद्रता में इंट्रासेल्युलर लेगियोनेला को रोक दिया।
ग्रन्थसूची
मोक्सीफ्लोक्सासिन
फ्लोरोक्विनोलोन समूह की नई रोगाणुरोधी दवा
| आगे -
परिचय
नई दवाओं के सबसे महत्वपूर्ण प्रीक्लिनिकल परीक्षणों में से एक उनके फार्माकोकाइनेटिक गुणों का अध्ययन है। ये अध्ययन हमें औषधीय पदार्थों के अवशोषण, वितरण, चयापचय और उत्सर्जन की प्रक्रियाओं का अध्ययन करने की अनुमति देते हैं। वितरण प्रक्रियाओं का ज्ञान उन अंगों और ऊतकों की पहचान करना संभव बनाता है जिनमें वे सबसे अधिक तीव्रता से प्रवेश करते हैं और / या जिसमें उन्हें सबसे लंबे समय तक बनाए रखा जाता है, जो औषधीय पदार्थों की क्रिया के तंत्र के अधिक विस्तृत अध्ययन में योगदान कर सकते हैं।
इस अध्ययन का उद्देश्यशरीर में वितरण और गाबा के एक नए व्युत्पन्न के ऊतक जैवउपलब्धता का अध्ययन था - सिट्रोकार्ड, जिसमें कार्डियो और सेरेब्रोप्रोटेक्टिव गुण हैं। FUV के फार्माकोलॉजी और बायोफार्मेसी विभाग और वोल्गोग्राड स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी के कार्डियोवस्कुलर ड्रग्स के फार्माकोलॉजी की प्रयोगशाला में दवा के औषधीय गुणों और दवा सुरक्षा का एक प्रीक्लिनिकल अध्ययन किया गया था।
अनुसंधान की विधियां
प्रयोग 180-220 ग्राम वजन वाले 150 सफेद नस्ल के नर चूहों पर किए गए थे, जिन्हें प्रायोगिक अनुसंधान में इस्तेमाल किए गए कशेरुकी जानवरों के संरक्षण के लिए यूरोपीय कन्वेंशन के सभी नियमों और अंतर्राष्ट्रीय सिफारिशों के अनुपालन में एक मानक आहार पर एक मछली पालने का मैदान में रखा गया था। (1997)।
यौगिकों के मात्रात्मक निर्धारण के लिए, हमने फेनिबट और इसके डेरिवेटिव के निर्धारण के लिए एक एचपीएलसी विधि विकसित की है। एक डायोड सरणी डिटेक्टर के साथ एक शिमदज़ू तरल क्रोमैटोग्राफ (जापान) और एक C18 4.6 × 100 मिमी, 5μm कॉलम का उपयोग किया गया था। मोबाइल चरण तैयार करने के लिए, एसीटोनिट्राइल (यूएफ 210) (रूस) और एक बफर सिस्टम जिसमें मोनोसुबस्टिट्यूटेड पोटेशियम फॉस्फेट 50 मिमी, पीएच 2.7 (रूस) और हेप्टेनसल्फोनिक एसिड (0.12%) के सोडियम नमक का उपयोग किया गया था। जलीय और कार्बनिक चरण का अनुपात 88: 12% v / v है। साइट्रोकार्ड का पदार्थ 205 एनएम की तरंग दैर्ध्य पर तय किया गया था। विधि की संवेदनशीलता 1 मिलीग्राम / एमएल है। साइट्रोकार्ड का निष्कर्षण, साथ ही साथ जैविक नमूनों से प्रोटीन की वर्षा, चूहे के प्लाज्मा से 1: 0.5 के अनुपात में 10% TCA के साथ की गई थी।
चूहों के शरीर में यौगिकों के वितरण का अध्ययन संभावित क्रिया के अंगों में किया गया: हृदय और मस्तिष्क; मजबूत संवहनीकरण वाले ऊतकों में - फेफड़े और प्लीहा; मध्यम संवहनीकरण के साथ - मांसपेशी (मस्कुलस क्वाड्रिसेप्स फेमोरिस) और कमजोर संवहनीकरण - ओमेंटम, साथ ही उन्मूलन प्रदान करने वाले अंगों में - यकृत और गुर्दे। आसुत जल में अंगों से 20% समरूप तैयार किए गए थे।
सिट्रोकार्ड को चूहों को अंतःशिरा और मौखिक रूप से 50 मिलीग्राम / किग्रा की चिकित्सीय खुराक पर प्रशासित किया गया था। अंतःशिरा रक्त और अंग के नमूने 5, 10, 20, 40 मिनट के बाद और 1, 2, 4, 8 और 12 घंटे के बाद और मौखिक प्रशासन के बाद - 15, 30 मिनट और 1, 2, 4, 8 और 12 के बाद लिए गए। प्रशासन के बाद घंटे।
ऊतकों में दवा के प्रवेश की तीव्रता का आकलन करने के लिए, ऊतक उपलब्धता सूचकांक (फीट) का उपयोग किया गया था, जो रक्त में संबंधित एयूसी मूल्य के लिए ऊतक में एयूसी मूल्य (फार्माकोकाइनेटिक वक्र के तहत क्षेत्र) के अनुपात द्वारा निर्धारित किया गया था। रक्त और ऊतक के बीच दवा का स्पष्ट वितरण गुणांक (केडी), वक्र के अंतिम (मोनोएक्सपोनेंशियल) भागों पर एक ही समय बिंदु पर संबंधित सांद्रता के अनुपात द्वारा निर्धारित किया गया था, का भी अनुमान लगाया गया था।
गैर-मॉडल पद्धति का उपयोग करके गणना की गई, एक्सेल प्रोग्राम में सांख्यिकीय प्रसंस्करण किया गया।
शोध का परिणाम
अध्ययन के परिणामस्वरूप, चूहों के रक्त प्लाज्मा में यौगिक की एकाग्रता की निर्भरता के औसत फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल समय पर प्राप्त किए गए थे। जैसा कि प्रस्तुत आंकड़ों से देखा जा सकता है, प्रशासन के बाद पांचवें मिनट में साइट्रोकार्ड (134.01 माइक्रोग्राम / एमएल) की अधिकतम एकाग्रता देखी जाती है। फिर एकाग्रता में तेजी से कमी आती है और 12 घंटे के अध्ययन के बाद, प्लाज्मा में यौगिक की सामग्री पता लगाने की सीमा से नीचे हो जाती है। कमी द्विघाती है, जो वितरण के पहले चरण में तेजी से उन्मूलन के धीमे चरण के बाद का सुझाव देती है। अध्ययन के दो घंटे के लिए, साइट्रोकार्ड की एकाग्रता लगभग 10 गुना कम हो जाती है (दूसरे घंटे में, 14.8 μg / ml रक्त प्लाज्मा निर्धारित किया जाता है)। यह इंगित करता है कि साइट्रोकार्ड चूहे के जीव में गहन उन्मूलन से गुजरता है।
मुख्य फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर (तालिका 1) अर्ध-जीवन (T1 / 2 = 1.85 घंटे) के निम्न मान और एक दवा अणु (MRT = 2.36 घंटे) के शरीर में औसत प्रतिधारण समय दिखाते हैं। रक्त प्लाज्मा में साइट्रोकार्ड की सांद्रता में दर-औसत कमी से फार्माकोकाइनेटिक वक्र (एयूसी = 134.018 μg * घंटा / एमएल) के तहत क्षेत्र का एक छोटा मूल्य होता है। वितरण की स्थिर मात्रा (Vss) का मान 0.88 l / kg है, संकेतक चूहे के शरीर में बाह्य तरल पदार्थ की मात्रा से थोड़ा अधिक है, जो दवा के वितरण और ऊतकों में जमा होने की कम क्षमता को इंगित करता है। यह, जाहिरा तौर पर, यौगिक के उन्मूलन की प्रक्रियाओं की गंभीरता के बावजूद, प्रणालीगत निकासी संकेतक (Cl = 0.37 l / h * kg) के कम मूल्य के साथ जुड़ा हुआ है।
जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो साइट्रोकार्ड प्रशासन के 15 मिनट बाद अंगों और ऊतकों में पाया जाता है, अधिकतम 2 घंटे बाद पहुंचता है और 12 घंटे के बाद इस दवा को निर्धारित करने के लिए एकाग्रता स्तर दहलीज तक गिर जाता है। फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर तालिका में प्रस्तुत किए गए हैं। 1.
टेबल 1. 50 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर अंतःशिरा और मौखिक प्रशासन के बाद चूहों के रक्त प्लाज्मा में साइट्रोकार्ड यौगिक के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर
साइट्रोकार्ड के मौखिक प्रशासन के साथ, वितरण पैटर्न अलग हो जाता है। अध्ययनित पदार्थ का आधा जीवन और वितरण की मात्रा में काफी वृद्धि होती है।
दिल में, अंतःशिरा प्रशासन पर संभावित कार्रवाई का एक अंग, प्रशासन के 5 मिनट बाद अधिकतम एकाग्रता (24.69 μg / g) पर पाया जाता है, 20 मिनट के लिए संकेतक को समान स्तर पर रखा जाता है, और फिर 40 से थोड़ा कम हो जाता है मिनट, 8 घंटे के लिए निर्धारित किया जा रहा है। हृदय में साइट्रोकार्ड का फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल रक्त प्लाज्मा में इसके साथ मेल खाता है। ऊतक उपलब्धता ०.६७१ है; वितरण गुणांक - 1 (तालिका 2)। मौखिक प्रशासन के साथ, ऊतक जैव उपलब्धता 30% बढ़ जाती है और 0.978 है, वितरण गुणांक उसी स्तर पर रहता है जैसे अंतःशिरा प्रशासन (तालिका 3) के साथ।
कम सांद्रता में दवा मस्तिष्क में रक्त-मस्तिष्क की बाधा में प्रवेश करती है। मस्तिष्क में साइट्रोकार्ड की अधिकतम मात्रा (6.31 μg / g) पांचवें मिनट में निर्धारित की जाती है और 4 घंटे तक पता लगाने की सीमा से ऊपर रहती है। ऊतक उपलब्धता 0.089 है; वितरण गुणांक - 0.134। जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो मस्तिष्क में साइट्रोकार्ड का स्तर तालिका निर्धारित करने के लिए दहलीज से नीचे होता है। 2 और 3)।
प्लीहा और फेफड़ों में, प्रशासन के दोनों मार्गों के साथ एक समान प्रवृत्ति देखी जाती है। फेफड़ों के लिए ऊतक पहुंच 0.75 और प्लीहा के लिए 1.09 है; वितरण गुणांक - 1.097 और 1.493, क्रमशः अंतःशिरा प्रशासन (तालिका 2) के साथ। इन अंगों के लिए मौखिक ऊतक जैवउपलब्धता समान (1.35 और 1.37) है, विभाजन गुणांक प्लीहा के लिए 0.759 और फेफड़ों के लिए 0.885 है (तालिका 3)।
मांसपेशियों के ऊतकों में, साइट्रोकार्ड प्रशासन के दोनों मार्गों के लिए उच्च स्तर के संवहनीकरण के साथ अंगों के स्तर पर निर्धारित किया जाता है। अधिकतम एकाग्रता (58.1 माइक्रोग्राम / जी) 10 मिनट में मनाया जाता है, ऊतक उपलब्धता 1.143 वितरण गुणांक है - 1.755 अंतःशिरा प्रशासन (तालिका 2) के साथ और मौखिक प्रशासन के साथ, ऊतक उपलब्धता - 0.943, वितरण गुणांक - 0.677 (तालिका 3)।
ओमेंटम में, साइट्रोकार्ड उच्च सांद्रता में पाया जाता है जब अंतःशिरा (52.7 μg / g) और बहुत कम सांद्रता में जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है (6 μg / g)। अंतःशिरा प्रशासन के लिए ऊतक पहुंच 0.43 और मौखिक प्रशासन के लिए 0.86 के बराबर है; वितरण गुणांक - ०.६६४ और ०.६२१, क्रमशः (सारणी २ और ३)।
जिगर और गुर्दे के लिए साइट्रोकार्ड की ऊतक उपलब्धता १.३४१ और ४.०५३ है, वितरण गुणांक क्रमशः १.०४१ और ४.४८६ है (तालिका 2)। ये मूल्य वास्तव में मौखिक प्रशासन (तालिका 3) से भिन्न नहीं होते हैं, जो उन्मूलन अंगों में दवा की उच्च सांद्रता की उपस्थिति को इंगित करता है। यकृत और गुर्दे में पदार्थ की मात्रा में कमी रक्त प्लाज्मा के समान होती है।
तालिका 2। 50 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर चूहों को अंतःशिरा प्रशासन के बाद अंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्ड यौगिकों के वितरण के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर
टेबल तीन।50 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर चूहों को मौखिक प्रशासन के बाद अंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्ड यौगिकों के वितरण के फार्माकोकाइनेटिक पैरामीटर
इस प्रकार, अंगों और ऊतकों पर साइट्रोकार्डी का वितरण निम्नलिखित योजना के अनुसार किया जाता है: मौखिक और अंतःशिरा प्रशासन के साथ, गुर्दे में उच्चतम सामग्री नोट की जाती है। इसकी पुष्टि गुर्दे की निकासी के उच्च मूल्यों से होती है, जो अंतःशिरा प्रशासन के लिए 80% और कुल निकासी के मौखिक प्रशासन के लिए 60% है। साइट्रोकार्ड उच्च स्तर के संवहनीकरण वाले अंगों में अच्छी तरह से वितरित होता है, जहां इसकी ऊतक उपलब्धता एकता से अधिक होती है। हृदय में साइट्रोकार्ड की सामग्री रक्त में इसकी सामग्री के बराबर होती है, जबकि हृदय के लिए ऊतक जैवउपलब्धता मौखिक प्रशासन के बाद अंतःशिरा प्रशासन की तुलना में लगभग 1.5 गुना अधिक होती है। ओमेंटम में साइट्रोकार्ड की सामग्री प्रशासन के मार्ग पर भी निर्भर करती है। मौखिक प्रशासन के साथ, ऊतक जैवउपलब्धता अंतःशिरा प्रशासन की तुलना में 2 गुना अधिक है, और रक्त में इसकी सामग्री का क्रमशः 86 और 43% है। मस्तिष्क में साइट्रोकार्ड की सबसे छोटी सामग्री देखी जाती है। अंतःशिरा प्रशासन के बाद ऊतक जैवउपलब्धता रक्तप्रवाह में इसकी सामग्री का 8.9% है। जब मौखिक रूप से प्रशासित किया जाता है, तो मस्तिष्क में यौगिक की एकाग्रता का पता लगाने की सीमा से नीचे होती है। जबकि साइट्रोकार्ड, फेनिबट के एनालॉग में, अंतःशिरा प्रशासन के साथ मस्तिष्क में एकाग्रता 9% है, मौखिक प्रशासन के साथ - 100%।
मुख्य निष्कर्ष
- किए गए अध्ययनों के परिणामस्वरूप, यह पाया गया कि अंगों और ऊतकों में साइट्रोकार्डी का वितरण विषम है। अध्ययन किए गए यौगिक में उच्च स्तर के संवहनीकरण और उन्मूलन के अंगों वाले अंगों की ओर सबसे बड़ा उष्णकटिबंधीय है।
- चूहे के मस्तिष्क में, यौगिक कम सांद्रता पर निर्धारित होता है, जो रक्त-मस्तिष्क बाधा के पार परिवहन से जुड़ा होता है और साइट्रोकार्ड की लिपोफिलिसिटी और उच्च स्तर के मस्तिष्क संवहनीकरण से जुड़ा नहीं होता है।
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