ვაშინგტონის უნივერსიტეტში მედიცინის სკოლის სპეციალისტების ჯგუფმა პირველად აღწერს ტრაქეკომიური ლორწოს ჰიპერმეკრეციის მოლეკულური მექანიზმი ასეთ მძიმე რესპირატორულ დაავადებებს, როგორიცაა ქრონიკული ობსტრუქციული სინათლის დაავადება (COPD), ასთმა ან კისტოზური ფიბროზი. მიღებული შედეგების მიხედვით, მუშაობის ავტორებმა ამ პროცესის დაბლოკვა ნარკოტიკების სერია შეიმუშავეს. მუშაობა 26 ნოემბერს ჟურნალში გამოქვეყნდა კლინიკური გამოძიების ჟურნალი.
როგორც ადრე ჩამოყალიბდა სიგნალის ჯაჭვის დასაწყისში, რომელიც ხელმძღვანელობდა MUC5AC გენის ჰიპერ გამოხატვას, რომელიც პასუხისმგებელია ლორწოს სეკრეციისთვის რესპირატორული ტრაქტის ეპითელური უჯრედებისგან, არის იმუნური უჯრედების გადამხდელი, საპასუხოდ ალერგენი ან ვირუსი, interleukin 13 (IL-13) სასუნთქი გზების საპასუხოდ. თუმცა, ჯერ კიდევ არ არის ნათელი, თუ როგორ ამ გზით IL-13 იუწყება MUC5AC- ის ჰიპერექსპერს.
გუნდმა პროფესორმა მაიკლ ჰოლტმანმანმა (მაიკლ ჰოლტზმანმა) გუნდმა აღმოაჩინა, რომ CLCA1 გენი ამ მექანიზმშია, რომელიც გააქტიურებულია IL-13- ის მიერ. ეს გენი პასუხისმგებელია იმავე სიგნალის მოლეკულის წარმოებაზე, რაც, თავის მხრივ, უჯრედის მემბრანის საშუალებით აღწევს და MAPK13 გენი ააქტიურებს. არსებობს ამავე სახელწოდების ფერმენტის შერჩევა, პირდაპირ სტიმულირება MUC5AC- ის გამოხატვისთვის.
ჯაჭვის კავშირების დამყარების ყველა სამუშაო ჩატარდა იზოლირებული ადამიანის ეპითელური უჯრედების შესახებ, მას შემდეგ, რაც ხშირად ლაბორატორიული ცხოველები, ტრაქეობრონჩული ლორწოს წარმოების მექანიზმი აღმოჩნდა, ვიდრე ადამიანი. მიღებული შედეგების დადასტურება იყო ფილტვის ქსოვილის პაციენტების ნიმუშების შესწავლა COPD- ის მძიმე სახით. ლორწოს ზედამხედველთან ერთად, CLCA1 მოლეკულების ამაღლებული დონე და MAPK13 Enzyme აღმოაჩინეს.
ავტორებმა დაასკვნეს, რომ პოტენციური პრეპარატის მთავარი სამიზნე, რომელიც განკუთვნილია ნახველის ჰიპერსეკრეციონის შესაჩერებლად, უნდა იყოს MAPK13 გენი, რომლის გამოხატვის პროდუქტი არეგულირებს მის განაწილებას. MAPK13 ინჰიბიტორები შეიქმნა Birb-796 დაფუძნებული სამუშაოების ავტორები - უკვე ცნობილია Mapk14 გენი ბლოკერი, რომელიც MAPK13 არის 60 პროცენტი homologous. ამ ნივთიერების ეფექტურობის გაზრდა MAPK13- თან დაკავშირებით, განხორციელდა მოლეკულურ დონეზე შესაბამისი კორექტირება.
ახალი Mapk13 ინჰიბიტორების სერიის ტესტირება in vitro. აჩვენა, რომ ისინი თითქმის ასჯერ ასრულებენ ეპითელიუმის უჯრედის ლორწოს წარმოებას. ავტორების აზრით, ამ ნივთიერებების ასეთი მაღალი ეფექტურობა ირიბად ადასტურებს ფუძემდებლური მექანიზმის სეკრეციის პროცესის განსაზღვრის სისწორეს.
COPD- ის გარდა, ასთმისა და კისტოზური ფიბროზის გარდა, დაავადებები, რომელშიც რესპირატორული ტრაქტის ლორწოვანი ლორწოს დაბლოკვა მთავარ რისკ-ფაქტორს წარმოადგენს, ვირუსული რესპირატორული ინფექციების და ალერგიის დროს, ჰოლზმანი მიიჩნევს. "ჩვენი კვლევები აჩვენებს, რომ ამ შემთხვევებში მსგავსი მექანიზმი მოქმედებს. მას შემდეგ, რაც MAPK13 ინჰიბიტორები აქტიურნი არიან ზედა და ქვედა სასუნთქი გზებში, ისინი განკუთვნილია რესპირატორული დაავადებების ფართო სპექტრის თერაპია", - განაცხადა მან.
ქრონიკული რესპირატორული დაავადებები, რომელსაც თან ახლავს მდიდარი მოტოციტი, განსაკუთრებით COPD, მესამე ადგილზეა ნაადრევი სიკვდილის მიზეზებს შორის ამერიკის შეერთებულ შტატებში და მსოფლიოს სხვა ქვეყნებში. ამჟამად, ეფექტური მედიკამენტები, რომელიც მიზნად ისახავს ტრაქეობრონის ლორწოს სეკრეციის შემცირებას, არ არსებობს ფიზიკური პრაქტიკა.
1963 წელს ლაურელმა და ერიკსონმა გამოიწვია დაკვირვება, რომ α1-antitrypsin- ის დეფიციტის მქონე პირები, როგორიცაა ნეიტროფილური ელასტასის რიგი შრატში, როგორიცაა ნეიტროფილური ელასტასის გაზრდა, როგორც ნეიტროფილ ელასტასს, რომელიც ელასტინს განაგრძობს, რაც მთავარ კომპონენტს წარმოადგენს ალვეოლო კედელი. გარდა ამისა, Elastin ფრაგმენტები, გავლენას ახდენს მაკროფაგები და ნეიტროფილები, მხარდაჭერა ანთება. მიუხედავად იმისა, რომ დღეს, α1-antiTripsein- ის დეფიციტი ითვლება COPD- ის კონცეფციით, ფერმენტის სისტემის დისბალანსი ხდება, როდესაც COPD ამ ტერმინის შესახებ. ცნობილია, რომ მაკროფაგები, ნეიტროფილები და ეპითელოციტები პროტეაზების კომბინაციას გამოყოფენ. ანტიპროოტას სისტემის საქმიანობა მცირდება ჟანგვითი სტრესის გამო, თამბაქოს კვამლისა და სხვა ფაქტორების შედეგების გამო. სავარაუდოდ ნეიტროფილური ელასტას არ აქვს მნიშვნელობა, როდესაც COPD, რომლის პათოგენეზში, რომლის ნეიტროფილური კათეფსინი გ, ნეიტროფილური პროტეინას -3 -3, მაკროფაგები (განსაკუთრებით კატალიზატორები (განსაკუთრებით კატასტროფა B, L და S) თამაშობენ (განსაკუთრებით კატრინას B, L და S) .
ოქსიდაციური სტრესი
ჟანგვისტური სტრესის როლი მიუთითებს თხევადი ნიშნით ეპითელიუმის ზედაპირზე, exhaled exhaled ჰაერი და შარდის მწეველთა და პაციენტებს COPL წყალბადის პეროქსიდი (H 2 O 2) და აზოტის ოქსიდის (არა), რომლებიც იქმნება leukocytes და epithelocytes- ის დროს მოწევისას ან გაათავისუფლეს ანთების დროს. H 2 o 2 გამოჩნდება გაზრდილი თანხის exhaled ჰაერში პაციენტებში ორივე remission და exacerbation, და არც შინაარსი იზრდება exhaled ჰაერში გამწვავების დროს. IsomeRoostaglandin IsoProtaSlandin Isoprostan F2A III- ის კონცენტრაცია - არაჩიდონიკის მჟავას თავისუფალი რადიკალურ ჟანგვის თავისუფალი რადიკალურ ჟანგვის ფონი, რომელიც იზრდება exhaled exhaled ჰაერისა და შარდის კონდენსატის პაციენტებში პაციენტებში ჯანსაღი ადამიანების შედარებით მეტი, როდესაც დამამძიმებელი.
ოქსიადანტებს ბიოლოგიური მოლეკულების განადგურება: ცილები, ცხიმები, ნუკლეინის მჟავები, რომლებიც იწვევენ უჯრედების დისფუნქციას და სიკვდილს, ექსტრაკულოველი მატრიცის განადგურებას. ასევე, ჟანგვითი სტრესის გამო, პროტეინთა ანტიპროტეინების დისბალანსი გამწვავდება ანტიპროტეინაზის ინაქტივაციისა და პროტეინების გააქტიურების გამო, როგორიცაა მეტალოპროტეინაზები. Oxydances ხელს უწყობს ანთება NF-KG ფაქტორების გააქტიურების გამო, რომელიც ხელს უწყობს ანთების გენების გამოხატვას, როგორიცაა IL-8 და FNO-α. საბოლოოდ, ოქსიდური სტრესი შეიძლება გამოიწვიოს ბრონქების შექცევადი ობსტრუქცია: H 2 o 2 იწვევს ინ ვიტროში გლუვი კუნთების უჯრედების შემცირებას და Isoprostan F2A III ადამიანებში არის აგენტი, რომელიც გამოწვეული ბრონქული ობსტრუქცია.
პათოლოგიური პროცესის კურსი
პათოფიზიოლოგიური ცვლილებები COPD- ში მოიცავს შემდეგ პათოლოგიურ ცვლილებებს:
ლორწოს ჰიპერსრეციონი,
cilia დისფუნქცია
ბრონქული ობსტრუქცია
პარენქიმას და ფილტვის ემფიზემის განადგურება,
გაზის გაცვლის დარღვევები
ფილტვის ჰიპერტენზია
ფილტვის გული
სისტემის მანიფესტაციები.
ლორწოს ჰიპერს
ლორწოს ჰიპერმსია გამოწვეულია ლურიკოთინების, პროტეინებისა და ნეიროპეპტიდების სტიმულირებით.
დისფუნქცია Ciliary
Decolored Epithelium ექვემდებარება ბინა stitching MetaPlasia, რომელიც მივყავართ mukiciliary კლირენსის დარღვევა (ფილტვების ევაკუაციის დარღვევა). ეს პირველადი გამოვლინებები COPD შეიძლება შენარჩუნდეს მრავალი წლის განმავლობაში, არ პროგრესირებს.
პათოფიზიოლოგიური ცვლილებები COPD- ში მოიცავს შემდეგ პათოლოგიურ ცვლილებებს:- ლორწოს ჰიპერსრეციონი,
- Cilia დისფუნქცია
- ბრონქული ობსტრუქცია
- პარენქიმას და ფილტვის ემფიზემის განადგურება,
- გაზის გაცვლის დარღვევები
- ფილტვის ჰიპერტენზია
- ფილტვის გული
- სისტემის მანიფესტაციები.
ლორწოს ჰიპერს
ლორწოს ჰიპერმსია გამოწვეულია ლურიკოთინების, პროტეინებისა და ნეიროპეპტიდების სტიმულირებით.დისფუნქცია Ciliary
Decolored Epithelium ექვემდებარება ბინა stitching MetaPlasia, რომელიც მივყავართ mukiciliary კლირენსის დარღვევა (ფილტვების ევაკუაციის დარღვევა). ეს პირველადი გამოვლინებები COPD შეიძლება შენარჩუნდეს მრავალი წლის განმავლობაში, არ პროგრესირებს.ბრონქული ობსტრუქცია
ბრონქული ობსტრუქციის შემდეგი მიზეზები გამოირჩევა:- შეუქცევადი:
- რესპირატორული ტრაქტის რემოდელირება და ფიბროზი,
- ფილტვის ელასტიური თაღლითობის დაკარგვა ალვეოლის განადგურების შედეგად
- მცირე რესპირატორული ტრაქტის ლუმენის ალვეოლარული მხარდაჭერის განადგურება;
- შეუქცევადი:
- ანთების უჯრედების დაგროვება, ლორწოს და პლაზმური ექსუდატი ბრონქში,
- ბრონქის გლუვი კუნთების შემცირება,
- დინამიური ჰიპერინფლაცია სწავლების დროს.
მსუბუქი ჰიპერინფლაცია
მარტივი ჰიპერინფლაცია (LGI) - სინათლის ქსოვილის, განათლების გაზრდა და ფილტვების "Airbag" - ის გაზრდა. დამოკიდებულია მიზეზით, იგი დაყოფილია ორ ტიპად:სტატიკური LGI: ალვეოლის არასრული დაცლის გამო, ფილტვების ელასტიური თაღლითობის შემცირების გამო
დინამიური LGI: პათოფიზიოლოგიის თვალსაზრისით, LGI- ის ადაპტაციის მექანიზმის თვალსაზრისით, LGI არის ადაპტაციის მექანიზმი, რადგან იგი იწვევს საჰაერო სივრცის შემცირებას, ჰაერის განაწილების გაუმჯობესებას და გაზრდას წუთიანი სავენტილაციო დანარჩენი. თუმცა, LGI მივყავართ შემდეგი უარყოფითი შედეგების მიხედვით:
რესპირატორული კუნთების სისუსტე. დიფრაგმის შემცირება და გაღრმავება ხდება, რაც მისი შემცირება არაეფექტურია.
რესპირატორული მოცულობის ზრდის შეზღუდვა. ჯანსაღ ადამიანებში, სუნთქვის წუთში გაზრდა სუნთქვის სიხშირისა და სიღრმის გაზრდით. დატვირთვის დროს COPD- ის მქონე პაციენტებში ზრდის ფილტვის ჰიპერინფლაციას, რადგან COPD- ს, როდესაც COPD მივყავართ exhalation- ის შეკუმშვას და ჰაერის უმრავლესობა ალვეოლიში გადაიდო. "Airbag" - ის ზრდა არ იძლევა სუნთქვის სიღრმეზე მნიშვნელოვნად გაზრდის.
Hypercapnia დროს exercise. OOL K- ის ურთიერთობების შემცირების გამო, შემცირების ზრდა Paco2- ში არტერიულ სისხლში იყო.
ფილტვების ელასტიური დატვირთვის ზრდა.
ფილტვის ჰიპერტენზია. საბოლოო ჯამში, LGI იწვევს სინათლის ჰიპერტენზიას.
Emphysema ფილტვები
პარენქიმის განადგურება იწვევს ფილტვების ელასტიური თაღლითობის შემცირებას და, შესაბამისად, პირდაპირ უკავშირდება ჰაერის ნაკადის სიჩქარის შეზღუდვას და ფილტვებში ჰაერის წინააღმდეგობის გაზრდას. პატარა ბრონქი, ალვეოლითან შეხება, მანამდე, წინაშე, რომელიც მდებარეობს გასწორებული სახელმწიფოში, დაეცემა და შეწყვიტოს ნორმალური.გაზის გაცვლის დარღვევები
რესპირატორული ტრაქტის ობსტრუქცია, პარენქიმის და ფილტვის დარღვევების განადგურება გაზის გაცვლის ფილტვის უნარ-ჩვევებს შეამცირებს, რაც პირველ რიგში ჰიპოქსემიას იწვევს და შემდეგ ჰიპერკაპი. ფილტვების ფუნქციის ღირებულებებსა და არტერიული სისხლის გაზების დონის კორელაცია სუსტად განსაზღვრავს, მაგრამ FEV1- თან 1 ლიტრზე, სისხლის გაზის შემადგენლობაში მნიშვნელოვანი ცვლილებებია იშვიათი. საწყის ეტაპებზე, ჰიპოქსემია ხდება მხოლოდ სწავლების დროს და როგორც დაავადების პროგრესირება - და დანარჩენი.მსუბუქი ჰიპერტენზია
Easy Hypertension ვითარდება IV ეტაპზე - უკიდურესად რთული COPD ნაკადის, ჰიპოქსემით (Rao2 არანაკლებ 8 KPA ან 60 მმ HG, ხელოვნება) და ხშირად ასევე ჰიპერციპს. ეს არის ცუდი პროგნოზით ასოცირებული COPD- ის მთავარი გულ-სისხლძარღვთა გართულება. როგორც წესი, COPD- ის მძიმე ფორმით პაციენტებში, სინათლის არტერიის ზეწოლა ზომიერად გაიზარდა, თუმცა შეიძლება გაიზარდოს. გართულება ნელა, მკურნალობის გარეშეც კი. ფილტვის ჰიპერტენზიის განვითარება უკავშირდება სისხლძარღვთა კედლის ჭურჭლისა და სისხლძარღვთა კედლის გაბრაზებას, სინათლის არტერიების რემოდელირების გამო, ემფიზემაში მსუბუქი კაპილარების განადგურების გამო, რაც კიდევ უფრო გაზრდის სისხლს ფილტვების მეშვეობით . სისხლძარღვების შევიწროება შეიძლება წარმოიშვას ჰიპოქსია, რომელიც იწვევს სინათლის არტერიების გლუვი კუნთების შემცირებას, ენდოთელიუმის დამოკიდებულ ვაზოდილაციის მექანიზმების დარღვევას (არ არის პროდუქციის შემცირება), ვასოკონსტრიქტორის პეპტიდების პათოლოგიური სეკრეცია. სისხლძარღვთა რემოდელირება არის სინათლის ჰიპერტენზიის განვითარების ერთ-ერთი მთავარი მიზეზი, თავის მხრივ, ზრდის ფაქტორების გამოყოფის გამო, ან მექანიკური სტრესის გამო, ჰიპოქსიური ვასოკონსტოლების გამო.სინათლის გული
მარტივი ჰიპერტენზია განისაზღვრება, როგორც "მარჯვენა პარკუჭის ჰიპერტროფია, რომელიც ეფუძნება ფილტვების ფუნქციებს ან / და სტრუქტურას, გარდა იმ ფილტვის დარღვევების გამო, რომლებიც არიან დაავადებების შედეგი, რომლებიც, პირველ რიგში, მარცხენა გულის გავლენას ახდენენ გულის, როგორც თანდაყოლილი გულის დაავადებების ქვეშ. " მსუბუქი ჰიპერტენზია და ვასკულარული საწოლების შემცირება ემფიზემის გამო, მარჯვენა პარკუჭის ჰიპერტროფია და მისი უკმარისობა მხოლოდ პაციენტებში.სისტემის მანიფესტაციები
როდესაც COPD, სისტემური ანთება და ჩონჩხის კუნთების დისფუნქცია დაცულია. სისტემური ანთება გამოვლინდა სისტემური ჟანგვითი სტრესის თანდასწრებით, ციტოკინების გავრცელებისა და ანთების უჯრედების გააქტიურების გაზრდის კონცენტრაცია. ჩონჩხის კუნთების დისფუნქციის გამოვლინება არის კუნთების მასის დაკარგვა და სხვადასხვა ბიოენერგია. ეს მანიფესტაციები გამოიწვია პაციენტის ფიზიკური შესაძლებლობების შეზღუდვა, შეამცირონ ჯანმრთელობის დონე, დაავადების პროგნოზირების გაუარესება.ვაშინგტონის უნივერსიტეტში მედიცინის სკოლის სპეციალისტების ჯგუფმა პირველად აღწერს ტრაქეობრონჩული ლორწოს ჰიპერმეკრეციის მოლეკულურ მექანიზმს ასეთი მძიმე რესპირატორული დაავადებების, როგორც ქრონიკული ობსტრუქციული ფილტვის დაავადების (COPD), ასთმის ან Cystic Fibross. მიღებული შედეგების მიხედვით, მუშაობის ავტორებმა ამ პროცესის დაბლოკვა ნარკოტიკების სერია შეიმუშავეს. მუშაობა 26 ნოემბერს ჟურნალში გამოქვეყნდა კლინიკური გამოძიების ჟურნალი.
როგორც ადრე ჩამოყალიბდა სიგნალის ჯაჭვის დასაწყისში, რომელიც ხელმძღვანელობდა MUC5AC გენის ჰიპერ გამოხატვას, რომელიც პასუხისმგებელია ლორწოს სეკრეციისთვის რესპირატორული ტრაქტის ეპითელური უჯრედებისგან, არის იმუნური უჯრედების გადამხდელი, საპასუხოდ ალერგენი ან ვირუსი, interleukin 13 (IL-13) სასუნთქი გზების საპასუხოდ. თუმცა, ჯერ კიდევ არ არის ნათელი, თუ როგორ ამ გზით IL-13 იუწყება MUC5AC- ის ჰიპერექსპერს.
გუნდმა პროფესორმა მაიკლ ჰოლტმანმანმა (მაიკლ ჰოლტზმანმა) გუნდმა აღმოაჩინა, რომ CLCA1 გენი ამ მექანიზმშია, რომელიც გააქტიურებულია IL-13- ის მიერ. ეს გენი პასუხისმგებელია იმავე სიგნალის მოლეკულის წარმოებაზე, რაც, თავის მხრივ, უჯრედის მემბრანის საშუალებით აღწევს და MAPK13 გენი ააქტიურებს. არსებობს ამავე სახელწოდების ფერმენტის შერჩევა, პირდაპირ სტიმულირება MUC5AC- ის გამოხატვისთვის.
ჯაჭვის კავშირების დამყარების ყველა სამუშაო ჩატარდა იზოლირებული ადამიანის ეპითელური უჯრედების შესახებ, მას შემდეგ, რაც ხშირად ლაბორატორიული ცხოველები, ტრაქეობრონჩული ლორწოს წარმოების მექანიზმი აღმოჩნდა, ვიდრე ადამიანი. მიღებული შედეგების დადასტურება იყო მწვავე COPD- ის ფილტვის ქსოვილის ნიმუშების შესწავლა. ლორწოს ზედამხედველთან ერთად, CLCA1 მოლეკულების ამაღლებული დონე და MAPK13 Enzyme აღმოაჩინეს.
ავტორებმა დაასკვნეს, რომ პოტენციური პრეპარატის მთავარი სამიზნე, რომელიც განკუთვნილია ნახველის ჰიპერსეკრეციონის შესაჩერებლად, უნდა იყოს MAPK13 გენი, რომლის გამოხატვის პროდუქტი არეგულირებს მის განაწილებას. MAPK13 ინჰიბიტორები შეიქმნა Birb-796 დაფუძნებული სამუშაოების ავტორები - უკვე ცნობილია Mapk14 გენი ბლოკერი, რომელიც MAPK13 არის 60 პროცენტი homologous. ამ ნივთიერების ეფექტურობის გაზრდა MAPK13- თან დაკავშირებით, განხორციელდა მოლეკულურ დონეზე შესაბამისი კორექტირება.
ახალი პრეპარატების ინჰიბიტორების სერიის ტესტირება MAPK13 in Vitro აჩვენა, რომ ისინი თითქმის ასჯერ შეამცირებს ლორწოს წარმოების ეპითელიუმის უჯრედების მიერ. ავტორების აზრით, ამ ნივთიერებების ასეთი მაღალი ეფექტურობა ირიბად ადასტურებს ფუძემდებლური მექანიზმის სეკრეციის პროცესის განსაზღვრის სისწორეს.
COPD- ის გარდა, ასთმისა და კისტოზური ფიბროზის გარდა, დაავადებები, რომელშიც რესპირატორული ტრაქტის ლორწოვანი ლორწოს დაბლოკვა მთავარ რისკ-ფაქტორს წარმოადგენს, ვირუსული რესპირატორული ინფექციების და ალერგიის დროს, ჰოლზმანი მიიჩნევს. "ჩვენი კვლევები აჩვენებს, რომ ამ შემთხვევებში მსგავსი მექანიზმი მოქმედებს. მას შემდეგ, რაც MAPK13 ინჰიბიტორები აქტიურნი არიან ზედა და ქვედა სასუნთქი გზებში, ისინი განკუთვნილია რესპირატორული დაავადებების ფართო სპექტრის თერაპია", - განაცხადა მან.
ქრონიკული რესპირატორული დაავადებები, რომელსაც თან ახლავს მდიდარი მოტოციტი, განსაკუთრებით COPD, მესამე ადგილზეა ნაადრევი სიკვდილის მიზეზებს შორის ამერიკის შეერთებულ შტატებში და მსოფლიოს სხვა ქვეყნებში. ამჟამად, ეფექტური მედიკამენტები, რომელიც მიზნად ისახავს ტრაქეობრონის ლორწოს სეკრეციის შემცირებას, არ არსებობს ფიზიკური პრაქტიკა.
Ჩატვირთვა ...