Fentebb megjegyeztük, hogy egy gyógyszer terápiás hatékonyságát (biohasznosulását) és biztonságosságát számos exogén (gyógyszerészeti) tényező jelentősen befolyásolhatja. A modern biofarmakon fogalmak szerint a gyógyszer a szervezetben zajló kóros folyamatokat a maga teljes tulajdonságaival befolyásolja. , és nemcsak gyógyászati anyag. Ez azt jelenti, hogy az azonos dózisban és azonos adagolási formában, de különböző gyártóktól származó, ugyanazt a farmakológiai anyagot tartalmazó gyógyszerek nem feltétlenül ekvivalensek (a latin aequivalens szóból - egyenértékű, egyenértékű). Valójában, amint azt a klinikai gyakorlat mutatja, az azonos hatóanyagokat azonos gyógyszerformákban és dózisokban, de különböző vállalkozásokban gyártott gyógyszerek jelentősen eltérhetnek mind a terápiás hatékonyság, mind a mellékhatások gyakorisága tekintetében, amelyet az orvosi felírásukra vonatkozó utasítások tartalmaznak. . Alkalmazás. A probléma súlyosságának megértéséhez azt javaslom, hogy tekintse át C.N. Nightingale a Makrolid Antibiotikumok 5. Konferenciáján az eredeti klaritromicin gyógyszer ekvivalenciájának tanulmányozására Latin-Amerika, Ázsia és Afrika 13 országában gyártott 40 példányban (Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithroydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000 ;19:293-05.).

Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszer-ekvivalencia problémája szorosan összefügg a generikus gyógyszerek – az úgynevezett „generikus formák” vagy „generikus gyógyszerek” – megjelenésével. Számos ország gyógyszerpiacának elemzése azt mutatja, hogy a gyógyszerforgalom jelentős részét nem az eredeti termékek teszik ki, hanem azok olcsóbb másolatai vagy analógjai. Például az USA-ban a generikumok a gyógyszereladások több mint 12%-át teszik ki, a nyugat-európai országokban ez az arány 30-60%. A generikus (reprodukált gyógyszer) az eredeti gyógyszer másolata, amelyet a gyógyszergyártó cégek jogosultak előállítani és forgalomba hozni az eredeti gyógyszer szabadalmi oltalmi időszakának lejárta után.

E súlyos probléma lényegének megértéséhez szükséges az olyan fogalmak meghatározása, mint az „eredeti gyógyszer” és a „reprodukált gyógyszer” (generikus) hivatalos készítményekkel.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlásai szerint: „Eredeti (innovatív) gyógyszer olyan gyógyszer, amelyet első alkalommal regisztrált a minőségére, biztonságára és hatékonyságára vonatkozó teljes dokumentáció alapján, akár 20 évig szabadalom védi" A generikus gyógyszereknek számos egyenértékű, gyakran használt szinonimája van – „generikus”, „generikus”, „generikus gyógyszerek”. Generikus gyógyszernek minősül az a gyógyszer, amelynek a hatóanyagok minőségi és mennyiségi összetétele és az adagolási forma megegyezik a referencia-gyógyszerrel, és amelynek a referencia-gyógyszerrel való biológiai egyenértékűségét megfelelő biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatok igazolják.” A WHO meghatározása szerint a „generikus” kifejezés alatt az orvosi gyakorlatban innovatív (eredeti) gyógyszerrel felcserélhető gyógyszert értünk, amelyet főszabály szerint az alkotó cég engedélye nélkül állítanak elő, és a szabadalom lejárta után értékesítenek. vagy egyéb kizárólagos jogok.

Ugyanakkor a WHO azt javasolja, hogy alapfogalomként használjuk a „több forrásból származó kábítószer” kifejezést – egy több cég által gyártott gyógyszert.

A 2010. évi 61-FZ. számú „A gyógyszerek forgalmáról szóló szövetségi törvény” ezeket a fogalmakat teljes mértékben nyilvánosságra hozza, és figyelembe veszi a nemzetközi ajánlásokat:

« Eredeti gyógyszer - olyan első ízben beszerzett gyógyszerkészítményt vagy gyógyászati anyagok új kombinációját tartalmazó gyógyszer, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát preklinikai gyógyszervizsgálatok és gyógyszerklinikai vizsgálatok eredményei igazolják.”

"Reprodukált gyógyszer- olyan gyógyszer, amely az eredeti gyógyszerrel azonos adagolási formában ugyanazt a gyógyszeranyagot vagy ezek kombinációját tartalmazza, és az eredeti gyógyszer forgalomba hozatalát követően került forgalomba.

Nyilvánvaló, hogy a generikumok tömeggyártásának elsősorban pusztán gazdasági okai vannak:

☻ Nincs szükség fejlett tudományos infrastruktúra létrehozására és fenntartására, valamint hatalmas összegek befektetésére az eredeti „slágerek” felkutatásába és azok költséges (a GLP követelményei szerint) preklinikai vizsgálatába;

☻ Nem kell gyártási engedélyt vásárolni az alkotó cégétől - a szabadalom lejárt;

☻ A generikus termék regisztrálásához nincs szükség nagyszabású és nagyon költséges klinikai vizsgálatokra (a GCP-követelményeknek megfelelően). Végül is a generikus gyógyszer olyan gyógyszer, amelyet egy hiányos dosszié (regisztrációs dokumentumok készlete) alapján regisztrálnak - csak az eredeti gyógyszerrel való egyenértékűségének megerősítése szükséges.

A reprodukált gyógyszernek számos követelménynek kell megfelelnie:

Hasonló biohasznosulásuk van;

Ugyanabban az adagolási formában kapható;

A minőség, a hatékonyság és a biztonság fenntartása;

Nincs szabadalmi oltalom;

Az eredeti gyógyszerhez képest alacsonyabb költséggel rendelkezik;

Megfelel a gyógyszerkönyvi követelményeknek, GMP (jó gyártási gyakorlat) feltételek mellett gyártva;

Ugyanazok a használati utasítások és óvintézkedések.

Az ekvivalencia fogalmának széles körben elterjedt használata ellenére az „általános ekvivalencia” kifejezés értelmetlen. A WHO a generikus gyógyszerekre a „felcserélhetőség” kifejezés használatát javasolja. A felcserélhető generikus gyógyszer terápiásán egyenértékű generikus gyógyszer, amely a klinikai gyakorlatban helyettesítheti az összehasonlító gyógyszert.

A generikus gyógyszerek következő jellemzőit kell figyelembe venni:

A generikus gyógyszer ugyanazt a hatóanyagot (anyagot) tartalmazza, mint az eredeti (szabadalmazott) gyógyszer;

A generikus segédanyagokban (inaktív összetevők, töltőanyagok, tartósítószerek, színezékek stb.) különbözik az eredeti gyógyszertől;

Különbségek figyelhetők meg a generikumok előállításának technológiai folyamatában is.

A nemzetközi szabványok szerint egy generikus és egy eredeti gyógyszer (márka) egyezősége három fontos összetevőn alapul: gyógyszerészeti, farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségen.

Gyógyszerészeti egyenértékűség- az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának teljes reprodukálása generikus gyógyszerrel. Az Európai Unióban gyógyszerészetileg egyenértékűnek minősülnek azok a gyógyszerek, amelyek ugyanazokat a hatóanyagokat azonos mennyiségben és adagolási formában tartalmazzák, és azonos vagy hasonló szabványoknak felelnek meg.

Az Egyesült Államokban az FDA előírja, hogy a gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerek ugyanazokat a hatóanyagokat tartalmazzák ugyanabban az adagolási formában, ugyanazt a beadási módot szánják, és azonos hatáserősségben vagy koncentrációban legyenek a hatóanyagok.

Bioekvivalencia (farmakokinetikai ekvivalencia)- az eredeti és a generikus gyógyszerek farmakokinetikai paramétereinek hasonlósága. Az Egészségügyi Világszervezet a bioekvivalencia következő megfogalmazását javasolja: „Két gyógyszer akkor tekinthető biológiailag egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, azonos biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, és azonos dózisban rendelve megfelelő hatékonyságot és biztonságot nyújtanak.” Az Európai Unióban két gyógyszer akkor tekinthető bioekvivalensnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek vagy alternatívák, és ha biológiai hasznosulásuk (felszívódási sebességük és mértékük) azonos moláris dózisban történő alkalmazás után olyan mértékben hasonló, hogy hatékonyságuk és biztonságosságuk lényegében az azonos. Az Egyesült Államokban a bioekvivalens gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékű vagy gyógyszerészetileg alternatív gyógyszerek, amelyek hasonló kísérleti körülmények között vizsgálva hasonló biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Az Orosz Föderációban két gyógyszer biológiailag egyenértékű, ha azonos biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak a gyógyszerrel.

Terápiás ekvivalencia- a gyógyszeres kezelésben alkalmazott generikus gyógyszer eredeti gyógyszeréhez hasonló hatásosság és biztonságosság. Az európai és amerikai szabványok szerint a terápiás egyenértékűség a hasonló farmakokinetikai profil mellett a terápiás hatás hasonló értékelését is biztosítja. Az uniós szabályok szerint egy gyógyszer terápiásán egyenértékű egy másik gyógyszerrel, ha ugyanazt a hatóanyagot vagy gyógyászati anyagot tartalmazza, és a klinikai vizsgálatok eredményei szerint ugyanolyan hatásos és biztonságos, valamint egy összehasonlító anyag, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát igazolták. Az Egyesült Államokban a gyógyszerek csak akkor tekinthetők terápiásán egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, és várhatóan ugyanolyan klinikai hatásuk és biztonságossági profiljuk lesz, ha a betegek a címkén leírtak szerint használják.

A fenti megfogalmazások alapján jól látható, hogy a fejlett országokban már régóta megértették azt a tényt, hogy a gyógyszerészeti és farmakokinetikai ekvivalencia nem elég ahhoz, hogy úgy tekintsük, hogy a generikus gyógyszerek és az eredeti gyógyszerek terápiás értelemben azonosak, azaz terápiásan egyenértékűek, ill. hogy a bioekvivalencia nem garancia, hanem csak a gyógyszer terápiás egyenértékűségének és biztonságosságának feltételezése.

Az Orosz Föderációban a generikus gyógyszerek helyzete némileg eltérő:

Oroszország rendelkezik a generikumok legmagasabb részesedésével a gyógyszerpiacon - különböző források szerint a gyógyszerpiac akár 95%-a!!!;

Sok generikus gyógyszer jelent meg Oroszországban, mint az eredeti!!!;

A generikumok és a márka terápiás egyenértékűségéről általában nincs adat!!!;

Ha egy generikus terméket más országokban történő felhasználásra engedélyeznek, akkor azt az Orosz Föderációban egy egyszerűsített rendszer szerint (a biológiai egyenértékűség meghatározása nélkül) regisztrálják. Csak új gyártók generikus gyógyszereit vizsgálják bioekvivalencia szempontjából. Például attól 1256 csak a 2001-ben regisztrált külföldi kábítószerekből 22 letette a bioekvivalencia vizsgát az Orosz Föderációban történő regisztrációkor!!!;

Nálunk vannak a világ legdrágább generikusai.

Nyilvánvalóan ez elsősorban a generikus gyógyszerekre vonatkozó meglévő szabályozási keretnek köszönhető.

Az Orosz Föderáció szabványai szerint a gyógyszerek bioekvivalenciájának („farmakokinetikai ekvivalenciájának”) értékelése a reprodukált (generikus) gyógyszerek orvosi és biológiai ellenőrzésének fő típusa, amelyek adagolási formája és hatóanyag-tartalma nem különbözik a megfelelő gyógyszerektől. eredeti gyógyszerek. Úgy tartják, hogy A bioekvivalencia vizsgálatok lehetővé teszik, hogy megalapozott következtetéseket vonjunk le az összehasonlított gyógyszerek minőségéről viszonylag kisebb mennyiségű elsődleges információ felhasználásával és rövidebb idő alatt, mint a klinikai vizsgálatok során. Ugyanakkor a bioekvivalencia-vizsgálatok (farmakokinetikai ekvivalencia) nem tekinthetők a gyógyszerészeti egyenértékűségi vizsgálatok alternatívájának - a generikus gyógyszerek minőségi és mennyiségi összetételének egyenértékűsége, amelyet farmakokönyvi tesztekkel értékelnek, mivel a gyógyszerészeti egyenértékűség nem garantálja a farmakokinetikai egyenértékűséget. Ugyanabban az időben, A bioekvivalencia vizsgálatok azt sugallják, hogy az eredetivel farmakokinetikailag ekvivalens (bioekvivalens) generikus gyógyszerek a farmakoterápia ugyanolyan hatékonyságát és biztonságosságát biztosítják, azaz. hogy terápiás egyenértékűek.

E tekintetben a generikus gyógyszerekkel kapcsolatban az Orosz Föderáció 2010. április 12-i N 61-FZ „A gyógyszerek forgalomba hozataláról” szóló szövetségi törvényének 26. cikkével összhangban, az úgynevezett gyorsított eljárás a gyógyszerek regisztrációjára. alkalmazzák:

26. cikk. Gyorsított eljárás a gyógyszerek vizsgálatára

1. A generikus gyógyszerekre a gyógyszerek állami nyilvántartásba vétele céljából történő gyorsított vizsgálati eljárását kell alkalmazni. Az ilyen eljárás lefolytatása során bemutatásra kerülnek a gyógyszerek klinikai vizsgálatai során szerzett és speciális nyomtatott kiadványokban megjelent információk, valamint az orvosi felhasználásra szánt gyógyszer bioekvivalenciájára és (vagy) terápiás egyenértékűségére vonatkozó vizsgálat eredményeit tartalmazó dokumentumok, ill. egy állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszer biológiai egyenértékűségére vonatkozó vizsgálat eredményei.

A bioekvivalencia-vizsgálatok eljárását és minden szakaszát részletesen szabályozza az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának 2004. augusztus 10-i „A gyógyszerek bioekvivalenciájának minőségi vizsgálatainak elvégzése” című Módszertani utasítása. A bioekvivalencia vizsgálatok tárgya az orális, bőrön vagy rektális adagolásra szánt generikus gyógyszerek, feltéve, hogy hatásukat a hatóanyagnak a szisztémás keringésben való megjelenése közvetíti. A bioekvivalencia értékelést minden hosszú hatástartamú adagolási forma esetében elvégzik; olyan formák, amelyek a gyógyszer azonnali felszabadulását biztosítják szájon át szedve (tabletták, kapszulák, szuszpenziók stb., az oldatok kivételével); transzdermális terápiás rendszerek; rektális és vaginális kúpok, valamint kombinált gyógyszerek (a fő összetevők szerint). Az inhalációval történő beadásra szánt gyógyszerkészítményekkel nem végeztek bioekvivalencia vizsgálatokat.

A megfelelő, az Orosz Föderációban bejegyzett eredeti gyógyszert referencia gyógyszerként használják.

A pszichotróp szerek és a HIV-fertőzésre használt gyógyszerek kivételével valamennyi gyógyszer bioekvivalenciájának értékelése egészséges önkénteseken történik. Egészséges önkéntesként 18 és 45 év közötti, mindkét nemű egyéneket vehetnek fel, akik számos kritériumnak megfelelnek, ideértve a krónikus betegségek hiányát, allergiás anamnézist, gyógyszer-intoleranciát, korábbi gyógyszerhasználatot stb. Az egészséges alanyok és betegek részvétele a gyógyszerek bioekvivalencia-vizsgálatában önkéntes. Az önkéntesnek joga van bármely szakaszban megtagadni a folyamatban lévő kutatásban való részvételt. A bioekvivalencia tesztek elvégzésének etikai normáit a vonatkozó dokumentumok szabályozzák. A bioekvivalencia vizsgálatban részt vevő önkéntesek írásos beleegyező nyilatkozatot írnak alá. Az önkéntes minden szükséges információt megkap a vizsgált gyógyszerről és a vizsgálati eljárásról. Az önkéntes garanciát vállal arra, hogy szükség esetén szakképzett orvosi ellátásban részesül mind a bioekvivalencia-vizsgálat során, mind azt követően, és a kutatás során megszerzett információk bizalmasak. A beleegyező nyilatkozat aláírása után az önkéntesek klinikai és paraklinikai vizsgálatát, valamint laboratóriumi vizsgálatokat végeznek (klinikai vérvizsgálat (klinikai vizeletvizsgálat, biokémiai vérvizsgálat, vérvizsgálat HIV, szifilisz, vírusos hepatitis kimutatására). Bioekvivalencia vizsgálatokat végeznek a reprodukált gyógyszer egy adagjával egy adott gyógyszerformában, még akkor is, ha több adagban van bejelentve. A bioekvivalencia vizsgálatok során a hatóanyagok koncentrációját plazmában, szérumban vagy teljes vérben határozzák meg.

A hatóanyagok koncentrációjának meghatározására plazmában, szérumban vagy teljes vérben különféle módszerek (fiziko-kémiai, immunológiai, mikrobiológiai stb.) alkalmazhatók, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag koncentrációjának megbízható laboratóriumi adatainak megszerzését a kiválasztott körülmények között. egy farmakokinetikai vizsgálat, különösen annak időtartama, és megfelel a szelektivitás, a pontosság és a reprodukálhatóság általános követelményeinek.

Ha a gyógyszer preszisztémás eliminációja miatt változatlan állapotban nem mutatható ki a vérben, és nincs farmakológiai aktivitása (prodrug), meg kell határozni a biológiailag aktív metabolit koncentrációját.

A referencia gyógyszer és a generikus gyógyszer bioekvivalenciáját a gyógyszer felszívódásának mértéke és sebessége, a maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges idő és értéke, valamint a gyógyszer eliminációjának sebessége (AUC - a gyógyszer alatti terület) határozzák meg. "hatóanyag koncentrációja - idő" görbe; Cmax - a hatóanyag maximális koncentrációja; tmax - a hatóanyag maximális koncentrációjának eléréséhez szükséges idő; T1/2 - a gyógyszer felezési ideje stb.).

Ezek az Orosz Föderáció területén érvényben lévő gyógyszerek bioekvivalenciájának értékelésére és értelmezésére vonatkozó megközelítések.

Szeretném felhívni a figyelmet a generikumok problémájának megoldásának következő jellemzőire a fejlett országokban:

1. Kidolgozott és hatékonyan működő gyógyszerminőség-ellenőrzési rendszer megléte, amely a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek és a GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP szabványok szigorú betartásán alapul - a fejlesztési szakasztól annak átvételéig a fogyasztó által;

2. A bioekvivalencia nem tekinthető a generikus és a márka közötti terápiás egyenértékűség garanciájának. A generikumok klinikai vizsgálatokon esnek át a GCP-szabályok szerint.

3. Az USA-ban a terápiás ekvivalencia érdekében klinikai vizsgálatokon átesett generikus gyógyszereket kóddal látják el, amelyek bioekvivalenciája nem haladja meg a 3-4%-ot. "A". Generikus kóddal "A" anyagi okokból helyettesítheti az eredeti gyógyszert.

4. Az USA-ban azokhoz a generikus gyógyszerekhez, amelyek nem estek át klinikai vizsgálatokon a terápiás egyenértékűség érdekében, kódot kapnak "BAN BEN". Általános kóddal "BAN BEN" nem helyettesítheti automatikusan az eredeti gyógyszert vagy a kóddal rendelkező más generikus gyógyszert "A".

5. A gyógyszertárban a gyógyszerész csak az orvos által előírt kereskedelmi néven adhat ki gyógyszert a betegnek.

6. A kábítószerek státuszával kapcsolatos információk nyilvánosan elérhetők, és az „Orange Book” referenciakönyvben (FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) szerepelnek.

Számos orosz szakértő szerint:

Minden generikus gyógyszernek terápiás egyenértékűségi vizsgálaton kell átesnie.

- Generikus alkalmazása akkor lehetséges, ha a gyógyszert olyan országban regisztrálták, ahol fejlett gyógyszer-minőség-ellenőrzési rendszer működik, és a gyártó cég a regisztrációt követő klinikai vizsgálatok során igazolta a terápiás egyenértékűségét;

A generikumok előállítása során a GMP-követelményeknek való megfelelésről teljes körű információra van szükség

Szükséges az orvostársadalom számára elérhető adatbázis létrehozása a generikumok farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségéről, az Orange Book-hoz hasonló.

Gyógyszerészeti egyenértékűség

A gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékűek, ha ugyanazokat a hatóanyagokat azonos mennyiségben és adagolási formában tartalmazzák, azonos vagy hasonló szabványoknak felelnek meg, és a hatóanyagok hatásossága vagy koncentrációja azonos. Gyakran az azonos hatóanyag-tartalom ellenére egy generikus gyógyszer a segédanyagok összetételében különbözik az eredetitől

Az eredeti Vigamox gyógyszer és a generikus Moxicin összetétele 5 ml oldatban

Vigamox (28)
Moxicin (29)

Hatóanyag: oxifloxacin-hidroklorid 0,02725 g moxifloxacin-hidroklorid 0,02725 g

Tartósítószer benzalkónium-klorid

Egyéb segédanyagok nátrium-klorid nátrium-klorid

bórsav

sósav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

injekcióhoz való víz

Az általános moxifloxacin-hidroklorid tartósítószert tartalmaz, az eredeti Vigamox gyógyszer nem tartalmaz tartósítószert.

Bioekvivalencia

Két gyógyszer akkor tekinthető bioekvivalensnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, azonos biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, és azonos dózisban alkalmazva hasonlóak, megfelelő hatékonyságot és biztonságosságot biztosítva. A biológiai hozzáférhetőség egy olyan hatóanyag vagy hatóanyag felszívódásának sebességére és arányára vonatkozik, amely az alkalmazás helyén kezd hatni.

Lényegében a bioekvivalencia az eredeti és a generikum felszívódásának sebességének és mértékének egyenértékűsége a testnedvekben és a szövetekben azonos koncentrációjú dózisok mellett. Az összehasonlító bioekvivalencia vizsgálat eredményeinek megbízhatósága nagymértékben függ a követelmények betartásától (GMP – jó klinikai gyakorlat), és függetlennek, többközpontúnak, randomizáltnak, kontrolláltnak, hosszú távúnak kell lennie.

Ha egy generikus gyógyszert más országokban történő felhasználásra engedélyeznek, akkor azt az Orosz Föderációban egyszerűsített rendszer szerint (a bioekvivalencia meghatározása nélkül) regisztrálják. Így a külföldi generikus gyógyszerek Orosz Föderációban történő regisztrálásakor nagyrészt megbízunk a gyógyszergyárak által benyújtott dossziékban. Az ilyen „hiszékenység” bizonyos esetekben nagyon sokba kerül a betegeknek, mert Előfordulhat, hogy a generikumok nem felelnek meg az eredeti gyógyszernek farmakokinetikai tulajdonságaikban. A generikumok és az eredeti klaritromicin C.N. bioekvivalenciájának kontrollvizsgálatának példáját használva. Nightingale és munkatársai az eredeti klaritromicin terméket 40 másolattal hasonlították össze a bioekvivalencia szempontjából az American Pharmacopoeia szabványai alapján. A tanulmány kimutatta, hogy a generikumok 70%-a sokkal lassabban oldódik fel, mint az eredeti gyógyszer, ami kritikus a felszívódásukhoz. A generikumok 80%-a eltér az eredetitől a termék egy egységében lévő hatóanyag mennyiségében. A hatóanyaghoz nem kapcsolódó szennyeződések mennyisége a legtöbb mintában nagyobb, mint az eredetiben. A „legjobb” általánosban 2% volt, a „legrosszabbban” - 32%. A szennyeződések jelenléte meghatározta a mellékhatások súlyosságát.

A szemészek is hasonló helyzettel szembesülnek. Congdon N.G. és munkatársai (2001) egy randomizált, kettős vak vizsgálat eredményei alapján megállapították a kötőhártya és a szaruhártya irritációjának túlsúlyát egy generikus NSAID - diklofenak lokális alkalmazásával összevetve a kezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva. márkás gyógyszer.

Gyakran a kifejezés Az „általános” kifejezés helytelenül az „egyenértékű gyógyszeranyag” kifejezéssel van helyettesítve. Valójában egy ilyen kifejezés értelmetlen, mivel nem létezik a „gyógyszerek egyenértékűségének” fogalma. Az ekvivalencia következő típusait különböztetjük meg: gyógyszerészeti, biológiai és terápiás. Az Európai Unióban és az Egyesült Államokban a gyógyászati anyagok gyógyszerészeti egyenértékűségének definícióit használják.

A gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékűek, ha ugyanazt a hatóanyagot azonos mennyiségben és adagolási formában tartalmazzák, és azonos vagy hasonló szabványoknak felelnek meg (EMEA, The Regulations Regulations medicines in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, 231-244.

A gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerek ugyanazokat a hatóanyagokat tartalmazzák ugyanabban az adagolási formában, ugyanarra az adagolási módra szánják, és a hatóanyagok erőssége vagy koncentrációja azonos (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. kiadás , 2000).

Az összetevők hasonlósága határozza meg a gyógyszerek gyógyszerészeti ekvivalenciáját, biológiai egyenértékűségük értékeléséhez össze kell hasonlítani a gyógyszerek felszívódásának és eloszlásának jellemzőit az emberi szervezetben. Az Egészségügyi Világszervezet a következő megfogalmazást javasolja: „Két gyógyszer akkor tekinthető biológiailag egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, azonos biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, és ha azonos dózisban írják fel, megfelelő hatékonyságot és biztonságot nyújtanak.”

Európa és az USA elfogadta saját bioekvivalencia-formulációit.

Két gyógyszer akkor bioekvivalens, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek vagy alternatívák, és ha biológiai hozzáférhetőségük (felszívódási sebességük és mértékük) azonos moláris dózisban történő alkalmazás után hasonló, amennyiben hatásosságuk és biztonságosságuk lényegében megegyezik (EMEA, gyógyszerkészítmények az Európai Unióban. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v.3C, 1998, pp. 231-244).

A bioekvivalens gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékű vagy gyógyszerészetileg alternatív gyógyszerek, amelyek hasonló kísérleti körülmények között vizsgálva hasonló biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek (FDA, Electronic Orange Book, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. kiadás, 2000).

Így a gyógyszerek egyenértékűségének értékelése nem csupán a molekulák – a gyógyászati anyagok hatóanyagai – azonosságának értékelésén múlik. A gyógyszerekre vonatkozó követelmények az egyenértékűségük megerősítésekor olyan szempontokat érintenek, mint a gyártás minőségének ellenőrzése (a GMP szabványoknak való megfelelés), a gyógyszer használati utasítása, címkézése stb.

A gyógyszerek egyenértékűségét a hatóanyagok fizikai-kémiai tulajdonságai (diszperziós fok, polimorfizmus stb.), a segédanyagok tulajdonságai, a technológiai folyamat jellemzői, a tárolási körülmények, a csomagolás (üveg, műanyag, papír stb.) is értékelik.

1. A generikumok bioekvivalenciáját az eredeti gyógyszerhez viszonyítva kell meghatározni. Ha nem képviselteti magát a hazai piacon, akkor a feltüntetett listáról (elsődleges piac) kerül ki, ahol a gyártó cég megítélése szerint a legjobban megfelel a minőségi, biztonsági, hatékonysági és címkézési követelményeknek.

2. Ha az eredeti gyógyszer nem használható fel, akkor az ország piacának vezető gyógyszere szolgálhat etalonként, amennyiben minősége, biztonságossága és hatékonysága igazolt.

3. Vezető gyógyszer hiányában a regisztrált generikus terméket a helyi, állami vagy regionális szabványok szerint állítják elő, ideértve a Nemzetközi Gyógyszerkönyvet és a WHO Útmutatót a regisztrációs követelményekhez a több gyártó által gyártott gyógyszerkészítmények felcserélhetőségének meghatározására (WorldHealth). Szervezet, 1996, WHO Gyógyszerkészítmények Specifikációi Szakértői Bizottsága: harmincnegyedik jelentés WHO Technical Report Series No. 863, Genf, pp. 114-154).

Természetesen felmerül a kérdés, hogy a leírt ekvivalenciatípusok elegendőek-e ahhoz, hogy a generikus gyógyszerek és az eredeti gyógyszerek terápiás értelemben azonosak, azaz terápiásán egyenértékűek legyenek.

Az európai és amerikai definíciók szerint a terápiás ekvivalencia a hasonló farmakokinetikai profil mellett a farmakodinámiás (terápiás) hatás hasonló értékelését is biztosítja.

Egy gyógyszer terápiásán egyenértékű más gyógyszerrel, ha ugyanazt a hatóanyagot vagy gyógyszeranyagot tartalmazza, és a klinikai vizsgálatok eredményei alapján ugyanolyan hatásos és biztonságos, mint az összehasonlító gyógyszer, amelynek hatékonysága és biztonságossága igazolt. a gyógyszerekre vonatkozó szabályok az Európai Unióban, Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

A gyógyszerek csak akkor tekinthetők terápiásán egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, és várhatóan ugyanolyan klinikai hatásuk és biztonsági profiljuk van, ha a betegek a címkéjüknek megfelelően használják (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20. Kiadás, 2000).

Ellentétben a bioekvivalenciával, amelynek meghatározása szigorú szabványok által szabályozott, és általában nem okoz félreértéseket az eredmények értelmezésében, a terápiás egyenértékűség egyértelmű meghatározásának hiánya bizonytalansághoz vezet mind az orvosok, mind a betegek számára bizonyos gyógyszerek helyes megválasztásában. generikus gyógyszerek.

Az FDA 1998-ban közzétett, a generikus gyógyszerek terápiás egyenértékűségének értékelésére vonatkozó szabálytervezet azt javasolja, hogy a gyógyszer címkéjén jelezzék a terápiás egyenértékűség meglétét vagy hiányát, valamint azt a gyógyszert, amellyel az összehasonlítást végezték (általában a márkanevű gyógyszer) .

Jelenleg a generikus gyógyszer kiválasztásakor az a tény vezérelhető, hogy a gyógyászati anyagok bioekvivalenciája közvetett módon igazolja terápiás hatékonyságukat.

Az azonos generikus sorozatból származó gyógyszerek hasonló hatékonyságába vetett teljes bizalom csak a terápiás egyenértékűség összehasonlító vizsgálata után érhető el, amely adatok lehetővé teszik a generikumok széles körű használatából adódó gazdasági előnyök teljes kihasználását. Jelenleg a terápiás egyenértékűség vizsgálata válik kötelezővé az új generikus gyógyszerek piacra kerülésekor.

A gyógyszerek felcserélhetőségének kérdései a legvitatottabb és legösszetettebb kérdések a gyógyszerpiacon. Az eredeti és generikus gyógyszerek (vagy generikumok) kapcsolata korántsem felhőtlen.

Az eredeti gyógyszerek szabadalmi oltalmának jellemzői

Valóban, az eredeti gyógyszert kifejlesztő cég érthető. Hatalmas pénzeszközök, amelyeket egy gyógyszeranyag molekulájának felkutatására, egy gyógyszer kutatására, forgalomba hozatalára, az esetleges káros hatások és kölcsönhatások gondos nyomon követésére költenek, néhány év elteltével, amikor a szabadalmi oltalom továbbra is fennáll, látszólag helyrehozhatatlannak bizonyul. elveszett.

Egy generikus gyógyszer, amelyet gyakran több cég is gyárt egyszerre, „örököl” minden olyan tulajdonságot, erőfeszítést, időt és pénzt, mint az eredeti gyógyszer. Azon pedig vitatkozhatsz, amennyit csak akarsz, hogy az eredeti mindig az eredeti marad, a reprodukált médium pedig csak reprodukált médium. A közös nemzetközi szabadalmaztatott név hasonlóvá teszi ezeket a gyógyszereket a fogyasztó számára, a generikus pedig általában alacsonyabb ára miatt vonzóbb.

Az eredeti gyógyszermárkák gyártói különféle módokon, elsősorban szabadalmi jogon keresztül védik kizárólagos jogaikat. A gyógyászati anyag alapját képező molekula szabadalmi oltalmának megvalósítása egy bizonyos időszakra szóló reprodukciós tilalmat ír elő, amelynek időtartama országonként eltérő, de átlagosan

egyenlő 20 évvel. Figyelembe kell venni, hogy egy új molekula tesztelésének megkezdésétől és a szabadalom kiadásától a gyógyszer forgalomba hozataláig 10-15 vagy akár több év is eltelhet. Így az eredeti gyógyszer gyártójának átlagosan 5 év áll rendelkezésére a költségek kompenzálására és az eredeti gyógyszerből származó osztalékra. Ennek az időszaknak a vége felé rendszerint a szabadalmi jogalkotás sajátosságait és a benne rejlő kiskapukat kihasználva próbálják meghosszabbítani a szabadalmi oltalom időtartamát. Például 1978-ban megkapták a fő szabadalmat az omeprazol molekulára, a 90-es évek végétől kezdődően - az omeprazol magnéziumsójára, a gyomor-bél traktus betegségeinek kezelésére szolgáló módszerre, amely az omeprazol balra forgató izomerjét, az omeprazol S-enantiomerjét alkalmazza. az omeprazol magnéziumsója trihidrát formájában, az omeprazol új kristályos formája. A felsorolt szabadalmak mindegyike lehetővé tette a fejlesztő cég számára, hogy küzdjön az omeprazol generikus gyógyszereinek piacra dobására irányuló kísérletek ellen. A szabadalmi jog végrehajtásának jellemzői az olyan fogalmak megkülönböztetésében rejlenek, mint a generikus gyógyszer (vagy generikus) és a másolt gyógyszer (másolat).

Általánosságok és másolatok

Általános gyógyszer olyan gyógyszer, amelyre a szabadalmi oltalom már lejárt. Ennek megfelelően a generikus gyógyszer nem kizárólagos tulajdona annak a gyógyszergyártó cégnek, amelyik kifejlesztette vagy az első értékesítési engedéllyel rendelkezik.

Másolatok- olyan gyógyszerekről van szó, amelyeket olyan országok piacán mutatnak be, ahol a kémiai molekulák szabadalmaztatása gyenge vagy hiányzik - a gyógyszerek hatóanyagai.

A másolt gyógyszer és a generikus gyógyszer közötti különbség lényegében csak a gyógyszer sokszorosítására vonatkozó törvényi szabályok megsértése (a szabadalom jogosultjának jogsértése).

Végső soron a fejlett szabadalmi oltalommal rendelkező országokban a fogyasztók az eredeti gyógyszerrel szembesülnek, és csak ezután kell a generikus gyógyszereknek elnyerniük a helyüket a piacon.

Oroszországban a helyzet némileg más. Először is figyelembe kell venni a generikus gyógyszerek részesedését az orosz gyógyszerpiacon (különböző források szerint 78-95%). A G7 országok piaca a következőképpen alakul: az USA-ban - a generikumok 12%-a, Japánban - 30%, Németországban - 35%, Franciaországban - 50%, Angliában - 55%, Olaszországban - 60%. Kanadában - 64%.

Másodszor, a szovjet orvoslás hagyományai és a kizárólag hazai, illetve a volt KGST-országokban gyártott gyógyszerek hosszú távú piaci jelenléte némi elmozdulást váltott ki a márkanevek megítélésében. Így a Piracetam az orosz orvosok számára elsősorban egy generikus gyógyszer Nootropil; A ko-trimoxazol ismertebb nevén Biseptol; A Renitek (enalapril-maleát) az orosz piacon legsikeresebb generikusa, az Enapa néven került használatba; az eredeti ciprofloxacin (Tsiprobay) helyébe a Tsifran és Tsiprolet név lép.

Így a piac sajátosságai diktálják az eredeti nevek megítélését, ami meghatározza az eredeti és a generikus közötti szubjektív választást az utóbbi javára.

Harmadszor, mint minden olyan ország, ahol magas a kormányzati protekcionizmus az orvostudomány területén, Oroszország is a generikus gyógyszereket választja, mert azok drágák. Ez határozza meg az orvostudomány legelterjedtebb ágazatának feltöltését generikus - ingyenes gyógyszerekkel.

Az eredeti gyógyszerek fejlesztői által követett aktív generikus ellenes politika oda vezetett, hogy maga a generikus kifejezés is bizonyos sértővé vált. Ez hozzájárul ahhoz a tényhez, hogy a generikus gyógyszer implicit jellemzői az alacsonyabb rendűség, az elégtelen tanulmányozás és a meghatározatlan biztonsági profil. Mindeközben ennek nincs objektív indoka.

A generikus gyógyszerek értékelésekor tartsa szem előtt a következőket.

A generikus gyógyszer ugyanazt a hatóanyagot (anyagot) tartalmazza, mint az eredeti (szabadalmazott) gyógyszer.
A generikus segédanyagokban (inaktív összetevők, töltőanyagok, tartósítószerek, színezékek stb.) különbözik az eredeti gyógyszertől.
Különbségek figyelhetők meg a generikumok előállításának technológiai folyamatában is.

Gyógyszerészeti, biológiai és terápiás egyenértékűség

A „generikus” kifejezést gyakran helytelenül az „egyenértékű gyógyszeranyag” kifejezéssel helyettesítik. Valójában egy ilyen kifejezés értelmetlen, mivel nincs fogalma a „gyógyszerek egyenértékűségének”. Az ekvivalencia következő típusait különböztetjük meg: gyógyszerészeti, biológiai és terápiás. Az Európai Unióban és az Egyesült Államokban a gyógyászati anyagok gyógyszerészeti egyenértékűségének definícióit használják.

A gyógyászati anyagok beadási módjai lehetővé teszik, hogy megközelítsük a bioekvivalencia fogalmát. Csak olyan gyógyszerek esetében van értelme meghatározni, amelyek szisztémás hatásúak. A bioekvivalencia problémája szorosan összefügg a generikus gyógyszerek megjelenésével. Amint azt számos ország gyógyszerpiacának elemzése kimutatta, a forgalom jelentős részét nem az eredeti termékek teszik ki, hanem azok olcsóbb példányai vagy analógjai (ún. generikus formák, generikumok). Az USA-ban a generikumok a gyógyszereladások több mint 12%-át teszik ki; a nyugat-európai országokban ez az arány 30-60%, Oroszországban - akár 90%83.
Az egyik első, a generikus gyógyszerek előállítását szabályozó törvénynek tekinthető az USA-ban 1938-ban elfogadott törvény53. Ennek a fogalomnak az első modern definícióját Franciaországban javasolták 1986-ban. A generikumok alatt „az eredeti gyógyszer másolatait, amelyek előállítása és forgalmazása az innovatív gyógyszert oltalmazó szabadalom lejárta után lehetséges”84. Később egy pontosítást vezettek be: „Egy meghatározott gyártótól származó, az eredeti termékhez lényegében hasonló, az eredeti termékkel azonos adagolási formában kiadott, hatóanyagok minőségi és mennyiségi összetétele és bioekvivalenciája szerinti gyógyszer”85.
Nyilvánvaló azonban, hogy ezek a követelmények bizonyos esetekben nem elegendőek két gyógyszer terápiás egyenértékűségének meghatározásához.
A „generikus” fogalom egyik általános definíciója az, hogy egy hiányos dosszié (regisztrációs dokumentum-készlet) alapján regisztrált gyógyszerről van szó. Vagyis a világgyakorlatban a generikus gyógyszereket az esetek túlnyomó többségében nem tesztelik a klinikán. A közelmúltban a felhasználásuk engedélyezése a következő feltevés alapján történt: "Ha a reprodukált gyógyszer összetétele és adagolási formája nagyon hasonló az eredetihez, akkor a terápiás tulajdonságoknak is hasonlónak kell lenniük." Idővel azonban a generikus gyógyszerek innovatív analógjaikkal való terápiás egyenértékűségének igazolására vonatkozó követelmények szigorúbbá váltak, pl. klinikai értékelésen átesett gyógyszerek. Az ekvivalencia következő típusait különböztetjük meg:

Gyógyszerészeti - az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának teljes reprodukálása generikus gyógyszerrel. Ezen túlmenően a gyógyszerészeti ekvivalenciával rendelkező gyógyszerek eltérő biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezhetnek, pl. terápiás hatások.
Farmakokinetika (bioekvivalencia) - a farmakokinetikai paraméterek hasonlósága.

Terápiás - a generikus gyógyszer hatékonysága és biztonságossága a farmakoterápiában hasonló az eredeti gyógyszerhez.

A „bioekvivalencia” kifejezést a legszélesebb körben használják egy generikus gyógyszer eredeti gyógyszerhez való hasonlóságának meghatározására. A bioekvivalencia meghatározásának fontosságát a következő megfontolások magyarázzák86:

A jól ismert gyógyszergyárak által gyártott eredeti gyógyszereket a helyes orvosi gyakorlat (GMP) követelményeinek megfelelően gyártják; általában kiterjedt klinikai vizsgálatokon estek át. A GMP-követelményeknek való megfelelést nehéz lehet megállapítani a generikus gyógyszerek esetében, és ezekre a gyógyszerekre vonatkozó klinikai vizsgálatok ritkák.
A generikus gyógyszerek nyersanyagköltsége az előállítási költség körülbelül 50%-a, ami arra késztetheti a gátlástalan gyártókat, hogy olcsóbb (és gyengébb minőségű) nyersanyagokat keressenek. A generikus gyógyszerek előállítása során felmerülő további anyagköltségek összefüggésbe hozhatók a jó minőségű alapanyagok gyártóitól való földrajzi távolsággal.
A generikus gyógyszerek létrehozásakor meg kell követelni a segédanyagok eredeti összetételének megőrzését, amely azonban nem mindig ismert. A segédanyagok generikus gyógyszerekben való felhasználását az Egészségügyi Világszervezet ajánlásai alapján szabályozzák87, 88.

A gyártótól függetlenül a következő követelményeket kell alkalmazni az általános nyomtatványokra ugyanúgy, mint az eredeti termékekre:

minőség;
hatékonyság;
biztonság.

Ha pozitív bioekvivalencia eredmények születnek, úgy tekintjük, hogy nincs szükség kiterjedt klinikai vizsgálatokra, mivel a generikus gyógyszer hatóanyagának terápiás hatása ismert, és megfelel az eredeti gyógyszernek89. A bioekvivalencia vizsgálat lehetővé teszi egy eredeti drága gyógyszertermék és egy olcsó generikus gyógyszer „jogainak egyenlővé tételét”90.
Meg kell jegyezni, hogy jelenleg különböző módszerek léteznek a gyógyszerek bioekvivalenciájának meghatározására, amelyeket az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának Farmakológiai Bizottsága91, az Egyesült Államok FDA92, az Egészségügyi Világszervezet, az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség93 fejlesztett ki, valamint egyéb nemzetközi és nemzeti dokumentumok.
Az Orosz Egészségügyi Minisztérium Farmakológiai Bizottságának előírásai szerint „két gyógyszer biológiailag egyenértékű, ha azonos biológiai hozzáférhetőséget biztosítanak a gyógyszerrel”. Hasonló követelményeket fogalmaz meg a Skandináv Orvosi Tanács94. Nyilván ilyen

a készítmény nem elegendő, mivel nem veszi figyelembe a maximális koncentráció eléréséhez szükséges időt vagy a gyógyszerek eliminációjának sebességét. A WHO ennél szigorúbb definíciót ad: „Két gyógyszerkészítmény akkor bioekvivalens, ha gyógyszerészetileg ekvivalens, és biológiai hozzáférhetőségi paramétereik (elérhetőségi sebességük és mértékük) azonos moláris dózisban történő beadás után olyan mértékben hasonlóak, hogy hatásuk csökkenthető. várhatóan lényegében ugyanaz lesz.” Hasonló követelményeket támaszt az FDA is, a bioekvivalenciát nem modell módszerrel, közvetlenül a farmakokinetikai görbék alapján vizsgálták (1.31. ábra); A következő paramétereket veszik figyelembe95:

AUC0-t a farmakokinetikai görbe alatti terület a farmakológiai gyógyszer beadásának pillanatától a t időpontig;
AUC0-™ - a farmakokinetikai görbe alatti terület a farmakológiai gyógyszer beadásának pillanatától az időpontig

(végtelenség);

a maximális koncentráció St,^ értéke és elérésének ideje T^^;
biohasznosulás, a farmakokinetikai görbék alatti területek arányaként számítva (lásd 1.9. ábra).

Rizs. 1.31. Példák az eredeti gyógyszer (1) és generikus (2) bioekvivalens (a) és nem bioekvivalens (b) farmakokinetikai görbéire
A fenti követelményekből következően nem csak a bevitt, hanem a farmakológiai gyógyszer kiürülését is figyelembe veszik.
Az FDA biológiai egyenértékűségi irányelvei nagy hangsúlyt fektetnek a tanulmányok tervezésére. A tervezés kettős vak, páronkénti összehasonlítású AB/BA crossover kialakítással történik. Mind a gyógyszer egyszeri injekciójának hatását, mind a hosszú távú terápia hatását vizsgálják.
A különböző forrásokból beszerezhető hasonló gyógyszerek (ún. többforrású gyógyszerek) felcserélhetőségének meghatározására vonatkozó WHO irányelvek megjegyzik, hogy a bioekvivalenciát leggyakrabban a terápiás egyenértékűség megerősítésére használják. Ugyanakkor más megközelítések is lehetségesek.

Igen. Ez különösen magában foglalhatja a farmakodinámiás jellemzők összehasonlító meghatározását (azaz farmakológiai tulajdonságok, például pupillatágulás, pulzus- vagy vérnyomásváltozások), korlátozott számú összehasonlító klinikai vizsgálatokat, in vitro teszteket, például az adagolási forma oldhatóságának meghatározását. oldódási teszt), többek között több ponton megállapított oldhatósági profil formájában. Az in vitro és in vivo kapott eredmények konzisztenciáját azonban kisebb mértékben a gyógyszerek vízben való oldhatósága, nagyobb mértékben a vékonybél falán keresztüli permeabilitása határozza meg (1.22. táblázat), ezért van egy Az olyan anyagok „arany standardja”, amelyek permeabilitása jól tanulmányozott (1.23. táblázat).
1.22. táblázat. Biofarmakon paraméterek korrelációja in vitro és in vivo kísérletekben azonnali hatóanyagleadású gyógyszereknél

Osztály gyógyszerek	Oldhatóság	Áteresztőképesség	In vitro és in vivo paraméterek korrelációja
én	Magas	Magas	Létezik, ha az oldódási sebesség alacsonyabb, mint a gyomorból való kilépési sebesség, ellenkező esetben kicsi vagy nincs összefüggés
II	Alacsony	Magas	Létezik, ha az in vitro és az in vivo oldódási sebesség azonos, feltéve, hogy az adag nem túl magas
III	Magas	Alacsony	A korrelációt az abszorpció (permeabilitás) határozza meg, az oldhatósággal alig vagy egyáltalán nincs korreláció
IV	Alacsony	Alacsony	Gyenge vagy nincs korreláció

1.23. táblázat. A generikus gyógyszerek aktív komponenseinek permeabilitásának osztályozására javasolt markerek
Jelző	Áteresztőképesség	Megjegyzések
a-metildopa	Alacsony	Aminosav transzporter
Antipirin	Magas	Permeabilitás jelző
Atenolol	Alacsony	Intercelluláris permeabilitási szabvány
Verapamil	Magas	-
Hipotiazid	Alacsony	IV. osztály (1.22. táblázat)
karbamazepin	Magas	-
Ketoprofen	Magas	-
Koffein	Magas	-
Mannit	Magas	Permeabilitási határjelző
Metoprolol	Magas	Belső szabvány alacsony-nagy permeabilitás
Naproxen	Magas	-
Polietilén glikol	Alacsony (molekulatömeg 4000) magas (molekulatömeg 400)	Nem felszívódó markerként használható

1.23. táblázat. Befejező

Áteresztőképesség

Propanolol

Belső szabvány

Teofillin

IV. osztály (1.22. táblázat)

A terápiás egyenértékűség konkrét bizonyítéka nem szükséges, ha minden kémiai (például szennyeződési profil), gyógyszerészeti (például stabilitási) és gyártási jellemző összhangban van a kiválasztott referenciastandard jellemzőivel. Más szóval, úgy gondolják, hogy a műszaki paraméterek megfelelősége önmagában garantálja a terápiás egyenértékűséget.
Vegye figyelembe, hogy olyan gyógyszerekkel végzett összehasonlító tesztekről beszélünk, amelyek terápiás értéke bizonyítottnak tekinthető. Ezzel kapcsolatban felmerül a kérdés a referencia-gyógyszer, egyébként szabvány vagy a WHO terminológiájában „összehasonlító” választásával kapcsolatban. Általánosan elfogadott, hogy egy generikus gyógyszer biológiai egyenértékűségét össze kell hasonlítani az eredeti termékkel. A probléma azonban az, hogy a régóta bevezetett gyógyszerek esetében nehéz lehet megállapítani, melyik „márka” lépett be elsőként a világpiacra. Egyes esetekben az innovatív gyógyszer ismert, de már nem gyártották, ezért a mintái gyakorlatilag nem használhatók összehasonlító vizsgálatokhoz. Ennek a helyzetnek több oka is lehet: szabadalmak értékesítése vagy cseréje, gyógyszercégek összeolvadása, a vállalatok közötti informális megállapodások a piaci szegmensek felosztásáról stb.
Ezt figyelembe véve a szabványok kiválasztásának alternatív megközelítéseit széles körben alkalmazzák. Gyakran egy adott sorozat gyógyszerére összpontosítanak, amelyet elsőként regisztráltak bármely országban (és nem a világon), vagy egy analógra, amely a legszélesebb körű elismerést kapta az orvosok és a betegek körében (az ún. piacvezető). ). Nyilvánvaló, hogy ezzel a megközelítéssel a szabványok kiválasztása eltérő lehet az egyes országokban. Emellett az első regisztrált gyógyszer és egy adott országban piacvezető is lehet generikus. Ez a helyzet különösen jellemző a volt szocialista országokra. Ezekben az esetekben az új generikumok regisztrációja a másolatokról való fénymásoláshoz hasonlít, ami, mint ismeretes, az eredetihez egyre kevésbé hasonlító szövegek vagy rajzok megjelenéséhez vezet. Ezen megfontolások alapján a WHO-n belül sokat dolgoztak azon eredeti termékek azonosításán, amelyek „arany standardként” használhatók a bioekvivalencia meghatározásához61,96.
1999-ben a WHO szakértői bizottsága ülésén megtárgyalta a közel 300 tételt tartalmazó összehasonlító lista első változatát, amelyet jóváhagyott és a szükséges magyarázatokkal kiegészített.

kiegészítések a végleges dokumentum szövegéhez. A lista két, csaknem azonos terjedelmű részre oszlik. Közülük az első (A* lista) tartalmazza az ajánlott összehasonlítókat. A második rész (B lista) a fennmaradó rész, amely magában foglalja azokat a gyógyszereket, amelyekre nem található referencia „márka”, például digoxin, rezerpin, fenobarbitál tabletták, valamint olyan gyógyszerek, amelyek egyenértékűségének különleges bizonyítéka nem szükséges ( paracetamol, klorokin stb.). Az összehasonlítók listája (azaz A lista) megjelent a WHO közleményében68.
A lista második része (B lista) a szakértői bizottság jelentésének mellékleteként jelenik meg. Hangsúlyozni kell, hogy a WHO e területre vonatkozó ajánlásainak felhasználása során a lista második része (B lista) nem kevésbé fontos szerepet játszik, mint az első, amint az a választási döntéshozatali diagramból is kitűnik. referencia gyógyszer.

A bioekvivalencia problémája szorosan összefügg a generikus gyógyszerek megjelenésével. A generikus gyógyszerek és az eredeti gyógyszerek összehasonlításához farmakokinetikai ekvivalenciájukat vagy bioekvivalenciájukat vizsgálják.
Ez a tanulmány számos olyan paraméter meghatározását tartalmazza, amelyek tükrözik az összehasonlított gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának és kiválasztódásának folyamatait:

a farmakokinetikai görbék alatti területek értékei;
az ő kapcsolatuk;
a gyógyszer maximális koncentrációjának értéke és az eléréséhez szükséges idő.

Az összehasonlító gyógyszer (összehasonlító) kiválasztásakor a referencia gyógyszerek listáját - a terápia „arany standardjait” - vezérlik, amelyet a WHO szakértői dolgoztak ki.

Semmi köze a mérgező és erős gyógyszerek gyógyszertári listájához.