Aktivitas enzim mikrosomal hepatosit menghambat. enzim hati. Peningkatan aktivitas obat

Ketika didistribusikan di dalam tubuh, beberapa LB dapat ditahan sebagian dan terakumulasi di berbagai jaringan. Hal ini terutama disebabkan oleh pengikatan obat yang reversibel dengan protein, fosfolipid, dan nukleoprotein sel. Proses ini disebut escrow. Konsentrasi zat di tempat pengendapannya (di depot) bisa sangat tinggi. Dari depot, zat secara bertahap dilepaskan ke dalam darah dan didistribusikan ke organ dan jaringan lain, termasuk mencapai tempat kerjanya. Banyak LP mengikat protein plasma darah. Senyawa asam lemah (obat antiinflamasi nonsteroid, sulfonamid) terutama mengikat albumin (fraksi terbesar protein plasma), dan basa lemah - ke 1-asam glikoprotein dan beberapa protein plasma darah lainnya. Obat yang terkait dengan protein tidak menunjukkan aktivitas farmakologis. Tetapi karena pengikatan ini reversibel, sebagian zat terus-menerus dilepaskan dari kompleks dengan protein (ini terjadi ketika konsentrasi zat bebas dalam plasma darah menurun) dan memiliki efek farmakologis. Biotransformasi (metabolisme)- perubahan struktur kimia zat obat dan sifat fisikokimianya di bawah aksi enzim tubuh. Fokus utama dari proses ini adalah konversi zat lipofilik, yang mudah diserap kembali di tubulus ginjal, menjadi senyawa polar hidrofilik, yang dengan cepat diekskresikan oleh ginjal (tidak diserap kembali di tubulus ginjal). Dalam proses biotransformasi, sebagai suatu peraturan, ada penurunan aktivitas (toksisitas) zat awal.

Biotransformasi obat lipofilik terutama terjadi di bawah pengaruh enzim hati yang terlokalisasi di membran retikulum endoplasma hepatosit. Enzim ini disebut mikrosomal karena mereka menjadi terkait dengan fragmen subselular kecil dari retikulum endoplasma halus (mikrosom), yang terbentuk selama homogenisasi jaringan hati atau jaringan organ lain dan dapat diisolasi dengan sentrifugasi (diendapkan dalam apa yang disebut "mikrosom" pecahan).

Dalam plasma darah, serta di hati, usus, paru-paru, kulit, selaput lendir dan jaringan lain, ada enzim non-mikrosom yang terlokalisasi di sitosol atau mitokondria. Enzim ini dapat berpartisipasi dalam metabolisme zat hidrofilik.

Ada dua jenis utama metabolisme obat:

reaksi non-sintetik (transformasi metabolik);

· Reaksi sintetik (konjugasi).

Zat obat dapat mengalami biotransformasi metabolik (dalam hal ini, zat yang disebut metabolit terbentuk), atau konjugasi (terbentuk konjugat). Tetapi sebagian besar LB pertama-tama dimetabolisme dengan partisipasi reaksi non-sintetik dengan pembentukan metabolit reaktif, yang kemudian masuk ke dalam reaksi konjugasi. transformasi metabolik meliputi reaksi berikut: oksidasi, reduksi, hidrolisis. Banyak senyawa lipofilik mengalami oksidasi di hati di bawah pengaruh sistem mikrosomal enzim yang dikenal sebagai oksidase fungsi campuran, atau monooksigenase. Komponen utama dari sistem ini adalah sitokrom P-450 reduktase dan sitokrom P-450, suatu hemoprotein yang mengikat molekul obat dan oksigen di pusat aktifnya. Reaksi ini berlangsung dengan partisipasi NADPH. Akibatnya, satu atom oksigen melekat pada substrat (obat) dengan pembentukan gugus hidroksil (reaksi hidroksilasi). Pemulihan zat obat dapat terjadi dengan partisipasi enzim mikrosomal (kloramfenikol) dan non-mikrosom (kloral hidrat, nalokson). Hidrolisis zat obat dilakukan terutama oleh enzim non-mikrosom (esterase, amidase, fosfatase) dalam plasma darah dan jaringan. Dalam hal ini, karena penambahan air, ikatan eter, amida dan fosfat dalam molekul zat obat terputus. Ester mengalami hidrolisis - asetilkolin, suksametonium (terhidrolisis dengan partisipasi kolinesterase), amida (prokainamid), asam asetilsalisilat. Metabolit yang terbentuk sebagai hasil reaksi non-sintetik dalam beberapa kasus mungkin memiliki aktivitas yang lebih tinggi daripada senyawa induknya. Contoh peningkatan aktivitas obat selama metabolisme adalah penggunaan prekursor obat (prodrugs). Prodrugs secara farmakologis tidak aktif, tetapi mereka diubah menjadi zat aktif dalam tubuh. Dalam proses reaksi biosintetik (konjugasi), residu senyawa endogen (asam glukuronat, glutathione, glisin, sulfat, dll.) atau gugus kimia yang sangat polar (gugus asetil, metil) ditambahkan ke pengelompokan fungsional molekul obat atau metabolitnya. . Reaksi-reaksi ini berlanjut dengan partisipasi enzim (terutama transferase) hati, serta enzim jaringan lain (paru-paru, ginjal). Enzim terlokalisasi di mikrosom atau di fraksi sitosol. Di bawah pengaruh obat-obatan tertentu (fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, griseofulvin), induksi (peningkatan laju sintesis) enzim hati mikrosomal dapat terjadi. Akibatnya, dengan pemberian simultan obat lain (misalnya, glukokortikoid, kontrasepsi oral) dengan penginduksi enzim mikrosomal, laju metabolisme yang terakhir meningkat dan efeknya menurun. Dalam beberapa kasus, tingkat metabolisme penginduksi itu sendiri dapat meningkat, akibatnya efek farmakologisnya (karbamazepin) menurun.

Rute ekskresi obat, pentingnya farmakoterapi dan efek samping obat. Pelepasan obat oleh kelenjar ludah ke dalam rongga mulut.

Interaksi yang mengurangi konsentrasi zat obat meliputi:

Penurunan absorpsi di saluran cerna.

Induksi enzim hati.

Penurunan serapan seluler.

I. Penurunan absorpsi di saluran cerna.

II Induksi enzim hati.

Jika jalur utama eliminasi obat adalah metabolisme, maka percepatan metabolisme menyebabkan penurunan konsentrasi obat di organ target. Sebagian besar obat dimetabolisme di hati, organ dengan massa sel besar, aliran darah tinggi dan kandungan enzim. Reaksi pertama dalam metabolisme banyak obat dikatalisis oleh enzim mikrosomal hati yang terkait dengan sitokrom P450 dan terkandung dalam retikulum endoplasma. Enzim ini mengoksidasi molekul obat melalui berbagai mekanisme - hidroksilasi cincin aromatik, N-demetilasi, O-demetilasi, dan sulfooksidasi. Molekul produk reaksi ini biasanya lebih polar daripada molekul prekursornya, dan karena itu lebih mudah dikeluarkan oleh ginjal.

Ekspresi beberapa isoenzim sitokrom P450 diatur, dan kandungannya di hati dapat meningkat di bawah pengaruh obat-obatan tertentu.

Zat khas yang menginduksi induksi enzim mikrosomal hati adalah fenobarbital. Barbiturat lain melakukan hal yang sama. Efek induktif fenobarbital sudah dimanifestasikan pada dosis 60 mg / hari.

Induksi enzim hati mikrosomal juga disebabkan oleh rifampisin, karbamazepin, fenitoin, glutethimide; itu diamati pada perokok, ketika terkena insektisida yang mengandung klorin seperti DDT dan penggunaan alkohol secara konstan.

Fenobarbital, rifampisin dan penginduksi lain dari enzim hati mikrosomal menyebabkan penurunan konsentrasi serum dari banyak obat, termasuk warfarin, quinidine, mexiletine, verapamil, ketoconazole, itraconazole, cyclosporine, deksametason, metilprednisolon, prednisolon (steroid steroid aktif), metronidazol, metadon dan metirapone. Interaksi ini sangat penting secara klinis. Jadi, jika pasien dengan latar belakang antikoagulan tidak langsung mencapai tingkat koagulasi darah yang tepat, tetapi pada saat yang sama ia mengambil beberapa penginduksi enzim mikrosomal hati, maka jika yang terakhir dibatalkan (misalnya, saat keluar), konsentrasi serum antikoagulan akan meningkat. Akibatnya, pendarahan bisa terjadi.

Ada perbedaan individu yang signifikan dalam inducibility enzim dalam metabolisme obat. Pada beberapa pasien, fenobarbital secara tajam meningkatkan metabolisme ini, pada orang lain hampir tidak berpengaruh.

Fenobarbital tidak hanya menginduksi induksi beberapa isoenzim sitokrom P450, tetapi juga meningkatkan aliran darah hati, merangsang sekresi empedu dan pengangkutan anion organik di hepatosit.

Beberapa zat obat juga dapat meningkatkan konjugasi zat lain dengan bilirubin.

III Penurunan serapan seluler.

Turunan guanidine yang digunakan untuk pengobatan hipertensi arteri (guanethidine dan guanadrel) ditransfer ke neuron adrenergik karena transpor aktif amina biogenik. Peran fisiologis transpor ini adalah pengambilan kembali mediator adrenergik, tetapi dengan bantuannya banyak senyawa lain yang serupa secara struktural, termasuk turunan guanidin, juga dapat diangkut melawan gradien konsentrasi.

Biotransformasi (metabolisme) - perubahan struktur kimia zat obat dan sifat fisikokimianya di bawah aksi enzim tubuh. Fokus utama dari proses ini adalah konversi zat lipofilik, yang mudah diserap kembali di tubulus ginjal, menjadi senyawa polar hidrofilik, yang dengan cepat diekskresikan oleh ginjal (tidak diserap kembali di tubulus ginjal). Dalam proses biotransformasi, sebagai suatu peraturan, ada penurunan aktivitas (toksisitas) zat awal.
Biotransformasi obat lipofilik terutama terjadi di bawah pengaruh enzim hati yang terlokalisasi di membran retikulum endoplasma hepatosit. Enzim ini disebut mikrosomal karena
mereka terkait dengan fragmen subseluler kecil dari retikulum endoplasma halus (mikrosom), yang terbentuk selama homogenisasi jaringan hati atau jaringan organ lain dan dapat diisolasi dengan sentrifugasi (diendapkan dalam apa yang disebut fraksi "mikrosom").
Dalam plasma darah, serta di hati, usus, paru-paru, kulit, selaput lendir dan jaringan lain, ada enzim non-mikrosom yang terlokalisasi di sitosol atau mitokondria. Enzim ini dapat berpartisipasi dalam metabolisme zat hidrofilik.
Ada dua jenis utama metabolisme zat obat (tahap):
reaksi non-sintetik (transformasi metabolik);
reaksi sintetik (konjugasi).

biotransformasi (reaksi metabolisme fase pertama), terjadi di bawah aksi enzim - oksidasi, reduksi, hidrolisis.

konjugasi (reaksi metabolisme fase 2), di mana residu molekul lain (glukuronat, asam sulfat, radikal alkil) ditambahkan ke molekul zat, dengan pembentukan kompleks tidak aktif yang mudah dikeluarkan dari tubuh dengan urin atau feses.

Di bawah pengaruh obat-obatan tertentu (fenobarbital, rifampisin, karbamazepin, griseofulvin), induksi (peningkatan laju sintesis) enzim hati mikrosomal dapat terjadi. Akibatnya, dengan pemberian simultan obat lain (misalnya, glukokortikoid, kontrasepsi oral) dengan penginduksi enzim mikrosomal, laju metabolisme yang terakhir meningkat dan efeknya menurun. Dalam beberapa kasus, tingkat metabolisme penginduksi itu sendiri dapat meningkat, akibatnya efek farmakologisnya (karbamazepin) menurun.
Beberapa obat (simetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) mengurangi aktivitas (inhibitor) enzim metabolisme. Misalnya, simetidin adalah penghambat oksidasi mikrosomal dan, dengan memperlambat metabolisme warfarin, dapat meningkatkan efek antikoagulannya dan memicu perdarahan. Zat yang diketahui (furanocoumarins) terkandung dalam jus jeruk bali, yang menghambat metabolisme obat-obatan seperti siklosporin, midazolam, alprazolam dan, karenanya, meningkatkan efeknya. Dengan penggunaan simultan zat obat dengan penginduksi atau penghambat metabolisme, perlu untuk menyesuaikan dosis yang ditentukan dari zat ini.

12. Cara ekskresi obat dari tubuh, pengertian, konsep kuota eliminasi, waktu paruh (T 1/2) dan klirens plasma total. Ketergantungan aksi zat obat pada rute ekskresi, contohnya.

Ekskresi zat obat yang tidak berubah atau metabolitnya dilakukan oleh semua organ ekskresi (ginjal, usus, paru-paru, susu, ludah, kelenjar keringat, dll.).

Organ utama untuk mengeluarkan obat dari tubuh adalah ginjal. Ekskresi obat oleh ginjal terjadi dengan filtrasi dan menggunakan transpor aktif atau pasif. Zat yang larut dalam lipoid mudah disaring di glomeruli, tetapi di tubulus mereka diserap kembali secara pasif. Obat yang kurang larut dalam lipoid diekskresikan lebih cepat dalam urin, karena obat tersebut direabsorbsi dengan buruk di tubulus ginjal. Reaksi asam urin mendorong eliminasi senyawa basa dan mempersulit ekskresi senyawa asam. Oleh karena itu, untuk keracunan dengan obat asam (misalnya, barbiturat), natrium bikarbonat atau senyawa alkali lainnya digunakan, dan untuk keracunan dengan alkaloid alkali, amonium klorida digunakan. Dimungkinkan juga untuk mempercepat eliminasi obat dari tubuh dengan meresepkan diuretik kuat, misalnya, diuretik osmotik atau furosemide, dengan latar belakang masuknya sejumlah besar cairan ke dalam tubuh (diuresis paksa). Ekskresi basa dan asam dari tubuh terjadi dengan transpor aktif. Proses ini berlangsung dengan pengeluaran energi dan dengan bantuan sistem pembawa enzim tertentu. Dengan menciptakan persaingan untuk pembawa dengan zat apa pun, dimungkinkan untuk memperlambat ekskresi obat (misalnya, etamida dan penisilin disekresikan menggunakan sistem enzim yang sama, sehingga etamid memperlambat ekskresi penisilin).

Obat-obatan yang diserap dengan buruk dari saluran pencernaan diekskresikan oleh usus dan digunakan untuk gastritis, enteritis, dan kolitis (misalnya, astringen, beberapa antibiotik yang digunakan untuk infeksi usus). Selain itu, obat-obatan dan metabolitnya dari sel hati memasuki empedu dan masuk ke usus bersamanya, dari mana obat tersebut direabsorbsi, dikirim ke hati, dan kemudian dengan empedu ke dalam usus (sirkulasi usus-hepatik), atau dikeluarkan dari tubuh dengan kotoran. Sekresi langsung sejumlah obat dan metabolitnya oleh dinding usus tidak dikecualikan.

Zat dan gas yang mudah menguap (eter, nitrous oxide, kamper, dll.) diekskresikan melalui paru-paru. Untuk mempercepat pelepasannya, perlu untuk meningkatkan volume ventilasi paru.

Banyak obat dapat diekskresikan dalam susu, terutama basa lemah dan non-elektrolit, yang harus dipertimbangkan saat merawat ibu menyusui.

Beberapa zat obat diekskresikan sebagian oleh kelenjar mukosa mulut, memberikan efek lokal (misalnya, mengiritasi) pada jalur ekskresi. Jadi, logam berat (merkuri, timbal, besi, bismut), yang dikeluarkan oleh kelenjar ludah, menyebabkan iritasi pada mukosa mulut, stomatitis dan gingivitis terjadi. Selain itu, mereka menyebabkan munculnya batas gelap di sepanjang margin gingiva, terutama di daerah gigi karies, yang disebabkan oleh interaksi logam berat dengan hidrogen sulfida di rongga mulut dan pembentukan sulfida yang praktis tidak larut. "Perbatasan" ini adalah tanda diagnostik keracunan logam berat kronis.

Dengan penggunaan jangka panjang difenin dan natrium valproat (antikonvulsan), iritasi pada mukosa gingiva dapat menyebabkan gingivitis hipertrofik ("difenin gingivitis").Tingkat eliminasi obat dinilai menggunakan dua tes utama:

pertama, waktu di mana setengah dari dosis obat kemoterapi yang diberikan dieliminasi ditentukan, yaitu, waktu paruh yang terakhir ditemukan (T 1/2);
kedua, persentase bagian dari dosis tunggal obat yang dieliminasi pada siang hari (koefisien, atau kuota, eliminasi) dihitung.

Kedua kriteria eliminasi obat ini tidak stabil, karena bergantung pada serangkaian kondisi. Di antara yang terakhir, peran penting diberikan pada sifat obat itu sendiri dan keadaan tubuh. Mereka tergantung pada laju metabolisme obat dalam jaringan dan cairan tubuh, intensitas ekskresi, keadaan fungsional hati dan ginjal, rute pemberian obat kemoterapi, durasi dan kondisi penyimpanan, lipoid kelarutan, struktur kimia, dll.
Penghapusan zat obat terionisasi yang larut dalam lemak yang terkait dengan protein dilakukan lebih lambat "daripada sediaan yang larut dalam air, terionisasi, tidak terkait dengan protein. Dengan pengenalan obat dosis tinggi, eliminasi mereka diperpanjang, yang disebabkan oleh intensifikasi semua proses yang terlibat dalam transportasi, distribusi, metabolisme dan pelepasan obat kemoterapi.
Eliminasi sebagian besar obat pada anak-anak secara signifikan lebih rendah daripada pada orang dewasa. Ini terutama melambat pada bayi prematur di bulan-bulan pertama kehidupan. Enzymopathies bawaan dan didapat (kekurangan glukosa-6-fosfat dehidrogenase, N-acetyltransferase, dll.), penyakit hati dan ginjal, yang terjadi dengan ketidakcukupan fungsinya, secara tajam memperpanjang eliminasi.
Faktor lain juga mempengaruhi laju eliminasi: jenis kelamin pasien, suhu tubuh, bioritme fisiologis, masa inap anak di tempat tidur, dll. Data waktu paruh obat memungkinkan dokter untuk meresepkan dosis tunggal dan harian obat tertentu secara lebih masuk akal, frekuensi pemberiannya.

sumber

Enzim (enzim) adalah protein spesifik yang terlibat dalam reaksi biokimia, dapat mempercepat atau memperlambat jalannya. Hati menghasilkan sejumlah besar senyawa tersebut karena perannya yang penting dalam metabolisme lemak, protein dan karbohidrat. Aktivitas mereka ditentukan oleh hasil tes darah biokimia. Studi semacam itu penting untuk menilai kondisi hati dan untuk diagnosis banyak penyakit.

Enzim hati adalah sekelompok protein biologis aktif yang dapat diproduksi secara eksklusif oleh sel-sel organ ini. Mereka dapat ditemukan di membran dalam atau luar, di dalam sel, atau di dalam darah. Tergantung pada peran enzim, mereka dibagi menjadi beberapa kategori:

hidrolase - mempercepat pemecahan senyawa kompleks menjadi molekul;
sintetase - ambil bagian dalam reaksi sintesis senyawa biologis kompleks dari zat sederhana;
transferase - terlibat dalam pengangkutan molekul melintasi membran;
oksidoreduktase - adalah kondisi utama untuk jalannya reaksi redoks yang normal pada tingkat sel;
isomerase - diperlukan untuk proses mengubah konfigurasi molekul sederhana;
liase - membentuk ikatan kimia tambahan antara molekul.

Lokalisasi enzim hati tergantung pada fungsinya dalam proses metabolisme sel. Jadi, mitokondria terlibat dalam pertukaran energi, retikulum endoplasma granular mensintesis protein, yang halus - lemak dan karbohidrat, lisosom mengandung protein hidrolase. Semua enzim yang dihasilkan hati dapat ditemukan di dalam darah.

Tergantung pada fungsi apa yang dilakukan enzim dan di mana mereka berada di dalam tubuh, mereka dibagi menjadi 3 kelompok besar:

sekretori - setelah sekresi oleh sel-sel hati, mereka memasuki aliran darah dan berada di sini dalam konsentrasi maksimum (faktor pembekuan darah, kolinesterase);
indikator - biasanya terkandung di dalam sel dan dilepaskan ke dalam darah hanya ketika rusak, oleh karena itu mereka dapat berfungsi sebagai indikator tingkat kerusakan hati dalam kasus penyakitnya (ALT, AST, dan lainnya);
ekskresi - dikeluarkan dari hati dengan empedu, dan peningkatan kadarnya dalam darah menunjukkan pelanggaran proses ini.

Setiap enzim penting untuk mendiagnosis kondisi hati. Aktivitas mereka ditentukan dalam kasus kecurigaan patologi hati utama dan untuk menilai tingkat kerusakan pada jaringan hati. Untuk mendapatkan gambaran yang lebih lengkap, mungkin juga perlu untuk mendiagnosis enzim pencernaan, enzim saluran pencernaan, pankreas, dan saluran empedu.

Biokimia darah merupakan tahap penting dalam diagnosis penyakit hati. Semua proses patologis pada organ ini dapat terjadi dengan fenomena kolestasis atau sitolisis. Proses pertama adalah pelanggaran aliran empedu, yang disekresikan oleh hepatosit. Dalam kasus gangguan lain, penghancuran elemen seluler yang sehat terjadi dengan pelepasan isinya ke dalam darah. Dengan adanya dan jumlah enzim hati dalam darah, adalah mungkin untuk menentukan stadium penyakit dan sifat perubahan patologis pada organ-organ saluran hepatobilier.

Sindrom kolestasis (kesulitan dalam sekresi empedu) menyertai penyakit inflamasi hati, gangguan sekresi empedu dan patologi saluran empedu. Fenomena ini menyebabkan perubahan berikut dalam analisis biokimia:

enzim ekskresi meningkat;
komponen empedu juga meningkat, termasuk bilirubin, asam empedu, kolesterol dan fosfolipid.

Aliran empedu dapat terganggu oleh tekanan mekanis pada saluran empedu (jaringan yang meradang, neoplasma, batu), penyempitan lumennya dan fenomena lainnya. Kompleksnya perubahan karakteristik dalam parameter darah menjadi dasar untuk studi yang lebih rinci tentang keadaan kantong empedu dan saluran empedu.

Sitolisis (penghancuran hepatosit) dapat terjadi pada hepatitis menular dan tidak menular atau dengan keracunan. Dalam hal ini, isi sel dilepaskan, dan enzim indikator muncul dalam darah. Ini termasuk ALT (alanine aminotransferase), AST (aspartate aminotransferase), LDH (laktat dehidrogenase), dan aldolase. Semakin tinggi indikator senyawa ini dalam darah, semakin luas tingkat kerusakan parenkim organ.

Alkaline phosphatase, yang ditemukan dalam darah, mungkin tidak hanya berasal dari hati. Sejumlah kecil enzim ini diproduksi oleh sumsum tulang. Kita dapat berbicara tentang penyakit hati jika ada peningkatan simultan dalam tingkat alkaline phosphatase dan gamma-GGT. Selain itu, peningkatan indeks bilirubin dapat dideteksi, yang menunjukkan patologi kantong empedu.

GGT biasanya naik dengan alkaline phosphatase. Indikator-indikator ini menunjukkan perkembangan kolestasis dan kemungkinan penyakit pada sistem empedu. Jika enzim ini meningkat secara terpisah, ada risiko kerusakan kecil pada jaringan hati pada tahap awal alkoholisme atau keracunan lainnya. Dengan patologi yang lebih serius, ada peningkatan enzim hati secara simultan.

ALT (alanine aminotransferase) adalah enzim yang paling spesifik di hati. Hal ini ditemukan dalam sitoplasma dan organ lain (ginjal, jantung), tetapi dalam parenkim hati yang hadir dalam konsentrasi terbesar. Peningkatannya dalam darah dapat mengindikasikan berbagai penyakit:

hepatitis, keracunan dengan kerusakan hati, sirosis;
infark miokard;
penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, yang dimanifestasikan oleh nekrosis area jaringan fungsional;
cedera otot, cedera atau memar;
pankreatitis parah - radang pankreas.

Sebuah obat diusulkan untuk meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia.Ini dapat digunakan dalam pengobatan dan pencegahan berbagai keracunan dengan zat, yang biotransformasinya tergantung pada aktivitas enzim sistem oksidasi. Ximedon (N-α-hydroxyethyl) -4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine), sebelumnya dikenal sebagai obat dengan spektrum aksi biologis yang luas dan toksisitas rendah, telah diusulkan sebagai obat semacam itu. Xymedon meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia, dan efek induksinya sebanding dengan fenobarbital. 2 tab.

Invensi ini berkaitan dengan obat-obatan, khususnya obat-obatan yang meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia, dan dapat digunakan dalam pengobatan dan pencegahan berbagai penyakit dan keracunan dengan zat, yang biotransformasinya tergantung pada aktivitas enzim oksidasi. sistem.

Seperti yang Anda ketahui, laju eliminasi dari tubuh zat obat yang mengalami biotransformasi tergantung pada aktivitas sistem enzim yang bertanggung jawab untuk jenis metabolisme ini. Salah satu sistem enzim utama yang terlokalisasi di hati adalah sistem oksidase mikrosomal. Antipirin sering digunakan sebagai preparat uji untuk menentukan laju oksidasi.

Saat ini, sejumlah besar induktor dari proses oksidasi diketahui [Khalilov E.M. Konsep modern metabolisme obat dalam tubuh, Kursus singkat dalam farmakologi molekuler, ed. Sergeeva P.V., Institut Medis Moskow. N.I. Pirogova, Moskow, 1975, 340 hal.; Bolshev VN, Induktor dan penghambat enzim metabolisme obat, Farmakologi dan toksikologi, 1980, No. 3], meningkatkan aktivitas biotransformasi obat dengan menginduksi sintesis oksidase mikrosomal.

Diantaranya adalah zat yang meningkatkan aktivitas biotransformasi obat dengan menginduksi sintesis oksidase mikrosomal:

a) golongan fenobarbital, rifampisin, difenhidramin, diazepam, difenin, nitrogliserin (autoinducer);

b) hidrokarbon polisiklik (karsinogenik);

c) hormon steroid;

dan zat yang mengurangi aktivitas biotransformasi obat dalam retikulum endoplasma hati:

a) penghambat monoamina oksidase;

b) etazol, kobalt klorida, penyekat histamin H2, kloramfenikol, penyekat , eritromisin, amidaron, lidokain.

Diketahui bahwa induktor yang digunakan (misalnya, fenobarbital) dapat memiliki efek negatif pada tubuh manusia, menyebabkan kantuk, kecanduan, dll. [Mashkovsky M.D. Obat. T.2. - M.: Novaya Volna, 2000. - 648 s]

Tujuan dari penemuan yang diklaim adalah obat baru untuk meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia, memperluas gudang obat penginduksi yang diketahui.

Hasil teknis terdiri dari peningkatan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia saat mengambil obat xymedon.

Ximedon adalah N- (α-hydroxyethyl) -4,6-dimethyl-1,2-dihydro-2-oxopyrimidine dengan rumus:

dan merupakan salah satu analog non-glikosida paling sederhana dari nukleosida pirimidin. Obat ini memiliki spektrum aksi biologis yang luas, toksisitas xymedon sangat rendah LD 50 - dari 6500 hingga 20.000 mg / kg untuk berbagai hewan dengan rute pemberian yang berbeda [Izmailov S.G. dan lain-lain Ximedon dalam praktek klinis. Nizhniy Novgorod: Rumah penerbitan NGMA 2001]. Atas perintah Menteri Kesehatan No. 287 12/07/93, xymedon disetujui untuk digunakan dalam pengobatan dan termasuk dalam daftar obat-obatan.

Hasil teknis dari solusi yang diusulkan dicapai dengan menggunakan obat xymedon dalam dosis harian 1,5 gram selama 7 hari untuk menginduksi proses oksidasi, yang membuatnya menjanjikan sebagai obat yang mampu meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia. Tidak ada efek samping yang telah diidentifikasi dengan penggunaan xymedon.

Tingkat oksidasi dinilai dengan metode yang dikembangkan sebelumnya oleh penulis - menggunakan tes antipirin yang dimodifikasi, di mana konsentrasi antipirin dalam air liur ditentukan. Uji oksidasi obat - antipirin - diresepkan untuk pasien sekali secara oral dengan dosis 0,6 g [Evgeniev MI, Garmonov S.Yu., Shitova NS, Pogoreltsev V.I. Analisis biofarmasi aktivitas enzimatik sistem metabolisme tubuh // Buletin Universitas Teknologi Negeri Kazan. - 2004. - No. 1-2. - S.74-81; Garmonov S.Yu., Kiseleva T.A., Salikhov I.G., Evgeniev M.I., Shitova N.S., Polekhina V.I., Pogoreltsev V.I. Penilaian fenotipe asetilasi dan oksidasi pada pasien dengan diabetes tipe 2 // Jurnal medis Nizhny Novgorod. - 2005. - No. 3. - H.29-35.]

Induksi oksidase mikrosomal hati manusia oleh xymedon dinyatakan sebagai persentase relatif terhadap jumlah kumulatif antipirin yang diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam setelah pemberian obat uji sebelum dan sesudah asupan kursus penginduksi xymedon dalam dosis harian 1,5 g selama 7 hari.

Penelitian dilakukan dalam kelompok yang terdiri dari 8 sukarelawan sehat.

Metode untuk menentukan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia.

Antipirin diberikan kepada sukarelawan sekali secara oral dengan dosis 0,6 g di pagi hari dengan perut kosong. Air liur dikumpulkan setiap 3 jam dalam waktu 12 jam setelah minum obat uji. Dalam sampel air liur per jam, kandungan antipirin ditentukan dengan metode spektrofotometri. Berdasarkan data yang diperoleh, kurva kinetik diplot, jumlah kumulatif antipirin yang diekskresikan dengan air liur dalam 12 jam dihitung, jumlah antipirin yang terkandung dalam air liur ditentukan oleh grafik kalibrasi.

Xymedon diminum dalam dosis harian 1,5 g (3 kali sehari, masing-masing 0,5 g) selama 7 hari sebelum menentukan kembali jumlah antipirin dalam air liur. Setelah 7 hari, jumlah antipirin yang dikeluarkan ditentukan lagi dengan metode yang dijelaskan di atas (uji antipirin).

Dengan total 1 - jumlah kumulatif antipirin (μg) yang diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam sebelum menggunakan penginduksi;

Dengan total 2 - jumlah kumulatif antipirin (μg) yang diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam setelah menggunakan penginduksi.

Pengoperasian metode ini diilustrasikan oleh contoh spesifik berikut.

Pasien Kayumov adalah sukarelawan yang sehat.

Antipirin diberikan secara oral sekali kepada pasien dengan dosis 0,6 g. Air liur dikumpulkan setiap tiga jam selama 12 jam setelah minum obat uji. Untuk mengendapkan partikel padat, saliva disentrifugasi selama 10 menit. Dalam tabung reaksi tambahkan 2 ml supernatan, 2 ml air suling, 2 ml reagen seng, 2 ml kalium hidroksida 0,75 N (tetes-tetes). Kocok larutan selama 30 detik. Selanjutnya dilakukan sentrifugasi selama 15 menit. 3 ml supernatan murni masing-masing sampel dipindahkan ke dalam tabung dan ditempatkan dalam termostat selama 5 menit pada suhu 25°C. Kemudian, tanpa mengeluarkan sampel dari termostat, tambahkan 0,05 ml asam sulfat 4 n dan 0,1 ml larutan natrium nitrit 0,2%. Inkubasi dilanjutkan selama 20 menit. Selanjutnya, kerapatan optik diukur pada spektrofotometer pada panjang gelombang 350 nm. Jumlah antipirin yang dihilangkan ditentukan oleh grafik kalibrasi. Larutan referensi adalah larutan yang dibuat dengan air liur yang diambil dari pasien sebelum mengambil obat uji, sesuai dengan sampel yang dijelaskan di atas.

Keesokan harinya, pasien diberi resep xymedon dengan dosis 0,5 g 3 kali sehari. Kursus ini 7 hari. Setelah 7 hari, penentuan jumlah antipirin yang ditarik dilakukan lagi seperti dijelaskan di atas.

Perhitungan induksi (%) dibuat sesuai dengan rumus 1:

Dengan total 1 - jumlah kumulatif antipirin (mcg) yang diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam sebelum mengambil xymedon;

Dengan total 2 - jumlah kumulatif antipirin (μg) diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam setelah mengambil xymedon.

Hasilnya ditunjukkan pada Tabel 1.

Penentuan aktivitas oksidase mikrosomal hati pasien 2-8 dilakukan secara analog dengan contoh 1. Hasilnya ditunjukkan pada tabel 1.

Pasien Ibragimov adalah sukarelawan yang sehat.

Pasien Smerdov adalah sukarelawan yang sehat.

Pasien Motygullin adalah sukarelawan yang sehat.

Pasien Yarullin adalah sukarelawan yang sehat.

Pasien Yakovlev adalah sukarelawan yang sehat

Pasien Sultanbekov adalah sukarelawan yang sehat.

Pasien Kalaybashev adalah sukarelawan yang sehat.

Untuk membandingkan peningkatan aktivitas enzim oksidatif saat mengambil xymedon, efek penginduksi oksidasi fenobarbital yang diketahui pada farmakokinetik antipirin diuji. Fenobarbital diberikan secara oral dengan dosis 0,03 g 3 kali sehari selama tiga hari, yang sesuai dengan dosis farmakologis standar yang digunakan dalam pengobatan untuk efek antispasmodik dan sedatif [Mashkovsky M.D. Obat. T.2. - M.: Novaya Volna, 2000. - 648 hal.]. Induksi fenobarbital ditentukan oleh rasio jumlah kumulatif antipirin yang terkandung dalam air liur sebelum dan sesudah mengonsumsi fenobarbital dalam dosis harian 0,09 g. Penelitian dilakukan pada kelompok 5 sukarelawan sehat (Zakirova, Valitova, Shitova, Ermolaeva, Galiutdinov - contoh 9-13). Perhitungan induksi (%) dibuat sesuai dengan rumus 1:

Dengan total 1 - jumlah kumulatif antipirin (μg) yang diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam sebelum mengambil fenobarbital;

Dengan total 2 - jumlah kumulatif antipirin (μg) yang diekskresikan dengan air liur dalam waktu 12 jam setelah mengambil fenobarbital.

Hasilnya ditunjukkan pada Tabel 2.

Pasien Zakirov adalah sukarelawan yang sehat.

Contoh 10.

Pasien Valitov adalah sukarelawan yang sehat.

Contoh 11.

Pasien Shitov adalah sukarelawan yang sehat.

Contoh 12.

Pasien Ermolaev adalah sukarelawan yang sehat.

Contoh 13.

Pasien Galiutdinov adalah sukarelawan yang sehat.

Hasil yang diperoleh menunjukkan bahwa penggunaan xymedon memungkinkan untuk meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia, dan efek induksi yang disebabkan oleh xymedon sebanding dengan fenobarbital.

Penggunaan xymedon sebagai penginduksi oksidase mikrosomal hati efektif dalam pencegahan dan pengobatan keracunan akut dan kronis dengan obat-obatan, yang biotransformasinya tergantung pada aktivitas enzim sistem oksidasi.

Pengaturan aktivitas enzim oksidatif menggunakan xymedon penginduksi aman dari sudut pandang overdosis penginduksi itu sendiri karena toksisitasnya yang rendah.

Tabel 1
Induksi oksidase mikrosomal hati manusia oleh xymedon
Contoh No.	sampel tidak.	A (kepadatan optik)		Dengan total 1 (jumlah kumulatif antipirin total yang diekskresikan), g	A (kepadatan optik)	(jumlah antipirin yang diekskresikan), g	Dengan total 2 (jumlah kumulatif antipirin total yang diekskresikan), g	Induksi,%
1	1	0,185	9,893	29,678	0,100	5,347	16,842	43,25
	2	0,190	10,160		0,060	3,208
	3	0,120	6,417		0,105	5,614
	4	0,060	3,208		0,050	2,673
2	1	0,015	0,802	7,486	0,040	2,139	6,401	14,49
	2	0,045	2,406		0,060	3,208
	3	0,040	2,139		0,010	0,534
	4	0,040	2,139		0,010	0,534
3	1	0,140	7,486	21,121	0,035	1,871	9,356	55,70
	2	0,070	3,743		0,075	4,010
	3	0,105	5,614		0,025	1,336
	4	0,080	4,278		0,040	2,139
4	1	0,250	13,360	35,273	0,145	7,754	31,817	9,79
	2	0,210	11,220		0,130	6,951
	3	0,130	6,950		0,160	8,556
	4	0,070	3,743		0,160	8,556
5	1	0,025	1,336	12,565	0,030	1,604	8,554	68,07
	2	0,100	5,347		0,035	1,871
	3	0,080	4,278		0,075	4,010
	4	0,030	1,604		0,020	1,069
6	1	0,075	4,010	12,298	0,040	2,139	4,544	63,05
	2	0,12	6,417		0,010	0,534
	3	0,020	1,069		0,030	1,604
	4	0,015	0,802		0,005	0,267
7	1	0,080	4,278	15,240	0,060	3,208	10,158	33,19
	2	0,120	6,417		0,025	1,336
	3	0,040	2,139		0,060	3,208
	4	0,045	2,406		0,045	2,406
8	1	0,045	2,406	11,495	0,015	0,802	2,405	79,07
	2	0,045	2,406		0,02	1,069
	3	0,100	5,347		0,005	0,267
	4	0,025	1,336		0,005	0,267

Meja 2 Induksi oksidase mikrosomal hati manusia oleh fenobarbital
Contoh dari	Dengan total 1 (jumlah kumulatif antipirin yang diekskresikan sebelum menggunakan penginduksi), g	Dengan total 2 (jumlah kumulatif antipirin yang diekskresikan setelah menggunakan penginduksi), g	Induksi,%
9	13,635	3,474	74,52
10	10,159	7,217	28,95
11	13,635	4,544	66,67
12	17,646	7,217	59,10
13	20,854	13,635	34,62

MENGEKLAIM

Penggunaan xymedon untuk meningkatkan aktivitas oksidase mikrosomal hati manusia.

Apa itu?

hidrolase - mempercepat pemecahan senyawa kompleks menjadi molekul;
sintetase - ambil bagian dalam reaksi sintesis senyawa biologis kompleks dari zat sederhana;
transferase - terlibat dalam pengangkutan molekul melintasi membran;
oksidoreduktase - adalah kondisi utama untuk jalannya reaksi redoks yang normal pada tingkat sel;
isomerase - diperlukan untuk proses mengubah konfigurasi molekul sederhana;
liase - membentuk ikatan kimia tambahan antara molekul.

PENTING! Aktivitas enzim juga dipengaruhi oleh adanya senyawa lain (co-faktor). Ini termasuk protein, vitamin dan zat seperti vitamin.

Kelompok enzim hati

Tergantung pada fungsi apa yang dilakukan enzim dan di mana mereka berada di dalam tubuh, mereka dibagi menjadi 3 kelompok besar:

sekretori - setelah sekresi oleh sel-sel hati, mereka memasuki aliran darah dan berada di sini dalam konsentrasi maksimum (faktor pembekuan darah, kolinesterase);
indikator - biasanya terkandung di dalam sel dan dilepaskan ke dalam darah hanya ketika rusak, oleh karena itu mereka dapat berfungsi sebagai indikator tingkat kerusakan hati dalam kasus penyakitnya (ALT, AST, dan lainnya);
ekskresi - dikeluarkan dari hati dengan empedu, dan peningkatan kadarnya dalam darah menunjukkan pelanggaran proses ini.

Untuk menentukan enzim hati, darah vena diperlukan, dikumpulkan di pagi hari dengan perut kosong.

Enzim yang ditentukan untuk diagnosis penyakit hati

Indikator kolestasis

enzim ekskresi meningkat;
komponen empedu juga meningkat, termasuk bilirubin, asam empedu, kolesterol dan fosfolipid.

Indikator sitolisis

Penentuan alkali fosfatase

Gamma glutamyl transpeptidase dalam darah

Diagnosis akhir hanya dapat dibuat berdasarkan pemeriksaan komprehensif, yang meliputi USG

Transaminase hati (ALT, AST)

hepatitis, keracunan dengan kerusakan hati, sirosis;
infark miokard;
penyakit kronis pada sistem kardiovaskular, yang dimanifestasikan oleh nekrosis area jaringan fungsional;
cedera otot, cedera atau memar;
pankreatitis parah - radang pankreas.

AST (aspartate dehydrogenase) ditemukan tidak hanya di hati. Ini juga dapat ditemukan di mitokondria jantung, ginjal, dan otot rangka. Peningkatan enzim ini dalam darah menunjukkan penghancuran elemen seluler dan perkembangan salah satu patologi:

infark miokard (salah satu penyebab paling umum);
penyakit hati dalam bentuk akut atau kronis;
gagal jantung;
trauma, radang pankreas.

PENTING! Dalam studi darah dan penentuan transferase, rasio di antara mereka (koefisien Ritis) penting. Jika AST / ALS melebihi 2, kita dapat berbicara tentang patologi serius dengan penghancuran parenkim hati yang luas.

Dehidrogenase laktat

LDH milik enzim sitolitik. Ini tidak spesifik, yaitu ditemukan tidak hanya di hati. Namun, definisinya penting dalam diagnosis sindrom ikterik. Pada pasien dengan penyakit Gilbert (kelainan genetik yang disertai dengan pelanggaran pengikatan bilirubin), berada dalam kisaran normal. Pada jenis penyakit kuning lainnya, konsentrasinya meningkat.

Bagaimana aktivitas zat ditentukan?

Tes darah biokimia untuk enzim hati adalah salah satu tindakan diagnostik utama. Ini akan membutuhkan darah vena yang dikumpulkan saat perut kosong di pagi hari. Pada siang hari sebelum penelitian, perlu untuk mengecualikan semua faktor yang dapat mempengaruhi fungsi hati, termasuk asupan minuman beralkohol, makanan berlemak dan pedas. Satu set standar enzim ditentukan dalam darah:

ALT, AST;
bilirubin total dan fraksinya (bebas dan terikat).

Beberapa kelompok obat juga dapat mempengaruhi aktivitas enzim hati. Mereka juga dapat berubah secara normal selama kehamilan. Sebelum analisis, perlu untuk memberi tahu dokter tentang minum obat apa pun dan tentang riwayat penyakit kronis pada organ apa pun.

Standar untuk pasien dari berbagai usia

Untuk pengobatan penyakit hati, diagnosis lengkap harus dilakukan, yang meliputi, antara lain, tes darah biokimia. Aktivitas enzim dipelajari dalam kombinasi, karena indikator yang berbeda dapat menunjukkan gangguan yang berbeda. Tabel menunjukkan nilai normal dan fluktuasinya.

Menggabungkan	Indikator norma
Protein total	65-85 g / l
Kolesterol	3,5-5,5 mmol / l
Bilirubin total	8,5-20,5 mol / L
Bilirubin langsung	2.2-5.1 mol / L
Bilirubin tidak langsung	Tidak lebih dari 17,1 mol / l
ALT	Untuk pria - tidak lebih dari 45 unit / l; Untuk wanita - tidak lebih dari 34 unit / l
AST	Untuk pria - tidak lebih dari 37 unit / l; Untuk wanita - tidak lebih dari 30 unit / l
Koefisien ritis	0,9-1,7
fosfatase alkali	Tidak lebih dari 260 unit / l
GGT	Untuk pria - dari 10 hingga 70 unit / l; Untuk wanita - dari 6 hingga 42 unit / l

Enzim ALS adalah diagnostik yang paling penting untuk dugaan hepatitis, degenerasi lemak, atau sirosis hati. Nilainya biasanya berubah seiring waktu. Senyawa ini diukur dalam satuan per liter. Indikator normal pada usia yang berbeda adalah:

pada bayi baru lahir - hingga 49;
pada anak di bawah 6 bulan - 56 atau lebih;
hingga satu tahun - tidak lebih dari 54;
dari 1 hingga 3 tahun - hingga 33;
dari 3 hingga 6 tahun - 29;
pada anak-anak dan remaja yang lebih besar - hingga 39 tahun.

Obat-obatan menumpuk di parenkim hati dan dapat menyebabkan peningkatan aktivitas enzimnya

PENTING! Tes darah biokimia adalah penting, tetapi bukan satu-satunya studi yang menentukan keadaan hati. Juga, USG dan pemeriksaan tambahan dilakukan sesuai kebutuhan.

Fitur definisi selama kehamilan

Dalam perjalanan normal kehamilan, hampir semua indikator enzim tetap dalam batas normal. Pada tahap selanjutnya, sedikit peningkatan kadar alkali fosfatase dalam darah mungkin terjadi - fenomena ini terkait dengan pembentukan senyawa ini oleh plasenta. Peningkatan enzim hati dapat diamati dengan gestosis (toksikosis) atau menunjukkan eksaserbasi penyakit kronis.

Perubahan aktivitas enzim pada sirosis

Sirosis adalah kondisi paling berbahaya di mana parenkim hati yang sehat digantikan oleh bekas luka dari jaringan ikat. Patologi ini tidak diobati, karena pemulihan organ hanya mungkin karena hepatosit normal. Dalam darah, terjadi peningkatan semua enzim spesifik dan nonspesifik, peningkatan konsentrasi bilirubin terikat dan tidak terikat. Tingkat protein, di sisi lain, menurun.

Kelompok khusus - enzim mikrosomal

Enzim hati mikrosomal adalah kelompok protein khusus yang diproduksi oleh retikulum endoplasma. Mereka mengambil bagian dalam reaksi penetralan xenobiotik (zat yang asing bagi tubuh dan dapat menyebabkan gejala keracunan). Proses-proses ini berlangsung dalam dua tahap. Sebagai hasil dari yang pertama, xenobiotik yang larut dalam air (dengan berat molekul rendah) diekskresikan dalam urin. Zat yang tidak larut mengalami serangkaian transformasi kimia dengan partisipasi enzim hati mikrosomal, dan kemudian dieliminasi dalam empedu ke usus kecil.

Unsur utama yang dihasilkan oleh retikulum endoplasma sel hati adalah sitokrom P450. Untuk pengobatan beberapa penyakit, obat-inhibitor atau penginduksi enzim mikrosomal digunakan. Mereka mempengaruhi aktivitas protein ini:

inhibitor - mempercepat aksi enzim, karena zat aktif obat dengan cepat dikeluarkan dari tubuh (rifampisin, carbamazepine);
penginduksi - mengurangi aktivitas enzim (flukonazol, eritromisin, dan lainnya).

PENTING! Proses induksi atau penghambatan enzim mikrosomal diperhitungkan saat memilih rejimen pengobatan untuk penyakit apa pun. Pemberian obat secara simultan dari kedua kelompok ini dikontraindikasikan.

Enzim hati merupakan indikator diagnostik penting untuk mendeteksi penyakit hati. Namun, untuk penelitian yang komprehensif, perlu juga dilakukan analisis tambahan, termasuk USG. Diagnosis akhir dibuat berdasarkan analisis klinis dan biokimia darah, urin dan feses, ultrasound organ perut, jika perlu - rontgen, CT, MRI atau data lainnya.