Elsődleges policitémia. Vakez-kór: mi ez, okok, tünetek, vérvizsgálat, kezelés. Mi az a policitémia

A policitémia olyan daganatos folyamat, amelyben a csontvelő sejtelemei megnövekednek (hiperplázia). A folyamat túlnyomó többségében jóindulatú, bár bizonyos körülmények között lehetséges a rosszindulatú formába való átmenet.

Ezt a patológiát, amelyet eritrémiának neveznek, különálló nozológiai formaként (betegségként) izolálják. A Wakez-kór elnevezést is használják annak az orvosnak a neve után, aki 1892-ben először leírta.

A betegséget gyakrabban diagnosztizálják idősebb férfiaknál. De a fiatal és középkorúakra jellemző a nők túlsúlya. A policitémia többféleképpen nyilvánul meg, de a külső hatások szempontjából a bőrvénák kitágulnak, a bőr színe megváltozik. Különösen jól láthatóak a nyak, az arc és a kéz elváltozásai.

A betegség veszélyes, különösen a trombózis és a fokozott vérzés (például az ínyből).

A policitémia (erythremia, Vakez-kór, valódi vörös policitémia) egy krónikus daganatos myeloproliferatív klonális betegség, amelyben az erythroid, megakaryocytás, granulacitásos myelopoiesis hajtások kontrollálatlan proliferációja, túlnyomórészt az erythmyelroid magas vérlemezkék (sp, leukotosis) proliferációja.

Fontos! Erythremiában az erythropoiesis nem függ a normál szabályozó mechanizmusoktól.

A betegség leggyakrabban közép- és időskorú férfiaknál fordul elő, de általában az erythemia ritka betegség.

Tájékoztatásul. A Polycythemia vera a legelterjedtebb a zsidók körében, és bolygónk ilyen betegséggel szembeni „legellenállóbb” lakói a néger faj és Japán lakói (azok kivételével, akik túlélték az atomtámadásokat).

Erythemia – rák vagy sem

A Polycythemia vera a krónikus leukémiák csoportjába tartozik, melynek lefolyása lehet jóindulatú és rosszindulatú is. Mivel a vérrendszer érintett, ezt a betegséget nem lehet ráknak nevezni, mivel a rák egy rosszindulatú daganat, amely különböző szervek hámszöveteiből fejlődik ki.

Az eritremia azonban egy nagyon differenciált daganatos folyamat, amely hatással van az emberi vérképző rendszerre.

Vakez-betegség - okok és kockázati tényezők

A valódi (elsődleges) policitémia fő oka az örökletes genetikai mutációk, amit az a tény is bizonyít, hogy szinte minden e betegségben szenvedő beteg JAK2V617F mutáció vagy más funkcionálisan hasonló mutáció hordozója.

Ilyen esetekben speciális gének határoznak meg, amelyek felelősek a vörösvértestek szintéziséért, és nagyon érzékenyek az eritropoetinre. Ezt a jelenséget gyakran a rokonok körében rögzítik, és családi jelenség.

A genetikai mutáció másik változata az, hogy a kóros gének elkezdenek sok oxigént felfogni anélkül, hogy azt a szövetnek adnák.

A másodlagos policitémia krónikus, hosszú távú betegségek kóros elváltozásainak eredménye, amelyek serkentik az eritropoetin termelését. Ilyen betegségek és állapotok a következők:

• A tüdő emphysema.
• Bronchiális asztma.
• Obstruktív bronchitis.
• Szívhibák a kompenzáció és a dekompenzáció szakaszában.
• Bármilyen lokalizációjú thromboembolia.
• Fokozott nyomás a pulmonalis artériában.
• Szívritmuszavarok.
• Szív elégtelenség.
• Szív ischaemia.
• Vese ciszták.
• Vese ischaemia a vesék ateroszklerotikus vaszkuláris elváltozásai miatt.
• A vörös csontvelő daganatai.
• Vesesejtes karcinóma.
• Májkarcinóma.
• Daganatos folyamatok a méhben.
• A mellékvesék daganatai.
• Dohányzó.
• Ionizáló sugárzás.
• Mérgező és vegyi anyagoknak való kitettség.
• Egyes gyógyszerek - kloramfenikol, azatioprin, metotrexát, ciklofoszfamid.

Számos genetikai állapot is növeli a policitémia kialakulásának kockázatát. Az ilyen betegségeknek semmi közük a vérrendszerhez, de a gén instabilitása ahhoz vezet, hogy a vérsejtek érzékenyebbé válnak a különféle külső és belső hatásokra, ami erythemia kialakulásához vezethet. Ilyen betegségek a következők:

• Down-szindróma.
• Klinefelter-szindróma.
• Bloom-szindróma.
• Marfan szindróma.

A policitémiában a vezető megnyilvánulása a vörösvértestek számának növekedése a vérplazmában, de ennek a folyamatnak az okai közvetlenül az eritremia típusától függenek:

• Abszolút típus- ilyenkor a vörösvértestek koncentrációjának növekedése következik be a véráramban a fokozott képződésük miatt. Ez a jelenség jellemző:
  • Polycythemia vera.
  • Policitémia hipoxia esetén.
  • Tüdőelzáródás.
  • A vesék, mellékvesék károsodásából eredő hipoxia.
• Relatív típus- míg a vörösvértestek térfogata a plazmatérfogat csökkenése miatt nő. Az eritrociták mutatói ebben az esetben nem változnak, de a vörösvértestek / plazma aránya megváltozik, ezért ezt a jelenséget relatívnak nevezzük. Ez a fajta folyamat a következő betegségek előfordulása miatt következik be:
  • Szalmonellózis.
  • Kolera.
  • Dizentéria, valamint egyéb fertőző betegségek, amelyeket súlyos hányás és hasmenés kísér.
  • Égési sérülések.
  • Magas hőmérsékletnek való kitettség, amelyet fokozott izzadás kísér.

A Vakez-kór kialakulásának közvetlen okai mellett vannak olyan kockázati tényezők is, amelyek bizonyos körülmények között kóros folyamatot válthatnak ki:

• Stresszes helyzetek, hosszan tartó stresszes állapot.
• A szén-dioxidnak való állandó expozícióval kapcsolatos tevékenységek, amelyek a vér gázösszetételének megváltozásához vezetnek.
• Hosszú ideig a felvidéken él.

Hogyan alakul ki a betegség

A policitémia kialakulásának patogenetikai mechanizmusai a pluripotens hematopoietikus őssejt mutációin alapulnak, amelyektől a kóros folyamat kialakulása kezdődik:

• A Jak2 génben a V617F pontmutációja következik be, ami magának a génnek a szerkezetének megsértéséhez vezet.
• Ennek eredményeként a tirozin-kináz aktivitása jelentősen megnő, ami a mieloid vonalak érett sejtjeinek fokozott proliferációjává alakul át. Ebben az esetben az apoptózis teljes blokádja (természetes sejthalál) következik be.
• Ezenkívül a kóros prekurzor sejtek fokozott érzékenysége az eritropoetinnel szemben a vértestek, különösen a vörösvértestek fokozott szintéziséhez vezet, még alacsony koncentrációkban is. Sőt, létezik egy második típusú eritrocita prekurzor sejtek is, amelyek teljesen függetlenül és autonóm módon viselkednek, osztódásuk nem függ az eritropoetintől. Ez a populáció mutáns, és az erythemia egyik fő szubsztrátja.
• Az ilyen reakciók eredményeként a hematopoietikus csírák hiperpláziája fordul elő, elsősorban a csontvelő vörösvértestek, valamint vérlemezkék és granulociták termelésének jelentős növekedésével. Ebben az esetben abszolút eritrocitózis alakul ki, a vér reológiai tulajdonságai megzavaródnak.
• A szervek és szövetek túlcsordulnak vérrel, amelynek viszkozitása jelentősen megnő, ami vérrögök kialakulásához vezet az erekben, a májban, a lépben változó súlyosságú változásokhoz (a lép és a máj mieloid metapláziája), hipoxiához és hipervolémiához vezet.
• A végső szakaszban a hematopoiesis kimerül, mielofibrózis alakul ki.

Fontos! Egy abnormális sejtklón bármilyen vérsejtté - vörösvértestté, leukocitává és/vagy vérlemezkévé - képes átalakulni.

Az összes patogenetikai reakció eredménye kétféle prekurzor sejt megjelenése:

• Normál.
• Mutáns.

Mivel a mutáns sejtek képződési folyamata ellenőrizhetetlen, a vörösvértestek száma jelentősen meghaladja a szervezet rájuk vonatkozó igényeit. Ez az eritropoetin szintézisének gátlásához vezet a vesékben, ami tovább súlyosbítja a kóros folyamatot, mivel az eritropoetin elveszti hatását a normál eritropoézisre, és nincs hatással a daganatsejtekre.

Ezenkívül a mutáns sejtek állandó növekedése a normál sejtek kiszorulásához vezet, ami egy bizonyos időpontban ahhoz a tényhez vezet, hogy az összes eritrocita mutáns progenitor sejtekből termelődik.

A betegség besorolása

Amint fentebb említettük, a policitémia kialakulásához vezető okoktól függően két típusra osztható:

• Polycythemia vera.
• Relatív.

A valódi eritremia viszont lehet:

• Elsődleges - ennek a folyamatnak az alapja a mieloid hematopoiesis csíra veresége.
• Másodlagos - ennek a fajtának az alapja az eritropoetin aktivitásának növekedése.

A betegség három fejlődési szakaszon megy keresztül:

• 1. stádium - oligosymptomatikus, kezdeti, magas - ebben az időszakban gyakorlatilag nincs klinikai megnyilvánulása az eritremia. Ez a szakasz hosszú ideig tart, akár 5 évig vagy tovább. Ebben az időszakban a következő folyamatok fejlődnek ki:
  • Mérsékelt hypervolemia.
  • Mérsékelt eritrocitózis.
  • A lép méretében változások nem találhatók.
• 2. stádium - kiterjedt, erythremiás - ebben a szakaszban az összes releváns klinikai tünet kifejeződik. A betegség ezen időszaka 2 szakaszra oszlik:
  • IA - nincs myeloid degeneráció a lépben. Erythrocytosis, thrombocytosis, egyes esetekben pancitózis alakul ki. A mielogram az összes hematopoietikus csíra hiperpláziáját és erős megakariocitózist mutat. Ez a szakasz akár 20 évig is eltarthat.
  • IIB - itt már aktívan részt vesz a lép, amely myeloid metaplasián megy keresztül. Súlyos hipervolémia alakul ki, a lép és a máj megnövekszik, a vérplazmában pancitózist regisztrálnak.
• 3. szakasz - terminális, anémiás, poszt-erythremiás - a betegség végső szakasza. Ezzel párhuzamosan fejlődik:
  • Anémia.
  • Thrombocytopenia.
  • Leukopénia.
  • A máj, a lép mieloid átalakulása.
  • Másodlagos myelofibrosis.
  • Lehetséges más hemoblasztózisokká degenerálódni, sokkal veszélyesebb, mint maga a policitémia.

Fontos! A betegség utolsó szakaszában a sejtek elvesztik differenciálódási képességüket, ami a legtöbb esetben akut leukémia kialakulásához vezet.

Policitémia. Tünetek

Az erythemia fő klinikai megnyilvánulása két vezető szindróma:

• Rengeteg (rengeteg)- ennek a szindrómának a fő jelei a következők:
  • Változás az eritrociták térfogatában a keringő vérben felfelé.
  • Szédülés, fejfájás előfordulása.
  • Látás károsodás.
  • A bőr viszketésének kialakulása.
  • Anginás rohamok.
  • Kékes árnyalat megjelenése a bőrön és a látható nyálkahártyákon, amit pozitív Cooperman-tünetnek neveznek.
  • Trombózis a lokalizáció bármely szintjén.
  • A felső és alsó végtag ujjainak vörössége, amely rendkívül fájdalmas rohamokkal és égő érzéssel jár, amelyet eritromelalgiának neveznek.
• Mieloproliferatív- a hematopoiesis mindhárom csírájának hiperpláziája következtében alakul ki, amelyekkel együtt:
  • Izzadó.
  • Viszkető bőr.
  • Nagy gyengeség.
  • Megnövekedett testhőmérséklet.
  • A purin anyagcsere megsértése, ami húgysav-diatézist, veseköveket, köszvényt és köszvényes ízületi gyulladást okoz.
  • Az extramedulláris hematopoiesis kialakulása (a kóros vérsejtek képződésének gócai nem a csontvelőben, hanem azon kívül keletkeznek).
  • A lép megnagyobbodása.
  • Gyakori fertőzések.

Ha a policitémia egyes szakaszairól beszélünk, akkor azokat saját speciális klinikai jelei jellemzik, amelyek a betegség stádiumainak jelei:

• kezdeti szakaszban- gyakorlatilag nincsenek megnyilvánulások, nem specifikusak, és a különböző szervek és rendszerek sok más betegségének tulajdoníthatók:
  • A nyálkahártyák és a bőr vörössége - ez a tünet a vörösvértestek koncentrációjának növekedése miatt jelentkezik. Az emberi test minden részében megnyilvánul. a betegség kezdetén gyenge lehet.
  • Fejfájás - akkor alakul ki, ha a mikrokeringési folyamatok a kis kaliberű agy edényeiben megzavaródnak.
  • Fájdalom a lábujjakban és a kezekben - mivel ebben az időszakban a véráramlás a kis ereken keresztül már zavart, ez a vér viszkozitásának növekedéséhez vezet, ami a szervek oxigénellátásának csökkenéséhez vezet. Ez ischaemia kialakulásához és ischaemiás fájdalom megjelenéséhez vezet.
• Kibővített színpad- a betegség ezen szakaszában a policitémia a vértestek számának jelentős növekedését okozza, ami viszkozitásának növekedéséhez, a lépben való fokozott pusztulásához és a véralvadási rendszer aktivitásának zavarához vezet. Klinikailag ez a következő tünetekkel nyilvánul meg:
  • A bőr és a nyálkahártyák vörössége a lila, kék árnyalat megjelenéséig fokozódik.
  • Teleaniectasias (pontos vérzések a bőrön).
  • Fokozott kétoldali eritromelalgia, amelyet a felső és alsó végtagok ujjainak nekrózisa bonyolít. A policitémia előrehaladtával egy ilyen folyamat teljesen lefedheti az egész kezet és lábat. Az akut fájdalom rohamai akár több óráig is eltarthatnak, és a hideg víz némi enyhülést jelenthet.
  • Megnagyobbodott máj (néha 10 kg-ig) - a jobb hypochondriumban fellépő fájdalom, a légzési zavar és az emésztési folyamat zavara fejezi ki.
  • A lép megnagyobbodása - a lép túlzott feltöltődése vérrel nem csak a megnagyobbodáshoz, hanem a lép tömörödéséhez is vezet.
  • Az artériás magas vérnyomás a keringő vér megnövekedett térfogata, a magas vérviszkozitás miatt jelenik meg. Ez okozza a vaszkuláris ellenállás kialakulását a véráramlással szemben.
  • A viszketés súlyossága erősödik - ez azért van, mert a vérelemek, különösen a leukociták fokozott képződése magas koncentrációhoz vezet. Ez masszív pusztulásukhoz vezet, aminek következtében aktívan felszabadul belőlük a hisztamin, ami a bőrviszketés okozója, amit a vízzel való érintkezés tovább fokoz.
  • Fokozott vérzés – még kisebb kisebb vágások, traumák is vérzéshez vezethetnek a magas vérnyomás, a megnövekedett vértérfogat és a túlzott vérlemezke-aktivitás miatt.
  • Az emésztőrendszer fekélyes elváltozásai, amelyek különböző súlyosságú diszpepsziás tünetekkel járnak.
  • Bármilyen lokalizációjú ízületi fájdalom.
  • Masszív trombózis miatti ischaemiás stroke.
  • Miokardiális infarktus.
  • A vashiányra utaló jelek a körmök hámlása, a bőr és a nyálkahártya kiszáradása, repedések a száj sarkában, rossz étvágy, károsodott szaglás, ízérzékelés, fokozott fogékonyság a fertőző betegségek kialakulására.
  • Kitágult kardiomiopátia - fokozatosan a szív minden kamrája egyre jobban megtelik. Ugyanakkor a szív megnyúlik. Ez a szervezet védekező, kompenzációs reakciójaként jelentkezik a vérkeringés megfelelő szintjének fenntartása érdekében. Fokozatosan a szív folyamatos nyújtása a normális összehúzódási képesség elvesztéséhez vezet. Klinikailag ezt a ritmus- és vezetési zavarok, az ödémás szindróma, a szívtáji fájdalom, gyors fáradtság és súlyos általános gyengeség fejezi ki.
• Anémiás stádium- ennek a szakasznak a fő jele az összes vérsejt termelésének csökkenése, amely a következő tünetekké alakul át:
  • Aplasztikus vashiányos vérszegénység - a csontvelő vérképzésének gátlása következtében alakul ki mielofibrózis miatt - a vérképző sejtek csontvelőből történő kiszorítása kötőszövet által. Megjelenik a bőr sápadtsága, fokozott fáradtság, általános kifejezett gyengeség, ájulás, levegőhiány érzése.
  • Vérzés - a bőrön és a nyálkahártyán a legkisebb sérülésekkel jelentkezik a csökkent vérlemezke-termelés és a funkciójukat elvesztő vérlemezkék szintézise miatt.

Fontos! Kezelés hiányában a terminális szakasz nagyon gyorsan bekövetkezik, és halálos kimenetelű lesz.

Eritremia gyermekeknél, jellemzők

A polycythemia vera nem gyakori újszülötteknél és kisgyermekeknél. Ha a gyermeknél a betegség tünetei vannak, akkor másodlagos folyamat kialakulását jelzik, amely a következők miatt fordulhat elő:

• Hypoxia.
• Mérgező dyspepsia.
• Feto - placenta elégtelenség.

Fontos! Az ikreknél genetikai hibák miatt veleszületett policitémia van, amely születésüktől fogva nyilvánul meg.

Alapvetően a betegség a gyermek életének 2 hetében nyilvánul meg.

Gyermekeknél a betegség stádiuma teljesen megegyezik a felnőttekével, de a gyermekeknél a betegség sokkal súlyosabb, súlyos bakteriális fertőzések, szívhibák, csontvelő-szklerózis alakul ki, ami korai halálhoz vezet. A policitémia kezelése ugyanaz, mint a felnőtteknél, amelyet az alábbiakban tárgyalunk.

Vakez-kór diagnózisa

A policitémia diagnosztizálása során jól meghatározott diagnosztikai tervet alkalmaznak, amely a következő szakaszokat tartalmazza:

• Anamnesztikus adatok gyűjtése.
• Szemrevételezés.
• Vérvizsgálat, amelynek tartalmaznia kell:
  • Az eritrociták és más vérsejtek száma.
  • Hematokrit.
  • Az eritrociták átlagos térfogata MCV.
  • Az eritrociták átlagos hemoglobintartalma MCH.
  • A hemoglobin átlagos koncentrációja az eritrocitákban MCHC.
  • Az eritrociták térfogat szerinti eloszlási szélessége RDW.
  • Eritropoetin a vérszérumban.
  • Molekuláris - genetikai vérvizsgálat a mutációk kimutatására.
• A hasi szervek ultrahangvizsgálata.
• Biokémiai vérvizsgálat, különös tekintettel a húgysavra, melynek szintjének emelkedése köszvény kialakulását jelzi.
• Fibrogastroduodenoszkópia.
• A hasüreg CT-vizsgálata vaszkuláris módban.
• Csontvelő biopszia.
• A külső légzés funkcióinak felmérése.
• A vér oxigén- és szén-dioxid-tartalmának meghatározása.
• nagy artériák.
• EchoCG.
• Általános vizelet elemzés.

A polycythemia vera diagnosztizálásához az összes manipuláció elvégzése után bizonyos kritériumokat alkalmaznak, amelyek szerint a policitémia diagnózisa történik:

• Nagy kritériumok:
  • 185 g/l feletti hemoglobinszint férfiaknál és 165 g/l nőknél, valamint megnövekedett vörösvérsejt-tömeg egyéb jelei - hematokrit> 52% férfiaknál, 48% nőknél.
  • A JAK2V617F gén mutációinak kimutatása.
• Kis kritériumok:
  • Panmyelosis a csontvelő biopsziában - az eritroid, granulocita és megakariocita hematopoietikus csírák fokozott proliferációja.
  • Alacsony eritropoetin értékek.
  • Endogén eritrocita telepek kialakulása az eritropoetin részvétele nélkül a csontvelőtenyészetek biopsziás mintáinak vizsgálatában.

Fontos! A diagnózist két fő és egy kisebb kritérium teljes mértékben megerősíti.

Kezelés

A policitémiás betegeket a hematológiai osztályon kezelik. Az ilyen állapot kezelésére a következő intézkedéseket alkalmazzák:

• A vérvételt a vörösvértestek és a hemoglobin számának csökkentésére végezzük. Az eljárást 1-2 naponta egyszer hajtják végre, legfeljebb 500 ml vér levételével.
• A citoferézis a vér speciális szűrőkön való áthaladása, amelyek segítségével a vörösvértestek egy része eliminálódik.
• Citosztatikumok fogadása - ciklofozán, ciklofoszfamid, hidroxi-karbamid stb.
• Trombocita terápia aszpirinnel, dipiridamollal.
• Interferonok.
• Tüneti kezelés.

Fontos! Szigorúan tilos a betegség önálló kezelése orvosi beavatkozás nélkül, valamint kétes módszerek és kezelési módok alkalmazása.

A policitémia kezelésében fontos az étrend, amely teljesen kizárja a vérképzést fokozó élelmiszerek bevitelét. A köszvény hozzáadásával a hús és a hal általában kizárható a betegek étrendjéből, és helyettesíthető növényi élelmiszerekkel.

Általánosságban elmondható, hogy a kezelés alapja az elsődleges és a másodlagos folyamat megkülönböztetése, mivel másodlagos polycythemia esetén elsősorban az erythemia kialakulását okozó állapot kezelését végzik.

Komplikációk

A policitémiát az olyan félelmetes szövődmények nagy valószínűsége jellemzi, mint:

• Súlyos artériás magas vérnyomás.
• Hemorrhagiás stroke.
• Miokardiális infarktus.
• Akut mieloid leukémia.
• Krónikus mieloid leukémia.
• Erythromyelosis.

Bizonyos esetekben még az időben megkezdett kezelés is olyan veszélyes helyzetek kialakulásához vezet, amelyek bármikor halállal végződhetnek.

Előrejelzés

A policitémia prognózisa közvetlenül függ annak típusától, lefolyásától, időszerűségétől és a kezelés helyességétől.

Fontos! Megfelelő kezelés nélkül a betegek körülbelül 50%-a a diagnózis felállításától számított másfél éven belül meghal.

Időben történő kezeléssel az erythremiás betegek prognózisa meglehetősen kedvező, és az esetek több mint 75% -ában 10 éves túlélési arányt mutat.

Tartalom

A hematológusok tudják, hogy ezt a betegséget nehéz kezelni, és veszélyes szövődményei vannak. A policitémiát a vér összetételének változásai jellemzik, amelyek befolyásolják a beteg egészségét. Hogyan alakul ki a patológia, milyen tünetek jellemzik? Ismerje meg a diagnosztikai módszereket, a kezelési módszereket, a gyógyszereket, a beteg életének előrejelzéseit.

Mi az a policitémia

A férfiak fogékonyabbak a betegségre, mint a nők, a középkorúak nagyobb eséllyel betegszenek meg. A policitémia egy autoszomális recesszív patológia, amelyben különböző okok miatt a vörösvértestek - vérsejtek - száma megnövekszik a vérben. A betegségnek más neve is van - eritrocitózis, pluralitás, Vakez-kór, eritremia, ICD-10 kódja D45. A betegséget a következők jellemzik:

• splenomegalia - a lép méretének jelentős növekedése;
• megnövekedett vér viszkozitása;
• leukociták, vérlemezkék jelentős termelése;
• a keringő vér (BCC) térfogatának növekedése.

A policitémia a krónikus leukémiák csoportjába tartozik, és a leukémia ritka formájának tekintik. A valódi eritremia (polycythemia vera) típusokra oszlik:

• Elsődleges - rosszindulatú betegség progresszív formában, amely a csontvelő sejtkomponenseinek hiperpláziájához kapcsolódik - mieloproliferáció. A patológia az eritroblaszt csírát érinti, ami a vörösvértestek számának növekedését okozza.
• A másodlagos policitémia a dohányzás, a magasba emelkedés, a mellékvese daganatok és a tüdőpatológia által okozott hipoxia kompenzációs reakciója.

A Vakez-betegség szövődményekkel veszélyes. A magas viszkozitás miatt a perifériás erekben károsodik a vérkeringés. A húgysav nagy mennyiségben ürül ki. Mindez tele van a következőkkel:

• vérzés;
• trombózis;
• a szövetek oxigénéhezése;
• vérzések;
• hiperémia;
• vérzés;
• trofikus fekélyek;
• vese kólika;
• fekélyek az emésztőrendszerben;
• vesekövek;
• splenomegalia;
• köszvény;
• mielofibrózis;
• vashiányos vérszegénység;
• miokardiális infarktus;
• stroke;
• halálos kimenetelű.

Betegség típusok

A Vakez-kór a fejlődési tényezőktől függően típusokra oszlik. Mindegyiknek saját tünetei és kezelési jellemzői vannak. Az orvosok megkülönböztetik:

• polycythemia vera, amelyet egy tumorszubsztrát vörös csontvelőben való megjelenése okoz, ami a vörösvértestek termelésének növekedéséhez vezet;
• másodlagos eritremia - az oxigén éhezés, a páciens testében fellépő kóros folyamatok okozzák, amelyek kompenzációs reakciót okoznak.

Elsődleges

A betegséget a daganat eredete jellemzi. Az elsődleges policitémia, a mieloproliferatív vérrák akkor fordul elő, ha a csontvelőben lévő pluripotens őssejtek érintettek. Betegség esetén a beteg szervezetében:

• növeli az eritropoetin aktivitását, amely szabályozza a vérsejtek termelését;
• nő az eritrociták, leukociták, vérlemezkék száma;
• megtörténik a mutált agysejtek szintézise;
• a fertőzött szövetek proliferációja képződik;
• van egy kompenzációs reakció a hipoxiára - az eritrociták számának további növekedése következik be.

Az ilyen típusú patológiával nehéz befolyásolni a mutált sejteket, amelyek nagy osztódási képességgel rendelkeznek. Trombózisos, vérzéses elváltozások jelennek meg. A Vakez-kór fejlődési jellemzőkkel rendelkezik:

• változások következnek be a májban, lépben;
• a szövetek túlcsordulnak viszkózus vérrel, hajlamosak vérrögképződésre;
• pletorikus szindróma alakul ki - a bőr cseresznyevörös színe;
• súlyos viszketés jelentkezik;
• a vérnyomás (BP) emelkedik;
• hipoxia alakul ki.

A Polycythemia vera veszélyes a rosszindulatú fejlődésére, amely súlyos szövődményeket okoz. A patológia ezen formáját a következő szakaszok jellemzik:

• Kezdeti - körülbelül öt évig tart, tünetmentes, a lép mérete nem változik. A BCC enyhén nőtt.
• Meghosszabbított szakasz - időtartama legfeljebb 20 év. Megnövekedett vörösvértestek, vérlemezkék, leukociták tartalmában különbözik. Két alstádiuma van - a lép megváltoztatása nélkül és mieloid metaplázia jelenlétében.

A betegség utolsó szakaszát - poszt-erythremiás (anémiás) - szövődmények jellemzik:

• másodlagos mielofibrózis;
• leukopenia;
• thrombocytopenia;
• a máj, a lép mieloid átalakulása;
• epekő, urolithiasis;
• átmeneti ischaemiás rohamok;
• vérszegénység - a csontvelő-kimerülés eredménye;
• tüdőembólia;
• miokardiális infarktus;
• nephrosclerosis;
• leukémia akut, krónikus formában;
• vérzések az agyban.

Másodlagos policitémia (relatív)

A Wakez-betegség ezen formáját külső és belső tényezők provokálják. A másodlagos policitémia kialakulásával a viszkózus vér, amelynek térfogata megnövekedett, kitölti az ereket, provokálva a vérrögképződést. A szövetek oxigénéhezése esetén kompenzációs folyamat alakul ki:

• a vesék elkezdik erőteljesen termelni az eritropoetin hormont;
• megindul az eritrociták aktív szintézise a csontvelőben.

A másodlagos policitémia két formában fordul elő. Mindegyiknek megvannak a maga sajátosságai. A következő fajták tűnnek ki:

• stresszes - az egészségtelen életmód, a hosszan tartó túlterhelés, az idegrendszeri rendellenességek, a kedvezőtlen munkakörülmények miatt;
• hamis, amelyben az eritrociták, leukociták, vérlemezkék teljes száma az elemzésekben a normál tartományon belül van, az ESR növekedése a plazma térfogatának csökkenését okozza.

Előfordulás okai

A betegség kialakulását provokáló tényezők a betegség formájától függenek. Az elsődleges policitémia a vörös csontvelő daganatos daganata következtében alakul ki. A valódi eritrocitózis előre meghatározott okai a következők:

• genetikai rendellenességek a szervezetben - a tirozin-kináz enzim mutációja, amikor a valin aminosavat fenilalanin helyettesíti;
• örökletes hajlam;
• csontvelőrákok;
• oxigénhiány - hipoxia.

Az eritrocitózis másodlagos formáját külső okok okozzák. Az egyidejű betegségek ugyanolyan fontos szerepet játszanak a fejlődésben. A provokáló tényezők a következők:

• éghajlati viszonyok;
• szállás magas hegyvidéki területeken;
• pangásos szívelégtelenség;
• a belső szervek rákos daganatai;
• pulmonális hipertónia;
• mérgező anyagok hatása;
• a test túlterhelése;
• röntgensugárzás;
• a vesék elégtelen oxigénellátása;
• fertőzések, amelyek a szervezet mérgezését okozzák;
• dohányzó;
• rossz ökológia;
• a genetika jellemzői – az európaiak nagyobb valószínűséggel betegszenek meg.

A Vakez-betegség másodlagos formáját veleszületett okok okozzák - az eritropoetin autonóm termelése, a hemoglobin nagy affinitása az oxigénhez. Vannak szerzett tényezők is a betegség kialakulásához:

• artériás hipoxémia;
• vese patológia - cisztás elváltozások, daganatok, hidronephrosis, veseartéria szűkület;
• a hörgők karcinóma;
• mellékvese daganatok;
• cerebelláris hemangioblasztóma;
• májgyulladás;
• májzsugorodás;
• tuberkulózis.

Vakez-betegség tünetei

A vörösvértestek számának és vértérfogatának növekedése által okozott betegség jellegzetes vonásokkal rendelkezik. A Wakez-kór stádiumától függően saját jellemzőik vannak. A patológia általános tünetei figyelhetők meg:

• szédülés;
• látás károsodás;
• Kuperman tünete - a nyálkahártyák és a bőr kékes árnyalata;
• angina pectoris rohamai;
• az alsó és felső végtagok ujjainak vörössége, fájdalommal, égő érzéssel;
• különböző lokalizációjú trombózis;
• erős bőrviszketés, amelyet a vízzel való érintkezés súlyosbít.

A patológia előrehaladtával a páciensben különböző lokalizációjú fájdalom-szindrómák alakulnak ki. Az idegrendszer zavarai figyelhetők meg. A betegséget a következők jellemzik:

• gyengeség;
• fáradtság;
• hőmérséklet-emelkedés;
• a lép megnagyobbodása;
• zaj a fülben;
• nehézlégzés;
• eszméletvesztés érzése;
• pletorikus szindróma - a bőr bordó-vörös színe;
• fejfájás;
• hányás;
• megnövekedett vérnyomás;
• fájdalom a kezekben az érintéstől;
• a végtagok hidegsége;
• a szem vörössége;
• álmatlanság;
• fájdalom a hipochondriumban, a csontokban;
• tüdőembólia.

kezdeti szakaszban

A betegséget nehéz diagnosztizálni a fejlődés kezdetén. A tünetek enyhék, hasonlóak a megfázáshoz vagy az idősek időskori állapotához. A patológia véletlenül derül ki a vizsgálatok során. A tünetek az eritrocitózis kezdeti szakaszát jelzik:

• szédülés;
• csökkent látásélesség;
• fejfájás támadások;
• álmatlanság;
• zaj a fülben;
• fájó ujjak az érintéstől;
• hideg végtagok;
• ischaemiás fájdalom;
• nyálkahártya-felületek vörössége, bőr.

Kiterjesztett (eritrémás)

A betegség kialakulását a magas vérviszkozitás kifejezett jeleinek megjelenése jellemzi. Pancitózis figyelhető meg - az elemzésekben szereplő komponensek számának növekedése - eritrociták, leukociták, vérlemezkék. A kiterjesztett szakaszt a következők jelenléte jellemzi:

• a bőr vörössége lila árnyalatokig;
• telangiectasia - pontszerű vérzések;
• akut fájdalom támadások;
• viszketés, amelyet a vízzel való kölcsönhatás súlyosbít.

A betegség ezen szakaszában a vashiány jelei vannak - a körmök rétegződése, száraz bőr. Jellemző tünet a máj és a lép méretének erős növekedése. A betegeknek:

• emésztési zavar;
• légzési rendellenesség;
• artériás magas vérnyomás;
• ízületi fájdalom;
• hemorrhagiás szindróma;
• mikrotrombózis;
• gyomorfekély, nyombélfekély;
• vérzés;
• cardialgia - bal mellkasi fájdalom;
• migrén.

Az eritrocitózis előrehaladott stádiumában a betegek étvágytalanságra panaszkodnak. A vizsgálat során köveket találunk az epehólyagban. A betegség eltérő:

• fokozott vérzés a kis vágások miatt;
• a ritmus megsértése, a szív vezetése;
• duzzanat;
• köszvény jelei;
• fájdalom a szívben;
• mikrocitózis;
• az urolithiasis tünetei;
• íz-, szagváltozások;
• zúzódások a bőrön;
• trofikus fekélyek;
• vese kólika.

Anémiás stádium

A fejlődés ezen szakaszában a betegség a terminális szakaszba kerül. A szervezetnek nincs elég hemoglobinja a normális működéshez. A pácienst megfigyelik:

• a máj jelentős megnagyobbodása;
• a splenomegalia progressziója;
• a lépszövetek keményedése;
• készülékes vizsgálattal - cicatricial változások a csontvelőben;
• mélyvénák, koszorúér-, agyi artériák vaszkuláris trombózisa.

Anémiás stádiumban a leukémia kialakulása veszélyt jelent a beteg életére. A Vakes-kór ezen stádiumát az aplasztikus vashiányos vérszegénység megjelenése jellemzi, melynek oka a vérképző sejtek kötőszövet általi kiszorítása a csontvelőből. Ebben az esetben a következő tünetek figyelhetők meg:

• általános gyengeség;
• ájulás;
• légszomj érzése.

Ebben a szakaszban, kezelés hiányában, a beteg gyorsan végzetessé válik. Trombózisos, vérzéses szövődmények vezetnek hozzá:

• ischaemiás stroke;
• tüdőembólia;
• miokardiális infarktus;
• spontán vérzés - gyomor-bélrendszeri, nyelőcsővénák;
• kardioszklerózis;
• artériás magas vérnyomás;
• szív elégtelenség.

A betegség tünetei újszülötteknél

Ha a magzat az intrauterin fejlődés során hipoxián esett át, szervezete válaszul megindítja a vörösvértestek fokozott termelését. A csecsemők eritrocitózisának provokáló tényezője a veleszületett szívbetegség, tüdőpatológia. A betegség a következő következményekkel jár:

• csontvelő-szklerózis kialakulása;
• az újszülött immunrendszeréért felelős leukociták termelési zavara;
• halálhoz vezető fertőzések kialakulása.

A kezdeti szakaszban a betegséget vizsgálati eredmények - hemoglobin szint, hematokrit, eritrociták - mutatják ki. A patológia előrehaladtával, már a születés utáni második héten, kifejezett tünetek figyelhetők meg:

• a baba sír az érintéstől;
• a bőr kipirosodik;
• a máj, a lép mérete növekszik;
• trombózis jelenik meg;
• a testtömeg csökken;
• az elemzések az eritrociták, leukociták, vérlemezkék megnövekedett számát mutatják.

A policitémia diagnózisa

A páciens és a hematológus közötti kommunikáció beszélgetéssel, külső vizsgálattal és anamnézissel kezdődik. Az orvos megállapítja az öröklődést, a betegség lefolyásának jellemzőit, a fájdalom jelenlétét, a gyakori vérzést, a trombózis jeleit. A felvétel során a betegnél policitémiás szindrómát diagnosztizálnak:

• lila-vörös pír;
• a száj, az orr nyálkahártyájának intenzív elszíneződése;
• a szájpadlás cianotikus (kékes) színe;
• az ujjak alakjának megváltozása;
• vörös szemek;
• tapintással a lép és a máj méretének növekedését határozzák meg.

A diagnosztika következő szakasza a laboratóriumi kutatás. A betegség kialakulását jelző mutatók:

• a vörösvértestek össztömegének növekedése a vérben;
• a vérlemezkék, a leukociták számának növekedése;
• jelentős mennyiségű alkalikus foszfatáz;
• nagy mennyiségű B 12-vitamin a vérszérumban;
• fokozott eritropoetin a policitémia másodlagos formájában;
• a szituáció csökkenése (a vér oxigéntelítettsége) - kevesebb, mint 92%;
• az ESR csökkenése;
• a hemoglobinszint emelkedése 240 g / l-ig.

A patológia differenciáldiagnózisához speciális vizsgálatokat és elemzéseket használnak. Urológus, kardiológus, gasztroenterológus konzultációt biztosítanak. Az orvos előírja:

• biokémiai vérvizsgálat - meghatározza a húgysav, az alkalikus foszfatáz szintjét;
• radiológiai vizsgálat - a keringő vörösvértestek növekedését tárja fel;
• szegycsont punkció - kerítés a csontvelő citológiai elemzéséhez a szegycsontból;
• trepanobiopszia - a csípőbélből származó szövetek szövettana, amely háromágú hiperpláziát tár fel;
• molekuláris genetikai elemzés.

Laboratóriumi kutatás

A policitémiát a vérkép hematológiai változásai igazolják. Vannak olyan paraméterek, amelyek a patológia kialakulását jellemzik. A policitémia jelenlétét jelző laboratóriumi adatok:

Index	Egységek	Jelentése
Hemoglobin
A keringő vörösvértestek tömege
Eritrocitózis	cellák / liter
Leukocitózis		több mint 12x109
Trombocitózis		400x109 felett
Hematokrit
Szérum B12 szint
Alkalikus foszfatáz		több mint 100
Színjelző

Hardver diagnosztika

A laboratóriumi vizsgálatok elvégzése után a hematológusok további vizsgálatokat írnak elő. Az anyagcsere-, thromboemorrhagiás rendellenességek kialakulásának kockázatának felmérésére hardveres diagnosztikát alkalmaznak. A beteg a betegség lefolyásának jellemzőitől függően kutatáson megy keresztül. A policitémiában szenvedő betegnél a következőket végzik:

• A lép, a vesék ultrahangja;
• szívvizsgálat - EchoCG.

A hardveres diagnosztikai módszerek segítenek felmérni az erek állapotát, azonosítani a vérzés, fekélyek jelenlétét. Kijelölt:

• fibrogastroduodenoszkópia (FGDS) - a gyomor, a nyombél nyálkahártyájának műszeres vizsgálata;
• Doppler ultrahang (USDG) a nyak, a fej, a végtagok ereinek ereiről;
• a belső szervek számítógépes tomográfiája.

Policitémia kezelése

A terápiás intézkedések folytatása előtt meg kell találni a betegség típusát és okait - a kezelési rend ettől függ. A hematológusok a következő feladatokkal néznek szembe:

• primer policitémia esetén a daganatok aktivitásának megelőzése a csontvelőben lévő daganatok befolyásolásával;
• másodlagos formával - a patológiát kiváltó betegség azonosítása és megszüntetése.

A policitémia kezelése magában foglalja egy rehabilitációs és megelőzési terv elkészítését egy adott beteg számára. A terápia magában foglalja:

• vérvétel, amely a vörösvértestek számát normálisra csökkenti, - kétnaponta 500 ml vért vesznek a betegtől;
• a fizikai aktivitás fenntartása;
• eritrocitoforézis - vérmintavétel a vénából, majd szűrés és visszajutás a beteghez;
• diéta betartása;
• vér és összetevői transzfúziója;
• kemoterápia a leukémia megelőzésére.

Nehéz helyzetekben, amelyek veszélyeztetik a beteg életét, csontvelő-transzplantációt végeznek, splenectomiát - a lép eltávolítását. A policitémia kezelésében nagy figyelmet fordítanak a gyógyszerek alkalmazására. A terápia a következőket tartalmazza:

• kortikoszteroid hormonok - a betegség súlyos lefolyásával;
• citosztatikus szerek - Hydroxyurea, Imiphos, amelyek csökkentik a rosszindulatú sejtek szaporodását;
• vérhígító szerek - dipiridamol, aszpirin;
• Az interferon, amely növeli a védekezést, fokozza a citosztatikumok hatékonyságát.

A tüneti kezelés olyan gyógyszerek alkalmazását jelenti, amelyek csökkentik a vér viszkozitását, megakadályozzák a trombózist és a vérzés kialakulását. A hematológusok előírják:

• a vaszkuláris trombózis kizárására - Heparin;
• súlyos vérzéssel - Aminokapronsav;
• erythromelalgia esetén - fájdalom az ujjbegyekben - nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek - Voltaren, Indometacin;
• viszkető bőrrel - antihisztaminok - Suprastin, Loratadin;
• a betegség fertőző genezisével - antibiotikumok;
• hipoxiás okokból - oxigénterápia.

Vérvérzés vagy eritrocitoferézis

A policitémia kezelésének hatékony módja a phlebotomia. A vérvétel során csökken a keringő vér térfogata, csökken a vörösvértestek száma (hematokrit), megszűnik a bőrviszketés. Az eljárás jellemzői:

• a flebotómia előtt a beteget heparint vagy reopoliglucint injektálnak a mikrocirkuláció és a véráramlás javítása érdekében;
• a felesleget piócákkal távolítják el, vagy bemetszést készítenek, vénát szúrnak;
• egyszerre legfeljebb 500 ml vért távolítanak el;
• az eljárást 2-4 napos időközönként hajtják végre;
• a hemoglobin 150 g / l-re csökken;
• a hematokrit 45%-ra van állítva.

A policitémia kezelésének másik módszere, az eritrocitoferézis hatékonysága különböztethető meg. Extrakorporális hemokorrekcióval a felesleges eritrocitákat eltávolítják a beteg véréből. Ez javítja a hematopoiesis folyamatait, növeli a csontvelő vasfogyasztását. Citoferézis séma:

1. Ördögi kör jön létre - mindkét kar vénái egy speciális készüléken keresztül kapcsolódnak a páciensben.
2. Az egyikből vért vesznek.
3. Centrifugával, szeparátorral, szűrőkkel ellátott berendezésen vezetik át, ahol a vörösvértestek egy részét eltávolítják.
4. A megtisztított plazmát visszajuttatják a pácienshez – a másik kar vénájába fecskendezve.

Mielodepresszív terápia citosztatikumokkal

Súlyos policitémia esetén, amikor a vérvétel nem ad pozitív eredményt, az orvosok olyan gyógyszereket írnak fel, amelyek elnyomják az agysejtek képződését és reprodukcióját. A citosztatikumokkal végzett kezelés folyamatos vérvizsgálatot igényel a terápia hatékonyságának ellenőrzésére. Az indikációk a policitémiás szindrómát kísérő tényezők:

• zsigeri, vaszkuláris szövődmények;
• viszkető bőr;
• splenomegalia;
• trombocitózis;
• leukocitózis.

A hematológusok gyógyszereket írnak fel, figyelembe véve a vizsgálati eredményeket, a betegség klinikai képét. A gyermekek életkora a citosztatikus terápia ellenjavallata. A policitémia kezelésére a következő gyógyszereket használják:

• mielobramol;
• Imiphos;
• ciklofoszfamid;
• Alkeran;
• Mielosan;
• hidroxi-karbamid;
• ciklofoszfamid;
• mitobronitol;
• Buszulfán.

Előkészületek a vér aggregált állapotának normalizálására

A policitémia kezelési céljai: a hematopoiesis normalizálása, amely magában foglalja a vér folyékony állapotának biztosítását, vérzés közbeni koagulációját, az erek falának helyreállítását. Az orvosok komoly gyógyszereket választanak, hogy ne károsítsák a beteget. Olyan gyógyszereket írjon fel, amelyek segítenek megállítani a vérzést - vérzéscsillapító:

• koagulánsok - Trombin, Vikasol;
• fibrinolízis-gátlók - Contrikal, Amben;
• vaszkuláris aggregációt serkentő szerek - Kalcium-klorid;
• permeabilitást csökkentő gyógyszerek - Rutin, Adroxon.

A policitémia kezelésében a vér aggregált állapotának helyreállítása érdekében nagy jelentőséggel bír az antitrombotikus szerek alkalmazása:

• antikoagulánsok - Heparin, Hirudin, Fenilin;
• fibronolitikumok - Streptoliasis, Fibrinolizin;
• thrombocyta-aggregáció gátló szerek: vérlemezke - Aspirin (acetilszalicilsav), Dipiridamol, Indobrufen; eritrocita - Reogluman, Reopolyglyukin, Pentoxifylline.

Gyógyulási prognózis

Mire számíthat egy policitémiával diagnosztizált beteg? Az előrejelzések a betegség típusától, az időben történő diagnózistól és kezeléstől, az okoktól és a szövődmények megjelenésétől függenek. A Vakez-kór elsődleges formájában kedvezőtlen fejlődési forgatókönyvvel rendelkezik. A várható élettartam legfeljebb két év, ami a terápia összetettségével, a stroke, a szívinfarktus és a tromboembóliás következmények magas kockázatával jár. A túlélés a következő kezelésekkel növelhető:

• a lép helyi besugárzása radioaktív foszforral;
• élethosszig tartó phlebotomiás eljárások;
• kemoterápia.

Kedvezőbb prognózis a policitémia másodlagos formájában, bár a betegség nephrosclerosisban, myelofibrosisban, eritrocianózisban végződhet. Bár a teljes gyógyulás lehetetlen, a beteg élete jelentős időre – több mint tizenöt évre – meghosszabbodik, feltéve, hogy:

• hematológus állandó ellenőrzése;
• citosztatikus kezelés;
• rendszeres hemokorrekció;
• kemoterápia alatt áll;
• a betegség kialakulását kiváltó tényezők megszüntetése;
• a betegséget okozó patológiák kezelése.

Videó

Hibát talált a szövegben?
Jelölje ki, nyomja meg a Ctrl + Enter billentyűket, és kijavítjuk!

- krónikus hemoblastosis, amely a myelopoiesis összes csírájának, főként eritrocitáknak korlátlan elszaporodásán alapul. Klinikailag a policitémia agyi tünetekkel (nehézség a fejben, szédülés, fülzúgás), thrombohemorrhagiás szindrómával (artériás és vénás trombózis, vérzés), mikrokeringési zavarokkal (végtaghidegség, erythromelalgia, bőr- és nyálkahártya kipirulása) nyilvánul meg. A fő diagnosztikai információkat a perifériás vér és a csontvelő vizsgálatával nyerjük. A policitémia kezelésére phlebotomiát, eritrocitaferézist és kemoterápiát alkalmaznak.

Általános információ

A policitémia okai

A policitémia kialakulását a pluripotens hematopoetikus őssejtben bekövetkező mutációs változások előzik meg, amelyek mindhárom csontvelő-sejtvonalat eredményezik. A JAK2 tirozin kináz gén leggyakoribb mutációja a 617. pozícióban a valin fenilalaninnal való helyettesítésével. Alkalmanként családi erythremia fordul elő, például zsidók körében, ami alátámaszthatja a genetikai összefüggést.

Policitémiában a csontvelőben 2 féle eritroid hematopoietikus progenitor sejt található: ezek egy része autonóm módon viselkedik, proliferációjukat az eritropoetin nem szabályozza; mások a várakozásoknak megfelelően eritropoetin-függőek. Úgy gondolják, hogy a sejtek autonóm populációja nem más, mint egy mutáns klón - a policitémia fő szubsztrátja.

Patogenezis

Az erythremia patogenezisében a fokozott erythropoiesisé a vezető szerep, ami abszolút eritrocitózist, a vér reológiai és koagulációs tulajdonságainak romlását, a lép és a máj mieloid metapláziáját eredményezi. A magas vérviszkozitás értrombózisra és hipoxiás szövetkárosodásra hajlamos, a hipervolémia pedig fokozott vérkeringést okoz a belső szervekben. A policitémia végén a vérképzés és a myelofibrosis kimerülése következik be.

Osztályozás

A hematológiában a policitémia két formája van - igaz és relatív. A relatív policitémia normális vörösvérsejtszámmal és a plazmatérfogat csökkenésével alakul ki. Ezt az állapotot stresszesnek vagy pszeudo-policitémiának nevezik, és ez a cikk nem foglalkozik vele.

Polycythemia vera (erythremia) lehet elsődleges vagy másodlagos eredetű. Az elsődleges forma egy független mieloproliferatív betegség, amely a mieloid hematopoietikus leszármazáson alapul.

A másodlagos policitémia általában az eritropoetin aktivitásának növekedésével alakul ki; ez az állapot kompenzációs reakció az általános hipoxiára, és előfordulhat krónikus tüdőpatológiában, "kék" szívhibákban, mellékvese daganatokban, hemoglobinopátiákban, magasba mászáskor vagy dohányzáskor stb. A Polycythemia vera fejlődésében 3 szakaszon megy keresztül: kezdeti, kiterjesztett és terminál.

I. szakasz(kezdeti, oligosymptomatikus) - körülbelül 5 évig tart; tünetmentes vagy minimális klinikai megnyilvánulásokkal jár. Mérsékelt hypervolemia, enyhe eritrocitózis jellemzi; a lép mérete normális.

szakasz II(erythremiás, kiterjesztett) két alszakaszra oszlik:

• IA - a lép mieloid átalakulása nélkül. Eritrocitózist, trombocitózist és néha pancitózist észlelnek; a mielogram adatai szerint - az összes hematopoietikus csíra hiperpláziája, kifejezett megakariocitózis. Az erythemia kiterjesztett szakaszának időtartama 10-20 év.
• IIB - a lép mieloid metapláziájának jelenlétével. Hypervolemia, hepato- és splenomegalia kifejeződik; perifériás vérben - pancytosis.

szakasz III(vérszegény, poszt-erythremiás, terminális). Anémia, thrombocytopenia, leukopenia, a máj és a lép mieloid átalakulása, másodlagos myelofibrosis jellemzi. A policitémia lehetséges következményei más hematológiai rosszindulatú daganatokban.

A policitémia tünetei

Az eritremia hosszú ideig, fokozatosan alakul ki, és a vérvizsgálat során véletlenül kimutatható. Az olyan korai tüneteket, mint a fej elnehezülése, fülzúgás, szédülés, homályos látás, végtagok hidegsége, alvászavarok stb., gyakran az öregségnek vagy a kísérő betegségeknek tulajdonítják.

A policitémia legjellemzőbb jellemzője a pancytosis okozta pletorikus szindróma kialakulása és a BCC növekedése. A rengeteg bizonyíték a telangiectasia, a bőr (főleg az arc, a nyak, a kéz és más nyitott területek) és a nyálkahártyák (ajkak, nyelv) cseresznyevörös színe, a sclera hyperemia. Tipikus diagnosztikai tünet a Kuperman-tünet - a kemény szájpadlás színe normális marad, a lágy szájpadlás pedig stagnáló cianotikus árnyalatot kap.

A policitémia másik jellegzetes tünete a bőrviszketés, amely vízkezelések után még rosszabb, és néha elviselhetetlen. A policitémia specifikus megnyilvánulásai közé tartozik az erythromelalgia is - fájdalmas égő érzés az ujjak hegyeiben, amelyet hiperémiájuk kísér.

Az erythemia kiterjesztett stádiumában fájdalmas migrén, csontfájdalom, cardialgia és artériás magas vérnyomás léphet fel. A betegek 80%-ában mérsékelt vagy súlyos lépmegnagyobbodást találnak; a máj valamivel ritkábban növekszik meg. Sok policitémiában szenvedő beteg fokozott fogínyvérzést, a bőrön jelentkező zúzódásokat, foghúzás utáni elhúzódó vérzést észlel.

A nem hatékony eritropoézis következménye a policitémiában a húgysav szintézisének növekedése és a purin metabolizmus megsértése. Ez klinikai kifejezést talál az úgynevezett urát-diathesis - köszvény, urolithiasis, vesekólika - kialakulásában.

Komplikációk

A mikrotrombózis eredménye, valamint a bőr és a nyálkahártyák trofizmusának megsértése a lábszár trofikus fekélyei, a gyomor és a nyombélfekélyek. A policitémia klinikáján a leggyakoribb szövődmények a mélyvénák, a mesenterialis erek, a portális vénák, az agyi és a koszorúér artériák vaszkuláris trombózisa. A trombotikus szövődmények (PE, ischaemiás stroke, miokardiális infarktus) a policitémiás betegek vezető halálokai. Ugyanakkor a trombusképződés mellett a policitémiás betegek hajlamosak a hemorrhagiás szindrómára, ahol a legváltozatosabb lokalizációjú spontán vérzés alakul ki (íny, orr, nyelőcső vénái, gasztrointesztinális stb.).

Diagnosztika

A policitémiára jellemző hematológiai változások meghatározóak a diagnózisban. A vérvizsgálat kimutatja az eritrocitózist (6,5-7,5x10 12 / l-ig), a hemoglobinszint növekedését (180-240 g / l-ig), a leukocitózist (12x10 9 / l felett), a trombocitózist (400x10 9 / l felett). Az eritrociták morfológiája általában nem változik; fokozott vérzéssel microcytosis észlelhető. A keringő eritrociták tömegének több mint 32-36 ml / kg-os növekedése az eritremia megbízható megerősítése.

A policitémiában a csontvelő vizsgálatához informatívabb, ha nem szegycsont-punkciót, hanem trepanobiopsziát végeznek. A biopszia szövettani vizsgálata panmielózist (az összes hematopoietikus növekedés hiperpláziáját) tárja fel, a polycythemia késői szakaszában - másodlagos myelofibrosis.

Az erythremia szövődményeinek kialakulásának kockázatának felmérésére további laboratóriumi vizsgálatok (funkcionális májfunkciós vizsgálatok, általános vizeletvizsgálat) és műszeres vizsgálatok (vese ultrahang, végtagok vénái ultrahang, echokardiográfia, fej és nyak ereinek ultrahangja) , EGDS stb.) hajtják végre. Thromboemorrhagiás és anyagcsere-rendellenességek fenyegetésével a megfelelő szűk szakemberek konzultációja szükséges: neurológus, kardiológus, gasztroenterológus, urológus.

Policitémia kezelése

A BCC térfogatának normalizálása és a trombózisos szövődmények kockázatának csökkentése érdekében a véralvadás az első intézkedés. Hetente 2-3 alkalommal 200-500 ml-es vérürítést végeznek, majd az eltávolított vérmennyiséget sóoldattal vagy reopoliglucinnal pótolják. A gyakori vérvétel vashiányos vérszegénység kialakulásához vezethet. A policitémia esetén a véralvadás sikeresen helyettesíthető eritrocitaferézissel, amely lehetővé teszi, hogy csak az eritrocita tömegét távolítsák el a véráramból, visszaadva a plazmát.

Kifejezett klinikai és hematológiai elváltozások, vaszkuláris és zsigeri szövődmények kialakulása esetén citosztatikumokkal (buszulfán, mitobronitol, ciklofoszfamid stb.) végzett mielodepressziós terápiához folyamodnak. Néha radioaktív foszforterápiát adnak. A vér aggregált állapotának normalizálása érdekében heparint, acetilszalicilsavat, dipiridamolt írnak fel koagulogram ellenőrzése alatt; vérzésekkel vérlemezke transzfúziót jeleznek; urát diatézissel - allopurinol.

Előrejelzés

Az eritremia lefolyása progresszív; a betegség nem hajlamos spontán remissziókra és spontán gyógyulásra. A betegek kénytelenek egy életen át hematológus felügyelete alatt lenni, hemoexfúziós terápiát végezni. Policitémia esetén magas a thromboemboliás és vérzéses szövődmények kockázata. A policitémia leukémiává való átalakulásának gyakorisága 1% a kemoterápiás kezelésben nem részesülő betegeknél, és 11-15% a citosztatikus kezelésben részesülőknél.

Abdulkadyrov K.M., Shuvaev V.A., Martynkevich I.S., Shikhbabayeva D.I.

Szövetségi Állami Költségvetési Intézmény "Szövetségi Orvosi és Biológiai Ügynökség Orosz Hematológiai és Transzfuziológiai Kutatóintézete", Szentpétervár

A DIAGNOSZTIKA MODERN FOGALMAI ÉS A VALÓDI POLITIKAI KEZELÉS

Abdulkadirov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S., Shikhbabaeva D. I.

Orosz Hematológiai és Transzfuziológiai Kutatóintézet, Szentpétervár, Orosz Föderáció

A POLYCYTHEMIA VERA DIAGNOSZTIKAI ÉS KEZELÉSÉNEK MODERN FOGALMAI

A Polycythemia vera (PV) egy ritka betegség, amelynek újonnan diagnosztizált eseteinek száma évente körülbelül 1/100 000 a lakosságnak. A betegség leírására korábban használt szinonimák: valódi erythremia, erythremia red, Vakez-kór stb.

A PI patogenezise a hematopoietikus őssejt hibáján alapul, majd a citokin receptor januskináz gén szomatikus mutációján alapul, amely mieloid vérképzőszervi növedékek proliferációjához vezet, többnyire eritrocitákhoz, amelyekben ér-trombózis és thromboembolia kockázata áll fenn. A hematopoietikus sejtek elhúzódó proliferációja fibrózishoz és az aktív csontvelő kollagénrostokkal való helyettesítéséhez vezet - másodlagos posztpolicitémiás mielofibrózis kialakulásához. Egyes betegeknél a betegség további progressziója következhet be a blastos átalakulás fázisában.

A PI molekuláris genetikai mechanizmusainak megfejtésében az elmúlt években elért eredményeknek köszönhetően a diagnosztika jelentősen javult, és új patogenetikai hatású gyógyszercsoport jött létre.

A cikk egy algoritmust mutat be a polycythemia verában szenvedő betegek kezelésére, rendszerezve, figyelembe véve a diagnózis és a kezelés előrehaladásával kapcsolatos legfontosabb információkat, a diagnózis és a terápia valamennyi szakaszának leírásával.

KULCSSZAVAK: polycythemia vera, algoritmus, thrombosis risk előrejelző skála, ruxolitinib.

Polycythemia vera (PV) - ritka betegség, évente 100 000 lakosból 1 előfordulási gyakorisággal. A PV-re korábban használt szinonimák: Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez-kór stb.

A PV patogenezise a citokin receptor Janus kináz génjében bekövetkező őssejt defektuson alapuló szomatikus mutáción alapul, amely mieloid sejtvonal, különösen eritroid proliferációhoz vezetett, vascularis thromboticus és thromboemboliás szövődmények kockázatával. A hosszú távú őssejtek ptoliferációja fibrózishoz és a csontvelő kollagénrostokkal történő helyettesítéséhez vezet - posztpolicitémiás myelofibrosis. Egyes betegek a betegség progresszióját kaphatják blasztikus átalakulással.

A molekuláris-genetikai PV mechanizmusok dekódolásában elért közelmúltbeli sikerek révén a PV diagnosztika jelentősen javult; új patogén hatású gyógyszercsoportot is kifejlesztettek.

A cikk alapos PV-kezelési algoritmust tartalmaz, amely a PV diagnosztika és kezelés legújabb eredményeivel lett rendszeresítve.

KULCSSZAVAK: polycythemia vera, algoritmus, thrombosis rizikó skála, ruxolitinib.

BEVEZETÉS

A polycythemia vera (PV) egy krónikus mieloproliferatív daganat, amelyet őssejt-károsodás jellemez. A betegséget a citokinreceptorok Januskinase (JAK2) génjének szomatikus mutációja kíséri, és a mieloid hematopoietikus vonal proliferációjában nyilvánul meg, ami extramedulláris vérképzés, trombotikus szövődmények és posztpolicitémiás myelofibrosis vagy blast transzformáció kialakulásával jár. .

A betegség leírására korábban használt szinonimák: valódi erythremia, erythremia red, Vakez-kór stb. A legelterjedtebb a polycythemia vera (PI), amely a másodlagos eritrocitózissal járó differenciáldiagnózis szükségességét jelzi.

A PI-t először önálló betegségként Louis Henri Vaquez írta le 1892-ben, aki a szívbetegségek tanulmányozása közben leírta a cianózis egy formáját, amely állandó eritrocitózissal jár. 1903-ban William Osler azt javasolta, hogy a betegség oka az általa leírt betegcsoportban a csontvelő aktivitásának növekedése. 1951-ben William Dameshek azonosította a mieloproliferatív betegségek egy csoportját hasonló patogenezissel, beleértve a PI-ket, és a PI-k klasszikus lefolyását mielofibrózissal jellemezte. 1967 óta szerveződik a Polycythemia Vera Kutatócsoport (PVSG), amely a diagnosztikai kritériumok kidolgozásának és a kezelési eredmények rendszerezésének nemzetközi módszertani központja. Az adatok felhalmozódása nyomán az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szakértői csoportja 2000-ben és 2008-ban finomította a PI diagnózisának kritériumait. A JAK2V617F mutáció myeloproliferatív neoplazmák patogenezisében betöltött szerepének 2005-ös felfedezése jelentős előrelépéshez vezetett a betegségek kialakulásának mechanizmusainak megértésében és olyan célzott gyógyszerek létrehozásában, amelyek hatékonyságát és biztonságosságát már klinikai vizsgálatok során is bizonyították.

A PI egy ritka (árva) betegség. Az incidenciáról és prevalenciáról nem állnak rendelkezésre hazai népességepidemiológiai adatok. Irodalmi adatok a

a megbetegedések a külföldi nyilvántartások szerint hozzávetőlegesen 1-1,9: 100 000 lakos. A 60-70 év közötti, a betegség kezdetén kialakuló medián életkorról szóló klasszikus elképzelések jelenleg felülvizsgálat alatt állnak. A molekuláris genetikai bomlások (a JAK2 gének mutációinak) a betegség patogenezisében való részvételének felfedezése jelentősen javította a diagnosztika minőségét, és lehetővé tette a betegség kimutatását fiatal betegeknél.

Hagyományosan az az elképzelés, hogy a PV gyakoribb előfordulása a férfiaknál, mint a nőknél (1,5-2,0: 1).

A megbetegedések tízéves dinamikájának elemzésekor a PV éves elsődleges előfordulása Szentpéterváron 0,5 és 1,15 között mozgott, és átlagosan 0,83 volt 100 000 lakosra évente; a diagnózis felállításának medián életkora 59 év volt (20-86 tartomány); a nemek aránya 145 nő és 107 férfi volt (1,4:1).

Patogenetikailag a PI egy klonális mieloproliferatív folyamat, amely rosszindulatú transzformáció eredményeként alakul ki korai hematopoietikus progenitorokban, és ezt követően a citokin receptor januskináz gén szomatikus mutációja következik be. A mieloid hematopoietikus növekedések, többnyire eritrociták fokozott proliferációja fokozatosan extramedulláris vérképzőszervi gócok (splenomegalia) kialakulásához, az ér-trombózis és a thromboembolia kockázatához vezet. A kóros hematopoietikus sejtek elhúzódó proliferációját fibrózis és az aktív csontvelő kollagénrostokkal való helyettesítése kíséri - a másodlagos posztpolicitémiás mielofibrózis kialakulása. Egyes betegeknél a genom károsodásának felhalmozódása és a betegség további progressziója a blast transzformáció fázisával zárul.

A PI meghatározó tényezője a JAK2V617F eritropoetin receptor januskináz génjének pontmutációja vagy az 1AK-8TAT jelátviteli útvonal egyéb genetikai rendellenességeinek kimutatása (JAK2 gén 12. exonja, LIK gén, biofeedback gének stb.).

A PV-vel kapcsolatos teljes túlélés átlagosan körülbelül 20 év, így a legtöbb betegnél nem korlátozódik jelentős mértékben a várható élettartam. Fiatal betegeknél (a betegség kezdetével

50 év alatti életkorban) 23 éves átlagos teljes túlélés mellett a teljes várható élettartam csökken a trombózis kialakulása, a myelofibrosisba való progresszió és a blast transzformáció miatt. A fogyatékossághoz és a PV-ben szenvedő betegek várható élettartamának csökkenéséhez vezető fő ok a trombózisra és tromboembóliára való hajlam. A klinikailag jelentős trombózis kialakulásának valószínűsége a betegek 1,8-10,9%-ánál jelentkezik évente, a kockázati tényezőktől függően. Sőt, még fiatal betegeknél is 14%-os a trombózis kumulatív kockázata tíz éves PI időtartam mellett. A betegség hosszú lefolyása esetén évente körülbelül 0,5%-ban alakul ki másodlagos posztpolicitémiás myelofibrosis. A betegség progressziójának valószínűsége a blastos átalakulás fázisában a betegség első 5 évében évi 0,34%, a 10 évnél hosszabb betegségtartam esetén pedig évi 1,1%-ra nő.

Az elmúlt években jelentős előrelépés történt a PI fejlődésének molekuláris genetikai mechanizmusainak megfejtésében, ami lehetővé tette egy új gyógyszerosztály - patogenetikai hatású Januskináz inhibitorok - létrehozását, amelyek klinikai vizsgálatok során jó hatékonyságot és biztonságot mutattak.

A korszerű PI-terápia célja jelenleg az érkatasztrófák megelőzése, a betegség progressziójának ellenőrzése és a tünetek enyhítése a betegek életminőségének javításával.

A pontos és időszerű diagnózis, valamint a kezelés klinikai, morfológiai és molekuláris genetikai kutatási módszerekkel történő rendszeres monitorozása a feltétele a betegség lefolyásának helyes előrejelzésének és a terápia maximális hatékonyságának elérésének.

A munka megírásakor hazai és külföldi szerzők kutatási eredményeit használtam fel. Összefoglaltuk az Orosz Hematológiai és Transzfuziológiai Kutatóintézetben megfigyelt 252 polycythemia vera beteg diagnosztizálásával és kezelésével kapcsolatos saját tapasztalatainkat.

Ez a munka egy algoritmust mutat be a PI-betegek diagnosztizálására és kezelésére, amely a PI betegek kezelésében szerzett sokéves tapasztalatunkon, a WHO és az Európai Leukémia Kezelési Szervezet (ELN) legújabb ajánlásain alapul. Kiemeli továbbá a PV különböző kezelési módszereinek megfelelő alkalmazását a betegek életminőségének javítása, a várható élettartam növelése, valamint szociális és munkaügyi rehabilitációja érdekében.

ETIOLÓGIA ÉS PATOGENEZIS

Az IP oka jelenleg nem ismert. A legvalószínűbb a betegség kezdetének összetett genezise, ​​amikor a betegségre való hajlam az ép genomot befolyásoló, sejt rosszindulatú daganathoz vezető külső tényezők hatására realizálódik. A betegségre való örökletes hajlam fordulhat elő krónikus mieloproliferatív neoplazmában (CMPN) szenvedő betegek hozzátartozóinak jelenlétében. A PI kialakulásának relatív kockázata a CMPF-betegek rokonaiban 5,7 (95% DI 3,5-9,1), és összefüggésbe hozható a JAK2 gén 46/1 ha-os parcellájának hordozásával. A PI-k patogenezisének egyik kulcsfontosságú pontja az 1AK-8TAT jelátviteli út aktiválása a JAK2 citokinreceptorok januskináz génjében a 617-es pozícióban lévő mutáció miatt, ami a fenilalanin valinnal történő helyettesítéséhez vezet. JAK2V617F

Vagy ritkábban a JAK2 12. exonjában, még ritkábban a JAKSTAT jelátviteli útvonal aktiválódása figyelhető meg, ami a januskinázok foszforilációjának gátlásának elvesztésével jár az SH2B3 fehérje LNK génjében a 208-as kodonok között bekövetkező mutációk miatt. és 234, vagy mutációk a SOC citokin jelszuppresszor család génjeiben, leggyakrabban SOC3 vagy CpG régiók hipermetilációja a SOC1 és SOC3 génekben. Ezt követően más gének mutációi is csatlakozhatnak: EZH2 és TET2, beleértve az epigenetikai mechanizmusokat is.

Jelenleg nincs egyértelmű magyarázat arra, hogy ugyanazon JAK-STAT jelátviteli útvonal aktiválása esetén különböző nozológiai formák alakulhatnak ki: polycythemia vera (PV), primer myelofibrosis (PMF) vagy esszenciális thrombocythemia (ET). Számos patogenetikai hipotézist javasoltak ennek a jelenségnek a magyarázatára:

A mutációk hordozói különböző betegségekben különböző őssejtek;

A JAK2V617F mutáns eltérő aktivitási szintje meghatározza a betegség egy speciális fenotípusát - a mutációs terhelés elméletét;

A páciens sajátos genotípusa örökletes hajlam;

Az 1AK2 gén mutációjának előfordulását megelőző molekuláris események;

A nem mutációs faktorok szerepe az epigenetikai mechanizmusok, a mikroRNS patológiás expressziója stb.

A PV-ben a rosszindulatú daganathoz vezető elsődleges genomkárosodás nem ismert, bár a PI-betegek túlnyomó többségénél (95%) JAK2V617F pontmutáció található a citokinreceptorokból származó jelátviteli kináz (JAK2) génjében vagy ritkábban a JAK2 12-es exonjában. (4%)... Ezek a mutációk, bár specifikusak a PI-kra, másodlagos genezissel rendelkeznek a genetikai események láncolatában.

A Lapsh kináz a nem receptor tirozin kináz család tagja. A mutáció az 1849 O ^ T nukleotid szubsztitúcióját okozza, amely

Evolúciós értelemben először, a laph-kinázok primitív akkordokban keletkeznek. Emlősökben az Iapsh kináz családot négy fehérje képviseli: 1AK1, 1AK2, 1AK3 és TYK2. Jelenleg a JAK2V617F mutációt nemcsak a PI-ban, hanem más mieloid daganatokban is leírták. Ő azonban soha

viszont a JAK2 gén 14. exonjában a 617-es kodonban a fenilalanin valinnal való helyettesítéséhez vezet, A molekulák körülbelül 1100 aminosavat tartalmaznak, amelyek össztömege 120-140 kDa (1. ábra). Szerkezetileg hét homológ régióból állnak, amelyek négy domént alkotnak: kináz (JH1), pszeudokináz (JH2), domén az onkoprotein Sarc homológiájával (SH2), FERM domén. A molekula szénhidrát végéről az első domén (JH1) egy tipikus katalitikus aktivitású tirozin kináz, és nagyon hasonlít az epidermális növekedési faktor tirozin kinázainak katalitikus doménjéhez, a következő domén (JH2) szerkezetileg hasonló a tirozin kinázhoz. domén, de nincs katalitikus aktivitása, és az aktivitás szabályozó funkcióit látja el. Ez a két hasonló hely formájában megjelenő elem adta az egész család nevét, amelyet Janus ókori római istenének szenteltek, akinek két arca volt. Az SH2 domén megkönnyíti más fehérjék kötődését a JAK-hoz, a FERM doménhez, amely a molekula aminosav végén található, és kölcsönhatásba lép a transzmembrán fehérjékkel - egyes citokinek receptoraival, szabályozva a JAK kináz aktivitását.

Karboxil terminus

nem mutatták ki nyirokszöveti daganatokban, hámdaganatokban és szarkómában szenvedő betegeknél. A megfelelő fehérjéket kódoló gének lokalizációját és a specifikus citokinek jelátviteli útvonalában való részvételt a táblázat mutatja. 1.

1. ábra: A JAK2 szerkezete és a független génaktiválásáért felelős pontmutációk elhelyezkedése.

Asztal 1.

Génlokalizáció és citokin jelátviteli útvonalak Janus kinázokkal

Januskináz név Gének lokalizációja (kromoszóma / váll / régió) A citokinek kölcsönhatásba lépnek a Januskinázzal

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkosztatin M, leukémia gátló faktor (LIF), ciliáris neutrotróf faktor ( CNF), G-CSF, interferonok

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkosztatin M, leukémia gátló faktor (LIF), ciliáris neutrotróf faktor (CNF), interferon-gamma hormonszerű citokinek (eritropoetin, növekedési hormon, prolaktin, thrombopoietin)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteriális lipopoliszacharidok

Sejtszinten a laph kinázok a citoszolban helyezkednek el, és az endoszómák és a sejtmembrán közelében, a citokin receptorok közelében lokalizálódnak. A laph kináz család fehérjéi számos folyamat szabályozásában vesznek részt. Az egyik legjelentősebb a citokin szignál átvitele a sejtmagba a proliferáció stimulálása érdekében az 1AK-8TAT jelátviteli útvonalon keresztül, vázlatosan az 1. ábrán látható. 2. Amikor egy citokin receptor aktiválódik, annak konformációs szerkezete megváltozik, ami két 1AK-kináz auto- és/vagy transzfoszforilációját okozza. A lapsh-kinázok viszont foszforilezik a citokin receptor intracelluláris részét. A SATAT fehérjék a citokin receptorok foszforilált részeihez kötődnek, és az Inan kinázok is foszforilálják őket. A 8TAT fehérjék foszforhoz való kötődése lehetővé teszi, hogy aktív dimereket képezzenek, amelyek behatolnak a sejtmagba és szabályozzák a génexpressziót. Feltételezhető, hogy ez az útvonal áll a citokinreceptoroktól az 1AK2 kinázon keresztül történő jelátvitel hátterében mielopoetikus progenitor sejtekben, és ez határozza meg a krónikus mieloproliferatív neoplazmák általános patogenezisét. A patogenezis egyik kulcspontja gyakran a JAK2 gén 1849. pozíciójában bekövetkező pontmutáció a timin helyett guaninnal történő helyettesítés formájában, ami a fenilalanin válinná történő átalakulását eredményezi a szabályozó tartomány 617-es kodonjában. Az 1AK2 fehérje III2 pszeudokináza. Ez a januskináz független aktiválásához és a másodlagos hírvivők foszforilációjához vezet receptorstimuláció hiányában. Ezek a változások aktiváláshoz vezetnek

1AK-8TAT jelátviteli útvonal és a mieloid vonal fokozott proliferációja.

A JAK2V617F mutáció polilipotens őssejtekben található - a mielo- és limfopoézis gyakori prekurzorai, de az 1AK-8TAT jelátviteli útvonalon keresztül történő proliferáció aktiválásához I-es típusú citokin receptorokkal való koexpresszió szükséges: eritropoetin, granulocita telepet stimuláló faktor. és a trombopoetin. Ez a tény megmagyarázza, hogy JAK2V617F jelenlétében a myeloid sorozat izolált hiperpláziája a limfopoézis változásának hiányában fordul elő, annak ellenére, hogy a limfoid sejtekben ugyanaz a JAK2 génmutáció van jelen.

A JAK2V617F-mutáns klónok jellemzőinek összehasonlítása során valódi policitémiában (PI), primer myelofibrosisban (PMF) és ET-ben szenvedő betegeknél azt találták, hogy a JAK2V617F mutációk homozigóta hordozásának gyakorisága 30% volt PI és PMF esetén a 2-4-hez képest. % ET-vel. Ugyanakkor a heterozigóták gyakorisága a JAK2V617F esetében egy másik tanulmány szerint 67,8% PI és 57,6% ET esetén. A JAK2V617F allélterhelésének kvantitatív valós idejű PCR-rel történő vizsgálatakor a krónikus mieloproliferatív neoplazmában (CMPN) szenvedő betegek csoportjában kiderült, hogy a legnagyobb terhelés a PI-betegeknél (48 ± 26%), közepes a PMF-ben (72 ± 26%). 24%), a legalacsonyabb az ET-ben (26 ± 15%). A kapott eredmények alapozták meg a CMPN kialakulásának "mutációs terhelésének" elméletét: a CMPN nozológiai variánsának különböző fenotípusait: PI, PMF vagy ET az allélok különböző fokai határozzák meg.

terhelés JAK2V617F, és ennek eredményeként az 1AK-8TAT jelátviteli útvonal eltérő aktiválása.

Az EZH2 (a hiszton metiltranszferáz katalitikus egységének génje) és a TET2 (a TET enzim az 5-metil-citozin 5-hidroxi-metil-citozinná történő átalakulásában vesz részt) mutációi, amelyek az esetek 3%-ában, illetve 16%-ban PI-vel kísérik a JAK2 mutációkat. , epigenetikai zavarokat vezet be a transzkripció szabályozásában ... Ezen és más, a betegség lefolyását átalakító mutációk (ASXL1, CBL, GON1 / 2, IKZF1 stb.) hozzáadása blast transzformációhoz vezethet (5. ábra). A transzformáció után különböző típusú blasztkrízisekkel járó betegség morfológiai szubsztrátja (blasztok) tartalmazhatja a JAK2 génmutációt, vagy nem. A PI okozta hematopoiesis hiperplázia a citokinek rendellenes termelésével járhat, ami másodlagos gyulladáshoz és a csont strómájában bekövetkező változásokhoz vezethet.

láb agy. Az ebben a mechanizmusban szerepet játszó citokinek a transzformáló növekedési faktor béta mieloid progenitorok (TGF-P), a vérlemezkékből származó növekedési faktor (PDGFR) és a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF), amelyek másodlagos mielofibrózis, osteosclerosis és angiogenezis kialakulásához vezethetnek. . A citokinek, kemokinek és metalloproteinázok patológiás termelése részt vehet a neutrofilek, monociták és megakariociták perverz intercelluláris interakciójában, ami a CD34+ mieloid prekurzorok és endothel sejtek felszabadulásához vezet a perifériás vérbe, extramedulláris hematopoiesis gócok, elsősorban myeloid metaplasia kialakulásával. E változások hosszú távú hatásának eredménye lehet a betegség átmenete a posztpolicitémiás myelofibrosis fázisába.

2. ábra: A JAK-STAT jelút sematikus diagramja.

3. ábra. A CMPN molekuláris genetikai patogenezise (PI-re adaptálva).

A PI molekuláris genetikai eseményei a JAK-STAT jelátviteli útvonal külső ingerek hatásától független aktiválásához vezetnek, ami mieloid csírák (eritrocita, granulocita, megakariocita) proliferációjában nyilvánul meg. Az eredmény a vörösvértestek, granulociták, vérlemezkék számának, a perifériás hemoglobinszintnek a növekedése, ami a vér megvastagodásához vezet, és növeli a trombózis és a vérzés kockázatát. A PV-ben a trombózis patogenezisében a legjelentősebb tényezők a következők: eritrocitózis, trombocitózis, vérlemezkék szerkezeti és működési zavarai, leukociták aktivációja.

Az eritrocitózis és a hematokrit növekedése és a trombózis kockázata közötti kapcsolat nem ilyen egyértelmű. In vitro kimutatták, hogy a hematokrit a vér viszkozitásának fő meghatározója. Azonban in vivo a véráramlás sebessége és az artériás oxigénellátás elengedhetetlen. Megnövekedett hematokrit esetén a vártnak megfelelően csökken az agyi erek véráramlási sebessége, PI esetén ez nemcsak a vér viszkozitásának növekedésével jár együtt, hanem az agyi erek csökkent véráramlási sebességével is, összhangban a megnövekedett oxigénnel. feszültség. Például tüdőbetegségek és hipoxia esetén az erek kitágulnak a hypercapnia miatt, és ennek eredményeként az agyi véráramlás kevésbé csökken, mint a PI esetén. Mozgó

Az eritrociták az edényben a véráramlás tengelye mentén fordulnak elő, a vérlemezkék eltolódásával a plazma parietális zónába, az oldalsó hemodinamikai nyomás maximális hatásával. A hematokrit növekedésével a plazma véráramlási zónája szűkül, ami a vérlemezkék és az endotéliummal és más vérsejtekkel való nagyobb számú kölcsönhatáshoz vezet. A legnagyobb, az axiálishoz hasonló oldalsó hemodinamikai nyomás az arteriolákban és kapillárisokban figyelhető meg, míg a vénás rendszerben jóval alacsonyabb. Magas oldalnyomás esetén a vérlemezke-receptorok megváltoznak, ami a glikoprotein Ib receptorok fokozott kötődéséhez vezet a von Willebrand faktorhoz és a vérlemezke aktiválódása után a glikoprotein IIb / IIIA receptorhoz. Magas hematokrit és kis plazmazóna esetén az aktivált vérlemezkék fokozott kölcsönhatása egymással trombózishoz vezet a korábbi érrendszeri patológia hátterében.

A thrombocytaszám önmagában nem mutat közvetlen statisztikailag szignifikáns összefüggést a trombózis előfordulásával.

A magas kockázatú betegeknél azonban a thrombocytaszám 400 x 109 / l-nél kisebb csökkenése gyógyszeres terápia segítségével a trombózis előfordulási gyakoriságának csökkenéséhez vezethet. Továbbra sem világos azonban, hogy ez csak a vérlemezkeszint csökkenése vagy a mielo-szuppresszió következménye.

A rutin klinikai gyakorlatban a thrombocyta aggregációs vizsgálatokat leggyakrabban a PI-vel végzett vérlemezkék minőségi és szerkezeti változásainak felmérésére végeznek. Sajnos a vizsgálatok eredményeinek gyakori eltérései (az aggregáció csökkenése vagy növekedése) ellenére ezeknek az eredményeknek a klinikai korrelációja a trombózis vagy vérzés kockázatával elhanyagolható. Leggyakrabban az adrenalin és/vagy ADP hatására csökken az elsődleges vagy másodlagos aggregáció, a kollagénre adott válasz csökken, bár az arachidonsavval történő aggregáció érintetlen marad. Spontán vérlemezke-aggregáció is előfordulhat. A granulátum felhalmozódás hiánya a vérlemezkék jellemző jellemzője minden CMPF-ben. Az örökletes hiányosság eltérése a hiány oka nem a termelés csökkenése, hanem a megnövekedett fogyasztás - az állandó thrombocyta aktiváció következtében kialakuló degranuláció. A CMPF-ben a vérlemezke-aktiváció jelei az arachidonsav metabolitok koncentrációjának növekedése a plazmában és a vizeletben, az alfa-granulátum fehérjék és a vérlemezke membránon lévő aktivációs markerek (p-szelektin, trombospondin, fibrinogén receptorok, glikoprotein IIb / IIIa). Az arachidonsav metabolizmusának megzavarása a CMPF-ben a tromboxán A2 koncentrációjának állandó növekedéséhez vezet, amely erős érösszehúzó és serkenti a vérlemezke-aggregációt. Ezt megerősíti az acetilszalicilsav kis dózisú alkalmazásának hatékonysága, amely csökkenti a mikrokeringési zavarok klinikai megnyilvánulásait és a trombózis kockázatát PV-ben. CMPF-ben a fehérjék és receptorok expressziójának többszörös megsértése is megfigyelhető a vérlemezke membránon: az adrenerg receptorok, az Ib és IIb / IIIa glikoproteinek számának csökkenése, míg a glikoprotein IV expressziója fokozott, különösen trombózisban szenvedő betegeknél. .

A patológiás leukociták klónaktiválásának szerepe a PI-vel kialakuló trombózis patogenezisében empirikusan bizonyítottan csökkenti a trombózis kockázatát

mieloszuppresszív szerek alkalmazásakor. A vizsgálatok kimutatták a neutrofilek gyakori aktiválását PI-vel, amit az endothel károsodás és a koaguláció aktiválásának magas szintű markerei igazolnak. Ezenkívül a PI-vel nagyobb számú keringő leukociták és vérlemezkék aggregátumok találhatók a kontrollhoz képest. Ezen aggregátumok száma korrelált a vérlemezkék szintjével, a β-szelektinre és trombospondinra pozitív thrombocyták százalékos arányával, valamint a glikoprotein IV expressziójával. A mikrokeringési zavarok vagy trombózis jelenléte a leukocita-trombocita aggregátumok magasabb számával is összefügg.

A PI-vel történő vérzés patogenezisében az okok kombinációja áll fenn: a vérlemezkék szerkezetének és működésének zavarai és szerzett másodlagos von Willebrand-szindróma. A transzformált sejtek patológiás klónjának PI alatti proliferációja által okozott vérlemezkék szerkezeti és működési zavarai leggyakrabban a membránon lévő fehérjék és receptorok expressziójának abszolút számának és relatív arányának megváltozásában, valamint hiányban nyilvánulnak meg. A felhalmozódó granulátumok kimerülése a vérlemezkék tartós aktiválódása hátterében. A másodlagos von Willebrand-szindróma okai a von Willebrand-faktor koncentrációjának csökkenése, amely a vérlemezkék többletéhez való kötődése miatt következik be. Összefüggést állapítottak meg a vérlemezkék száma és a von Willebrand faktor nagy multimereinek csökkenése között, ami pontosabb indikátor, mint annak antigénjének vagy a nyolcadik faktor szintjének mérése.

A különböző okok ellenére a másodlagos szindróma klinikai megnyilvánulásai hasonlóak a von Willebrand-kórhoz. Másodlagos von Willebrand-szindróma is megfigyelhető reaktív hipertrombocitózissal

A hyperthrombocytosis vezető szerepét a másodlagos von Willebrand-szindróma patogenezisében mind a CMPF, mind a reaktív állapotok esetén megerősíti a citoreduktív terápia során megnyilvánulásainak enyhülése.

KLINIKAI MEGJELENÉSEK

Egyes betegeknek, különösen a betegség kezdeti szakaszában, nem lehetnek panaszok. A PV fő tünetei a pletora (pletora) és rendellenességek megnyilvánulásaihoz kapcsolódnak

vérkeringés (mikrokeringési zavarok és trombózis). A RosNI-IHT-n megfigyelt 252 beteg leggyakoribb panaszait a táblázat tartalmazza. 2.

2. táblázat

A polycythemia vera klinikai megnyilvánulásai a diagnózis idején

Tünetek gyakorisága, a betegek teljes számának %-a (n) (n = 252)

Pletora 85% (215)

Fejfájás 60% (151)

Gyengeség 27% (68)

Viszketés 21% (55)

Ízületi fájdalom 7% (18)

Erythromelalgia 5% (13)

Trombózis 11% (28)

Tünetmentes 3% (8)

A betegség leggyakoribb tünetei:

A bőr alatti vénák kitágulása és a bőr színének megváltozása. A bőr és a nyálkahártyák jellegzetes árnyalata a felületes erek vérrel való túlcsordulása és áramlási sebességének lassulása miatt következik be. Ennek eredményeként a hemoglobin nagy részének van ideje redukált formába menni. A beteg bőrén, különösen a nyak területén jól láthatóak a kiálló, kitágult, duzzadt vénák. Policitémia esetén a bőr vörös-cseresznye színű, különösen kifejezett a test nyitott részein - az arcon, a nyakon és a kezeken. A nyelv és az ajkak kékes-vörösek, a szemek véreresek (a szem kötőhártyája hiperémiás). A lágy szájpadlás színe megváltozott, miközben megtartotta a kemény szájpad szokásos színét (Kuperman-tünet).

A fejfájás, a koncentrációs zavar, a szédülés, a gyengeség a mikrokeringési zavarok megnyilvánulása az agyi érrendszerben. A szervek vérkeringésének romlása miatt a betegek panaszkodnak fáradtságról, fejfájásról, szédülésről, fülzúgásról, vérzúgásról a fejben, fáradtságról, légszomjról, szem előtt villogó legyekről, látásromlásról. A betegek felerősödést tapasztalhatnak meleg időben, fizikai aktivitás során – dehidratációhoz vezető körülmények között. Pozitív hatás figyelhető meg, ha vizet iszik (amelyhez a betegek gyakran magukkal hordják), az acetilszalicilsavat.

Megnövekedett vérnyomás - az érrendszer kompenzációs reakciója

a vér viszkozitásának növelésére. A korábbi szívpatológia (magas vérnyomás, szívkoszorúér-betegség) megnyilvánulása vagy állapotromlása van. A szívelégtelenség és a kardioszklerózis progressziójának üteme nő.

Viszkető bőr. A bőrviszketés a betegek jelentős részénél figyelhető meg, és a PV jellegzetes tünete. A viszketés súlyosbodik a meleg vízben való fürdés után, amiről úgy gondolják, hogy a hisztamin, a szerotonin és a prosztaglandinok felszabadulásával függ össze.

Erythromelalgia - elviselhetetlen égő fájdalom a kéz- és lábujjakban, a bőr kipirosodásával és lila cianotikus foltok megjelenésével kísérve. Az erythromelagia megjelenése a mikrocirkuláció megsértésével magyarázható a megnövekedett hematokrit és vérlemezkeszám hátterében, és ennek következtében a mikrotrombusok megjelenése a kapillárisokban. Ezt a feltételezést megerősíti az acetilszalicilsav használatának jó hatása.

Artralgia - a betegek legfeljebb 20% -a panaszkodik az ízületek tartós fájdalmáról. Az ízületi fájdalmat okozhatja a vér viszkozitásának emelkedése miatti károsodott mikrokeringés, de lehet másodlagos köszvény tünete is. A húgysavszint emelkedése a PI során a túlzott mennyiségű sejttömeg elpusztulása, és ennek következtében a purinbázisok - a DNS-lebomlás termékeinek - cseréjének növekedése.

A kialakuló hiperurikémia a köszvény tipikus klinikai képével nyilvánulhat meg - ízületi fájdalom ízületi gyulladással, urolithiasis, extra-artikuláris húgysav lerakódás (tophus).

Fájdalom az alsó végtagokban. A PV-ben szenvedő betegek panaszkodhatnak az érelégtelenség okozta tartós lábfájdalomra a megnövekedett vér viszkozitása és a véráramlás sebességének csökkenése, valamint az alsó végtagok egyidejű érrendszeri betegségei (varikózus vénák) PV hátterében. , obliteráló endarteritis stb.).

A PV gyakori tünete a splenomegalia és a hepatomegalia, amely a hipochondriumban jelentkező nehézségben, evés utáni gyors jóllakottságban nyilvánul meg. A májbetegségekkel ellentétben a lép PV-vel szignifikánsan nagyobb mértékben megnagyobbodik, mint a máj. A betegség kezdeti szakaszában a máj és a lép megnagyobbodását a túlzott vértöltés okozza. Ezt követően az extramedulláris hematopoiesis gócainak (myeloid metaplasia) kialakulásával a splenomegalia súlyossága fokozatosan növekszik.

Fekélyek kialakulása a nyombélben és a gyomorban. A betegek 10-15%-ánál nyombélfekély, ritkábban gyomorfekély figyelhető meg, ami kis erek trombózisával és a nyálkahártya trofikus rendellenességeivel jár, ami a nyálkahártya szilárdságának csökkenéséhez vezet. gát és a Helicobacter pylori behatolása.

A vérrögök megjelenése az edényekben. A betegség első éveiben a PV fő kockázata a trombózis és a tromboembólia a fennálló kardiovaszkuláris patológia és érelmeszesedés hátterében. Korábban a vaszkuláris trombózis és az embólia volt a fő halálok a PV-ben. A betegek hajlamosak vérrögképződésre a megnövekedett

a vér viszkozitása, a trombocitózis és az érfal változásai. Ez keringési zavarokhoz vezet az alsó végtagok vénáiban, az agyi, a koszorúér és a lép ereiben. A leukocitózis és a trombocitózis mikrokeringési zavarokhoz és trombózis kialakulásához vezethet. A trombózis előfordulása PV-ben mindig a betegség manifesztációinak és a trombózis több kockázati tényezőjének kölcsönhatása eredménye (4. ábra). A trombózis kialakulásában szerepet játszó tényezők két csoportra oszthatók:

A betegséggel összefüggő tényezők: trombocitózis, leukocitózis, leukociták és vérlemezkék aktivációja, leukociták és vérlemezkék interakciója, vérlemezkék biokémiai és funkcionális rendellenességei, véralvadási faktorok aktiválása, JAK2V617F mutációk jelenléte és magas allélterhelés;

A beteg egyéni tényezői: életkor, trombózis anamnézisében, szív- és érrendszeri szövődmények kockázata, örökletes genetikai tényezők (thrombophilia).

A PI-vel stimulált thrombocyta-aggregáció aktivitásának csökkenése ellenére számuk jelentősen megnő, ami többszörös kölcsönhatást okoz egymással és a leukocitákkal, ami spontán aggregációhoz vezet. A diagnózis felállításakor a PI-ben szenvedő betegek 12-39%-ánál figyelhető meg trombózis. Ezt követően a PI hátterében a betegek 10,3-25% -ánál trombózis alakul ki. A klinikailag jelentős trombózis kialakulásának valószínűsége a kockázati tényezőktől függően évente 1,8% és 10,9% között van. Sőt, még fiatal betegeknél is 14%-os a trombózis kumulatív kockázata tíz éves PI időtartam mellett. Ugyanakkor a trombózisban szenvedő PI-betegek halálos kimenetelének aránya 11% és 70% között mozog.

4. ábra: A trombózis kockázati tényezői PV-ben.

PI esetén az artériás trombózis gyakrabban fordul elő, mint a vénás trombózis. Az esszenciális trombocitémiához (ET) képest a PV esetén nagyobb valószínűséggel fordul elő a cerebrovascularis rendszerben, a koszorúér- vagy hasi erekben, míg ET esetén a mikrokeringési zavarok gyakoribbak. A nagy erek trombózisa, amelyek a rokkantság és a halálozás vezető okai, az előfordulási gyakoriság csökkenése szerint a következőképpen oszlanak meg: leggyakrabban agyi érrendszeri rendellenességek (stroke és átmeneti ischaemiás rohamok), majd miokardiális infarktus és a perifériás artériák elzáródása. A legtöbb PV vénás trombózis az alsó végtagok vagy a tüdő vénarendszerében fordul elő. Ezenkívül a PV-vel rendelkező populációhoz képest a hasi erek (portális és májvénák) trombózisa sokkal gyakrabban (akár 10%) fordul elő a vénás trombózis szerkezetében, amelynek tüneteit nehéz diagnosztizálni, különösen akkor, ha ez a trombózis. a nem diagnosztizált PV első klinikai megnyilvánulása.

A nyilvánvaló előzetes ok nélküli portális és májvénás trombózisban szenvedő betegek csoportjában a CMPF, mint trombózis kiváltó oka a betegek 31-53%-ánál, fiatalabb betegeknél gyakrabban észlelhető. A hasi vénás trombózis nyilvánvaló oka (karcinóma vagy májcirrhosis) hiányában a JAK2V617F mutáció szűrővizsgálatát kell végezni.

Az életkor bizonyítottan a trombózis kockázati tényezője. Az alkalmak gyakorisága

A 40 év alatti PI-betegek trombózisának aránya évi 1,8%, 70 éves korban ez évi 5,1%-ra emelkedik. Egy másik tanulmányban kimutatták, hogy a 60 év feletti PI-betegeknél a trombózis relatív kockázata 6-szor magasabb, mint a 60 év alatti betegeknél. Az anamnézisben szereplő trombózis független prognosztikai tényező a visszatérő trombózis kialakulásában, és az életkorral együtt meghatározza a citoreduktív terápia megkezdésének indikációit. Azoknál a PI-betegeknél, akiknek anamnézisében trombózis szerepel, az esetek 26,5%-ában alakult ki kiújulásuk, míg először csak a betegek 17,3%-ánál fordult elő trombózis. Az anamnézisben szereplő trombózis és a 60 év feletti életkor kombinációja 17,3-ra növeli a trombózis kockázatát.

A kardiovaszkuláris patológia kockázati tényezőinek jelenléte (dohányzás, cukorbetegség, szívelégtelenség jelei) statisztikailag is szignifikánsan befolyásolja a trombózis valószínűségét PV-ben. Az elmúlt években alaposan tanulmányozták az örökletes és szerzett thrombophiliás állapotokat, mint a PV trombózisának kockázati tényezőit. Természetes antikoagulánsok (antitrombin, protein C, protein 8) hatását vizsgáltuk; polimorfizmus az V. faktor, protrombin, metiléntetrahidrofolát-reduktáz génjeiben; szerzett állapotok (anti-kardiolipin antitestek (lupus antikoaguláns), homocisztein stb.). Kimutatták, hogy a vénás trombózisban szenvedő betegeknél az V. faktor Leiden mutációja szignifikánsan gyakrabban (16%) észlelhető, mint a trombózisban nem szenvedő betegeknél (3%). Ennek a mutációnak a hordozásának gyakorisága az elszenvedett trombózisok számával is korrelált: 3,6% a trombózismentes betegeknél, 6,9% az egy trombózisos epizódban szenvedő betegeknél és 18,1% a visszatérő trombózisban szenvedő betegeknél. Számos tanulmány kimutatta, hogy a CMPF-ben szenvedő betegek homociszteinszintje emelkedett. Az artériás trombózis és az emelkedett homociszteinszint közötti összefüggést azonban csak egy tanulmány mutatta ki.

Vérzés. A fokozott véralvadás és trombusképződés PI-vel együtt a betegek 1,7-20%-ánál jelentkezhet ínyvérzés és a nyelőcső kitágult vénái. A hemorrhagiás szindróma a PV miatti halálozások 3,1-11%-a lehet a halálozás oka. Ugyanakkor, ha az elmúlt években a terápiás lehetőségek bővülése miatt a PV-ben a trombózis miatti mortalitás fokozatos.

de csökken, a vérzéssel járó mortalitás stabil marad. A súlyos vérzés és a velük való halálozás valószínűsége évi 0,8%, illetve 0,15%. A PI-vel járó hemorrhagiás szindróma elsősorban a bőrt és a nyálkahártyákat érinti, és megnyilvánulhat ecchymosis, orr- és ínyvérzés, valamint menorrhagia formájában. A gyomor-bélrendszeri vérzés gyakran társul acetilszalicilsav bevitelével, ritkábban fordul elő, de masszív, és kórházi kezelést és vérkomponensek transzfúzióját igényli. Ez a fajta vérzés a hibás klón elszaporodása és/vagy a másodlagos von Willebrand-szindróma következtében fellépő mennyiségi vagy minőségi thrombocyta-defektusokkal jár. Annak ellenére, hogy a PV-vel járó hemorrhagiás szindrómát jelentős hipertrombocitózissal figyelték meg, ez közvetlen összefüggés

nincs különbség a vérlemezkeszám és a vérzés kockázata között. Egyes esetekben az IV vérzés trombózisos szövődményekkel, portális hipertóniában a varikózus vénákkal jár. A vérzéses szindrómát vérlemezke-gátló szerek és véralvadásgátló szerek alkalmazása is okozhatja.

A RosNIIGT-nél diagnosztizált 252 PI-betegnél a leggyakoribb klinikai megnyilvánulások a következők voltak: pletora (85%), fejfájás és szédülés (60%), gyengeség (27%), pruritus (21%), ízületi fájdalom (7%), erythromelalgia (5%) (2. táblázat). A vizsgálati csoportban a betegek 11,1%-ánál (16 artériás és 13 vénás trombózis) regisztráltak trombotikus szövődményeket. Szívinfarktus a betegek 3,6%-ánál, akut cerebrovascularis baleset a betegek 5,2%-ánál fordult elő. Változó intenzitású vérzést a betegek 2,4%-ánál figyeltek meg.

MORFOLÓGIAI ÉS LABORATÓRIUMI MEGJELENÉSEK

A betegség kezdetén a vér klinikai elemzése során az eritrociták száma és a hemoglobin szintje mérsékelten megemelkedik a leukociták és a vérlemezkék normál szintjével. Saját tapasztalatainkat elemezve izolált eritrocitózist a PI-s betegek 19,0%-ánál figyeltek meg. A hemoglobinszint a PI kezdetekor, gyakrabban a nőknél, a normál tartományon belül maradhat, amit az egyidejű vashiány takar. A PI-s betegek 3,2%-ánál figyeltünk meg ilyen helyzetet.

Ezt követően a keringő eritrociták tömege fokozatosan növekszik (növekszik a vörösvértestek száma, a hemoglobin és a hematokrit szintje). A vérben a leukociták számának növekedése miatt a B12-vitaminhoz kapcsolódó transzkobalamin-1 koncentrációja nő. A csontvelőben az aktív és zsíros csontvelő aránya a mieloid hematopoiesis összes csírájának expanziója irányába mutat. A mielokariociták kolóniaképző képességének vizsgálata során a sejttelepek spontán növekedése figyelhető meg a tápközegben növekedési faktorok hozzáadása nélkül - a sejtproliferáció JAK-STAT jelátviteli útvonalának független aktiválásának megvalósítása. Egy citokémiai vizsgálat során a neutrofilek alkalikus foszfatázának aktivitási szintje normális. Akut fázis indikátorok (fibrinogén,

C-reaktív fehérje stb.) és az LDH általában a normál tartományon belül marad. A koagulogram indikátorai gyakran jelezhetik a plazma hipokoagulációját - a fibrinogén, von Willebrand faktor szintjének csökkenését, ami egyrészt kompenzációs jellegű, másrészt a plazma koagulációs faktorok szorpciója lehet az érágyban lévő vérlemezkéken. Műszeres kutatási módszerek (Doppler ultrahang vizsgálat, számítógépes és mágneses rezonancia képalkotás, szcintigráfia) jelezhetik az elhalasztott trombózis és thromboembolia következményeit, amelyek egy része szubklinikai jellegű is lehet. A betegség későbbi kialakulásával a perifériás vérben a leukociták száma a neutrofilek miatt növekszik, fokozatosan növekvő balra tolódással, nő a trombocitózis és lelassul az ESR. A csontvelőben teljes három növekedésű hiperplázia - panmyelosis. A lép és a máj mérete növekszik, kezdetben a felesleges sejttömeg felhalmozódása, majd mieloid metaplasiájuk miatt.

Az extramedulláris hematopoiesis gócainak kialakulásával a granulocita sorozat éretlen sejtjei, az eritroblasztok jelennek meg a perifériás vérben, és az immunfenotipizálás során CD34-pozitív sejteket mutatnak ki.

A csontvelő retikulin és kollagén fibrózisának kialakulása a betegség átmenetéhez vezet a posztpolicitémiás myelofibrosis stádiumába. A vérvizsgálat során a hemoglobinszint normálisra csökken, majd vérszegénység alakul ki. A leukociták szintje növekedhet, vagy éppen ellenkezőleg, csökkenhet, a leukocita képletben a balra tolódás növekszik, amíg a blastos formák megjelennek. A vérlemezkék száma is növekedhet, de ezt követően a thrombocytopenia kialakulásával és a vérzéses szövődmények kockázatával csökken. Az LDH szintje a tumor progressziójának markereként emelkedik. A citokinek szekréciós profiljának változása a gyulladást elősegítő frakciójuk növekedéséhez vezet (tumornekrózis faktor alfa, interleukin-6 stb.), a tumormérgezés tüneteinek megjelenésével. A hepatosplenomegalia súlyossága növekszik a portális hipertónia kialakulásával, klinikai és laboratóriumi megnyilvánulásaival - hepatorenalis elégtelenséggel.

A PI-vel specifikus citogenetikai markereket nem észleltek, a betegek kisebb részében kromoszóma-rendellenességeket észleltek. A 20. kromoszóma hosszú karjának, a 9. kromoszóma triszómiájának leggyakrabban észlelt deléciói. A PI-nek a posztpolicitémiás myelofibrosis stádiumába való átmenetével a kariotípusos aberrációk gyakorisága nő - az 1-es kromoszóma hosszú karjának részleges vagy teljes triszómiája a betegek 70% -ában észlelhető, míg a genetikai anyag 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 és Y kromoszómák. Feltételezhető, hogy ezek a változások a citosztatikumok hosszú távú expozíciójának leukémiás hatásával kapcsolatosak.

A molekuláris genetikai markerek nagyon specifikusak a PI-kra: a JAK2V617F mutációt a PI-s betegek 95%-ában mutatják ki, ritkábban (4%) a 12-es exonban.

gén JAK2. Ritka esetekben a 8H2B3 fehérje LNK génjében, a 208-as és 234-es kodonok között mutációkat vagy a BFB citokin jelszuppresszor család, leggyakrabban a BFB3 génjeinek mutációit, vagy a BFB1 és BFB3 génekben a CpG régiók hipermetilációját figyelik meg. . A betegség előrehaladtával és a posztpolicitémiás myelofibrosis kialakulásával más génekben is megjelenhetnek mutációk: az EZH2 a betegek 3%-ában, a TET2 pedig a betegek 16%-ában, beleértve az epigenetikai mechanizmusokat is.

A csontvelő tipikus szövettani képe PV-ben mindhárom mieloid vonal proliferációja a megakariociták számának jelentős növekedésével. Az immunhisztokémiai festés során acidofil festéssel festett neutropoiesis sejteket, az erythropoiesis bazofil sejtmagos prekurzorait és különböző méretű megakariociták szétszórt klasztereit tárják fel. A posztpolicitémiás myelofibrosis kialakulásával a sejtesség csökkenése figyelhető meg néhány szétszórt erythropoiesis-szigettel, kóros megakariocitákkal és a csontvelő-sztróma struktúráinak jelentős bővülésével. A specifikus elszíneződés a kollagén és retikulin kötegek képződését mutatja osteosclerosis és egyetlen szétszórt megakariociták képződésével (5. ábra).

A CMPF diagnosztizálásának egyik fő módszere a csontvelői fibrózis mértékének szövettani értékelése a patomorfológusok csontvelő sejtességének és fibrózisának felmérésére vonatkozó európai konszenzusának standard skálája szerint. ábrán láthatók a skála különböző fokainak megfelelő csontvelő-mikroszkópos felvételek. 6. A PI krónikus fázisában, ellentétben a posztpolicitémiás myelofibrosissal és a PMF-fel, a fibrózis mértéke nem lehet nagyobb MB-1-nél.

5. ábra: A csontvelő mikroképei polycythemia vera-ban (PI A, B-krónikus fázisa; C, D-postpolicitémiás myelofibrosis).

MF-0 ritka, nem metsző retikulin rostok, amelyek megfelelnek a normál csontvelőnek;

MF-1 ritka retikulin hálózat többszörös metszéspontokkal, különösen a perivaszkuláris zónákban;

Az MF-2 diffúz retikulinsűrűség-növekedése túlzott metszéspontokkal

6. ábra. A csontvelő mikroképei, európai konszenzus (A - N ¥ -0; B

ritkán fokális kollagénképződéssel és/vagy fokális osteosclerosissal;

Az MF-3 a retikulin-sűrűség diffúz növekedése, a kollagénkötegekkel való túlzott metszéspontokkal, gyakran jelentős oszteoszklerózissal társulva.

a skála különböző fokozatainak megfelelő> - Ш-1; H - Sh-2; D - Sh-3).

AZ IGAZI POLITIKAI OSZTÁLYOZÁS

A hazai hematológiában a PI kialakulásának négy klinikai szakasza kapcsolódik a betegség patogeneziséhez.

I. szakasz - kezdeti. Ebben a szakaszban a csontvelő-hiperplázia a fibrózis jelei nélkül jelentkezik, a perifériás vérben elsősorban a keringő eritrociták tömegének növekedése figyelhető meg. Klinikai megnyilvánulások - pletora, acrocyanosis, erythromalgia, bőrviszketés vízi eljárások után (kézmosás, zuhanyozás, fürdés). A vér viszkozitásának növekedése a vérnyomás emelkedéséhez vezet - a magas vérnyomás lefolyásának romlásához a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatékonyságának csökkenésével vagy tüneti artériás hipertónia előfordulásával. Az ischaemiás szívbetegség, az agyi érbetegség és a mikrokeringési zavarokhoz kapcsolódó egyéb kóros állapotok lefolyása is súlyosbodik. A hematológus vizsgálatának oka ebben a szakaszban gyakran a hemoglobinszint és a vörösvértestek számának emelkedése más betegségek klinikai vérvizsgálata vagy megelőző vizsgálat során.

11A stádium - erythremiás (tágult) a lép mieloid metapláziája nélkül. A perifériás vérben az erythrocytosis mellett jelentős neutrophilia is megfigyelhető, néha a leukoformula eltolódásával egyetlen myelocyták felé, bazofíliával és trombocitózissal. A csontvelőben mindhárom mieloid vonal teljes hyperplasiája, kifejezett megakariocitózissal, esetleg kezdeti retikulin fibrózis jelenléte. Ebben a szakaszban nincsenek extramedulláris hematopoiesis gócok, és a hepatosplenomegalia a felesleges sejttömeg megkötésének köszönhető. A vérparaméterek kifejezettebb eltérései miatt a trombózisok gyakorisága magasabb, jellegük súlyosabb az előző stádiumhoz képest. Gyakran a PV diagnózisát ebben a szakaszban a trombózisos szövődmények fellépése után állapítják meg.

II B stádium - erythremiás (tágult) a lép mieloid metapláziájával. Ebben a szakaszban az extramedulláris hematopoiesis gócai jelennek meg a májban és a lépben, progresszív növekedésük a perifériás vér stabil mutatói vagy akár a mennyiség enyhe csökkenése miatt következik be.

eritrociták és vérlemezkék a másodlagos hypersplenismus következtében. A leukocita képletben fokozatosan növekszik a balra tolódás, és nő a granulocita sorozat éretlen sejtjeinek aránya. A csontvelőben a fibrózis kifejezett retikulinná és kollagénfibrózis gócokká nő. A vérkép fokozatos csökkenése, függetlenül a gyógyszerek hatásától, a PI III. szakaszába való átmenetet jelzi.

III. stádium - posztpolicitémiás myelofibrosis (anémiás). A kollagén fibrózis a csontvelőben nő az osteosclerosis kialakulásával. A myelopoiesis depressziója a hemoglobin fokozatos csökkenéséhez, leukopeniához és thrombocytopeniához vezet. A klinikai képet anémiás, vérzéses szindrómák, fertőző szövődmények, daganatos mérgezés tünetei uralják.

A PV kimenetelének másik lehetősége a betegség blastos átalakulása és blastos krízis kialakulása. A kemoterápiás gyógyszerek visszatartó terápiaként történő alkalmazása egyes szerzők szerint növelheti ennek az átalakulásnak a kockázatát. A PV okozta blast krízis de novo vagy a másodlagos myelodysplasiás szindróma kialakulása után is kialakulhat.

A betegség hosszú lefolyása esetén másodlagos posztpolicitémiás myelofibrosis következhet be. A betegség progressziójának valószínűsége a blastos átalakulás fázisában a betegség első 5 évében évi 0,34%, a 10 évnél hosszabb betegségtartam esetén pedig évi 1,1%-ra nő. A RosNIIGT-nél megfigyelt PI-s betegeknél a posztpolicitémiás myelofibrosis incidenciája 5,7% volt 10 év alatt.

AZ IGAZI POLITIKAI DIAGNOSZTIKA

A PI diagnózisát a következők jelenléte alapján állapítják meg:

A bőr és a nyálkahártyák elszíneződésével kapcsolatos panaszok, a saphena vénák kitágulása, égő érzés, paresztézia a kéz- és lábujjakban, viszketés vizes kezelések után, fejfájás, vérnyomásemelkedés, ízületi és alsó végtagfájdalom, nehézség érzése bal és jobb hipochondria, vérzés minimális traumával, foghúzás;

Anamnesztikus adatok: a vörösvértestek és a hemoglobin, a leukociták, a vérlemezkék szintjének fokozatos emelkedése a vérvizsgálatokban több éven át, elhalasztott trombózis, különösen fiataloknál szokatlan lokalizáció, visszatérő peptikus fekélybetegség, hemorrhagiás szindróma minimális műtéttel vagy foghúzással;

Klinikai és laboratóriumi vizsgálatok eredményei: perzisztens erythrocytosis, leukocytosis, thrombocytosis, a myeloid vonal kiterjesztése megakariociták hiperpláziával a mielogramon és a csontvelő szövettani vizsgálata, a JAK2V617F pontmutáció vagy az erythropice receptor 12 ec-thropice zónájának kimutatása. yanuskináz gén

etin, nem okoz másodlagos eritrocitózist.

A betegség megbízható diagnózisa csak teljes vizsgálattal állapítható meg, amelynek paramétereit az alábbiakban mutatjuk be. A polycythemia vera és a primer myelofibrosis prefibrotikus stádiuma közötti differenciáldiagnózis, más betegségek és örökletes (családi természetű) állapotok másodlagos eritrocitózisa között különösen nehéz.

Kötelező kutatás:

Kezdeti időpont-vizsgálat hematológusnál a panaszok, anamnézis (daganatmérgezés tünetei) összegyűjtésével, a beteg objektív állapotának vizsgálata a máj és a lép méretének kötelező meghatározásával;

Általános (klinikai) vérvizsgálat, a kenet vizuális vizsgálatával a mieloid csíra morfológiai jellemzőire (a neutrofilek károsodott érése a képlet balra tolódásával, a vérlemezkék, eritrociták méretének és alakjának patológiája, intracelluláris zárványok, normoblasztok jelenléte);

A vér biokémiai markerei: összbilirubin, AST, ALT, LDH, húgysav

sok, karbamid, kreatinin, összfehérje, albumin, LDH, alkalikus foszfatáz, elektrolitok (kálium, nátrium, kalcium, foszfor), szérumvas, ferritin, transz-ferrin, B12-vitamin, eritropoetin;

Az artériás vér oxigéntelítettsége (pulzoximéteren vagy a részleges oxigénfeszültség mérésével gázanalizátoron);

Sternális punkció mielogram számmal, a mieloid és eritroid csíra arányának meghatározása, a mielokariociták mennyiségi és minőségi jellemzői;

Csontvelősejtek citogenetikai vizsgálata;

Perifériás vér molekuláris genetikai vizsgálata: kvalitatív PCR a JAK2V617F mutáció jelenlétére; pozitív eredmény esetén a mutáns JAK2V617F és "vad" típusú JAK2 gén allélterhelésének meghatározása valós idejű PCR-rel;

Csontvelő trepanobiopszia a sejtesség meghatározásával, háromszínű festés (van Gieson, ezüst impregnálás, Perls), a fibrózis mértékének felmérése szabványos skála szerint;

A hasi szervek ultrahangja (a máj és a lép mérete és sűrűsége, a portális véna átmérője);

Vizsgálatok indikációk szerint:

A JAK2 gén 12. exonjában, LNK, CALR, MPL gének (W515L; W515K) mutációinak meghatározása JAK2V617F negatív betegekben;

A CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 gének mutációinak meghatározása - PI-vel a posztpolicitémiás myelofibrosis stádiumában;

Koagulogram (aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT), trombin idő (TB), nemzetközi normalizált arány (INR), fibrinogén) trombózisos vagy vérzéses szövődmények kockázatával;

Az örökletes thrombophilia markereinek molekuláris genetikai szűrése, homocisztein, érsebész konzultáció korábbi thrombosis és thromboembolia jelenlétében az antikoaguláns terápia indikációinak és volumenének meghatározására;

A neutrofilek alkalikus foszfatáz aktivitásának meghatározása;

Blastsejtek citokémiai (mieloperoxidáz, lipidek, PA8-reakció, alfa-naftilészteráz) és immunfenotípusos vizsgálata (blasztos krízis fázisában);

Vércsoport-hovatartozás meghatározása (AB0, Rh faktor), szükség esetén hemokomponens terápia (posztpolicitémiás myelofibrosis és blast krízis fázisaiban);

Vérvizsgálat HBsAg, NSU ^ in elleni antitestek kimutatására, HIV 1 és 2 típusú Wasserman reakció;

Rehberg-teszt a vesepatológia jeleinek kimutatására;

Fibrogastroduodenoszkópia a másodlagos trombocitózis kizárására a gyomor-bél traktus patológiáinak hátterében és a portális hipertónia jeleivel a nyelőcső és a gyomor varikózus vénáinak kizárására fázispostrom-bocitémiás myelofibrosisban;

EKG standard 12 elvezetésben szívpatológia jelenlétében;

Tubuláris csontok röntgenfelvétele az oszteoszklerózis közvetett értékelésére, ha a beteg megtagadja a trepanobiopsziát (policitémiás myelofibrosis utáni fázisban);

Mellkasröntgen a másodlagos trombocitózis kizárására krónikus betegségek és tüdődaganatok jelenlétében;

Szakorvosi konzultációk (neurológus, kardiológus, szemész, endokrinológus, nőgyógyász, gasztroenterológus stb.) szövődmények és egyidejű patológia jelenlétében a terápia optimalizálása érdekében.

A VALÓDI POLITIKAI DIAGNOSZTIKAI KRITÉRIUMOK ÉS DIFFERENCIÁLDIAGNOSZTIKA

A diagnózis igazolására a PI-k diagnosztizálásával és kezelésével foglalkozó nemzetközi munkacsoport diagnosztikai kritériumokat dolgozott ki, amelyeket a WHO 2001-ben fogadott el. A PI patogenezisének molekuláris genetikai alapjaira vonatkozó adatok, elsősorban a JAK2V617F mutáció szerepére vonatkozó adatok felhalmozódása miatt 2007-ben felülvizsgálták a diagnosztikai kritériumokat. Jelentős egyszerűsítésük a szenzitivitás és specificitás javulásával történt, ami lehetővé tette. 2008-ban ajánlja őket a WHO-nak.felhasználása a klinikai gyakorlatban.

A kritériumok két csoportra oszthatók: nagyra és kicsire.

Nagy kritériumok:

185 g/l feletti hemoglobinszint férfiaknál és 165 g/l nőknél, vagy a keringő eritrociták tömegének növekedésére utaló egyéb jelek1;

A JAK2V617F mutáció vagy más funkcionálisan hasonló mutációk meghatározása, például a JAK2 gén 12. exonjában.

Kis kritériumok:

Trilineáris (eritroid, granulocita, megakariocita csírák) csontvelői hiperplázia a trepanobiopsziás adatok szerint;

Az eritropoetin szintje a normálérték felső határa alatt van;

Hematopoietikus sejtek eritroid kolóniáinak spontán növekedése táptalajban növekedési faktorok hozzáadása nélkül.

A PI diagnózisa akkor megbízható, ha van két nagy kritérium és egy kicsi vagy első nagy kritérium és két kicsi.

A kritériumok 2014-ben kidolgozott új változatát jelenleg a WHO elé terjesztik felülvizsgálatra. Az előző verzióhoz hasonlóan a kritériumok nagyra és kicsire vannak osztva.

Nagy kritériumok:

A hemoglobinszint több mint 165 g / l férfiaknál és 160 g / l nőknél, vagy a hematokrit több mint 49% férfiaknál és több mint 48% nőknél;

A JAK2V617F mutáció vagy más funkcionálisan hasonló mutációk kimutatása, például a JAK2^ gén 12. exonjában;

Trilineáris (eritroid, granulocita, megakariocita csírák) csontvelői hiperplázia pleomorf megakariocitákkal a trefin biopszia szerint.

Kis kritériumok:

Az eritropoetin szintje a normálérték felső határa alatt van.

Eltérések az előző kiadástól: a szövettani jelek átvitele a nagy kritériumok csoportjába és kizárás a telepek spontán növekedésének listájáról. A PI diagnózisát ebben a változatban három nagy kritérium vagy az első két nagy és kicsi kritérium jelenlétében igazolják.

A PI diagnosztizálása során gyakran differenciáldiagnosztikát kell végezni számos, örökletes és szerzett eritrocitózissal jellemezhető állapot esetén. Ebben némi segítséget nyújthat az ábrán bemutatott diagnosztikai algoritmus. 7. A másodlagos eritrocitózis leggyakoribb okait a táblázat tartalmazza. 3.

A hemoglobin- vagy hematokrit-szint magasabb, mint a 99. percentilis, vagy magasabb az életkor, nem vagy tengerszint feletti normál értékeknél, vagy a vörösvértestek számának több mint 25%-os növekedése, vagy a hemoglobinszint meghaladja a 170 g-ot / L férfiaknál és 150 g / l nőknél, ha a hemoglobinszint több mint 20 g / l-rel történő emelkedése kíséri az anamnesztikus adatokhoz képest, és nem jár a vashiány korrekciójával.

7. ábra: Differenciáldiagnózis algoritmusa vörösvértestszám és/vagy hemoglobinszint növekedésével.

A másodlagos eritrocitózis okai

3. táblázat.

Csökkent plazmatérfogat (relatív eritrocitózis) Akut - Hosszan tartó hányás vagy hasmenés - Súlyos égési sérülések - Hosszan tartó láz - Diabetikus ketoacidózis Krónikus - A diuretikumok hosszú távú nem megfelelő alkalmazása - Gaisbeck-szindróma (mérsékelt hematokrit emelkedés, erythrocytosis és hypertoniás férfiaknál )

A TROMBÓZUS SZÖVŐDÉSEK ELŐREJELZÉSÉNEK MEGHATÁROZÁSA (TROMBÓZUSOK KIFEJLŐDÉSÉNEK KOCKÁZATI CSOPORTJAI)

Előfordulási mechanizmus Állapot

Az eritropoetinszint reaktív emelkedése Krónikus obstruktív tüdőbetegség Szív- és érrendszeri betegség keringési elégtelenséggel Dohányzás Magas hegyvidéki élet Alvási apnoe Elhízás alvási apnoével kombinálva Gyógyszeres mellékhatás (androgének és kortikoszteroidok) Dopping (eritropoetin gyógyszerek adása) Szakmai tevékenység vagy sporttevékenység hipoxiás körülmények között ( repülőszemélyzet, tengeralattjárósok, búvárok, búvárok, hegymászók, síelők, stokerek, kriobank személyzet stb.)

Az eritropoetinszint kóros emelkedése Vesecarcinoma Nem daganatos vesebetegség (ciszták, hydronephrosis, súlyos veseartéria szűkület) Hepatocellularis carcinoma Méhmióma Meningioma Kisagy hemangioblasztóma Egyéb daganatok (Wilms-daganat, petefészekrák, hipofízis, adenoma)

Hagyományosan az életkort és az anamnézisben szereplő trombózist a PV trombózisának kockázati tényezőjeként azonosították. Jelenleg is gyűltek fel információk a trombózis előfordulására gyakorolt ​​hatásról a JAK2V617F allélterhelésű PI-vel rendelkező betegeknél, a leukocitózis több mint 15 x 109 / l, a női nem, valamint a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezői (diabetes mellitus, artériás magas vérnyomás). , dohányzás), fokozza az akut fázis markerek gyulladását, a leukociták és vérlemezkék aktiválódását,

fehérje C-vel szembeni rezisztencia, keringő mikrorészecskék.

A klinikai gyakorlatban a Marchioli R. és munkatársai által kifejlesztett trombóziskockázat előrejelző skála egyszerű és kényelmesen használható. egy nemzetközi multicentrikus prospektív vizsgálatban, amely kardiovaszkuláris eseményeket vizsgált 1638 PI-s betegen. A skála két statisztikailag szignifikáns tényezőt tartalmaz: a 65 év feletti életkort és az anamnézisben szereplő trombózist, amelyek évi 2,5%-ról 10,9%-ra határozzák meg a trombózis kockázatát (4. táblázat).

4. táblázat.

Prediktív skála a trombózis kockázatára vonatkozóan PI-vel

Tényezők Trombózis kockázata A trombózis előfordulási gyakorisága,% évente

65 évnél fiatalabb kor nem fordult elő trombózis alacsony 2, S%

65 éves és idősebb korban nem fordult elő trombózis, közepes 4,9%

65 év alatti életkor thrombosis S, 0%

65 év felettiek Anamnézisben előforduló trombózis magas 10,9%

A skála használata lehetővé teszi a megfelelő stratégia kiválasztását a trombotikus szövődmények megelőzésére, amelyek a rokkantság és a halál fő kockázatát jelentik PV-ben.

A kezdeti vizsgálat során 252 PI-s beteg vizsgálatának eredménye szerint minden betegnél egyidejűleg emelkedett a hematokrit és az eritrocitózis, a betegek 66%-ánál (166) több mint 9,0 x 109/l leukocitaszintet regisztráltak, trombocitózist. 400 x 109 / l feletti értéket a betegek 61,1%-ánál (154) észleltek. A csontvelő szövettani vizsgálata a betegek 91,4%-ánál nem mutatott fibrózis (MF-0) jeleket, a betegek 2,9%-ánál a retikulin-fibrózis első fokú (MF-1), a betegek 2,9%-ánál a 2. retikulin fibrózis (MF-2) a betegek 5,7%-ában.

A csontvelősejtek citogenetikai vizsgálatát 18 betegen végezték el. Egyik betegnél sem észleltek kromoszóma-rendellenességet.

JAK2V617F mutációt a betegek 97,7%-ában, a 12-es exonban JAK2 mutációt a betegek 2,3%-ában találtak.

A trombózisos betegek aránya 11,1%, ezen belül a myocardialis infarctus 3,6%, az akut cerebrovascularis baleset 5,2%. A trombózis előfordulása statisztikailag szignifikáns (p = 0,0004) volt a kockázati csoportokban a PI trombózis-prognózis skála szerint: az alacsony kockázatú csoportban 2,6% (2/78), közepes kockázatú 7,8% (6/77) és 20 , 6% (20/97) magas trombóziskockázattal (5. táblázat).

5. táblázat

A trombózis előfordulása polycythemia verában

Trombózis gyakorisága Kockázati csoportok (p = 0,0004)

alacsony közepes magas

Trombózis, összincidencia 2,6% 7,8% 20,6%

A PI betegek teljes tízéves túlélési aránya 77,7%, a becsült átlagos teljes túlélés 20,2 év volt (8. ábra). Az elemzett csoportban 56 beteget regisztráltak

halálos kimenetelűek. A másodlagos myelofibrosis fázisába való előrelépés 12 (5,0%) betegnél fordult elő.

Teljes túlélés - 77,7% Becsült átlagos teljes túlélés - 20,2 év

% Progresszió a másodlagos myelofibrosis fázisában 5,0%

ÉLVE meghalt

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

megfigyelés időtartama, pet

8. ábra PI betegek teljes túlélése.

IGAZI POLICITÉMIA TERÁPIA

Jelenleg a PV terápia célja a betegség trombózisos szövődményeinek megelőzése, tüneteinek enyhítése az életminőség javítása érdekében. A betegség progressziójának megfékezésére való képesség standard terápia alkalmazásával jelenleg nem bizonyított. Az erre a célra szolgáló célzott gyógyszerek – Janu-skináz gátlók – eredményei a klinikai vizsgálatok befejezése után derülnek ki.

A PV terápia elsősorban a mikrokeringési zavarok kockázatának csökkentését célozza, amelyre angiagregánsokat és érgyógyszereket alkalmaznak. A trombózis megelőzés másik fontos eleme a rizikófaktorok kontrollálása: a kísérő betegségek (hipertónia, cukorbetegség) lefolyása, a testtömeg normalizálása, a dohányzás abbahagyása.

A citoreduktív terápiát a mutatók klinikailag jelentős eltérései miatt írják elő.

vér, ami trombózisos szövődmények kockázatát okozhatja. Nincsenek pontos javítandó szintek. Általában 50%-nál nagyobb hematokrit-növekedés esetén tanácsos a vérképet korrigálni (bizonyítottan csökkenti a szív- és érrendszeri szövődmények kockázatát 45%-nál kisebb hematokrit esetén), a leukociták 15x109/l-nél nagyobb értékét, vérlemezkék több mint 1000 x 109/l. A PI-vel végzett gyógyszeres citoredukciót monokemoterápia, interferonterápia vagy ezek kombinált alkalmazása formájában hajtják végre. Egyes betegeknél, leggyakrabban fiataloknál, akiknél alacsony az érrendszeri szövődmények kockázata, a vérkép korrigálható a felesleges sejttömeg fizikai eltávolításával (hemoexfúzió, eritrocitaferézis). A blast transzformáció (BC) fázisában a kezelés az akut leukémiák kezelési programjai szerint végezhető, figyelembe véve a betegek életkorát és komorbiditását.

A TERÁPIÁS TAKTIKA MEGHATÁROZÁSA

A terápiás taktika meghatározásához célszerű összegyűjteni a következő információkat a különböző tényezőkről, amelyek meghatározzák a

síléc és lehetővé teszi a terápia taktikájának egyénre szabását, amelyet a táblázatban mutatunk be. 6.

6. táblázat

A kezelés taktikáját meghatározó egyéni tényezők

A betegség tünetei Daganatos mérgezés tünetei (alkotmányos) erős éjszakai izzadás testtömeg-csökkenés 10%-ot meghaladó megmagyarázhatatlan lázas láz Bőrviszketés (lokalizáció, megjelenés időtartama, kezelés eredménye) Vasomotor tünetek (fejfájás, szédülés, fülzúgás, paresztézia végtagok, erythromelalgia, bőr és nyálkahártya, koncentrációs problémák) Izomfájdalom, ízületi fájdalom, csontfájdalom hasi diszkomfort, korai jóllakottság Fáradtság, gyengeség, napi aktivitásra gyakorolt ​​hatása

Élettörténet Egyidejű patológia (magas vérnyomás, cukorbetegség, hiperkoleszterinémia, hipertrigliceridémia, hiperurikémia / köszvény) Múltbeli betegségek Sebészeti beavatkozások Múltbeli kardiovaszkuláris epizódok és vérzések A nők menstruációs ciklusának jelenléte és jellemzői Tengerszint feletti lakóhely magassága

Élettörténet Dohányzás Étkezési szokások Alvási apnoe Fizikai aktivitás Foglalkozási veszélyek Hajlandóság az életmódváltásra az ajánlásoknak megfelelően

Gyógyszerek szedése Vérnyomáscsökkentő szerek, beleértve a vízhajtókat is Androgének Glükokortikoid hormonok Thrombocyta-aggregációt gátló szerek vagy antikoagulánsok Fogamzásgátlók Az előírt terápia rendszeres alkalmazásának betartása

Terhesség Korábbi terhességek, abortusz és/vagy vetélés A jövőbeli terhességek tervezése

Családi anamnézis Rokonok, akiknél myeloproliferatív daganatok diagnosztizáltak, egyéb vérrendszeri betegségekben. Ismeretlen etiológiájú eritrocitózisban szenvedő rokonok Szokatlan lokalizációjú és/vagy fiatal korú trombózisban szenvedő rokonok

A vizsgálati időszak alatt a végleges diagnózis felállításáig a beteg tüneti terápián vesz részt, melynek célja a legkifejezettebb tünetek kontrollálása, a trombózis megelőzése angiagramok segítségével és a kísérő betegségek megnyilvánulásának megállítása (vérnyomás normalizálás, vércukorszint stb. .). Mikrokeringési zavarok klinikai tünetei (encephalopathia, látásromlás, veseelégtelenség, végtagok keringési elégtelensége) tüneti céllal a vörösvértesttömeg többlet mechanikus eltávolítása (hemoexfúzió, eritrocitaferézis) végezhető a hematokrit szintig. normalizálódik.

A magas erythrocytosis, leukocytosis és thrombocytosis korrekciójára a vizsgálati időszakban a PI-diagnózis végleges megerősítéséig Hidroxikarbamid (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®) 15 mg / kg / nap kezdeti dózisban, majd a hemoglobin, a leukociták és a vérlemezkék szintjének dinamikájától függően korrekcióval.

A diagnózis megerősítése után meg kell határozni a további terápia taktikáját, és meg kell oldani a citoreduktív terápia szükségességének és típusának kérdését. Az adaptált terápiás taktika kockázatának alkalmazása indokoltnak tűnik.

A kezelési mód kiválasztását befolyásoló fő tényezők a következők:

A betegség tüneteinek jelenléte és súlyossága;

a beteg életkora;

A trombózis kialakulásának kockázata;

Egyidejű betegségek és folyamatos kezelésük szükségessége;

Életmód stb.

A KEZELÉSI MÓDSZER VÁLASZTÁSÁNAK JELLEMZŐI ÉS ALAPELVEI

PI terápiás módszerek

A PV kezelésére jelenleg alkalmazott módszerek sokfélesége ellenére mindegyik több csoportra osztható:

A trombózisos szövődmények megelőzése;

A felesleges sejttömeg mechanikus eltávolítása (hemoexfúzió, eritrocita-ferresis);

Citoreduktív gyógyszeres terápia;

Célzott terápia;

A betegség szövődményeinek kezelése (trombózis, tromboembólia);

Trombózisos szövődmények megelőzése

A trombózis és thromboembolia PI-vel történő megelőzésére irányuló erőfeszítések elsősorban a kardiovaszkuláris kockázatok jelentőségének csökkentésére irányuljanak: artériás magas vérnyomás, diabetes mellitus, dohányzás, magas vérnyomás.

leterinémia, elhízás, életmód normalizálódása, fizikai aktivitás stb. A rendkívül hatékony hipokoleszterinémiás gyógyszerek alkalmazása jelentősen csökkentheti az atherosclerosis megnyilvánulásait, amely a trombusképződés egyik fő tényezője.

A vérlemezke-aggregáció aktivitásának csökkenését a legtöbb betegben hagyományosan az arachidonsav-kaszkád inhibitorainak - nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek - állandó bevitelével hajtják végre. Az erre a célra leggyakrabban használt gyógyszer az acetilszalicilsav kis adagokban. Jelenleg számos gyógyszer létezik a gyógyszerpiacon különböző kereskedelmi néven és különböző formában, beleértve a bélben oldódókat is, hogy minimalizálják a hosszú távú használat mellékhatásait. A vérlemezke-gátló hatás eléréséhez optimális gyógyszer adagolása 75100 mg / nap. Kisebb dózisok nem elég hatékonyak, a nagyobb dózisok pedig jelentős mellékhatásokkal járnak (gyomor- és nyombélfekély kialakulása, prosztaciklin szintézis gátlása stb.). Az acetilszalicilsav PI-kben történő alkalmazása hatékonynak bizonyult többközpontú, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatokban (ECLAP), mind a trombózis előfordulási gyakoriságának jelentős csökkentésében (a kockázati arány 0,4 a placebóhoz képest), mind pedig az általános kockázat csökkentésében. mortalitás (46%-kal). ) és a szív- és érrendszeri betegségekből eredő mortalitás (59%), valamint az acetilszalicilsav alkalmazása az erythromelalgia és a vazomotoros tünetek enyhülését eredményezte. Az acetilszalicilsavval szembeni ellenjavallatok vagy intolerancia jelenlétében a thrombocyta-aggregáció ellenes terápiát helyettesítői - klopidogrél (75 mg / nap) és tiklopidin (500-750 mg / nap) - segítségével lehet elvégezni. Egy bizonyos probléma, különösen az 1000 x 109 / l-nél nagyobb hipertrombocitózis esetén, a szerzett Villebrand-szindróma miatti vérzés kockázata lehet. A gyakorlatban a vérzések kockázatát a risztocetin aktivitásának vizsgálatával lehet felmérni, 30%-ot meghaladó értéke mellett az acetilszalicilsav használata biztonságos.

A felesleges sejttömeg mechanikus eltávolítása

A hematokrit csökkentése és fenntartása a normál tartományon belül könnyen elérhető hemoexfúzióval és eritrocitaferézissel. Ezek az eljárások fő kezelési módszerként alkalmazhatók alacsony kockázatú PI-betegeknél, többnyire fiataloknál, vagy citoreduktív terápiával kombinálva minden PI-betegnél. A hematokrit szint 60%-ról 38-szorosra való csökkenése a normál értékre csökkenti a szív- és érrendszeri szövődmények előfordulását. A Cy1; o-RUB vizsgálat során bebizonyosodott, hogy azoknál a PV-s betegeknél, akiknél a hematokrit a normál tartományon belül maradt, a trombózis gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb. A hemoexfúzió és az eritrocitaferézis fő előnye a hematokrit gyors csökkenése és a mikrokeringési zavarok enyhítése. A hátrányok közé tartozik a véralvadási rendszer stimulálása az eljárás során, ami növeli az érrendszeri szövődmények és veszteség kockázatát, valamint a vérplazma vörösvértesttömegét fehérjével és egyéb összetevőkkel. Ezek a hátrányok sokkal kevésbé szembetűnőek a kézi, sőt inkább a hardveres eritrocitaferézis során, ami lehetővé teszi a járóbeteg alapon történő széles körű alkalmazását.

A hemoexfúzió legáltalánosabb végrehajtási technikája a következő: thrombocyta-aggregáció gátló szerek (acetilszalicilsav, klopidogrél) szedése közben közvetlenül a vérvétel előtt 400 ml reopoliglucin oldatot vagy sóoldatot, valamint intravénásan 5000 E heparint adnak be, majd ezt követően legfeljebb 500 ml vért távolítanak el (250 ml az első eljárások során). A vérvétel mennyiségét és gyakoriságát egyénileg választják ki, a beteg életkorától, egyidejű patológiájától és az eljárások tűrőképességétől függően. Az eritrocitaferézis esetében ugyanezeket a szabályokat kell követni. Leggyakrabban heti 2-3 alkalom történik. Egy eljárás után a hematokrit 3-5%-kal csökken. A hematokrit csökkentésének célszintje a normál szint (férfiaknál 45%, nőknél 42% alatti). Általában egy hemoexfúzió vagy eritrocitaferézis kúra elegendő a hematokrit normalizálásához 2-3 hónapig. A gyakori hemoexfúzió és erythrocytapheresis reflex hyperthrombocytosishoz vezet, ennek korrigálása érdekében érdemes lehet felírni

anagrelid vagy hidroxi-karbamid. Egy másik mellékhatás a vashiányos állapot, amelynek vaskészítményekkel történő korrekciója csak szideropeniás szindróma - szöveti vashiány - jelenlétében szükséges, izomgyengeségben, a bőr, a haj, a nyálkahártya trofizmusának megsértésében. membránok, ízelváltozások és nyelési zavarok.

Citoreduktív terápia

Jelenleg a gyógyszerek jelentik a fő eszközt a túlzott sejttömeg csökkentésére a PI-ben. Ez a terápia nem vezet gyógyuláshoz, de megfelelő megközelítéssel megállíthatja a tüneteket és fenntarthatja a betegek életminőségét. A citoredukcióra használt hagyományos gyógyszerek a következők:

Citosztatikumok: hidroxi-karbamid (Gidrea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyurea®); citarabin (Aleksan®, Cytarabin-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); A merkaptopurin (Mercaptopurine, Puri-Netol®) általában alacsony dózisú monokemoterápiaként használatos (Hydroxyurea 10-30 mg / kg / nap; Mercaptopurine 1-2 mg / kg / nap; citarabin 10-20 mg / m2 / nap 10-14 minden hónapban). A citosztatikumok használatának célja a daganatok proliferációjának megfékezése és a vérkép szabályozása a szövődmények megelőzése érdekében. Nincsenek általánosan elfogadott szabványos alkalmazások. Előnyös az állandó napi vagy időszakos (citarabin) bevitel az egyéni tolerancia szerint megválasztott dózisokban, lehetővé téve a vérkép monitorozását. A PV leggyakrabban alkalmazott kezelése a hidroxi-karbamid (hidroxi-karbamid, hidra). A hidroxi-karbamid rendkívül hatékony gyógyszer a trombózis megelőzésére minden PI-betegnél, különösen a magas kockázatú csoportban. A hidra antitrombotikus hatása nemcsak a hematokrit, hanem a leukociták és a vérlemezkék szintjének normalizálásával is összefügg. A hidroxi-karbamid monoterápiát és a 15 éven át tartó hemoexfúziós kezelést (RU8v-01 vizsgálat) összehasonlítva a trombózis megelőzésének hatékonysága megközelítőleg azonos volt. Különbségeket figyeltek meg a blast transzformáció magasabb gyakoriságában (9,8% a hidra és 3,7% a hemoexfúzió esetén), ritkábban

a posztpolicitémiás myelofibrosis (7,8% a hidrát és 12,7% a hemoexfúzió esetén) és a jobb általános túlélés (60,8% a hidra és 44,8% a hemoexfúzió esetén). A pipobroman és a hidroxi-karbamid 17 éven át tartó, randomizált összehasonlító vizsgálata során a hydrea a trombózis megelőzésében és a túlélés fenntartásában is rendkívül hatékonynak bizonyult, nem rosszabb, mint a pipobromán. A hidroxi-karbamid kezdeti adagja 15-20 mg/ttkg/nap (1000-1500 mg/nap), fokozatosan emelve olyan dózisig, amely lehetővé teszi a normál hematokrit- és leukocitaszint 3,0 x 109/l vagy a maximális tolerálható érték elérését. . A leukociták számának és egyéb hemogram-paramétereinek (hemoglobin + vérlemezke + vérkép) ellenőrzését hidroxikarbamid szedése közben hetente kell elvégezni a kezelés első 1-2 hónapjában, majd havonta. A tumor lízis szindrómával járó szövődmények megelőzése érdekében a citoredukciós időszakban kötelező megfelelő mennyiségű folyadék (szívelégtelenség hiányában akár 2-2,5 l / m2 naponta), allopurinol 300-600 adagban történő előírása. mg / nap, mivel a hiperurikémia kezelésének kezdetén elég gyakran kialakul, tanácsos időszakonként ellenőrizni a húgysav szintjét a vérben. A hidroxi-karbamid leggyakoribb mellékhatásai a leukopenia és a thrombocytopenia, ezek szabályozása a dózis egyéni megválasztásával érhető el, a vérparaméterek szabályozása mellett. Ritkábban előforduló, de nehezebben korrigálható nemkívánatos jelenségek - lábszár- és szájfekélyek, bőrelváltozások, tüdőgyulladás.

Az interferon-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) PI-vel elnyomja a mieloid progenitor sejtek proliferációját, emellett közvetlen gátló hatással van a csontvelői fibroblasztokra, és a mielofibrózis kialakulásában szerepet játszó citokinek (a vérlemezkék által termelt növekedési faktor; transzformáló B növekedési faktor stb.) antagonistája. Az IFN-a PI-ként való alkalmazása több mint húsz éves múltra tekint vissza, és számos klinikai vizsgálatban jól tanulmányozták. Az IFN-a lehetővé teszi a vérparaméterek szabályozását hemoexfúzió alkalmazása nélkül a betegek 50% -ánál, a betegek 77% -ánál a lép méretének csökkenése

és 75%-uknál csökken a viszketés súlyossága. Egyes PI-betegeknél az IFN-a alkalmazása a JAK2V617F allélterhelés csökkenéséhez vezet. Az IFN-a legindokoltabb alkalmazása 40-50 évesnél fiatalabb betegeknél, akiknél figyelembe kell venni a hidroxi-karbamid hosszú távú alkalmazásának lehetséges leukémiás hatását. Az IFN-a alkalmazása is releváns, különösen a fogamzóképes korú nőknél, akik terhességet terveznek, vagy nem akarnak megfelelő fogamzásgátlási módszereket alkalmazni. Az interferon ellenjavallt pajzsmirigy- és mentális betegségekben. A kezdeti adag 1 millió NE hetente háromszor, amely kielégítő tolerancia mellett hetente háromszor vagy naponta 3 millió NE-ig növelhető. Ha a hematokrit szabályozást a normál tartományon belül érik el, az adag fokozatosan csökkenthető a legalacsonyabb értékre, amely lehetővé teszi a hematokrit ellenőrzésének fenntartását. A pegilált interferonok sokkal jobban tolerálhatók, mint az egyszerű IFN, és még nem kaptak hivatalos engedélyt a PI-vel való használatra. Hatásukat azonban klinikai vizsgálatokban tanulmányozták. A peg-IFN kezdeti dózisa heti 0,5 μg / kg, szükség esetén heti 0,5 μg / kg-ra növelve. A peg-IFN alkalmazásakor a betegek 76%-ánál teljes hematológiai választ figyeltek meg, és 13%-uk ért el teljes molekuláris választ is (nincs JAK2Y617F mutáció). Az IFN-a előnyei a leukémia és a teratogén hatás hiánya, valamint a molekuláris válaszok kialakulásának valószínűsége. Legnagyobb hátrányai az alkalmazás mellékhatásai: influenzaszerű szindróma, gyengeség, izomfájdalom, fogyás, hajhullás, depresszió, gyomor-bélrendszeri és szív- és érrendszeri betegségek, amelyek megjelenése a betegek egyharmadánál a terápia megszakítását kényszeríti ki. Nem megfelelő hatékonyság vagy rossz tolerancia esetén az IFN-a hidroxi-karbamiddal kombinált kijelölése lehetséges. Ez a kombináció növelheti a hatékonyságot, és lehetővé teszi az egyes gyógyszerek dózisának csökkentését a tolerancia javítása érdekében.

Az anagrelid egy specifikus szer, amely a perifériás vérben a vérlemezkék számának dózisfüggő és reverzibilis csökkenését okozza. A hatásmechanizmus nem teljesen ismert. A kutatási adatok azt mutatják, hogy az anagrelid dózisfüggően gátolja a megakariociták hipermaturációját. Alkalmazás

Az anagrelid nem okoz jelentős változást olyan paraméterekben, mint a véralvadási idő és a vérlemezke várható élettartama, és a csontvelő morfológiája sem változik. A gyógyszer nem befolyásolja jelentősen a hemoglobin és a leukociták szintjét, de jelentősen csökkenti a vérlemezkék számát. PI-vel az anagrelid jó lehetőség hemoexfúzióval vagy hidroxi-karbamiddal kombinált kezelésre, ha a thrombocytosis kontroll nem érhető el monoterápiával. Az anagrelid javasolt kezdő adagja 0,5 mg naponta négyszer vagy 1,0 mg naponta kétszer. A maximális egyszeri adag 2,5 mg, a napi adag 10 mg. Az optimális dózis mellett a vérlemezkeszám 7-14 nap után csökkenni kezd. Olyan minimális hatásos dózist kell alkalmazni, amely elegendő a vérlemezkeszám 600 000 / μl alatti, ideális esetben a normál szinten tartásához. A legtöbb betegnél a megfelelő válasz az anagrelid napi 1,5-5,0 mg dózisával érhető el. A legtöbb mellékhatás dózisfüggő, enyhe és átmeneti, és ezek megszüntetése nem igényel terápiás intézkedéseket. A leggyakoribb nemkívánatos események az értágító és pozitív inotróp hatások, fejfájás, hasmenés, folyadékretenció, szívelégtelenség, aritmiák. A mellékhatások gyakorisága és súlyossága csökken a kezelés folytatásával.

A januskináz inhibitorok olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják az 1AK2-kinázok aktivitását, amelyek az első célzott célzott gyógyszerek, amelyek a PI patogenezisének kulcsfontosságú láncszemét – az 1AK-8TAT jelátviteli útvonalat – célozzák. Nem szabad megfeledkezni arról, hogy ezek a gyógyszerek mind a mutáns (JAK2V617F), mind a „vad” típusú 1AK kinázokra hatnak, ezért hatékonyak lehetnek a JAK2V617F mutáció jelenlétére negatív betegek kezelésében. Jelenleg a következő gyógyszereket értékelik klinikai vizsgálatok során: VDSB018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 és LY2784544. Jelenleg csak az ShSV018424 gyógyszer kapta meg a kereskedelmi nevet és engedélyt a PI-kkel való használatra (Kiho1Shshb, Iacau1® (Ruxolitinib, Dzhakavi®), gyártó: No-wartis Pharma AG, Svájc). Jelenleg a ruxolitinib olyan PI-s betegek számára javallt, akik nem reagálnak megfelelően vagy intolerancia a hidroxi-karbamidra. Maximálisan hordozható

a gyógyszer dózisa naponta kétszer 25 mg, a PI-k terápiás dózisai naponta kétszer 10-25 mg. A RESPONSE-vizsgálatban, amelyben a ruxolitinibet standard terápiával hasonlították össze 222 kezelésre rezisztens vagy hidroxi-karbamid-intoleráns betegen, a ruxolitinib mind a hatékonyság, mind a tolerálhatóság tekintetében jelentős fölényt mutatott. A hematokrit kontroll ruxolitinibbel a betegek 97%-ánál a 48. héten, 86%-ánál a 80. héten érhető el. Ezenkívül a legtöbb betegnél a lép mennyisége csökkent. Ennek eredményeként a standard terápiás csoportban a betegek 84%-át ruxolitinibre váltották. A PI-tünetek súlyossága, különösen a viszketés, gyengeség és izzadás, 49-100%-kal csökkent a ruxoliti-nib mellett, míg a tünetekben nem történt változás a standard terápia mellett (-2% -4%). A ruxolitinib és a PI-k mellékhatásai jól tolerálhatók, és dózismódosítással könnyen szabályozhatók. A ruxolitinib a JAK2V617F allélterhelés jelentős csökkenéséhez vezet – 8%-kal 48 hét után, 14%-kal 96 hét után és 22%-kal 144 hetes kezelés után. Mélyebb molekuláris válaszok elérése érdekében vonzónak tűnik a ruxolitinib és interferon kombinációs terápia hatékonyságának vizsgálata.

A telomeráz inhibitorok ígéretes gyógyszerek, amelyek blokkolják a telomerek hosszát - a kromoszómák terminális régióit - lerövidítő enzimek aktivitását, így normalizálják a mieloid prekurzorok proliferációját. Jelenleg ennek az új osztálynak az egyetlen képviselője - az Imetelstat gyógyszer (Imetelstat, GRN163L), amely a PI-kkel történő alkalmazásra vonatkozó II. fázisú vizsgálatokon esett át. Hepatotoxicitás miatt a vizsgálatot átmenetileg felfüggesztették, de 2014 novemberében feloldották a korlátozásokat.

Az intézetünkben kivizsgált és kezelt 252 PI beteg közül a legtöbbet hidroxikarbamid és analógjai alkalmazásával kezelték - 205 beteg (81,8%), az átlagos dózis 0,7 g/nap volt. Interferon készítményeket 43 betegnél (17,1%) használtak, az átlagos dózis 8,5 millió/hét volt; merkaptopurin 25-ben (10,1%). Erythrocytapheresist 221 betegnél (88,9%) végeztek, átlagosan évi 1-8 eljárással (átlag 2,84). Sebészeti kezelést alkalmaztak

1 betegnél - lépinfarktus miatti lépeltávolítás. A terápia eredményeként 7,5%-uk ért el teljes választ; 72,6%-uk reagált részlegesen, és 19,8%-uk nem reagált a kezelésre.

A kezelési módszer kiválasztásának alapelvei

A kezelési módszer megválasztásának alapja a beteg életkora és a szív- és érrendszeri betegségek jelenléte, amelyek meghatározzák a trombózis kockázatát, a betegek várható élettartamát és a rokkantság valószínűségét.

50 év alatti betegek. Leggyakrabban ezeknél a betegeknél alacsony a trombózis kockázata. Az ilyen betegeknek gyakran nincsenek kifejezett klinikai tünetei, és a klinikai vizsgálat vagy más betegségek vizsgálata során végzett klinikai elemzés eredményei alapján hematológushoz utalják őket. Az ebbe a csoportba tartozó PI-s betegek nagy valószínűséggel megőrzik a várható élettartamot, megelőzik a trombózis kialakulását és megőrzik az életminőséget. Az ilyen betegeknél a citoreduktív terápia alkalmazása a hosszú távú mellékhatások kialakulásának nagyobb kockázatával jár, mint a betegség progressziójának kockázata. Ebben a csoportban, különösen a 40 év alatti betegeknél, gyakran csak a felesleges sejttömeg mechanikai eltávolításának (hemoexfúzió, eritrocitaferézis) és az érrendszeri szövődmények megelőzésének módszereinek alkalmazása indokolt thrombocyta-aggregáció gátló szerekkel. A citoreduktív terápiát el kell kezdeni, ha a beteg anamnézisében szív- és érrendszeri betegség vagy trombózis szerepel, valamint a hemoexfúzió/erythrocytapheresis elégtelen hatása vagy rossz toleranciája esetén, ha vaszkuláris szövődmények tünetei jelentkeznek (átmeneti ischaemia, alsó végtagok vénáinak thrombophlebitise). stb.) vérlemezkék (1000 x 109/l-nél nagyobb vagy 300 x 109/l-nél nagyobb szintig három hónapon belül). Amennyiben 50 éves korban a terápia első vonalában szükséges a citoreduktív terápia előírása, figyelembe véve a citosztatikumok esetleges leukémia-gén hatását hosszan tartó használat esetén, IFN-a gyógyszerek alkalmazása célszerű. Az ilyen betegek hiperthrombocitózisának korrekciója érdekében az anagrelid kijelölése javasolt, amelynek bevétele ritkán jár súlyos mellékhatásokkal fiatal betegeknél. Ebben a betegcsoportban gyakran felmerül a terhesség tervezésének kérdése, ami szintén

ésszerűbbé teszi az IFN-a gyógyszerek kiválasztását. Az IFN-a gyógyszerekkel szembeni rezisztencia és/vagy intolerancia esetén a hidroxi-karbamid alkalmazása tanácsos második terápiaként. Nem megfelelő hatékonyság és/vagy a hidroxi-karbamid rossz toleranciája esetén a januskináz-gátlókkal (ruxolitinib) történő terápia megfelelőnek tűnik. A PI várható élettartamát és hosszú távú lefolyását figyelembe véve a célzott terápiás gyógyszerek, elsősorban a Januskináz gátlók (ruxolitinib stb.) alkalmazása válhat kilátásba a klinikai vizsgálatokra, a blastos transzformáció és a posztpolicitémiás myelofibrosis kialakulásának megelőzésére. .

50-70 éves betegek. Az ebbe a csoportba tartozó betegeknél leggyakrabban közepes vagy magas a trombózis kockázata, ami ennek megfelelően meghatározza a választást az állandó citoreduktív terápia, leggyakrabban a hidroxi-karbamid kijelölése mellett, amely jobban tolerálható, mint az IFN-a gyógyszerek. Szív- és érrendszeri betegségek és trombózis kórelőzményének hiányában a gyógyszeres kezelés kombinálható hemoexfúzióval / eritrocitaferézissel. Szívpatológiás és/vagy trombózison áteső betegeknél a felesleges sejttömeg mechanikus eltávolítása trombózisos szövődmények kockázatával járhat. Ellenállással és/

vagy hidroxi-karbamid, IFN-a gyógyszerek vagy januszkináz inhibitorok (ruxolitinib) intoleranciája alkalmazható.

70 év feletti betegek. Az ebbe a csoportba tartozó betegeknél leggyakrabban magas a trombózis kialakulásának kockázata. Az ebbe a csoportba tartozó betegek várható élettartamát korlátozhatja mind a PV jelenléte és az ezzel járó ismételt trombózisok magas gyakorisága, mind az elhalasztott trombózis maradványkövetkezményei (krónikus szívelégtelenség szívinfarktus után, encephalopathia stroke után stb.) . Figyelembe véve az erek kifejezett érelmeszesedését ebben a korban, létfontosságú a vérparaméterek (hematokrit, leukociták, vérlemezkék) normál tartományon belüli (kevesebb, mint 400 x 109/l) szabályozása citoreduktív gyógyszerekkel. A legelőnyösebb kezelési lehetőség a hidroxi-karbamid. Ha hatása elégtelen, vagy rosszul tolerálható, célzott gyógyszerek (ruxolitinib) írhatók fel. Ezenkívül a hidroxi-karbamid kombinálható vagy helyettesíthető más citosztatikumokkal (merkaptopurin, buszulfán, citozár). Egyes betegeknél megfontolható radioaktív foszfor beadása vagy kis dózisú IFN-a készítmények alkalmazása. Grafikus formában a PV-ben szenvedő betegek kezelésére javasolt algoritmus, az életkortól és a kísérő patológiától függően, az ábrán látható. kilenc.

9. ábra: A PI kezelési taktikájának algoritmusa.

A KEZELÉS HATÉKONYSÁGÁNAK MONITOROZÁSA ÉS ÉRTÉKELÉSE

A terápia megfelelő és időben történő korrekciójához a maximális hatékonyság elérése és a toxicitás szabályozása érdekében a hematológiai és biokémiai, valamint szükség esetén a citogenetikai és molekuláris genetikai paraméterek időben történő monitorozása szükséges.

A terápia hatékonyságának szabványosított módszerekkel történő időben történő értékelése lehetővé teszi, hogy pontos adatokat szerezzen a különböző kezelési módszerek alkalmazásának eredményeiről, és rendszerezze a terápia taktikáját annak egyénre szabása érdekében.

szövődmények jelenléte stb.) a klinikai és laboratóriumi ellenőrzés gyakorisága intenzívebb lehet. A PI-s betegek terápia eredményeit klinikai értékelés, hematológiai és molekuláris genetikai vizsgálatok adatai alapján értékeljük. Jelenleg ígéretes módszereket javasolnak a PI-kezelés hatásának klinikai vizsgálatok során történő értékelésére, beleértve a tünetek páciens általi értékelését és a szövettani módszert. Az értékelési módszerektől és a tumorklón szuppressziójának mértékétől függően különböző típusú válaszok különböztethetők meg: klinikai és hematológiai, citogenetikai és szövettani.

7. táblázat.

PI-s betegek dinamikus vizsgálatának gyakorisága

Kutatás A monitorozás gyakorisága

Általános (klinikai) vérvizsgálat, részletes A diagnózis felállításakor, majd legalább háromhavonta egyszer vagy a vérképtől függően gyakrabban

Biokémiai paraméterek (bilirubin, AST, ALT, LDH, húgysav) A diagnózis felállításakor, majd háromhavonta legalább egyszer citoreduktív terápiával

Koagulogram (APTT, TB, INR, fibrinogén) A diagnózis felállításakor, trombózis és antikoaguláns terápia jelenlétében, legalább háromhavonta egyszer

A hasüreg ultrahangja a máj, lép méretének meghatározásával, a portális véráramlás felmérésével A diagnózis felállításakor, majd évente legalább egyszer

Sternális punkció mielogram számlálással és citogenetikai kutatással Csontvelő-trepanobiopszia szövettani vizsgálattal és a fibrózis mértékének felmérésével Diagnózis felállításakor leukocitózis kialakulásával leukoformula eltolódás, citopenia

A klinikai és hematológiai választ a hematokrit szintje, a keringési elégtelenség tüneteinek megléte vagy hiánya, az ischaemia, a splenomegalia és a vérkép alapján értékelik. Lehet teljes vagy részleges, vagy hiányzik. A klinikai és hematológiai válasz meghatározásának kritériumait a táblázat tartalmazza. 8. A teljes klinikai és hematológiai választ a vérparaméterek (hematokrit, leukociták, vérlemezkék) teljes normalizálásával, a lép normál méretével és a betegség klinikai tüneteinek hiányával határozzák meg.

niya. Részleges válasz akkor jön létre, ha a teljes válasz kritériumai nem teljesülnek teljesen, de szükséges vagy a hematokrit normalizálása hemoekfúzió (eritrocitaferézis) nélkül, vagy három vagy több kritérium (leukociták, vérlemezkék normalizálása), splenomegalia és a PI egyéb tüneteinek hiánya. A kezelésre adott válasz hiányát akkor állapítják meg, ha az értékelés nem felel meg a teljes vagy részleges klinikai és hematológiai válasznak.

HEMATOLÓGIAI KÖZLÖNY, XI. évfolyam, 2015. 1. sz

8. táblázat.

A klinikai és hematológiai válasz kritériumai a PI-kezelésben

Válasz típusa Definíció

Teljes válasz Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Részleges válasz Nem felel meg a teljes válasz kritériumainak Hematokrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Nincs válasz Minden olyan válasz, amely nem egyezik a részleges válaszokkal

* mikrokeringési zavarok, bőrviszketés, fejfájás

A molekuláris választ a perifériás vér molekuláris genetikai vizsgálatával értékelik dinamikusan. A válaszadási arány lehet

kicsinek és nagynak lenni. A molekuláris válasz kritériumait a táblázat tartalmazza. kilenc .

9. táblázat

A molekuláris válasz értékelése a PI-kezelésben

Válasz típusa Definíció

Teljes válasz Egy molekuláris marker (JAK2V617F stb.) allélterhelésének csökkenése olyan szintre, amelyet nem lehet meghatározni

Részleges válasz * A kezdeti vizsgálati szint > 50%-a csökkent allélterhelésű betegeknél< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >a kezdeti vizsgálati szint 25%-a azoknál a betegeknél, akiknél az allélterhelés szintje > 50% a kezdeti vizsgálatban

Nincs válasz Minden olyan válasz, amely nem felel meg a teljes vagy részleges válasznak

* csak olyan betegeknél használható, akiknél a kezdeti vizsgálatban 10% feletti allélterhelés

A csontvelő szövettani vizsgálatával végzett trepanobiopszia lehetővé teszi a szövettani válasz értékelését, amelynek elérése az IPP-célzott gyógyszerekkel végzett új kezelési módszerek alkalmazásával vált lehetővé. A szövettani válasz jelenlétét a csontvelő háromvonalas hiperpláziájának és a páciens életkorának megfelelő cellularitásának hiányában állapítják meg.

A hidroxi-karbamid a legszélesebb körben használt gyógyszer a PV kezelésére. Ugyanakkor, ahogy az irodalmi adatok és saját tapasztalataink is mutatják, a hidroxi-karbamid terápia ritkán (7-10%) teszi lehetővé a teljes klinikai és hematológiai válasz elérését.

veta. A januskináz inhibitorok (ruxolitinib), amelyek lehetővé teszik a hemoexfúziótól való függetlenség elérését a betegek túlnyomó többségében, hatékony alternatívát jelentenek a hidroxi-karbamid elégtelen hatékonysága és/vagy intoleranciája esetén. A PI-betegek hidroxi-karbamidról Januskináz-gátlókkal történő terápiára való átállításának szükségességére vonatkozó indikációk meghatározása érdekében a Leukémia Diagnosztikai és Kezelési Szervezete (ELN) kritériumokat dolgozott ki a hidroxi-karbamid hatástalanságának (rezisztenciájának) és intoleranciájának meghatározására PI-betegeknél. táblázatban mutatjuk be. tíz .

10. táblázat

A hatástalanság (rezisztencia) és a hidroxi-karbamid intoleranciájának kritériumai PI-betegeknél

Cikkszám Meghatározás

1. A hemoexfúzió (eritrocitaferézis) szükségessége a hematokrit szintjének fenntartásához< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Nem kontrollált mieloproliferáció (vérlemezkék > 400 x 109/l, leukociták > 10 x 109/l) 3 hónapos, legalább 2 g/nap dózisú hidroxi-karbamid kezelés után VAGY

3. A masszív splenomegalia tapintással történő több mint 50%-os csökkentésének lehetetlensége VAGY a lépmegnagyobbodáshoz kapcsolódó tünetek teljes enyhülésének lehetetlensége 3 hónapos hidroxi-karbamid-terápia után, legalább 2 g/nap dózisban VAGY

4. A neutrofilek abszolút száma< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Lábszárfekélyek jelenléte vagy egyéb, hidroxi-karbamiddal kapcsolatos, nem hematológiai toxicitás, például bőr- és nyálkahártya elváltozások, gasztroenterológiai tünetek, tüdőgyulladás vagy láz bármilyen adag hidroxi-karbamid mellett

A VALÓDI POLITIKAI BONYOLÍTÁSAI ÉS TAKTIKÁJA

A PI lefolyását bonyolíthatja trombózis és thromboembolia kialakulása, vérzés, másodlagos posztpolicitémiás myelofibrosis,

TROMBÓZUSOK ÉS TROMBEMBÓLÁK

A PI fő kockázatai a túlzott vérsejttömeg felhalmozódásával kapcsolatosak, ami a trombózis és a szívpatológiás megnyilvánulások kockázatának jelentős növekedéséhez vezet. Klinikailag jelentős trombózis a PV-betegek 1,8-10,9%-ában alakul ki évente. A PV-ben a trombózis statisztikailag szignifikáns kockázati tényezői a megnövekedett hematokrit- és leukociták szintje, a 60 év feletti életkor és a trombózis anamnézisében. A trombusképződés megelőzése thrombocyta-aggregáció gátló szerek - acetilszalicilsav vagy analógjai - felírásával minden PI-s beteg számára javasolt, legalább egy rizikófaktor jelenlétében. A trombózis kockázatának csökkentésére hatékony eszköz a PV-ben a januskináz-gátlók, különösen a ruxolitinib alkalmazása. A RESPONSE vizsgálatban a ruxolitinib a normál klinikai gyakorlathoz képest 45%-kal csökkentette a súlyos trombózis és a szív- és érrendszeri események miatti halálozás valószínűségét. A már bekövetkezett trombózis utáni másodlagos megelőzés a vérkép normalizálására korlátozódik

citoreduktív terápia és antikoaguláns terápia felírása direkt és indirekt antikoagulánsokkal az indikációk szerint a véralvadási rendszer célindikátorainak elérésével. Általában a trombózisos szövődmények akut periódusában kis molekulatömegű heparinokat írnak fel, amelyeket később warfarinnal lehet helyettesíteni trombocita-ellenes szerekkel kombinálva, miközben a terápiás INR-szintet 2,0-3,0 között tartják.

Hasi vénás trombózis. A trombózis kialakulása szokatlan helyeken, különösen a hasi vénákban gyakran a PI első megnyilvánulása lehet, amely szűrővizsgálatot igényel a CMPF kizárása érdekében az ilyen betegeknél. Ezek a trombózisok súlyos következményekhez vezethetnek, beleértve a májvénák elzáródását Bad Chiari-szindrómával és a máj alatti sárgasággal. A sürgősségi terápia magában foglalhatja a transzjuguláris portosisztémás vaszkuláris shunt behelyezését, angioplasztikát stenttel, portocaval vascularis bypass-anasztomózisokat, kivételes esetekben transzplantációt

a máj. Hasi trombózis esetén az akut fázisban heparin vagy alacsony molekulatömegű analógjai kijelölése szükséges. Ezt követően élethosszig tartó terápia javasolt.

antikoagulánsok hidroxi-karbamid citoredukcióval kombinálva, hogy a hematokrit célértékét a normál tartományon belül tartsák, és a vérlemezkék számát 400 x 109/l alatt tartsák.

VÉRZÉS

A hemorrhagiás szindróma megnehezítheti a PV lefolyását súlyos trombocitózissal, gyakrabban több mint 1500 x 109 / l-rel, és másodlagos von Willebrand szindróma is okozhatja. Ez a jelenség a von Willebrand faktor multimerek fogyasztásának tudható be, mivel azok túlzott mennyiségű vérlemezkén szorpódnak. A vérlemezkeszint normalizálódásával a szabad faktor koncentrációja helyreáll, és a hemorrhagiás szindróma megszűnik. A hipertrombocitózisban szenvedő PI-betegeknél a vérzés kifejezettebb lehet antiágensek és/vagy antikoagulánsok szedése esetén. Ha a PI-ben szenvedő betegeknél vérzéses vagy hemorrhagiás szindróma kockázatával járó állapotok (gyomor- és nyombélfekély, nyelőcső visszér) szerepelnek a vérzés megelőzésére.

szindróma esetén a trombocitózis hátterében érdemes mellőzni a vérlemezke- és véralvadásgátló szerek felírását és a vérkép normalizálásával citoreduktív terápiával csökkenteni a trombózis és a vérzés kockázatát. A vérzéses epizódok PV-vel történő kezelése elsősorban a vérlemezke- és véralvadásgátló szerek megvonásából, valamint a vérlemezkeszám csökkentéséből áll, leggyakrabban hidroxi-karbamiddal. Vérzéscsillapítóként tranexámsav (1 g 6-8 óránként) és dezmopresszin (0,3 μg / kg / nap) írható fel. A von Willebrand faktor funkcionális hiányának pótlására hemokomponensek (krioprecipitátum, frissen fagyasztott plazma) vagy szintetikus alvadási faktorok (von Willebrand faktor VII faktorral kombinálva stb.) transzfúzióját végzik.

Viszkető bőr

A PV tipikus tünete a viszketés, amely a bőr vízzel való érintkezése után súlyosbodik. Egyes betegeknél a viszketés súlyossága elviselhetetlen, komoly aggodalmat okoz, csökkenti az életminőséget. A viszketés patogenezise nem teljesen világos, úgy vélik, hogy előfordulása a gyulladásos mediátorok aktiválódásával és felszabadulásával függ össze a bőr szöveti bazofiljei által. A viszketés PV-vel történő korrigálása gyakran kihívást jelent. Tüneti célokra antihisztaminokat használnak.

nyugtatók, például ciproheptadin (Peritol®) vagy hidroxizin (Atarax®), antidepresszánsok (paroxetine-Rexetin®) vagy psoralen a bőr ultraibolya sugárzásával. A bőrviszketésre kifejtett hatás patogenetikai hatását az IFN-a készítményei, köztük a pegilált is kifejthetik. A RESPONSE vizsgálatban a viszketés súlyosságának szignifikáns csökkenését figyelték meg szinte az összes (97%) betegnél a kéz-szolitinib alkalmazásakor.

SZEKunder POSZT-POLITÉMIÁS MYELOFIBROSIS

A vérképző sejtek elhúzódó proliferációja a PI-ben a teljes csontvelő-hiperplázia után fibrózishoz és az aktív csontvelő retikulin- és kollagénrostokkal történő helyettesítéséhez, majd ezt követően osteosclerosishoz - másodlagos posztpolicitémiás mielofibrózis kialakulásához - vezet. A posztpolicitémiás myelofibrosis kimenetelének valószínűsége körülbelül 0,5% évente. Fejlődéssel

másodlagos myelofibrosis, új szindrómák megjelenése figyelhető meg: daganatos intoxikáció, extramedulláris proliferáció, vérszegénység, fertőző szövődmények, hemorrhagiás szindróma.

Daganatos mérgezés. A daganatos mérgezés tünetei (láz, erős izzadás és fogyás) korlátozzák a napi tevékenységeket és romlik az állapot.

a betegek életminőségének javítása. A hagyományos terápia hidroxi-karbamid formájában általában a daganatos mérgezés súlyosságának csökkenéséhez vezet, de nem szünteti meg teljesen. Nagy hatást fejt ki a glükokortikoidok és immunmodulátorok, illetve ezek kombinációi alkalmazása, amelyek a betegek jelentős részében a citokinszekréciós zavarok csökkenéséhez, állapotjavuláshoz vezetnek. A januskináz inhibitorok jelenleg a leghatékonyabbak a proinflammatorikus citokinek szintjét befolyásoló gyógyszerek között, amit a COMFORT-II vizsgálat is megerősített, amely a ruxolithinib-kezelés hatását hasonlította össze a standard terápiákkal. A ruxolitinib csoportban statisztikailag szignifikánsan csökkent a mérgezési tünetek súlyossága és javultak az életminőségi mutatók, míg a standard terápia nem befolyásolta szignifikánsan ezeket a mutatókat.

Extramedulláris proliferáció. Myelofibrosis esetén a vérképzőszerveken kívüli vérképzőszervi gócok alakulhatnak ki. A máj és a lép mellett extramedulláris hematopoiesis gócok jelenhetnek meg a peritoneumban ascites kialakulásával, a tüdőben pulmonalis hypertonia és exudatív mellhártyagyulladás kialakulásával, nyirokcsomók megnagyobbodásukkal és az alatta lévő szervek és erek összenyomódásával, a mellkas és az ágyéki gerinc a gerincvelő esetleges összenyomásával, a végtagok kompressziós idegtörzsekkel és a neuropátiás fájdalommal. A csontvelőn kívüli hematopoiesis területeinek megjelenése a szervszerkezet károsodásával és az érrendszeri véráramlás károsodásával jár (portális magas vérnyomás, exudatív mellhártyagyulladás és ascites). Az extramedulláris hematopoiesis tünetmentes gócainak jelenléte nem igényel szisztémás terápia kiegészítését. E szövődmények megelőzésének és patogenetikai terápiájának leghatékonyabb eszközei az immunmodulátorok glükokortikoidokkal és Januskináz inhibitorokkal kombinálva. Az extramedulláris gócokkal járó lokális klinikai tünetek jelenléte kis dózisú (egyszeri 1 Gy dózisban, 10 Gy kezelési dózisban) lokális sugárkezelés indikációja. A folyadék felhalmozódásával az üregekben lehetséges a pleurális szúrások és a paracentézis alkalmazása pleurodézissel. A lép méretének növekedése az extramedulláris hematopoiesis következtében

a myelofibrosis egyik leggyakoribb megnyilvánulása, és jelentős problémát jelenthet a betegek kezelésében. Az olyan testi tünetek mellett, mint a has megnagyobbodása és puffadása, a korai jóllakottság érzése, a hasi fájdalom, a splenomegalia lépinfarktusok kialakulásához, a hasi szervek összenyomódásához, portális hipertóniához vezethet. A hipersplenizmus szindróma jelentős mennyiségű vér megkötése miatt, az autoimmunizáció kialakulása a citopéniák súlyosságának növekedéséhez vezet. A splenomegalia gyógyszerekkel vagy műtéttel kezelhető. A leggyakrabban alkalmazott hidroxi-karbamid, amely a lép méretének csökkenéséhez vezethet, de sokkal hatékonyabb a Januskinase (ruxolitinib) gátlók alkalmazása, ami szinte minden betegnél jelentős és tartósan csökkenti a splenomegaliát. A splenectomia a gyógyszeres kezelés alternatívája, ha a gyógyszeres terápia hatástalan vagy rosszul tolerálható. A lép eltávolításának indikációi a masszív lépmegnagyobbodás, a cachexia, a portális hipertónia a nyelőcső és a gyomor varikózus vénájával, vérszegénység transzfúziófüggőséggel. A lép megnagyobbodása, a portális hipertónia jelenléte, az ezzel járó cytopeniák és a vérzéscsillapítási zavarok azonban jelentős nehézségeket okoznak a műtét elvégzésében, és a betegek 3050%-ában posztoperatív szövődményekhez, 5-10%-ban halálhoz vezet. A lép területére irányuló sugárterápia mérsékelten csökkentheti a betegek klinikai tüneteit és a lép méretét, és akkor alkalmazzák, ha a gyógyszeres terápia hatástalan, és a lépeltávolítás lehetetlen vagy elutasított. A sugárterápia terápiás hatása nem vezet a kóros tünetek teljes megszüntetéséhez, instabil és csak néhány hónapig tart. A besugárzás általában fokozott citopéniához vezet, ami a betegek körülbelül 10-15%-ában okoz halálozást. Ebben az esetben a sugárterápia helyi fibrózis kialakulásához és a peritoneummal és a szomszédos szervekkel való tapadás kialakulásához vezet, ami ezt követően technikailag rendkívül megnehezíti a splenectomiát.

Anémia. A myelofibrosis egyik leggyakoribb szövődménye a vérszegénység, amely gyakran a betegség kezdetén figyelhető meg, és ezért a beteg hematológushoz fordul, és diagnosztizálja a PMF-et. A vérszegénység korrigálása érdekében

a hiány pótlása és az életveszélyes állapotok megelőzése érdekében gyakran szükséges vörösvértest transzfúzióhoz folyamodni. A PMF-ben fellépő vérszegénység lehet polietiológiai jellegű, és többek között a vitaminok és mikroelemek hiányának, valamint az ezzel járó patológiának a következménye. A vérszegénység korrigálása érdekében szükséges a vas-, vitaminhiány átfogó vizsgálata és korrekciója, annak elégtelen termelése esetén eritropoetin készítmények bevezetése. Splenomegalia és hypersplenismus szindróma jelenlétében lépeltávolítás után mérsékelt hemoglobin-emelkedés figyelhető meg.

Fertőző szövődmények. A leukopenia és a neutropenia, amelyek néha a másodlagos mielofibrózis megnyilvánulásai, a fertőző szövődmények előfordulásának növekedését okozzák. A myelofibrosisban szenvedő betegek fertőző folyamatait másodlagos immunhiány okozza, és gyakran atipikusak. A fertőző szövődmények diagnosztizálása alapos anamnézis felvételen, a fertőzés lehetséges fókuszának azonosításán alapul, alapos helyi vizsgálattal, beleértve a szervek szerkezetének vizualizálását (sugárdiagnosztikai és endoszkópos módszerei), valamint a kórokozó azonosítására szolgáló anyaggyűjtést. lemosások, biológiai folyadékok vizsgálata stb.). A kórokozó azonosítása előtt a betegeknek a kombinált immunhiány gyakori jelenléte miatt empirikus antibiotikum-terápiát kell előírni olyan antibiotikumok alkalmazásával, amelyek a fertőző kórokozók teljes spektrumát lefedik maximális dózisban. Ha a hatás nem kielégítő, a klinikai adatok és az antibiotikum-érzékenységre vonatkozó mikroflóra-vizsgálatok eredményei figyelembevételével más antibiotikumokat vagy azok kombinációját kell felírni. A kórokozó azonosítása és egyéni érzékenységének meghatározása után az antibiotikum-terápiát racionalizálni kell a leghatékonyabb gyógyszer kiválasztásával.

A neutropeniából eredő fertőző szövődmények esetén alkalmazható

G-CSF 5 μg / kg / nap, valamint humán immunglobulin 0,2-0,5 g / kg dózisban 3-5 napig, valamint plazmaferezis a méregtelenítés és a gyógyszerekkel szembeni érzékenység javítása érdekében.

Thrombocytopenia és hemorrhagiás szindróma. Thrombocytopenia poszt trombocita myelofibrosisban megjelenhet súlyos csontvelőfibrózis és a hematopoiesis kimerülése esetén. A vérzések kialakulásához bizonyos mértékben hozzájárul a másodlagos coa-gulopathia is, amely a máj véralvadási faktorok termelésének károsodásával jár a parenchyma extramedulláris hematopoiesis és portális hipertónia gócai által okozott károsodása miatt. A thrombocytopenia terápiás taktikájának a thrombocytopenia okának megszüntetésére és a hemorrhagiás szindróma megelőzésére kell irányulnia. A thrombocytopenia kialakulásának okai lehetnek a vérlemezke-termelés csökkenése és fokozott pusztulásuk. A szövődmények megelőzése az érfal állapotának javítására irányuljon C-vitamin, rutin, nátrium-etamzilát készítmények felírásával és a kockázati tényezők kiküszöbölésével - a vénás nyomás normalizálásával (portális hipertónia csökkentése béta-blokkolóval, kalciumcsatorna-blokkolóval, ér-bypass grafttal), nyálkahártya elváltozások megelőzése (orrnyálkahártya hidratálása, fekélyesedés megelőzésére szolgáló secretolitikumok, aranyér vénás csomópontok lokális terápiája). A thrombocyta-koncentrátum transzfúziója rövid távú hatású, és csak vérzéses szindróma fennállása esetén vagy magas vérzésveszély esetén célszerű, emellett ismételt transzfúzió esetén az autoimmunizáció miatt transzfúziós rezisztencia alakulhat ki. A disszeminált intravascularis véralvadás és a plazma hemosztázis zavarainak korrekciójára frissen fagyasztott plazma megfelelő dózisú transzfúzióját és rekombináns véralvadási faktorok bevezetését is alkalmazzák.

ROBBANÁS ÁTALAKÍTÁS

A genetikai instabilitással járó PI tumorklón elhúzódó proliferációja további mutációk felhalmozódásához és a betegség terminális stádiumának - blast transzformáció - kialakulásához vezethet. Haladás

A betegség előfordulási gyakorisága a blaszttranszformáció fázisában a betegség első 5 évében az éves betegek teljes számának 0,34%-a, a betegség időtartama pedig évi 1,1%-kal nő. több mint 10 éve.

A betegség kezdetétől a robbanásválsággá való átalakulásig eltelt idő jelentősen eltérhet néhánytól több tíz évig. A blaszttranszformáció kialakulásának időzítésében mutatkozó eltérés a betegség heterogenitásából, valamint a betegség kezdetének időpontjának megállapításánál tapasztalható pontatlanságból adódik. A betegség robbanásszerű krízisének megelőzésére, annak előfordulási mechanizmusainak elégtelen ismerete miatt, jelenleg nem dolgoztak ki bevált eszközöket. A ruxolitinib, amely ezt a hatást a PMF kezelésével kapcsolatos vizsgálatokban kimutatta, ígéretes eszköz lehet a blastos transzformáció előfordulásának csökkentésében.

A blast transzformáció kialakulásával a prognózis kedvezőtlen, a medián túlélési arány több hónap. A terápia taktikáját a betegek életkora és az egyidejűleg határozzák meg

vezető patológia. Megőrzött általános szomatikus státuszú betegeknél megkísérelhető az akut leukémiák kezelési rendje szerinti kemoterápia lefolytatása, amely a betegek kis részénél átmeneti hatást hoz. Ha az indukciós kemoterápia hatását elérjük a várható élettartam növelése érdekében, allo-BMT végezhető. A PI-k jelentős komorbiditásával és trombotikus szövődményeivel küzdő idős betegeknek palliatív monokemoterápia és alacsony dózisú glükokortikoidok alkalmazása javasolt. Ezek az intézkedések a tumornövekedés gátlására és a szövődmények megállítására irányulnak (vérkomponensek transzfúziója, fertőző szövődmények kezelése stb.), a beteg életminőségének javítása érdekében.

KÜLÖNÖN KLINIKAI HELYZETEK PI

TERHESSÉG

A molekuláris genetikai markerek (JAK2V611F) széles körben elterjedt gyakorlatba való bevezetése lehetővé tette a PI-s fiatal betegek jelentős részének azonosítását. A vér reológiájának megsértése PI-vel a placenta véráramlásának mikrocirkulációjának patológiájához vezet, és megnehezíti a terhesség lefolyását. A PI betegek terhességét gyakran nehezíti a vetélés, a korai vetélések, a méhlepény elégtelensége, a fejlődési lemaradás, a preeclampsia, vénás trombózis is előfordulhat, különösen a szülés utáni időszakban, gyakrabban olyan betegeknél, akiknek anamnézisében trombózis szerepel. A terhesség alatti trombózis kialakulásának kockázata 3-5%. A PI-ben szenvedő betegek terhessége során mindenekelőtt meg kell határozni a terhességi szövődmények kockázatát az anamnézisben szereplő trombózis, korábbi terhességek vetélése alapján.

Az acetilszalicilsav preeclampsia kockázatának kitett terhes nőknél történő alkalmazását egy nagy multicentrikus vizsgálatban elemezték, és eredményei szerint biztonságosnak ismerték el, és javasolták a megelőzésére. A heparin használata nem frakcionált formában és alacsony molekulatömegű ana-

A logs pozitív tapasztalatokkal rendelkezik, és különösen ajánlott a terhesség utolsó heteiben és a szülés utáni 4-6 hétben. A szülés során fellépő fokozott vérveszteség megelőzése érdekében a heparin adagolását javasolt a várható szülés előtt 12 órával megszakítani, és a születést követő napon folytatni.

Hemoexfúzió (erythrocytapheresis) és citoreduktív terápia javasolt trombózis kórelőzményben, valamint ismétlődő vetélés és a magzati fejlődés késleltetése esetén. A hidroxi-karbamid alkalmazása terhesség alatt nem javasolt a bizonyítottan teratogén hatás miatt. Az anagrelid átjuthat a placentán, a magzati fejlődésre gyakorolt ​​hatása nem ismert, ezért terhesség alatti alkalmazása nem javasolt. A terhes PI-k citorukciójának legbiztonságosabb gyógyszeres módja az IFN-a gyógyszerek. Használata állítólag csökkentette a PI-szövődmények és a terhességi szövődmények kockázatát, beleértve néhány esetet. A CMPF-ben szenvedő betegek terhességének kezelésére vonatkozó ajánlásokat általában a táblázat tartalmazza. tizenegy .

11. táblázat

Terhességkezelési stratégia CMPI-betegeknél

Terhességi kockázat Terápia

Alacsony kockázat Tartsa a hematokrit értéket 45% alatt vagy a második trimeszterben; thrombocyta-aggregációt gátló szerek (alacsony dózisú acetilszalicilsav vagy egyéb intolerancia elleni szerek); kis molekulatömegű heparinok szülés után 6 héten belül

Magas kockázatú * Alacsony kockázatú kiegészített beavatkozások: Ha a kórelőzményben súlyos trombózis vagy súlyos terhességi szövődmények szerepelnek: kis molekulatömegű heparinok a terhesség alatt. Ha a vérlemezkeszám több mint 1500 x 109 / l, alfa-interferont kell előírni. Ha a kórelőzményben vérzés szerepel: használjon interferont, kerülje az acetilszalicilsav kinevezését.

* magas terhességi kockázatra utaló jelek: vénás vagy artériás trombózis anamnézisében, CMPF-hez társuló vérzés, a terhesség korábbi szövődményei (korai vetélés kiújulása, méhen belüli növekedési retardáció, placenta diszfunkció, vetélések, koraszülés, súlyos preeclampsia, kifejezett szülés vagy szülés után) hyperthrombocytosis több mint 1500 x 109 / l

MŰTÉTI BEAVATKOZÁSOK PI-BETEGEKBEN

A PI jelenléte növeli a műtét során fellépő szövődmények kockázatát: a trombózis okozta mortalitás 7,7%, a vérzéses mortalitás 7,3%, a műtéti mortalitás 1,6%. A sebészeti beavatkozások tervezésekor minden PI-betegnél célszerű előzetesen normalizálni a hematokrit- és thrombocytaszámot hemoexfúzió (eritrocitaferézis és thrombocytapheresis) és/vagy citoreduktív terápia alkalmazásával. A műtét előtt 7-10 nappal a vérlemezke-gátló és citoreduktív szerek tervezett visszavonása. Minden PI-s beteg számára 12

órával a műtét előtt és a posztoperatív időszakban alacsony molekulatömegű heparinok profilaktikus adása javasolt. Tekintettel arra, hogy a PI növeli mind a thromboticus, mind a hemorrhagiás szövődmények kockázatát, az anti-aggregátum és a citoreduktív terápia a lehető leghamarabb újrakezdődik tartós vérzéscsillapítás esetén és műtéti sebgyógyulást követően. A posztoperatív időszakban a kockázatok kiküszöbölése és a szövődmények időben történő korrekciója érdekében tanácsos a beteg fekvőbeteg megfigyelése a vérkép napi ellenőrzésével.

KÖVETKEZTETÉS

Az elmúlt években jelentős előrelépés történt a PI patogenezisének molekuláris genetikai mechanizmusainak megfejtésében, és megállapították a JAK-STAT jelátviteli útvonal szerepét. Jelentősen javult a diagnosztika minősége, új diagnosztikai kritériumok születtek a betegségre, a kezelésre adott válasz monitorozására és értékelésére. Jelenleg a célzott patogenetikai terápia molekuláris célpontjait azonosították, és bizonyítékokat szereztek.

a PI-k kezelésére szolgáló új osztályba tartozó célzott gyógyszerek hatékonysága és biztonságossága.

A betegség tipikus lefolyása a mikrokeringési zavarok tüneteinek megjelenésével jár. A betegség kimutatására akkor kerül sor, ha a klinikai vérvizsgálat során a prevenciós vizsgálat során, illetve trombózis és thromboembolia bekövetkezte után hematológushoz fordulnak.

A PI diagnózisát klinikai adatok, valamint laboratóriumi és műszeres vizsgálatok eredményei alapján állapítják meg. A betegség molekuláris genetikai patogenezisének megfejtése és a JAK2 gén mutációinak kimutatásának gyakorlati bevezetése lehetővé tette a diagnosztikai pontosság jelentős növelését. A diagnózis igazolására a PI-k diagnosztizálásával és kezelésével foglalkozó nemzetközi munkacsoport új diagnosztikai kritériumokat dolgozott ki, amelyek célja a WHO jóváhagyása.

Időben diagnosztizálva és megfelelő kezeléssel a vaszkuláris szövődmények és a hematokrit megelőzésével a betegség megnyilvánulásai sok évig nem zavarhatják a betegeket. A trombózis fő kockázati tényezői az életkor és az anamnézisben szereplő trombózis. Egyes betegeknél a betegség elhúzódó lefolyása esetén másodlagos posztpolicitémiás myelofibrosis vagy a blastos transzformáció fázisába való progresszió következhet be.

Jelenleg a PI terápia célja a betegség progressziójának megfékezése, tüneteinek enyhítése a betegek életminőségének javítása érdekében. A kezelés helyes megközelítésével és az eredmények ellenőrzésével a PV-ben szenvedő betegek várható élettartama nem térhet el a populációétól. A PI-betegek kezelését hematológus felügyelete mellett kell végezni, és az eredményeket a válaszértékelés standard kritériumai szerint kell követni. A kezelés kiválasztását a terápia lehetséges előnyeinek és kockázatainak értékelésén kell alapulnia egy adott beteg számára.

A PI-k patogenezisére vonatkozó új adatok alapján új gyógyszerosztályok (Januskináz inhibitorok) dolgoztak ki és kerültek be a kezelési gyakorlatba, amelyek a korábbi kezelésekkel szembeni rezisztencia mellett is magas hatékonyságot és biztonságot mutattak.

IRODALOM

1. Abdulkadyrov KM, Shuvaev VA, Martynkevich IS Diagnosztikai kritériumok és a primer myelofibrosis kezelésének modern módszerei // Hematology Bulletin.- 2013.- T. 9, No. 3.- P. 44-78.

2. Bessmeltsev SS, Zamotina TB Az erythrocytapheresis hatása a bal szív állapotára polycythemia verában szenvedő betegeknél echocardiographia szerint // Klinikai medicina, 1995. 4. sz., 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeltsev S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya. P. Valódi policitémia.- Kijev, Szentpétervár: Logosz, 2009.- 405 p.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Erythremia és másodlagos eritrocitózis.- SPb: St.

5. Az ASCO gyakorlati útmutatójának 2006. évi frissítése a fehérvérsejt-növekedési faktorok használatához: Útmutató összefoglalása // Journal of Oncology Practice 2006. évf. 2, 4. sz.- P. 196-201.

6.http: //www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektronikus forrás] (kezelés dátuma 2015.01.29.).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R.J. et al. Trombofil genotípusok, természetes antikoagulánsok és plazma homocisztein mieloproliferatív rendellenességekben: Kapcsolat a vénás vénás trombózissal és az artériás betegséggel // American Journal of Hematology, 2003. évf. 72, 2. sz.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. et al. Kariotípusos rendellenességek myelofibrosisban polycythemia vera után // Cancer Genetics and Cytogenetics - Vol. 140., 2. sz.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotípus és molekuláris citogenetikai vizsgálatok polycythemia verában // Curr Hematol Rep. 2005 Vol. 4, 3. sz.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Polycythemia vera. Klinikai vizsgálat 141 betegen // Blut. - 1989. - Vol. 59, 6. sz.- P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-Chiari-szindróma és egyéb hasi erek trombózisa krónikus mieloproliferatív betegségekben // Klinische Wochenschrift. - 1989. - Vol. 67, 16. sz.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. et al. Trends incidence of polycythemia vera among Olmsted megye, Minnesota lakosok, 1935-1989 // American Journal of Hematology., 1994, Vol. 47, 2. sz.- P. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D.J. et al. Thrombocyta-aggregáció gátló szerek a pre-eclampsia megelőzésére: az egyes betegek adatainak metaanalízise // The Lancet.- Vol. 369., 9575. sz. - 1791-1798.

14. Baden L. R. Profilaktikus antimikrobiális szerek és a fittség fontossága // New England Journal of Medicine 2005.353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Az Imetelstat gyorsan indukálja és fenntartja jelentős hematológiai és molekuláris válaszreakciókat olyan esszenciális trombocitémiában (ET) szenvedő betegeknél, akik refrakterek vagy nem tolerálják a korábbi terápiát: A II. fázis előzetes eredményei // ASH Annual Meeting Abstracts - 2012. évf. 120., 21. sz.- 179. o.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Philadelphia-negatív klasszikus mieloproliferatív daganatok: kritikus fogalmak és kezelési ajánlások az European LeukemiaNetből // Journal of Clinical Oncology - 2011. - Vol. 29., 6. sz.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Gyulladás és trombózis esszenciális thrombocythemia és polycythemia vera esetén: a C-reaktív fehérje és a pentraxin eltérő szerepe 3 // Haematologica. - 2011. - 3. évf. 96, 2. sz.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Thrombohaemorrhagiás szövődmények 101 myeloproliferatív rendellenesség esetén: kapcsolat a vérlemezkék számával és funkciójával // European Journal of Cancer and Clinical Oncology, 1983. évf. 19., 11. sz.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. A polycythemia vera és az esszenciális thrombocythemia citoreduktív terápiájának indikációi // Hematology. - 2003. - P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Válaszkritériumok esszenciális thrombocythemia és polycythemia vera esetén: European LeukemiaNet konszenzuskonferencia eredménye // Blood. - 2009. - Vol. 113. szám, 20.-P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. A polycythemia vera és az esszenciális thrombocytemia felülvizsgált válaszkritériumai: ELN és IWG-MRT konszenzusprojekt // Blood. - 2013. - Vol. 121., 23. sz.-P. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. et al. A JAK2 tirozin kináz szerzett mutációja humán mieloproliferatív rendellenességekben // The Lancet. 2005 Vol. 365. szám, 9464.-1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Esszenciális trombocitémiák. Klinikai evolúciós és biológiai adatok // Cancer - 1986. - Vol. 58, 11. sz.- P. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. et al. Az akut leukémia megnövekedett előfordulása a Polycythemia Vera-ban a Chlorambucil Therapy-vel kapcsolatban // New England Journal of Medicine, 1981. évf. 304, 8. sz.- P. 441-447.

25. Berlin N. A policitémiák diagnózisa és osztályozása // Semin Hematol. - 1975. - Vol. 12.- P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Major vascularis szövődmények esszenciális thrombocytemia esetén: a prediktív faktorok vizsgálata 148 betegből álló sorozatban // Leukémia., 1999. Vol. 13.- P. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. A JAK2 V617F allélterhelés gyors megszüntetése előrehaladott polycythemia verában (PV) szenvedő betegeknél ruxolitinibbel és Peg-interferon alfa-2a-val végzett kombinációs terápia során // Blood. - 2013. - Vol. 122. szám, 21.-P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. A kombinált terápia interferonnal és JAK1-2 gátlóval megvalósítható: A koncepció bizonyítása a JAK2V617F allélterhelés gyors csökkentésével polycythemia vera esetén // Leukémia Research Reports - 2014. - 20. évf. 3, 2. sz.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Megszerzett von Willebrand-betegség magas vérlemezkeszámú betegeknél // Semin Thromb Hemost. 1997. Vol. 23. szám, 05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Az emelkedett thrombocytaszám a von Willebrand faktor multimer kóros eloszlásának oka a plazmában // Blood. 1993. Vol. 82, N6. - P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. et al. Felnőttkori "idiopátiás" extrahepatikus vénás trombózis // Digestive Diseases and Sciences, 1992. Vol. 37., 3. sz.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Várható élettartam és prognosztikai tényezők a klasszikus BCR-ben // ABL-negative myeloproliferative disorders // Leukemia 2008. Vol. 22., 5. sz.- P. 905-914.

33. Cervantes F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. et al. Hároméves hatékonysági, biztonságossági és túlélési megállapítások a COMFORT-II-ből, egy fázis 3 vizsgálatból, amelyben a ruxolitinibet a mielofibrózis legjobb elérhető terápiájával hasonlították össze // Blood.- 2013.- Vol. 122., 25. sz. - P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update on JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasm // Therapeutic Advances in Hematology., 2011, Vol. 2, N2.- P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34 + Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research. 2010 Vol. 70, 8. sz.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombózisos és vérzéses szövődmények esszenciális thrombocythemia esetén. 103 beteg retrospektív vizsgálata // Rák.- 1991.- 1. évf. 67., 11. sz.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. A humán JAK2 genomiális szerveződése és JH2-doménjének mutációs analízise leukémiában // Cytogenetic and Genome Research, 1999 Vol. 85., 3-4. szám - 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hidroxi-karbamid esszenciális trombocitémiában szenvedő és magas trombóziskockázatú betegek számára // New England Journal of Medicine, 1995. évf. 332. szám, 17.-1132-1137.

39. Dameshek W. Editorial: Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes // Blood, 1951. N 6. P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. et al. Mutation in TET2 in myeloid Cancers // New England Journal of Medicine. 2009 Vol. 360, N22. - P. 2289-2301.

41. Denninger M. - H., Chai "t Y., Casadevall N. et al. Portális vagy májvénás trombózis oka felnőtteknél: Több egyidejű faktor szerepe // Hepatology. - 2000. - Vol. 31, N 3.- P. 587-591.

42. Elliott M. A., Tefferi A. Thrombosis and haemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Haematology. 2005. Vol. 128., 3. sz.- 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. et al. Az EZH2 hiszton metiltranszferáz gén inaktiváló mutációi mieloid rendellenességekben // Nat Genet. 2010 Vol. 42, 8. sz.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Polimorfonukleáris leukocita aktiváció és hemosztázis esszenciális thrombocythemia és polycythemia vera betegeknél // Blood. - 2000. - Vol. 96, 13. szám-P. 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. et al. A hyperhomocysteinemia magas prevalenciája a kobalamin vagy folát marginális hiánya miatt krónikus mieloproliferatív rendellenességekben // American Journal of Hematology, 2000. évf. 65., 2. sz.- P. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. et al. A Jak2 tirozin foszforilációja a JH2 doménben gátolja a citokin jelátvitelt // Molecular and Cellular Biology 2004. évf. 24., 11. szám-P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Hogyan kezelek polycythemia vera betegeket // Blood. 2007. Vol. 109. szám, 12.-P. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. et al. A hatékonyságtól a biztonságosságig: a Polycythemia Vera Study Study csoport jelentése a hidroxi-karbamidról polycythemia verában szenvedő betegeknél // Semin Hematol. - 1997. - Vol. 34., 1. sz.- P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. et al. Anagrelid: a hosszú távú hatékonyság, biztonságosság és leukemogén potenciál elemzése mieloproliferatív rendellenességekben // Leukemia Research. - Vol. 29., 5. sz.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Homociszteinszintek polycythaemia verában és esszenciális thrombocythaemiában // British Journal of Haematology, 1999. évf. 105., 2. sz.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Kis molekulatömegű heparinok a thromboprofilaxis és a vénás thromboembolia kezelésére terhesség alatt: a biztonságosság és a hatékonyság szisztematikus áttekintése // Blood. 2005. Vol. 106., 2. sz.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Philadelphia negatív krónikus mieloproliferatív rendellenességek kezelése terhesség alatt // Blood Reviews. 22., 5. sz.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: 1213 20 éven át követett beteg természetrajza // Annals of Internal Medicine, 1995. évf. 123., 9. sz.- P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. A MicroRNS-16 diszregulált expressziója hozzájárul az abnormális eritropoézishez Polycythemia Vera-ban szenvedő betegeknél // 50th ASH Annual Meeting abstracts - 2010. - 179. o.

55. Hoffman R., Bosswel S., Hematology. Alapelvek és gyakorlat a hematológiában. Alapelvek és gyakorlat / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, szerkesztő // Churchill Livingstone: New York. 1995, 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Humán vérlemezkék aggregációs és diszaggregációs kinetikája: III. rész. A vérlemezke-aggregátumok nyírófeszültség alatti szétesése // Biophysical Journal. - Vol. 65, 1. sz.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Thromboprofilaxis nem ellenőrzött, közepes dózisú kis molekulatömegű heparinnal olyan terhességekben, ahol korábban artériás vagy vénás trombotikus esemény fordult elő // Blood Coagulation & Fibrinolysis - 2003. - Vol. 14., 8. sz.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. A klopidogrél hatása a vérlemezke-aggregációra és a fibrinogén plazmakoncentrációjára agyi vagy szívkoszorúér atheroscleroticus betegségben szenvedő betegeknél // Klinikai és alkalmazott trombózis / Hemostasis - 2002. - 20. évf. 8, 2. sz.- P. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Uncontrolled thrombocytosis in chronic myeloproliferative disorders // British Journal of haematology, 1982. Vol. 50, 1. sz.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. et al. A bőr hízósejtek polycythaemia vera kapcsolata a viszketés patogenezisével és kezelésével // British Journal of Dermatology, 1987. évf. 116., 1. szám-P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. et al. Egy egyedi klonális JAK2 mutáció, amely konstitutív jelátvitelhez vezet, polycythaemia vera-t okoz // Nature. 2005 Vol. 434. szám, 7037.-1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. A megnövekedett keringő thrombocyta-leukocita aggregátumok mieloproliferatív rendellenességekben összefügg a korábbi trombózissal, a thrombocyta aktivációval és a vérlemezkeszámmal // European Journal of Haematology. - 2001. - Vol. 66., 3. sz.- P. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. et al. Fokozott vérlemezke-aktiváció és abnormális membrán glikoprotein-tartalom és újraeloszlás mieloproliferatív rendellenességekben // British Journal of Haematology, 2000. évf. 110., 1. sz.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. et al. A JAK2 haplotípus a mieloproliferatív neoplazmák kialakulásának fő kockázati tényezője // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, N4 - P. 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. et al. A JAK2 V617F mutáció széles körben elterjedt előfordulása krónikus mieloproliferatív betegségekben // Blood. 2005 Vol. 106., 6. sz.- P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Az epigenetikai változások kiegészítik a JAK2 tirozin-kináz mutációját BCR-ben szenvedő betegeknél // ABL-negatív mieloproliferatív rendellenességek. // Leukémia - 2007. - 20. évf. 21, N3. - P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Az esetleges splenectomia morbiditása és mortalitása // Canadian Journal of Surgery. 1977 Vol. 20.- P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. et al. A hematológiai evolúció hosszú távú előfordulása három francia prospektív tanulmányban a hidroxi-karbamidról és a pipobromanról Polycythemia Vera és esszenciális trombocitémia esetén // Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32. szám, 04.-P. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. et al. Nem hepatosplenicus extramedulláris vérképzés: kapcsolódó betegségek, patológia, klinikai lefolyás és kezelés // Mayo Clinic Proceedings - Vol. 78, 10. sz.- P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. et al. A myeloproliferatív rendellenességek megváltozott génexpressziója korrelál a Jak2 V617F mutációja általi jelátvitel aktiválásával // Blood. 2005 Vol. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. et al. A polycythemia vera, az esszenciális thrombocytemia és a myelofibrosis fokozott kockázata 11 039 myeloproliferatív daganatos beteg 24 577 elsőfokú rokonánál Svédországban // Blood. 2008 Vol. 112., 6. sz.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Thrombosis és vérzés polycythemia vera és esszenciális thrombocythemia esetén: Patogenetikai mechanizmusok és megelőzés // Best Practice & Research Clinical Haematology. 19., 3. sz.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. A leukocitózis, mint fő thromboticus rizikófaktor polycythemia verában szenvedő betegeknél // Blood. - 2006. - Vol. 109., 6. sz.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP): A Randomized Trial // Semin Thromb Hemost. 1997 Vol. 23, N05 - P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J et al. Az alacsony dózisú aszpirin hatékonysága és biztonságossága Polycythemia Vera-ban // New England Journal of Medicine, 2004. évf. 350, 2. sz.- P. 114-124.

76. Landolfi R., RoccaB., Patrono C. Vérzés és trombózis mieloproliferatív rendellenességekben:

mechanizmusok és kezelés // Critical Reviews in Oncology / Hematology. 20. szám 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. et al. Fokozott tromboxán bioszintézis polycythemia verában szenvedő betegeknél: bizonyítékok az aszpirin-szuppresszív vérlemezke-aktivációra in vivo // Blood. 1992 Vol. 80, 8. sz.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine. 2010. Vol. 363., 12. szám-1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferon a polycythemia vera kezelésében // Annals of Hematology. 79, 3. sz.- P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Aktiváló mutáció a JAK2 tirozin kinázban polycythemia vera, esszenciális thrombocytemia és mielofibrózissal járó myeloid metaplasia esetén // Cancer Cell. - Vol. 7, 4. sz.- P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. Az NTP-CERHR szakértői testület jelentése a hidroxi-karbamid reprodukciós és fejlődési toxicitásáról. Születési rendellenességek kutatása B rész // Fejlődési és szaporodási - Toxikológia - 2007 - 2. évf. 80, 4. sz.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. A JAK2V617F által közvetített transzformációhoz homodimer I. típusú citokinreceptor expressziója szükséges // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2005 Vol. 102., 52. sz. - P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Thrombosis and hemorrhage in thrombocytosis: a betegek nagy csoportjának értékelése (357 eset) // Journal of Medicine. 1991. Vol. 22., 4-5. szám - 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R et al. Vascularis és neoplasztikus kockázat a Polycythemia Vera-ban szenvedő betegek nagy csoportjában // Journal of Clinical Oncology, 2005. évf. 23., 10. sz.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovascularis események és a kezelés intenzitása Polycythemia Vera-ban // New England Journal of Medicine - 2013. - Vol. 368, 1. sz.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Keringő CD34+, CD133+ és vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor 2-pozitív endothel progenitor sejtek myelofibrosisban myeloid metaplasiával // Journal of Clinical Oncology 2005. évf. 23, N24 - P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. A hidroxi-karbamid terápia leukemogén kockázata monocitémia vera és esszenciális thrombocytemia esetén: N- és K-ras mutációk és mikroszatellita instabilitás az 5. és 7. kromoszómában 69 betegnél // Int J Hematol. - 2002.-Vol. 75, 4. sz.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. A myeloid metaplasiával járó mielofibrózis patogenetikai mechanizmusainak kritikai áttekintése // Curr Hematol Rep. - 2003. - Vol. 2, 3. sz.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. Hogyan kezeljem a tünetekkel járó splenomegaliát myelofibrosisban szenvedő betegeknél // Blood. - 2009. - Vol. 113., 22. sz.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Szerzett von Willebrand-szindrómák: klinikai jellemzők, etiológia, patofiziológia, osztályozás és kezelés // Best Practice & Research Clinical Haematology.- Vol. 14., 2. sz.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J. - D. Polycythemia Vera kezelése: The Use of Hydroxyurea and Pipobroman in 292 Patients Under Age of 65 Years // Blood. 1997. - Vol. 90, 9. sz.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Akut leukémia és myelodysplasia Philadelphia kromoszóma negatív krónikus mieloproliferatív rendellenességben szenvedő betegeknél, akiket csak hidroxikarbamiddal vagy hidroxi-karbamiddal kezeltek busulfán után // American Journal of Hematology. - 2003. - Vol. 74, 1. sz.- P. 26-31.

93. Osler W. Krónikus cianózis, polycythaemiával és megnagyobbodott léptel: új klinikai entitás // The American Journal of the Medical Sciences. 1903. évf. 126., 2. sz.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Hogyan kezelem a polycythemia verát // Blood. 2012. Vol. 120.- P. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. A JAK2 exon 12 mutációihoz kapcsolódó mieloproliferatív neoplazma molekuláris és klinikai jellemzői // Blood. 2011. Vol. 117.- P. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythemia vera fiatal betegeknél: tanulmány a trombózis, myelofibrosis és leukémia hosszú távú kockázatáról // Blood. 2003 Vol. 88.- P. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. A pipobroman biztonságos és hatékony kezelés olyan esszenciális thrombocythaemiában szenvedő betegek számára, akiknél magas a trombózis kockázata // British Journal of Haematology, 2002. évf. 116., 4. sz.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Várható élettartam és prognosztikai tényezők a túléléshez polycythemia verában és esszenciális trombocitémiában szenvedő betegeknél // The American Journal of Medicine. - Vol. 117., 10. sz.- P. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheológiai megfontolások a Polycythemia Vera vascularis elzáródási eseményeinek patogenezisében // Semin Thromb Hemost. 1997. Vol. 23., 05. sz. - P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. et al. A JAK2V617 mutáció konstitutív aktivációt és agonista túlérzékenységet indukál polycythemia verában szenvedő betegek basophil sejtjeiben // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, 11. sz.- P. 1537-1545.

101. Policitémia kezelése. A Panel Discussion, Blood., 1968, 1. kötet. 32., 3. sz.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Pegilált interferon a-2a-t kapó polycythemia vera vagy esszenciális thrombocythemia betegek molekuláris analízise // Blood.- 2013.- Vol. 122., 6. sz.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegilált interferonterápia Philadelphia kromoszóma-negatív mieloproliferatív rendellenességekben szenvedő betegek számára // Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32. szám, 04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Lépdefláció és azon túl: A Janus kinase 2 inhibitor terápia előnyei és hátrányai mieloproliferatív neoplazmában szenvedő betegek számára // Cancer.- 2012.- Vol. 118., 4. sz.- 870-877.

105. Rosendaal F. R. A vénás trombózis kockázati tényezői: prevalencia, kockázat és interakció // Hematológiai szemináriumok, 1997. évf. 34., 3. sz.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Az antiaggregáló thrombocyta-terápia káros hatásai a polycythemia vera kezelésében // Seminars in hematology, 1986. évf. 23., 3. sz.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. V. faktor Leiden mutációhordozó és vénás thromboembolia polycythemia vera és esszenciális thrombocythemia esetén // American Journal of Hematology, 2002. évf. 71, 1. sz.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Műtét utáni eredmények polycythemia verában és esszenciális thrombocytémiában szenvedő betegeknél: retrospektív felmérés // Blood. 2007. Vol. 111., 2. sz. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-asssociated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation. - 2010. - Vol. 40, 9. sz.- P. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 gátlók: ezek a megoldás? // Klinikai limfóma mielóma és leukémia - 2011. - 2011. évf. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Vérzés és trombózis a mieloproliferatív rendellenességekben // Blood. 1984. Vol. 64, 1. sz.- P. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Patológiás kölcsönhatás a megakariociták és a polimorfonukleáris leukociták között myelofibrosisban // Blood. 2000 Vol. 96, 4. sz.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. et al. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine. 2007 Vol. 356., 5. sz.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - A diagnosztikai és kezelési eredmények elemzése népességi szinten // ELN Frontiers Meeting, 2014. október 16-19., Berlin, Németország - 2014. - 36. o.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. és munkatársai, Interferon-induced nukleáris jelátvitel Jak protein tirozin kinázokkal // Nature. 1993. Vol. 366., 6455. sz. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Az anagrelid hatásai a humán megakariocitopoézisre // Br J Haematol. 1997 Vol. 99, 1. sz.- 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​Spivak J. L. et al. Nemek és érrendszeri szövődmények a JAK2 V617F-pozitív mieloproliferatív neoplazmákban // Trombózis - 2011. - 8. o.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Polycythaemia rubra vera és a víz által kiváltott viszketés: a vér hisztaminszintje és a bőr fibrinolitikus aktivitása a vizes fertőzés előtt és után // British Journal of Dermatology, 1987. évf. 116., 3. sz.- P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Az anagrelid hosszú távú alkalmazása esszenciális thrombocythemia fiatal betegeknél // Blood. 2001. Vol. 97, 4. sz.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. et al. Egy új polycythaemia vera-asszociált SOCS3 SH2 mutáns (SOCS3F136L) nem tudja szabályozni az eritropoetin válaszokat // British Journal of Haematology. 2009 Vol. 147, 4. sz.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Az eritrociták és vérlemezkék szerepe a polycythemia vera hiperkoagulációs státuszában a foszfatidil-szerin expozíció és a mikrorészecskék képződése révén // Thrombosis and Haemostasis - 2013. - Vol. 109., 6. sz.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Új mutációk és funkcionális és klinikai relevanciájuk mieloproliferatív neoplazmákban: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH és IKZF1 // Leukémia, 2010. évf. 24, 6. sz.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Myelofibrosis patogenezise myeloid metaplasiával // Journal of Clinical Oncology, 2005. évf. 23., 33. sz.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Polycythemia vera és esszenciális thrombocythemia: 2013-as frissítés a diagnózisról, a kockázati rétegződésről és a kezelésről // American Journal of Hematology. - 2013. - 20. évf. 88, 6. sz.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Primer myelofibrosis: 2013-as frissítés a diagnózisról, a kockázati rétegződésről és a kezelésről // American Journal of Hematology. - 2013. - Vol. 88, 2. sz.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. TET2 mutációk és klinikai korrelációik polycythemia vera, esszenciális thrombocythemia és myelofibrosis esetén // Leukémia - 2009. - Vol. 23., 5. sz.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Javaslatok és indoklás az Egészségügyi Világszervezet által a polycythemia vera, az esszenciális thrombocytemia és a primer myelofibrosis diagnosztikai kritériumainak felülvizsgálatára: egy ad hoc nemzetközi szakértői testület ajánlásai // Blood. - 2007. - Vol. 110., 4. sz.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. A CALR és CSF3R mutációk áttekintése és javaslat a WHO myeloproliferative neoplasmák diagnosztikai kritériumainak felülvizsgálatára // Leukémia. 2014. Vol. 28., 7. sz.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Myeloproliferative neoplasmák osztályozása és diagnosztikája: Az Egészségügyi Világszervezet 2008-as kritériumai és a gondozási pontok diagnosztikai algoritmusai // Leukémia, 2007. évf. 22., 1. sz.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. A krónikus mieloproliferatív rendellenességek WHO-osztályozásának kritikai újraértékelése // Leukemia & Lymphoma, 2006. évf. 47, 3. sz.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Európai konszenzus a csontvelő-fibrózis osztályozásáról és a sejtesség értékeléséről // Haematologica. 2005 Vol. 90, 8. sz.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Myeloproliferatív neoplazmák 5 évvel a JAK2V617F felfedezése után: mi a JAK2 inhibitor terápia hatása? // Leukémia és limfóma – 2011. – 2011. évf. 52, 7. sz.- P. 1178-1187.

133. Tororgano G., Mandelli C., Massaro P. et al. Gastroduodenális elváltozások polycythaemia verában: a Helicobacter pylori gyakorisága és szerepe // British Journal of Haematology, 2002. évf. 117, N1. - 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. A vérlemezkék és a vörösvérsejtek bevonása a fali thrombogenesisben // Annals of the New York Academy of Sciences, 1983. évf. 416, 1. sz.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arterial Thrombosis // Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2002. évf. 126., 11. szám-1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Erythromelalgia: A Pathognomonic Microvascular Thrombotic Complikation in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost. 1997 Vol. 23. szám, 04.-357-363.

137. Vannucchi A. M. Hogyan kezelem a polycythemia verát // Blood. 2014. Vol. 124., 22. sz.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. A myelofibrosis kezelése // ASH Education Program Book 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. Magas rizikójú polycythemia vera betegek prospektív azonosítása JAK2V617F allélterhelés alapján // Leukémia, 2007. évf. 21., 9. sz.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. A JAK2V617F jelenlétének vagy allélterhelésének klinikai korrelációi mieloproliferatív neoplazmákban: kritikus újraértékelés // Leukémia., 2008. évf. 22., 7. sz.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. A Philadelphia-negatív mieloproliferatív rendellenességek molekuláris patofiziológiája: a JAK2 és MPL mutációkon túl // Haematologica. 2008. Vol. 93., 7. sz.- 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Epigenetikai terápia mieloproliferatív neoplazmákban: bizonyítékok és perspektívák // Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2009. évf. 13., 8a. szám - 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. et al. A homozigóta JAK2V617F mutáció klinikai profilja polycythemia verában vagy esszenciális trombocitémiában szenvedő betegeknél // Blood. 2007. Vol. 110., 3. sz.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // CR Soc Biol (Párizs). - 1892. - N 44. - P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által a myeloid neoplazmák osztályozása, 2002. évf. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. et al. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által a mieloid daganatok és az akut leukémia osztályozásának 2008-as felülvizsgálata: indoklás és fontos változások // Blood. - 2009. - Vol. 114., 5. sz.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. A ruxolitinib hatékonysága a hematokrit kontroll alapján Polycythemia Vera-ban szenvedő betegeknél: A RESPONSE Trial elemzése // Blood. 2014 Vol. 124. szám, 21.-3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. A ruxolitinib, egy orális JAK1 és JAK2 gátló 2. fázisú vizsgálata előrehaladott polycythemia verában szenvedő betegeknél, akik refrakterek vagy intoleránsak a hidroxi-karbamidra // Cancer.- 2014.- Vol. 120., 4. sz.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Results of a prospective, randomized, open-label phase 3 of ruxolitinib (RUX) in polycythemia vera (PV) patients rezisztens vagy intoleráns hidroxi-karbamid (HU): a RESPONSE trial // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, No. 5s.-abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Az agyi véráramlás és a vér viszkozitása hipoxiás tüdőbetegség miatti polycythaemiában szenvedő betegeknél // BMJ - 1981.- 1. kötet. 283., 6293. sz. - 689-692.

151. Wehmeier A., ​​Fricke S., Scharf R. E. et al. A hemosztatikus paraméterek prospektív vizsgálata a mieloproliferatív rendellenességek klinikai lefolyásával kapcsolatban // European Journal of Haematology, 1990. évf. 45, 4. sz.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. et al. Heterogenitás a raktárkészlet hiányában: granulátumhoz kötött anyagok vizsgálata 18 betegen, beleértve az alfa-granulátum, a 4-es thrombocyta faktor, a béta-thromboglobulin és a trombocita eredetű növekedési faktor hiányos változatait // Blood.-1979.-Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Long-Term Management of Patients with Myelofibrosis and Future Directions in the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms // Current Hematologic Malignancy Reports. 2014. Vol. 9, 4. sz.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. The Janus kinases (Jaks) // Genome Biology. - 2004. - 20. évf. 5, 12. sz.- 253. o.

155. Zhou Y. - J., Chen M., Cusack N. A. et al. A FERM tartománymutációk váratlan hatásai a Jak3 katalitikus aktivitására // Molecular Cell. 2002 Vol. 8, 5. sz.- P. 959-969.

Polycythemia vera (erythremia, Vakez-kór, vörös policitémia) - A PI egy krónikus daganatos mieloproliferatív betegség, amely őssejtkárosodással, három vérképző csíra elszaporodásával, fokozott eritrocita- és kisebb mértékben leukociták és vérlemezkék termelésével jár. A betegség egy bizonyos szakaszában a lép mieloid metapláziája csatlakozik.

A polycythemia vera előfordulása évente körülbelül 1:100 ezer a lakosság körében, és az utóbbi években kétségtelenül emelkedő tendenciát mutat. A férfiak gyakrabban betegek, mint a nők (1,2: 1). A betegek átlagéletkora 60 év, a 40 év alattiak aránya mindössze 5%.

Etiopatogenezis. A Polycythemia vera egy klonális neoplasztikus betegség, amely hematopoietikus őssejt-transzformáción alapul. Mivel a rosszindulatú átalakulás a pluripotens őssejt szintjén megy végbe, mindhárom hematopoietikus növekedés részt vesz a folyamatban. A PV-ben szenvedő betegeknél a CFU-GEMM (kolóniaképző egységek - granulocita, eritroid, makrofág és megakariocita) - progenitor sejtek tartalma megnövekedett a pluripotens őssejt közelében. Sejttenyészetben ezek a sejtek aktívan szaporodnak eritropoetin hiányában. Az alacsony szérum eritropoetinszint a PI-re specifikus. A csontvelőben túlnyomórészt eritroid sejtek, valamint granulocita és megakariocita csírák hiperpláziája figyelhető meg. Jellemző tulajdonsága a polimorf megakariociták klasztereinek jelenléte (a kicsitől az óriásiig). A myelofibrosis ritkán figyelhető meg a diagnózis idején, de egyértelműen megnyilvánul a betegség hosszú lefolyásával. Fokozatosan növekszik a retikulin és kollagén rostok száma, mielofibrózis alakul ki és a myelopoiesis csökken. Növekszik a keringő eritrociták tömege (MCE), nő a hematokrit, nő a vér viszkozitása (jelentősen nő a vér hemoglobintartalma (180 g / l-ről és a felett), az eritrociták (6,6 x 10 12 / l-ről) és a hematokrit ( 55-től Ezek a faktorok a thrombocytosis mellett a mikrokeringés romlásához és thromboemboliás szövődményekhez vezetnek, ezzel párhuzamosan a lép mieloid metapláziája is csatlakozik, PI esetén nincs specifikus citogenetikai marker, ennek ellenére kromoszóma anomáliák.

Klinikai kép a betegség lefolyásával változik, és főként a betegség stádiuma határozza meg. A hazai szakirodalomban az IP négy szakaszát szokás megkülönböztetni, amelyek a betegek csontvelőjében és lépében fellépő kóros folyamatokat tükrözik.

Szakasz:

I - kezdeti, tünetmentes (5 év vagy több):

a lép nem tapintható

mérsékelt eritrocitózis

mérsékelt pletora

a csontvelő panmyelosisában

érrendszeri és trombotikus szövődmények lehetségesek, de nem gyakoriak

A betegség külső megnyilvánulásai a pletora, acrocyanosis, erythromelalgia (égő fájdalmak, paresztézia az ujjbegyekben) és a mosás utáni viszketés. Az MCE és ennek következtében a keringő vér térfogatának növekedése artériás magas vérnyomáshoz vezet. Ha a beteg korábban magas vérnyomásban szenvedett, akkor vérnyomás-emelkedés következik be, a vérnyomáscsökkentő terápia hatástalanná válik. Az ischaemiás szívbetegség, az agyi érelmeszesedés megnyilvánulásai súlyosbodnak. Mivel az MCE fokozatosan növekszik, a pletora, az eritrociták számának és a hemoglobinnak a növekedése, a mikrokeringési zavar jelei számos betegnél megjelennek a diagnózis felállítása előtt 2-4 évvel.

II - erythremiás, elnyújtott (10-15 év):

A. A lép mieloid metapláziája nélkül

általános állapota zavart

kifejezett pletora (Hb 200 g / l és több)

trombózisos szövődmények (stroke, miokardiális infarktus, ujjbegy-elhalás)

panmyelosis

eritromelalgia (fájdalom a végtagokban és a csontokban)

A perifériás vér képében az erythrocytosis mellett gyakran neutrofilia is előfordul a leukocita képlet balra tolódásával az egyes mielociták felé, valamint basophilia és thrombocytosis. A csontvelőben teljes háromágú hiperplázia, kifejezett megakariocitózissal, retikulin myelofibrosis lehetséges. De a betegség ezen szakaszában a lép mieloid metapláziája (MMS) még mindig hiányzik, és a megfigyelt splenomegalia az eritrociták és vérlemezkék fokozott elválasztásának köszönhető. Az érrendszeri szövődmények gyakoribbak és súlyosabbak, mint a betegség első szakaszában. A trombózis patogenezisében fontos szerepet játszik az MCE növekedése, ami a vér viszkozitásának növekedéséhez és a véráramlás lelassulásához, trombocitózishoz, valamint az endothel működésének károsodásához vezet. Az artériás véráramlás károsodásával járó iszkémia a betegek 24-43% -ánál figyelhető meg. Az agyi erek, az artériák hasüregének koszorúér- és vérellátó szerveinek trombózisa uralkodik. A vénás trombózist a betegek 25-30%-ánál diagnosztizálják, és a PV-ben szenvedő betegek körülbelül egyharmadának okozza a halálozást. A portális rendszer és a mesenterialis vénák trombózisa nem ritka. Számos betegnél a trombotikus szövődmények válnak a PI megnyilvánulásává. A Polycythemia verát vérzéses szindróma kísérheti: gyakori orrvérzés és foghúzás utáni vérzés. A hipokoaguláció középpontjában a fibrinogén fibrinné való átalakulásának lelassulása áll, ami a hematokrit növekedésével arányosan következik be, és a vérrög visszahúzódásának megsértése. A gyomor és a nyombél eróziója és fekélye a PV zsigeri szövődményeinek számít.

B. A lép mieloid metapláziájával (MMS).

hepatosplenomegalia

rengeteg mérsékelten kifejezve

panmyelosis

fokozott vérzés

trombotikus szövődmények

Növekszik a splenomegalia, nő a leukociták száma, a leukocita képlet balra tolódása hangsúlyosabbá válik. A csontvelőben - panmyelosis; fokozatosan kialakul a retikulin és a fokális kollagén mielofibrózisa. Az eritrociták és a vérlemezkék száma némileg csökken a lépben történő fokozott pusztulásuk, valamint a hematopoietikus szövet rostos szövetekkel való fokozatos helyettesítése miatt. Ebben a szakaszban a beteg állapotának stabilizálódása figyelhető meg, a hemoglobin, az eritrociták és a vérlemezkék szintje terápiás intézkedések nélkül megközelíti a normát.

III - vérszegénység:

anémiás sm (akár pancitopénia)

súlyos mielofibrózis

máj, lép megnagyobbodott

A kollagén mielofibrózis a csontvelőben nő, és a myelopoiesis csökken. A hemogramon vérszegénység, thrombocytopenia és pancytopenia figyelhető meg. A betegség klinikai képében anémiás és hemorrhagiás szindrómák léphetnek fel, fokozódik a splenomegalia és a cachexia. A betegség kimenetele akut leukémiává és myelodysplasiás szindrómává (MDS) alakulhat át.

Diagnosztika. Jelenleg az American Polycythemia Vera Group (PVSG) által kidolgozott kritériumokat alkalmazzák a polycythemia vera diagnózisának megállapítására. Te-

1) a keringő eritrociták tömegének növekedése (több mint 36 ml / kg férfiaknál és több mint 32 ml / kg nőknél);

2) az artériás vér normális telítettsége oxigénnel (pO2> 92%);

3) splenomegalia.

1) trombocitózis (a vérlemezkeszám több mint 400 x 10 9 / l);

2) leukocitózis (a leukociták száma több mint 12 x 10 9 / l fertőzés jelei nélkül);

3) az alkalikus foszfatáz aktivitása (100 egység feletti neutrofilek láz vagy fertőzés hiányában);

4) magas B12-vitamin-tartalom (több mint 900 pg / ml).

A PI diagnózisa akkor tekinthető megbízhatónak, ha a betegnek mindhárom A kategóriás tünete van, vagy ha az A kategóriás első és második tünet, valamint a B kategóriás bármely két tünet megvan.

Jelenleg a legfontosabb diagnosztikai jellemző a csontvelő jellegzetes szövettani képe; az eritroid, granulocita és megakariocita csírák sejtjeinek hiperpláziája az eritroid túlsúlyával, a polimorf megakariociták felhalmozódása (a kicsitől az óriásiig). A myelofibrosis ritkán figyelhető meg a diagnózis idején, de a betegség elhúzódó lefolyásával válik megkülönböztethetővé.

Az I. stádiumban az izolált eritrocitózissal jellemezhető polycythemia verát meg kell különböztetni a másodlagos eritrocitózistól, amely a szervezet bármely kóros folyamatára adott válasz, és lehet igaz és relatív is.

A relatív eritrocitózis a hemokoncentráció következménye, vagyis az MCE normális, de a plazmatérfogat csökken, ami a szervezet kiszáradásakor figyelhető meg (például diuretikumok szedése, polyuria cukorbetegségben szenvedő betegeknél, hányás és hasmenés), nagy mennyiségű plazma égési sérülések során.

Valódi másodlagos eritrocitózis (MCE megnövekedett, hematokrit emelkedett) az eritropoetin fokozott termelése miatt. Ez utóbbi kompenzációs jellegű, és a szöveti hipoxia okozza jelentős tengerszint feletti magasságban élőknél, szív- és érrendszeri és légzőrendszeri patológiás betegeknél, valamint dohányosoknál. Ugyanebbe a kategóriába tartoznak az örökletes hemoglobinopátiában szenvedő betegek, akiket a hemoglobin fokozott oxigénaffinitása jellemez, amelyből kisebb mennyiség szabadul fel a test szöveteiben. Az eritropoetin nem megfelelő termelése vesebetegségekben (hidronephrosis, vaszkuláris patológia, ciszták, daganatok, veleszületett rendellenességek), májsejtes karcinóma és nagy méh myoma esetén figyelhető meg. A szérum eritropoetinszint lényeges differenciáldiagnosztikai jel.

Kezelés. A betegség kezdeti szakaszában ajánlott a véralvadás alkalmazása, amely jelentősen enyhíti a pletorikus szindróma megnyilvánulásait. A hematokrit (és a hemoglobin - normál értékekre) csökkentésére a választott módszer a phlebotomia, amely akkor javasolt, ha a hematokrit meghaladja a 0,54-et. A kezelés célja a nőknél 0,42-nél, a férfiaknál 0,45-nél kisebb hematokrit érték.A véralvadást modern körülmények között erythrocytapheresis helyettesítheti. Ezenkívül a véralvadás megkönnyítése és a trombózisos szövődmények megelőzése érdekében a betegek vérlemezke-gátló terápiát (aszpirin, reopoliglucin stb.) kapnak. A PV II előrehaladott stádiumában a kezelési mód kiválasztása talán a legnehezebb feladat. Az erythrocytosis mellett a betegek leukocitózisban és trombocitózisban szenvednek, ez utóbbiak igen magas számokat is elérhetnek. Egyes betegek már elszenvedtek bármilyen trombózisos szövődményt, és az exfúzió növeli a trombózis kockázatát.

A terápia egyénre szabásakor figyelembe kell venni a beteg életkorát. Tehát olyan 50 év alatti betegek kezelése, akiknek a kórelőzményében thromboticus szövődmények és súlyos hipertrombocitózis nem szerepel.< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Azok a 70 év feletti betegek, akiknek anamnézisében trombotikus szövődmények és súlyos hipertrombocitózis szerepel, myelosuppresszív gyógyszeres kezelés javasolt. A thromboticus szövődményektől és súlyos hyperthrombocytosistól mentes 50-70 éves betegek myelosuppresszív gyógyszeres kezelésben vagy phlebotomiában részesülhetnek, bár ez utóbbi típusú kezelés növelheti a thromboticus szövődmények kockázatát.

Jelenleg a véralvadás és a vérlemezke-ellenes szerek mellett a hidroxi-karbamidot és az alfa-interferont elsősorban a PI-k kezelésére használják, ritkábban - buszulfánt, anagrelidet külföldön. A hidroxi-karbamid lehet a választott gyógyszer, ha a PV-ben szenvedő betegek súlyos leukocitózisban és trombocitózisban szenvednek. Fiatal betegek esetében azonban a hidroxi-karbamid alkalmazását korlátozza mutagén és leukémiás hatása. A hidroxi-karbamid mellett az interferon-alfát széles körben alkalmazzák a PI-k kezelésében. Először is, az IF-a elég jól elnyomja a kóros proliferációt, és nincs leukémiás hatása. Másodszor, a hidroxi-karbamidhoz hasonlóan jelentősen csökkenti a vérlemezkék és a leukociták termelését. Különösen figyelemre méltó az IF azon képessége, hogy megszünteti a vizes eljárások bevitele okozta viszketést.

Az aszpirin napi 50-250 mg-os dózisban általában kiküszöböli a mikrokeringési zavarokat. Ennek a gyógyszernek vagy más thrombocyta-aggregáció-gátlónak a terápiás vagy profilaktikus célú szedése minden PI-ben szenvedő beteg számára javasolt.

Sajnos jelenleg nincs hatékony kezelés a III. stádiumú anémiás PV kezelésére. A terápia palliatív gyógyszerekre korlátozódik. Az anémiás és hemorrhagiás szindrómát vérkomponensek transzfúziójával korrigálják. Beszámoltak a hematopoietikus őssejt-transzplantáció hatékonyságáról PI-ben szenvedő betegeknél a myelofibrosis stádiumában, splenomegaliával és pancitopéniával, valamint akut leukémiává vagy MDS-be való átalakulással. A betegek hároméves túlélési aránya a transzplantáció után 64% volt.

Előrejelzés. A hosszú és bizonyos esetekben kedvező lefolyás ellenére a PV súlyos betegség, és tele van végzetes szövődményekkel, amelyek lerövidítik a betegek várható élettartamát. A betegek leggyakoribb halálozási oka a trombózis és az embólia (30-40%). A posztpolicitémiás mielofibrózis (PV III. stádium) stádiumában lévő betegek 20-50% -ában akut leukémiává alakul át, amelynek rossz a prognózisa - a hároméves túlélési arány mindössze 30%.