Pada awalnya, perusahaan manufaktur farmasi mengembangkan formula kimia dan molekul obat, dan juga menentukan bentuk pelepasannya (tablet, larutan injeksi, suspensi, dll.).

Setelah obat dibuat, perusahaan farmasi perlu melaksanakannya studi praklinis obat tersebut. Studi praklinis mencakup berbagai studi biologi, mikrobiologi, farmakologi, kimia, fisik dan toksikologi pada jaringan manusia yang terisolasi ( secara in vitro- “in vitro”) atau pada hewan laboratorium ( secara alami). Tujuan utama penelitian praklinis adalah untuk memperoleh data dan bukti tentang efektivitas dan keamanan obat yang diteliti. Namun, dengan bantuan penelitian praklinis, mustahil untuk memahami bagaimana obat akan bekerja dalam tubuh manusia, karena tubuh hewan laboratorium sangat berbeda dengan tubuh manusia. Oleh karena itu, setelah melakukan studi praklinis terhadap obat tersebut, perlu dilakukan uji pengaruhnya terhadap manusia - ini akan terjadi setidaknya dalam 3 tahap. Obat akan berpindah ke setiap fase berikutnya hanya jika menunjukkan hasil yang baik pada fase saat ini.

Fase I

Tujuan uji klinis fase 1 adalah untuk menentukan tolerabilitas, penilaian keamanan awal, dan menentukan parameter farmakokinetik dan farmakodinamik obat yang diteliti.

Uji klinis fase 1 melibatkan sejumlah kecil sukarelawan, biasanya kurang dari 100 orang. Dalam studi obat antikanker, sukarelawan direkrut dengan penyakit kanker yang relevan. Uji klinis fase 1 dilakukan di institusi khusus yang menyediakan peralatan yang diperlukan, misalnya perawatan intensif. Studi fase I mungkin dilakukan secara acak dan buta.

Studi klinis fase 1 memeriksa penyerapan obat, toksisitas, distribusi, metabolisme dan ekskresi dalam tubuh, serta bentuk sediaan yang disukai dan tingkat dosis yang aman. Durasi uji klinis fase 1 berlangsung dari beberapa minggu hingga 1 tahun.

Tahap I dibagi menjadi dua kelompok:

Studi klinis dosis tunggal menaik(Studi Dosis Ascending Tunggal, SAD). Dalam penelitian ini, sejumlah kecil pasien diberikan satu dosis obat penelitian selama masa tindak lanjut. Jika tidak ada reaksi merugikan yang terdeteksi selama observasi dan data yang diperoleh sesuai dengan tingkat keamanan yang diharapkan, maka dosis obat yang diteliti ditingkatkan. Kelompok peserta berikutnya menerima peningkatan dosis obat. Pemberian obat dengan dosis yang meningkat terus dilakukan hingga muncul efek samping. Momen ini disebut mencapai dosis maksimum yang diperbolehkan.
Studi klinis dari beberapa dosis menaik(Studi Dosis Naik Berganda, MAD). Kelompok studi fase 1 ini sedang menguji untuk lebih memahami farmakokinetik dan farmakodinamik obat baru bila diberikan berulang kali. Selama penelitian, pasien menerima obat dosis rendah beberapa kali. Setelah setiap pemberian, darah dan cairan tubuh lainnya dikumpulkan untuk mengevaluasi perilaku obat setelah memasuki tubuh manusia.

Hanya 16 dari 100 obat yang memasuki Fase 1 yang akan mendapat persetujuan FDA dan dilepas ke pasar.

Tahap II

Setelah dokter mempelajari farmakokinetik, farmakodinamik, dan keamanan awal obat yang diteliti dalam studi Tahap I, perusahaan sponsor memulai tahap berikutnya. Uji klinis fase 2 dilakukan pada populasi pasien yang dipilih berdasarkan kriteria ketat, berjumlah sekitar 100 hingga 1000 orang.

Tujuan utama uji klinis tahap kedua adalah untuk menemukan tingkat dosis yang optimal, serta memilih rejimen dosis obat untuk tahap ketiga berikutnya. Dosis obat yang diterima pasien pada fase ini biasanya lebih rendah dibandingkan dosis tertinggi yang diminum peserta fase 1.

Dalam uji klinis fase II, harus ada kelompok pasien kontrol yang komposisi dan jumlahnya tidak berbeda dengan kelompok yang menerima obat penelitian. Pasien dalam kedua kelompok harus sebanding dalam hal jenis kelamin, usia dan pengobatan sebelumnya. Dalam hal ini, efektivitas dan tolerabilitas obat yang diteliti dibandingkan dengan plasebo atau dengan obat aktif lain, yang merupakan standar dalam pengobatan penyakit yang kelompok subjek utamanya dipilih.

Tahap II dibagi menjadi tahap IIA dan tahap IIB.

Tahap IIIA adalah studi uji klinis yang dirancang untuk menentukan tingkat keamanan suatu obat pada kelompok pasien tertentu dengan penyakit tertentu. Tujuan dari uji klinis Fase IIA termasuk menentukan sensitivitas pasien terhadap berbagai dosis obat, tergantung pada frekuensi pemberian.

Tahap IIB adalah uji klinis yang diatur, yang tujuan utamanya adalah untuk menentukan tingkat dosis obat yang optimal untuk studi fase III.

Dalam kasus yang jarang terjadi, uji klinis fase I dan fase II digabungkan untuk menguji efektivitas suatu obat dan keamanannya secara bersamaan.

Tahap III

Uji klinis fase 3, biasanya merujuk pada studi multisenter terkontrol secara acak yang melibatkan sekelompok besar pasien - dari 1000 orang atau lebih.

Uji klinis fase 3 dirancang untuk mengkonfirmasi keamanan dan efektivitas obat yang diuji yang telah dinilai sebelumnya, dan untuk membandingkannya dengan terapi standar untuk penyakit kanker tertentu.

Juga pada tahap ini efektivitas efek terapeutik obat yang diteliti dipelajari tergantung pada dosisnya.

Jika uji klinis fase 3 telah selesai dan efek positif pengobatan masih berlanjut, pasien akan terus menerima obat ini selama mereka masih dalam tahap remisi.

Selain itu, uji klinis fase 3 dapat dilakukan jika perusahaan farmasi sponsor ingin memperluas indikasi penggunaan obat apa pun. Jenis penelitian ini terkadang diklasifikasikan sebagai fase IIIB.

Setelah perusahaan farmasi mengkonfirmasi efektivitas dan keamanan obat baru tersebut dalam studi fase III, berkas pendaftaran obat sedang dibuat, yang menjelaskan metodologi dan hasil studi praklinis dan tiga fase uji klinis obat tersebut. Ciri-ciri produksi obat, komposisi dan umur simpannya juga dijelaskan. Setelah registrasi, berkas registrasi dikirimkan ke instansi kesehatan yang berwenang mendaftarkan obat baru

Obat baru lebih hemat dari obat yang dikenal dengan tindakan serupa;
Obat baru mempunyai toleransi yang lebih baik bila dibandingkan dengan obat yang sudah dikenal;
Obat baru efektif dalam kasus di mana pengobatan dengan obat terdaftar tidak berhasil;
Obat baru memiliki efek sinergis dalam terapi kombinasi tanpa meningkatkan toksisitas;
Obat baru lebih menguntungkan secara ekonomi dari obat yang sudah dikenal;
Obat baru lebih mudah digunakan dari obat yang sudah terdaftar;
Obat baru memiliki bentuk sediaan yang lebih nyaman dibandingkan obat yang sudah ada di pasaran.

Setelah memeriksa berkas pendaftaran obat, otoritas kesehatan yang berwenang mendaftarkan obat tersebut di negara tersebut. Selanjutnya, obat baru tersebut diberi nama dagang, kampanye pemasaran diluncurkan, dan penjualan di apotek dimulai. Setelah obat didaftarkan, dokter berhak menggunakannya di institusi medis, tetapi secara ketat sesuai indikasi.

Tahap IV

Uji klinis fase 4 disebut juga studi pasca pendaftaran. Mereka dilakukan setelah pendaftaran obat dan pada dasarnya pasca pemasaran, kelayakannya terletak pada perolehan informasi tentang optimalisasi penggunaan obat. Persyaratan untuk penelitian ini mungkin berasal dari otoritas pengawas kesehatan dan perusahaan farmasi yang mensponsori.

Tujuan fase IV adalah untuk mengumpulkan informasi tambahan mengenai parameter seperti: durasi pengobatan, interaksi obat baru dengan obat lain atau produk makanan, analisis penggunaan pada pasien dari kelompok umur yang berbeda, indikator ekonomi, hasil pengobatan jangka panjang. , serta pengumpulan data tambahan mengenai keamanan dan efektivitas obat dengan menggunakan contoh populasi besar dalam jangka waktu yang lama.

Jika efek samping yang jarang namun berbahaya ditemukan selama uji klinis fase 4, obat tersebut dapat ditarik dari pasaran dan penggunaannya mungkin dibatasi.

Berdasarkan penelitian klinis modern, kedokteran dan farmasi telah mencapai prestasi luar biasa di bidang ilmu kedokteran dan membuat terobosan besar melalui keberhasilan penerapan penemuan terbaru mereka.

Tujuan utama dari setiap uji klinis adalah studi ilmiah tentang obat atau metode pengobatan baru, menentukan keamanan dan efektivitasnya, yang dilakukan dengan partisipan manusia atas dasar sukarela. Studi klinis berkontribusi pada pengenalan lebih lanjut obat yang diteliti ke dalam praktik medis.

Studi klinis obat-obatan dan sediaan farmakologis

Uji klinis obat-obatan sangat penting dan penting dalam farmakologi modern. Untuk mengkonfirmasi pengalaman empiris dokter dalam penggunaan obat tertentu, serta untuk mengecualikan efek patologisnya pada pasien di masa depan, perlu untuk mengkonfirmasi efek dan keamanan obat secara ilmiah. Peserta pasar farmakologi, dalam banyak kasus, secara mandiri memutuskan partisipasi sukarelawan dalam uji klinis. Perusahaan Granconsult, memahami keseriusan bisnisnya, bertanggung jawab penuh atas kualitas penelitian yang dilakukan.

Uji klinis obat modern dilakukan sesuai dengan standar dan aturan internasional (Good Clinical Practice). Studi obat berfungsi untuk mempelajari efektivitas terapi obat dan tolerabilitasnya pada manusia. Mereka membantu tidak hanya dokter untuk memberikan resep yang lebih akurat, tetapi juga pasien untuk mendapatkan informasi lebih lanjut tentang kemungkinan kontraindikasi dan efek samping.

Standar mutu dan tujuan uji klinis

Sesuai dengan prinsip, standar dan aturan internasional untuk melakukan uji klinis produk obat, penelitian mempertimbangkan dan menentukan tujuan penelitian, obat yang diuji, dokumentasi penyerta yang akurat disiapkan, dan persyaratan hukum dan etika untuk uji coba secara umum adalah diperhitungkan, persyaratan bagi dokter, pembimbing ilmiah dan pasien. Uji klinis obat menetapkan aturan penggunaan obat, tingkat keamanan dan nilai terapeutiknya.

Tahapan uji klinis

Sebelum mengizinkan penggunaan obat secara medis secara resmi, dilakukan apa yang disebut fase uji klinis, yang berlangsung dalam 4 tahap.

Penelitian tahap pertama biasanya melibatkan kerja pada sekelompok sukarelawan yang sehat. Dengan demikian, data diperoleh tentang perlunya pengembangan obat lebih lanjut, farmakologi dan efek fisiologisnya pada tubuh manusia dipelajari.
Tahap kedua melibatkan bekerja dengan banyak orang. Jika suatu obat terbukti aman, obat tersebut diuji pada orang dengan penyakit atau sindrom yang ingin diobati oleh obat tersebut.
Pengujian tahap ketiga dirancang untuk menentukan nilai terapeutik keseluruhan dan relatif dari zat aktif obat. Reaksi yang merugikan terhadap penggunaan obat sedang dipelajari.
Fase keempat dimaksudkan untuk menyempurnakan indikasi pemberian dosis serta mempelajari hasil pengobatan jangka panjang.

Perusahaan kami memiliki pengalaman luas dalam mengatur, melakukan dan memantau uji klinis. Kami membantu klien kami melakukan penelitian kecil yang diperlukan dalam proses tersebutpendaftaran obat, serta studi multisenter yang besar, berskala penuh, dan terkadang internasional. Dimungkinkan untuk mengatur "studi turnkey", yaitu, termasuk semua prosedur yang mungkin dilakukan mulai dari persiapan dokumentasi (Protokol, Brosur Penyelidik, Informed Consent pasien, dll.), hingga memberikan laporan akhir kepada pelanggan tentang studi klinis. , serta tahapan dan layanan individual. Kami menawarkan:

1. Pengembangan dokumentasi penelitian

Pengalaman luas dalam mengatur dan melakukan studi klinis telah memungkinkan kami untuk mengumpulkan kontak dengan spesialis di semua bidang, berkat itu kami dapat memberikan berbagai dukungan medis ilmiah untuk studi klinis dan menjamin klien kami kualitas tinggi dari bahan yang disiapkan:

Pengembangan Protokol Studi
Pengembangan Brosur Peneliti
Perkembangan Informasi Pasien
Pengembangan Informed Consent Pasien
Pengembangan Prosedur Operasi Standar (SOP)
Perkembangan Laporan Kajian Umum

Semua dokumen dikembangkan oleh spesialis di bidang keahlian ilmiah medis. Dokumen yang kami kembangkan mematuhi standar ICH GCP, standar yang disyaratkan oleh FDA, EMEA, Kementerian Kesehatan Federasi Rusia dan Pusat Ilmiah Lembaga Anggaran Negara Federal untuk Pengobatan Darurat Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial. Dokumen ilmiah dapat dikembangkan baik untuk penelitian yang dilakukan oleh perusahaan kami maupun untuk proyek independen.

Perusahaan kami tidak hanya dapat mengembangkan untuk Anda dokumentasi yang berkaitan dengan uji klinis, tetapi juga menganalisis dokumen yang ada, seperti laporan Anda tentang studi praklinis, sumber literatur yang ditujukan untuk bidang di mana obat Anda bekerja dan memberi Anda laporan ringkasan tentang tindakan lebih lanjut. misalnya, apakah Anda memerlukan uji klinis, dalam volume berapa dan dengan fitur apa.

2. Pemilihan lokasi klinis untuk penelitian

Berkat kerja sama jangka panjang dengan institusi medis dan peneliti yang berpengalaman dalam melakukan uji klinis pada semua tahap di berbagai bidang kedokteran, organisasi kami dapat dengan cepat memilih lokasi klinis yang paling sesuai bahkan untuk penelitian paling kompleks sekalipun. Kami selalu bertindak demi kepentingan klien kami, oleh karena itu, ketika mengembangkan anggaran untuk penelitian Anda, kami akan menghubungi semua database yang cocok untuk Anda dan memilih opsi terbaik, dengan harga yang dapat diterima untuk Anda dan pada saat yang sama menjamin penelitian berkualitas tinggi .

3. Mengesahkan prosedur regulasi

Sesuai dengan Undang-Undang Federal No. 61-FZ tanggal 12 April 2010 “Tentang Peredaran Obat”, untuk melakukan uji klinis apa pun di wilayah Federasi Rusia, perlu menjalani pemeriksaan dokumen oleh Etika Panitia dan dapatkan izin untuk melakukan penelitian dari Kementerian Kesehatan Federasi Rusia. Untuk klien kami, kami mengembangkan dokumentasi yang akan secara maksimal mematuhi semua norma dan persyaratan dan memerlukan perubahan minimum dari otoritas pengatur, dan kami juga dapat mewakili pelanggan di otoritas pengatur dalam proses mendapatkan izin.

4. Dukungan logistik penelitian

Objek utama penelitian klinis tentu saja adalah obatnya. Jika obat ini diproduksi di luar Federasi Rusia, maka harus diimpor, dan untuk itu, perlu menyiapkan sejumlah dokumen dan mendapatkan izin. Untuk mitra asing kami, perusahaan kami menawarkan berbagai layanan logistik:

Memperoleh izin pemasukan sampel obat yang tidak terdaftar untuk keperluan uji klinis;
Penyiapan dokumen bea cukai;
Bea cukai barang;
Transportasi dan penyimpanan semua obat dan bahan yang diperlukan untuk penelitian klinis.
Kepatuhan terhadap kondisi suhu untuk penyimpanan dan transportasi;
Pengiriman biospesimen ke laboratorium pusat;
Memberikan asuransi tanggung jawab kargo dan pengangkut, jika diperlukan.
Pengiriman biospesimen ke sponsor setelah penelitian selesai.

Selama pelaksanaan uji klinis dan studi bioekivalensi, lokasi sering kali perlu menyediakan instrumen, obat-obatan, atau bahan habis pakai yang diperlukan. Spesialis kami akan menangani komunikasi dengan pangkalan dan semua logistik yang terkait dengan perolehan dan pengiriman komponen yang diperlukan ke pangkalan klinis.

5. Pemantauan klinis

Sistem Pemantauan Klinis di perusahaan kami dibangun sesuai dengan ICH GCP, undang-undang Federasi Rusia, dan Prosedur Operasi Standar perusahaan yang terperinci, oleh karena itu sistem ini menjamin:

Menghormati hak-hak pasien dan menjamin keselamatannya;
Data berkualitas tinggi yang diperoleh;
Pemenuhan kewajiban peneliti kepada Sponsor

Pemantauan klinis meliputi:

Seleksi, pembukaan dan pemantauan rutin pusat-pusat
Memeriksa dokumen peraturan
Evaluasi prosedur seleksi pasien dan kepatuhannya terhadap kriteria inklusi dan eksklusi
Dukungan medis, teknis dan hukum yang berkelanjutan untuk pusat-pusat (Manajemen Situs)
Pelatihan dan dukungan untuk staf pusat
Evaluasi kerja pusat dalam hal kepatuhan terhadap protokol penelitian dan kelengkapan data yang dikumpulkan
Menyelesaikan permintaan melalui CFM dengan pusat
Memeriksa keakuratan pelaporan
Pelajari akuntansi obat
Melakukan kunjungan penutup
Penyusunan laporan kunjungan pemantauan

6. Menjamin kualitas penelitian

Dalam kasus proyek jangka panjang, kami siap melakukan audit di pihak Anda untuk memeriksa kepatuhan terhadap persyaratan kontrak dan kebutuhan sponsor. Kami ingin menjaga kepercayaan sponsor terhadap kemampuan kami memberikan layanan berkualitas dan meningkatkan proses yang ada. Spesialis penjaminan mutu penelitian kami dapat menilai apakah suatu penelitian mematuhi ICH GCP, peraturan lokal, dan Protokol Studi.

7. Pengolahan data yang diperoleh selama penelitian

Kami memahami betapa pentingnya pemrosesan berkualitas tinggi data yang diperoleh sebagai hasil penelitian, penataan dan penyatuannya. Oleh karena itu, kami bertanggung jawab penuh atas persiapan penelitian dan bahan kerja, pemantauan penelitian (kami mengontrol kualitas penyelesaian dan penyediaan informasi oleh peneliti) dan pekerjaan selanjutnya dengan hasil penelitian. Jadi, pekerjaan kami dengan data didasarkan pada poin-poin berikut:

Desain Kartu Registrasi Perorangan (IRC) / Buku Harian Pasien
Pengembangan skema validasi data masukan (untuk CRF elektronik)
Mengimpor data hasil laboratorium
Pengkodean kejadian buruk
Pengkodean rekam medis
Menyelesaikan ketidakkonsistenan dalam laporan

8. Analisis data statistik

Penting tidak hanya untuk mengumpulkan hasil studi klinis dengan benar, tetapi juga menghitungnya dengan benar. Analisis statistik adalah bagian yang sangat penting dan memakan waktu dalam menyusun Laporan Studi Klinis, yang memungkinkan pembenaran semua kesimpulan secara matematis. Ahli statistik kami menggunakan metode modern dan pengembangan perangkat lunak terkini untuk melakukan analisis statistik. Untuk membuat penelitian kami lebih mengungkap dan mendapatkan jaminan hasil yang andal dan signifikan secara statistik, kami bekerja sama dengan ahli statistik sejak awal penelitian:

Persiapan desain studi
Mempersiapkan rencana analisis statistik
Desain meja
Desain Tampilan Data
Analisis statistik
Analisis sementara
Laporan statistik sementara
Laporan statistik

9. Penyusunan laporan akhir

Laporan akhir merupakan hasil akhir, produk akhir dari semua layanan di atas. Spesialis kami - pakar medis dan ilmiah, akan menggunakan seluruh rangkaian data yang diperoleh selama penelitian untuk mengembangkan Laporan yang akan mematuhi ICH GCP, persyaratan undang-undang Rusia, serta Kementerian Kesehatan Federasi Rusia dan Kementerian Kesehatan. Pusat Ilmiah Lembaga Anggaran Negara Federal untuk Pengobatan Darurat Kementerian Kesehatan dan Pembangunan Sosial Federasi Rusia. Kami jamin Anda akan puas dengan hasilnya.

Uji klinis/studi: Setiap penelitian/pengujian yang dilakukan pada subyek manusia untuk mengidentifikasi atau memastikan efek klinis dan/atau farmakologis dari obat yang diteliti dan/atau untuk mengidentifikasi reaksi merugikan terhadap obat yang diteliti dan/atau untuk mempelajari penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresinya untuk tujuan melakukan penilaian keamanan dan/atau efektivitas.

Istilah “uji klinis” dan “penelitian klinis” adalah sinonim.

Sumber: Aturan Praktik Klinis yang Baik dari Uni Ekonomi Eurasia

Uji klinis suatu obat— studi tentang sifat diagnostik, terapeutik, preventif, farmakologi suatu produk obat selama penggunaannya pada manusia dan hewan, termasuk proses penyerapan, distribusi, perubahan dan ekskresi, melalui penggunaan metode penilaian ilmiah untuk memperoleh bukti khasiatnya. keamanan, mutu dan efektivitas produk obat, data tentang reaksi merugikan tubuh manusia atau hewan terhadap penggunaan produk obat dan pengaruh interaksinya dengan obat lain dan (atau) produk makanan, pakan.

Uji klinis multisenter suatu obat untuk penggunaan medis - uji klinis suatu produk obat untuk penggunaan medis, yang dilakukan oleh pengembang produk obat di dua atau lebih organisasi medis sesuai dengan protokol uji klinis tunggal untuk produk obat tersebut.

Uji klinis multisenter internasional suatu obat untuk penggunaan medis - uji klinis suatu produk obat untuk penggunaan medis, yang dilakukan oleh pengembang produk obat di berbagai negara sesuai dengan protokol uji klinis terpadu untuk produk obat tersebut.

Sumber: Hukum Federal Federasi Rusia 12 April 2010 N 61-FZ

Studi klinis- penelitian ilmiah yang melibatkan manusia, yang dilakukan untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan suatu obat baru atau memperluas indikasi penggunaan obat yang sudah diketahui. Uji klinis juga dapat menguji efektivitas dan keamanan pengobatan dan diagnostik baru yang invasif (termasuk bedah) dan non-invasif.

Penelitian klinis di seluruh dunia merupakan tahap integral dalam pengembangan obat, yang mendahului pendaftaran dan penggunaan medis secara luas. Dalam uji klinis, suatu obat baru dipelajari untuk memperoleh data mengenai efektivitas dan keamanannya. Berdasarkan data tersebut, otoritas kesehatan yang berwenang mengambil keputusan tentang pendaftaran obat atau penolakan pendaftaran. Obat yang belum lolos uji klinis tidak dapat didaftarkan dan dipasarkan.

BAB 9. STUDI KLINIS OBAT BARU. PENGOBATAN BERBASIS BUKTI

Keamanan dan efektivitas obat baru harus ditetapkan melalui uji klinis. Uji klinis - setiap penelitian yang dilakukan dengan partisipasi subjek manusia untuk mengidentifikasi atau mengkonfirmasi efek klinis dan/atau farmakologis dari produk yang diteliti dan/atau untuk mengidentifikasi reaksi merugikan terhadap produk yang diteliti, dan/atau untuk mempelajari penyerapan, distribusi, metabolisme dan ekskresi untuk mengevaluasi keamanan dan/atau efektivitasnya. Namun, sebelum dimulainya uji klinis, suatu obat potensial harus melalui tahap studi praklinis yang sulit.

STUDI PRAKLINIK

Studi praklinis dimulai segera setelah sintesis molekul obat baru yang berpotensi efektif. Obat baru harus diuji sebagaimana mestinya secara in vitro dan pada hewan sebelum diberikan kepada manusia. Tujuan studi praklinis adalah untuk memperoleh informasi tentang sifat farmakologi senyawa uji: farmakokinetik, farmakodinamik, potensi toksisitas dan keamanan obat.

Dalam studi farmakologi obat potensial, farmakodinamik zat dipelajari secara rinci: aktivitas spesifiknya, durasi efek, mekanisme dan lokalisasi aksi. Untuk mengetahui aktivitas dan selektivitas suatu zat, berbagai uji skrining digunakan dibandingkan dengan obat rujukan. Pilihan dan jumlah tes tergantung pada tujuan penelitian. Jadi, untuk mempelajari obat antihipertensi potensial, yang mungkin bertindak sebagai antagonis reseptor α-adrenergik vaskular, kami sedang mempelajari secara in vitro berikatan dengan reseptor ini. Di masa depan, aktivitas antihipertensi senyawa tersebut dipelajari pada model hewan percobaan hipertensi arteri, serta kemungkinan efek sampingnya. Aspek penting dari penelitian ini adalah studi tentang farmakokinetik zat (penyerapan, distribusi

lenisi, metabolisme, ekskresi). Perhatian khusus diberikan untuk mempelajari jalur metabolisme zat itu sendiri dan metabolit utamanya. Saat ini ada alternatif untuk eksperimen pada hewan - ini adalah studi tentang kultur sel secara in vitro(mikrosom, hepatosit atau sampel jaringan), yang memungkinkan penilaian parameter farmakokinetik penting. Sebagai hasil dari penelitian tersebut, mungkin perlu untuk memodifikasi molekul zat secara kimia untuk mencapai sifat farmakokinetik atau farmakodinamik yang lebih diinginkan.

Keamanan suatu senyawa baru dinilai berdasarkan hasil studi toksisitasnya dalam percobaan pada model hewan. Ini adalah studi tentang toksisitas umum (penentuan toksisitas akut, subkronis dan kronis). Secara paralel, obat diuji toksisitas spesifiknya (mutagenisitas, toksisitas reproduksi, termasuk teratogenisitas dan embriotoksisitas, imunotoksisitas, alergenisitas, dan karsinogenisitas menggunakan berbagai rejimen dosis). Penggunaan metode penelitian fisiologis, farmakologis, biokimia, hematologi dan lainnya pada hewan memungkinkan untuk mengevaluasi sifat toksik suatu obat dan memprediksi tingkat keamanan penggunaannya di klinik. Namun, harus diingat bahwa informasi yang diperoleh tidak dapat sepenuhnya diekstrapolasi ke manusia, dan reaksi merugikan yang jarang terjadi biasanya hanya terdeteksi pada tahap uji klinis. Total durasi studi praklinis obat asli melebihi 5-6 tahun. Sebagai hasil dari pekerjaan ini, sekitar 250 obat potensial dipilih dari 5-10 ribu senyawa baru.

Tugas akhir penelitian praklinis adalah pemilihan metode produksi obat yang diteliti (misalnya sintesis kimia, rekayasa genetika). Komponen wajib dari pengembangan praklinis suatu obat adalah penilaian stabilitasnya dalam bentuk sediaan dan pengembangan metode analisis untuk memantau obat.

PENELITIAN KLINIS

Pengaruh farmakologi klinis terhadap proses penciptaan obat baru diwujudkan selama uji klinis. Banyak hasil studi farmakologi pada hewan yang sebelumnya secara otomatis ditransfer ke manusia. Ketika kebutuhan akan penelitian pada manusia disadari, uji klinis dilakukan pada pasien tanpa persetujuan mereka. Ada beberapa kasus yang diketahui

penelitian yang jelas-jelas berbahaya terhadap orang-orang yang rentan secara sosial (tahanan, orang yang sakit jiwa, dll.). Butuh waktu lama agar desain penelitian komparatif (memiliki kelompok “berpengalaman” dan kelompok pembanding) dapat diterima secara umum. Kemungkinan besar, kesalahan dalam merencanakan penelitian dan menganalisis hasilnya, dan terkadang pemalsuan hasil penelitian, yang menyebabkan sejumlah bencana kemanusiaan terkait dengan pelepasan obat-obatan beracun, misalnya larutan sulfonamida dalam etilen glikol (1937), serta thalidomide (1961), yang diresepkan sebagai antiemetik pada tahap awal kehamilan. Saat ini, dokter tidak menyadari kemampuan thalidomide untuk menghambat angiogenesis, yang menyebabkan lahirnya lebih dari 10.000 anak dengan phocomelia (kelainan bawaan pada ekstremitas bawah). Pada tahun 1962, thalidomide dilarang untuk penggunaan medis. Pada tahun 1998, penggunaan thalidomide mendapat persetujuan dari Amerika FDA(Administrasi Makanan, Obat-obatan dan Kosmetik AS, Makanan Dan Administrasi Obat) untuk digunakan dalam pengobatan kusta, dan saat ini sedang menjalani uji klinis untuk pengobatan multiple myeloma dan glioma yang sulit disembuhkan. Organisasi pemerintah pertama yang mengatur uji klinis adalah FDA, yang mengusulkan konsep praktik klinis berkualitas pada tahun 1977 (Praktik Klinis yang Baik, GCP). Dokumen terpenting yang menjelaskan hak dan tanggung jawab peserta uji klinis adalah Deklarasi Helsinki dari Asosiasi Medis Dunia (1964). Setelah beberapa kali direvisi, dokumen terakhir muncul - Pedoman Praktik Klinis yang Baik (Pedoman Konsolidasi untuk Praktik Klinis yang Baik, GCP) Konferensi Internasional tentang Harmonisasi Persyaratan Teknis Pendaftaran Produk Farmasi yang Ditujukan untuk Penggunaan Manusia (Konferensi Internasional tentang Harmonisasi Persyaratan Teknis Pendaftaran Farmasi untuk Kegunaan Manusia, ICH). Ketentuan ICH GCP konsisten dengan persyaratan untuk melakukan uji klinis obat-obatan di Federasi Rusia dan tercermin dalam Undang-Undang Federal “Tentang Obat-obatan” (? 86-FZ tanggal 22/06/98 sebagaimana telah diubah pada 01/02/2000). Dokumen resmi utama yang mengatur pelaksanaan uji klinis di Federasi Rusia adalah standar nasional “Praktik Klinis yang Baik” Federasi Rusia (disetujui oleh Perintah Badan Federal untuk Regulasi Teknis dan Metrologi tertanggal 27 September 2005 No. 232-st ), yang identik ICH GCP.

Menurut dokumen ini, Praktik Klinis yang Baik (GCP)- “standar perencanaan, implementasi, pemantauan, audit dan dokumentasi” yang etis dan ilmiah internasional

melakukan uji klinis, serta mengolah dan menyajikan hasilnya; sebuah standar yang berfungsi sebagai jaminan bagi masyarakat atas keandalan dan keakuratan data yang diperoleh dan hasil yang disajikan, serta perlindungan hak, kesehatan, dan anonimitas subjek penelitian.”

Kepatuhan terhadap prinsip-prinsip Praktik Klinis yang Baik dijamin dengan kepatuhan terhadap kondisi dasar berikut: partisipasi peneliti yang berkualifikasi, pembagian tanggung jawab antara peserta penelitian, pendekatan ilmiah terhadap desain penelitian, registrasi data dan analisis hasil yang disajikan.

Pelaksanaan uji klinis di semua tahap tunduk pada kendali multilateral: dari sponsor penelitian, otoritas pengawas pemerintah dan komite etik independen, dan semua kegiatan secara keseluruhan dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki.

Tujuan uji klinis

Tujuan uji klinis adalah untuk mempelajari efek farmakologis suatu obat pada manusia, menetapkan efektivitas terapeutik (terapeutik) atau memastikan efektivitas terapeutik dibandingkan dengan obat lain, mempelajari keamanan dan tolerabilitas obat, serta menentukan penggunaan terapeutik. yaitu, “ceruk” yang mungkin ditempati oleh obat tertentu dalam farmakoterapi modern.

Penelitian dapat menjadi tahapan dalam mempersiapkan obat untuk didaftarkan, membantu mempromosikan obat yang sudah terdaftar di pasaran, atau dijadikan sebagai alat untuk memecahkan masalah ilmiah.

Standar etika dan hukum untuk penelitian klinis

Menjamin hak subjek penelitian dan menjaga standar etika merupakan isu kompleks dalam uji klinis. Mereka diatur oleh dokumen-dokumen di atas, penjamin penghormatan terhadap hak-hak pasien adalah Komite Etik Independen, yang persetujuannya harus diperoleh sebelum dimulainya uji klinis. Tugas utama Komite Etik Independen adalah melindungi hak dan kesehatan subjek penelitian, serta menjamin keselamatannya. Komite etik independen meninjau informasi tentang obat, struktur protokol uji klinis, isi informed consent dan biografi peneliti, diikuti dengan penilaian manfaat/risiko yang diharapkan bagi pasien.

Subjek dapat berpartisipasi dalam uji klinis hanya dengan persetujuan sukarela dan penuh informasi. Setiap peserta penelitian harus diberitahu terlebih dahulu tentang tujuan, metode, risiko dan manfaat yang diharapkan, penyediaan perawatan medis yang diperlukan jika terjadi reaksi merugikan selama uji coba, asuransi jika terjadi kerusakan kesehatan terkait dengan partisipasi dalam penelitian ini. Penyelidik harus mendapatkan persetujuan yang ditandatangani dan diberi tanggal dari subjek untuk berpartisipasi dalam penelitian. Setiap peserta harus mengetahui bahwa partisipasi mereka dalam penelitian ini bersifat sukarela dan mereka dapat mengundurkan diri dari penelitian kapan saja. Prinsip persetujuan berdasarkan informasi (informed consent) adalah landasan penelitian klinis yang etis. Aspek penting dalam melindungi hak subjek penelitian adalah menjaga kerahasiaan.

Peserta uji klinis

Tautan pertama dalam uji klinis adalah sponsor (biasanya perusahaan farmasi), yang kedua adalah institusi medis yang menjadi dasar uji klinis tersebut dilakukan, dan yang ketiga adalah subjek penelitian. Hubungan antara sponsor dan institusi medis dapat berupa organisasi penelitian kontrak yang memikul tugas dan tanggung jawab sponsor dan memantau penelitian.

Urutan penelitian

Pernyataan pertanyaan penelitian (misalnya, apakah obat X menurunkan tekanan darah secara signifikan, atau apakah obat X lebih efektif menurunkan tekanan darah dibandingkan obat Y?). Satu penelitian dapat menjawab beberapa pertanyaan sekaligus.

Pengembangan protokol penelitian.

Desain studi. Pada contoh pertama, studi komparatif terkontrol plasebo (obat X dan plasebo) lebih tepat, dan pada contoh kedua perlu membandingkan obat X dan Y satu sama lain.

Ukuran sampel. Protokol harus menentukan dengan tepat berapa jumlah subjek yang diperlukan untuk membuktikan hipotesis awal (ukuran sampel dihitung secara matematis berdasarkan hukum statistik).

Durasi studi. Durasi penelitian harus dipertimbangkan (misalnya, efek antihipertensi clonidine akan dicatat setelah dosis tunggal).

administrasi, dan studi tentang ACE inhibitor modern mungkin memerlukan waktu yang lebih lama).

Kriteria inklusi dan eksklusi pasien. Dalam contoh ini, penelitian tidak akan memberikan hasil yang dapat diandalkan jika subjeknya adalah individu dengan tingkat tekanan darah normal. Di sisi lain, ketika memasukkan pasien dengan hipertensi dalam penelitian, peneliti harus memastikan bahwa pasien memiliki tingkat tekanan darah yang kurang lebih sama. Individu dengan hipertensi maligna (yang tidak dapat diobati), atau individu dengan perubahan metabolisme yang parah (gagal hati) dan ekskresi (gagal ginjal) tidak boleh dilibatkan dalam penelitian ini. Dengan demikian, protokol penelitian harus mencakup kriteria yang tepat dimana pasien akan dipilih, pada saat yang sama, populasi yang dipilih untuk penelitian harus sesuai dengan populasi pasien yang dirancang untuk obat hipotetis X.

Tanda efisiensi. Peneliti harus memilih indikator efektivitas obat (kriteria hasil penyakit - “titik akhir”). Dalam contoh ini, ia harus menjelaskan bagaimana tepatnya efek hipotensi akan dinilai - dengan pengukuran tekanan darah tunggal; dengan menghitung rata-rata tekanan darah harian; atau efektivitas pengobatan akan dinilai dari pengaruhnya terhadap kualitas hidup pasien atau dari kemampuan obat untuk mencegah terjadinya komplikasi hipertensi arteri.

Penilaian keamanan. Protokol harus menyediakan metode klinis dan laboratorium untuk mengidentifikasi efek samping dan metode koreksinya.

Tata cara pengolahan statistik dari data yang diperoleh. Bagian protokol ini dikembangkan bersama dengan spesialis statistik medis.

Pekerjaan awal protokol, revisinya, pembuatan formulir pendaftaran data penelitian.

Penyerahan protokol penelitian kepada otoritas kontrol negara dan komite etik.

Melakukan penelitian.

Analisis data yang diperoleh.

Perumusan kesimpulan dan publikasi hasil penelitian.

Melakukan uji klinis

Keandalan hasil uji klinis bergantung sepenuhnya pada desain, pelaksanaan, dan analisisnya. Setiap

uji klinis harus dilakukan sesuai dengan rencana yang ditentukan secara ketat (protokol penelitian), sama untuk semua pusat kesehatan yang ambil bagian di dalamnya.

Protokol penelitian adalah dokumen dasar suatu penelitian yang “menjelaskan tujuan, metodologi, aspek statistik, dan organisasi penelitian.” Berdasarkan peninjauan protokol, izin untuk melakukan penelitian dikeluarkan. Pengendalian internal (pemantauan) dan eksternal (audit) terhadap penelitian terutama mengevaluasi kepatuhan tindakan peneliti dengan prosedur yang dijelaskan dalam protokol.

Keikutsertaan pasien dalam penelitian adalah murni sukarela. Persyaratan wajib untuk inklusi adalah pasien dibiasakan dengan kemungkinan risiko dan manfaat yang dapat diperolehnya dari keikutsertaan dalam penelitian, serta menandatangani informed consent. Aturan ICH GSP jangan izinkan penggunaan insentif materi untuk menarik pasien agar berpartisipasi dalam penelitian (pengecualian dibuat untuk sukarelawan sehat yang direkrut untuk mempelajari farmakokinetik atau bioekivalensi obat). Pasien harus memenuhi kriteria inklusi/eksklusi.

Kriteria inklusi harus secara jelas mengidentifikasi populasi yang akan diteliti.

Kriteria eksklusi mengidentifikasi pasien yang berisiko tinggi mengalami reaksi merugikan (misalnya, pasien dengan asma bronkial saat menguji β-blocker baru, tukak lambung saat menguji NSAID baru).

Partisipasi dalam penelitian oleh wanita hamil, wanita menyusui, pasien yang farmakokinetik obat yang diteliti mungkin diubah, atau pasien dengan alkoholisme atau kecanduan obat biasanya tidak diperbolehkan. Tidak dapat diterima untuk memasukkan pasien yang tidak mampu ke dalam penelitian tanpa persetujuan dari pengasuh, personel militer, narapidana, orang yang alergi terhadap obat yang diteliti, atau pasien yang secara bersamaan berpartisipasi dalam penelitian lain. Pasien mempunyai hak untuk berhenti berpartisipasi dalam penelitian kapan saja tanpa memberikan alasan.

Uji klinis pada anak di bawah umur dilakukan hanya dalam kasus dimana obat yang diteliti ditujukan khusus untuk pengobatan penyakit anak atau penelitian tersebut diperlukan untuk memperoleh informasi tentang dosis obat yang optimal pada anak. Hasil penelitian obat ini pada orang dewasa menjadi dasar perencanaan penelitian pada anak. Ketika mempelajari parameter farmakokinetik obat, harus diingat bahwa seiring pertumbuhan anak, parameter fungsional tubuh anak berubah dengan cepat.

Mempelajari efek obat pada pasien usia lanjut dikaitkan dengan masalah tertentu akibat adanya penyakit penyerta yang memerlukan farmakoterapi. Hal ini dapat mengakibatkan interaksi obat. Perlu diingat bahwa reaksi merugikan pada orang lanjut usia dapat terjadi lebih awal dan bila menggunakan dosis yang lebih rendah dibandingkan pada pasien paruh baya (misalnya, hanya setelah penggunaan NSAID benoxaprofen secara luas baru diketahui bahwa obat ini beracun bagi pasien lanjut usia dalam dosis. yang relatif aman untuk orang paruh baya).

Desain studi

Uji klinis dapat memiliki desain yang berbeda. Studi di mana semua pasien menerima pengobatan yang sama praktis tidak digunakan saat ini karena rendahnya bukti hasil yang diperoleh. Studi banding yang paling umum dilakukan adalah pada kelompok paralel (kelompok intervensi dan kelompok kontrol). Kontrolnya mungkin berupa plasebo (studi terkontrol plasebo) atau obat aktif lainnya. Penggunaan plasebo memungkinkan untuk membedakan antara efek farmakodinamik dan efek sugestif obat, untuk membedakan efek obat dari remisi spontan selama penyakit dan pengaruh faktor eksternal, untuk menghindari kesimpulan negatif yang salah (misalnya, efektivitas yang sama dari obat yang diteliti dan plasebo mungkin disebabkan oleh penggunaan metode yang kurang sensitif untuk menilai efek atau obat dosis rendah). Studi dengan desain komparatif memerlukan pengacakan - distribusi acak subjek ke dalam kelompok eksperimen dan kontrol, yang memungkinkan terciptanya kondisi awal yang serupa dan meminimalkan kesalahan sistematis dan bias dalam pemilihan pasien. Proses pengacakan, durasi pengobatan, urutan periode pengobatan, dan kriteria penghentian percobaan tercermin dalam desain penelitian. Terkait erat dengan masalah pengacakan adalah masalah kebutaan studi. Tujuan dari metode buta adalah untuk menghilangkan kemungkinan adanya pengaruh (disadari atau tidak disengaja) oleh dokter, peneliti, atau pasien terhadap hasil yang diperoleh. Uji coba yang ideal adalah uji double-blind, dimana baik pasien maupun dokter tidak mengetahui pengobatan apa yang diterima pasien.

Peneliti dapat memperoleh akses terhadap informasi tentang obat apa yang diterima pasien (ini mungkin diperlukan jika terjadi efek samping yang serius), namun dalam kasus ini pasien harus dikeluarkan dari penelitian.

Kartu pendaftaran individu

Kartu pendaftaran individu didefinisikan sebagai “dokumen tercetak, optik, atau elektronik yang dibuat untuk mencatat semua informasi yang diperlukan protokol tentang setiap subjek studi.” CRF berfungsi sebagai penghubung informasi antara peneliti dan sponsor penelitian. Berdasarkan kartu registrasi individu, database penelitian dibuat untuk pemrosesan statistik hasil.

Pendaftaran kejadian buruk

Dilakukan pada semua tahapan penelitian. Protokol Tahap I hingga III harus menjelaskan metode untuk memantau efek samping. Pada saat yang sama, setiap perubahan dalam kesejahteraan atau indikator objektif subjek yang muncul selama periode penggunaan obat dan setelah akhir pengobatan dicatat, bahkan jika hubungan fenomena ini dengan penggunaan obat tampaknya lebih dari sekadar. diragukan.

Fase uji klinis

Produsen dan masyarakat berkepentingan untuk memastikan bahwa selama penelitian sebelum pendaftaran obat baru, diperoleh informasi yang paling akurat dan lengkap tentang farmakologi klinis, kemanjuran terapeutik, dan keamanan obat baru. Mempersiapkan berkas pendaftaran tidak mungkin dilakukan tanpa menjawab pertanyaan-pertanyaan ini. Total siklus penelitian untuk obat baru biasanya melebihi 10 tahun (Gambar 9-1). Dalam hal ini, tidak mengherankan jika pengembangan obat baru hanya menjadi domain perusahaan farmasi besar, dan total biaya proyek penelitian melebihi 500 juta dolar AS.

Beras. 9-1. Waktu yang dibutuhkan untuk mengembangkan dan mengimplementasikan obat baru.

Uji klinis obat baru adalah tahap akhir dari proses pengembangan obat yang panjang dan memakan waktu. Uji klinis obat sebelum persetujuan resmi untuk penggunaan medis dilakukan dalam 4 tahap, yang secara tradisional disebut “fase penelitian klinis” (Tabel 9-1).

Tabel 9-1. Tahapan uji klinis obat

Fase I merupakan tahap awal uji klinis, bersifat eksplorasi dan dikontrol secara cermat. Biasanya, uji klinis fase I dilakukan pada sukarelawan pria sehat (berusia 18-45 tahun), namun ketika mempelajari obat dengan potensi toksisitas tinggi (misalnya obat antineoplastik, obat antiretroviral), izin untuk melakukan penelitian pada pasien dapat diperoleh. Tujuan tahap I adalah memperoleh informasi tentang dosis maksimum yang aman. Senyawa uji diresepkan dalam dosis rendah dengan peningkatan bertahap sampai tanda-tanda toksisitas muncul; secara paralel, konsentrasi obat atau metabolit aktifnya dalam plasma darah ditentukan, dan data klinis dan laboratorium subjek dipantau secara cermat untuk mengidentifikasi reaksi obat yang merugikan. Dosis toksik awal ditentukan dalam studi praklinis, pada manusia adalah 1/10 dari dosis percobaan. Uji klinis tahap I dilakukan di klinik khusus yang dilengkapi dengan peralatan untuk memberikan perawatan medis darurat.

Fase II adalah kuncinya, karena informasi yang diperoleh menentukan kelayakan melanjutkan studi obat baru. Tujuannya adalah untuk membuktikan efektivitas klinis dan keamanan obat ketika diuji pada kelompok pasien yang jelas, untuk menetapkan rejimen dosis yang optimal. Efektivitas dan keamanan obat yang diteliti dibandingkan dengan obat referensi dan plasebo. Tes

Fase II memerlukan rancangan yang terencana, kriteria inklusi/eksklusi yang jelas, pengacakan, blinding, dan prosedur tindak lanjut. Biasanya fase ini berlangsung sekitar 2 tahun.

Fase III - Jika obat tersebut efektif dan aman pada Fase II, obat tersebut dipelajari pada Fase III. Uji klinis fase III adalah studi multisenter terkontrol (studi yang dilakukan berdasarkan protokol tunggal di lebih dari satu pusat penelitian), yang dirancang untuk menentukan keamanan dan efektivitas suatu obat dalam kondisi serupa dengan kondisi penggunaannya jika disetujui. untuk keperluan medis. . Informasi yang diperoleh memperjelas efektivitas obat pada pasien, dengan mempertimbangkan penyakit penyerta, berbagai karakteristik demografi dan rejimen dosis. Biasanya, penelitian memiliki desain komparatif sehubungan dengan terapi standar yang ada. Setelah menyelesaikan fase ini dan registrasi, obat farmakologis memperoleh status obat (suatu proses tindakan ahli dan administratif-hukum yang berurutan) dengan dimasukkan ke dalam Daftar Negara Federasi Rusia dan pemberian nomor registrasi padanya.

Obat generik diperbolehkan beredar setelah berakhirnya perlindungan paten obat asli berdasarkan penilaian terhadap berkurangnya berkas pendaftaran dan data bioekivalensi.

Persaingan dengan obat baru mengharuskan penelitian dilanjutkan bahkan setelah registrasi untuk memastikan efektivitas obat dan tempatnya dalam farmakoterapi.

Fase IV (studi pasca pemasaran). Uji klinis fase IV dilakukan setelah suatu obat disetujui untuk penggunaan klinis untuk indikasi tertentu. Tujuan dari fase IV adalah untuk memperjelas karakteristik kerja obat dan mengevaluasi lebih lanjut efektivitas dan keamanannya pada sejumlah besar pasien. Uji klinis pasca-pendaftaran yang diperluas ditandai dengan meluasnya penggunaan obat baru dalam praktik medis. Tujuannya adalah untuk mengidentifikasi efek samping yang sebelumnya tidak diketahui, terutama yang jarang terjadi, serta kasus interaksi obat pada populasi pasien yang besar dan heterogen, dan dampak efek jangka panjang obat terhadap kelangsungan hidup (penurunan atau peningkatan angka kematian). Data yang diperoleh dapat menjadi dasar untuk membuat perubahan yang sesuai terhadap petunjuk penggunaan obat secara medis. Meskipun memerlukan biaya yang besar dan evaluasi efektivitas yang ketat, hanya 1 dari

setiap 10 obat baru yang terdaftar menempati posisi terdepan di pasar obat, memberikan keuntungan yang signifikan bagi produsen. 8 obat baru yang terdaftar lainnya kira-kira menutupi biaya pembuatannya, dan 1 dari 10 obat lainnya menyebabkan kerugian bagi produsennya dan/atau dihentikan.

PENGOBATAN BERBASIS BUKTI

Konsep pengobatan berbasis bukti, atau pengobatan berbasis bukti, diusulkan pada awal tahun 90an (pengobatan berbasis bukti), melibatkan penggunaan hasil penelitian klinis terbaik secara cermat, akurat, dan bermakna untuk memandu keputusan pengobatan bagi setiap pasien. Pendekatan ini dapat mengurangi jumlah kesalahan medis, menyederhanakan proses pengambilan keputusan bagi praktisi, administrator rumah sakit, dan pengacara, serta mengurangi biaya perawatan kesehatan. Konsep pengobatan berbasis bukti mempertimbangkan metode untuk mengekstrapolasi data dengan benar dari uji klinis acak untuk memecahkan masalah praktis yang berkaitan dengan pengobatan pasien tertentu. Pada saat yang sama, pengobatan berbasis bukti adalah sebuah konsep atau metode pengambilan keputusan; pengobatan ini tidak mengklaim bahwa temuannya sepenuhnya menentukan pilihan obat dan aspek lain dari pekerjaan medis.

Pengobatan berbasis bukti dirancang untuk mengatasi masalah-masalah penting.

Apakah hasil uji klinis dapat dipercaya?

Apa saja hasil tersebut, dan seberapa pentingkah hasil tersebut?

Apakah hasil ini dapat digunakan untuk mengambil keputusan dalam pengobatan pasien tertentu?

Tingkat (kelas) bukti

Mekanisme mudah yang memungkinkan seorang spesialis untuk mengevaluasi kualitas uji klinis apa pun dan keandalan data yang diperoleh adalah sistem pemeringkatan untuk mengevaluasi uji klinis yang diusulkan pada awal tahun 90an. Biasanya, terdapat 3 hingga 7 tingkat bukti, dan seiring dengan meningkatnya nomor seri tingkat tersebut, kualitas studi klinis menurun, dan hasilnya tampak kurang dapat diandalkan atau hanya memiliki nilai indikatif. Rekomendasi kajian pada berbagai tingkatan biasanya dilambangkan dengan huruf latin A, B, C, D.

Tingkat I (A) - studi yang dirancang dengan baik, besar, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo. Merupakan kebiasaan untuk merujuk pada tingkat bukti yang sama dengan data yang diperoleh

diperoleh dari meta-analisis dari beberapa uji coba terkontrol secara acak.

Tingkat II (B) - penelitian kecil secara acak dan terkontrol (jika hasil yang benar secara statistik tidak diperoleh karena sedikitnya jumlah pasien yang dilibatkan dalam penelitian).

Tingkat III (C) - studi kasus-kontrol, atau studi kohort (kadang-kadang disebut sebagai tingkat II).

Tingkat IV (D) - informasi yang terkandung dalam laporan kelompok ahli atau konsensus ahli (kadang disebut tingkat III).

Titik akhir dalam uji klinis

Untuk menilai efektivitas obat baru berdasarkan hasil uji klinis, “titik akhir” primer, sekunder dan tersier dapat digunakan. Indikator-indikator utama ini dinilai dalam studi komparatif terkontrol terhadap hasil pengobatan pada setidaknya dua kelompok: kelompok studi (pasien yang menerima pengobatan baru atau obat baru) dan kelompok pembanding (pasien yang tidak menerima obat studi atau menggunakan obat pembanding yang diketahui) . Misalnya, ketika mempelajari efektivitas pengobatan dan pencegahan penyakit arteri koroner, “titik akhir” berikut diidentifikasi.

Primer - indikator utama yang terkait dengan kemungkinan peningkatan harapan hidup pasien. Dalam studi klinis, hal ini mencakup penurunan angka kematian secara keseluruhan, angka kematian akibat penyakit kardiovaskular, khususnya infark miokard dan stroke.

Indikator sekunder mencerminkan peningkatan kualitas hidup, baik karena penurunan angka kesakitan atau hilangnya gejala penyakit (misalnya, penurunan frekuensi serangan angina, peningkatan toleransi olahraga).

Tersier - indikator yang berkaitan dengan kemungkinan pencegahan penyakit (misalnya, pada pasien dengan penyakit arteri koroner - stabilisasi tekanan darah, normalisasi glukosa darah, penurunan konsentrasi kolesterol total, LDL, dll.).

Meta-analisis- metode mencari, mengevaluasi dan menggabungkan hasil beberapa penelitian terkontrol. Meta-analisis dapat mengidentifikasi efek pengobatan yang bermanfaat atau tidak diinginkan yang tidak dapat dideteksi dalam uji klinis individual. Penelitian yang termasuk dalam meta-analisis perlu diacak secara hati-hati, hasilnya dipublikasikan dengan protokol penelitian terperinci, yang menunjukkan kriteria seleksi

dan evaluasi, pemilihan titik akhir. Misalnya, dua meta-analisis menemukan efek menguntungkan lidokain pada aritmia pada pasien dengan infark miokard, dan satu meta-analisis menemukan peningkatan jumlah kematian, yang merupakan indikator terpenting untuk menilai efek obat ini. Manfaat aspirin dosis rendah untuk mengurangi angka kematian dan komplikasi kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi ditetapkan berdasarkan meta-analisis dari 65 uji klinis acak yang mencakup sekitar 60.000 pasien.

Pentingnya pengobatan berbasis bukti dalam praktik klinis

Saat ini, konsep pengobatan berbasis bukti banyak digunakan ketika menentukan pilihan obat dalam situasi klinis tertentu. Pedoman praktik klinis modern, ketika menawarkan rekomendasi tertentu, memberikan rekomendasi tersebut dengan peringkat bukti. Ada juga Inisiatif Cochrane internasional (Perpustakaan Cochrane), yang menyatukan dan mensistematisasikan semua informasi yang terkumpul di bidang ini. Saat memilih obat, bersama dengan rekomendasi formularium obat, digunakan pedoman praktik klinis internasional atau nasional, yaitu dokumen yang dikembangkan secara sistematis yang dirancang untuk memudahkan praktisi, pengacara, dan pasien dalam mengambil keputusan dalam situasi klinis tertentu. Namun, penelitian yang dilakukan di Inggris menunjukkan bahwa dokter umum tidak selalu cenderung menerapkan rekomendasi nasional dalam pekerjaan mereka. Selain itu, pembuatan sistem pedoman yang jelas telah menuai kritik dari para spesialis yang percaya bahwa penggunaannya membatasi kebebasan berpikir klinis. Di sisi lain, penggunaan pedoman tersebut mendorong ditinggalkannya metode diagnosis dan pengobatan yang rutin dan tidak efektif dan pada akhirnya meningkatkan tingkat perawatan medis bagi pasien.

Uji coba obat klinis (GCP). Tahapan GCP

Proses penciptaan obat baru dilakukan sesuai dengan standar internasional GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) dan GCP (Good Clinical Practice).

Uji coba obat klinis melibatkan studi sistematis obat yang sedang diselidiki pada manusia untuk menguji efek terapeutiknya atau mendeteksi reaksi merugikan, dan studi tentang penyerapan, distribusi, metabolisme, dan ekskresi dari tubuh untuk menentukan efektivitas dan keamanannya.

Uji klinis suatu obat merupakan tahap penting dalam pengembangan obat baru, atau perluasan indikasi penggunaan obat yang sudah diketahui dokter. Pada tahap awal pengembangan obat, penelitian kimia, fisik, biologi, mikrobiologi, farmakologi, toksikologi dan lainnya dilakukan pada jaringan (in vitro) atau pada hewan laboratorium. Inilah yang disebut studi praklinis, yang tujuannya adalah untuk memperoleh perkiraan ilmiah dan bukti efektivitas dan keamanan obat. Namun, penelitian ini tidak dapat memberikan informasi yang dapat dipercaya tentang bagaimana obat yang diteliti akan bekerja pada manusia, karena organisme hewan laboratorium berbeda dari manusia baik dalam karakteristik farmakokinetik maupun respon organ dan sistem terhadap obat. Oleh karena itu, uji klinis obat pada manusia sangat diperlukan.

Studi klinis (uji) suatu produk obat adalah studi sistemik suatu produk obat melalui penggunaannya pada manusia (pasien atau sukarelawan sehat) untuk menilai keamanan dan efektivitasnya, serta untuk mengidentifikasi atau memastikan klinis, farmakologis, sifat farmakodinamik, menilai penyerapan, distribusi, metabolisme, ekskresi dan interaksi dengan obat lain. Keputusan untuk memulai uji klinis dibuat oleh pelanggan, yang bertanggung jawab untuk mengatur, memantau, dan mendanai uji coba. Tanggung jawab pelaksanaan praktis penelitian berada di tangan peneliti. Biasanya sponsor adalah perusahaan farmasi yang mengembangkan obat-obatan, tetapi seorang peneliti juga dapat bertindak sebagai sponsor jika penelitian dimulai atas inisiatifnya dan dia memikul tanggung jawab penuh atas pelaksanaannya.

Uji klinis harus dilakukan sesuai dengan prinsip etika dasar Deklarasi Helsinki, GСP (Praktik Klinis yang Baik) dan persyaratan peraturan yang berlaku. Sebelum memulai uji klinis, penilaian harus dilakukan terhadap hubungan antara risiko yang dapat diperkirakan dan manfaat yang diharapkan bagi subjek dan masyarakat. Prinsip pengutamaan hak, keselamatan dan kesehatan subjek di atas kepentingan ilmu pengetahuan dan masyarakat dikedepankan. Subjek dapat diikutsertakan dalam penelitian hanya berdasarkan persetujuan sukarela (sukarela), yang diperoleh setelah peninjauan rinci terhadap bahan penelitian. Pasien (sukarelawan) yang berpartisipasi dalam pengujian obat baru harus menerima informasi tentang esensi dan kemungkinan konsekuensi dari pengujian, efektivitas obat yang diharapkan, tingkat risiko, membuat perjanjian asuransi jiwa dan kesehatan dengan cara yang ditentukan oleh undang-undang, dan selama pengujian berada di bawah pengawasan terus-menerus dari personel yang berkualifikasi. Apabila terjadi ancaman terhadap kesehatan atau nyawa pasien, serta atas permintaan pasien atau kuasa hukumnya, pimpinan uji klinis wajib menghentikan sementara uji klinis. Selain itu, uji klinis ditangguhkan jika suatu obat tidak tersedia atau kurang efektif, atau jika standar etika dilanggar.

Uji klinis tahap pertama obat tersebut dilakukan pada 30-50 sukarelawan. Tahap selanjutnya adalah uji coba yang diperluas berdasarkan 2 - 5 klinik yang melibatkan sejumlah besar (beberapa ribu) pasien. Pada saat yang sama, masing-masing kartu pasien diisi dengan penjelasan rinci tentang hasil berbagai penelitian - tes darah, tes urin, USG, dll.

Setiap obat menjalani 4 fase (tahapan) uji klinis.

Fase I. Pengalaman pertama penggunaan zat aktif baru pada manusia. Paling sering, penelitian dimulai dengan sukarelawan (pria dewasa yang sehat). Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk memutuskan apakah akan terus mengerjakan obat baru dan, jika mungkin, menetapkan dosis yang akan digunakan pada pasien selama uji klinis fase II. Selama fase ini, para peneliti memperoleh data awal mengenai keamanan obat baru dan menjelaskan farmakokinetik dan farmakodinamiknya pada manusia untuk pertama kalinya. Kadang-kadang tidak mungkin melakukan penelitian fase I pada sukarelawan sehat karena toksisitas obat ini (pengobatan kanker, AIDS). Dalam hal ini, studi non-terapi dilakukan dengan partisipasi pasien dengan patologi ini di institusi khusus.

Tahap II. Ini biasanya merupakan pengalaman penggunaan pertama pada pasien dengan penyakit yang obatnya dimaksudkan untuk digunakan. Fase kedua dibagi menjadi IIa dan IIb. Fase IIa merupakan studi percontohan terapeutik karena hasil yang diperoleh memberikan perencanaan optimal untuk studi selanjutnya. Studi fase IIb adalah studi yang lebih besar pada pasien dengan penyakit yang merupakan indikasi utama penggunaan obat baru. Tujuan utamanya adalah untuk membuktikan efektivitas dan keamanan obat tersebut. Hasil penelitian tersebut (pivotal trial) dijadikan dasar perencanaan penelitian tahap III.

Tahap III. Uji coba multisenter yang melibatkan kelompok pasien yang besar (dan, jika mungkin, beragam) (rata-rata 1000-3000 orang). Tujuan utamanya adalah untuk memperoleh data tambahan mengenai keamanan dan efektivitas berbagai bentuk obat, sifat efek samping yang paling umum, dll. Paling sering, studi klinis pada fase ini bersifat double-blind, terkontrol, acak, dan kondisi penelitian sedekat mungkin dengan praktik medis rutin normal yang sebenarnya. Data yang diperoleh pada uji klinis fase III menjadi dasar pembuatan petunjuk penggunaan obat dan pengambilan keputusan pendaftarannya oleh Komite Farmakologi. Rekomendasi penggunaan klinis dalam praktik medis dianggap dapat dibenarkan jika obat baru:

- lebih efektif daripada obat yang dikenal dengan tindakan serupa;
- memiliki tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan obat yang dikenal (dengan efektivitas yang sama);
- efektif dalam kasus di mana pengobatan dengan obat yang diketahui tidak berhasil;
- lebih bermanfaat secara ekonomi, memiliki cara pengobatan yang lebih sederhana atau bentuk sediaan yang lebih nyaman;
- dalam terapi kombinasi, ini meningkatkan efektivitas obat yang ada tanpa meningkatkan toksisitasnya.

Tahap IV. Studi dilakukan setelah obat dipasarkan untuk memperoleh informasi lebih rinci mengenai penggunaan jangka panjang pada berbagai kelompok pasien dan dengan berbagai faktor risiko, dll. dan dengan demikian mengevaluasi strategi obat secara lebih menyeluruh. Penelitian ini melibatkan sejumlah besar pasien, yang memungkinkan untuk mengidentifikasi efek samping yang sebelumnya tidak diketahui dan jarang terjadi.

Jika suatu obat akan digunakan untuk indikasi baru yang belum terdaftar, maka dilakukan penelitian tambahan, dimulai dengan fase II. Paling sering dalam praktiknya, penelitian terbuka dilakukan, di mana dokter dan pasien mengetahui metode pengobatan (obat studi atau obat pembanding).

Saat pengujian dengan metode single-blind, pasien tidak mengetahui obat mana yang diminumnya (mungkin plasebo), dan saat menggunakan metode double-blind, baik pasien maupun dokter tidak menyadarinya, tetapi hanya pasien. pemimpin uji coba (dalam uji klinis modern obat baru, empat pihak: sponsor penelitian (paling sering adalah perusahaan manufaktur farmasi), pemantau - organisasi penelitian kontrak, dokter-peneliti, pasien) . Selain itu, studi triple-blind juga dimungkinkan, ketika baik dokter, pasien, maupun mereka yang mengatur penelitian dan memproses datanya tidak mengetahui pengobatan yang diberikan untuk pasien tertentu.

Jika dokter mengetahui pasien mana yang sedang dirawat dengan obat tertentu, mereka mungkin secara spontan mengevaluasi pengobatan berdasarkan preferensi atau penjelasan mereka. Penggunaan metode buta meningkatkan keandalan hasil uji klinis, menghilangkan pengaruh faktor subjektif. Jika pasien mengetahui bahwa ia menerima obat baru yang menjanjikan, efek pengobatan mungkin terkait dengan kepastiannya, kepuasan bahwa pengobatan yang paling diinginkan telah tercapai.

Placebo (Bahasa Latin placere - menyukai, menghargai) berarti obat yang jelas-jelas tidak memiliki khasiat penyembuhan. Kamus Ensiklopedis Besar mendefinisikan plasebo sebagai “bentuk sediaan yang mengandung zat netral. Digunakan untuk mempelajari peran sugesti dalam efek terapeutik suatu bahan obat, sebagai kontrol ketika mempelajari efektivitas obat baru.” uji kualitas obat obat

Efek plasebo negatif disebut nocebo. Jika pasien mengetahui apa efek samping obat tersebut, maka pada 77% kasus efek samping tersebut terjadi saat ia menggunakan plasebo. Kepercayaan terhadap efek tertentu dapat menimbulkan efek samping. Menurut komentar Asosiasi Medis Dunia terhadap Pasal 29 Deklarasi Helsinki, “... penggunaan plasebo dibenarkan jika tidak menyebabkan peningkatan risiko yang menyebabkan kerusakan kesehatan yang serius atau tidak dapat diperbaiki...”, yaitu jika pasien tidak dibiarkan tanpa pengobatan yang efektif.

Ada istilah untuk “studi yang sepenuhnya buta” ketika semua pihak dalam penelitian tidak mengetahui jenis pengobatan yang diberikan kepada pasien tertentu sampai hasilnya dianalisis.

Uji coba terkontrol secara acak berfungsi sebagai standar kualitas penelitian ilmiah mengenai efektivitas pengobatan. Penelitian ini pertama-tama memilih pasien dari sejumlah besar populasi orang dengan kondisi yang sedang diteliti. Pasien-pasien ini kemudian secara acak dibagi menjadi dua kelompok yang dicocokkan berdasarkan gambaran prognostik utama. Kelompok dibentuk secara acak (randomisasi) dengan menggunakan tabel bilangan acak yang setiap digit atau setiap kombinasi digit mempunyai peluang terpilih yang sama. Artinya, pasien dalam satu kelompok rata-rata memiliki karakteristik yang sama dengan pasien di kelompok lain. Selain itu, sebelum pengacakan, harus dipastikan bahwa karakteristik penyakit yang diketahui mempunyai pengaruh kuat terhadap hasil terjadi pada frekuensi yang sama pada kelompok perlakuan dan kontrol. Untuk melakukan ini, pertama-tama Anda harus mendistribusikan pasien ke dalam subkelompok dengan prognosis yang sama dan baru kemudian mengacak mereka secara terpisah di setiap subkelompok - pengacakan bertingkat. Kelompok eksperimen (kelompok perlakuan) menerima intervensi yang diharapkan bermanfaat. Kelompok kontrol (kelompok pembanding) berada dalam kondisi yang sama persis dengan kelompok pertama, hanya saja pasiennya tidak terkena intervensi yang sedang diteliti.