Farmakologi klinis obat antiinflamasi nonsteroid. Mekanisme kerja NSAID. Dampak negatif NSAID pada saluran pencernaan

Departemen Farmakologi Klinis, Akademi Medis Volgograd

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) mewakili kelompok besar dan beragam obat dalam struktur kimia yang banyak digunakan dalam praktik klinis. Secara historis, ini adalah kelompok obat antiinflamasi (antiphlogistic) tertua. Studinya dimulai pada paruh pertama abad terakhir. Pada tahun 1827, salisin glikosida diisolasi dari kulit pohon willow, yang efek antipiretiknya telah dikenal sejak lama. Pada tahun 1838, asam salisilat diperoleh darinya, dan pada tahun 1860 sintesis lengkap asam ini dan garam natriumnya dilakukan. Pada tahun 1869, asam asetilsalisilat disintesis. Saat ini, ada gudang besar NSAID (lebih dari 25 nama), dan dalam pengobatan praktis digunakan untuk mengobati lebih dari 1000 obat yang dibuat berdasarkan mereka. "Popularitas" NSAID yang luar biasa dijelaskan oleh fakta bahwa mereka memiliki efek anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik dan memberikan kelegaan kepada pasien dengan gejala yang sesuai (peradangan, nyeri, demam), yang dicatat dalam banyak penyakit. Fitur NSAID modern adalah berbagai bentuk sediaan, termasuk untuk penggunaan topikal dalam bentuk salep, gel, semprotan, serta supositoria dan sediaan untuk pemberian parenteral. Sebagian besar obat dari kelompok NSAID termasuk, menurut terminologi modern, untuk obat antiinflamasi "asam", dinamakan demikian karena merupakan turunan dari asam organik dan dirinya sendiri adalah asam lemah dengan pH = 4,0. Beberapa penulis sangat mementingkan nilai pH ini, percaya bahwa ini berkontribusi pada akumulasi senyawa ini dalam fokus peradangan.

Selama 30 tahun terakhir, jumlah NSAID telah meningkat secara signifikan, dan saat ini kelompok ini mencakup sejumlah besar obat yang berbeda dalam struktur kimia, fitur aksi dan aplikasi (Tabel 1).

Tabel 1.

Klasifikasi NPVS (berdasarkan struktur dan aktivitas kimia).

Saya kelompok - NSAID dengan aktivitas antiinflamasi yang nyata .

Salisilat	a) asetat: Asam asetilsalisilat (ASA) - (aspirin); Lisin monoasetilsalisilat (aspizol, laspal); b) non-asetat: natrium salisilat; kolinesalisilat (sahol); salisilamida; Dolobid (diflunisal); asam; Trilisat.
Pirazolidin	Azapropazon (Reimox); Clofeson; Fenilbutazon (butadion); Oksifenilbutazon.
Turunan asam indoleasetat	Indometasin (Metindol); Sulindak (klinoril); Etodalak (lodin);
Turunan asam fenilasetat	Natrium diklofenak (ortofen, voltaren); Kalium diklofenak (voltaren - cepat); Fentiazak (pendonor); Lonazalak kalsium (Iriten).
oxycam	Piroksikam (roksikam); Tenoksikam (tenoktin); Meloksikam (Movalis); Lornoksikam (xefocam).
Alkanon	Nabumeton (Relifex).
Turunan asam propionat	Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxen (naprosin); Garam natrium naproksen (apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Asam tiaprofenat (Surgam).

Untuk kutipan: E.L. Nasonov Obat antiinflamasi nonsteroid // SM. 1999. Nomor 8. hal.9

Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) adalah kelas agen farmakologis yang aktivitas terapeutiknya dikaitkan dengan mencegah perkembangan atau mengurangi intensitas peradangan. Saat ini, terdapat lebih dari 50 bentuk sediaan yang berbeda struktur kimianya, diklasifikasikan sebagai NSAID, yang pada gilirannya dibagi lagi menjadi beberapa subkelas utama (Tabel 1).

H Obat antiinflamasi steroid (NSAID) adalah kelas agen farmakologis yang aktivitas terapeutiknya dikaitkan dengan mencegah perkembangan atau mengurangi intensitas peradangan. Saat ini, ada lebih dari 50 bentuk sediaan yang berbeda dalam struktur kimia, diklasifikasikan sebagai NSAID, yang pada gilirannya dibagi menjadi beberapa subkelas utama ( ).
Tabel 1. Klasifikasi NSAID

I. Turunan asam
1. Asam arilkarboksilat
Asam salisilat: ... aspirin ... diflunisal ... trisalisilat ... benorylate ... natrium salisilat		Asam antranilat (fenamat) ... asam flufenamat ... asam mefenamat ... asam meklofenamat
2. Asam arilalkanoat
Asam arilasetat ... diklofenak ... fenklofenak ... alklofenak .fentiazac Asam heteroarylacetic ... tolmetin ... zomepirac ... cloperac ... ketorolac trimetamin Asam indol / indena asetat ... indometasin ... sulindak ... etodolac ... asetasin		Asam arilpropionat ... ibuprofen ... flurbiprofen ... ketoprofen ... naproxen ... oksaprozin ... fenoprofen ... fenbufen ... suprofen ... indoprofen ... asam tiaprofenat ... benoxaprofen ... pirprofen
3. Asam enolat
Pyrazolidinediones ... fenilbutazon ... oksifenilbutazon ... azapropazon ... feprazone		oxycam ... piroksikam ... isoksikam ... sudoksikam ... meloxicam
II. Turunan non-asam
... proquazone ... tiaramid ... prasmanan ... epirazol ... nabumetone		... fluorproquazone ... zona flufi ... tinoridine ... kolkisin
AKU AKU AKU. Obat kombinasi
... arthrotec (diklofenak + misoprostol)

NSAID adalah salah satu obat yang paling umum digunakan dalam praktik klinis. Mereka diresepkan oleh sekitar 20% pasien rawat inap yang menderita berbagai penyakit organ dalam.

Mekanisme aksi

Dengan pengecualian nabumeton (pro-obat dalam bentuk basa), NSAID adalah asam organik dengan pH yang relatif rendah. Karena ini, mereka secara aktif mengikat protein plasma dan menumpuk di fokus peradangan, di mana, berbeda dengan jaringan yang tidak meradang, peningkatan permeabilitas pembuluh darah dan pH yang relatif rendah diamati. NSAID serupa dalam sifat farmakologis, aktivitas biologis dan mekanisme aksi.
Pada tahun 1971 J. Vane pertama kali menemukan bahwa asam asetilsalisilat dan indometasin dalam konsentrasi rendah memberikan efek analgesik dan antipiretik anti-inflamasi karena menekan aktivitas enzim COX berpartisipasi dalam biosintesis PG. Sejak itu, sudut pandang yang menyatakan bahwa efek antiinflamasi dan efek lain dari NSAID terutama terkait dengan penekanan sintesis GRK diterima secara umum. Memang, hampir semua NSAID yang saat ini disintesis secara in vitro memblokir COX sebagai bagian dari kompleks PG-endoperoksida sintetase, pada tingkat yang lebih rendah tanpa mempengaruhi aktivitas enzim lain yang terlibat dalam metabolisme asam arakidonat (fosfolipase A2 , lipoksigenase, isomerase). Diasumsikan juga bahwa penekanan sintesis PG, pada gilirannya, dapat menyebabkan berbagai efek farmakologis sekunder yang terdeteksi pada pasien yang diobati dengan NSAID, termasuk yang terkait dengan perubahan fungsi neutrofil, limfosit T dan B, sintesis LT, dll. aktivitas NSAID menjelaskan beberapa efek vaskularnya (penurunan intensitas edema dan eritema yang diinduksi PH), efek analgesik dan alasan pengembangan reaksi samping utama (ulkus peptikum, gangguan fungsi trombosit, bronkospasme , hipertensi, gangguan filtrasi glomerulus).
Kemungkinan poin penerapan aktivitas farmakologis NVP
.Sintesis GRK
Sintesis .LT
.Pembentukan Radiakl Superoksida
.Melepaskan enzim lisosom
.Aktivasi membran sel:
-enzim
-NAPDH oksidasi
-fosfolipase
-transpor anion transmembran
-menangkap pendahulu GRK
.Agregasi dan adhesi neutrofil
.Fungsi limfosit
.Sintesis RF
.Sintesis sitokin
.Metabolisme tulang rawan

Namun, dalam beberapa tahun terakhir, gagasan tentang poin penerapan NSAID dalam regulasi sintesis PG telah berkembang dan disempurnakan secara signifikan. Sebelumnya, diyakini bahwa COX adalah satu-satunya enzim, penghambatannya mengurangi sintesis PG yang terlibat dalam pengembangan peradangan, dan PG "normal", yang mengatur fungsi lambung, ginjal, dan organ lainnya. Namun baru-baru ini, dua isoform COX (COX-1 dan COX-2) telah ditemukan yang memainkan peran berbeda dalam regulasi sintesis PG. Seperti yang telah dicatat, COX-2 yang mengatur sintesis PG yang diinduksi oleh berbagai rangsangan pro-inflamasi, sedangkan aktivitas COX-1 menentukan produksi PG yang terlibat dalam reaksi seluler fisiologis normal yang tidak terkait dengan perkembangan peradangan. Hasil awal, yang diperoleh sejauh ini hanya dalam percobaan in vitro, menunjukkan bahwa beberapa NSAID sama-sama menghambat COX-1 dan COX-2, sementara yang lain menekan COX-1 10-30 kali lebih banyak daripada COX-2.
Meskipun hasil ini masih awal, mereka sangat penting, karena memungkinkan untuk menjelaskan fitur aktivitas farmakologis NSAID dan alasan pengembangan beberapa efek samping yang paling melekat pada inhibitor COX kuat. Memang, diketahui bahwa PGE 2 dan PGI 2 memiliki efek perlindungan pada mukosa lambung, yang dikaitkan dengan kemampuannya untuk mengurangi sekresi asam klorida lambung dan meningkatkan sintesis zat sitoprotektif. Diasumsikan bahwa komplikasi gastrointestinal dari NSAID berhubungan dengan penekanan COX-1. Produk siklooksigenase lainnya adalah tromboksan A 2 , penghambatan sintesis yang NSAID mengganggu agregasi trombosit dan meningkatkan perdarahan. Selain itu, PG memainkan peran penting dalam regulasi filtrasi glomerulus, sekresi renin dan pemeliharaan keseimbangan air dan elektrolit. Jelas bahwa penghambatan PG dapat menyebabkan berbagai disfungsi ginjal, terutama pada pasien dengan patologi ginjal bersamaan. Dipercaya bahwa kemampuan HA untuk secara selektif menghambat COX-2 yang menyebabkan insiden tukak lambung yang secara signifikan lebih rendah selama pengobatan dengan obat ini dibandingkan dengan NSAID, tidak berpengaruh pada pembekuan darah dan fungsi ginjal. Akhirnya, penekanan aktivitas siklooksigenase berpotensi memfasilitasi peralihan metabolisme arakidonat asam pada jalur lipoxygenase, menyebabkan kelebihan produksi LT. Ini menjelaskan perkembangan pada beberapa pasien yang menerima NSAID, bronkospasme dan reaksi hipersensitivitas langsung lainnya. Dipercaya bahwa kelebihan produksi LTV4 di perut mungkin menjadi salah satu alasan pengembangan komponen inflamasi vaskular dari lesi ulseratif pada saluran pencernaan. LTV4 diketahui menginduksi aktivasi dan hipersekresi molekul adhesi leukosit CD11b/CD18. Pada saat yang sama, antibodi terhadap CD11b / CD18 mampu mencegah perkembangan tukak lambung yang diinduksi NSAID. Dari posisi ini, kami dapat menjelaskan dengan baik efek pencegahan yang kuat dari PG sintetis seri E1 pada gastropati yang diinduksi NSAID. Diketahui bahwa PGE1 memiliki kemampuan untuk menekan aktivasi neutrofil, mencegah adhesi neutrofil ke EC, dirangsang oleh NSAID, dan menghambat sintesis LTV4 oleh neutrofil.
Secara umum, semua hasil ini menciptakan dasar teoretis untuk pengembangan target senyawa kimia baru yang mampu secara selektif menghambat COX-2, yang akan memungkinkan kita untuk mendekati pembuatan obat dengan aktivitas antiinflamasi yang lebih tinggi dan toksisitas rendah.
Tabel 2. Dosis NSAID yang Direkomendasikan untuk Penyakit Reumatik

Sebuah obat	Kisaran dosis (mg / hari)	Tingkat frekuensi masuk di siang hari
Asam asetilsalisilat:
aspirin	1000 - 6000	2 - 4
kolin magnesium salisilat	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisal	500 - 1500
natrium meklofenamat	200 - 400
Asam arilalkanoat:
ibuprofen	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofen	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofen	100 - 400	3 - 4
diklofenak	75 - 150	2 - 3
flurbiprofen	100 - 300	2 - 3
naproxen	250 - 1500
Asam Indole / Indenoasetat:
indometasin	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolac	600 - 120	3 - 4
Asam heteroarylacetic:
tolmetin	800 - 1600	4 - 6
ketorolac	15 - 150
Asam enolat:
fenilbutazon	200 - 800	1 - 4
piroksikam	20 - 40
Naftilalkanon:
nabumeton	1000 - 2000	1 - 2
Asam oksazol propionat:
oksaprozin	600 - 1200

Salah satu NSAID pertama dengan selektivitas yang lebih tinggi untuk COX-2 adalah nimesulide (mesulide). Hampir semua inhibitor COX-2 selektif baru yang saat ini sedang dikembangkan (NS-398, CGP-28238 atau flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 dan T-614) adalah analog kimia dari nimesulide. Nimesulide memiliki aktivitas sekitar 1,3-2,512 kali lebih tinggi terhadap COX-2 daripada COX-1. Obat ini memiliki kemampuan untuk menghambat aktivitas COX-2 dengan cara yang bergantung pada waktu dengan pembentukan kompleks penghambat enzim stabil disosiasi lambat ("sekunder") sekunder, sedangkan terhadap COX-1 ia menunjukkan aktivitas kompetitif. penghambat COX reversibel. Pada akhirnya, fitur unik nimesulide ini merupakan faktor penting yang menentukan selektivitas obat yang lebih tinggi untuk COX-2 daripada COX-1.
Dosis optimal obat pada pasien dengan osteoartritis, serta kerusakan jaringan lunak adalah 100 mg 2 kali sehari, sama efektifnya dengan piroksikam (20 mg / hari), naproxen (500-10). 00 mg/hari), diklofenak (150 mg/hari), etodolak (600 mg/hari).
Insiden efek samping nimesulide adalah 8,87%, sedangkan pada pasien yang menerima NSAID lain mencapai 16,7%.
Jadi, ketika menganalisis 22.939 pasien osteoartritis yang diobati dengan nimesulide dengan dosis 100-400 mg / hari selama 5-21 hari (rata-rata 12 hari), frekuensi total efek samping, terutama dari saluran pencernaan, diamati hanya pada 8,2% kasus. Pada saat yang sama, pengembangan efek samping adalah dasar untuk menghentikan pengobatan hanya dalam 0,2%, dan tidak ada reaksi anafilaksis yang serius atau komplikasi dari saluran pencernaan (maag, perdarahan). Patut dicatat bahwa kejadian efek samping pada pasien di atas 60 tahun tidak berbeda dengan populasi pasien pada umumnya. Ketika menganalisis hasil dari 151 uji klinis nimesulide, kejadian efek samping adalah 7,1% dan tidak berbeda dengan kelompok plasebo. Obat ini jarang menyebabkan peningkatan bronkospasme pada pasien yang menerima obat antiasmatik. Secara umum, nimesulide ditoleransi dengan sangat baik oleh pasien dengan asma bronkial dan hipersensitivitas terhadap aspirin atau NSAID lainnya.
Tabel 3. Waktu paruh rata-rata berbagai NSAID

Sebuah obat	Waktu paruh, h
Berumur pendek:
aspirin	0,25 (0,03)
diklofenak	1,1 (0,2)
etodolac	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofen	2,5 (0,5)
asam flufenamat	1,4; 9,0
flurbiprofen	3,8 (1,2)
ibuprofen	2,1 (0,3)
indometasin	4,6 (0,7)
ketoprofen	1,8 (0,4)
pirprofen	3,8; 6,8
asam tiaprofenat	3,0 (0,2)
tolmetin	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
berumur panjang:
Azapropazon	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufen	11,0
Nabumeton	26 (5)
naproksen	14 (2)
Oksaprozin	58 (10)
Fenilbutazon	68 (25)
Piroksikam	57 (22)
sulindak	14 (8)
Tenoksikam	60 (11)
Salisilat	2 - 15**
*Catatan.* Standar deviasi diberikan dalam tanda kurung; satu tanda bintang - eliminasi dua fase; dua tanda bintang - eliminasi tergantung dosis.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah menjadi jelas bahwa hipotesis prostaglandin memuaskan sesuai dengan efek terapeutik hanya NSAID dosis rendah, tetapi tidak dapat sepenuhnya menjelaskan mekanisme kerja obat dosis tinggi. Ternyata aktivitas antiinflamasi dan analgesik NSAID seringkali tidak berkorelasi dengan kemampuannya untuk menekan sintesis PG. Misalnya, dosis aspirin "anti-inflamasi" secara signifikan lebih tinggi daripada yang diperlukan untuk menekan sintesis PG, dan natrium salisilat dan salisilat non-asetat lainnya, yang sangat lemah menekan aktivitas COX, tidak kalah dengan anti-inflamasi. -aktivitas inflamasi NSAID, yang merupakan penghambat kuat sintesis PG (kelompok studi perbandingan Multicencer salicilateaspirin, 1989). Dipercaya bahwa fitur-fitur inilah yang menentukan toksisitas yang lebih rendah dari salisilat non-asetat dalam kaitannya dengan saluran pencernaan, tidak adanya efek pada trombosit dan toleransi yang baik dari obat-obatan ini bahkan pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap aspirin. Beberapa reaksi toksik, seperti hepatitis, gangguan neurologis (tinnitus, depresi, meningitis, disorientasi), nefritis interstisial, mungkin juga tidak terkait dengan mekanisme kerja NSAID yang bergantung pada PG.
Efek NSAID, yang diyakini tidak terkait langsung dengan aktivitas antiprostaglandinnya, meliputi:
1) penekanan sintesis prostatoglikan oleh sel-sel tulang rawan artikular;
2) penekanan inflamasi perifer karena mekanisme sentral;
3) peningkatan proliferasi sel T dan sintesis IL-2 oleh limfosit;
4) penekanan aktivasi neutrofil;
5) penurunan sifat perekat neutrofil yang dimediasi oleh CD11b / CD 18.
Secara khusus, telah ditunjukkan bahwa asam asetilsalisilat dan natrium salisilat (tetapi bukan indometasin) menekan perkembangan edema inflamasi pada ekstremitas ketika obat disuntikkan ke dalam ventrikel lateral otak. Ini tidak terkait dengan efek antiprostaglandin sistemik, karena dosis yang sama dari salisilat dan indometasin dalam aliran darah tidak memiliki efek anti-inflamasi. Data ini menunjukkan bahwa salisilat dapat menekan mekanisme neurogenik (pusat) perkembangan peradangan perifer... Menurut K.K. Wu dkk. (1991), salisilat menekan ekspresi gen COX yang diinduksi IL-1 dalam kultur EC. Selain itu, dalam kondisi eksperimental tertentu, beberapa NSAID memiliki kemampuan untuk meningkatkan aktivitas proliferasi limfosit T dan sintesis IL-2, yang dikombinasikan dengan peningkatan kadar kalsium intraseluler, dan juga menekan kemotaksis dan agregasi neutrofil, pembentukan asam hipoklorit dan radikal superoksida oleh leukosit, menekan aktivitas fosfolipase C dan sintesis IL-1 oleh monosit. Pada saat yang sama, analog stabil misoprostol PGE1 meningkatkan efek penghambatan NSAID pada aktivasi neutrofil.
Mekanisme molekuler di balik efek farmakologis NSAID ini tidak sepenuhnya dipahami. Diasumsikan bahwa, menjadi anionik molekul lipofilik, NSAID dapat menembus lapisan ganda fosfolipid dan mengubah viskositas biomembran. Hal ini, pada gilirannya, menyebabkan gangguan interaksi normal antara protein membran dan fosfolipid dan mencegah aktivasi seluler leukosit. pada tahap awal peradangan. Efek ini dapat diwujudkan karena gangguan transmisi sinyal aktivasi pada tingkat protein pengikat guanosin trifosfat(G-protein). Diketahui bahwa G-protein berperan penting dalam regulasi proses aktivasi leukosit di bawah pengaruh anaphylotoxin (C5a) dan chemotactic peptide foryl-methionine-leucine-phenylalanine (FMLF). Pengikatan ligan ini ke reseptor membran spesifik leukosit menyebabkan perubahan konformasi mereka. Penataan ulang konformasi ditransfer melintasi membran ke protein-G, sebagai akibatnya ia memperoleh kemampuan untuk mengikat guanosin trifosfat intraseluler. Hal ini menyebabkan perubahan dalam konformasi protein-G, yang menginduksi aktivasi fosfolipase A2 . dan C dan generasi utusan sekunder (diasilgliserol, asam arakidonat, inositol trifosfat) yang diperlukan untuk pelaksanaan aktivitas fungsional leukosit. Studi eksperimental telah menunjukkan bahwa NSAID mampu memblokir pengikatan guanosin trifosfat ke protein G, yang mengarah pada pembatalan efek kemotaktik C5a dan FMLF dan penekanan aktivasi seluler. Pada gilirannya, asam arakidonat, yang dilepaskan dari fosfolipid membran selama aktivasi seluler, meningkatkan pengikatan guanosin trifosfat ke protein-G, yaitu memberikan efek yang berlawanan dengan NSAID.
Jadi, dengan mempertimbangkan data yang disajikan di atas, dapat diasumsikan bahwa efek anti-inflamasi NSAID dimediasi oleh dua mekanisme independen: konsentrasi rendah NSAID, berinteraksi dengan kompleks arakidonat - COX, mencegah pembentukan PG yang stabil, dan dalam konsentrasi tinggi (anti-inflamasi) - memblokir asosiasi arakidonat dengan protein-G dan, dengan demikian, menekan aktivasi seluler.
Baru-baru ini, E. Kopp dan S. Ghosh (1994) menemukan mekanisme aksi molekuler baru dari NSAID, mungkin yang paling penting dalam pelaksanaan aktivitas anti-inflamasi dan imunomodulator obat ini. Ternyata asam salisilat dan aspirin dalam konsentrasi terapeutik menekan aktivasi faktor transkripsi(NF-kB) di T-limfosit. Diketahui bahwa NF-kB adalah faktor transkripsi yang dapat diinduksi yang ada dalam sitoplasma sel eukariotik, yang diaktifkan di bawah pengaruh berbagai rangsangan pro-inflamasi (lipopolisakarida bakteri, IL-1, TNF, dll.). Sinyal aktivasi ini menyebabkan translokasi NF-kB dari sitoplasma ke nukleus, di mana NF-kB mengikat DNA dan mengatur transkripsi beberapa gen, yang sebagian besar mengkodekan sintesis molekul yang terlibat dalam pengembangan peradangan dan respon imun. ; sitokin (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) dan molekul adhesi sel (molekul adhesi antar sel 1 (ICAM-1), molekul adhesi leukosit endotel-1, molekul adhesi vaskular-1 ( VCAM-1) Patut dicatat bahwa HA dan CsA memiliki mekanisme aksi yang serupa, yang memungkinkan kami untuk mengevaluasi kembali kemungkinan terapeutik penggunaan NSAID.
Hampir semua NSAID memiliki kemampuan untuk mengurangi rasa sakit pada konsentrasi yang kurang dari yang diperlukan untuk menekan peradangan. Sebelumnya percaya,bahwa, karena PH meningkatkan respons nyeri yang diinduksi oleh bradikinin, penekanan sintesisnya adalah salah satu mekanisme utama efek analgesik NSAID. Di sisi lain, ada bukti efek NSAID pada mekanisme nyeri sentral yang tidak terkait dengan dengan penghambatan sintesis GRK. Misalnya, asetomenofen memiliki aktivitas analgesik yang sangat tinggi, meskipun tidak memiliki kemampuan untuk menghambat aktivitas COX.
NSAID efektif menekan demam pada manusia dan hewan percobaan. Diketahui bahwa banyak sitokin, termasuk IL-1 a/b, TNF- a / b , IL-6, protein inflamasi makrofag 1 dan IF- a memiliki aktivitas pirogen endogen, dan IL-2 dan IF-g dapat menginduksi demam dengan meningkatkan sintesis satu atau lebih sitokin di atas. Karena perkembangan demam dikaitkan dengan sintesis PG yang diinduksi sitokin proinflamasi, diasumsikan bahwa Efek antipiretik dari NSAID adalah karena aktivitas antisitokin dan antiprostaglandinnya.
Di bawah pengaruh aspirin dan, pada tingkat yang jauh lebih rendah, NSAID lainnya, respons agregasi trombosit terhadap berbagai rangsangan trombogenik, termasuk kolagen, norepinefrin, ADP, dan arakidonat, melemah. Hal ini disebabkan fakta bahwa aspirin dalam trombosit menghambat sintesis tromboksan A 2 , yang memiliki aktivitas vasokonstriktor dan mendorong agregasi trombosit. Mekanisme kerja aspirin pada sintesis tromboksan A 2 ditentukan oleh asetilasi ireversibel residu serin (Ser 529) dan penekanan aktivitas COX dan hidroperoksida yang diperlukan untuk sintesis tromboksan A 2 ... Dipercaya bahwa, selain efek antiagregasi, aspirin mungkin memiliki poin aplikasi lain dalam mekanisme pembekuan darah: penekanan sintesis faktor koagulasi yang bergantung pada vitamin K, stimulasi fibrinolisis, dan penekanan jalur lipoksigenase arakidonat. metabolisme trombosit dan leukosit. Ditemukan bahwa trombosit sangat sensitif terhadap aspirin: dosis tunggal 100 mg aspirin menyebabkan penurunan konsentrasi serum tromboksan B2 (produk hidrolisis tromboksan A 2)sebesar 98% dalam 1 jam, dan hanya 30 mg per hari yang efektif menghambat sintesis tromboksan. Pada saat yang sama, efek antitrombogenik aspirin dibatasi oleh kemampuannya untuk menekan produksi prostasiklin (PGI2), yang memiliki efek pada tonus vaskular dan keadaan trombosit, berlawanan dengan tromboksan A. 2 ... Namun, tidak seperti trombosit, sintesis prostasiklin EC setelah minum aspirin sangat cepat dipulihkan. Semua ini secara bersama-sama menciptakan prasyarat untuk penggunaan aspirin untuk pencegahan gangguan trombotik pada berbagai penyakit.

Aplikasi klinis

Dalam reumatologi, NSAID paling sering digunakan untuk hal-hal berikut: kesaksian:

Selain itu, NSAID sering digunakan untuk mengurangi keparahan kelenturan menstruasi; mereka berkontribusi pada penutupan duktus arteriosus yang lebih cepat; NSAID telah ditemukan aplikasinya pada penyakit radang mata, syok, periodontitis, cedera olahraga dan pengobatan komplikasi kemoterapi untuk neoplasma ganas. Ada laporan tentang efek antiproliferatif aspirin dan NSAID pada mukosa usus, yang memungkinkan untuk mendiskusikan potensi penggunaannya pada pasien dengan neoplasma ganas usus besar. Menurut F.M. Giardello dkk. (1993), sulindac menghambat perkembangan poliposis usus adenomatosa. Kemanjuran klinis indometasin pada penyakit Alzheimer baru-baru ini ditemukan. NSAID terutama banyak digunakan dalam pengobatan migrain. Mereka diyakini menjadi pengobatan pilihan pada pasien dengan serangan migrain sedang sampai berat. Misalnya, dalam studi double-blind, terkontrol, naproxen terbukti secara signifikan mengurangi keparahan dan durasi sakit kepala dan fotofobia, dan itu lebih efektif daripada ergotamine dalam hal ini. Aspirin dan NSAID lainnya memiliki efek yang sama. Untuk mencapai efek yang lebih nyata pada mual dan muntah, dianjurkan untuk menggabungkan NSAID dengan metoklopramid, yang mempercepat absorpsi obat. Untuk menghilangkan serangan migrain dengan cepat, dianjurkan untuk menggunakan ketorolak, yang dapat diberikan secara parenteral. Diasumsikan bahwa efektivitas NSAID pada migrain dikaitkan dengan kemampuannya, dengan menekan sintesis PG, untuk mengurangi intensitas peradangan neurogenik, atau, mengganggu serotonin, untuk mengurangi keparahan kejang pembuluh darah.
Terlepas dari kesamaan sifat kimia dan efek farmakologis dasar dari berbagai NSAID, pada beberapa pasien dengan penyakit yang sama (misalnya, RA) atau dengan penyakit rematik yang berbeda, ada fluktuasi yang signifikan dalam "respon" terhadap satu atau lain obat. Memang, pada tingkat populasi, tidak ada perbedaan yang signifikan antara aspirin dan NSAID lainnya pada RA, tetapi mereka menjadi jelas ketika menganalisis efektivitas berbagai NSAID pada pasien individu. Ini menentukan kebutuhan seleksi individu NSAID untuk setiap pasien.
Pilihan NSAID biasanya empiris dan sebagian besar didasarkan pada pengalaman pribadi dokter dan pengalaman masa lalu pasien. Ada sudut pandang bahwa disarankan untuk menggunakan obat yang paling tidak beracun pada awal pengobatan, yang terutama mencakup turunan asam propionat. Itu perlu secara bertahap dosis titrasi NSAID efektif, tetapi tidak melebihi batas maksimum yang diizinkan, dalam 1 - 2 minggu dan jika tidak ada efek, coba gunakan obat lain atau obat lain. Meresepkan analgesik sederhana (parasetamol) dapat mengurangi kebutuhan NSAID. Dosis yang direkomendasikan dari NSAID yang paling banyak digunakan dalam praktik klinis disajikan dalam .
Perbedaan antara NSAID sangat jelas ketika membandingkan kemanjuran klinis mereka pada pasien dengan penyakit rematik yang berbeda. Misalnya, pada gout, semua NSAID lebih efektif daripada tolmetin, dan pada ankylosing spondyloarthritis, indometasin dan NSAID lainnya lebih efektif daripada aspriin.
Kemungkinan alasan untuk kemanjuran klinis NSAID yang berbeda dan spektrum reaksi toksik pada pasien individu dengan penyakit rematik yang berbeda, serta rekomendasi praktis untuk penggunaan NSAID, baru-baru ini dirangkum dalam ulasan oleh D.E. Furst (1994) dan P.M. Brooks (1993).
Karakteristik penting dari NSAID adalah waktu paruh plasma ( ).
Tergantung pada waktu paruh, NSAID dibagi menjadi dua kategori utama: berumur pendek, dengan waktu paruh tidak lebih dari 4 jam, dan berumur panjang, di mana indikator ini adalah 12 jam atau lebih. Namun, harus diingat bahwa parameter kinetik NSAID dalam cairan dan jaringan sinovial dapat berbeda secara signifikan dari serum, dan dalam hal ini, perbedaan antara NSAID dalam waktu paruh di sinovium menjadi kurang signifikan daripada di aliran darah. Pada saat yang sama, konsentrasi sinovial obat berumur panjang berkorelasi dengan tingkat dalam serum, dan ketika obat berumur pendek diambil, awalnya rendah, tetapi kemudian meningkat secara signifikan dan dapat melebihi konsentrasi serum. Ini menjelaskan kemanjuran klinis jangka panjang dari obat berumur pendek. Misalnya, ada bukti bahwa pada RA, mengonsumsi ibuprofen 2 kali sehari sama efektifnya dengan meminumnya 4 kali, meskipun waktu paruh ibuprofen dalam plasma sangat singkat.
Data diterima pada berbagai sifat farmakologis dari isomer levorotatory (S) dan dextrorotatory (R) dari NSAID... Misalnya, ibuprofen adalah campuran recemic dari isomer levorotatory dan dextrorotatory, dengan isomer R terutama menentukan potensi analgesik obat. Flurbiprofen bentuk-S menunjukkan aktivitas analgesik yang kuat, tetapi secara lemah menghambat sintesis PG, sedangkan isomer-R, sebaliknya, memiliki aktivitas anti-inflamasi yang lebih tinggi. Data ini di masa depan dapat menjadi stimulus untuk penciptaan NSAID yang lebih kuat dan selektif, namun, saat ini, signifikansi klinis dari keberadaan berbagai bentuk enansiomer NSAID tidak jelas.
Lebih penting adalah kapasitas pengikatan protein NSAID. Diketahui bahwa semua NSAID (kecuali piroksikam dan salisilat) berikatan dengan albumin lebih dari 98%. Signifikansi klinis dari sifat NSAID ini adalah bahwa perkembangan hipoalbuminemia, gagal hati atau ginjal menentukan kebutuhan untuk meresepkan dosis obat yang lebih kecil.
Dalam proses pengobatan, perlu diperhatikan fluktuasi harian keparahan gejala klinis dan aktivitas inflamasi penyakit. Misalnya, pada RA, intensitas maksimum kekakuan, nyeri sendi, dan penurunan kekuatan genggaman tangan diamati pada pagi hari, sedangkan pada osteoartritis, gejalanya meningkat di malam hari. Ada bukti bahwa pada RA, mengonsumsi flurbiprofen di malam hari memberikan efek analgesik yang lebih kuat daripada di pagi, siang atau sore dan malam hari. Pasien dengan osteoartritis, di mana tingkat keparahan nyeri maksimum di malam hari dan dini hari, lebih disukai untuk meresepkan indometasin pelepasan berkepanjangan sebelum tidur. Patut dicatat bahwa ritme pemberian ini menyebabkan penurunan frekuensi efek samping yang signifikan. Dengan demikian, sinkronisasi resep NSAID dengan ritme aktivitas klinis memungkinkan untuk meningkatkan efektivitas pengobatan, terutama dengan obat dengan waktu paruh yang pendek.

Saat ini, obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) menjadi andalan terapi untuk sejumlah penyakit. Perlu dicatat bahwa kelompok NSAID mencakup beberapa lusin obat yang berbeda dalam struktur kimia, farmakokinetik, farmakodinamik, tolerabilitas dan keamanan. Karena fakta bahwa banyak NSAID memiliki kemanjuran klinis yang sebanding, profil keamanan obat dan tolerabilitasnya yang saat ini menjadi salah satu karakteristik NSAID yang paling signifikan. Makalah ini menyajikan hasil uji klinis dan meta-analisis terbesar di mana efek negatif NSAID pada pencernaan, sistem kardiovaskular dan ginjal dipelajari. Perhatian khusus diberikan pada mekanisme pengembangan reaksi obat yang merugikan yang diidentifikasi.

Kata kunci: obat antiinflamasi nonsteroid, keamanan, siklooksigenase, mikrosomal PGE2 sintetase, gastrotoksisitas, kardiotoksisitas, oksikam, coxib.

Untuk kutipan: Dovgan E.V. Farmakologi klinis obat antiinflamasi nonsteroid: kursus menuju keamanan // SM. 2017. Nomor 13. S.979-985

Farmakologi klinis obat antiinflamasi nonsteroid: fokus pada keamanan
Dovgan E.V.

Rumah Sakit Klinis Regional Smolensk

Saat ini obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) menjadi dasar terapi untuk sejumlah penyakit. Perlu dicatat bahwa kelompok NSAID mencakup banyak obat dengan struktur kimia yang berbeda, farmakokinetik, farmakodinamik, tolerabilitas dan keamanan. Karena fakta bahwa banyak NSAID memiliki kemanjuran klinis yang sebanding, profil keamanan obat dan tolerabilitasnya adalah yang pertama di antara karakteristik NSAID yang paling signifikan. Makalah ini menyajikan hasil uji klinis dan meta-analisis terbesar, di mana efek negatif NSAID pada sistem pencernaan, kardiovaskular dan ginjal dipelajari. Juga perhatian khusus diberikan pada mekanisme pengembangan efek obat yang merugikan.

Kata kunci: obat antiinflamasi nonsteroid, keamanan, siklooksigenase, mikrosomal PGE 2 sintetase, gastro-toksisitas, kardiotoksisitas, oxicam, coxibes.
Untuk kutipan: Dovgan E.V. Farmakologi klinis obat antiinflamasi nonsteroid: fokus pada keamanan // RMJ. 2017. No. 13. P. 979–985.

Artikel ini dikhususkan untuk farmakologi klinis obat antiinflamasi nonsteroid

Terlepas dari kenyataan bahwa lebih dari 100 tahun telah berlalu sejak awal penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dalam praktik klinis, perwakilan dari kelompok obat ini masih banyak diminta oleh dokter dari berbagai spesialisasi dan merupakan dasar untuk pengobatan berbagai penyakit dan kondisi patologis, seperti nyeri muskuloskeletal akut dan kronis, nyeri traumatis dengan intensitas ringan hingga sedang, kolik ginjal, sakit kepala, dan dismenore.

Mekanisme kerja NSAID

NSAID adalah kelompok obat yang agak heterogen yang berbeda dalam struktur kimia, aktivitas anti-inflamasi dan analgesik, profil keamanan, dan sejumlah karakteristik lainnya. Namun, terlepas dari sejumlah perbedaan yang signifikan, semua NSAID memiliki mekanisme aksi yang serupa, ditemukan lebih dari 40 tahun yang lalu. Ditemukan bahwa NSAID menghambat siklooksigenase (COX), yang mengatur pembentukan berbagai prostanoid. Seperti yang Anda ketahui, COX diwakili oleh dua isoform - COX-1 dan COX-2. COX-1 adalah konstitusional, terus-menerus hadir dalam jaringan dan mengatur sintesis prostanoid seperti prostaglandin (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostasiklin PGI2 dan tromboksan A2, yang mengatur homeostasis lokal dalam tubuh. Perlu dicatat bahwa efek prostanoid diwujudkan melalui aksinya pada reseptor spesifik, sedangkan aksi pada reseptor yang sama yang terletak di sel yang berbeda menyebabkan efek yang berbeda. Misalnya, efek PGE2 pada reseptor EP3 sel epitel lambung disertai dengan peningkatan produksi lendir dan bikarbonat, sedangkan aktivasi reseptor ini yang terletak di sel parietal lambung menyebabkan penurunan produksi asam klorida, yang disertai dengan efek gastroprotektif. Dalam hal ini, diyakini bahwa sebagian besar karakteristik reaksi obat yang merugikan (adverse drug reaction (ADR)) dari NSAID justru disebabkan oleh penghambatan COX-1.
Sampai saat ini, COX-2 dianggap sebagai enzim yang dapat diinduksi, yang biasanya tidak ada dan hanya muncul sebagai respons terhadap peradangan, tetapi penelitian terbaru menunjukkan bahwa COX-2 konstitusional juga hadir dalam tubuh dalam jumlah kecil, yang memainkan peran penting dalam perkembangan dan fungsi otak, timus, ginjal dan saluran cerna (GIT). Oleh karena itu, penghambatan COX-2 konstitusional, diamati dengan penunjukan penghambat COX-2 selektif (misalnya, coxib), dapat disertai dengan perkembangan sejumlah ADR serius pada sistem kardiovaskular (CVS) dan ginjal.
Selain sejumlah fungsi fisiologis, COX-2 memainkan peran penting dalam pengembangan dan pemeliharaan peradangan, nyeri, dan demam. Di bawah pengaruh COX-2, PGE2 dan sejumlah prostanoid lainnya, yang merupakan mediator utama peradangan, secara aktif terbentuk. Pembentukan PGE2 yang berlebihan, diamati selama peradangan, disertai dengan sejumlah reaksi patologis. Misalnya, tanda-tanda peradangan seperti edema dan kemerahan disebabkan oleh vasodilatasi lokal dan peningkatan permeabilitas vaskular ketika PGE2 berinteraksi dengan reseptor EP2 dan EP4; bersamaan dengan ini, efek PG ini pada neuron sensorik perifer menyebabkan terjadinya hiperalgesia. Seperti diketahui, PGE2 disintesis dari PGE2 menggunakan mikrosomal PGE2 sintetase 1 (m-PGE2S 1), sitosol PGE2 sintetase (c-PGE2S), dan mikrosomal PGE2 sintetase 2 (m-PGE2S 2). Ditemukan bahwa c-PGE2S bekerja bersama dengan COX-1 dan, di bawah pengaruh enzim ini (tetapi tidak di bawah pengaruh COX-2), mengubah PHN2 menjadi PGE2, yaitu, sintetase ini mengatur produksi PGE2 di kondisi normal. Sebaliknya, m-PGE2C 1 dapat diinduksi dan bekerja bersama dengan COX-2 (tetapi tidak dengan COX-1) dan mengubah PHN2 menjadi PGE2 dengan adanya inflamasi. Dengan demikian, m-PGE2C 1 merupakan salah satu enzim kunci yang mengatur sintesis mediator inflamasi yang signifikan seperti PGE2.
Ditemukan bahwa aktivitas m-PGE2C 1 meningkat di bawah pengaruh sitokin pro-inflamasi (misalnya, interleukin-1b dan faktor nekrosis tumor alfa), pada saat yang sama, penelitian terbaru menunjukkan bahwa perwakilan dari kelompok oksikam (untuk misalnya, meloxicam) mampu menghambat m-PGE2C 1 dan dengan demikian mengurangi produksi PGE2 selama peradangan. Data yang diperoleh menunjukkan adanya setidaknya dua mekanisme aksi dalam oksikam: mekanisme pertama, karakteristik NSAID lain, adalah efeknya pada COX, dan yang kedua terkait dengan penghambatan m-PGE2C 1, yang mengarah pada pencegahan berlebihan. pembentukan PGE2. Mungkin kehadiran dua mekanisme aksi dalam oksikam yang menjelaskan profil keamanannya yang menguntungkan dan, di atas semua itu, insiden ADR yang rendah dari CVS dan ginjal, sambil mempertahankan kemanjuran anti-inflamasi yang tinggi.
Selanjutnya, kami menyajikan hasil meta-analisis dan uji klinis besar yang menyelidiki keamanan NSAID.

Efek negatif NSAID pada saluran pencernaan

GI ADR adalah komplikasi yang paling umum dan dipelajari dengan baik terkait dengan terapi NSAID. Dua mekanisme utama dari efek negatif NSAID pada mukosa lambung dijelaskan: pertama, efek lokal karena fakta bahwa beberapa NSAID adalah asam dan, jika tertelan, dapat memiliki efek merusak langsung pada epitel lambung; kedua, paparan sistemik melalui penghambatan sintesis PG melalui penghambatan COX.
Seperti yang Anda ketahui, PG memainkan peran yang sangat penting dalam melindungi mukosa lambung dari efek asam klorida, sedangkan PG yang paling signifikan adalah PGE2 dan PGI2, yang pembentukannya biasanya diatur oleh COX-1 dan COX-2. Ditemukan bahwa PG ini mengatur produksi asam klorida di lambung, sekresi bikarbonat dan lendir, yang melindungi mukosa lambung dari efek negatif asam klorida (Tabel 1).
Pada saat yang sama, efek negatif NSAID (terutama non-selektif) pada perut dikaitkan dengan pelanggaran produksi PGE2 karena penghambatan COX-1, yang disertai dengan peningkatan produksi asam klorida dan penurunan produksi zat yang memiliki efek gastroprotektif (bikarbonat dan lendir) (Gbr. 1).

Perlu dicatat bahwa COX-2 terlibat dalam pemeliharaan fungsi lambung normal, memainkan peran penting dalam penyembuhan tukak lambung (dengan mengatur produksi PGE2, yang berinteraksi dengan reseptor EP4), dan penggunaan COX- yang superselektif. 2 inhibitor dapat memperlambat penyembuhan tukak lambung, yang dalam beberapa kasus berakhir dengan komplikasi seperti pendarahan atau perforasi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa 1 dari 600-2400 pasien yang memakai NSAID dirawat di rumah sakit dengan perdarahan gastrointestinal atau perforasi, dan setiap 10 pasien rawat inap meninggal.
Data dari studi skala besar yang dilakukan oleh para ilmuwan Spanyol menunjukkan insiden ADR lambung yang lebih tinggi saat menggunakan NSAID selektif non-COX-2. Ditemukan bahwa, dibandingkan dengan non-penggunaan NSAID, penggunaan inhibitor COX-2 non-selektif secara signifikan meningkatkan risiko komplikasi serius dari saluran pencernaan bagian atas (risiko relatif yang disesuaikan (RR) 3,7; interval kepercayaan 95% (CI ): 3.1-4 , 3). Seiring dengan ini, inhibitor COX-2 selektif menyebabkan perkembangan komplikasi tersebut pada tingkat yang lebih rendah (RR 2,6; 95% CI: 1,9-3,6). Perlu dicatat bahwa risiko tertinggi mengembangkan komplikasi serius terungkap ketika meresepkan inhibitor COX-2 selektif, etoricoxib (RR 12), diikuti oleh naproxen (RR 8.1) dan indometasin (RR 7.2), sebaliknya, ibuprofen ternyata menjadi NSAID teraman (RR 2), rofecoxib (RR 2.3), dan meloxicam (RR 2.7) (Gbr. 2). Risiko lebih tinggi dari kerusakan serius pada saluran pencernaan bagian atas selama terapi dengan etoricoxib mungkin karena fakta bahwa obat ini mengganggu proses penyembuhan tukak lambung dengan mengganggu produksi PGE2 (terkait dengan COX-2), yang, dengan mengikat EP4, mempromosikan penyembuhan maag.

Dalam sebuah studi oleh Melero et al. telah ditunjukkan bahwa NSAID non-selektif secara signifikan lebih mungkin daripada inhibitor COX-2 selektif untuk menyebabkan lesi gastrointestinal yang parah. Dengan demikian, RR perdarahan gastrointestinal minimal selama pengobatan dengan aceclofenac (obat referensi, RR 1) dan meloxicam (RR 1.3). Sebaliknya, ketorolak memiliki risiko perdarahan tertinggi (RR 14,9).
Yang menarik adalah hasil meta-analisis jaringan oleh Yang M. et al., Yang mengevaluasi efek pada saluran pencernaan dari penghambat COX-2 yang cukup selektif (nabumetone, etodolac, dan meloxicam) dan coxib (celecoxib, etoricoxib, parecoxib). , dan lumiracoxib). Meta-analisis termasuk hasil dari 36 studi dengan total 112.351 peserta, berusia 36 hingga 72 tahun (median 61,4 tahun), dengan durasi studi berkisar antara 4 hingga 156 minggu. (rata-rata 12 minggu). Ditemukan bahwa kemungkinan mengembangkan tukak lambung yang rumit pada kelompok coxib adalah 0,15% (95% CI: 0,05-0,34), dan pada kelompok inhibitor COX-2 selektif sedang - 0,13% (95% CI: 0,04- 0,32), perbedaannya secara statistik tidak signifikan. Seiring dengan itu, ditunjukkan bahwa kemungkinan tukak lambung bergejala pada kelompok coxib adalah 0,18% (95% CI: 0,01-0,74) dibandingkan 0,21% (95% CI: 0,04-0,62 ) pada kelompok inhibitor selektif sedang, perbedaannya secara statistik tidak signifikan. Juga, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara kedua kelompok NSAID dalam kemungkinan tukak lambung yang diidentifikasi dengan gastroskopi. Insiden efek samping (AE) yang sebanding pada kedua kelompok harus dicatat (Tabel 2).

Dengan demikian, hasil meta-analisis ini menunjukkan tolerabilitas gastrointestinal yang sebanding dan keamanan NSAID dan coxib yang cukup selektif.
Selain kerusakan pada lambung dan usus, dengan latar belakang penggunaan NSAID, perkembangan reaksi hepatotoksik dimungkinkan. Menurut berbagai penelitian, insiden kerusakan hati yang disebabkan oleh NSAID relatif rendah dan berkisar antara 1 hingga 9 kasus per 100 ribu orang. Berbagai jenis kerusakan hati telah dijelaskan untuk hampir semua NSAID, dengan sebagian besar reaksi asimtomatik atau ringan. Reaksi hepatotoksik yang disebabkan oleh NSAID dapat memanifestasikan dirinya dengan cara yang berbeda, misalnya: ibuprofen dapat menyebabkan perkembangan hepatitis akut dan duktopenia (menghilangnya saluran empedu); dengan latar belakang pengobatan dengan nimesulide, terjadinya hepatitis akut, kolestasis mungkin terjadi; oksikam dapat menyebabkan hepatitis akut, hepatonekrosis, kolestasis, dan duktopenia.
Untuk beberapa NSAID, hubungan langsung telah ditetapkan antara durasi pemberian dan ukuran dosis dan risiko kerusakan hati. Dengan demikian, dalam karya Donati M. et al. menganalisis risiko pengembangan kerusakan hati akut yang serius dengan latar belakang penggunaan berbagai NSAID. Ditemukan bahwa dengan durasi terapi kurang dari 15 hari, risiko kerusakan hati tertinggi disebabkan oleh nimesulide dan parasetamol (rasio odds yang disesuaikan (OR) masing-masing 1,89 dan 2,66). Risiko mengembangkan reaksi hepatotoksik dalam kasus pemberian NSAID jangka panjang (lebih dari 30 hari) meningkat pada sejumlah obat lebih dari 8 kali (Tabel 3).

Efek negatif NSAID pada CVS

Seperti yang Anda ketahui, asam asetilsalisilat (ASA) dalam dosis rendah memiliki efek kardioprotektif, mengurangi kejadian komplikasi iskemik dari CVS dan sistem saraf, dan oleh karena itu digunakan secara luas untuk mencegah infark miokard, stroke, dan kematian kardiovaskular. Tidak seperti ASA, banyak NSAID dapat memiliki efek negatif pada CVS, yang dimanifestasikan oleh memburuknya perjalanan gagal jantung, destabilisasi tekanan darah dan komplikasi tromboemboli.
Efek negatif ini disebabkan oleh efek NSAID pada trombosit dan fungsi endotel. Biasanya, rasio antara prostasiklin (PGI2) dan tromboksan A2 memainkan peran penting dalam pengaturan agregasi trombosit, sedangkan PGI2 adalah agen antiplatelet alami, sedangkan tromboksan A2, sebaliknya, merangsang agregasi trombosit. Ketika inhibitor COX-2 selektif diresepkan, sintesis prostasiklin menurun, sementara tromboksan A2 terus disintesis (proses mengontrol COX-1), yang pada akhirnya mengarah pada aktivasi dan peningkatan agregasi trombosit (Gbr. 3).

Harus ditekankan bahwa signifikansi klinis dari fenomena ini telah dikonfirmasi dalam sejumlah penelitian dan meta-analisis. Dengan demikian, tinjauan sistematis dan meta-analisis dari 42 studi observasional menemukan bahwa penghambat COX-2 selektif, seperti etodolac dan etoricoxib, paling meningkatkan risiko infark miokard (masing-masing RR 1,55 dan 1,97). Sebaliknya, naproxen, celecoxib, ibuprofen, dan meloxicam praktis tidak meningkatkan risiko komplikasi trombotik dari CVS.
Temuan serupa datang dari meta-analisis dari 19 studi yang diterbitkan pada tahun 2015. Dalam pekerjaan mereka, Asghar et al. menemukan bahwa risiko mengembangkan komplikasi trombotik dari jantung (kode penyakit I20-25, I46-52 menurut ICD-10) praktis tidak meningkat selama pengobatan dengan ibuprofen (RR 1,03; 95% CI: 0,95-1,11) , naproxen ( RR 1,10; 95% CI: 0,98-1,23 dan meloxicam (RR 1,13; 95% CI: 0,98-1,32) dibandingkan tanpa terapi NSAID. Pada saat yang sama, rofecoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) dan indometasin (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) meningkatkan risiko komplikasi tersebut. Dalam kerangka penelitian ini, dipelajari pengaruh dosis obat terhadap gabungan risiko relatif komplikasi (RRR), yang dihitung sebagai penjumlahan dari risiko komplikasi trombotik dari jantung, pembuluh darah dan ginjal. Ternyata ROR tidak meningkat hanya dengan penunjukan meloxicam dosis tinggi (15 mg / hari) dan indometasin (100-200 mg / hari) dibandingkan dengan dosis rendah. Sebaliknya, dengan penunjukan rofecoxib dosis tinggi (lebih dari 25 mg / hari), ORR meningkat lebih dari 4 kali (dari 1,63 menjadi 6,63). Pada tingkat yang lebih rendah, peningkatan dosis berkontribusi pada peningkatan ORR dengan adanya ibuprofen (1,03 [≤1200 mg / hari] versus 1,72) dan diklofenak (1,17 versus 1,83). Meringkas hasil meta-analisis ini, kita dapat menyimpulkan bahwa di antara penghambat selektif COX-2, meloxicam adalah salah satu obat yang paling aman.
Seiring dengan perkembangan infark miokard, NSAID dapat menyebabkan perkembangan atau memperburuk perjalanan gagal jantung kronis (CHF). Dengan demikian, data dari meta-analisis skala besar menunjukkan bahwa penunjukan inhibitor COX-2 selektif dan NSAID "tradisional" dosis tinggi (seperti diklofenak, ibuprofen dan naproxen) 1,9-2,5 kali lebih tinggi daripada plasebo meningkatkan kemungkinan rawat inap karena memburuknya CHF saja.
Yang perlu diperhatikan adalah hasil studi kasus-kontrol besar yang diterbitkan pada tahun 2016 di British Medical Journal. Ditemukan bahwa penggunaan NSAID dalam 14 hari sebelumnya meningkatkan kemungkinan rawat inap karena perkembangan CHF sebesar 19%. Risiko rawat inap tertinggi diamati selama pengobatan dengan ketorolak (RR 1,83), etoricoxib (RR 1,51), indometasin (RR 1,51), sedangkan dengan penggunaan etodolak, celecoxib, meloxicam dan aceclofenac, risiko perkembangan CHF hampir tidak ada. meningkatkan.
Perlu dicatat bahwa efek negatif NSAID pada perjalanan CHF adalah karena peningkatan resistensi pembuluh darah perifer (karena vasokonstriksi), retensi natrium dan air (yang mengarah pada peningkatan volume darah yang bersirkulasi dan peningkatan tekanan darah). ).
Penggunaan sejumlah NSAID, terutama yang sangat selektif, disertai dengan peningkatan risiko stroke. Dengan demikian, tinjauan sistematis dan meta-analisis studi observasional yang diterbitkan pada tahun 2011 menunjukkan peningkatan risiko stroke dengan pengobatan dengan rofecoxib (RR 1,64; 95% CI: 1,15-2,33) dan diklofenak (RR 1,27; 95% CI: 1,08-1,48 ). Pada saat yang sama, pengobatan dengan naproxen, ibuprofen dan celecoxib hampir tidak berpengaruh pada risiko stroke.
Dalam studi prospektif berbasis populasi, Haag et al. 7.636 pasien (usia rata-rata 70,2 tahun) ikut serta, yang pada saat dimasukkan dalam penelitian tidak memiliki indikasi iskemia serebral. Selama lebih dari 10 tahun masa tindak lanjut, 807 pasien menderita stroke (460 iskemik, 74 hemoragik, dan 273 tidak ditentukan), sedangkan mereka yang menerima NSAID non-selektif dan inhibitor COX-2 selektif memiliki risiko stroke yang lebih tinggi (RR 1,72 dan 2, 75, masing-masing) dibandingkan dengan pasien yang menerima inhibitor COX-1 selektif (indometasin, piroksikam, ketoprofen, flubiprofen, dan apazon). Harus ditekankan bahwa risiko stroke tertinggi di antara NSAID non-selektif ditemukan pada naproxen (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72), dan di antara penghambat COX-2 selektif, rofecoxib adalah yang paling tidak aman untuk stroke ( RR 3,38; 95% CI 1,48-7,74). Dengan demikian, dalam penelitian ini, ditemukan bahwa penggunaan inhibitor COX-2 selektif pada pasien usia lanjut secara signifikan lebih sering daripada penggunaan NSAID lain mengarah pada perkembangan stroke.

Efek negatif NSAID pada fungsi ginjal

Nefrotoksisitas adalah salah satu ADR paling umum yang terjadi dengan penggunaan NSAID, sedangkan di Amerika Serikat setiap tahun 2,5 juta orang mengalami gangguan ginjal selama pengobatan dengan obat dari kelompok ini.
Efek toksik NSAID pada ginjal dapat memanifestasikan dirinya dalam bentuk azotemia prerenal, hipoaldosteronisme hiporenin, retensi natrium dalam tubuh, hipertensi, nefritis interstisial akut, dan sindrom nefrotik. Penyebab utama disfungsi ginjal adalah efek NSAID pada sintesis sejumlah PG. Salah satu PG utama yang mengatur fungsi ginjal adalah PGE2, yang berinteraksi dengan reseptor EP1, menghambat reabsorpsi Na + dan air di saluran pengumpul, yaitu memiliki efek natriuretik. Telah ditetapkan bahwa reseptor EP3 terlibat dalam keterlambatan penyerapan air dan natrium klorida di ginjal, dan EP4 mengatur hemodinamik di glomeruli ginjal. Perlu dicatat bahwa prostasiklin melebarkan arteriol ginjal, sedangkan tromboksan A2, sebaliknya, memiliki efek vasokonstriktor yang nyata pada kapiler glomerulus, yang menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus. Dengan demikian, penurunan produksi PGE2 dan prostasiklin yang disebabkan oleh penggunaan NSAID disertai dengan penurunan aliran darah ke ginjal, yang menyebabkan retensi natrium dan air.
Sejumlah penelitian telah menemukan bahwa NSAID selektif dan nonselektif dapat menyebabkan disfungsi ginjal akut, selain itu, penggunaan NSAID nonselektif dianggap sebagai salah satu alasan pengembangan gagal ginjal kronis (CRF). Hasil 2 studi epidemiologi menunjukkan bahwa RR timbulnya gagal ginjal kronis selama pengobatan dengan NSAID berkisar antara 2 hingga 8.
Dalam studi retrospektif skala besar yang dilakukan di Amerika Serikat dengan partisipasi lebih dari 350 ribu pasien, efek berbagai NSAID pada perkembangan disfungsi ginjal akut (ditentukan oleh peningkatan kadar kreatinin lebih dari 50%) dipelajari. . Ditemukan bahwa penggunaan NSAID disertai dengan peningkatan risiko disfungsi ginjal akut (RR 1,82 yang disesuaikan; 95% CI: 1,68–1,98) dibandingkan dengan tidak menggunakan obat dalam kelompok ini. Risiko kerusakan ginjal bervariasi secara signifikan dengan NSAID, dengan toksisitas obat meningkat dengan penurunan selektivitas COX-2. Misalnya, rofecoxib (RR 0,95), celecoxib (RR 0,96), dan meloxicam (RR 1,13) hampir tidak memiliki efek negatif pada fungsi ginjal, sedangkan indometasin (RR 1,94), ketorolak (RR 2 , 07), ibuprofen (RR 2,25) , dan ASA dosis tinggi (RR 3.64) secara signifikan meningkatkan risiko gangguan ginjal. Dengan demikian, penelitian ini menunjukkan tidak adanya efek inhibitor COX-2 selektif pada perkembangan disfungsi ginjal akut.
Dalam hal ini, pasien dengan risiko tinggi gangguan fungsi ginjal harus menghindari meresepkan NSAID non-selektif dalam dosis tinggi dan inhibitor superselektif COX-2, yang juga dapat menyebabkan gangguan fungsi ginjal.

Kesimpulan

Saat ini, seorang dokter memiliki sejumlah besar berbagai NSAID di gudang senjatanya, yang berbeda dalam efektivitas dan spektrum NLR. Berbicara tentang keamanan NSAID, harus ditekankan bahwa selektivitas obat untuk isoform COX sangat menentukan dari organ dan sistem mana ADR muncul. Misalnya, NSAID non-selektif memiliki efek gastrotoksik dan dapat mengganggu fungsi ginjal, sebaliknya, penghambat COX-2 yang lebih selektif (terutama coxib) lebih modern lebih sering menyebabkan komplikasi trombotik - serangan jantung dan stroke. Bagaimana seorang dokter dapat memilih obat terbaik di antara begitu banyak NSAID? Bagaimana Anda menyeimbangkan efisiensi dan keamanan? Data dari berbagai studi klinis dan meta-analisis menunjukkan bahwa NSAID dengan indeks selektivitas rata-rata untuk COX-2 (misalnya, meloxicam) sebagian besar tidak memiliki ADR yang melekat pada obat non-selektif dan obat superselektif.

literatur

1. Conaghan P.G. Dekade yang penuh gejolak untuk NSAID: pembaruan tentang konsep klasifikasi, epidemiologi, efikasi komparatif, dan toksisitas saat ini // Rheumatology international. 2011. Jil. 32 (6). H.1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Kursus singkat dalam sejarah NSAID // Reumatologi ilmiah dan praktis. 2012. Nomor 52 (3). S.101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eicosanoids dan peradangan // Reumatologi modern. 2016. Nomor 10 (4). S.73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandin dan Peradangan // Arterioskler Tromb Vasc Biol. 2011. Jil. 31 (5). H. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. dkk. Studi sistematis ekspresi siklooksigenase-2 konstitutif: peran jalur transkripsi NF-κB dan NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Jil. 113 (2). Hal. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, kelas obat antiinflamasi nonsteroid dan seterusnya // IUBMB Life. 2014. Jil. 66 (12). H.803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Pengaruh meloxicam selektif COX-2 pada risiko miokard, vaskular dan ginjal: tinjauan sistematis // Inflammopharmacology. 2015. Jil. 23. Hal 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. dan lain-lain Pedoman klinis "Penggunaan rasional obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dalam praktik klinis" // Reumatologi modern. 2015. Nomor 1 (9). S.4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandin, NSAID, dan perlindungan mukosa lambung: mengapa "lambung tidak mencerna dirinya sendiri? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Insiden komparatif dari perdarahan saluran cerna bagian atas yang terkait dengan obat antiinflamasi nonsteroid individu // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Jil. 94 (1). H.13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risiko komplikasi gastrointestinal bagian atas di antara pengguna NSAID dan COXIB tradisional pada populasi umum // Gastroenterologi. 2007. Jil. 132. Hal. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. dkk. Analisis Meta Jaringan Membandingkan Inhibitor COX-2 Selektif Relatif Versus Coxib untuk Pencegahan Cedera Gastrointestinal yang Diinduksi NSAID // Kedokteran (Baltimore). 2015. Jil. 94 (40). hal. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Obat antiinflamasi nonsteroid dan toksisitas hati: tinjauan sistematis uji coba terkontrol secara acak pada pasien radang sendi // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Jil. 3. Hal. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Studi kohort tentang hepatotoksisitas yang terkait dengan nimesulide dan obat antiinflamasi nonsteroid lainnya // BMJ. 2003. Jil. 327. Hal. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Gangguan hati pada pasien yang diobati dengan inhibitor selektif COX-2 atau NSAID nonselektif: analisis kasus / nonkasus laporan spontan // Clin Ther. 2006. Jil. 28 (8). Hal. 1123-1132.
16. Bessone F. Obat anti inflamasi non-steroid: Berapa risiko kerusakan hati yang sebenarnya? // Gastroenterol Dunia J. 2010. Jil. 16 (45). H.5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. dkk. Risiko cedera hati akut dan serius yang terkait dengan nimesulide dan NSAID lainnya: data dari studi kasus-kontrol cedera hati yang diinduksi obat di Italia // Br J Clin Pharmacol. 2016. Jil. 82 (1). Hal. 238–248.
18. Rekomendasi penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid selektif dan nonselektif: buku putih American College of Rheumatology // Arthritis Rheum. 2008. Jil. 59 (8). H.1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Infark miokard dan obat antiinflamasi nonsteroid individu meta-analisis studi observasional // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Jil. 22 (6). H. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. dkk. Efek vaskular dan gastrointestinal atas dari obat antiinflamasi nonsteroid: meta-analisis data peserta individu dari uji coba acak // Lancet. 2013. Jil. 382 (9894). H. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Obat antiinflamasi nonsteroid dan risiko gagal jantung di empat negara Eropa: studi kasus-kontrol bersarang // BMJ. 2016. Jil. 354. P.i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Risiko stroke dan NSAID: tinjauan sistematis studi observasional // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Jil. 20 (12). H.1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Selektivitas siklooksigenase obat antiinflamasi nonsteroid dan risiko stroke // Arch Intern Med. 2008. Jil. 168 (11). H.1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Obat antiinflamasi nonsteroid: efek pada fungsi ginjal // J Clin Pharmacol. 1991. Jil. 31 (7). H. 588-598.
25. Fisenko V. Berbagai isoform siklooksigenase, prostaglandin, dan aktivitas ginjal // Dokter. 2008. Nomor 12. S.8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. dkk. Pengaruh penghambatan siklooksigenase-2 pada fungsi ginjal pada orang tua yang menerima diet rendah garam. Uji coba terkontrol secara acak // Ann Intern Med. 2000. Jil. 133. Hal 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Obat antiinflamasi nonsteroid dan gagal ginjal akut pada orang tua // Am J Epidemiol. 2000. Jil. 151 (5). Hal. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Efek ginjal dari penghambatan siklooksigenase 2 selektif pada subjek yang kekurangan garam normotensif // Clin Pharmacol Ther. 1999. Jil. 66. Hal. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risiko gagal ginjal terkait dengan penggunaan asetaminofen, aspirin, dan obat antiinflamasi nonsteroid // N Engl J Med. 1994. Jil. 331 (25). H.1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Obat antiinflamasi nonsteroid dan risiko penyakit ginjal kronis // Ann Intern Med. 1991. Jil. 115 (3). H. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Obat antiinflamasi nonsteroid selektif dan non-selektif dan risiko cedera ginjal akut // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Jil. 18 (10). H. 923-931.

Tidak diragukan lagi, mekanisme kerja NSAID yang paling penting adalah kemampuan untuk menghambat COX, enzim yang mengkatalisis konversi asam lemak tak jenuh ganda (misalnya, arakidonat) menjadi prostaglandin (PG), serta eikosanoid lainnya - tromboksan (TrA2) dan prostasiklin (PG-I2) (Gbr. 1). Telah terbukti bahwa prostaglandin memiliki aktivitas biologis serbaguna:

a) adalah mediator inflamasi: mereka terakumulasi dalam fokus peradangan dan menyebabkan vasodilatasi lokal, edema, eksudasi, migrasi leukosit dan efek lainnya (terutama PG-E2 dan PG-I2);

B) peka reseptor untuk mediator nyeri (histamin, bradikinin) dan pengaruh mekanis, menurunkan ambang sensitivitas;

v) meningkatkan sensitivitas pusat termoregulasi hipotalamus terhadap aksi pirogen endogen (interleukin-1, dll.), terbentuk di dalam tubuh di bawah pengaruh mikroba, virus, racun (terutama PG-E2);

G) memainkan peran fisiologis penting dalam melindungi selaput lendir saluran pencernaan(peningkatan sekresi lendir dan alkali; pelestarian integritas sel endotel di dalam pembuluh mikro selaput lendir, berkontribusi pada pemeliharaan aliran darah di selaput lendir; pelestarian integritas granulosit dan, dengan demikian, pelestarian integritas struktural dari selaput lendir);

e) mempengaruhi fungsi ginjal: menyebabkan vasodelasi, mempertahankan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus, meningkatkan pelepasan renin, ekskresi natrium dan air, berpartisipasi dalam homeostasis kalium.

Gambar 1. "Cascade" produk metabolisme asam arakidonat dan efek utamanya.

Catatan: * - LT-C 4, D 4, E 4 adalah komponen biologis utama dari zat anafilaksis yang bereaksi lambat MRS-A (SRS-A).

Dalam beberapa tahun terakhir, telah ditemukan bahwa setidaknya ada dua isoenzim siklooksigenase yang dihambat oleh NSAID. Isoenzim pertama, COX-1, mengontrol produksi GRK, yang mengatur integritas mukosa gastrointestinal, fungsi trombosit dan aliran darah ginjal, dan isoenzim kedua, COX-2, berpartisipasi dalam sintesis GRK selama peradangan. Selain itu, COX-2 tidak ada dalam kondisi normal, tetapi terbentuk di bawah pengaruh beberapa faktor jaringan yang memulai reaksi inflamasi (sitokin dan lainnya). Dalam hal ini, diasumsikan bahwa efek anti-inflamasi NSAID disebabkan oleh penghambatan COX-2, dan reaksi yang tidak diinginkan disebabkan oleh penghambatan COX-1. Rasio aktivitas NSAID dalam hal memblokir COX-1 / COX-2 memungkinkan untuk menilai potensi toksisitasnya. Semakin rendah nilai ini, semakin selektif obat dalam kaitannya dengan COX-2 dan, dengan demikian, kurang beracun. Misalnya, untuk meloxicam adalah 0,33, diklofenak - 2.2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometasin - 107.

Data terbaru menunjukkan bahwa NSAID tidak hanya menghambat metabolisme siklooksigenase, tetapi juga secara aktif mempengaruhi sintesis PG yang terkait dengan mobilisasi Ca di otot polos. Jadi, butadione menghambat transformasi endoperoksida siklik menjadi prostaglandin E2 dan F2, dan fenamat, di samping itu, dapat memblokir penerimaan zat-zat ini dalam jaringan.

Peran penting dalam aksi anti-inflamasi NSAID dimainkan oleh efeknya pada metabolisme dan bioefek kinin. Pada dosis terapeutik, indometasin, ortofen, naproksen, ibuprofen, asam asetilsalisilat (ASA) mengurangi pembentukan bradikinin hingga 70-80%. Efek ini didasarkan pada kemampuan NSAID untuk memberikan penghambatan nonspesifik dari interaksi kalikrein dengan kininogen dengan berat molekul tinggi. NSAID menyebabkan modifikasi kimia komponen reaksi kininogenesis, akibatnya, karena hambatan sterik, interaksi komplementer molekul protein terganggu dan hidrolisis efektif kininogen dengan berat molekul tinggi oleh kalikrein tidak terjadi. Penurunan pembentukan bradikinin menyebabkan penghambatan aktivasi -fosforilase, yang mengarah pada penurunan sintesis asam arakidonat dan, sebagai akibatnya, manifestasi dari efek produk metabolismenya, ditunjukkan pada Gambar. 1.

Sama pentingnya adalah kemampuan NSAID untuk memblokir interaksi bradikinin dengan reseptor jaringan, yang mengarah pada pemulihan gangguan mikrosirkulasi, penurunan peregangan kapiler, penurunan hasil bagian cair plasma, proteinnya, pro- faktor inflamasi dan sel darah, yang secara tidak langsung mempengaruhi perkembangan fase lain dari proses inflamasi. Karena sistem kallikrein-kinin memainkan peran paling penting dalam pengembangan reaksi inflamasi akut, efektivitas terbesar NSAID dicatat pada tahap awal peradangan dengan adanya komponen eksudatif yang diucapkan.

Penghambatan pelepasan histamin dan serotonin, blokade reaksi jaringan terhadap amina biogenik ini, yang memainkan peran penting dalam proses inflamasi, sangat penting dalam mekanisme aksi anti-inflamasi NSAID. Jarak intramolekuler antara pusat-pusat reaksi dalam molekul antiphlogistic (senyawa tipe butadione) mendekati pusat-pusat reaksi dalam molekul mediator inflamasi (histamin, serotonin). Hal ini menunjukkan kemungkinan interaksi kompetitif dari NSAID yang disebutkan dengan reseptor atau sistem enzim yang terlibat dalam proses sintesis, pelepasan dan konversi zat ini.

Seperti disebutkan di atas, NSAID memiliki efek menstabilkan membran. Dengan mengikat G-protein dalam membran sel, antiflogistik mempengaruhi transmisi sinyal membran melaluinya, menekan pengangkutan anion, dan mempengaruhi proses biologis yang bergantung pada mobilitas total lipid membran. Mereka menyadari efek menstabilkan membran mereka dengan meningkatkan mikroviskositas membran. Menembus melalui membran sitoplasma ke dalam sel, NSAID juga mempengaruhi keadaan fungsional membran struktur seluler, khususnya lisosom, dan mencegah efek pro-inflamasi hidrolase. Data diperoleh pada fitur kuantitatif dan kualitatif dari afinitas obat individu untuk protein dan komponen lipid membran biologis, yang dapat menjelaskan efek membran mereka.

Oksidasi radikal bebas merupakan salah satu mekanisme kerusakan membran sel. Radikal bebas dari peroksidasi lipid memainkan peran penting dalam perkembangan peradangan. Oleh karena itu, penghambatan peroksidasi NSAID pada membran dapat dianggap sebagai manifestasi dari efek anti-inflamasinya. Harus diingat bahwa salah satu sumber utama pembentukan radikal bebas adalah reaksi metabolisme asam arakidonat. Metabolit tertentu dari kaskadenya menyebabkan akumulasi neutrofil polimorfonuklear dan makrofag dalam fokus peradangan, yang aktivasinya juga disertai dengan pembentukan radikal bebas. NSAID, berfungsi sebagai perangkap untuk senyawa ini, membuka kemungkinan pendekatan baru untuk pencegahan dan pengobatan kerusakan jaringan yang disebabkan oleh radikal bebas.

Dalam beberapa tahun terakhir, studi tentang efek NSAID pada mekanisme seluler dari respon inflamasi telah menerima perkembangan yang signifikan. NSAID mengurangi migrasi sel ke fokus inflamasi dan mengurangi aktivitas phlogogenic mereka, dan efek pada neutrofil polimorfonuklear berkorelasi dengan penghambatan jalur lipoksigenase oksidasi asam arakidonat. Jalur alternatif untuk konversi asam arakidonat ini mengarah pada pembentukan leukotrien (LT) (Gbr. 1), yang memenuhi semua kriteria mediator inflamasi. Benoxaprofen memiliki kemampuan untuk mempengaruhi 5-LOG dan memblokir sintesis LT.

Yang kurang dipelajari adalah efek NSAID pada elemen seluler pada tahap akhir peradangan - sel mononuklear. Beberapa NSAID mengurangi migrasi monosit, yang menghasilkan radikal bebas dan menyebabkan kerusakan jaringan. Meskipun peran penting elemen seluler dalam pengembangan respons inflamasi dan efek terapeutik obat antiinflamasi tidak dapat disangkal, mekanisme kerja NSAID pada migrasi dan fungsi sel-sel ini menunggu klarifikasi.