ციტოკინები იმუნოლოგიაში. ციტოკინები: ზოგადი ინფორმაცია ციტოკინები მოიცავს

და იმუნორეგულაცია, რომლებიც გამოიყოფა არაენდოკრინული უჯრედებით (ძირითადად იმუნური) და აქვთ ლოკალური ეფექტი მეზობელ სამიზნე უჯრედებზე.

ციტოკინები არეგულირებენ უჯრედშორის და სისტემათაშორის ურთიერთქმედებებს, განსაზღვრავენ უჯრედების გადარჩენას, მათი ზრდის სტიმულირებას ან ჩახშობას, დიფერენციაციას, ფუნქციურ აქტივობას და აპოპტოზს, ასევე უზრუნველყოფენ იმუნური, ენდოკრინული და ნერვული სისტემების მოქმედებების კოორდინაციას უჯრედულ დონეზე ნორმალურ პირობებში და რეაქცია პათოლოგიურ გავლენებზე.

ციტოკინების მნიშვნელოვანი მახასიათებელი, რომელიც მათ სხვა ბიოლიგანდებისგან განასხვავებს, არის ის, რომ ისინი არ წარმოიქმნება „რეზერვში“, არ დეპონირდება, არ ცირკულირებს დიდი ხნის განმავლობაში სისხლის მიმოქცევის სისტემაში, მაგრამ წარმოიქმნება „მოთხოვნით“, ცოცხლობს ხანმოკლე. დრო და აქვს ადგილობრივი ეფექტი მიმდებარე უჯრედებზე - სამიზნეებზე.

ციტოკინები წარმოიქმნება უჯრედებთან ერთად, რომლებიც წარმოქმნიან მათ "მიკროენდოკრინული სისტემა" , რომელიც უზრუნველყოფს იმუნური, ჰემატოპოეზური, ნერვული და ენდოკრინული სისტემების უჯრედების ურთიერთქმედებას. ფიგურალურად შეგვიძლია ვთქვათ, რომ ციტოკინების დახმარებით, იმუნური სისტემის უჯრედები ურთიერთობენ ერთმანეთთან და სხეულის სხვა უჯრედებთან, გადასცემენ ბრძანებებს ციტოკინის წარმომქმნელი უჯრედებიდან სამიზნე უჯრედების მდგომარეობის შესაცვლელად. და ამ თვალსაზრისით, ციტოკინები შეიძლება ეწოდოს იმუნურ სისტემას "ციტოტრანსმიტერები", "ციტოტრანსმიტერები" ან "ციტომოდულატორები"ნეიროტრანსმიტერების, ნეიროტრანსმიტერებისა და ნერვული სისტემის ნეირომოდულატორების ანალოგიით.

ტერმინი „ციტოკინები“ შემოგვთავაზა ს.კოენმა 1974 წელს.

ციტოკინები ერთად ზრდის ფაქტორები ეხება ჰისტოჰორმონები (ქსოვილის ჰორმონები) .

ციტოკინების ფუნქციები

1. ანთების საწინააღმდეგო, ე.ი. ანთებითი პროცესის ხელშეწყობა.

2. ანთების საწინააღმდეგო, ე.ი. ანთებითი პროცესის დათრგუნვა.

3. ზრდა.

4. დიფერენციაცია.

5. მარეგულირებელი.

6. გააქტიურება.

ციტოკინების სახეები

1. ინტერლეუკინი (IL) და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი (TNF)
2. ინტერფერონები.
3. მცირე ციტოკინები.
4. კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები (CSF).

ციტოკინების ფუნქციური კლასიფიკაცია

1. პროანთებითი, ანთებითი პასუხის მობილიზაციის უზრუნველყოფა (ინტერლეუკინები 1,2,6,8, TNFα, ინტერფერონი γ).
2. ანთების საწინააღმდეგო, ანთების განვითარების შემზღუდველი (ინტერლეუკინები 4,10, TGFβ).
3. ფიჭური და ჰუმორული იმუნიტეტის რეგულატორები (ბუნებრივი ან სპეციფიკური), რომლებსაც აქვთ საკუთარი ეფექტური ფუნქციები (ანტივირუსული, ციტოტოქსიური).

ციტოკინების მოქმედების მექანიზმი

ციტოკინები გამოიყოფა გააქტიურებული ციტოკინის წარმომქმნელი უჯრედის მიერ და ურთიერთქმედებს მის მახლობლად მდებარე სამიზნე უჯრედების რეცეპტორებთან. ამრიგად, სიგნალი გადაეცემა ერთი უჯრედიდან მეორეში პეპტიდის კონტროლის ნივთიერების (ციტოკინის) სახით, რაც იწვევს მასში შემდგომ ბიოქიმიურ რეაქციებს. ადვილი მისახვედრია, რომ ციტოკინები, მათი მოქმედების მექანიზმით, ძალიან ჰგავს ნეირომოდულატორები, მაგრამ მხოლოდ ისინი გამოიყოფა არა ნერვული უჯრედებით, არამედ იმუნური და ზოგიერთი სხვა.

ციტოკინები აქტიურია ძალიან დაბალ კონცენტრაციებში, მათი ფორმირება და სეკრეცია ხდება მოკლევადიანი და მკაცრად რეგულირდება.
1995 წელს ცნობილი იყო 30-ზე მეტი ციტოკინი, ხოლო 2010 წელს უკვე 200-ზე მეტი იყო.

ციტოკინებს არ აქვთ მკაცრი სპეციალიზაცია: ერთი და იგივე პროცესი შეიძლება სტიმულირდეს სამიზნე უჯრედში სხვადასხვა ციტოკინებით. ხშირ შემთხვევაში სინერგიზმი შეინიშნება ციტოკინების მოქმედებაში, ე.ი. ურთიერთგაძლიერება. ციტოკინებს არ აქვთ ანტიგენის სპეციფიკა. ამიტომ ინფექციური, აუტოიმუნური და ალერგიული დაავადებების სპეციფიკური დიაგნოსტიკა ციტოკინების დონის განსაზღვრით შეუძლებელია. მაგრამ მედიცინაში მათი კონცენტრაციის განსაზღვრა სისხლში იძლევა ინფორმაციას სხვადასხვა ტიპის იმუნოკომპეტენტური უჯრედების ფუნქციური აქტივობის შესახებ; ანთებითი პროცესის სიმძიმის, სისტემურ დონეზე გადასვლისა და დაავადების პროგნოზის შესახებ.
ციტოკინები მოქმედებენ უჯრედებზე მათ ზედაპირულ რეცეპტორებთან შებოჭვით. ციტოკინის რეცეპტორთან დაკავშირება შუალედური საფეხურების სერიის მეშვეობით იწვევს შესაბამისი გენების გააქტიურებას. სამიზნე უჯრედების მგრძნობელობა ციტოკინების მოქმედების მიმართ იცვლება მათ ზედაპირზე ციტოკინის რეცეპტორების რაოდენობის მიხედვით. ციტოკინის სინთეზის დრო, როგორც წესი, ხანმოკლეა: შემზღუდველი ფაქტორია mRNA მოლეკულების არასტაბილურობა. ზოგიერთი ციტოკინი (მაგ. ზრდის ფაქტორები) წარმოიქმნება სპონტანურად, მაგრამ ციტოკინების უმეტესობა ინდუქციურად გამოიყოფა.

ციტოკინის სინთეზს ყველაზე ხშირად იწვევს მიკრობული კომპონენტები და პროდუქტები (მაგალითად, ბაქტერიული ენდოტოქსინი). გარდა ამისა, ერთი ციტოკინი შეიძლება იყოს ინდუქტორი სხვა ციტოკინების სინთეზისთვის. მაგალითად, ინტერლეიკინ-1 იწვევს ინტერლეიკინების-6, -8, -12 გამომუშავებას, რაც უზრუნველყოფს ციტოკინის კონტროლის კასკადურ ბუნებას. ციტოკინების ბიოლოგიური ეფექტები ხასიათდება მრავალფუნქციურობით, ანუ პლეიოტროპიით. ეს ნიშნავს, რომ ერთი და იგივე ციტოკინი ავლენს მრავალმხრივ ბიოლოგიურ აქტივობას და ამავდროულად, სხვადასხვა ციტოკინებს შეუძლიათ იგივე ფუნქციის შესრულება. ეს უზრუნველყოფს ციტოკინის ქიმიორეგულაციის სისტემის უსაფრთხოების ზღვარს და საიმედოობას. როდესაც ისინი ერთობლივად ახდენენ გავლენას უჯრედებზე, ციტოკინებს შეუძლიათ იმოქმედონ როგორც სინერგისტებიდა ხარისხიანად ანტაგონისტები.

ციტოკინები არის მარეგულირებელი პეპტიდები, რომლებიც წარმოიქმნება სხეულის უჯრედების მიერ. ასეთი ფართო განმარტება გარდაუვალია ციტოკინების ჰეტეროგენურობის გამო, მაგრამ საჭიროებს დამატებით დაზუსტებას. პირველ რიგში, ციტოკინები მოიცავს მარტივ პოლიპეპტიდებს, უფრო რთულ მოლეკულებს შიდა დისულფიდური ბმებით და პროტეინებით, რომლებიც შედგება ორი ან მეტი იდენტური ან განსხვავებული ქვედანაყოფისგან, მოლეკულური მასით 5-დან 50 kDa-მდე. მეორეც, ციტოკინები არის ენდოგენური შუამავლები, რომელთა სინთეზირება შესაძლებელია სხეულის თითქმის ყველა ბირთვული უჯრედის მიერ, ხოლო ზოგიერთი ციტოკინის გენები გამონაკლისის გარეშე გამოხატულია სხეულის ყველა უჯრედში.
ციტოკინის სისტემა ამჟამად მოიცავს დაახლოებით 200 ინდივიდუალურ პოლიპეპტიდურ ნივთიერებას. ყველა მათგანს აქვს მთელი რიგი საერთო ბიოქიმიური და ფუნქციური მახასიათებლები, რომელთა შორის ყველაზე მნიშვნელოვანია შემდეგი: პლეიოტროპია და ბიოლოგიური მოქმედების ურთიერთშემცვლელობა, ანტიგენის სპეციფიკის ნაკლებობა, სიგნალის გადაცემა სპეციფიკურ უჯრედულ რეცეპტორებთან ურთიერთქმედებით, ციტოკინის ქსელის ფორმირება. ამასთან დაკავშირებით, ციტოკინები შეიძლება იზოლირებული იყოს სხეულის ფუნქციების მარეგულირებელ ახალ დამოუკიდებელ სისტემაში, რომელიც არსებობს ნერვულ და ჰორმონალურ რეგულაციასთან ერთად.
როგორც ჩანს, ციტოკინის რეგულირების სისტემის ფორმირება განვითარდა მრავალუჯრედული ორგანიზმების განვითარებასთან ერთად და განპირობებული იყო უჯრედშორისი ურთიერთქმედების შუამავლების ფორმირების აუცილებლობით, რომელიც შეიძლება შეიცავდეს ჰორმონებს, ნეიროპეპტიდებს და ადჰეზიურ მოლეკულებს. ამ თვალსაზრისით, ციტოკინები ყველაზე უნივერსალური მარეგულირებელი სისტემაა, რადგან მათ შეუძლიათ გამოიჩინონ ბიოლოგიური აქტივობა როგორც მწარმოებელი უჯრედის მიერ სეკრეციის შემდეგ (ადგილობრივად და სისტემურად), ასევე უჯრედშორისი კონტაქტის დროს, ბიოლოგიურად აქტიური მემბრანული ფორმის სახით. ციტოკინების ეს სისტემა განსხვავდება ადჰეზიური მოლეკულებისგან, რომლებიც ასრულებენ ვიწრო ფუნქციებს მხოლოდ უჯრედებთან უშუალო კონტაქტის დროს. ამავდროულად, ციტოკინური სისტემა განსხვავდება ჰორმონებისგან, რომლებიც ძირითადად სინთეზირებულია სპეციალიზებული ორგანოების მიერ და ახდენენ თავის ეფექტს სისხლის მიმოქცევის სისტემაში მოხვედრის შემდეგ.
ციტოკინებს აქვთ პლეიოტროპული ბიოლოგიური მოქმედება სხვადასხვა ტიპის უჯრედებზე, ძირითადად მონაწილეობენ ორგანიზმის დამცავი რეაქციების ფორმირებასა და რეგულირებაში. ლოკალურ დონეზე დაცვა ვითარდება ტიპიური ანთებითი რეაქციის ფორმირებით, პათოგენების ურთიერთქმედების შემდეგ ნიმუშის ამომცნობ რეცეპტორებთან (მემბრანული Toll რეცეპტორები), რასაც მოჰყვება ეგრეთ წოდებული ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების სინთეზი. ანთების ადგილზე სინთეზირებული ციტოკინები გავლენას ახდენს ანთების განვითარებაში ჩართულ თითქმის ყველა უჯრედზე, მათ შორის გრანულოციტებზე, მაკროფაგებზე, ფიბრობლასტებზე, ენდოთელურ და ეპითელურ უჯრედებზე, შემდეგ კი T- და B- ლიმფოციტებზე.

იმუნურ სისტემაში ციტოკინები შუამავლობენ ურთიერთობას არასპეციფიკურ დამცავ რეაქციებსა და სპეციფიკურ იმუნიტეტს შორის, მოქმედებენ ორივე მიმართულებით. სპეციფიკური იმუნიტეტის ციტოკინის რეგულირების მაგალითია დიფერენციაცია და ბალანსის შენარჩუნება T- ლიმფოციტების დამხმარე ტიპებს შორის 1 და 2. ადგილობრივი დამცავი რეაქციების წარუმატებლობის შემთხვევაში ციტოკინები ხვდება მიმოქცევაში და მათი მოქმედება ვლინდება სისტემურ დონეზე, რაც იწვევს სხეულის დონეზე მწვავე ფაზის რეაქციის განვითარებას. ამავდროულად, ციტოკინები გავლენას ახდენენ თითქმის ყველა ორგანოსა და სისტემაზე, რომლებიც მონაწილეობენ ჰომეოსტაზის რეგულირებაში. ციტოკინების მოქმედება ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე იწვევს ცვლილებებს ქცევითი რეაქციების მთელ კომპლექსში, ჰორმონების უმეტესობის სინთეზს, ღვიძლში მწვავე ფაზის ცილებს, ცვლის ზრდისა და დიფერენციაციის ფაქტორების გენების გამოხატვას და იონურ შემადგენლობას. პლაზმა იცვლება. თუმცა, მომხდარი არცერთი ცვლილება არ არის შემთხვევითი ხასიათის: ყველა მათგანი ან საჭიროა დამცავი რეაქციების პირდაპირი გააქტიურებისთვის, ან სასარგებლოა ენერგიის ნაკადების გადართვის თვალსაზრისით მხოლოდ ერთი ამოცანისთვის - შემოჭრილ პათოგენთან ბრძოლაში. სხეულის დონეზე ციტოკინები ურთიერთობენ იმუნურ, ნერვულ, ენდოკრინულ, ჰემატოპოეზურ და სხვა სისტემებს შორის და ემსახურებიან მათ ჩართვას ერთიანი დამცავი რეაქციის ორგანიზებასა და რეგულირებაში. ციტოკინები ემსახურება როგორც ორგანიზების სისტემას, რომელიც აყალიბებს და არეგულირებს პათოფიზიოლოგიური ცვლილებების მთელ კომპლექსს პათოგენების შეყვანის დროს.
ბოლო წლებში გაირკვა, რომ ციტოკინების მარეგულირებელი როლი ორგანიზმში არ შემოიფარგლება მხოლოდ იმუნური პასუხით და შეიძლება დაიყოს ოთხ ძირითად კომპონენტად:
ემბრიოგენეზის რეგულირება, რიგი ორგანოების ფორმირება და განვითარება, მათ შორის იმუნური სისტემის ორგანოები.
გარკვეული ნორმალური ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირება, როგორიცაა ნორმალური ჰემატოპოეზი.
ორგანიზმის დაცვითი რეაქციების რეგულირება ადგილობრივ და სისტემურ დონეზე.
რეგენერაციის პროცესების რეგულირება დაზიანებული ქსოვილების აღსადგენად.
ციტოკინებს მიეკუთვნება ინტერფერონები, კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები (CSF), ქიმიოკინები, გარდამქმნელი ზრდის ფაქტორები; სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი; ინტერლეიკინები ისტორიულად დადგენილი სერიული ნომრებით და ზოგიერთი სხვა. ინტერლეიკინები, რომელთა სერიული ნომრები 1-დან იწყება, არ მიეკუთვნება ციტოკინების იმავე ქვეჯგუფს, რომლებიც დაკავშირებულია საერთო ფუნქციებით. ისინი, თავის მხრივ, შეიძლება დაიყოს პრო-ანთებით ციტოკინებად, ლიმფოციტების ზრდისა და დიფერენციაციის ფაქტორებად და ინდივიდუალურ მარეგულირებელ ციტოკინებად. სახელწოდება "ინტერლეუკინი" ენიჭება ახლად აღმოჩენილ მედიატორს, თუ აკმაყოფილებს იმუნოლოგიური საზოგადოებების საერთაშორისო კავშირის ნომენკლატურის კომიტეტის მიერ შემუშავებულ შემდეგ კრიტერიუმებს: შესწავლილი ფაქტორის გენის მოლეკულური კლონირება და ექსპრესია, უნიკალური ნუკლეოტიდის არსებობა. და შესაბამისი ამინომჟავების თანმიმდევრობა და ნეიტრალიზებელი მონოკლონური ანტისხეულების წარმოება. გარდა ამისა, ახალი მოლეკულა უნდა იყოს წარმოებული იმუნური სისტემის უჯრედების მიერ (ლიმფოციტები, მონოციტები ან სხვა ტიპის სისხლის თეთრი უჯრედები), ჰქონდეს მნიშვნელოვანი ბიოლოგიური ფუნქცია იმუნური პასუხის რეგულირებაში და ჰქონდეს დამატებითი ფუნქციები, რის გამოც მას არ შეუძლია. მიეცეს ფუნქციური სახელი. და ბოლოს, ახალი ინტერლეუკინის ჩამოთვლილი თვისებები უნდა გამოქვეყნდეს რეცენზირებული სამეცნიერო პუბლიკაციაში.
ციტოკინების კლასიფიკაცია შეიძლება განხორციელდეს მათი ბიოქიმიური და ბიოლოგიური თვისებების მიხედვით, აგრეთვე რეცეპტორების ტიპების მიხედვით, რომელთა მეშვეობითაც ციტოკინები ახორციელებენ ბიოლოგიურ ფუნქციებს. ციტოკინების კლასიფიკაცია სტრუქტურის მიხედვით (ცხრილი 1) ითვალისწინებს არა მხოლოდ ამინომჟავების თანმიმდევრობას, არამედ, პირველ რიგში, ცილის მესამეულ სტრუქტურას, რაც უფრო ზუსტად ასახავს მოლეკულების ევოლუციურ წარმოშობას.

ციტოკინოთერაპია, რა არის და რა ღირს? ონკოიმუნოლოგიის ან ციტოკინური თერაპიის მეთოდი, მეთოდი, რომელიც დაფუძნებულია ადამიანის ორგანიზმის მიერ რეპროდუცირებული პროტეინების (ციტოკინების) გამოყენებაზე (ციტოტოქსინები) საპასუხოდ წარმოშობილ პათოლოგიურ პროცესებზე (სხვადასხვა წარმოშობის ვირუსები, არანორმალური უჯრედები, ბაქტერიები და ანტიგენები, მიტოგენები და სხვა. ).

ციტოკინით თერაპიის გამოჩენის ისტორია

კიბოს მკურნალობის ეს მეთოდი მედიცინაში საკმაოდ დიდი ხანია გამოიყენება. ამერიკასა და ევროპის ქვეყნებში 80-იან წლებში. პრაქტიკაში დაინერგა პროტეინის კაჩექტინის () გამოყენება, რომელიც ამოღებულია რეკომბინანტული ცილისგან. ამავდროულად, მისი გამოყენება დაიშვებოდა მხოლოდ მაშინ, როდესაც შესაძლებელი იყო ორგანოს იზოლირება ზოგადი სისხლის ნაკადის სისტემიდან. ამ ტიპის ცილის მოქმედება ხელოვნური სისხლის მიმოქცევის აპარატის საშუალებით ვრცელდება ექსკლუზიურად დაზარალებულ ორგანოზე, მისი მოქმედების მაღალი ტოქსიკურობის გამო. თანამედროვე დროში ციტოკინზე დაფუძნებული პრეპარატების ტოქსიკურობა ასჯერ შემცირდა. ციტოკინოთერაპიის მეთოდის კვლევები აღწერილია ს.ა. ქეთლინსკი და ა.ს. სიმბირცევა.

წამყვანი კლინიკები ისრაელში

რა ფუნქციებს ასრულებენ ციტოკინები?

ციტოკინის ურთიერთქმედების ტიპები წარმოადგენს სხვადასხვა ფუნქციების მთელ პროცესს. ციტოკინით თერაპიის დახმარებით ხდება შემდეგი:

• ორგანიზმის იმუნური სისტემის რეაქციის გამოწვევა პათოგენური პროცესის დესტრუქციულ ეფექტებზე, ანტისხეულების – ციტოტოქსინების გამოყოფის გზით;
• დაავადების წინააღმდეგ მებრძოლი სხეულისა და უჯრედების დამცავი თვისებების მუშაობის მონიტორინგი;
• უჯრედების ფუნქციონირების აღდგენა არანორმალურიდან ჯანმრთელამდე;
• სხეულის ზოგადი მდგომარეობის სტაბილიზაცია;
• ალერგიულ პროცესებში მონაწილეობა;
• სიმსივნის მოცულობის შემცირება ან მისი განადგურება;
• უჯრედების ზრდისა და ციტოკინეზის პროვოცირება ან ინჰიბირება;
• სიმსივნის წარმოქმნის რეციდივის პრევენცია;
• „ციტოკინური ქსელის“ შექმნა;
• იმუნური და ციტოკინის დისბალანსის კორექტირება.

ციტოკინის ცილების სახეები

ციტოკინების შესწავლის მეთოდებზე დაყრდნობით გამოვლინდა, რომ ამ ცილების გამომუშავება ორგანიზმის ერთ-ერთი პირველადი რეაქციაა პათოლოგიური პროცესების საპასუხოდ. მათი გარეგნობა ფიქსირდება საფრთხის პერიოდიდან პირველ საათებში და დღეებში. დღეისათვის ციტოკინის ორასამდე სახეობაა. Ესენი მოიცავს:

• ინტერფერონები (IFNs) არის ანტივირუსული რეგულატორები;
• ინტერლეუკინები (IL1, IL18) მათი ბიოლოგიური ფუნქციები, რაც უზრუნველყოფს იმუნური სისტემის სტაბილიზირებულ ურთიერთქმედებას სხეულის სხვა სისტემებთან;
  ზოგიერთი მათგანი შეიცავს სხვადასხვა წარმოებულებს, როგორიცაა ციტოკინინები;
• ინტერლეუკინი 12 ხელს უწყობს T ლიმფოციტების (Th1) ზრდისა და დიფერენცირების სტიმულირებას;
• სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორები - თიმოსინ ალფა1 (TNF), რომელიც არეგულირებს ტოქსინების მოქმედებას უჯრედებზე;
• ქიმიოკინები, რომლებიც აკონტროლებენ ყველა ტიპის ლეიკოციტების მოძრაობას;
• ზრდის ფაქტორები, რომლებიც აკონტროლებენ უჯრედების ზრდის პროცესს;
• ჰემატოპოეზის უჯრედებზე პასუხისმგებელი კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები.

ყველაზე ფართოდ ცნობილი და ეფექტური მათი მოქმედებით არის 2 ჯგუფი: ალფა ინტერფერონები (რეფერონი, ინტრონი და სხვა) და ინტერლეიკინები ან ციტოკინები (IL-2). ამ ჯგუფის მედიკამენტები ეფექტურია თირკმლის ონკოლოგიისა და კანის კიბოს სამკურნალოდ.

რა დაავადებებს მკურნალობენ ციტოკინით?

სხვადასხვა წარმოშობის თითქმის ორმოცდაათი ტიპის დაავადება გარკვეულწილად პასუხობს ციტოკინით თერაპიის პროცედურას. ციტოკინების გამოყენებას, როგორც კომპლექსურ თერაპიას, თითქმის მთლიანად სამკურნალო ეფექტი აქვს პაციენტების 10-30 პროცენტზე; პაციენტების თითქმის 90 პროცენტი განიცდის ნაწილობრივ დადებით ეფექტს. ციტოკინებით თერაპიის სასარგებლო ეფექტი ხდება ერთდროული ქიმიოთერაპიის დროს. თუ დაიწყებთ ციტოკინებით თერაპიის კურსს ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე ერთი კვირით ადრე, ეს თავიდან აიცილებს ანემიას, ლეიკოპენიას, ნეიტროპენიას, თრომბოციტოპენიას და სხვა უარყოფით შედეგებს.

ციტოკინებით განკურნებადი დაავადებები მოიცავს:

• ონკოლოგიური პროცესები, განვითარების მეოთხე სტადიამდე;
• ვირუსული წარმოშობის B და C ჰეპატიტები;
• სხვადასხვა სახის მელანომა;
• მწვავე კონდილომა;
• მრავლობითი ჰემორაგიული სარკომატოზი () აივ ინფექციით;
• ადამიანის იმუნოდეფიციტის ვირუსი (აივ) და შეძენილი იმუნოდეფიციტის სინდრომი (შიდსი);
• მწვავე რესპირატორული ვირუსული ინფექცია (ARVI), გრიპის ვირუსი, ბაქტერიული ინფექციები;
• ფილტვის ტუბერკულოზი;
• ჰერპეს ვირუსი ჰერპეს ზოსტერის სახით;
• შიზოფრენიული დაავადება;
• გაფანტული სკლეროზი (MS);
• შარდსასქესო სისტემის დაავადებები ქალებში (საშვილოსნოს ყელის ეროზია, ვაგინიტი, დისბაქტერიოზი საშოში);
• ლორწოვანი გარსის ბაქტერიული ინფექციები;
• ანემია;
• ბარძაყის სახსრის კოქსართროზი. ამ შემთხვევაში მკურნალობა ტარდება ციტოკინით ორთოკინით/რეგენოკინით.

ციტოკინით თერაპიის გავლის შემდეგ პაციენტები იწყებენ იმუნიტეტის განვითარებას.

წამლები ციტოკინური თერაპიისთვის

ციტოკინები შეიქმნა რუსეთის ფედერაციაში 1991 წლის დასაწყისში. პირველი რუსული წარმოების წამალს ერქვა Refnot, რომელსაც აქვს სიმსივნის საწინააღმდეგო მექანიზმი. 2009 წელს ტესტირების სამი ეტაპის შემდეგ, ეს წამალი შევიდა წარმოებაში და დაიწყო მისი გამოყენება სხვადასხვა ეტიოლოგიის კიბოს სამკურნალოდ. იგი ეფუძნება სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორს. მკურნალობის დინამიკის დასადგენად რეკომენდირებულია თერაპიის ერთი ან ორი კურსის გავლა. ხშირად მკითხველს აინტერესებს რეფნოტის ქმედება და რა არის სიმართლე და ტყუილი მის ქმედებაში?

სხვა მედიკამენტებთან შედარებით, მისი უპირატესობები აღიარებულია:

• ტოქსიკურობის ასჯერ შემცირება;
• პირდაპირი გავლენა კიბოს უჯრედებზე;
• ენდოთელური უჯრედების და ლიმფოციტების გააქტიურება, რაც ხელს უწყობს სიმსივნის განადგურებას;
• ფორმირების სისხლის მიწოდების შემცირება;
• სიმსივნური უჯრედების დაყოფის პრევენცია;
• ანტივირუსული აქტივობის თითქმის ათასჯერ გაზრდა;
• ქიმიური თერაპიის ეფექტის გაზრდა;
• სიმსივნესთან მებრძოლი ჯანმრთელი უჯრედებისა და უჯრედების მუშაობის სტიმულირება (გამოიყოფა ციტოტოქსინები);
• რეციდივების ალბათობის მნიშვნელოვანი შემცირება;
• პაციენტების მიერ მკურნალობის პროცედურის მარტივი ტოლერანტობა და გვერდითი ეფექტების არარსებობა;
• პაციენტის ზოგადი მდგომარეობის გაუმჯობესება.

ციტოკინოთერაპიაში კიდევ ერთი ეფექტური იმუნო-ონკოლოგიური პრეპარატია ინგარონი, რომელიც შემუშავებულია პრეპარატის ინტერფერონის გამას საფუძველზე. ამ მედიკამენტის მოქმედება მიზნად ისახავს ცილების, ასევე ვირუსული წარმოშობის დნმ და რნმ-ის წარმოების დაბლოკვას. პრეპარატი რეგისტრირებულია 2005 წლის დასაწყისში და გამოიყენება შემდეგი დაავადებების სამკურნალოდ:

• B და C ჰეპატიტი;
• აივ და შიდსი;
• ფილტვის ტუბერკულოზი;
• HPV (ადამიანის პაპილომავირუსი);
• უროგენიტალური ქლამიდია;
• ონკოლოგიური დაავადებები.

ინგარონის ეფექტი შემდეგია:

გამოყენების ინსტრუქციის მიხედვით, ინგარონი მითითებულია როგორც ქრონიკული გრანულომატოზის შედეგად წარმოქმნილი გართულებების პროფილაქტიკა, ასევე მწვავე რესპირატორული ვირუსული ინფექციების სამკურნალოდ (გამოიყენება ლორწოვანი ზედაპირების მკურნალობისას). სიმსივნის შემთხვევაში, ეს წამალი საშუალებას გაძლევთ გაააქტიუროთ კიბოს უჯრედების რეცეპტორები, რაც ეხმარება Refnot-ს გავლენა მოახდინოს მათ ნეკროზზე. ამ თვალსაზრისით ციტოკინით თერაპიაში რეკომენდებულია ორი წამლის ერთად გამოყენება. ინგარონისა და რეფნოტის კომბინირებული გამოყენების მთავარი უპირატესობა არის ის, რომ ისინი პრაქტიკულად არატოქსიკურია, არ აზიანებენ ჰემატოპოეზურ ფუნქციას, თუმცა, ამავდროულად, სრულად ააქტიურებენ იმუნურ სისტემას კიბოს გამოვლინებებთან საბრძოლველად.

კვლევის მიხედვით, ამ ორი წამლის კომბინაცია ეფექტურია ისეთი დაავადებებისთვის, როგორიცაა:

• ნერვულ სისტემაში წარმოქმნილი წარმონაქმნები;
• ფილტვების კიბო;
• ონკოლოგიური პროცესები კისერსა და თავის არეში;
• კუჭის, პანკრეასის და მსხვილი ნაწლავის კარცინომა;
• Პროსტატის სიმსივნე;
• წარმონაქმნები შარდის ბუშტში;
• ძვლის კიბო;
• სიმსივნე ქალის ორგანოებში;
• ლეიკემია.

ციტოკინით თერაპიის საშუალებით ზემოაღნიშნული პროცესების მკურნალობის პერიოდი დაახლოებით ოცი დღეა. ეს პრეპარატები გამოიყენება ინექციების სახით – ერთი კურსისთვის საჭიროა ათი ბოთლი, რომელიც ჩვეულებრივ გაიცემა რეცეპტით. სამეცნიერო კვლევების თანახმად, ციტოკინის ინჰიბიტორები - ანტიციტოკინის პრეპარატები - პერსპექტიულად ითვლება. მათ შორისაა ისეთი პრეპარატები, როგორიცაა: Ember, Infliximab, Anakinra (ინტერლეუკინის რეცეპტორების ბლოკატორი), Simulect (სპეციფიკური IL2 რეცეპტორის ანტაგონისტი) და რიგი სხვა.

ნუ დაკარგავთ დროს კიბოს მკურნალობის არაზუსტი ფასების ძიებაში

*მხოლოდ პაციენტის დაავადების შესახებ ინფორმაციის მიღებისთანავე კლინიკის წარმომადგენელი შეძლებს მკურნალობის ზუსტი ფასის დათვლას.

ციტოკინებით მკურნალობის გვერდითი ეფექტების სახეები

იმუნო-ონკოლოგიური პრეპარატების გამოყენებამ, როგორიცაა ინგარონი და რეფნოტი, შეიძლება გამოიწვიოს შემდეგი უარყოფითი შედეგები:

• ჰიპერთერმია ორი ან სამი გრადუსით. პაციენტების დაახლოებით ათი პროცენტი განიცდის ამას. როგორც წესი, სხეულის ტემპერატურის მატება ხდება პრეპარატის მიღებიდან ოთხი ან ექვსი საათის შემდეგ. სიცხის შესამცირებლად რეკომენდებულია ასპირინის, იბუპროფენის, პარაცეტამოლის ან ანბიოტიკების მიღება;
• ტკივილი და სიწითლე ინექციის არეში. ამასთან დაკავშირებით, მკურნალობის დროს აუცილებელია პრეპარატის შეყვანა სხვადასხვა ადგილას. ანთებითი პროცესის შემსუბუქება შესაძლებელია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მიღებით და ანთებულ ადგილზე იოდის ბადის გამოყენებით;
• დიდი სიმსივნის შემთხვევაში არ არის გამორიცხული ორგანიზმის ინტოქსიკაცია მისი დაშლის ელემენტებით. ამ შემთხვევაში ციტოკინით თერაპიის გამოყენება გადაიდება (1-დან 3 დღემდე) პაციენტის მდგომარეობის ნორმალიზებამდე.

მკურნალობის კურსის დასრულების შემდეგ პაციენტმა უნდა გაიმეოროს დიაგნოზი ისეთი გამოკვლევის მეთოდების გამოყენებით, როგორიცაა: მაგნიტურ-რეზონანსული ტომოგრაფია (MRI), პოზიტრონის ემისიური ტომოგრაფია (PET), კომპიუტერული ტომოგრაფია (CT), ულტრაბგერითი და სიმსივნური მარკერის ტესტი.

ყურადღება: პროცედურის დასრულებისთანავე ჩატარებულმა ციტოკინით თერაპიამ შეიძლება გამოიწვიოს ინდიკატორების მაღალი დონე მკურნალობის დროს სიმსივნის დაშლის გამო.

იმისდა მიუხედავად, რომ ციტოკინით თერაპია ზოგადად უვნებელი მკურნალობის მეთოდია, არის ადამიანთა გარკვეული კატეგორია, ვისთვისაც მკურნალობის ეს მეთოდი უკუნაჩვენებია. მათ შორისაა:

• ქალები არიან „პოზიციაში“;
• ლაქტაციის პერიოდი;
• ნარკოტიკების მიმართ ინდივიდუალური შეუწყნარებლობა (რაც იშვიათად აღინიშნა);
• აუტოიმუნური დაავადებები.

უნდა აღინიშნოს, რომ სიმსივნეების უმეტესობა მგრძნობიარეა ციტოკინებით თერაპიის მიმართ, მაგრამ ისეთი პათოლოგია, როგორიც არის (აშკენაზი-ჰერტლის უჯრედების ზრდის შედეგად) არ არის იმ კიბოს შორის, რომლის მკურნალობაც შესაძლებელია ციტოკინებით. ეს გამოწვეულია იმით, რომ ინტერფერონის შემცველი მედიკამენტები გავლენას ახდენს ფარისებრი ჯირკვლის ქსოვილებსა და ფუნქციონირებაზე, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მისი უჯრედების განადგურება.

ციტოკინებით თერაპიის ეფექტურობა

განხილული მეთოდის გამოყენებით პაციენტების მკურნალობის ანალიზი აჩვენებს, რომ მისი ეფექტურობა განისაზღვრება, პირველ რიგში, სიმსივნის წარმოქმნის მგრძნობელობის ხარისხით ციტოკინის ელემენტების მიმართ და დამოკიდებულია სიმსივნის კლასიფიკაციაზე. სიმსივნეზე ზემოქმედების აბსოლუტური მგრძნობელობის შემთხვევაში, დაავადების რეგრესი თითქმის გარანტირებულია (სიმსივნე დაშლა და მეტასტაზების განკარგვა). ამ სიტუაციაში, ორი ან 4 კვირის შემდეგ, პაციენტმა უნდა გაიაროს ციტოკინებით თერაპიის კიდევ 1 კურსი.

თუ ციტოკინის პასუხი წამალზე ზომიერია, მაშინ შესაძლებელია სიმსივნის ზომის შემცირება და მეტასტაზების შემცირება - ფაქტობრივად, რეგრესია ნაწილობრივ ხდება. თუმცა ეს არ გამორიცხავს განმეორებითი კურსის აუცილებლობას.

როდესაც კიბოს უჯრედები აჩვენებენ წინააღმდეგობას მკურნალობის მიმართ, ციტოკინებით თერაპიის ეფექტი არის კიბოს განვითარების პროცესის სტაბილიზაცია. პრაქტიკაში ამან შესაძლებელი გახადა ავთვისებიანი უჯრედების კეთილთვისებიანად გარდაქმნა.

სტატისტიკის მიხედვით, პაციენტების დაახლოებით ოცი პროცენტში, წარმონაქმნები აგრძელებენ ზრდას ასეთი თერაპიის შემდეგ.
ამ შემთხვევაში ნაჩვენებია ციტოკინური თერაპიის კომბინაცია ქიმიურ ან სხივურ თერაპიასთან.

აღსანიშნავია: ციტოკინოთერაპიასთან ერთად ჩატარებულ ქიმიურ თერაპიას არ აქვს ასეთი მძიმე გვერდითი მოვლენები და უფრო ეფექტურია.

რა ღირს ციტოკინით თერაპია?

როგორც მიმოხილვები აჩვენებს, დღეს, ერთ-ერთი აღიარებული სპეციალიზებული კლინიკა, რომელიც უზრუნველყოფს ციტოკინური თერაპიის მეთოდით მკურნალობის სერვისებს, მდებარეობს მოსკოვში - ონკოიმუნოლოგიისა და ციტოკინური თერაპიის ცენტრი (აქვს ერთი ფილიალი ნოვოსიბირსკში). მკურნალობის ღირებულება დამოკიდებულია დაავადების ტიპზე და წამლის ტიპზე.

ცნობისთვის: ცნობილია იმუნური პათოლოგიების მქონე პაციენტების კვლევითა და მკურნალობით რუსეთის ფედერალური სამედიცინო და ბიოლოგიური სააგენტოს იმუნოლოგიის სახელმწიფო სამეცნიერო ცენტრი, კლინიკები სანკტ-პეტერბურგში, ეკატერინბურგში, უფაში, ყაზანში, კრასნოდარსა და როსტოვში. ონ-დონ.

მედიკამენტების შეძენა შეგიძლიათ მოსკოვში. ფასები ასე გამოიყურება: 5 ბოთლის Refnot-ის საშუალო ღირებულება 100000 სე დოზით 10-დან 14 ათას რუბლამდე მერყეობს, ინგარონის 5 ბოთლი 500000 სე დოზით - 5 ათასი რუბლიდან, ინტერლეუკინ-2 - დაახლოებით 550. ათასი რუბლი, ერითროპოეტინი - 11 000 რუბლის დიაპაზონში.

შესავალი.

1. ციტოკინების ზოგადი მახასიათებლები და კლასიფიკაცია.

1.1.მოქმედების მექანიზმები.

1.2 ციტოკინების თვისებები.

1.3 ციტოკინების როლი ორგანიზმის ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირებაში.

2.ციტოკინების სპეციალური კვლევები.

2.1 ციტოკინების მნიშვნელობა ბავშვებში მსხვილი ნაწლავის ანთებითი დაავადებების პათოგენეზში.

2.2 აზოტის ოქსიდის და ციტოკინების როლი ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომის განვითარებაში.

3.ციტოკინების განსაზღვრის მეთოდები

3.1.ციტოკინების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრა

3.2.ციტოკინების რაოდენობრივი განსაზღვრა ანტისხეულების გამოყენებით

3.3 ციტოკინების განსაზღვრა ფერმენტული იმუნოანალიზით.

3.3.1 სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა.

3.3.2 ინტერფერონის გამა.

3.3.3ინტერლეუკინი-4

3.3.4 ინტერლეუკინი-8

3.3.5 ინტერლეუკინ-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი.

3.3.6 ალფა ინტერფერონი.

3.3.7 ანტისხეულები ალფა INF-ის მიმართ.

4. ციტოკინებზე დაფუძნებული იმუნოტროპული პრეპარატები.

გამოყენებული ლიტერატურის სია.

დასკვნა.

შესავალი.

ცოტა დრო გავიდა პირველი ციტოკინების აღწერიდან. თუმცა, მათმა კვლევამ განაპირობა ცოდნის ვრცელი მონაკვეთის იდენტიფიცირება - ციტოკინოლოგია, რომელიც ცოდნის სხვადასხვა დარგის განუყოფელი ნაწილია და, პირველ რიგში, იმუნოლოგია, რამაც ძლიერი იმპულსი მისცა ამ შუამავლების შესწავლას. ციტოკინოლოგია მოიცავს ყველა კლინიკურ დისციპლინას, დაწყებული დაავადებების ეტიოლოგიიდან და პათოგენეზიდან დაწყებული სხვადასხვა პათოლოგიური მდგომარეობის პროფილაქტიკით და მკურნალობამდე. შესაბამისად, მეცნიერმა მკვლევარებმა და კლინიცისტებმა უნდა ისწავლონ მარეგულირებელი მოლეკულების მრავალფეროვნება და მკაფიოდ გააცნობიერონ თითოეული ციტოკინის როლი შესწავლილ პროცესებში. იმუნური სისტემის ყველა უჯრედს აქვს სპეციფიკური ფუნქციები და მუშაობს მკაფიოდ კოორდინირებულ ურთიერთქმედებაში, რომელსაც უზრუნველყოფენ სპეციალური ბიოლოგიურად აქტიური ნივთიერებები - ციტოკინები - იმუნური რეაქციების რეგულატორები. ციტოკინები სპეციფიკური ცილებია, რომელთა დახმარებითაც იმუნური სისტემის სხვადასხვა უჯრედებს შეუძლიათ ინფორმაციის გაცვლა და მოქმედებების კოორდინაცია. ციტოკინების ნაკრები და რაოდენობა, რომლებიც მოქმედებენ უჯრედის ზედაპირზე რეცეპტორებზე - "ციტოკინური გარემო" - წარმოადგენს ურთიერთქმედების და ხშირად ცვალებადი სიგნალების მატრიცას. ეს სიგნალები რთულია ციტოკინის რეცეპტორების მრავალფეროვნების გამო და იმის გამო, რომ თითოეულ ციტოკინს შეუძლია გაააქტიუროს ან დათრგუნოს რამდენიმე პროცესი, მათ შორის საკუთარი სინთეზი და სხვა ციტოკინების სინთეზი, აგრეთვე ციტოკინის რეცეპტორების ფორმირება და გამოჩენა უჯრედის ზედაპირზე. ჩვენი მუშაობის მიზანია ციტაკინების შესწავლა, მათი ფუნქციები და თვისებები, აგრეთვე მათი შესაძლო გამოყენება მედიცინაში. ციტოკინები არის მცირე პროტეინები (მოლეკულური წონა 8-დან 80 კდალ-მდე), რომლებიც მოქმედებენ ავტოკრინულად (ანუ უჯრედზე, რომელიც მათ წარმოქმნის) ან პარაკრინულად (მიმდებარე უჯრედებზე). ამ უაღრესად აქტიური მოლეკულების ფორმირება და გათავისუფლება დროებითი და მჭიდროდ რეგულირდება.

Ლიტერატურის მიმოხილვა.

ციტოკინების ზოგადი მახასიათებლები და კლასიფიკაცია.

ციტოკინები არის უჯრედშორისი ურთიერთქმედების პოლიპეპტიდური შუამავლების ჯგუფი, რომლებიც ძირითადად მონაწილეობენ ორგანიზმის თავდაცვის რეაქციების ფორმირებასა და რეგულირებაში პათოგენების შეყვანისა და ქსოვილის მთლიანობის დარღვევის დროს, აგრეთვე რიგი ნორმალური ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირებაში. ციტოკინები შეიძლება დაიყოს ახალ დამოუკიდებელ მარეგულირებელ სისტემად, რომელიც არსებობს ნერვულ და ენდოკრინულ სისტემებთან ერთად ჰომეოსტაზის შესანარჩუნებლად და სამივე სისტემა მჭიდროდ არის დაკავშირებული და ურთიერთდამოკიდებული. ბოლო ორი ათწლეულის განმავლობაში, ციტოკინების უმეტესობის გენები კლონირებულ იქნა და მიიღეს რეკომბინანტული ანალოგები, რომლებიც სრულად იმეორებენ ბუნებრივი მოლეკულების ბიოლოგიურ თვისებებს. დღეისათვის ცნობილია 200-ზე მეტი ინდივიდუალური ნივთიერება, რომელიც მიეკუთვნება ციტოკინების ოჯახს. ციტოკინების შესწავლის ისტორია მეოცე საუკუნის 40-იან წლებში დაიწყო. სწორედ მაშინ იყო აღწერილი კახექტინის პირველი ეფექტები, ფაქტორი, რომელიც იმყოფება სისხლის შრატში და რომელსაც შეუძლია გამოიწვიოს კახექსია ან სხეულის წონის დაკარგვა. შემდგომში, ეს მედიატორი იზოლირებული იყო და აჩვენა, რომ იდენტურია სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის (TNF). იმ დროს ციტოკინების შესწავლა ეფუძნებოდა რომელიმე ერთი ბიოლოგიური ეფექტის გამოვლენის პრინციპს, რომელიც შესაბამისი შუამავლის დასახელების ამოსავალი წერტილი იყო. ასე ეძახდნენ ინტერფერონს (IFN) 50-იან წლებში განმეორებითი ვირუსული ინფექციის დროს ჩარევის ან წინააღმდეგობის გაზრდის უნარის გამო. ინტერლეუკინ-1 (IL-1) თავდაპირველად ასევე ეწოდა ენდოგენურ პიროგენს, ბაქტერიული ლიპოპოლისაქარიდების საპირისპიროდ, რომლებიც ითვლებოდა ეგზოგენურ პიროგენებად. ციტოკინების შესწავლის შემდეგი ეტაპი, რომელიც 60-70 წლით თარიღდება, დაკავშირებულია ბუნებრივი მოლეკულების გაწმენდასთან და მათი ბიოლოგიური მოქმედების ყოვლისმომცველ დახასიათებასთან. ამ დროს მოიცავდა T-უჯრედების ზრდის ფაქტორის აღმოჩენას, რომელიც ახლა ცნობილია როგორც IL-2, და რიგი სხვა მოლეკულების, რომლებიც ასტიმულირებენ T-, B- ლიმფოციტების და სხვა ტიპის ლეიკოციტების ზრდას და ფუნქციურ აქტივობას. 1979 წელს შემოგვთავაზეს ტერმინი "ინტერლეიკინები" მათი აღნიშვნისა და სისტემატიზაციისთვის, ანუ შუამავლების, რომლებიც ურთიერთობენ ლეიკოციტებს შორის. თუმცა, მალევე გაირკვა, რომ ციტოკინების ბიოლოგიური ეფექტები სცილდება იმუნურ სისტემას და, შესაბამისად, ადრე შემოთავაზებული ტერმინი „ციტოკინები“ უფრო მისაღები გახდა და დღემდე შემორჩა. რევოლუციური შემობრუნება ციტოკინების შესწავლაში მოხდა 80-იანი წლების დასაწყისში თაგვისა და ადამიანის ინტერფერონის გენების კლონირებისა და რეკომბინანტული მოლეკულების წარმოქმნის შემდეგ, რომლებიც მთლიანად იმეორებდნენ ბუნებრივი ციტოკინების ბიოლოგიურ თვისებებს. ამის შემდეგ შესაძლებელი გახდა ამ ოჯახის სხვა შუამავლების გენების კლონირება. ციტოკინების ისტორიაში მნიშვნელოვანი ეტაპი იყო რეკომბინანტული ინტერფერონების და განსაკუთრებით რეკომბინანტული IL-2-ის კლინიკური გამოყენება კიბოს სამკურნალოდ. 90-იანი წლები აღინიშნა ციტოკინის რეცეპტორების ქვედანაყოფის სტრუქტურის აღმოჩენით და „ციტოკინის ქსელის“ კონცეფციის ჩამოყალიბებით, ხოლო 21-ე საუკუნის დასაწყისი აღინიშნა მრავალი ახალი ციტოკინის აღმოჩენით გენეტიკური ანალიზის გზით. ციტოკინებს მიეკუთვნება ინტერფერონები, კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები (CSF), ქიმიოკინები, გარდამქმნელი ზრდის ფაქტორები; სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი; ინტერლეიკინები ისტორიულად დადგენილი სერიული ნომრებით და ზოგიერთი სხვა ენდოგენური შუამავლებით. ინტერლეიკინები, რომელთა სერიული ნომრები 1-დან იწყება, არ მიეკუთვნება ციტოკინების იმავე ქვეჯგუფს, რომლებიც დაკავშირებულია საერთო ფუნქციებით. ისინი, თავის მხრივ, შეიძლება დაიყოს პრო-ანთებით ციტოკინებად, ლიმფოციტების ზრდისა და დიფერენციაციის ფაქტორებად და ინდივიდუალურ მარეგულირებელ ციტოკინებად. სახელწოდება "ინტერლეუკინი" ენიჭება ახლად აღმოჩენილ მედიატორს, თუ აკმაყოფილებს იმუნოლოგიური საზოგადოებების საერთაშორისო კავშირის ნომენკლატურის კომიტეტის მიერ შემუშავებულ შემდეგ კრიტერიუმებს: შესწავლილი ფაქტორის გენის მოლეკულური კლონირება და ექსპრესია, უნიკალური ნუკლეოტიდის არსებობა. და შესაბამისი ამინომჟავების თანმიმდევრობა და ნეიტრალიზებელი მონოკლონური ანტისხეულების წარმოება. გარდა ამისა, ახალი მოლეკულა უნდა წარმოიქმნას იმუნური სისტემის უჯრედების მიერ (ლიმფოციტები, მონოციტები ან სხვა ტიპის ლეიკოციტები), ჰქონდეს მნიშვნელოვანი ბიოლოგიური ფუნქცია იმუნური პასუხის რეგულირებაში და ასევე ჰქონდეს დამატებითი ფუნქციები, რის გამოც მისი მიცემა შეუძლებელია. ფუნქციური სახელი. და ბოლოს, ახალი ინტერლეუკინის ჩამოთვლილი თვისებები უნდა გამოქვეყნდეს რეცენზირებული სამეცნიერო პუბლიკაციაში. ციტოკინების კლასიფიკაცია შეიძლება განხორციელდეს მათი ბიოქიმიური და ბიოლოგიური თვისებების მიხედვით, აგრეთვე რეცეპტორების ტიპების მიხედვით, რომელთა მეშვეობითაც ციტოკინები ახორციელებენ ბიოლოგიურ ფუნქციებს. ციტოკინების კლასიფიკაცია სტრუქტურის მიხედვით (ცხრილი 1) ითვალისწინებს არა მხოლოდ ამინომჟავების თანმიმდევრობას, არამედ, პირველ რიგში, ცილის მესამეულ სტრუქტურას, რაც უფრო ზუსტად ასახავს მოლეკულების ევოლუციურ წარმოშობას.

ცხრილი 1. ციტოკინების კლასიფიკაცია სტრუქტურის მიხედვით.

გენის კლონირებამ და ციტოკინის რეცეპტორების სტრუქტურის ანალიზმა აჩვენა, რომ, ისევე როგორც თავად ციტოკინები, ეს მოლეკულები შეიძლება დაიყოს რამდენიმე ტიპად ამინომჟავების თანმიმდევრობების მსგავსებისა და უჯრედგარე დომენების ორგანიზაციის თავისებურებების მიხედვით (ცხრილი 2). ციტოკინის რეცეპტორების ერთ-ერთ უდიდეს ოჯახს ეწოდება ჰემატოპოეტინის რეცეპტორების ოჯახი ან I ტიპის ციტოკინის რეცეპტორების ოჯახი. ამ ჯგუფის რეცეპტორების სტრუქტურული თავისებურებაა 4 ცისტეინის მოლეკულაში და ამინომჟავის თანმიმდევრობის Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS) არსებობა, რომელიც მდებარეობს უჯრედის მემბრანიდან მცირე მანძილზე. II კლასის ციტოკინის რეცეპტორები ურთიერთქმედებენ ინტერფერონებთან და IL-10-თან. ორივე პირველი ტიპის რეცეპტორს აქვს ჰომოლოგია ერთმანეთთან. რეცეპტორების შემდეგი ჯგუფები უზრუნველყოფენ ურთიერთქმედებას სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორის ოჯახის ციტოკინებთან და IL-1 ოჯახის ციტოკინებთან. ამჟამად ცნობილია 20-ზე მეტი სხვადასხვა ქიმიოკინის რეცეპტორი, რომლებიც ურთიერთქმედებენ სხვადასხვა ხარისხით აფინურობით ქიმიოკინების ოჯახის ერთ ან მეტ ლიგანდთან. ქიმიოკინის რეცეპტორები ეკუთვნის როდოპსინის რეცეპტორების ზეოჯახს, აქვთ 7 ტრანსმემბრანული დომენი და გადასცემენ სიგნალებს G ცილების გამოყენებით.

ცხრილი 2. ციტოკინის რეცეპტორების კლასიფიკაცია.

ციტოკინის მრავალი რეცეპტორი შედგება 2-3 ქვედანაყოფისგან, რომლებიც კოდირებულია სხვადასხვა გენით და გამოხატულია დამოუკიდებლად. უფრო მეტიც, მაღალი აფინურობის რეცეპტორის ფორმირება მოითხოვს ყველა ქვედანაყოფის ერთდროულ ურთიერთქმედებას. ციტოკინის რეცეპტორების ასეთი ორგანიზაციის მაგალითია IL-2 რეცეპტორების კომპლექსის სტრუქტურა. გასაკვირი იყო აღმოჩენა, რომ IL-2 რეცეპტორების კომპლექსის ცალკეული ქვედანაყოფები საერთოა IL-2 და რამდენიმე სხვა ციტოკინისთვის. ამრიგად, β-ჯაჭვი ერთდროულად არის IL-15-ის რეცეპტორის კომპონენტი, ხოლო γ-ჯაჭვი ემსახურება როგორც IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL- რეცეპტორების საერთო ქვედანაყოფს. 15 და IL-21. ეს ნიშნავს, რომ ყველა აღნიშნული ციტოკინი, რომლის რეცეპტორებიც შედგება 2-3 ინდივიდუალური პოლიპეპტიდისგან, იყენებს γ-ჯაჭვს, როგორც მათი რეცეპტორების კომპონენტს, უფრო მეტიც, კომპონენტს, რომელიც პასუხისმგებელია სიგნალის გადაცემაზე. ყველა შემთხვევაში, თითოეული ციტოკინისთვის ურთიერთქმედების სპეციფიკა მოცემულია სხვა ქვედანაყოფებით, რომლებიც განსხვავდება სტრუქტურაში. ციტოკინის რეცეპტორებს შორის არის 2 უფრო გავრცელებული რეცეპტორული ქვედანაყოფი, რომლებიც გადასცემენ სიგნალებს სხვადასხვა ციტოკინებთან ურთიერთქმედების შემდეგ. ეს არის βc რეცეპტორის ქვედანაყოფი, რომელიც საერთოა (gp140) IL-3, IL-5 და GM-CSF რეცეპტორებისთვის და gp130 რეცეპტორების ქვედანაყოფი, საერთო IL-6 ოჯახის წევრებისთვის. ციტოკინის რეცეპტორებში საერთო სასიგნალო ქვედანაყოფის არსებობა მათი კლასიფიკაციის ერთ-ერთ მიდგომას წარმოადგენს, რადგან ის საშუალებას გვაძლევს ვიპოვოთ საერთო როგორც ლიგანდების სტრუქტურაში, ასევე ბიოლოგიურ ეფექტებში.

ცხრილი 3 გვიჩვენებს კომბინირებულ სტრუქტურულ და ფუნქციურ კლასიფიკაციას, სადაც ყველა ციტოკინი იყოფა ჯგუფებად, ძირითადად მათი ბიოლოგიური აქტივობის გათვალისწინებით, აგრეთვე ციტოკინის მოლეკულების და მათი რეცეპტორების ზემოაღნიშნული სტრუქტურული მახასიათებლების გათვალისწინებით.

ცხრილი 3. ციტოკინების სტრუქტურული და ფუნქციური კლასიფიკაცია.

	ციტოკინების ოჯახები	ქვეჯგუფები და ლიგანდები	ძირითადი ბიოლოგიური ფუნქციები
	I ტიპის ინტერფერონები	IFN a,b,d,k,w,t, IL-28, IL-29 (IFN l)	ანტივირუსული აქტივობა, ანტიპროლიფერაციული, იმუნომოდულატორული ეფექტი
	ჰემატოპოეტური უჯრედების ზრდის ფაქტორები	ღეროვანი უჯრედის ფაქტორი (კიტ-ლიგანდი, ფოლადის ფაქტორი), Flt-3 ლიგანდი, G-CSF, M-CSF, IL-7, IL-11 gp140 ლიგანდები: IL-3, IL-5, GM-CSF	ძვლის ტვინში სხვადასხვა ტიპის პროგენიტორული უჯრედების პროლიფერაციისა და დიფერენცირების სტიმულირება, ჰემატოპოეზის გააქტიურება. ერითროპოეტინი, თრომბოპოეტინი
	ინტერლეუკინ-1 და FGF სუპეროჯახი	FRF ოჯახი: Acid FGF, ძირითადი FGF, FGF3 – FGF23 IL-1 ოჯახი (F1-11): IL-1α, IL-1β, IL-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი, IL-18, IL-33 და ა.შ.	ფიბრობლასტების და ეპითელური უჯრედების პროლიფერაციის გააქტიურება ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი, სპეციფიკური იმუნიტეტის გააქტიურება
	სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორების ოჯახი	TNF, ლიმფოტოქსინები α და β, Fas ლიგანდი და ა.შ.	პროანთებითი ეფექტი, აპოპტოზის რეგულირება და იმუნოკომპეტენტური უჯრედების უჯრედშორისი ურთიერთქმედება
	ინტერლეუკინ-6 ოჯახი	gp130 ლიგანდები: IL-6, IL-11, IL-31, ონკოსტატინი-M, კარდიოტროპინ-1, ლეიკემიის ინჰიბიტორული ფაქტორი, ცილიარული ნეიროტროფიული ფაქტორი	ანთების საწინააღმდეგო და იმუნომარეგულირებელი ეფექტი
	ქიმიოკინები	SS, SXS (IL-8), SX3S, S	სხვადასხვა ტიპის ლეიკოციტების ქიმიოტაქსის რეგულირება
	ინტერლეუკინ-10 ოჯახი	IL-10,19,20,22,24,26	იმუნოსუპრესიული ეფექტი
	ინტერლეუკინ-12 ოჯახი		დამხმარე T- ლიმფოციტების დიფერენციაციის რეგულირება
	T- დამხმარე კლონების ციტოკინები და ლიმფოციტების მარეგულირებელი ფუნქციები	T- დამხმარე ტიპი 1: IL-2, IL-15, IL-21, IFNg ტიპი 2 დამხმარე T უჯრედები: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-2 რეცეპტორის γ-ჯაჭვის ლიგანდები: IL-7 TSLP	უჯრედული იმუნიტეტის გააქტიურება ჰუმორული იმუნიტეტის გააქტიურება, იმუნომოდულატორული ეფექტი სხვადასხვა ტიპის ლიმფოციტების, DC-ების, NK უჯრედების, მაკროფაგების და ა.შ. დიფერენციაციის, პროლიფერაციისა და ფუნქციური თვისებების სტიმულირება.
	ინტერლეუკინი 17 ოჯახი	IL-17A, B, C, D, E, F	ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების სინთეზის გააქტიურება
	ნერვული ზრდის ფაქტორის სუპეროჯახი, თრომბოციტებიდან მიღებული ზრდის ფაქტორი და ტრანსფორმირებადი ზრდის ფაქტორები	ნერვული ზრდის ფაქტორების ოჯახი: NGF, ტვინისგან მიღებული ნეიროტროფიული ფაქტორი თრომბოციტებიდან მიღებული ზრდის ფაქტორები (PDGF), ანგიოგენური ზრდის ფაქტორები (VEGF) TRF ოჯახი: TRFb, აქტივინები, ინჰიბინები, კვანძოვანი, ძვლის მორფოგენური ცილები, მიულერის ინჰიბიტორული ნივთიერება	ანთების, ანგიოგენეზის, ნეირონების ფუნქციის რეგულირება, ემბრიონის განვითარება და ქსოვილების რეგენერაცია
	ეპიდერმული ზრდის ფაქტორების ოჯახი	ERF, TRFα და ა.შ.
	ინსულინის მსგავსი ზრდის ფაქტორების ოჯახი	IRF-I, IRF-II	სხვადასხვა ტიპის უჯრედების გამრავლების სტიმულირება

პირველი ჯგუფი მოიცავს I ტიპის ინტერფერონებს და არის უმარტივესი ორგანიზაციულად, ვინაიდან მასში შემავალ ყველა მოლეკულას აქვს მსგავსი სტრუქტურა და მეტწილად იგივე ფუნქციები, რომლებიც დაკავშირებულია ანტივირუსულ დაცვასთან. მეორე ჯგუფში შედიოდა ჰემატოპოეტური უჯრედების ზრდისა და დიფერენციაციის ფაქტორები, რომლებიც ასტიმულირებენ ჰემატოპოეზის წინამორბედი უჯრედების განვითარებას, დაწყებული ღეროვანი უჯრედიდან. ამ ჯგუფში შედის ციტოკინები, რომლებიც ვიწრო სპეციფიკურია ჰემატოპოეზის უჯრედების დიფერენციაციის ცალკეული ხაზებისთვის (ერითროპოეტინი, თრომბოპოეტინი, აგრეთვე IL-7, რომელიც მოქმედებს T-B ლიმფოციტების წინამორბედებზე), აგრეთვე ციტოკინებს ბიოლოგიური აქტივობის უფრო ფართო სპექტრით. როგორიცაა IL-3, IL-11, კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები. ციტოკინების ამ ჯგუფში, gp140 ლიგანდები, რომლებსაც აქვთ საერთო რეცეპტორული ქვედანაყოფი, ისევე როგორც თრომბოპოეტინი და ერითროპოეტინი, იზოლირებულია მოლეკულების სტრუქტურულ ორგანიზაციაში მსგავსების გამო. FGF და IL-1 სუპეროჯახის ციტოკინებს აქვთ ჰომოლოგიის მაღალი ხარისხი და მსგავსი ცილის სტრუქტურა, რაც ადასტურებს მათ საერთო წარმოშობას. თუმცა, ბიოლოგიური აქტივობის გამოვლინების თვალსაზრისით, FGF მრავალი თვალსაზრისით განსხვავდება IL-1 ოჯახის აგონისტებისაგან. IL-1 მოლეკულების ოჯახს ამჟამად, ფუნქციური სახელების გარდა, აქვს აღნიშვნები F1-F11, სადაც F1 შეესაბამება IL-1α, F2 IL-1β, F3 IL-1 რეცეპტორის ანტაგონისტს, F4 - IL-18. . ოჯახის დარჩენილი წევრები აღმოაჩინეს გენეტიკური ანალიზის შედეგად და აქვთ საკმაოდ მაღალი ჰომოლოგია IL-1 მოლეკულებთან, თუმცა მათი ბიოლოგიური ფუნქციები ბოლომდე არ არის განმარტებული. ციტოკინების შემდეგი ჯგუფები მოიცავს IL-6 ოჯახებს (გპ130 საერთო რეცეპტორების ქვედანაყოფის ლიგანდებს), სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორს და ქიმიოკინებს, რომლებიც წარმოდგენილია ინდივიდუალური ლიგანდების უდიდესი რაოდენობით და სრულად ჩამოთვლილი მათ შესაბამის თავებში. სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორების ოჯახი იქმნება ძირითადად ლიგანდების და მათი რეცეპტორების სტრუქტურის მსგავსების საფუძველზე, რომელიც შედგება სამი არაკოვალენტურად დაკავშირებული იდენტური ქვედანაყოფისგან, რომლებიც ქმნიან ბიოლოგიურად აქტიურ მოლეკულებს. ამავდროულად, მათი ბიოლოგიური თვისებებიდან გამომდინარე, ამ ოჯახში შედის ციტოკინები საკმაოდ განსხვავებული აქტივობით. მაგალითად, TNF არის ერთ-ერთი ყველაზე გამორჩეული ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინი, Fas ლიგანდი იწვევს სამიზნე უჯრედების აპოპტოზს, ხოლო CD40 ლიგანდი უზრუნველყოფს მასტიმულირებელ სიგნალს T და B ლიმფოციტების უჯრედშორისი ურთიერთქმედების დროს. სტრუქტურულად მსგავსი მოლეკულების ბიოლოგიურ აქტივობაში ასეთი განსხვავებები განისაზღვრება, პირველ რიგში, მათი რეცეპტორების გამოხატვისა და სტრუქტურის მახასიათებლებით, მაგალითად, უჯრედშიდა "სიკვდილის" დომენის არსებობა ან არარსებობა, რომელიც განსაზღვრავს უჯრედის აპოპტოზს. IL-10 და IL-12 ოჯახები ასევე შეივსო ბოლო წლებში ახალი წევრებით, რომლებმაც მიიღეს სერიული ნომრები ინტერლეიკინები. ამას მოჰყვება ციტოკინების ძალიან რთული ჯგუფი, რომლებიც არიან დამხმარე T-ლიმფოციტების ფუნქციური აქტივობის შუამავლები. ამ ჯგუფში ჩართვა ეფუძნება ორ ძირითად პრინციპს: 1) Th1 ან Th2-ით სინთეზირებულ ციტოკინებს მიეკუთვნება, რაც განსაზღვრავს უპირატესად ჰუმორული ან ფიჭური ტიპის იმუნოლოგიური რეაქციების განვითარებას, 2) საერთო რეცეპტორული ქვედანაყოფის - გამა ჯაჭვის არსებობას. IL-2 რეცეპტორების კომპლექსი. გამა ჯაჭვის ლიგანდებს შორის დამატებით იზოლირებული იყო IL-4, რომელსაც ასევე აქვს საერთო რეცეპტორული ქვედანაყოფები IL-13-თან, რაც დიდწილად განსაზღვრავს ამ ციტოკინების ნაწილობრივ გადაფარვის ბიოლოგიურ აქტივობას. IL-7, რომელსაც აქვს საერთო რეცეპტორული სტრუქტურა TSLP-თან, ანალოგიურად იყო იზოლირებული. ზემოაღნიშნული კლასიფიკაციის უპირატესობები დაკავშირებულია ციტოკინების ბიოლოგიური და ბიოქიმიური თვისებების ერთდროულ გათვალისწინებასთან. ამ მიდგომის მიზანშეწონილობა ამჟამად დადასტურებულია ახალი ციტოკინების აღმოჩენით გენომის გენეტიკური ანალიზით და სტრუქტურულად მსგავსი გენების ძიებით. ამ მეთოდის წყალობით, I ტიპის ინტერფერონების ოჯახი, IL-1, IL-10, IL-12, მნიშვნელოვნად გაფართოვდა და გამოჩნდა IL-17 ციტოკინების ანალოგების ახალი ოჯახი, რომელიც უკვე შედგება 6 წევრისაგან. როგორც ჩანს, უახლოეს მომავალში ახალი ციტოკინების გაჩენა გაცილებით ნელა მოხდება, რადგან ადამიანის გენომის ანალიზი თითქმის დასრულებულია. ცვლილებები, სავარაუდოდ, შესაძლებელია ლიგანდ-რეცეპტორის ურთიერთქმედების ვარიანტებისა და ბიოლოგიური თვისებების გარკვევით, რაც საშუალებას მისცემს ციტოკინების კლასიფიკაციას საბოლოო ფორმა მიიღოს.

მოქმედების მექანიზმები.

B. ციტოკინის რეცეპტორები. ციტოკინები არის ჰიდროფილური სასიგნალო ნივთიერებები, რომელთა მოქმედებას განაპირობებს პლაზმური მემბრანის გარე მხარეს არსებული სპეციფიკური რეცეპტორები. ციტოკინების დაკავშირება რეცეპტორთან (1) იწვევს შუალედური სტადიების სერიის (2-5) გარკვეული გენების ტრანსკრიპციის გააქტიურებას (6). ციტოკინის რეცეპტორებს თავად არ აქვთ ტიროზინკინაზას აქტივობა (რამდენიმე გამონაკლისის გარდა). ციტოკინთან (1) შეკავშირების შემდეგ რეცეპტორის მოლეკულები ასოცირდება ჰომოდიმერების წარმოქმნით. გარდა ამისა, მათ შეუძლიათ შექმნან ჰეტეროდიმერები სიგნალის გადამტან პროტეინებთან [STPs] ასოციაციის გზით ან თავად STP-ების დიმერიზაციის სტიმულირებით (2). I კლასის ციტოკინის რეცეპტორებს შეუძლიათ აგრეგირება სამი ტიპის BPS: GP130, βc ან γc პროტეინებით. ამ დამხმარე პროტეინებს თავად არ შეუძლიათ ციტოკინების შებოჭვა, მაგრამ ისინი გადასცემენ სიგნალს ტიროზინ კინაზებზე (3) მრავალი ციტოკინის ბიოლოგიური აქტივობის იდენტური სპექტრები აიხსნება იმით, რომ სხვადასხვა ციტოკინ-რეცეპტორულ კომპლექსს შეუძლია გაააქტიუროს იგივე BPS.

როგორც ციტოკინის სიგნალიზაციის მაგალითი, დიაგრამა გვიჩვენებს, თუ როგორ ასტიმულირებს IL-6 რეცეპტორი (IL-6), ლიგანდთან (1) შეკავშირებისას, GP130-ის დიმერიზაციას (2). მემბრანის ცილის დიმერი GP130 აკავშირებს და ააქტიურებს JA ოჯახის ციტოპლაზმურ ტიროზინ კინაზებს (იანუს კინაზები ორი აქტიური ადგილით) (3). იანუს კინაზები ფოსფორილირებენ ციტოკინის რეცეპტორებს, BPS და სხვადასხვა ციტოპლაზმურ ცილებს, რომლებიც ახორციელებენ შემდგომ სიგნალის გადაცემას; ისინი ასევე ფოსფორილირებენ ტრანსკრიპციის ფაქტორებს - სიგნალის გადამყვანები და ტრანსკრიპციის აქტივატორები [PSAT (სიგნალის გადამყვანები და ტრანსკრიფციის აქტივატორები)]. ეს ცილები მიეკუთვნება BPS ოჯახს, რომლებსაც აქვთ SH3 დომენი თავიანთ სტრუქტურაში, რომელიც ცნობს ფოსფოტიროზინის ნარჩენებს (იხ. გვ. 372). ამიტომ, მათ აქვთ ფოსფორილირებულ ციტოკინის რეცეპტორთან ასოცირების უნარი. თუ PSAT მოლეკულის (4) ფოსფორილირება მოხდება, ფაქტორი აქტიურდება და წარმოქმნის დიმერს (5). ბირთვში გადატანის შემდეგ, დიმერი, როგორც ტრანსკრიფციის ფაქტორი, უკავშირდება დაწყებული გენის პრომოტორს (იხ. გვ. 240) და იწვევს მის ტრანსკრიფციას (6). ციტოკინის ზოგიერთ რეცეპტორს შეუძლია დაკარგოს უჯრედგარე ლიგანდის დამაკავშირებელი დომენი პროტეოლიზის გამო. (დიაგრამაზე არ არის ნაჩვენები). დომენი შედის სისხლში, სადაც კონკურენციას უწევს ციტოკინთან შეკავშირებას, რაც ამცირებს ციტოკინის კონცენტრაციას სისხლში.ციტოკინები ერთად ქმნიან მარეგულირებელ ქსელს (ციტოკინის კასკადს) მრავალფუნქციური ეფექტით. ციტოკინებს შორის გადახურვა იწვევს იმ ფაქტს, რომ ბევრი მათგანის მოქმედება სინერგიულია, ხოლო ზოგიერთი ციტოკინი ანტაგონისტია. ხშირად ორგანიზმში შეიძლება შეინიშნოს ციტოკინების მთელი კასკადი კომპლექსური უკუკავშირით.

ციტოკინების თვისებები.

ციტოკინების ზოგადი თვისებები, რომლის წყალობითაც ეს შუამავლები შეიძლება გაერთიანდეს დამოუკიდებელ მარეგულირებელ სისტემაში.

1. ციტოკინები არის პოლიპეპტიდები ან პროტეინები, ხშირად გლიკოზირებული, მათ უმეტესობას აქვს მეგავატი 5-დან 50 kDa-მდე. ბიოლოგიურად აქტიური ციტოკინის მოლეკულები შეიძლება შედგებოდეს ერთი, ორი, სამი ან მეტი იდენტური ან განსხვავებული ქვედანაყოფისგან.

2. ციტოკინებს არ გააჩნიათ ანტიგენსპეციფიკური ბიოლოგიური მოქმედება. ისინი გავლენას ახდენენ უჯრედების ფუნქციურ აქტივობაზე, რომლებიც მონაწილეობენ თანდაყოლილი და შეძენილი იმუნიტეტის რეაქციებში. თუმცა, T და B ლიმფოციტებზე მოქმედებით, ციტოკინებს შეუძლიათ ანტიგენით გამოწვეული პროცესების სტიმულირება იმუნურ სისტემაში.

3. ციტოკინის გენებისთვის არსებობს გამოხატვის სამი ვარიანტი: ა) სტადიის სპეციფიკური გამოხატულება ემბრიონის განვითარების გარკვეულ ეტაპებზე, ბ) კონსტიტუციური ექსპრესია რიგი ნორმალური ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირებისთვის, გ) გამოხატვის ინდუქციური ტიპი, რომელიც დამახასიათებელია უმეტესობისთვის. ციტოკინები. მართლაც, ციტოკინების უმეტესობა ანთებითი რეაქციისა და იმუნური პასუხის მიღმა არ არის სინთეზირებული უჯრედების მიერ. ციტოკინის გენების გამოხატვა იწყება ორგანიზმში პათოგენების შეღწევის, ანტიგენური გაღიზიანების ან ქსოვილის დაზიანების საპასუხოდ. პროანთებითი ციტოკინების სინთეზის ერთ-ერთი ყველაზე ძლიერი ინდუქტორია პათოგენთან ასოცირებული მოლეკულური სტრუქტურები. T-უჯრედოვანი ციტოკინების სინთეზის გასააქტიურებლად საჭიროა უჯრედების გააქტიურება სპეციფიკური ანტიგენის მიერ T-უჯრედოვანი ანტიგენის რეცეპტორის მონაწილეობით.

4. ციტოკინები სინთეზირდება მოკლე დროში სტიმულაციის საპასუხოდ. სინთეზი წყდება სხვადასხვა ავტორეგულაციური მექანიზმების გამო, მათ შორის გაზრდილი რნმ-ის არასტაბილურობა და უარყოფითი უკუკავშირის მარყუჟების არსებობის გამო პროსტაგლანდინების, კორტიკოსტეროიდული ჰორმონების და სხვა ფაქტორების შუამავლობით.

5. იგივე ციტოკინი შეიძლება გამოიმუშაოს სხვადასხვა ორგანოს სხვადასხვა ჰისტოგენეტიკური წარმოშობის სხეულის უჯრედების ტიპებმა.

6. ციტოკინები შეიძლება ასოცირებული იყოს უჯრედების მემბრანებთან, რომლებიც მათ სინთეზირებენ, ფლობენ ბიოლოგიური აქტივობის სრულ სპექტრს მემბრანული ფორმის სახით და ავლენენ მათ ბიოლოგიურ ეფექტს უჯრედშორის კონტაქტზე.

7. ციტოკინების ბიოლოგიური ეფექტები შუამავლობით ხდება სპეციფიკური უჯრედული რეცეპტორების კომპლექსებით, რომლებიც აკავშირებენ ციტოკინებს ძალიან მაღალი აფინურობით და ცალკეულ ციტოკინებს შეუძლიათ გამოიყენონ საერთო რეცეპტორული ქვედანაყოფები. ციტოკინის რეცეპტორები შეიძლება არსებობდეს ხსნადი ფორმით, ხოლო ინარჩუნებენ ლიგანდების შეკავშირების უნარს.

8. ციტოკინებს აქვთ პლეიოტროპული ბიოლოგიური ეფექტი. ერთიდაიგივე ციტოკინს შეუძლია იმოქმედოს მრავალი ტიპის უჯრედზე, რაც იწვევს სხვადასხვა ეფექტს სამიზნე უჯრედების ტიპის მიხედვით (ნახ. 1). ციტოკინის მოქმედების პლეიოტროპია უზრუნველყოფილია ციტოკინის რეცეპტორების გამოხატვით სხვადასხვა წარმოშობისა და ფუნქციის უჯრედების ტიპებზე და სიგნალის გადაცემით რამდენიმე სხვადასხვა უჯრედშიდა მესინჯერისა და ტრანსკრიფციის ფაქტორების გამოყენებით.

9. ციტოკინებს ახასიათებთ ბიოლოგიური მოქმედების ურთიერთშემცვლელობა. რამდენიმე სხვადასხვა ციტოკინს შეუძლია გამოიწვიოს იგივე ბიოლოგიური ეფექტი ან ჰქონდეს მსგავსი აქტივობა. ციტოკინები იწვევენ ან თრგუნავენ საკუთარი თავის, სხვა ციტოკინების და მათი რეცეპტორების სინთეზს.

10. აქტივაციის სიგნალის საპასუხოდ უჯრედები ერთდროულად ასინთეზირებენ რამდენიმე ციტოკინს, რომლებიც მონაწილეობენ ციტოკინების ქსელის ფორმირებაში. ბიოლოგიური ეფექტები ქსოვილისა და სხეულის დონეზე დამოკიდებულია სხვა ციტოკინების არსებობასა და კონცენტრაციაზე სინერგიული, დანამატი ან საპირისპირო ეფექტებით.

11. ციტოკინებს შეუძლიათ გავლენა მოახდინონ სამიზნე უჯრედების პროლიფერაციაზე, დიფერენციაციაზე და ფუნქციურ აქტივობაზე.

12. ციტოკინები უჯრედებზე მოქმედებენ სხვადასხვა გზით: აუტოკრინული - უჯრედზე, რომელიც ასინთეზირებს და გამოყოფს ამ ციტოკინს; პარაკრინი - უჯრედებზე, რომლებიც მდებარეობს მწარმოებელ უჯრედთან ახლოს, მაგალითად, ანთების ფოკუსში ან ლიმფურ ორგანოში; ენდოკრინული - დისტანციურად ნებისმიერი ორგანოსა და ქსოვილის უჯრედებზე, მიმოქცევაში შესვლის შემდეგ. ამ უკანასკნელ შემთხვევაში, ციტოკინების მოქმედება ჰგავს ჰორმონების მოქმედებას (ნახ. 2).

ბრინჯი. 1. იგივე ციტოკინი შეიძლება წარმოიქმნას სხვადასხვა ჰისტოგენეტიკური წარმოშობის სხეულის უჯრედების მიერ სხვადასხვა ორგანოში და იმოქმედოს მრავალ ტიპის უჯრედზე, რაც იწვევს სხვადასხვა ეფექტს სამიზნე უჯრედების ტიპის მიხედვით.

ბრინჯი. 2. ციტოკინების ბიოლოგიური მოქმედების გამოვლინების სამი ვარიანტი.

როგორც ჩანს, ციტოკინის რეგულირების სისტემის ფორმირება მოხდა ევოლუციურად მრავალუჯრედული ორგანიზმების განვითარებასთან ერთად და განპირობებული იყო უჯრედშორისი ურთიერთქმედების შუამავლების ფორმირების აუცილებლობით, რომლებიც შეიძლება შეიცავდეს ჰორმონებს, ნეიროპეპტიდებს, ადჰეზიურ მოლეკულებს და სხვას. ამ თვალსაზრისით, ციტოკინები ყველაზე უნივერსალური მარეგულირებელი სისტემაა, რადგან მათ შეუძლიათ გამოიჩინონ ბიოლოგიური აქტივობა როგორც მწარმოებელი უჯრედის მიერ სეკრეციის შემდეგ (ადგილობრივად და სისტემურად), ასევე უჯრედშორისი კონტაქტის დროს, ბიოლოგიურად აქტიური მემბრანული ფორმის სახით. ციტოკინების ეს სისტემა განსხვავდება ადჰეზიური მოლეკულებისგან, რომლებიც ასრულებენ ვიწრო ფუნქციებს მხოლოდ უჯრედებთან უშუალო კონტაქტის დროს. ამავდროულად, ციტოკინური სისტემა განსხვავდება ჰორმონებისგან, რომლებიც ძირითადად სინთეზირებულია სპეციალიზებული ორგანოების მიერ და ახდენენ თავის ეფექტს სისხლის მიმოქცევის სისტემაში მოხვედრის შემდეგ.

ციტოკინების როლი სხეულის ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირებაში.

ციტოკინების როლი სხეულის ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირებაში შეიძლება დაიყოს 4 ძირითად კომპონენტად:

1. ემბრიოგენეზის, ორგანოების ფორმირებისა და განვითარების რეგულირება, მ.შ. იმუნური სისტემის ორგანოები.

2. გარკვეული ნორმალური ფიზიოლოგიური ფუნქციების რეგულირება.

3. ორგანიზმის დაცვითი რეაქციების რეგულირება ადგილობრივ და სისტემურ დონეზე.

4. ქსოვილის რეგენერაციის პროცესების რეგულირება.

ცალკეული ციტოკინების გენების გამოხატვა ხდება ემბრიონის განვითარების გარკვეულ ეტაპებზე სტადიის სპეციფიკური წესით. ღეროვანი უჯრედების ფაქტორი, ტრანსფორმირებადი ზრდის ფაქტორები, TNF ოჯახის ციტოკინები და ქიმიოკინები არეგულირებს სხვადასხვა უჯრედების დიფერენციაციას და მიგრაციას და იმუნური სისტემის ორგანოების ფორმირებას. ამის შემდეგ ზოგიერთი ციტოკინის სინთეზი შეიძლება არ განახლდეს, ზოგი კი აგრძელებს ნორმალური ფიზიოლოგიური პროცესების რეგულირებას ან მონაწილეობას დამცავი რეაქციების განვითარებაში.

იმისდა მიუხედავად, რომ ციტოკინების უმეტესობა ტიპიური ინდუქციური შუამავლებია და არ სინთეზირდება უჯრედების მიერ ანთებითი და იმუნური პასუხის მიღმა პოსტნატალურ პერიოდში, ზოგიერთი ციტოკინი არ ექვემდებარება ამ წესს. გენის კონსტიტუციური ექსპრესიის შედეგად, ზოგიერთი მათგანი მუდმივად სინთეზირდება და საკმაოდ დიდი რაოდენობით მიმოქცევაშია, რაც არეგულირებს ცალკეული უჯრედების ტიპების გამრავლებასა და დიფერენციაციას მთელი სიცოცხლის განმავლობაში. ციტოკინების მიერ ფუნქციების ფიზიოლოგიური რეგულირების ამ ტიპის მაგალითები შეიძლება იყოს ერითროპოეტინის მუდმივად მაღალი დონე და ზოგიერთი CSF ჰემატოპოეზის უზრუნველსაყოფად. ციტოკინების მიერ სხეულის თავდაცვის რეაქციების რეგულირება ხდება არა მხოლოდ იმუნურ სისტემაში, არამედ მთელი ორგანიზმის დონეზე თავდაცვითი რეაქციების ორგანიზებით, ანთების განვითარების თითქმის ყველა ასპექტის რეგულირებისა და იმუნური პასუხის გამო. ეს ფუნქცია, რომელიც ყველაზე მნიშვნელოვანია მთელი ციტოკინური სისტემისთვის, დაკავშირებულია ციტოკინების ბიოლოგიური მოქმედების ორ ძირითად მიმართულებასთან - დაცვა ინფექციური აგენტებისგან და დაზიანებული ქსოვილების აღდგენა. ციტოკინები, პირველ რიგში, არეგულირებენ ადგილობრივი დამცავი რეაქციების განვითარებას ქსოვილებში, რომლებიც მოიცავს სხვადასხვა ტიპის სისხლის უჯრედებს, ენდოთელიუმს, შემაერთებელ ქსოვილსა და ეპითელიუმს. ლოკალურ დონეზე დაცვა ვითარდება ტიპიური ანთებითი რეაქციის ფორმირებით მისი კლასიკური გამოვლინებებით: ჰიპერემია, შეშუპების განვითარება, ტკივილის გამოჩენა და დისფუნქცია. ციტოკინის სინთეზი იწყება მაშინ, როდესაც პათოგენები შეაღწევენ ქსოვილებში ან არღვევენ მათ მთლიანობას, რაც ჩვეულებრივ ხდება პარალელურად. ციტოკინების წარმოება არის უჯრედული პასუხის ნაწილი, რომელიც დაკავშირებულია მიელომონოციტური უჯრედების მიერ სხვადასხვა პათოგენების მსგავსი სტრუქტურული კომპონენტების ამოცნობასთან, რომელსაც უწოდებენ პათოგენთან ასოცირებულ მოლეკულურ ნიმუშებს. პათოგენების ასეთი სტრუქტურების მაგალითებია გრამუარყოფითი ბაქტერიების ლიპოპოლისაქარიდები, გრამდადებითი მიკროორგანიზმების პეპტიდოგლიკანები, ფლაგელინი ან CpolyG თანმიმდევრობით მდიდარი დნმ, რაც დამახასიათებელია ყველა ტიპის ბაქტერიის დნმ-ისთვის. ლეიკოციტები გამოხატავს შესაბამისი ნიმუშის ამოცნობის რეცეპტორებს, რომლებსაც ასევე უწოდებენ Toll-ის მსგავსი რეცეპტორებს (TLR) და სპეციფიკურია მიკროორგანიზმების გარკვეული სტრუქტურული ნიმუშებისთვის. მიკროორგანიზმების ან მათი კომპონენტების TLR-თან ურთიერთქმედების შემდეგ, ხდება უჯრედშიდა სიგნალის გადაცემის კასკადი, რაც იწვევს ლეიკოციტების ფუნქციონალური აქტივობის გაზრდას და ციტოკინის გენების ექსპრესიას.

TLR-ის გააქტიურება იწვევს ციტოკინების ორი ძირითადი ჯგუფის სინთეზს: პროანთებითი ციტოკინები და I ტიპის ინტერფერონები, ძირითადად IFNα/β. მთავარი მოვლენა არის პროანთებითი ციტოკინების კომპლექსის სინთეზი IL-1, IL-6 ოჯახებიდან. TNF და ქიმიოკინები, რომლებიც ასტიმულირებენ შემდგომი მოვლენების უმეტესობას ანთებითი რეაქციის განვითარებაში და უზრუნველყოფენ სხვადასხვა ტიპის უჯრედების გააქტიურებას, რომლებიც მონაწილეობენ ანთების შენარჩუნებასა და რეგულაციაში, მათ შორის ყველა ტიპის ლეიკოციტების, დენდრიტული უჯრედების, T. და B ლიმფოციტები, NK უჯრედები, ენდოთელური და ეპითელური უჯრედები, ფიბრობლასტები და სხვა. ეს უზრუნველყოფს ანთებითი პასუხის განვითარების თანმიმდევრულ ეტაპებს, რაც არის თანდაყოლილი იმუნიტეტის განხორციელების მთავარი მექანიზმი. გარდა ამისა, დენდრიტული უჯრედები იწყებენ IL-12 ოჯახის ციტოკინების სინთეზს, რომლებიც ასტიმულირებენ დამხმარე T-ლიმფოციტების დიფერენციაციას, რაც ერთგვარი ხიდს წარმოადგენს სპეციფიკური იმუნური რეაქციების განვითარების დასაწყისამდე, რომლებიც დაკავშირებულია სპეციფიკური ანტიგენის ამოცნობასთან. მიკროორგანიზმების სტრუქტურები.

მეორე არანაკლებ მნიშვნელოვანი მექანიზმი, რომელიც დაკავშირებულია IFN-ის სინთეზთან, უზრუნველყოფს ანტივირუსული დაცვის განხორციელებას. I ტიპის ინტერფერონებს აქვთ 4 ძირითადი ბიოლოგიური თვისება:

1. პირდაპირი ანტივირუსული ეფექტი ტრანსკრიფციის ბლოკირებით.

2. უჯრედების პროლიფერაციის დათრგუნვა, რომელიც აუცილებელია ვირუსის გავრცელების დასაბლოკად.

3. NK უჯრედების ფუნქციების გააქტიურება, რომლებსაც აქვთ ვირუსით ინფიცირებული სხეულის უჯრედების ლიზისის უნარი.

4. I კლასის ძირითადი ჰისტოთავსებადობის კომპლექსის მოლეკულების გაძლიერებული ექსპრესია, რომელიც აუცილებელია ინფიცირებული უჯრედების მიერ ვირუსული ანტიგენების ციტოტოქსიური T ლიმფოციტების წარმოდგენის ეფექტურობის გასაზრდელად. ეს იწვევს T ლიმფოციტების მიერ ვირუსით ინფიცირებული უჯრედების სპეციფიკური ამოცნობის გააქტიურებას - ვირუსით ინფიცირებული სამიზნე უჯრედების ლიზისის პირველი ეტაპი.

შედეგად, პირდაპირი ანტივირუსული ეფექტის გარდა, აქტიურდება როგორც თანდაყოლილი (NK უჯრედები), ასევე შეძენილი (T- ლიმფოციტები) იმუნიტეტის მექანიზმები. ეს არის მაგალითი იმისა, თუ როგორ შეუძლია ერთ პატარა ციტოკინის მოლეკულას, რომელსაც აქვს ანტისხეულების მოლეკულების მეგავატზე 10-ჯერ ნაკლები MW, ბიოლოგიური მოქმედების პლიოტროპული ტიპის გამო, შეუძლია გაააქტიუროს დამცავი რეაქციების სრულიად განსხვავებული მექანიზმები, რომლებიც მიმართულია ერთი მიზნის მისაღწევად - ამოღება. ვირუსი, რომელიც შევიდა სხეულში.

ქსოვილის დონეზე ციტოკინები პასუხისმგებელნი არიან ანთების განვითარებაზე და შემდეგ ქსოვილის რეგენერაციაზე. სისტემური ანთებითი რეაქციის განვითარებით (მწვავე ფაზის პასუხი), ციტოკინები გავლენას ახდენენ სხეულის თითქმის ყველა ორგანოსა და სისტემაზე, რომლებიც მონაწილეობენ ჰომეოსტაზის რეგულაციაში. ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების მოქმედება ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე იწვევს მადის დაქვეითებას და ქცევითი რეაქციების მთელი კომპლექსის ცვლილებას. საკვების ძიების დროებით შეწყვეტა და სექსუალური აქტივობის შემცირება სასარგებლოა ენერგიის დაზოგვის თვალსაზრისით მხოლოდ ერთი ამოცანისთვის - შემოჭრილ პათოგენთან ბრძოლაში. ეს სიგნალი მოწოდებულია ციტოკინებით, რადგან მათი შეყვანა ცირკულაციაში, რა თქმა უნდა, ნიშნავს, რომ ადგილობრივი დაცვა ვერ უმკლავდება პათოგენს და საჭიროა სისტემური ანთებითი პასუხი. სისტემური ანთებითი რეაქციის ერთ-ერთი პირველი გამოვლინება, რომელიც დაკავშირებულია ციტოკინების მოქმედებასთან ჰიპოთალამუსის თერმორეგულაციის ცენტრში, არის სხეულის ტემპერატურის მატება. ტემპერატურის მატება ეფექტური დამცავი რეაქციაა, ვინაიდან ამაღლებულ ტემპერატურაზე ზოგიერთი ბაქტერიის გამრავლების უნარი მცირდება, მაგრამ, პირიქით, იზრდება ლიმფოციტების გამრავლება.

ღვიძლში, ციტოკინების გავლენის ქვეშ, იზრდება მწვავე ფაზის ცილების და კომპლემენტის სისტემის კომპონენტების სინთეზი, რომლებიც აუცილებელია პათოგენთან საბრძოლველად, მაგრამ ამავე დროს მცირდება ალბუმინის სინთეზი. ციტოკინების სელექციური მოქმედების კიდევ ერთი მაგალითია სისხლის პლაზმის იონური შემადგენლობის ცვლილება სისტემური ანთებითი რეაქციის განვითარების დროს. ამ შემთხვევაში რკინის იონების დონე იკლებს, მაგრამ თუთიის იონების დონე იზრდება, მაგრამ ცნობილია, რომ ბაქტერიული უჯრედის რკინის იონების ჩამორთმევა ნიშნავს მისი პროლიფერაციული პოტენციალის შემცირებას (ლაქტოფერინის ეფექტი ამაზეა დაფუძნებული). მეორეს მხრივ, თუთიის დონის მატება აუცილებელია იმუნური სისტემის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის, კერძოდ, აუცილებელია შრატში ბიოლოგიურად აქტიური თიმის ფაქტორი - ერთ-ერთი მთავარი თიმის ჰორმონი, რომელიც უზრუნველყოფს ლიმფოციტების დიფერენციაციას. ციტოკინების გავლენა ჰემატოპოეზის სისტემაზე დაკავშირებულია ჰემატოპოეზის მნიშვნელოვან გააქტიურებასთან. ლეიკოციტების რაოდენობის ზრდა აუცილებელია დანაკარგების შესავსებად და უჯრედების, ძირითადად ნეიტროფილური გრანულოციტების რაოდენობის გაზრდის მიზნით, ჩირქოვანი ანთების ფოკუსში. სისხლის კოაგულაციის სისტემაზე ზემოქმედება მიზნად ისახავს კოაგულაციის გაძლიერებას, რაც აუცილებელია სისხლდენის შესაჩერებლად და პათოგენის უშუალო ბლოკირებისთვის.

ამრიგად, სისტემური ანთების განვითარებით, ციტოკინები ავლენენ ბიოლოგიური აქტივობის უზარმაზარ სპექტრს და ხელს უშლიან სხეულის თითქმის ყველა სისტემის ფუნქციონირებას. თუმცა, არც ერთი ცვლილება არ არის შემთხვევითი: ყველა მათგანი ან საჭიროა დამცავი რეაქციების პირდაპირი გააქტიურებისთვის, ან სასარგებლოა ენერგიის ნაკადების გადართვის თვალსაზრისით მხოლოდ ერთი ამოცანისთვის - შემოჭრილ პათოგენთან ბრძოლაში. ცალკეული გენების გამოხატვის რეგულირების, ჰორმონალური ცვლილებებისა და ქცევითი რეაქციების ცვლილებების სახით, ციტოკინები უზრუნველყოფენ სხეულის იმ სისტემების ჩართვას და მაქსიმალურ ეფექტურობას, რომლებიც საჭიროა მოცემულ დროს დამცავი რეაქციების განვითარებისთვის. მთელი ორგანიზმის დონეზე ციტოკინები ურთიერთობენ იმუნურ, ნერვულ, ენდოკრინულ, ჰემატოპოეზურ და სხვა სისტემებს შორის და ემსახურებიან მათ ჩართვას ერთიანი დამცავი რეაქციის ორგანიზებასა და რეგულირებაში. ციტოკინები ემსახურება როგორც ორგანიზების სისტემას, რომელიც აყალიბებს და არეგულირებს სხეულის დამცავი რეაქციების მთელ კომპლექსს პათოგენების შეყვანის დროს. როგორც ჩანს, ასეთი მარეგულირებელი სისტემა ჩამოყალიბდა ევოლუციურად და აქვს უპირობო სარგებელი მაკროორგანიზმის ყველაზე ოპტიმალური დამცავი პასუხისთვის. ამიტომ, როგორც ჩანს, შეუძლებელია დამცავი რეაქციების კონცეფციის შეზღუდვა მხოლოდ არასპეციფიკური წინააღმდეგობის მექანიზმების მონაწილეობით და სპეციფიკური იმუნური პასუხით. მთელი სხეული და ყველა სისტემა, რომელიც ერთი შეხედვით არ არის დაკავშირებული იმუნიტეტის შენარჩუნებასთან, მონაწილეობს ერთ დამცავ რეაქციაში.

ციტოკინის სპეციფიკური კვლევები.

ციტოკინების მნიშვნელობა ბავშვებში მსხვილი ნაწლავის ანთებითი დაავადებების პათოგენეზში.

ს.ვ. ბელმერი, ა.ს. სიმბირცევი, ო.ვ. გოლოვენკო, ლ.ვ. ბუბნოვა, ლ.მ. კარპინა, ნ.ე. შჩიგოლევა, თ.ლ. მიხაილოვა. რუსეთის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის კოლოპროქტოლოგიის სახელმწიფო კვლევითი ცენტრი, მოსკოვი და უაღრესად სუფთა ბიოლოგიური პრეპარატების სახელმწიფო კვლევითი ინსტიტუტი, სანქტ-პეტერბურგი მუშაობენ ციტოკინების მნიშვნელობის შესასწავლად ბავშვებში მსხვილი ნაწლავის ანთებითი დაავადებების პათოგენეზში. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ქრონიკული ანთებითი დაავადებები ამჟამად ერთ-ერთ წამყვან ადგილს იკავებს ბავშვებში საჭმლის მომნელებელი სისტემის პათოლოგიაში. განსაკუთრებული მნიშვნელობა ენიჭება მსხვილი ნაწლავის ანთებით დაავადებებს (IBD), რომელთა სიხშირე სტაბილურად იზრდება მთელ მსოფლიოში. ხანგრძლივი კურსი ხშირი და ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური რეციდივებით, ადგილობრივი და სისტემური გართულებების განვითარებით - ეს ყველაფერი იწვევს დაავადების პათოგენეზის საფუძვლიან შესწავლას ITD-ის მკურნალობის ახალი მიდგომების ძიებაში. ბოლო ათწლეულების განმავლობაში, წყლულოვანი კოლიტის (UC) სიხშირე იყო 510 შემთხვევა წელიწადში 100 ათას მოსახლეზე, კრონის დაავადების (CD) 16 შემთხვევა წელიწადში 100 ათას მოსახლეობაზე. რუსეთსა და მოსკოვის რეგიონში გავრცელების მაჩვენებლები შეესაბამება საშუალო ევროპულ მონაცემებს, მაგრამ მნიშვნელოვნად დაბალია, ვიდრე სკანდინავიის ქვეყნებში, ამერიკაში, ისრაელსა და ინგლისში. UC–თვის გავრცელება არის 19.3 100 ათას ადამიანზე, სიხშირე 1.2 100 ათას ადამიანზე წელიწადში. CD-სთვის პრევალენტობა არის 3.0 100 ათას ადამიანზე, სიხშირე 0.2 100 ათას ადამიანზე წელიწადში. ის ფაქტი, რომ ყველაზე მაღალი სიხშირე აღინიშნება მაღალგანვითარებულ ქვეყნებში, განპირობებულია არა მხოლოდ სოციალური და ეკონომიკური ფაქტორებით, არამედ პაციენტების გენეტიკური და იმუნოლოგიური მახასიათებლებით, რაც განსაზღვრავს ITD-სადმი მიდრეკილებას. ეს ფაქტორები ფუნდამენტურია ITD-ის წარმოშობის იმუნოპათოგენეტიკურ თეორიაში. ვირუსული და/ან ბაქტერიული თეორიები ხსნის მხოლოდ დაავადების მწვავე დაწყებას, ხოლო პროცესის ქრონიკულობა განპირობებულია როგორც გენეტიკური მიდრეკილებით, ასევე იმუნური პასუხის მახასიათებლებით, რომლებიც ასევე გენეტიკურად არის განსაზღვრული. უნდა აღინიშნოს, რომ ITD ამჟამად კლასიფიცირებულია, როგორც დაავადება გენეტიკურად ჰეტეროგენული კომპლექსური მიდრეკილებით. იდენტიფიცირებულია 15-ზე მეტი სავარაუდო კანდიდატი გენი 2 ჯგუფიდან (იმუნური სპეციფიკური და იმუნორეგულატორი), რომლებიც იწვევენ მემკვიდრეობით მიდრეკილებას. მიდრეკილება, სავარაუდოდ, განისაზღვრება რამდენიმე გენით, რომლებიც განსაზღვრავენ იმუნოლოგიური და ანთებითი რეაქციების ბუნებას. მრავალი კვლევის შედეგებზე დაყრდნობით შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ ITD-ის განვითარებასთან დაკავშირებული გენების ყველაზე სავარაუდო ლოკალიზაცია არის ქრომოსომა 3, 7, 12 და 16. ამჟამად დიდი ყურადღება ეთმობა T და B ლიმფოციტების ფუნქციის მახასიათებლების შესწავლას, ასევე ციტოკინებს და ანთებით შუამავლებს. აქტიურად არის შესწავლილი ინტერლეიკინების (IL), ინტერფერონების (IFN), სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-a (TNF-a), მაკროფაგების და აუტოანტისხეულების როლი მსხვილი ნაწლავის ლორწოვანი გარსის და ავტომიკროფლორას ცილების მიმართ. მათი დარღვევების თავისებურებები CD და UC-ში იდენტიფიცირებულია, მაგრამ გაურკვეველია, ეს ცვლილებები ძირითადად ხდება თუ მეორადი. პათოგენეზის მრავალი ასპექტის გასაგებად, ITD-ის პრეკლინიკურ სტადიაზე, ისევე როგორც პირველი რიგის ნათესავებში ჩატარებული კვლევები ძალიან მნიშვნელოვანი იქნებოდა. ანთებით შუამავლებს შორის განსაკუთრებული როლი ენიჭება ციტოკინებს, რომლებიც წარმოადგენენ პოლიპეპტიდური მოლეკულების ჯგუფს 5-დან 50 კდალ-მდე მასით, რომლებიც მონაწილეობენ სხეულის თავდაცვის რეაქციების ფორმირებასა და რეგულირებაში. სხეულის დონეზე ციტოკინები ურთიერთობენ იმუნურ, ნერვულ, ენდოკრინულ, ჰემატოპოეზურ და სხვა სისტემებს შორის და ემსახურებიან მათ ჩართვას დამცავი რეაქციების ორგანიზებასა და რეგულირებაში. ციტოკინების კლასიფიკაცია ნაჩვენებია ცხრილში 2. ციტოკინების უმეტესობა არ სინთეზირდება უჯრედების მიერ ანთებითი რეაქციისა და იმუნური პასუხის მიღმა. ციტოკინის გენების გამოხატვა იწყება ორგანიზმში პათოგენების შეღწევის, ანტიგენური გაღიზიანების ან ქსოვილის დაზიანების საპასუხოდ. ციტოკინის სინთეზის ერთ-ერთი ყველაზე ძლიერი ინდუქტორია ბაქტერიული უჯრედის კედლების კომპონენტები: LPS, პეპტიდოგლიკანები და მურამილ დიპეპტიდები. ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების მწარმოებლები ძირითადად არიან მონოციტები, მაკროფაგები, T უჯრედები და ა.შ. ანთებით პროცესზე გავლენის მიხედვით, ციტოკინები იყოფა ორ ჯგუფად: პროანთებით (IL-1, IL-6, IL-8, TNF. -a, IFN-g) და ანთების საწინააღმდეგო (IL-4, IL-10, TGF-b). ინტერლეუკინ-1 (IL-1) არის იმუნომარეგულირებელი შუამავალი, რომელიც გამოიყოფა ანთებითი რეაქციების, ქსოვილების დაზიანებისა და ინფექციების დროს (პროანთებითი ციტოკინი). IL-1 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს T უჯრედების გააქტიურებაში, როდესაც ისინი ურთიერთქმედებენ ანტიგენთან. ცნობილია IL-1-ის 2 ტიპი: IL-1a და IL-1b, ორი განსხვავებული გენის ადგილის პროდუქტები, რომლებიც განლაგებულია ადამიანის 2 ქრომოსომაზე. IL-1a რჩება უჯრედის შიგნით ან შეიძლება იყოს მემბრანული სახით, მცირე რაოდენობით ჩნდება უჯრედგარე სივრცეში. IL-1a-ს მემბრანული ფორმის როლი არის მაკროფაგებიდან T ლიმფოციტებსა და სხვა უჯრედებზე მააქტიურებელი სიგნალების გადაცემა უჯრედშორისი კონტაქტის დროს. IL-1a არის მთავარი მოკლე დიაპაზონის შუამავალი. IL-1b, განსხვავებით IL-1a, აქტიურად გამოიყოფა უჯრედების მიერ, მოქმედებს როგორც სისტემურად, ასევე ადგილობრივად. დღეს ცნობილია, რომ IL-1 არის ანთებითი რეაქციების ერთ-ერთი მთავარი შუამავალი, ასტიმულირებს T უჯრედების პროლიფერაციას, ზრდის IL-2 რეცეპტორის ექსპრესიას T უჯრედებზე და მათში IL-2-ის გამომუშავებას. IL-2, ანტიგენთან ერთად, იწვევს ნეიტროფილების გააქტიურებას და ადჰეზიას, ასტიმულირებს სხვა ციტოკინების (IL-2, IL-3, IL-6 და სხვ.) წარმოქმნას გააქტიურებული T უჯრედებისა და ფიბრობლასტების მიერ, ასტიმულირებს ფიბრობლასტების გამრავლებას. და ენდოთელური უჯრედები. სისტემურად, IL-1 მოქმედებს სინერგიულად TNF-a და IL-6-თან. როდესაც სისხლში კონცენტრაცია იზრდება, IL-1 გავლენას ახდენს ჰიპოთალამუსის უჯრედებზე და იწვევს სხეულის ტემპერატურის მატებას, ცხელებას, ძილიანობას, მადის დაქვეითებას და ასევე ასტიმულირებს ღვიძლის უჯრედებს მწვავე ფაზის ცილების წარმოქმნას (CRP, ამილოიდი A, a-). 2 მაკროგლობულინი და ფიბრინოგენი). IL4 (ქრომოსომა 5). აფერხებს მაკროფაგების აქტივაციას და ბლოკავს IFNg-ით სტიმულირებულ ბევრ ეფექტს, როგორიცაა IL1, აზოტის ოქსიდის და პროსტაგლანდინების გამომუშავება, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ანთების საწინააღმდეგო რეაქციებში და აქვს იმუნოსუპრესიული ეფექტი. IL6 (ქრომოსომა 7), ერთ-ერთი მთავარი ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინი, არის B უჯრედების და მაკროფაგების დიფერენციაციის საბოლოო ეტაპის მთავარი ინდუქტორი, ღვიძლის უჯრედების მიერ მწვავე ფაზის ცილების წარმოების ძლიერი სტიმულატორი. IL6-ის ერთ-ერთი მთავარი ფუნქციაა ანტისხეულების წარმოების სტიმულირება in vivo და in vitro. IL8 (ქრომოსომა 4). ეხება ქიმიოკინის შუამავლებს, რომლებიც იწვევენ ლეიკოციტების მიმართულ მიგრაციას (ქემოტაქსის) ანთების ადგილზე. IL10-ის მთავარი ფუნქციაა ციტოკინების წარმოების ჩახშობა T helper ტიპის 1 (TNFb, IFNg) და გააქტიურებული მაკროფაგების (TNF-a, IL1, IL12) მიერ. ახლა აღიარებულია, რომ იმუნური პასუხის ტიპები დაკავშირებულია ლიმფოციტების გააქტიურების ერთ-ერთ ვარიანტთან, პირველი ტიპის (TH2) ან მეორე ტიპის (TH3) დამხმარე T ლიმფოციტების კლონების უპირატესი მონაწილეობით. პროდუქტები TH2 და TH3 უარყოფითად მოქმედებს საპირისპირო კლონების გააქტიურებაზე. Th კლონის ერთ-ერთი ტიპის გადაჭარბებულმა გააქტიურებამ შეიძლება მიმართოს იმუნურ პასუხს განვითარების ერთ-ერთი ვარიანტის გასწვრივ. Th კლონის აქტივაციის ქრონიკული დისბალანსი იწვევს იმუნოპათოლოგიური მდგომარეობის განვითარებას. ციტოკინების ცვლილებები ITD-ში შეიძლება შეისწავლოს სხვადასხვა გზით, სისხლში ან ადგილზე მათი დონის განსაზღვრით. IL1 დონე იზრდება ნაწლავის ყველა ანთებითი დაავადების დროს. განსხვავებები UC-სა და CD-ს შორის მოიცავს IL2 ექსპრესიის გაზრდას. თუ UC-ში გამოვლინდა IL2-ის შემცირებული ან ნორმალური დონე, მაშინ CD-ში გამოვლინდა მისი გაზრდილი დონე. IL4 შემცველობა იზრდება UC-ში, ხოლო CD-ში ის რჩება ნორმალური ან მცირდება კიდეც. IL6-ის დონე, რომელიც შუამავალია მწვავე ფაზის რეაქციებში, ასევე იზრდება ანთების ყველა ფორმის დროს. მიღებული ციტოკინის პროფილის მონაცემები ვარაუდობს, რომ ქრონიკული ITD-ის ორი ძირითადი ფორმა ხასიათდება ციტოკინის განსხვავებული გააქტიურებით და ექსპრესიით. კვლევების შედეგები მიუთითებს, რომ ციტოკინის პროფილი, რომელიც დაფიქსირდა UC-ის მქონე პაციენტებში, უფრო შეესაბამება TH3 პროფილს, ხოლო CD-ის მქონე პაციენტებისთვის TH2 პროფილი უფრო დამახასიათებელად უნდა ჩაითვალოს. ამ ჰიპოთეზის მიმზიდველობა TH2 და TH3 პროფილების როლის შესახებ ასევე არის ის, რომ ციტოკინების გამოყენებამ შეიძლება შეცვალოს იმუნური პასუხი ამა თუ იმ მიმართულებით და გამოიწვიოს რემისია ციტოკინების ბალანსის აღდგენით. ეს შეიძლება დადასტურდეს, კერძოდ, IL10-ის გამოყენებით. შემდგომმა კვლევებმა უნდა აჩვენოს, არის თუ არა ციტოკინის პასუხი მეორადი ფენომენი გაღიზიანების საპასუხოდ, ან, პირიქით, შესაბამისი ციტოკინების ექსპრესია განსაზღვრავს სხეულის რეაქტიულობას შემდგომი კლინიკური გამოვლინებების განვითარებით. ბავშვებში ITD-ში ციტოკინების დონე ჯერ არ არის შესწავლილი. ეს ნაშრომი არის სამეცნიერო კვლევის პირველი ნაწილი, რომელიც ეძღვნება ბავშვებში ITD-ში ციტოკინის სტატუსის შესწავლას. ამ სამუშაოს მიზანი იყო მაკროფაგების ჰუმორული აქტივობის შესწავლა UC და CD-ით დაავადებული ბავშვების სისხლში დონის (IL1a, IL8) განსაზღვრით, ასევე მათი დინამიკის თერაპიის დროს. 2000 წლიდან 2002 წლამდე რუსეთის ბავშვთა კლინიკური საავადმყოფოს გასტროენტეროლოგიურ განყოფილებაში გამოიკვლიეს 34 UC და 19 CD-ით 4-დან 16 წლამდე ასაკის ბავშვი. დიაგნოზი დადასტურდა ანამნეზიურად, ენდოსკოპიური და მორფოლოგიურად. პრო-ანთებითი ციტოკინების IL1a, IL8 დონის კვლევა ჩატარდა ფერმენტთან დაკავშირებული იმუნოსორბენტული ანალიზის (ELISA) გამოყენებით. IL1a, IL8-ის კონცენტრაციის დასადგენად გამოყენებული იქნა შპს ციტოკინის (სანქტ-პეტერბურგი, რუსეთი) მიერ წარმოებული სატესტო სისტემები. ანალიზი ჩატარდა სახელმწიფო სამეცნიერო ცენტრის უაღრესად სუფთა ბიოლოგიური პრეპარატების კვლევითი ინსტიტუტის იმუნოფარმაკოლოგიის ლაბორატორიაში (ლაბორატორიის ხელმძღვანელი, მედიცინის მეცნიერებათა დოქტორი, პროფ. ა.ს. სიმბირცევი). კვლევის დროს მიღებულმა შედეგებმა გამოავლინა IL1a, IL8 დონის მნიშვნელოვანი ზრდა გამწვავების პერიოდში, უფრო გამოხატული UC-ის მქონე ბავშვებში, ვიდრე ბავშვებში CD-ით. გამწვავების გარდა, პრო-ანთებითი ციტოკინების დონე მცირდება, მაგრამ არ აღწევს ნორმალურ დონეს. UC-ში IL-1a, IL-8-ის დონე გაიზარდა გამწვავების პერიოდში ბავშვების 76.2% და 90%–ში, ხოლო რემისიის პერიოდში – 69.2% და 92.3% შესაბამისად. CD-ში IL-1a, IL-8-ის დონე იზრდება გამწვავების პერიოდში ბავშვების 73.3% და 86.6%, ხოლო რემისიის პერიოდში - 50% და 75% შესაბამისად.

დაავადების სიმძიმის მიხედვით, ბავშვებს მკურნალობდნენ ამინოსალიცილატებით ან გლუკოკორტიკოიდებით. თერაპიის ბუნებამ მნიშვნელოვნად იმოქმედა ციტოკინების დონის დინამიკაზე. ამინოსალიცილატებით თერაპიის დროს, ანთების პროფილაქტიკური ციტოკინების დონეები ბავშვთა ჯგუფში UC და CD-ით საგრძნობლად მაღალი იყო, ვიდრე საკონტროლო ჯგუფში. უფრო მეტიც, უფრო მაღალი მაჩვენებლები დაფიქსირდა UC-ის მქონე ბავშვების ჯგუფში. UC-ში ამინოსალიცილატებით თერაპიის დროს, IL1a, IL8 იზრდება ბავშვების 82.4% და 100% შესაბამისად, ხოლო გლუკოკორტიკოიდებით თერაპიის დროს ბავშვების 60%-ში ორივე ციტოკინისთვის. CD-ში, IL1a, IL8 იზრდება ყველა ბავშვში ამინოსალიცილატებით თერაპიის დროს, ხოლო გლუკოკორტიკოიდებით თერაპიის დროს ბავშვების 55.5% და 77.7% შესაბამისად. ამრიგად, ამ კვლევის შედეგები მიუთითებს იმუნური სისტემის მაკროფაგური კომპონენტის მნიშვნელოვან მონაწილეობაზე პათოგენეტიკურ პროცესში UC და CD მქონე ბავშვების უმრავლესობაში. ამ კვლევაში მიღებული მონაცემები ძირეულად არ განსხვავდება ზრდასრული პაციენტების გამოკვლევის შედეგად მიღებული მონაცემებისგან. IL1a და IL8 დონეებში განსხვავებები UC და CD-ის მქონე პაციენტებში არის რაოდენობრივი, მაგრამ არა ხარისხობრივი, რაც მიუთითებს ამ ცვლილებების არასპეციფიკურ ხასიათზე, ქრონიკული ანთებითი პროცესის მიმდინარეობის გამო. აქედან გამომდინარე, ამ მაჩვენებლებს არ აქვთ დიაგნოსტიკური მნიშვნელობა. IL1a და IL8 დონის დინამიური კვლევის შედეგები ასაბუთებს გლუკოკორტიკოიდული პრეპარატებით თერაპიის უფრო მაღალ ეფექტურობას ამინოსალიცილებთან შედარებით. წარმოდგენილი მონაცემები ITD-ით დაავადებული ბავშვების ციტოკინური სტატუსის კვლევის პირველი ეტაპის შედეგია. პრობლემის შემდგომი შესწავლა საჭიროა სხვა ანთებითი და ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების ინდიკატორების გათვალისწინებით.

აზოტის ოქსიდის და ციტოკინების როლი ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომის განვითარებაში.

T.A. Shumatova, V.B. Shumatov, E.V. Markelova, L.G. Sukhoteplaya სწავლობენ ამ პრობლემას: ვლადივოსტოკის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის ანესთეზიოლოგიისა და რეანიმატოლოგიის განყოფილება. ფილტვის მწვავე ტრავმის სინდრომი (მოზრდილთა რესპირატორული დისტრეს სინდრომი, ARDS) არის მწვავე რესპირატორული უკმარისობის ერთ-ერთი ყველაზე მძიმე ფორმა, რომელიც გვხვდება პაციენტებში მძიმე ტრავმის, სეფსისის, პერიტონიტის, პანკრეატიტის, დიდი სისხლის დაკარგვის, ასპირაციის, ფართო ქირურგიული ჩარევის შემდეგ და შემთხვევების 50-60% იწვევს სიკვდილს. ARDS-ის პათოგენეზის კვლევების მონაცემები, სინდრომის ადრეული დიაგნოსტიკისა და პროგნოზის კრიტერიუმების შემუშავება ცოტაა და საკმაოდ წინააღმდეგობრივია, რაც არ იძლევა თანმიმდევრული დიაგნოსტიკური და მკურნალობის კონცეფციის შემუშავების საშუალებას. დადგენილია, რომ ARDS საფუძვლად უდევს ფილტვის კაპილარების ენდოთელიუმის და ალვეოლის ეპითელიუმის დაზიანებას, სისხლის რეოლოგიური თვისებების დარღვევას, რაც იწვევს ინტერსტიციული და ალვეოლარული ქსოვილის შეშუპებას, ანთებას, ატელექტაზს და ფილტვის. ჰიპერტენზია. ბოლო წლების ლიტერატურაში საკმარისი ინფორმაცია გამოჩნდა უჯრედული და ქსოვილოვანი მეტაბოლიზმის უნივერსალური რეგულატორის - აზოტის ოქსიდის შესახებ. აზოტის ოქსიდის (NO) ინტერესი უპირველეს ყოვლისა განპირობებულია იმით, რომ ის მონაწილეობს მრავალი ფუნქციის რეგულირებაში, მათ შორის სისხლძარღვთა ტონუსში, გულის შეკუმშვაში, თრომბოციტების აგრეგაციაში, ნეიროტრანსმისიაში, ATP და ცილების სინთეზში და იმუნურ დაცვაში. გარდა ამისა, მოლეკულური სამიზნის არჩევიდან და მასთან ურთიერთქმედების მახასიათებლებიდან გამომდინარე, NO-ს ასევე აქვს დამაზიანებელი ეფექტი. ითვლება, რომ უჯრედების გააქტიურების გამომწვევი მიზეზი არის გაუწონასწორებელი ციტოკინემია. ციტოკინები არის ხსნადი პეპტიდები, რომლებიც მოქმედებენ როგორც იმუნური სისტემის შუამავლები და უზრუნველყოფენ უჯრედულ თანამშრომლობას, დადებით და უარყოფით იმუნორეგულაციას. ჩვენ შევეცადეთ სისტემატიზებულიყო ლიტერატურაში არსებული ინფორმაცია NO და ციტოკინების როლის შესახებ ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომის განვითარებაში. NO არის წყალში და ცხიმში ხსნადი გაზი. მისი მოლეკულა არის არასტაბილური თავისუფალი რადიკალი, ადვილად ვრცელდება ქსოვილში, შეიწოვება და ნადგურდება ისე სწრაფად, რომ მას შეუძლია გავლენა მოახდინოს მხოლოდ უშუალო გარემოს უჯრედებზე. NO მოლეკულას აქვს კლასიკური მესინჯერების თანდაყოლილი ყველა თვისება: ის სწრაფად წარმოიქმნება, მოქმედებს ძალიან დაბალ კონცენტრაციებში და გარე სიგნალის შეწყვეტის შემდეგ სწრაფად გადაიქცევა სხვა ნაერთებად, იჟანგება სტაბილური არაორგანული აზოტის ოქსიდები: ნიტრიტი და ნიტრატი. ქსოვილში NO-ს სიცოცხლის ხანგრძლივობა, სხვადასხვა წყაროების მიხედვით, 5-დან 30 წამამდეა. NO-ს ძირითადი მოლეკულური სამიზნეებია რკინის შემცველი ფერმენტები და ცილები: ხსნადი გუანილატციკლაზა, ნიტროოქსიდის სინთეზა (NOS), ჰემოგლობინი, მიტოქონდრიული ფერმენტები, კრებსის ციკლის ფერმენტები, ცილების და დნმ-ის სინთეზი. NO სინთეზი ორგანიზმში ხდება ამინომჟავის L-არგინინის აზოტის შემცველი ნაწილის ფერმენტული გარდაქმნების გზით სპეციფიური ფერმენტის NOS-ის გავლენის ქვეშ და შუამავლობს კალციუმის იონების ურთიერთქმედებით კალმოდულინთან. ფერმენტი ინაქტივირებულია დაბალ კონცენტრაციებში და მაქსიმალური აქტიურია 1 μM თავისუფალი კალციუმის დროს. გამოვლენილია NOS-ის ორი იზოფორმა: კონსტიტუციური (cNOS) და ინდუცირებული (iNOS), რომლებიც სხვადასხვა გენის პროდუქტებია. კალციუმ-კალმოდულინზე დამოკიდებული cNOS მუდმივად იმყოფება უჯრედში და ხელს უწყობს მცირე რაოდენობით NO-ს გამოყოფას რეცეპტორებისა და ფიზიკური სტიმულაციის საპასუხოდ. ამ იზოფორმის მიერ წარმოებული NO მოქმედებს როგორც გადამტანი რიგი ფიზიოლოგიური რეაქციების დროს. კალციუმ-კალმოდულინის დამოუკიდებელი iNOS იწარმოება სხვადასხვა ტიპის უჯრედებში, პროანთებითი ციტოკინების, ენდოტოქსინების და ოქსიდანტების საპასუხოდ. ეს NOS იზოფორმი გადაიწერება სპეციფიკური გენების მიერ მე-17 ქრომოსომაზე და ხელს უწყობს დიდი რაოდენობით NO-ს სინთეზს. ფერმენტი ასევე კლასიფიცირდება სამ ტიპად: NOS-I (ნეირონული), NOS-II (მაკროფაგები), NOS-III (ენდოთელური). ფერმენტების ოჯახი, რომლებიც ასინთეზირებენ NO-ს, გვხვდება ფილტვის სხვადასხვა უჯრედებში: ბრონქულ ეპითელურ უჯრედებში, ალვეოლოციტებში, ალვეოლურ მაკროფაგებში, მასტ უჯრედებში, ბრონქული არტერიების და ვენების ენდოთელური უჯრედებში, ბრონქული მილების და სისხლძარღვების გლუვ მიოციტებში. , არაადრენერგულ არაქოლინერგულ ნეირონებში. ადამიანებისა და ძუძუმწოვრების ბრონქებისა და ალვეოლების ეპითელური უჯრედების კონსტიტუციური უნარი NO-ს გამოყოფისთვის დადასტურებულია მრავალრიცხოვან კვლევებში. დადგენილია, რომ NO-ს წარმოქმნაში მონაწილეობს ადამიანის სასუნთქი გზების ზედა ნაწილები, ისევე როგორც ქვედა ნაწილები. ტრაქეოსტომიის მქონე პაციენტებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ტრაქეოსტომიის მეშვეობით ჰაერში ამოსუნთქული აირის რაოდენობა მნიშვნელოვნად ნაკლებია ცხვირისა და პირის ღრუსთან შედარებით. მექანიკურ ვენტილაციაზე მყოფ პაციენტებში ენდოგენური NO-ს სინთეზი მნიშვნელოვნად მოქმედებს. კვლევა ადასტურებს, რომ NO-ის გამოყოფა ხდება ბრონქოდილატაციის დროს და კონტროლდება საშოს ნერვული სისტემის მიერ. მიღებულია მონაცემები, რომ NO-ს წარმოქმნა ადამიანის სასუნთქი გზების ეპითელიუმში იზრდება სასუნთქი სისტემის ანთებითი დაავადებების დროს. გაზის სინთეზი იზრდება ციტოკინების, აგრეთვე ენდოტოქსინებისა და ლიპოპოლისაქარიდების გავლენის ქვეშ გამოწვეული NOS-ის გააქტიურების გამო.

ამჟამად ცნობილია ასზე მეტი ციტოკინი, რომლებიც ტრადიციულად იყოფა რამდენიმე ჯგუფად.

1. ინტერლეუკინი (IL-1 - IL18) არის სეკრეტორული მარეგულირებელი ცილები, რომლებიც უზრუნველყოფენ შუამავლის ურთიერთქმედებას იმუნურ სისტემაში და მის კომუნიკაციას სხეულის სხვა სისტემებთან.

2. ინტერფერონები (IFN-ალფა, ბეტა, გამა) არის ანტივირუსული ციტოკინები, გამოხატული იმუნომარეგულირებელი ეფექტით.

3. სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორები (TNF ალფა, ბეტა) - ციტოკინები ციტოტოქსიური და მარეგულირებელი ეფექტით.

4. კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) - ჰემატოპოეზური უჯრედების ზრდისა და დიფერენცირების სტიმულატორები, რომლებიც არეგულირებენ ჰემატოპოეზის.

5. ქიმიოკინები (IL-8, IL-16) - ქიმიოტრაქტორები ლეიკოციტებისთვის.

6. ზრდის ფაქტორები - სხვადასხვა ქსოვილოვანი წარმოშობის უჯრედების ზრდის, დიფერენციაციისა და ფუნქციური აქტივობის რეგულატორები (ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორი, ენდოთელური უჯრედების ზრდის ფაქტორი, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი) და ტრანსფორმირებადი ზრდის ფაქტორები (TGF ბეტა).

ეს ბიორეგულატორული მოლეკულები განსაზღვრავს ანთებითი და იმუნური პასუხის ტიპს და ხანგრძლივობას, აკონტროლებს უჯრედების პროლიფერაციას, ჰემატოპოეზის, ანგიოგენეზს, ჭრილობების შეხორცებას და ბევრ სხვა პროცესს. ყველა მკვლევარი ხაზს უსვამს, რომ ციტოკინებს არ გააჩნიათ სპეციფიკა ანტიგენებისთვის. ფილტვის კულტივირებულ მაკროფაგებთან და მასტ უჯრედებთან ჩატარებულმა ექსპერიმენტებმა აჩვენა iNOS-ის წარმოქმნა ინტერფერონის გამაზე, ინტერლეუკინ-1-ზე, სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორზე და ლიპოპოლისაქარიდებზე. iNOS-ისა და cNOS-ის გამოხატულება პროანთებით ციტოკინებზე გამოვლინდა ცხოველთა და ადამიანის ალვეოლოციტებში. ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის, ეპითელური უჯრედების ფუნქციის რეგულატორის დამატება კულტურაში ამცირებს მხოლოდ ინდუცირებული ფერმენტის აქტივობას. ცნობილია, რომ ბუნებიდან გამომდინარე, ციტოკინები მოქმედებენ ავტოკრინულად - თავად მწარმოებელ უჯრედებზე, პარაკრინულად - სხვა სამიზნე უჯრედებზე, ან ენდოკრინულად - სხვადასხვა უჯრედებზე, მათი წარმოების ადგილის გარეთ. უფრო მეტიც, მათ შეუძლიათ ურთიერთქმედება ერთმანეთთან აგონისტური ან ანტაგონისტური პრინციპის მიხედვით, ცვლის სამიზნე უჯრედების ფუნქციურ მდგომარეობას და ქმნიან ციტოკინის ქსელს. ამრიგად, ციტოკინები არ არის იზოლირებული პეპტიდები, არამედ ინტეგრალური სისტემა, რომლის ძირითადი კომპონენტებია მწარმოებელი უჯრედები, თავად ცილა - ციტოკინი, რეცეპტორი, რომელიც მას აღიქვამს და სამიზნე უჯრედი. დადგენილია, რომ ფილტვის მწვავე დაზიანების განვითარებით, იმატებს ანთების პრო-ციტოკინების დონე: IL-1, 6, 8, 12, TNF alpha, IFN alpha. მათი ეფექტი დაკავშირებულია სისხლძარღვების გაფართოებასთან, მათი გამტარიანობის გაზრდასთან და ფილტვის ქსოვილში სითხის დაგროვებასთან. გარდა ამისა, კვლევებმა აჩვენა IFN გამა და TNF ალფას უნარი, გამოიწვიოს ადჰეზიური მოლეკულების - ICAM -1 ექსპრესია ადამიანის ენდოთელურ უჯრედებზე. ადჰეზიური მოლეკულები, რომლებიც ეკვრება ლეიკოციტებს, თრომბოციტებს და ენდოთელურ უჯრედებს, ქმნიან "მოძრავი" ნეიტროფილებს და ხელს უწყობენ ფიბრინის ნაწილაკების აგრეგაციას. ეს პროცესები ხელს უწყობს კაპილარული სისხლის ნაკადის მოშლას, კაპილარების გამტარიანობის გაზრდას და ქსოვილების ადგილობრივ შეშუპებას. კაპილარული სისხლის ნაკადის შენელებას ხელს უწყობს NO-ს გააქტიურება, რაც იწვევს არტერიოლების გაფართოებას. ლეიკოციტების შემდგომი მიგრაცია ანთების ადგილზე კონტროლდება სპეციალური ციტოკინებით - ქიმიოკინებით, რომლებიც წარმოიქმნება და გამოიყოფა არა მხოლოდ გააქტიურებული მაკროფაგებით, არამედ ენდოთელური უჯრედებით, ფიბრობლასტებით და გლუვი მიოციტებით. მათი მთავარი ფუნქციაა ნეიტროფილების მიწოდება ანთების ადგილზე და მათი ფუნქციური აქტივობის გააქტიურება. ნეიტროფილების მთავარი ქიმიოკინი არის Il-8. მისი ყველაზე ძლიერი ინდუქტორებია ბაქტერიული ლიპოპოლისაქარიდები, IL-1 და TNFalpha. რ.ბაჰრა და სხვ. გვჯერა, რომ ნეიტროფილების ტრანსენდოთელური მიგრაციის ყოველი ეტაპი რეგულირდება TNF ალფას კონცენტრაციის სტიმულირებით. ფილტვის მწვავე დაზიანების განვითარებით, სისხლძარღვთა ენდოთელური უჯრედები, ბრონქული ეპითელური უჯრედები და ალვეოლარული მაკროფაგები აქტიურდებიან და მონაწილეობენ ფაზურ ურთიერთქმედებებში. შედეგად, ერთის მხრივ, ხდება მათი მობილიზება და დამცავი თვისებების გაძლიერება, ხოლო, მეორე მხრივ, შესაძლებელია თავად უჯრედებისა და მიმდებარე ქსოვილების დაზიანება. არაერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ ჟანგბადის ნაწილობრივი შემცირების პროდუქტი, სუპეროქსიდი, რომელიც ააქტიურებს NO-ს ვაზოაქტიურ ეფექტს, შეიძლება დაგროვდეს ანთების ადგილზე. NO და სუპეროქსიდის ანიონი სწრაფად რეაგირებენ პეროქსინიტრიტის წარმოქმნით, რომელიც აზიანებს უჯრედებს. ეს რეაქცია ხელს უწყობს NO-ს მოცილებას სისხლძარღვთა და ბრონქების კედლებიდან, ასევე ალვეოლოციტების ზედაპირიდან. საინტერესოა კვლევები, რომლებიც აჩვენებენ, რომ ტრადიციულად მიჩნეული NO ტოქსიკურობის შუამავლად, პეროქსინიტრიტს შეუძლია ჰქონდეს ფიზიოლოგიური ეფექტი და გამოიწვიოს სისხლძარღვთა რელაქსაცია სისხლძარღვთა ენდოთელიუმში cGMP NO-ს შუამავლობით გაზრდის გზით. თავის მხრივ, პეროქსინიტრიტი არის ძლიერი ოქსიდანტი, რომელსაც შეუძლია დააზიანოს ალვეოლური ეპითელიუმი და ფილტვის სურფაქტანტი. იწვევს მემბრანის ცილების და ლიპიდების განადგურებას, აზიანებს ენდოთელიუმს, ზრდის თრომბოციტების აგრეგაციას და მონაწილეობს ენდოტოქსემიის პროცესებში. მისი გაზრდილი ფორმირება აღინიშნა ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომის დროს. მკვლევარები თვლიან, რომ NO, რომელიც წარმოიქმნება ინდუცირებული ფერმენტის გააქტიურების შედეგად, განკუთვნილია სხეულის არასპეციფიკური დაცვისთვის პათოგენური აგენტების ფართო სპექტრისგან, თრგუნავს თრომბოციტების აგრეგაციას და აუმჯობესებს ადგილობრივ სისხლის მიმოქცევას. დადგენილია, რომ NO ჭარბი რაოდენობა თრგუნავს cNOS აქტივობას უჯრედებში სუპეროქსიდთან ურთიერთქმედების გამო და, შესაძლოა, გუანილატ ციკლაზას დესენსიბილიზაციის შედეგად, რაც იწვევს უჯრედში cGMP-ის შემცირებას და უჯრედშიდა კალციუმის მატებას. ბრეტი და სხვ. და Kooy et al., აანალიზებენ ნიტროოქსიდერგიული მექანიზმების მნიშვნელობას ARDS-ის პათოგენეზში, გამოთქვეს მოსაზრება, რომ iNOS-ს, პეროქსინიტრიტს, ისევე როგორც ნიტროტიროზინს, ცილაზე პეროქსინიტრიტის ზემოქმედების მთავარ პროდუქტს, შეუძლია გადამწყვეტი როლი ითამაშოს განვითარებაში. სინდრომის. კატბერტსონი და სხვ. ითვლება, რომ ფილტვის მწვავე დაზიანების საფუძველია NO და პეროქსინიტრიტის ეფექტი ელასტაზასა და ინტერლეუკინ-8-ზე. კობაიაში და სხვ. ასევე დაფიქსირდა iNOS, ინტერლეუკინ-1, ინტერლეუკინ-6, ინტერლეუკინ-8-ის შემცველობის ზრდა ბრონქოალვეოლურ სითხეში პაციენტებში ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომით. მელდრუმი და სხვ. აჩვენა ანთებითი ციტოკინების წარმოების შემცირება ფილტვის მაკროფაგების მიერ ARDS-ში NO - L-არგინინის ადგილობრივი წარმოების სუბსტრატის გავლენის ქვეშ. დადგენილია, რომ ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომის გენეზში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს სისხლძარღვთა გამტარიანობის დარღვევა, რომელიც გამოწვეულია ციტოკინების მოქმედებით - TNF alpha, IL-2, GM-CSF, CD3 ლიმფოციტების მონოკლონური ანტისხეულები ფილტვის სისხლძარღვთა ენდოთელიალზე. უჯრედები და იმუნოციტები. ფილტვის სისხლძარღვების გამტარიანობის სწრაფი და ძლიერი მატება იწვევს ნეიტროფილების მიგრაციას ფილტვის ქსოვილში და მათგან ციტოტოქსიური შუამავლების გამოთავისუფლებას, რაც იწვევს ფილტვების პათოლოგიური ცვლილების განვითარებას. ფილტვის მწვავე დაზიანების განვითარებისას TNF ალფა ზრდის ნეიტროფილების ადჰეზიას სისხლძარღვთა კედელზე, აძლიერებს მათ მიგრაციას ქსოვილებში, ხელს უწყობს სტრუქტურულ და მეტაბოლურ ცვლილებებს ენდოთელური უჯრედებში, არღვევს უჯრედული მემბრანების გამტარიანობას, ააქტიურებს სხვა ციტოკინებისა და ეიკოსანოიდების წარმოქმნას. და იწვევს ფილტვის ეპითელური უჯრედების აპოპტოზს და ნეკროზს. მიღებულია მონაცემები, რომლებიც მიუთითებს, რომ LPS-ით გამოწვეული მაკროფაგების აპოპტოზი დიდწილად ასოცირდება IFN გამასთან და მცირდება IL-4, IL-10 და TGF ბეტა-თ. თუმცა კობაიაში და სხვ. მიღებული მონაცემები, რომლებიც მიუთითებს იმაზე, რომ IFN გამა შესაძლოა ჩართული იყოს სასუნთქი გზების ლორწოვანი გარსის ეპითელიუმის აღდგენის პროცესებში. ჰაგიმოტოს კვლევები იძლევა მტკიცებულებას, რომ ბრონქებისა და ალვეოლების ეპითელური უჯრედები, TNF ალფა ან Fas ლიგანდის საპასუხოდ, გამოყოფენ IL-8, IL-12. ეს პროცესი დაკავშირებულია ბირთვული ფაქტორის Carr-B-ის გააქტიურებასთან Fas ლიგანდის მიერ.

ითვლება, რომ IL-8 არის ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი ციტოკინი ფილტვის მწვავე დაზიანების პათოფიზიოლოგიაში. მილერი და სხვ. ბრონქო-ალვეოლარული სითხის შესწავლისას ARDS-ის მქონე პაციენტებში სეფსისის ფონზე, დაფიქსირდა IL-8 დონის მნიშვნელოვანი ზრდა კარდიოგენური ფილტვის შეშუპების მქონე პაციენტებთან შედარებით. ვარაუდობენ, რომ Il-8-ის პირველადი წყარო ფილტვებია და ეს კრიტერიუმი შეიძლება გამოვიყენოთ სინდრომის დიფერენციალური დიაგნოზის დროს. გრაუ და სხვ. ითვლება, რომ ფილტვის კაპილარების ენდოთელური უჯრედები ემსახურება ციტოკინების მნიშვნელოვან წყაროს - IL-6, IL-8 ფილტვის მწვავე დაზიანების განვითარების დროს. გუდმენი და სხვ. ბრონქო-ალვეოლარული ამორეცხვის სითხეში ციტოკინების დონის დინამიკის შესწავლისას ARDS-ის მქონე პაციენტებში, IL-1beta, IL-8, მონოციტური ქიმიოტაქსიური პეპტიდი-1, ეპითელური უჯრედების ნეიტროფილების აქტივატორი, მაკროფაგების ანთებითი პეპტიდი-1 ალფა მნიშვნელოვანი ზრდა. დაარსდა. ამავდროულად, ავტორებს მიაჩნიათ, რომ IL-1 ბეტა-ს შემცველობის ზრდა შესაძლოა გახდეს სინდრომის არასახარბიელო შედეგის მარკერი. ბაუერი და სხვ. ნაჩვენებია, რომ ARDS-ის მქონე პაციენტებში ბრონქოალვეოლურ სითხეში IL-8-ის შემცველობის მონიტორინგი შეიძლება გამოყენებულ იქნას მონიტორინგისთვის; IL-8-ის დონის დაქვეითება მიუთითებს პროცესის არახელსაყრელ მიმდინარეობაზე. რიგი კვლევები ასევე იძლევა მტკიცებულებას, რომ ფილტვის სისხლძარღვთა ენდოთელიუმის მიერ ციტოკინის წარმოების დონე გავლენას ახდენს ფილტვის მწვავე დაზიანების განვითარებაზე და რომლის მონიტორინგი შეიძლება გამოყენებულ იქნას კლინიკურ პრაქტიკაში ადრეული დიაგნოზისთვის. ARDS-ის მქონე პაციენტებში პროანთებითი ციტოკინების დონის გაზრდის შესაძლო ნეგატიურ შედეგებს მოწმობს Martin et al., Warner et al. ალვეოლარული მაკროფაგები, გააქტიურებული ციტოკინებით და ბაქტერიული ენდოტოქსინებით, ზრდის NO-ს სინთეზს. ასევე იზრდება NO წარმოების დონე ბრონქებისა და ალვეოლების ეპითელური უჯრედების, ნეიტროფილების, მასტ უჯრედების, ენდოთელური უჯრედების და ფილტვის გემების გლუვი მიოციტების მიერ, სავარაუდოდ, ბირთვული ფაქტორის Carr-B გააქტიურებით. ავტორები თვლიან, რომ აზოტის ოქსიდი, რომელიც წარმოიქმნება NOS-ით გამოწვეული აქტივაციის შედეგად, გამიზნულია ძირითადად სხეულის არასპეციფიკური თავდაცვისთვის. მაკროფაგებიდან გამოთავისუფლებული NO სწრაფად აღწევს ბაქტერიებსა და სოკოებში, სადაც თრგუნავს ფერმენტების სამ სასიცოცხლო ჯგუფს: H-ელექტრონის ტრანსპორტირებას, კრებსის ციკლს და დნმ-ის სინთეზს. NO მონაწილეობს სხეულის დაცვაში იმუნური პასუხის ბოლო ეტაპებზე და ფიგურალურად განიხილება, როგორც იმუნური სისტემის „დასჯის ხმალი“. თუმცა, როდესაც NO გროვდება უჯრედში არაადეკვატურად დიდი რაოდენობით, მას ასევე აქვს დამაზიანებელი ეფექტი. ამრიგად, ფილტვის მწვავე დაზიანების სინდრომის განვითარებით, ციტოკინები და NO იწვევს რეაქციების თანმიმდევრულ ჯაჭვს, რაც იწვევს მიკროცირკულაციის დარღვევას, ქსოვილის ჰიპოქსიას, ალვეოლურ და ინტერსტიციულ შეშუპებას და ფილტვების მეტაბოლური ფუნქციის დაზიანებას. აქედან გამომდინარე, შეიძლება ითქვას, რომ ციტოკინებისა და NO-ს მოქმედების ფიზიოლოგიური და პათოფიზიოლოგიური მექანიზმების შესწავლა პერსპექტიული მიმართულებაა კვლევისთვის და მომავალში საშუალებას მისცემს არა მხოლოდ გააფართოვოს ARDS-ის პათოგენეზის გაგება, არამედ დიაგნოსტიკის დადგენა. და სინდრომის პროგნოზული მარკერები, პათოგენეტიკურად დაფუძნებული თერაპიის ვარიანტების შემუშავება, რომელიც მიზნად ისახავს ლეტალობის შემცირებას.

ციტოკინების განსაზღვრის მეთოდები.

მიმოხილვა ეძღვნება ამჟამად გამოყენებულ ციტოკინების შესწავლის ძირითად მეთოდებს. მოკლედ არის აღწერილი მეთოდების შესაძლებლობები და მიზანი. წარმოდგენილია ციტოკინის გენის ექსპრესიის ანალიზის მიდგომების სხვადასხვა მეთოდების უპირატესობები და უარყოფითი მხარეები ნუკლეინის მჟავების დონეზე და ცილების წარმოების დონეზე. (ციტოკინები და ანთება. 2005. T. 4, No. 1. გვ. 22-27.)

ციტოკინები არის მარეგულირებელი ცილები, რომლებიც ქმნიან შუამავლების უნივერსალურ ქსელს, დამახასიათებელია როგორც იმუნური სისტემისთვის, ასევე სხვა ორგანოებისა და ქსოვილების უჯრედებისთვის. ყველა უჯრედული მოვლენა ხდება ამ კლასის მარეგულირებელი ცილების კონტროლის ქვეშ: პროლიფერაცია, დიფერენციაცია, აპოპტოზი, უჯრედების სპეციალიზებული ფუნქციური აქტივობა. თითოეული ციტოკინის ზემოქმედება უჯრედებზე ხასიათდება პლეიოტროპიით, სხვადასხვა შუამავლების მოქმედების სპექტრი გადახურულია და, ძირითადად, უჯრედის საბოლოო ფუნქციური მდგომარეობა დამოკიდებულია რამდენიმე ციტოკინის სინერგიულად მოქმედზე. ამრიგად, ციტოკინის სისტემა არის შუამავლების უნივერსალური, პოლიმორფული მარეგულირებელი ქსელი, რომელიც შექმნილია სხეულის ჰემატოპოეზურ, იმუნურ და სხვა ჰომეოსტატურ სისტემებში უჯრედული ელემენტების პროლიფერაციის, დიფერენციაციის, აპოპტოზის და ფუნქციური აქტივობის პროცესების გასაკონტროლებლად. ციტოკინების განსაზღვრის მეთოდებმა განიცადა ძალიან სწრაფი ევოლუცია 20 წლის განმავლობაში ინტენსიური კვლევის განმავლობაში და დღეს წარმოადგენს სამეცნიერო ცოდნის მთელ სფეროს. მათი მუშაობის დასაწყისში, ციტოკინოლოგიის მკვლევარები აწყდებიან მეთოდის არჩევის საკითხს. და აქ მკვლევარმა ზუსტად უნდა იცოდეს რა ინფორმაცია უნდა მოიპოვოს თავისი მიზნის მისაღწევად. ამჟამად შემუშავებულია ციტოკინური სისტემის შეფასების ასობით სხვადასხვა მეთოდი, რომელიც გვაწვდის მრავალფეროვან ინფორმაციას ამ სისტემის შესახებ. ციტოკინები შეიძლება შეფასდეს სხვადასხვა ბიოლოგიურ გარემოში მათი სპეციფიკური ბიოლოგიური აქტივობის მიხედვით. მათი რაოდენობრივი დადგენა შესაძლებელია იმუნოანალიზის მთელი რიგი მეთოდების გამოყენებით პოლი- და მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. ციტოკინების სეკრეტორული ფორმების შესწავლის გარდა, მათი უჯრედშორისი შემცველობა და ქსოვილებში წარმოება შეიძლება შესწავლილი იქნას ნაკადის ციტომეტრიის, Western blotting-ის და in situ იმუნოჰისტოქიმიის გამოყენებით. ძალიან მნიშვნელოვანი ინფორმაციის მიღება შესაძლებელია ციტოკინის mRNA-ს ექსპრესიის, mRNA-ს სტაბილურობის, ციტოკინის mRNA იზოფორმების არსებობის და ბუნებრივი ანტიმგრძნობიარე ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობების შესწავლით. ციტოკინის გენების ალელური ვარიანტების შესწავლას შეუძლია მნიშვნელოვანი ინფორმაციის მიწოდება კონკრეტული შუამავლის გენეტიკურად დაპროგრამებული მაღალი ან დაბალი წარმოების შესახებ. თითოეულ მეთოდს აქვს თავისი ნაკლოვანებები და უპირატესობები, საკუთარი გარჩევადობა და განსაზღვრის სიზუსტე. მკვლევარის იგნორირებამ და ამ ნიუანსების არასწორად გაგებამ შეიძლება მიიყვანოს მცდარ დასკვნებამდე.

ციტოკინების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრა.

აღმოჩენის ისტორია და ციტოკინების შესწავლის პირველი ნაბიჯები მჭიდროდ იყო დაკავშირებული იმუნოკომპეტენტური უჯრედების და უჯრედული ხაზების გაშენებასთან. შემდეგ ნაჩვენები იქნა ხსნადი ცილის რიგი ფაქტორების მარეგულირებელი ეფექტი (ბიოლოგიური აქტივობა) ლიმფოციტების პროლიფერაციულ აქტივობაზე, იმუნოგლობულინების სინთეზზე და იმუნური რეაქციების განვითარებაზე in vitro მოდელებში. მედიატორების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრის ერთ-ერთი პირველი მეთოდია ადამიანის ლიმფოციტების მიგრაციის ფაქტორის და მისი დათრგუნვის ფაქტორის განსაზღვრა. ციტოკინების ბიოლოგიური ეფექტების შესწავლის შემდეგ გაჩნდა მათი ბიოლოგიური აქტივობის შეფასების სხვადასხვა მეთოდი. ამრიგად, IL-1 განისაზღვრა თაგვის თიმოციტების პროლიფერაციის შეფასებით in vitro, IL-2 - ლიმფობლასტების პროლიფერაციული აქტივობის სტიმულირების უნარით, IL-3 - ჰემატოპოეზური კოლონიების ზრდით in vitro, IL-4 - მიერ. კომიტოგენური ეფექტი, Ia ცილების ექსპრესიის გაზრდით, IgG1 და IgE წარმოქმნის ინდუცირებით და ა.შ. ამ მეთოდების ჩამონათვალი შეიძლება გაგრძელდეს, ის მუდმივად განახლდება ხსნადი ფაქტორების ახალი ბიოლოგიური აქტივობების აღმოჩენის გამო. მათი მთავარი ნაკლი არის მეთოდების არასტანდარტული ხასიათი და მათი გაერთიანების შეუძლებლობა. ციტოკინების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრის მეთოდების შემდგომმა განვითარებამ განაპირობა კონკრეტული ციტოკინისადმი მგრძნობიარე, ანუ მულტიმგრძნობიარე ხაზების დიდი რაოდენობით უჯრედების ხაზების შექმნა. ამ ციტოკინზე პასუხისმგებელი უჯრედების უმეტესობა ახლა უკვე შეგიძლიათ იხილოთ კომერციულად განაწილებული უჯრედული ხაზების სიაში. მაგალითად, IL-1a და b შესამოწმებლად გამოიყენება D10S უჯრედული ხაზი, IL-2 და IL-15 - CTLL-2 უჯრედული ხაზი, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9. , IL-13, GM-CSF - TF-1 უჯრედული ხაზი, IL-6 - B9 უჯრედული ხაზისთვის, IL-7 - 2E8 უჯრედული ხაზისთვის, TNFa და TNFb - L929 უჯრედული ხაზისთვის, IFNg - WiDr უჯრედული ხაზისთვის, IL-18 - უჯრედის ხაზი KG-1. ამასთან, იმუნოაქტიური ცილების შესწავლის ასეთ მიდგომას, ცნობილ უპირატესობებთან ერთად, როგორიცაა მომწიფებული და აქტიური ცილების რეალური ბიოლოგიური აქტივობის გაზომვა, მაღალი რეპროდუქციულობა სტანდარტიზებულ პირობებში, ასევე აქვს თავისი ნაკლოვანებები. ეს მოიცავს, პირველ რიგში, უჯრედული ხაზების მგრძნობელობას არა ერთი ციტოკინის, არამედ რამდენიმე დაკავშირებული ციტოკინის მიმართ, რომელთა ბიოლოგიური ეფექტები ერთმანეთს ემთხვევა. გარდა ამისა, ჩვენ არ შეგვიძლია გამოვრიცხოთ სამიზნე უჯრედების მიერ სხვა ციტოკინების წარმოების ინდუქციის შესაძლებლობა, რამაც შეიძლება დაამახინჯოს ტესტის პარამეტრი (ჩვეულებრივ პროლიფერაცია, ციტოტოქსიკურობა, ქიმიოტაქსია). ჩვენ ჯერ არ ვიცით ყველა ციტოკინი და არა ყველა მათი ეფექტი, ამიტომ ჩვენ ვაფასებთ არა თავად ციტოკინს, არამედ მთლიან სპეციფიკურ ბიოლოგიურ აქტივობას. ამრიგად, ბიოლოგიური აქტივობის შეფასება, როგორც სხვადასხვა მედიატორების მთლიანი აქტივობა (არასაკმარისი სპეციფიკა) ამ მეთოდის ერთ-ერთი მინუსია. გარდა ამისა, ციტოკინისადმი მგრძნობიარე ხაზების გამოყენებით, შეუძლებელია არააქტივირებული მოლეკულების და მასთან დაკავშირებული ცილების აღმოჩენა. ეს ნიშნავს, რომ ასეთი მეთოდები არ ასახავს ციტოკინების ნამდვილ წარმოებას. უჯრედული ხაზების გამოყენების კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი მინუსი არის უჯრედული კულტურის ლაბორატორიის საჭიროება. გარდა ამისა, უჯრედების ზრდისა და შესწავლილი ცილებითა და მედიით მათი ინკუბაციის ყველა პროცედურა დიდ დროს მოითხოვს. ასევე უნდა აღინიშნოს, რომ გრძელვადიანი გამოყენების უჯრედული ხაზები საჭიროებს განახლებას ან ხელახლა სერტიფიცირებას, რადგან გაშენების შედეგად მათ შეუძლიათ მუტაცია და მოდიფიცირება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მათი მგრძნობელობის ცვლილება შუამავლების მიმართ და სიზუსტის დაქვეითება. ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრა. თუმცა, ეს მეთოდი იდეალურია რეკომბინანტული შუამავლების სპეციფიკური ბიოლოგიური აქტივობის შესამოწმებლად.

ციტოკინების რაოდენობრივი განსაზღვრა ანტისხეულების გამოყენებით.

იმუნოკომპეტენტური და სხვა ტიპის უჯრედების მიერ წარმოებული ციტოკინები გამოიყოფა უჯრედშორის სივრცეში პარაკრინული და აუტოკრინული სასიგნალო ურთიერთქმედების განსახორციელებლად. ამ ცილების კონცენტრაციით სისხლის შრატში ან პირობით გარემოში შეიძლება ვიმსჯელოთ პათოლოგიური პროცესის ბუნებაზე და პაციენტში გარკვეული უჯრედული ფუნქციების ჭარბი ან დეფიციტის შესახებ. ციტოკინების გამოვლენის მეთოდები სპეციფიური ანტისხეულების გამოყენებით დღეს ამ ცილების ყველაზე გავრცელებული გამოვლენის სისტემებია. ამ მეთოდებმა გაიარეს მოდიფიკაციების მთელი სერია სხვადასხვა ეტიკეტების გამოყენებით (რადიოიზოტოპური, ფლუორესცენტური, ელექტროქიმილუმინესცენტური, ფერმენტული და ა.შ.). თუ რადიოიზოტოპურ მეთოდებს აქვთ მთელი რიგი მინუსები, რომლებიც დაკავშირებულია რადიოაქტიური ეტიკეტის გამოყენებასთან და ეტიკეტირებული რეაგენტების გამოყენების დროში შეზღუდული შესაძლებლობით (ნახევარგამოყოფის პერიოდი), მაშინ ყველაზე ფართოდ გამოიყენება ფერმენტთან დაკავშირებული იმუნოსორბენტული მეთოდები. ისინი დაფუძნებულია ფერმენტული რეაქციის უხსნადი პროდუქტების ვიზუალიზაციაზე, რომლებიც შთანთქავს ცნობილი ტალღის სიგრძის სინათლეს იმ რაოდენობით, რომელიც ექვივალენტურია ანალიზის კონცენტრაციაზე. მყარ პოლიმერულ ბაზაზე დაფარული ანტისხეულები გამოიყენება გასაზომი ნივთიერებების დასაკავშირებლად და ვიზუალიზაციისთვის გამოიყენება ფერმენტებთან კონიუგირებული ანტისხეულები, როგორც წესი, ტუტე ფოსფატაზა ან ცხენის პეროქსიდაზა. მეთოდის უპირატესობები აშკარაა: განსაზღვრის მაღალი სიზუსტე სტანდარტიზებულ პირობებში რეაგენტების შესანახად და პროცედურების განსახორციელებლად, რაოდენობრივი ანალიზი და განმეორებადობა. ნაკლოვანებები მოიცავს აღმოჩენილი კონცენტრაციების შეზღუდულ დიაპაზონს, რის შედეგადაც ყველა კონცენტრაცია, რომელიც აღემატება გარკვეულ ზღვარს, მის ტოლფასად ითვლება. უნდა აღინიშნოს, რომ მეთოდის დასრულებისთვის საჭირო დრო განსხვავდება მწარმოებლის რეკომენდაციების მიხედვით. თუმცა, ნებისმიერ შემთხვევაში, საუბარია რეაგენტების ინკუბაციისა და რეცხვისთვის საჭირო რამდენიმე საათზე. გარდა ამისა, განისაზღვრება ციტოკინების ლატენტური და შეკრული ფორმები, რომლებიც მათი კონცენტრაციით შეიძლება მნიშვნელოვნად აღემატებოდეს თავისუფალ ფორმებს, ძირითადად პასუხისმგებელნი არიან შუამავლის ბიოლოგიურ აქტივობაზე. ამიტომ მიზანშეწონილია ამ მეთოდის გამოყენება მედიატორის ბიოლოგიური აქტივობის შეფასების მეთოდებთან ერთად. იმუნოანალიზის მეთოდის კიდევ ერთი მოდიფიკაცია, რომელმაც ფართო გამოყენება ჰპოვა, არის ელექტროქიმილუმინესცენტური მეთოდი (ECL) ცილების დასადგენად რუთენიუმით და ბიოტინით ეტიკეტირებული ანტისხეულების გამოყენებით. ამ მეთოდს აქვს შემდეგი უპირატესობები რადიოიზოტოპთან და ფერმენტთან დაკავშირებულ იმუნოსორბენტებთან შედარებით: განხორციელების სიმარტივე, მეთოდის მოკლე შესრულების დრო, რეცხვის პროცედურების არარსებობა, ნიმუშის მცირე მოცულობა, ციტოკინების აღმოჩენილი კონცენტრაციების დიდი დიაპაზონი შრატში და კონდიციონირებულ გარემოში. მეთოდის მაღალი მგრძნობელობა და მისი განმეორებადობა. განხილული მეთოდი მისაღებია როგორც სამეცნიერო, ასევე კლინიკურ კვლევებში გამოსაყენებლად. ბიოლოგიურ გარემოში ციტოკინების შეფასების შემდეგი მეთოდი შემუშავებულია ნაკადის ფლუორიმეტრიის ტექნოლოგიაზე დაყრდნობით. ის საშუალებას გაძლევთ ერთდროულად შეაფასოთ ასობით ცილა ნიმუშში. ამჟამად შექმნილია კომერციული ნაკრები 17-მდე ციტოკინის დასადგენად. თუმცა, ამ მეთოდის უპირატესობები ასევე განსაზღვრავს მის ნაკლოვანებებს. ჯერ ერთი, შრომატევადია რამდენიმე ცილის დასადგენად ოპტიმალური პირობების შერჩევა და მეორეც, ციტოკინების წარმოება კასკადური ხასიათისაა, სხვადასხვა დროს წარმოების პიკებით. ამიტომ, ცილების დიდი რაოდენობის ერთდროულად განსაზღვრა ყოველთვის არ არის ინფორმატიული. ზოგადი მოთხოვნა იმუნოანალიზის მეთოდების გამოყენებით ე.წ. "სენდვიჩი" არის წყვილი ანტისხეულების ფრთხილად შერჩევა, რომელიც საშუალებას იძლევა განისაზღვროს გასაანალიზებელი ცილის თავისუფალი ან შეკრული ფორმა, რაც აწესებს შეზღუდვებს ამ მეთოდზე და რომელიც ყოველთვის უნდა იყოს გათვალისწინებული მიღებული მონაცემების ინტერპრეტაციისას. ეს მეთოდები განსაზღვრავს ციტოკინების მთლიან გამომუშავებას სხვადასხვა უჯრედების მიერ, იმავდროულად, იმუნოკომპეტენტური უჯრედების მიერ ციტოკინების ანტიგენ-სპეციფიკური გამომუშავება შეიძლება მხოლოდ საცდელად შეფასდეს. ახლა შემუშავებულია ELISpot (Enzyme-Liked ImmunoSpot) სისტემა, რომელიც დიდწილად გამორიცხავს ამ ნაკლოვანებებს. მეთოდი იძლევა ციტოკინის წარმოების ნახევრად რაოდენობრივ შეფასებას ცალკეული უჯრედების დონეზე. ამ მეთოდის მაღალი გარჩევადობა შესაძლებელს ხდის ანტიგენით სტიმულირებული ციტოკინის წარმოების შეფასებას, რაც ძალიან მნიშვნელოვანია სპეციფიკური იმუნური პასუხის შესაფასებლად. შემდეგი მეთოდი, რომელიც ფართოდ გამოიყენება სამეცნიერო მიზნებისთვის, არის ციტოკინების უჯრედშიდა განსაზღვრა ნაკადის ციტომეტრიით. მისი უპირატესობები აშკარაა. ჩვენ შეგვიძლია ფენოტიპურად დავახასიათოთ ციტოკინის წარმომქმნელი უჯრედების პოპულაცია და/ან განვსაზღვროთ ცალკეული უჯრედების მიერ წარმოებული ციტოკინების სპექტრი, ამ წარმოების შედარებით რაოდენობრივი დახასიათების შესაძლებლობით. თუმცა, აღწერილი მეთოდი საკმაოდ რთულია და მოითხოვს ძვირადღირებულ აღჭურვილობას. მეთოდების შემდეგი სერია, რომელიც ძირითადად გამოიყენება სამეცნიერო მიზნებისთვის, არის იმუნოჰისტოქიმიური მეთოდები ეტიკეტირებული მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. უპირატესობები აშკარაა - ციტოკინის წარმოების განსაზღვრა უშუალოდ ქსოვილებში (in situ), სადაც ხდება სხვადასხვა იმუნოლოგიური რეაქციები. თუმცა, განხილული მეთოდები ძალიან შრომატევადია და არ იძლევა ზუსტ რაოდენობრივ მონაცემებს.

ციტოკინების განსაზღვრა ფერმენტული იმუნოანალიზით.

სს „ვექტორ-ბესტი“ თ.გ. რიაბიჩევა, ნ.ა. ვარაქსინი, ნ.ვ. ტიმოფეევა, მ.იუ. რუკავიშნიკოვი აქტიურად მუშაობს ციტოკინების განსაზღვრის მიმართულებით. ციტოკინები არის პოლიპეპტიდური შუამავლების ჯგუფი, ხშირად გლიკოზირებული, მოლეკულური მასით 8-დან 80 კდალ-მდე. ციტოკინები მონაწილეობენ სხეულის დამცავი რეაქციების და მისი ჰომეოსტაზის ფორმირებასა და რეგულირებაში. ისინი ჩართულნი არიან ჰუმორული და ფიჭური იმუნური პასუხის ყველა ასპექტში, მათ შორის იმუნოკომპეტენტური წინამორბედი უჯრედების დიფერენციაციაში, ანტიგენის წარმოდგენაში, უჯრედულ აქტივაციასა და პროლიფერაციაში, ადჰეზიური მოლეკულების ექსპრესიაში და მწვავე ფაზის რეაქციაში. ზოგიერთ მათგანს შეუძლია მოახდინოს მრავალი ბიოლოგიური ეფექტი სხვადასხვა სამიზნე უჯრედებზე. ციტოკინების მოქმედება უჯრედებზე ხორციელდება შემდეგი გზებით: აუტოკრინული - უჯრედზე, რომელიც ასინთეზირებს და გამოყოფს ამ ციტოკინს; პარაკრინი - უჯრედებზე, რომლებიც მდებარეობს მწარმოებელ უჯრედთან ახლოს, მაგალითად, ანთების ფოკუსში ან ლიმფოიდურ ორგანოში; ენდოკრინულ-დისტანციური - ნებისმიერი ორგანოსა და ქსოვილის უჯრედებზე ციტოკინის სისხლის მიმოქცევაში შესვლის შემდეგ. ციტოკინების გამომუშავება და გამოყოფა ჩვეულებრივ ხანმოკლე და მჭიდროდ რეგულირდება. ციტოკინები გავლენას ახდენენ უჯრედზე ციტოპლაზმური მემბრანის სპეციფიკურ რეცეპტორებთან შეკავშირებით, რითაც იწვევს რეაქციების კასკადს, რაც იწვევს მათ მიერ რეგულირებული რიგი გენების აქტივობის ინდუქციას, გაძლიერებას ან ჩახშობას. ციტოკინებს ახასიათებთ ფუნქციონირების რთული ქსელური ბუნება, რომლის დროსაც ერთი მათგანის წარმოება გავლენას ახდენს რიგი სხვათა აქტივობის ფორმირებაზე ან გამოვლინებაზე. ციტოკინები ადგილობრივი შუამავლები არიან, ამიტომ მიზანშეწონილია მათი დონის გაზომვა შესაბამის ქსოვილებში შესაბამისი ორგანოების ბიოფსიიდან ან ბუნებრივ სითხეებში ქსოვილის ცილების ამოღების შემდეგ: შარდი, ცრემლსადენი სითხე, ღრძილის ჯიბის სითხე, ბრონქოალვეოლარული ამორეცხვა, ვაგინალური სეკრეცია, ეაკულატი. ამორეცხვა ღრუებიდან, ზურგის ტვინიდან ან სინოვიალური სითხიდან, სითხეებიდან და ა.შ. სხეულის იმუნური სისტემის მდგომარეობის შესახებ დამატებითი ინფორმაციის მიღება შესაძლებელია სისხლის უჯრედების უნარის შესწავლით ციტოკინების გამომუშავების ინ ვიტროში. პლაზმის ციტოკინის დონე ასახავს იმუნური სისტემის ამჟამინდელ მდგომარეობას და დამცავი რეაქციების განვითარებას in vivo. ციტოკინების სპონტანური წარმოება პერიფერიული სისხლის მონონუკლეარული უჯრედების კულტურით შესაძლებელს ხდის შესაბამისი უჯრედების მდგომარეობის შეფასებას. ციტოკინების სპონტანური წარმოების გაზრდა მიუთითებს იმაზე, რომ უჯრედები უკვე გააქტიურებულია ანტიგენით in vivo. ციტოკინების ინდუცირებული გამომუშავება შესაძლებელს ხდის შეფასდეს შესაბამისი უჯრედების პოტენციური უნარი უპასუხონ ანტიგენურ სტიმულაციას. მაგალითად, ინ ვიტრო ციტოკინების ინდუქციის შემცირება შეიძლება იყოს იმუნოდეფიციტის მდგომარეობის ერთ-ერთი ნიშანი. ამრიგად, ციტოკინების დონის შესწავლის ორივე ვარიანტი, როგორც მოცირკულირე სისხლში, ასევე უჯრედული კულტურების მიერ მათი წარმოების დროს, მნიშვნელოვანია მთელი ორგანიზმის იმუნორეაქტიულობის და იმუნური სისტემის ცალკეული ნაწილების ფუნქციის დახასიათების თვალსაზრისით. ბოლო დრომდე მკვლევართა მხოლოდ რამდენიმე ჯგუფი სწავლობდა ციტოკინებს რუსეთში, რადგან ბიოლოგიური კვლევის მეთოდები ძალიან შრომატევადია და იმპორტირებული იმუნოქიმიური ნაკრები ძალიან ძვირია. ხელმისაწვდომი შინაური ფერმენტებთან დაკავშირებული იმუნოსორბენტების ნაკრების მოსვლასთან ერთად, პრაქტიკოსი ექიმები იჩენენ მზარდ ინტერესს ციტოკინის პროფილის შესწავლით. ამ დროისთვის ციტოკინების დონის შეფასების დიაგნოსტიკური მნიშვნელობა მდგომარეობს კონკრეტულ დაავადებით მოცემულ პაციენტში მათი კონცენტრაციის ზრდის ან შემცირების ფაქტის დაფიქსირებაში. უფრო მეტიც, დაავადების სიმძიმის შესაფასებლად და დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზირებისთვის, მიზანშეწონილია განისაზღვროს როგორც ანთების საწინააღმდეგო, ასევე პრო-ანთებითი ციტოკინების კონცენტრაცია პათოლოგიის განვითარების დინამიკაში. მაგალითად, პერიფერიულ სისხლში ციტოკინების შემცველობა განისაზღვრება გამწვავების დროით და ასახავს პათოლოგიური პროცესის დინამიკას პეპტიური წყლულების და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სხვა დაავადებების დროს. გამწვავების ადრეულ სტადიებზე ჭარბობს ინტერლეიკინ-1 ბეტა (IL-1beta), ინტერლეუკინ-8 (IL-8) შემცველობის მატება, შემდეგ ინტერლეიკინ-6 (IL-6), გამა-ინტერფერონის (გამა) კონცენტრაცია. -INF) და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი ზრდის -ალფა (ალფა-TNF). ინტერლეიკინ-12 (IL-12), გამა-INF, ალფა-TNF კონცენტრაციამ მაქსიმუმს მიაღწია დაავადების სიმაღლეზე, ხოლო მწვავე ფაზის მარკერების შემცველობა ამ პერიოდში ნორმალურ მნიშვნელობებს მიუახლოვდა. გამწვავების პიკში, ალფა-TNF-ის დონე მნიშვნელოვნად აჭარბებდა ინტერლეიკინ-4-ის (IL-4) შემცველობას როგორც სისხლის შრატში, ასევე უშუალოდ პერიულცერის ზონის დაზიანებულ ქსოვილში, რის შემდეგაც იგი თანდათან კლებულობს. მწვავე ფაზის ფენომენების ჩაცხრება და აღდგენის პროცესების გაძლიერება, IL-4-ის კონცენტრაცია გაიზარდა. ციტოკინის პროფილის ცვლილებები შეიძლება გამოყენებულ იქნას ქიმიოთერაპიის ეფექტურობისა და მიზანშეწონილობის შესაფასებლად. ციტოკინით თერაპიის ჩატარებისას, მაგალითად, ალფა-ინტერფერონით (ალფა-INF) თერაპიის დროს აუცილებელია მისი შემცველობის დონის მონიტორინგი მოცირკულირე სისხლში და ანტისხეულების გამომუშავება ალფა-IFN-ზე. ცნობილია, რომ როდესაც ამ ანტისხეულების დიდი რაოდენობა წარმოიქმნება, ინტერფერონოთერაპია არა მხოლოდ წყვეტს ეფექტურობას, არამედ შეიძლება გამოიწვიოს აუტოიმუნური დაავადებებიც. ბოლო დროს შემუშავდა და პრაქტიკაში შევიდა ახალი წამლები, რომლებიც ერთგვარად ცვლის ორგანიზმის ციტოკინის სტატუსს. მაგალითად, რევმატოიდული ართრიტის სამკურნალოდ, შემოთავაზებულია ალფა-TNF ანტისხეულებზე დაფუძნებული პრეპარატი, რომელიც შექმნილია ალფა-TNF-ის მოსაშორებლად, რომელიც მონაწილეობს შემაერთებელი ქსოვილის განადგურებაში. თუმცა, როგორც ჩვენი მონაცემების, ასევე ლიტერატურის მიხედვით, ქრონიკული რევმატოიდული ართრიტის მქონე ყველა პაციენტს არ აქვს TNF alpha დონის მომატება, ამიტომ პაციენტების ამ ჯგუფისთვის TNF alpha დონის შემცირებამ შეიძლება კიდევ უფრო გააუარესოს იმუნური სისტემის დისბალანსი. ამრიგად, სწორი ციტოკინით თერაპია გულისხმობს სხეულის ციტოკინის მდგომარეობის მონიტორინგს მკურნალობის დროს. ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების დამცავი როლი ვლინდება ადგილობრივად, ანთების ადგილზე, მაგრამ მათი სისტემური გამომუშავება არ იწვევს ანტიინფექციური იმუნიტეტის განვითარებას და არ აფერხებს ბაქტერიული ტოქსიკური შოკის განვითარებას, რაც არის ადრეული განვითარების მიზეზი. სიკვდილიანობა ქირურგიულ პაციენტებში ჩირქოვან-სეპტიური გართულებებით. ქირურგიული ინფექციების პათოგენეზის საფუძველია ციტოკინების კასკადის გაშვება, რომელიც მოიცავს, ერთის მხრივ, ანთების საწინააღმდეგო და, მეორე მხრივ, ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინებს. ამ ორ საპირისპირო ჯგუფს შორის ბალანსი დიდწილად განსაზღვრავს ჩირქოვან-სეპტიური დაავადებების მიმდინარეობასა და გამოსავალს. თუმცა, ამ ჯგუფებიდან ერთი ციტოკინის სისხლში კონცენტრაციის განსაზღვრა (მაგალითად, TNF ალფა ან IL-4) ადეკვატურად არ ასახავს ციტოკინის მთელი ბალანსის მდგომარეობას. ამიტომ, აუცილებელია რამდენიმე შუამავლის დონის ერთდროული შეფასება (მინიმუმ 2-3 საპირისპირო ქვეჯგუფებიდან). სს Vector-Best-მა ამჟამად შეიმუშავა და მასიურად აწარმოებს რეაგენტების კომპლექტები: სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფას რაოდენობრივი განსაზღვრისთვის (მგრძნობელობა - 2 პგ/მლ, 0–250 პგ/მლ); ინტერფერონის გამა (მგრძნობელობა - 5 პგ/მლ, 0–2000 პგ/მლ); ინტერლეიკინ-4 (მგრძნობელობა - 2 პგ/მლ, 0–400 პგ/მლ); ინტერლეუკინ-8 (მგრძნობელობა - 2 პგ/მლ, 0–250 პგ/მლ); ინტერლეიკინ-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი (IL-1RA) (მგრძნობელობა - 20 პგ/მლ, 0–2500 პგ/მლ); ალფა ინტერფერონი (მგრძნობელობა - 10 პგ/მლ, 0–1000 პგ/მლ); აუტოიმუნური ანტისხეულები ინტერფერონ ალფას მიმართ (მგრძნობელობა - 2 ნგ/მლ, 0–500 ნგ/მლ). ყველა ნაკრები შექმნილია ამ ციტოკინების კონცენტრაციის დასადგენად ადამიანის ბიოლოგიურ სითხეებში და კულტურის ზენატანტებში, როდესაც შეისწავლის ადამიანის უჯრედული კულტურების უნარს, გამოიმუშაონ ციტოკინები in vitro. ანალიზის პრინციპია ტაბლეტებზე მყარი ფაზის სამეტაპიანი (ინკუბაციის დრო - 4 საათი) ან ორეტაპიანი (ინკუბაციის დრო - 3,5 საათი) ფერმენტის იმუნოანალიზის "სენდვიჩური" ვერსია. ანალიზისთვის საჭიროა 100 μl ბიოლოგიური სითხის ან კულტურის ზენატანი თითო ჭაბურღილზე. შედეგების აღრიცხვა - სპექტროფოტომეტრიულად 450 ნმ ტალღის სიგრძეზე. ყველა კომპლექტში ქრომოგენია ტეტრამეთილბენზიდინი. ჩვენი ნაკრების შენახვის ვადა გაიზარდა 18 თვემდე გამოცემის დღიდან და 1 თვემდე გამოყენების დაწყებიდან. ლიტერატურის მონაცემების ანალიზმა აჩვენა, რომ ციტოკინების შემცველობა ჯანმრთელი ადამიანების სისხლის პლაზმაში დამოკიდებულია როგორც კომპლექტებზე, რომლებიც გამოიყენება მათი დასადგენად, ასევე იმ რეგიონზე, სადაც ეს ადამიანები ცხოვრობენ. ამიტომ, ჩვენი რეგიონის მაცხოვრებლებში ციტოკინის ნორმალური კონცენტრაციის მნიშვნელობების დასადგენად, ჩატარდა ანალიზი სისხლის პლაზმის შემთხვევითი ნიმუშების (80-დან 400 ნიმუშამდე) პრაქტიკულად ჯანმრთელი სისხლის დონორების, სხვადასხვა სოციალური ჯგუფის წარმომადგენლების 18-დან 60 წლამდე. წლები უხეში სომატური პათოლოგიის კლინიკური გამოვლინებისა და HBsAg-ის, აივ, B და C ჰეპატიტის ვირუსების მიმართ ანტისხეულების არარსებობის გარეშე.

სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა.

TNF ალფა არის პლეიოტროპული პროანთებითი ციტოკინი, რომელიც შედგება ორი წაგრძელებული b-ჯაჭვისგან, მოლეკულური მასით 17 kDa და ასრულებს მარეგულირებელ და ეფექტურ ფუნქციებს იმუნურ პასუხსა და ანთებაში. ალფა-TNF-ის ძირითადი მწარმოებლები არიან მონოციტები და მაკროფაგები. ეს ციტოკინი ასევე გამოიყოფა სისხლის ლიმფოციტების და გრანულოციტების, ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების და T- ლიმფოციტების უჯრედების ხაზებით. TNF ალფას ძირითადი ინდუქტორები არიან ვირუსები, მიკროორგანიზმები და მათი მეტაბოლური პროდუქტები, მათ შორის ბაქტერიული ლიპოპოლისაქარიდი. გარდა ამისა, ზოგიერთ ციტოკინს, როგორიცაა IL-1, IL-2, გრანულოციტ-მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი, ალფა- და ბეტა-INF, ასევე შეუძლია შეასრულოს ინდუქტორების როლი. ალფა-TNF-ის ბიოლოგიური აქტივობის ძირითადი მიმართულებები: ავლენს სელექტიურ ციტოტოქსიკურობას გარკვეული სიმსივნური უჯრედების მიმართ; ააქტიურებს გრანულოციტებს, მაკროფაგებს, ენდოთელურ უჯრედებს, ჰეპატოციტებს (მწვავე ფაზის ცილების გამომუშავებას), ოსტეოკლასტებს და ქონდროციტებს (ძვლის და ხრტილოვანი ქსოვილის რეზორბცია), სხვა ანთებითი პროცესის სხვა ციტოკინების სინთეზს; ასტიმულირებს: ნეიტროფილების, ფიბრობლასტების, ენდოთელური უჯრედების (ანგიოგენეზის), ჰემატოპოეზური უჯრედების, T- და B- ლიმფოციტების გამრავლებას და დიფერენციაციას; ზრდის ნეიტროფილების ნაკადს ძვლის ტვინიდან სისხლში; აქვს სიმსივნის საწინააღმდეგო და ანტივირუსული აქტივობა in vivo და in vitro; მონაწილეობს არა მხოლოდ დამცავ რეაქციებში, არამედ განადგურების და აღდგენის პროცესებში, რომლებიც თან ახლავს ანთებას; ემსახურება როგორც ქსოვილების განადგურების ერთ-ერთ შუამავალს, რომელიც ხშირია ხანგრძლივი, ქრონიკული ანთების დროს.

ბრინჯი. 1. ალფა-TNF დონის განაწილება

ჯანმრთელი დონორების პლაზმაში.

პოსტტრავმული მდგომარეობის დროს სისხლის შრატში შეინიშნება ალფა-TNF-ის მომატებული დონე, ფილტვების ფუნქციის დარღვევით, ორსულობის ნორმალური მიმდინარეობის დარღვევით, კიბოთი და ბრონქული ასთმით. ალფა-TNF ნორმაზე 5-10-ჯერ მაღალი დონე შეინიშნება C ვირუსული ჰეპატიტის ქრონიკული ფორმის გამწვავების დროს. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დაავადებების გამწვავების პერიოდში შრატში ალფა-TNF კონცენტრაცია აღემატება ნორმას. საშუალოდ 10-ჯერ, ხოლო ზოგიერთ პაციენტში - 75-75 80-ჯერ. TNF ალფას მაღალი კონცენტრაციები გვხვდება გაფანტული სკლეროზის და ცერებროსპინალური მენინგიტის მქონე პაციენტების ცერებროსპინალურ სითხეში და რევმატოიდული ართრიტის მქონე პაციენტების სინოვიალურ სითხეში. ეს ვარაუდობს TNF alpha-ს მონაწილეობას რიგი აუტოიმუნური დაავადებების პათოგენეზში. ალფა-TNF-ის გამოვლენის სიხშირე სისხლის შრატში მძიმე ანთების დროსაც კი არ აღემატება 50%-ს, ინდუცირებული და სპონტანური წარმოებით - 100%-მდე. TNF ალფა კონცენტრაციების დიაპაზონი იყო 0-6 pg/ml, საშუალოდ 1.5 pg/ml (ნახ. 1).

ინტერფერონის გამა.

ბრინჯი. 2. გამა-INF დონის განაწილება

ჯანმრთელი დონორების პლაზმაში.

ინტერლეუკინი-4

IL-4 არის გლიკოპროტეინი 18-20 kDa მოლეკულური მასით, ანთების ბუნებრივი ინჰიბიტორი. გამა INF-თან ერთად, IL-4 არის ძირითადი ციტოკინი, რომელსაც წარმოქმნის T უჯრედები (ძირითადად TH-2 ლიმფოციტები). იგი მხარს უჭერს TH-1/TH-2 ბალანსს. IL-4-ის ბიოლოგიური აქტივობის ძირითადი მიმართულებები: აძლიერებს ეოზინოფილიას, მასტ უჯრედების დაგროვებას, IgG4 სეკრეციას, TH-2 უჯრედებით შუამავლობით ჰუმორულ იმუნურ პასუხს; აქვს ადგილობრივი სიმსივნის საწინააღმდეგო აქტივობა, ასტიმულირებს ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტების პოპულაციას და ეოზინოფილების სიმსივნის ინფილტრაციას; თრგუნავს ანთებითი ციტოკინების (ალფა-TNF, IL-1, IL-8) და პროსტაგლანდინების გამოყოფას გააქტიურებული მონოციტებიდან, ციტოკინების გამომუშავებას TH-1 ლიმფოციტების მიერ (IL-2, გამა-INF და სხვ.).

ბრინჯი. 3. IL-4 დონის განაწილება პლაზმაში

ჯანმრთელი დონორები.

IL-4-ის მომატებული დონე, როგორც შრატში, ასევე სტიმულირებულ ლიმფოციტებში შეიძლება შეინიშნოს ალერგიული დაავადებების დროს (განსაკუთრებით გამწვავების დროს), როგორიცაა ბრონქული ასთმა, ალერგიული რინიტი, თივის ცხელება, ატოპიური დერმატიტი და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დაავადებები. IL-4-ის დონე ასევე მკვეთრად იზრდება პაციენტებში ქრონიკული C ჰეპატიტით (CHC). CHC-ის გამწვავების პერიოდში მისი რაოდენობა ნორმასთან შედარებით თითქმის 3-ჯერ იზრდება, ხოლო CHC-ის რემისიის დროს კლებულობს IL-4-ის დონე, განსაკუთრებით რეკომბინანტული IL-2-ით მკურნალობის დროს. IL-4 კონცენტრაციების დიაპაზონი იყო 0-162 პგ/მლ, საშუალო იყო 6,9 პგ/მლ და ნორმალური დიაპაზონი იყო 0-20 პგ/მლ (ნახ. 3).

ინტერლეუკინი-8

IL-8 არის ქიმიოკინი და არის ცილა, რომლის მოლეკულური წონაა 8 kDa. IL-8 წარმოიქმნება მონონუკლეარული ფაგოციტების, პოლიმორფონუკლეარული ლეიკოციტების, ენდოთელური უჯრედების და სხვა ტიპის უჯრედების მიერ სხვადასხვა სტიმულის, მათ შორის ბაქტერიების და ვირუსების და მათი მეტაბოლური პროდუქტების, მათ შორის პროანთებითი ციტოკინების საპასუხოდ (მაგ., IL-1, TNF-alpha). ინტერლეუკინ-8-ის მთავარი როლი არის ლეიკოციტების ქიმიოტაქსის გაძლიერება. ის მნიშვნელოვან როლს ასრულებს როგორც მწვავე, ასევე ქრონიკული ანთების დროს. IL-8-ის მომატებული დონე შეინიშნება ბაქტერიული ინფექციების, ფილტვების ქრონიკული დაავადებების და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დაავადებების მქონე პაციენტებში. პლაზმური IL-8 დონეები იზრდება სეფსისის მქონე პაციენტებში და მაღალი კონცენტრაცია დაკავშირებულია სიკვდილიანობასთან. IL-8 შემცველობის გაზომვის შედეგები შეიძლება გამოყენებულ იქნას მკურნალობის პროგრესის მონიტორინგისა და დაავადების შედეგის პროგნოზირებისთვის. ამრიგად, IL-8-ის გაზრდილი შემცველობა გამოვლინდა ცრემლსადენი სითხეში ყველა პაციენტში რქოვანას წყლულის ხელსაყრელი კურსით. რქოვანას წყლულის გართულებული კურსის მქონე ყველა პაციენტში IL-8-ის კონცენტრაცია 8-ჯერ მეტი იყო, ვიდრე დაავადების ხელსაყრელი კურსის მქონე პაციენტებში. ამრიგად, რქოვანას წყლულის ცრემლსადენი სითხეში პროანთებითი ციტოკინების (განსაკუთრებით IL-8) შემცველობა შეიძლება გამოვიყენოთ ამ დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზულ კრიტერიუმად.

ბრინჯი. 4. IL-8 დონის განაწილება

პლაზმა ჯანმრთელი დონორებისგან (ნოვოსიბირსკი).

ჩვენი და ლიტერატურის მონაცემებით, IL-8 ჯანმრთელი ადამიანების სისხლის შრატში ძალიან იშვიათად ვლინდება; სისხლის მონონუკლეარული უჯრედების მიერ IL-8-ის სპონტანური გამომუშავება შეინიშნება 62%-ში, ხოლო ინდუცირებული გამომუშავება ჯანმრთელი დონორების 100%-ში. IL-8 კონცენტრაციების დიაპაზონი იყო 0-34 პგ/მლ, საშუალო იყო 2 პგ/მლ, ხოლო ნორმალური დიაპაზონი იყო 0-10 პგ/მლ (ნახ. 4).

ბრინჯი. 5. IL-8 დონის განაწილება პლაზმაში

ჯანმრთელი დონორები (რუბცოვსკი).

ინტერლეიკინ-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი.

IL-1RA არის ციტოკინი და არის ოლიგოპეპტიდი, რომლის მოლეკულური წონაა 18-22 kDa. IL-1RA არის IL-1-ის ენდოგენური ინჰიბიტორი, რომელიც წარმოიქმნება მაკროფაგების, მონოციტების, ნეიტროფილების, ფიბრობლასტების და ეპითელური უჯრედების მიერ. IL-1RA თრგუნავს ინტერლეიკინების IL-1alpha და IL-1beta ბიოლოგიურ აქტივობას, კონკურენციას უწევს მათ უჯრედულ რეცეპტორებთან შეკავშირების მიზნით.

ბრინჯი. 6. IL-1RA დონის განაწილება

ჯანმრთელი დონორების პლაზმაში

IL-1RA გამომუშავება სტიმულირდება მრავალი ციტოკინით, ვირუსული პროდუქტით და მწვავე ფაზის პროტეინებით. IL-1RA შეიძლება აქტიურად გამოიხატოს ანთებით კერებში მრავალი ქრონიკული დაავადების დროს: რევმატოიდული და იუვენილური ქრონიკული ართრიტი, სისტემური წითელი მგლურა, თავის ტვინის იშემიური დაზიანება, ნაწლავის ანთებითი დაავადებები, ბრონქული ასთმა, პიელონეფრიტი, ფსორიაზი და სხვა. სეფსისის დროს აღინიშნება IL-1RA-ს ყველაზე მაღალი მატება - ზოგიერთ შემთხვევაში 55 ნგ/მლ-მდე და დადგინდა, რომ IL-1RA-ს მომატებული კონცენტრაცია კორელირებს ხელსაყრელ პროგნოზთან. IL-1RA-ს მაღალი დონე შეინიშნება ჭარბწონიან ქალებში და ეს დონე მკვეთრად მცირდება ლიპოსაქციის შემდეგ 6 თვის განმავლობაში. IL-1RA კონცენტრაციების დიაპაზონი იყო 0-3070 pg/ml, საშუალო იყო 316 pg/ml. ნორმალური დიაპაზონი არის 50-1000 pg/ml (ნახ. 6).

ალფა ინტერფერონი.

Alpha-INF არის მონომერული არაგლიკოზილირებული ცილა 18 kDa მოლეკულური მასით, რომელიც სინთეზირებულია ძირითადად ლეიკოციტების მიერ (B-ლიმფოციტები, მონოციტები). ეს ციტოკინი ასევე შეიძლება წარმოიქმნას პრაქტიკულად ნებისმიერი ტიპის უჯრედის მიერ შესაბამისი სტიმულაციის საპასუხოდ; უჯრედშიდა ვირუსული ინფექციები შეიძლება იყოს ალფა-INF სინთეზის ძლიერი სტიმულატორები. ალფა-INF-ის ინდუქტორებია: ვირუსები და მათი პროდუქტები, რომელთა შორის წამყვანი ადგილი უკავია ვირუსის რეპლიკაციის დროს წარმოქმნილ ორჯაჭვიან რნმ-ს, აგრეთვე ბაქტერიებს, მიკოპლაზმებს და პროტოზოებს, ციტოკინებს და ზრდის ფაქტორებს (როგორიცაა IL-1, IL. -2, ალფა -TNF, კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები და ა.შ.). სხეულის არასპეციფიკური ანტიბაქტერიული იმუნური პასუხის საწყისი დამცავი რეაქცია მოიცავს ალფა და ბეტა INF-ის ინდუქციას. ამ შემთხვევაში, ის წარმოიქმნება ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედებით (მაკროფაგებით), რომლებმაც დაიპყრეს ბაქტერიები. ინტერფერონები (მათ შორის ალფა-INF) მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ანტივირუსული იმუნური პასუხის არასპეციფიკურ ნაწილში. ისინი აძლიერებენ ანტივირუსულ წინააღმდეგობას უჯრედებში ფერმენტების სინთეზის გამოწვევით, რომლებიც თრგუნავენ ნუკლეინის მჟავების და ვირუსული ცილების წარმოქმნას. გარდა ამისა, მათ აქვთ იმუნომოდულატორული ეფექტი და აძლიერებენ უჯრედებში ძირითადი ჰისტოშეთავსებადობის კომპლექსის ანტიგენების გამოხატვას. ალფა-INF-ის შემცველობის ცვლილებები გამოვლინდა ჰეპატიტისა და ვირუსული ეტიოლოგიის ღვიძლის ციროზის დროს. ვირუსული ინფექციების გამწვავების დროს ამ ციტოკინის კონცენტრაცია მნიშვნელოვნად იზრდება პაციენტების უმეტესობაში, ხოლო გამოჯანმრთელების პერიოდში ის ნორმალურ დონემდე ეცემა. ნაჩვენებია კავშირი ალფა-INF შრატის დონესა და გრიპის ინფექციის სიმძიმესა და ხანგრძლივობას შორის.

ბრინჯი. 7. Alpha-INF დონის განაწილება

ჯანმრთელი დონორების პლაზმაში.

ალფა-INF-ის კონცენტრაციის მატება აღინიშნება იმ პაციენტთა უმეტესობის შრატში, რომლებსაც აწუხებთ აუტოიმუნური დაავადებები, როგორიცაა პოლიართრიტი, რევმატოიდული ართრიტი, სპონდილოზი, ფსორიაზული ართრიტი, პოლიმიალგია და სკლეროდერმია, სისტემური წითელი მგლურა და სისტემური ვასკულიტი. ამ ინტერფერონის მაღალი დონე ასევე შეინიშნება ცალკეულ პაციენტებში პეპტიური წყლულისა და ქოლელითიაზიის გამწვავების დროს. ალფა-INF კონცენტრაციების დიაპაზონი იყო 0-93 პგ/მლ, საშუალო იყო 20 პგ/მლ. ნორმალური დიაპაზონი 45 პგ/მლ-მდეა (ნახ. 7).

ანტისხეულები ალფა INF-ზე.

ანტისხეულები ალფა-IFN-ის მიმართ შეიძლება გამოვლინდეს სომატური ერითემატოზური მგლურას მქონე პაციენტების შრატში. ალფა-INF-ზე ანტისხეულების სპონტანური ინდუქცია ასევე შეინიშნება კიბოს სხვადასხვა ფორმის მქონე პაციენტების შრატში. ზოგიერთ შემთხვევაში, ანტისხეულები ალფა-INF-ის მიმართ აღმოჩნდა აივ ინფიცირებული პაციენტების შრატში, ასევე ცერებროსპინალურ სითხეში და მენინგიტის მწვავე ფაზის დროს და ქრონიკული პოლიართრიტის მქონე პაციენტების შრატში.

ბრინჯი. 8. ანტისხეულების დონის განაწილება ალფა-INF-ზე

ჯანმრთელი დონორების პლაზმაში.

Alpha-INF არის ერთ-ერთი ეფექტური ანტივირუსული და სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიული პრეპარატი, მაგრამ მისმა ხანგრძლივმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს ალფა-INF-ის მიმართ სპეციფიკური ანტისხეულების წარმოება. ეს ამცირებს მკურნალობის ეფექტურობას და ზოგიერთ შემთხვევაში იწვევს სხვადასხვა გვერდით მოვლენებს: გრიპის მსგავსიდან აუტოიმუნური დაავადებების განვითარებამდე. ამის გათვალისწინებით, INF თერაპიის დროს მნიშვნელოვანია ალფა INF-ის ანტისხეულების დონის მონიტორინგი პაციენტის სხეულში. მათი ფორმირება დამოკიდებულია თერაპიაში გამოყენებული წამლის ტიპზე, მკურნალობის ხანგრძლივობასა და დაავადების ტიპზე. ანტი-IFN ანტისხეულების კონცენტრაციების დიაპაზონი იყო 0-126 ნგ/მლ, საშუალოდ 6,2 ნგ/მლ. ნორმალური დიაპაზონი 15 ნგ/მლ-მდეა (სურ. 8). ციტოკინების დონის შეფასება Vector-Best CJSC-ის მიერ კომერციულად წარმოებული რეაგენტების კომპლექტების გამოყენებით საშუალებას იძლევა ახალი მიდგომის შესწავლა ორგანიზმის იმუნური სისტემის მდგომარეობის კლინიკურ პრაქტიკაში.

ციტოკინებზე დაფუძნებული იმუნოტროპული პრეპარატები.

საინტერესო ნამუშევარი ა. ს. სიმბირცევა, რუსეთის ჯანდაცვის სამინისტროს უაღრესად სუფთა ბიოლოგიური პრეპარატების სახელმწიფო კვლევითი ინსტიტუტი, სანქტ-პეტერბურგი). და დაკავშირებულია ძირითადად ჰომეოსტაზის შენარჩუნებასთან პათოგენების შეყვანის დროს და ქსოვილის მთლიანობის დარღვევასთან. მარეგულირებელი მოლეკულების ეს ახალი კლასი შეიქმნა ბუნების მიერ ევოლუციის მილიონობით წლის განმავლობაში და აქვს შეუზღუდავი პოტენციალი წამლად გამოსაყენებლად. იმუნურ სისტემაში ციტოკინები შუამავლობენ ურთიერთობას არასპეციფიკურ დამცავ რეაქციებსა და სპეციფიკურ იმუნიტეტს შორის, მოქმედებენ ორივე მიმართულებით. სხეულის დონეზე ციტოკინები ურთიერთობენ იმუნურ, ნერვულ, ენდოკრინულ, ჰემატოპოეზურ და სხვა სისტემებს შორის და ემსახურებიან მათ ჩართვას დამცავი რეაქციების ორგანიზებასა და რეგულირებაში. ციტოკინების ინტენსიური შესწავლის მამოძრავებელი ძალა ყოველთვის იყო მათი კლინიკური გამოყენების იმედისმომცემი პერსპექტივა ფართოდ გავრცელებული დაავადებების სამკურნალოდ, მათ შორის კიბო, ინფექციური დაავადებები და იმუნოდეფიციტური დაავადებები. რუსეთში რეგისტრირებულია ციტოკინის რამდენიმე პრეპარატი, მათ შორის ინტერფერონები, კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები, ინტერლეიკინები და მათი ანტაგონისტები და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი. ციტოკინის ყველა პრეპარატი შეიძლება დაიყოს ბუნებრივ და რეკომბინანტად. ბუნებრივი პრეპარატები არის სხვადასხვა ხარისხის გაწმენდის პრეპარატები, რომლებიც მიიღება სტიმულირებული ევკარიოტული უჯრედების, ძირითადად ადამიანის უჯრედების კულტურის გარემოდან. მთავარი მინუსი არის გაწმენდის დაბალი ხარისხი, კომპონენტების დიდი რაოდენობის გამო სტანდარტიზაციის შეუძლებლობა და წარმოებაში სისხლის კომპონენტების გამოყენება. როგორც ჩანს, ციტოკინებით თერაპიის მომავალი დაკავშირებულია გენმოდიფიცირებულ წამლებთან, რომლებიც მიღებულ იქნა ბიოტექნოლოგიის უახლესი მიღწევების გამოყენებით. ბოლო ორი ათწლეულის განმავლობაში, ციტოკინების უმეტესობის გენები კლონირებულ იქნა და მიიღეს რეკომბინანტული ანალოგები, რომლებიც სრულად იმეორებენ ბუნებრივი მოლეკულების ბიოლოგიურ თვისებებს. კლინიკურ პრაქტიკაში ციტოკინების გამოყენების სამი ძირითადი სფეროა:

1) ციტოკინით თერაპია ორგანიზმის თავდაცვის რეაქციების, იმუნომოდულაციის გასააქტიურებლად ან ენდოგენური ციტოკინების ნაკლებობის შესავსებად,

2) ანტიციტოკინური იმუნოსუპრესიული თერაპია, რომელიც მიზნად ისახავს ციტოკინების და მათი რეცეპტორების ბიოლოგიური ეფექტების ბლოკირებას,

3) ციტოკინის გენური თერაპია სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნიტეტის გასაძლიერებლად ან ციტოკინის სისტემაში გენეტიკური დეფექტების გამოსასწორებლად.

ციტოკინების მთელი რიგი შეიძლება გამოყენებულ იქნას კლინიკურად სისტემური და ადგილობრივი გამოყენებისთვის. სისტემური მიღება გამართლებულია იმ შემთხვევებში, როდესაც აუცილებელია ციტოკინების მოქმედების უზრუნველყოფა რამდენიმე ორგანოში იმუნური სისტემის უფრო ეფექტური გააქტიურებისთვის ან სხეულის სხვადასხვა ნაწილში მდებარე სამიზნე უჯრედების გასააქტიურებლად. სხვა შემთხვევებში, ადგილობრივ გამოყენებას აქვს მრავალი უპირატესობა, რადგან ის საშუალებას გაძლევთ მიაღწიოთ აქტიური პრინციპის მაღალ ადგილობრივ კონცენტრაციას, კონკრეტულად იმოქმედოთ სამიზნე ორგანოზე და თავიდან აიცილოთ არასასურველი სისტემური გამოვლინებები. ამჟამად ციტოკინები ითვლება ერთ-ერთ ყველაზე პერსპექტიულ პრეპარატად კლინიკურ პრაქტიკაში გამოსაყენებლად.

დასკვნა.

ამრიგად, ამჟამად ეჭვგარეშეა, რომ ციტოკინები არის ყველაზე მნიშვნელოვანი ფაქტორები იმუნოპათოგენეზში. ციტოკინების დონის შესწავლა საშუალებას გვაძლევს მივიღოთ ინფორმაცია სხვადასხვა ტიპის იმუნოკომპეტენტური უჯრედების ფუნქციონალური აქტივობის შესახებ, T-helper ტიპის I და II აქტივაციის პროცესების თანაფარდობა, რაც ძალზე მნიშვნელოვანია რიგი ინფექციური და იმუნოპათოლოგიური დიფერენციალური დიაგნოზის დროს. პროცესები. ციტოკინები სპეციფიკური ცილებია, რომელთა დახმარებითაც იმუნური სისტემის უჯრედებს შეუძლიათ ინფორმაციის გაცვლა და ურთიერთქმედება. დღეისათვის აღმოჩენილია ასზე მეტი სხვადასხვა ციტოკინი, რომლებიც პირობითად იყოფა ანთების პროვოცირებად (ანთების პროვოცირებად) და ანთების საწინააღმდეგოდ (ანთების განვითარების პრევენცია). ასე რომ, ციტოკინების სხვადასხვა ბიოლოგიური ფუნქციები იყოფა სამ ჯგუფად: ისინი აკონტროლებენ იმუნური სისტემის განვითარებას და ჰომეოსტაზს, აკონტროლებენ სისხლის უჯრედების ზრდას და დიფერენციაციას (ჰემატოპოეზის სისტემა) და მონაწილეობენ სხეულის არასპეციფიკურ თავდაცვის რეაქციებში, რომლებიც გავლენას ახდენენ ანთებით. პროცესები, სისხლის კოაგულაცია, არტერიული წნევა.

გამოყენებული ლიტერატურის სია.

ს.ვ. ბელმერი, ა.ს. სიმბირცევი, ო.ვ. გოლოვენკო, ლ.ვ. ბუბნოვა, ლ.მ. კარპინა, ნ.ე. შჩიგოლევა, თ.ლ. მიხაილოვა. /რუსეთის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის კოლოპროქტოლოგიის სახელმწიფო კვლევითი ცენტრი, მოსკოვი და უაღრესად სუფთა ბიოლოგიური პრეპარატების სახელმწიფო კვლევითი ინსტიტუტი, ქ.

ს.ვ. სენიკოვი, ა.ნ. სილკოვი // ჟურნალი "ციტოკინები და ანთება", 2005, No 1 T. 4, No 1. P.22-27.

თ.გ. რიაბიჩევა, ნ.ა. ვარაქსინი, ნ.ვ. ტიმოფეევა, მ.იუ. რუკავიშნიკოვი, მასალები სს Vector-Best-ის ნამუშევრებიდან.

A. S. Simbirtsev, რუსეთის ჯანდაცვის სამინისტროს უაღრესად სუფთა ბიოლოგიური პრეპარატების სახელმწიფო კვლევითი ინსტიტუტი, ქ.

ქეთლინსკი ს.ა., სიმბირცევის ა.ს. მაღალსისუფთავე ბიოლოგიური პრეპარატების სახელმწიფო კვლევითი ინსტიტუტი, ქ.

T.A. Shumatova, V.B. Shumatov, E.V. Markelova, L.G. Sukhoteplaya. ვლადივოსტოკის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის ანესთეზიოლოგიისა და რეანიმატოლოგიის დეპარტამენტი.

სამუშაოში გამოყენებულია მასალები საიტიდან http://humbio.ru/humbio/spid/000402c2.htm

ინფექციური დაავადებების გარკვეული პათოგენები. დიახ, ნორსულფაზოლი...

1. ანტივირუსული იმუნიტეტი, მოლეკულური უჯრედული მექანიზმები, განვითარების ნიმუშები და იმუნოპათია

   რეზიუმე >> მედიცინა, ჯანმრთელობა

   ... "საიტი" ეხება კონკრეტულ ტერიტორიას გარკვეულიპოლიპეპტიდი (ანტიგენი), რომლითაც... მისი ადრეული სტადიები. ციტოკინებიდა ქიმიოკინები. სხვა ციტოკინები, გარდა ინტერფერონებისა ... მათ მიერ წარმოებული დროის ერთეულზე ციტოკინებიგანსაზღვრავს გამრავლების ინტენსივობას და...

2. ძვლის ტვინის ფიბროზის მიზეზების შესწავლა მიელოპროლიფერაციულ დაავადებებში თრომბოციტების ფაქტორების გავლენის ანალიზით მეზენქიმურ ღეროვან უჯრედებზე

   საშინაო დავალება >> მედიცინა, ჯანმრთელობა

   სხვადასხვა კონცენტრაცია; - რაოდენობრივი განმარტებაპროტეინი ექსპერიმენტულ სისტემებში, ... იწვევს ხანგრძლივ მოქმედებას ციტოკინი, რომელიც აძლიერებს ფიბროზის პროცესს... თრომბოციტები. ასევე გაიზარდა შინაარსი ციტოკინიშარდში აღმოჩნდა...

3. ტუბერკულოზის პათოგენეზი ადამიანებში

   რეზიუმე >> მედიცინა, ჯანმრთელობა

   მაგრამ საკვებიც შესაძლებელია. გარკვეულიაეროგენული ინფექციის დროს როლს თამაშობს... თამაშობს მაკროფაგებისა და მონოციტების მიერ გამოყოფილი ციტოკინი- სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი (TNFα). ... იონები, თითოეულ უჯრედს აქვს გარკვეულისისტემა, რომელიც უზრუნველყოფს ნივთიერებების ტრანსპორტირებას...

„ციტოკინური სისტემა. კლასიფიკაცია. ძირითადი
თვისებები. მოქმედების მექანიზმები. ციტოკინის სახეები
რეგულირება. მწარმოებელი უჯრედები და სამიზნე უჯრედები.
ციტოკინის რეგულირება ანთება და იმუნური
პასუხი."
ციკლი 1 - იმუნოლოგია.
გაკვეთილი No3 ა.

ციტოკინები

სასიგნალო (ბიორეგულატორული) მოლეკულები,
თითქმის ყველა პროცესის მართვა
სხეული - ემბრიოგენეზი, ჰემატოპოეზი,
მომწიფების და დიფერენციაციის პროცესები
უჯრედები, უჯრედების გააქტიურება და სიკვდილი, ინიცირება და
სხვადასხვა სახის იმუნური პასუხის შენარჩუნება,
ანთების განვითარება, აღდგენითი პროცესები,
ქსოვილის რემოდელირება, სამუშაო კოორდინაცია
იმუნო-ნეირო-ენდოკრინული სისტემების დონეზე
სხეული მთლიანად.

ციტოკინები

ხსნადი გლიკოპროტეინები (1300-ზე მეტი მოლეკულა, 550 kDa) არაიმუნოგლობულინის ბუნების,
მასპინძელი ორგანიზმის უჯრედების მიერ გამოთავისუფლებული,
არაფერმენტული ეფექტის მქონე დაბალი
კონცენტრაციები (პიკომოლარულიდან ნანომოლარამდე),
მოქმედებს სპეციფიური რეცეპტორების მეშვეობით
სამიზნე უჯრედები, რომლებიც არეგულირებენ სხვადასხვა ფუნქციებს
სხეულის უჯრედები.
ამჟამად ცნობილია დაახლოებით 200 ციტოკინი.

ციტოკინები და სიცოცხლის ციკლი
უჯრედები
ციტოკინები - ბიორეგულატორული
მოლეკულები, რომლებიც აკონტროლებენ
ცხოვრების ციკლის სხვადასხვა ეტაპები
უჯრედები:
დიფერენციაციის პროცესები.
პროლიფერაციის პროცესები.
ფუნქციური პროცესები
გააქტიურება.
უჯრედების სიკვდილის პროცესები.
ციტოკინები და იმუნური პასუხი
ციტოკინები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ
ისეთი რეაქციების განხორციელება, როგორიცაა
თანდაყოლილი და
ადაპტური იმუნიტეტი.
ციტოკინები უზრუნველყოფენ
ურთიერთობა თანდაყოლილ და
ადაპტური იმუნური
პასუხები.

ციტოკინების თვისებები

ახასიათებს მოკლე პერიოდი
ნახევარი ცხოვრება:
ციტოკინები სწრაფად
ინაქტივირებულია და
განადგურებულები არიან.
ციტოკინების უმეტესობა
მუშაობს ადგილობრივად
(პარაკრინი - უჯრედებზე
მიკროგარემო).
მათზე მეტი ციტოკინია
რეცეპტორები (ბევრი ციტოკინი
გამოიყენეთ საერთო
რეცეპტორების ქვედანაყოფები) რათა
სამიზნე უჯრედებისთვის
სიგნალების გადაცემა ბირთვში
სამიზნე უჯრედები
პლეოტროპია ერთადერთია
მოლეკულამ შეიძლება გამოიწვიოს
ბევრი ეფექტის მიერ
სხვადასხვა გენების გააქტიურება
სამიზნე უჯრედები
ფუნქციების კონვერგენცია - განსხვავებული
ციტოკინის მოლეკულებს შეუძლიათ
შეასრულოს სხეულში
მსგავსი ფუნქციები
პოლისფერიზმი - სიმრავლე
ციტოკინებს შეუძლიათ
იწარმოება იგივე
იგივე უჯრედი ერთის საპასუხოდ
სტიმული

ციტოკინების პლეიოტროპია ინტერფერონ-გამას მაგალითის გამოყენებით

გრანულოციტები
ენდოთელიუმი
გააქტიურება
გააქტიურება
სეკრეცია
ინტერფერონგამა
მაკროფაგები
გააქტიურება
ნ.კ.
გააქტიურება
მრავალი ტიპის უჯრედი
დაწინაურება
ანტივირუსული
აქტივობა
T უჯრედების გააქტიურება
მრავალი ტიპის უჯრედი
დიფერენციაცია
უჯრედებში
გამოხატვის ინდუქცია
MHC I ან MHCII

ციტოკინის რეგულირების სახეები

პარაკრინული რეგულაცია (in
უმეტეს შემთხვევაში
ციტოკინები მოქმედებენ ადგილობრივად
ანთების ადგილზე).
ავტოკრინული რეგულაცია -
წარმოიქმნება ციტოკინი
უჯრედი, მისთვის უჯრედი არის ამის მწარმოებელი
ციტოკინი გამოხატავს
შედეგად, რეცეპტორები
ციტოკინი მოქმედებს უჯრედზე
აწარმოებს მას.
ენდოკრინული რეგულირება -
გადადებული მოქმედება:
ინტერლეუკინი 1 -ბეტა -
ენდოგენური პიროგენი
(მოქმედებს ცენტრში
თერმორეგულაცია თავის ტვინში
ტვინი),
ინტერლეუკინი 6 მოქმედებს
ჰეპატოციტები, რაც იწვევს სინთეზს
მწვავე ფაზის ცილები,
ზრდის ფაქტორები
იმოქმედოს ძვლის ტვინზე
ჰემატოპოეზის გააქტიურება და ა.შ.

10. ციტოკინური სისტემის გააზრება კლინიკურ პრაქტიკაში

მნიშვნელოვანია კლინიკური პრაქტიკისთვის
კვალი ძირითადი წრე
ინტერაქციაში
იმუნოპათოგენეზი
დაავადებები:
1. მწარმოებელი უჯრედები
ციტოკინები.
2. ციტოკინები და მათი ანტაგონისტები.
3. სამიზნე უჯრედები
რეცეპტორების გამოხატვა
ციტოკინები.
4. წარმოებული ციტოკინებით
ეფექტები სხეულის დონეზე.
მიზანი: განვითარება და განხორციელება
ივარჯიშეთ ახალი სტრატეგიებით
დაავადების თერაპია:
ციტოკინებით თერაპია
(კლინიკური გამოყენება
ციტოკინის პრეპარატები),
ან
ანტიციტოკინური თერაპია
(კლინიკური გამოყენება
ციტოკინის ანტაგონისტები ან
მონოკლონური ანტისხეულების მიმართ
ციტოკინები).

11. ციტოკინების ძირითადი ტიპები – საერთო აბრევიატურები: ინტერლეიკინები

ადრე
ციტოკინების კლასიფიკაცია
მათი დაყოფა გამოიყენეს
უჯრედის პრინციპზე დაყრდნობით
ციტოკინების სინთეზირება:
ლიმფოკინები (ციტოკინები,
გამოიყოფა ძირითადად
გააქტიურებული T
დამხმარე ლიმფოციტები)
და
მონოკინები (ციტოკინები,
გამოიყოფა უჯრედების მიერ
მონოციტ-მაკროფაგების სერია)
ეს მიდგომა ყოველთვის არ არის გამართლებული,
რაც შეეხება ციტოკინებს
დამახასიათებელი ნაწილობრივი
გადახურვის ფუნქციები.
შედეგად, იგი დაინერგა
ერთი ტერმინი "ინტერლეუკინი"
IL (ან IL):
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,1
5,16,17 …..35
ტერმინი "ინტერლეუკინი" ნიშნავს
"მოლეკულები ჩართული
ურთიერთობები, საუბრები
ლეიკოციტებს შორის“.

12. ციტოკინების ძირითადი ტიპები – ზოგადად მიღებული აბრევიატურები:

სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორები
(TNF ან TNF)
TNF - (კაჩექტინი)
TNF- (ლიმფოტოქსინი)
ინტერფერონები (IFN ან IFN)
IFN და IFN
IFN
ზრდის ტრანსფორმირებას
ფაქტორები:
ტრანსფორმაციული
ზრდის ფაქტორი - ალფა -
TGF-
ტრანსფორმაციული
ზრდის ფაქტორი - ბეტა -
TGF-
- ქიმიოკინები:
IL-8
NAP-2 (ნეიტროფილები - გამააქტიურებელი
ცილა-2)
PF -4 (თრომბოციტების ფაქტორი 4)

13. ციტოკინების ძირითადი ტიპები – ზოგადად მიღებული აბრევიატურები:

კოლონიის მასტიმულირებელი
ფაქტორები:
G-CSF - გრანულოციტების კოლონია
მასტიმულირებელი ფაქტორი
GM - CSF - გრანულოციტების მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი
ფაქტორი
M - CSF - მაკროფაგების კოლონია
მასტიმულირებელი ფაქტორი
Multi - CSF - IL - 3
"ლიმფოკინები" - გამოიყოფა
ძირითადად გააქტიურებულია T h
უჯრედები:
MAF - მაკროფაგების გააქტიურება
ფაქტორი
MCF - მაკროფაგების ქიმიოტაქტიკა
ფაქტორი
MMIF-მაკროფაგების მიგრაცია
ინჰიბირების ფაქტორი
LMIF- ლეიკოციტების მიგრაცია
ინჰიბირების ფაქტორი

14. ციტოკინების ძირითადი ტიპები – ზოგადად მიღებული აბრევიატურები:

პოლიპეპტიდის ზრდა
უჯრედის ფაქტორები:
FGF - მჟავე ფიბრობლასტი
ზრდის ფაქტორი
b FGF – ძირითადი ფიბრობლასტი
ზრდის ფაქტორი
EGF - ეპიდერმული ზრდა
ფაქტორი
NGF - ნერვული ზრდის ფაქტორი
PDGF – თრომბოციტების წარმოებული
ზრდის ფაქტორი
VEGF - სისხლძარღვთა ენდოთელური
ზრდის ფაქტორი
თანამედროვე საშინაო წიგნები და
ჟურნალები

15. ციტოკინების კლასიფიკაცია მათი ბიოლოგიური ეფექტის მიხედვით

1. ინტერლეუკინი (IL-1 ÷
IL-35) - სიგნალი
მოლეკულები,
შორის მოქმედი
ლეიკოციტები.
2. ნეკროზის ფაქტორები
სიმსივნეები - ციტოკინები
ციტოტოქსიური და
მარეგულირებელი
მოქმედება (TNF).
3. ინტერფერონები -
ანტივირუსული
ციტოკინები:
ტიპი 1 - IFN α, β და ა.შ.
2 ტიპი – IFN γ
4. ღეროვანი უჯრედების ზრდის ფაქტორები (IL-3, IL
-7, IL-11, ერითროპოეტინი, თრომბოპოეტინი,
კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები (CSF): GM-CSF (გრანულოციტები-მაკროფაგები)
კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი), G-CSF
(გრანულოციტური CSF), M-CSF
(მაკროფაგი CSF), მარეგულირებელი
ჰემატოპოეზი.
5. ქიმიოკინები (CC, CXC (IL-8), CX3C, C),
სხვადასხვა უჯრედების ქიმიოტაქსის რეგულირება.
6. უჯრედის ზრდის ფაქტორები (ზრდის ფაქტორი
ფიბრობლასტები, ზრდის ფაქტორი
ენდოთელური უჯრედები, ზრდის ფაქტორი
ეპიდერმისი და ა.შ.), ტრანსფორმირება
ზრდის ფაქტორი - მონაწილეობა რეგულირებაში
ზრდა, სხვადასხვა უჯრედების დიფერენციაცია.

16. ციტოკინების კლასიფიკაცია ანთების რეგულაციაში მათი როლის მიხედვით

ანთების საწინააღმდეგო
სინთეზირებულია
ძირითადად
გააქტიურებული უჯრედები
მონოციტი / მაკროფაგი
რიგი და ამაღლება
ანთებითი აქტივობა
პროცესი.
პრო-ანთებითი ციტოკინები
ბევრად მეტი ვიდრე
ანთების საწინააღმდეგო.
ანთების საწინააღმდეგო
ძირითადად T უჯრედები
ციტოკინები, რომლებიც ამცირებენ
ანთებითი აქტივობა -
IL-10,
THF β (ტრანსფორმირება
ზრდის ფაქტორი ბეტა);
და ასევე -რეცეპტორი
ინტერლეიკინ-1 ანტაგონისტი
(რკინიგზა).

17. მარეგულირებელი (ანთების საწინააღმდეგო) აქტივობის ციტოკინები

ციტოკინი
ეფექტი
IL-10
თრგუნავს წარმოებას
ციტოკინებს, თრგუნავს
T-helper ტიპის 1 გააქტიურება
TRF - ბეტა 1
(ტრანსფორმაციული
ზრდის ფაქტორი ბეტა 1)
თრგუნავს თელპერის ტიპის 1 და 2 აქტივაციას,
ასტიმულირებს ზრდას
ფიბრობლასტები

18. 1. თანდაყოლილი იმუნური ციტოკინები

მთავარი მწარმოებელი უჯრედებია უჯრედები
მიელოიდური
წარმოშობა.
გააქტიურების შემდეგ
გამოსახულების ამოცნობა
რეცეპტორები
იწყება
უჯრედშიდა
სიგნალის ეტაპი,
მიმავალი
გენის გააქტიურება
ანთების საწინააღმდეგო
ციტოკინები და
1 ტიპის ინტერფერონები
(α; β და ა.შ.).

19. პათოგენების ამოცნობა თანდაყოლილი იმუნიტეტის რეცეპტორების მიერ

პათოგენები
პათოგენთან ასოცირებული
მოლეკულური სტრუქტურები ან ნიმუშები
(PAMPs)
ნიმუშის ამოცნობის რეცეპტორები (PRRs):
1. ხსნადი (შემავსებელი სისტემა)
2. მემბრანა (TLRs – Toll-ის მსგავსი რეცეპტორები, CD14)
3. უჯრედშიდა (NOD და სხვ.).

20.

ზარის მსგავსი რეცეპტორების სასიგნალო გზები
Toll-ის მსგავსი რეცეპტორების დიმერები
ფიჭური
მემბრანა
TIR დომენები
MyD88
ირაკ-1
TRIF
IRAK-4
TRAF6
TAK1
IKKa
JNK
TBK
1
IKKb
IRF3
AP-1
NFkB
IL-1 ოჯახის ციტოკინის გენების გამოხატვა,
პროანთებითი ციტოკინები და ქიმიოკინები
ანტიბაქტერიული დაცვა
ინტერფერონის გენის გამოხატულება
ანტივირუსული დაცვა

21. ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების ფუნქციური აქტივობა მათი კონცენტრაციიდან გამომდინარე - ადგილობრივი და სისტემური მოქმედება

ადგილობრივად
ყველაზე ადრეული ეფექტი
ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები
არის წებოვნების გაზრდა
ენდოთელური თვისებები და მიმზიდველობა
გააქტიურებულია უჯრედები ფოკუსში
ანთება პერიფერიულიდან
სისხლი.
პრო-ანთებითი ციტოკინები
აკონტროლეთ ადგილობრივი ანთება
მისი ტიპიური გამოვლინებები
(შეშუპება, სიწითლე, გარეგნობა
ტკივილის სინდრომი).
სისტემის დონეზე
მზარდი კონცენტრაციით
ანთების საწინააღმდეგო
ციტოკინები სისხლში,
ისინი პრაქტიკულად მუშაობენ
ყველა ორგანო და სისტემა,
მონაწილეობს
ჰომეოსტაზის შენარჩუნება
პროანთებითი ციტოკინების ზემოქმედების მათზე დამოკიდებულების მაგალითი
სისხლში კონცენტრაცია შეიძლება გახდეს სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი-ალფა

22.

პრო-ანთებითი ციტოკინების დონეები სისხლის პლაზმაში
10-7 მ
TNF
10-8 მ
10-9 მ
ადგილობრივი ანთება
სისტემა
ანთებითი
რეაქცია
სეპტიური შოკი
ფაგოციტოზის გააქტიურება და
ჟანგბადის პროდუქტები
რადიკალები. მოგება
მოლეკულური გამოხატულება
ადჰეზია ენდოთელიუმთან.
სინთეზის სტიმულირება
ციტოკინები და ქიმიოკინები.
გაზრდილი მეტაბოლიზმი
შემაერთებელი ქსოვილი.
Ცხელება.
დონის მატება
სტეროიდული ჰორმონები.
ლეიკოციტოზი.
გაზრდილი სინთეზი
მწვავე-ფაზა
ცილები.
შეკუმშვის დაქვეითება
მიოკარდიუმის და სისხლძარღვების გლუვი კუნთების უჯრედები.
გაზრდილი გამტარიანობა
ენდოთელიუმი. დარღვევა
მიკროცირკულაცია. Დაცემა
სისხლის წნევა.
ჰიპოგლიკემია.

23. ზოგიერთი ციტოკინის როლი ანთებითი რეაქციების პათოგენეზში: თანდაყოლილი იმუნური პასუხის რეაქციების გაძლიერება

ციტოკინი
ეფექტი
IL-6
მწვავე ფაზის პასუხი (ეფექტი ჰეპატოციტებზე)
IL-8
ნეიტროფილების და სხვა ლეიკოციტების ქიმიოტაქსის ფაქტორი
ნეკროზის ფაქტორი
სიმსივნეები -
ალფა (TNF α)
ააქტიურებს ნეიტროფილებს, ენდოთელურ უჯრედებს, ჰეპატოციტებს
(მწვავე ფაზის ცილების გამომუშავება), კატაბოლური
ეფექტი - იწვევს კახექსიას
ინტერფერონალფა (IFNα)
ააქტიურებს მაკროფაგებს, ენდოთელური უჯრედები, ბუნებრივი
მკვლელები

24. ინტერლეუკინ-1-ბეტა: თვისებები

სამიზნე უჯრედი
ეფექტი
მაკროფაგები,
ფიბრობლასტები,
ოსტეობლასტები,
ეპითელიუმი
გამრავლება, გააქტიურება
ოსტეოკლასტები
ძვლებში რეაბსორბციული პროცესების გაძლიერება
ჰეპატოციტები
ცილების სინთეზი ანთების მწვავე ფაზაში
უჯრედები
ჰიპოთალამუსი
პროსტაგლანდინების სინთეზი და შემდგომი
სხეულის ტემპერატურის მომატება

25. ინტერლეუკინ-1-ბეტა: თვისებები

სამიზნე უჯრედი
ეფექტი
T ლიმფოციტები
გავრცელება, დიფერენციაცია,
ციტოკინების სინთეზი და სეკრეცია,
გაიზარდა გამოხატვის დონე
IL-2 რეცეპტორები
B ლიმფოციტები
პროლიფერაცია, დიფერენციაცია
ნეიტროფილები
გათავისუფლება ძვლის ტვინიდან
ქიმიოტაქსია, გააქტიურება
ენდოთელიუმი
ადჰეზიური მოლეკულის ექსპრესიის გააქტიურება

26. ციტოკინების მოქმედების ბიოლოგიური მნიშვნელობა სისტემურ ანთებაში

ჰოლისტიკური დონეზე
სხეულის ციტოკინები
შორის კომუნიკაცია
იმუნური, ნერვული,
ენდოკრინული, სისხლმბადი და
სხვა სისტემები
ჰომეოსტაზის რეგულირება და
ემსახურება მათ ჩართვას
სინგლის ორგანიზაცია
თავდაცვითი რეაქცია.
ციტოკინები უზრუნველყოფენ
"გაფრთხილება",
რაც იმას ნიშნავს, რომ ჩამოვიდა
დროა ჩართოთ ყველა რეზერვი,
ენერგიის შეცვლა
მიედინება და აღდგენითი სამუშაოები
ყველა სისტემის შესრულება
ერთი, მაგრამ ყველაზე მნიშვნელოვანი ამისთვის
გადარჩენის ამოცანა - ბრძოლა
შეყვანილი პათოგენით.
პროანთებითი ციტოკინების მრავალი ეფექტის მაგალითი
ინტერლეუკინ 1 ბეტამ შეიძლება გამოიწვიოს სისტემური ანთება

27.

INFα
IL-6
IL-12, IL-23
TNFα
IL-1β
IL-8
ციტოკინის სინთეზი
Რეგულირება
ტემპერატურა,
მოქმედება,
ჰორმონის სინთეზი
ლიმფოციტების გააქტიურება
IL-1β
მოლეკულების გამოხატულება
ენდოთელური უჯრედების ადჰეზია,
პროკოაგულაციური აქტივობა,
ციტოკინის სინთეზი
ცილის წარმოება
ანთების მწვავე ფაზა
PG
გააქტიურება
ჰემატოპოეზი
LT
არა
ფაგოციტოზის გააქტიურება
iNOS-ის და მეტაბოლიზმის გააქტიურება
არაქიდონის მჟავა

28. IL-1 და TNF-

IL-1 და TNF-
ინტერლეიკინ-1 - ბეტა (IL-1)
და ნეკროზის ფაქტორი
სიმსივნეები - ალფა (TNF-)
მთავარ როლს თამაშობს
ანთებითი რეაქციები,
დანერგვის დღიდან
რეცეპტორის ანტაგონისტი
ინტერლეუკინი 1 (IL -1 რა) და
ასევე მონოკლონური
ანტისხეულები ან ხსნადი
TNF რეცეპტორები
ბლოკები მკვეთრი და
ქრონიკული
ანთებითი რეაქციები
ექსპერიმენტები
ცხოველები.
.
ზოგიერთი მათგანი ასეთია
ანტაგონისტები და
მონოკლონური
ანტისხეულები უკვე
გამოიყენება
კლინიკა - მაგალითად,
სეფსისის მკურნალობისას,
რევმატოიდული
ართრიტი, სისტემური
წითელი მგლურა და
სხვა დაავადებები
პირი.

29. ზრდის ფაქტორები

ციტოკინი
GM-CSF
(გრანულოციტები-მაკროფაგები
კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი)
M-CSF
(მაკროფაგ-კოლონიის მასტიმულირებელი
ფაქტორი)
G-CSF
(გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი
ფაქტორი)
ეფექტი
ზრდის სტიმულირება და
დიფერენციაცია
წინამორბედი უჯრედები
მონოციტები და
პოლიმორფონუკლეარული ლეიკოციტები

30.

31.

შეძენილი იმუნიტეტის რეგულირება
ციტოკინები - ზრდა და დიფერენციაცია
ყველა ტიპის T- და B- ლიმფოციტების ფაქტორები
ძირითადი ფუნქციები: T დამხმარე კლონების დიფერენციაციის რეგულირება, ქსოვილის ანთების ტიპების, ეფექტური T უჯრედების და ანტისხეულების კლასების განსაზღვრა.
Th1 – უჯრედის ტიპი მაკროფაგების მონაწილეობით
და T- ლიმფოციტები (გრანულომა

ტუბერკულოზისთვის; სარკოიდოზის, კონტაქტური დერმატიტის, კრონის დაავადებისთვის)
Th2 - ალერგიული ტიპის რეაქცია, რომელიც მოიცავს ჰისტამინს და პროსტაგლანდინებს
T h 17 - ნეიტროფილური ანთება
Tfn (ფოლიკულური T დამხმარე უჯრედები) - ჰუმორული იმუნური პასუხი
T reg – T h მარეგულირებელი (ყველა სახის იმუნური პასუხის სიძლიერის შეზღუდვა და
ანთება)

ციტოკინები არის დაახლოებით 100 კომპლექსური ცილა, რომლებიც მონაწილეობენ ადამიანის ორგანიზმში ბევრ იმუნურ და ანთებით პროცესებში. ისინი არ გროვდებიან უჯრედებში, რომლებიც წარმოქმნიან მათ და სწრაფად სინთეზირდება და გამოიყოფა.

სწორად მოქმედი ციტოკინები უზრუნველყოფს იმუნური სისტემის გლუვ და ეფექტურ ფუნქციონირებას. მათი დამახასიათებელი თვისებაა მოქმედების მრავალფეროვნება. უმეტეს შემთხვევაში, ისინი აჩვენებენ კასკადურ ეფექტს, რომელიც დაფუძნებულია სხვა ციტოკინების ურთიერთდამოუკიდებელ სინთეზზე. განვითარებადი ანთებითი პროცესი კონტროლდება ურთიერთდაკავშირებული პროანთებითი ციტოკინებით.

რა არის ციტოკინები

ციტოკინები არის მარეგულირებელი ცილების დიდი ჯგუფი, რომელთა მოლეკულური წონა მერყეობს 15-დან 25 kDa-მდე (კილოდალტონი არის მასის ატომური ერთეული). ისინი მოქმედებენ როგორც უჯრედშორისი სასიგნალო შუამავლები. მათი დამახასიათებელი თვისებაა უჯრედებს შორის ინფორმაციის გადაცემა მცირე მანძილზე. ისინი მონაწილეობენ სხეულის ძირითადი სასიცოცხლო პროცესების კონტროლში. ისინი პასუხისმგებელნი არიან საწყისზე გავრცელება, ე.ი. უჯრედების გამრავლების პროცესი, რასაც მოჰყვება მათი დიფერენციაცია, ზრდა, აქტივობა და აპოპტოზი. ციტოკინები განსაზღვრავენ იმუნური პასუხის ჰუმორულ და უჯრედულ ფაზებს.

ციტოკინები შეიძლება ჩაითვალოს ერთგვარი იმუნური სისტემის ჰორმონები. ამ ცილების სხვა თვისებები მოიცავს, კერძოდ, სხეულის ენერგეტიკულ ბალანსზე ზემოქმედების უნარს მადის და მეტაბოლური სიჩქარის ცვლილებების, განწყობაზე, გულ-სისხლძარღვთა სისტემის ფუნქციებსა და სტრუქტურებზე და ძილიანობის გაზრდის გზით.

განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს ანთების საწინააღმდეგო და ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები. პირველის უპირატესობა იწვევს ანთებით რეაქციას ცხელებით, სუნთქვის სიხშირის გაზრდით და ლეიკოციტოზით. სხვებს აქვთ ანთების საწინააღმდეგო პასუხის წარმოქმნის უპირატესობა.

ციტოკინების მახასიათებლები

ციტოკინების ძირითადი მახასიათებლები:

• ჭარბი რაოდენობა- იგივე ეფექტის წარმოქმნის უნარი
• პლიოტროპია- სხვადასხვა ტიპის უჯრედებზე ზემოქმედების უნარი და მათში განსხვავებული მოქმედებების გამოწვევა
• სინერგია- ურთიერთქმედება
• ინდუქციადადებითი და უარყოფითი გამოხმაურების კასკადები
• ანტაგონიზმი- მოქმედების ეფექტის ურთიერთდაბლოკვა

ციტოკინები და მათი გავლენა სხვა უჯრედებზე

ციტოკინები მოქმედებს, კერძოდ,:

• B ლიმფოციტები არის იმუნური სისტემის უჯრედები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ჰუმორულ იმუნურ პასუხზე, ე.ი. ანტისხეულების წარმოება;
• T ლიმფოციტები არის იმუნური სისტემის უჯრედები, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან უჯრედულ იმუნურ პასუხზე; ისინი წარმოქმნიან, კერძოდ, Th1 და Th2 ლიმფოციტებს, რომელთა შორისაც შეინიშნება ანტაგონიზმი; Th1 საყრდენი უჯრედის პასუხი და Th2 ჰუმორული პასუხი; Th1 ციტოკინები უარყოფითად მოქმედებს Th2-ის განვითარებაზე და პირიქით;
• NK უჯრედები არის იმუნური სისტემის უჯრედების ჯგუფი, რომლებიც პასუხისმგებელნი არიან ბუნებრივი ციტოტოქსიურობის მოვლენებზე (ტოქსიკური ზემოქმედება ციტოკინებზე, რომლებიც არ საჭიროებს სპეციფიკური მექანიზმების სტიმულირებას ანტისხეულების სახით);
• მონოციტები არის სისხლის მორფოლოგიური ელემენტები, მათ უწოდებენ სისხლის თეთრი უჯრედები;
• მაკროფაგები არის იმუნური სისტემის უჯრედების პოპულაცია, რომლებიც წარმოიქმნება სისხლის მონოციტების წინამორბედებისგან; ისინი მოქმედებენ როგორც თანდაყოლილი იმუნიტეტის, ასევე შეძენილი (ადაპტაციური) პროცესებში;
• გრანულოციტები არის სისხლის თეთრი უჯრედების ტიპი, რომელიც ავლენს ფაგოციტების თვისებებს, რაც უნდა გვესმოდეს, როგორც ბაქტერიების, მკვდარი უჯრედების და ზოგიერთი ვირუსის შთანთქმის და განადგურების უნარი.

პრო-ანთებითი ციტოკინები

პრო-ანთებითი ციტოკინებიმონაწილეობს იმუნური პასუხის და ჰემატოპოეზის რეგულაციაში (სისხლის მორფოტული ელემენტების წარმოებისა და დიფერენცირების პროცესი) და ანთებითი რეაქციის განვითარების ინიციატორი. მათ ხშირად იმუნოტრანსმიტერებს უწოდებენ.

ძირითადი ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები მოიცავს:

• TNF ან სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი, ადრე კეკკინგი. ამ სახელწოდებით არის ცილების ჯგუფი, რომელიც განსაზღვრავს ლიმფოციტების აქტივობას. მათ შეუძლიათ გამოიწვიონ აპოპტოზი, კიბოს უჯრედების დაპროგრამებული სიკვდილის ბუნებრივი პროცესი. TNF-α და TNF-β იზოლირებულია.
• IL-1, ე.ი. ინტერლეუკინი 1. ის არის ანთებითი იმუნური პასუხის ერთ-ერთი მთავარი რეგულატორი. განსაკუთრებით აქტიურია ნაწლავის ანთებით რეაქციებში. მის 10 ჯიშს შორის გამოირჩევა IL-1α, IL-1β, IL-1γ. ამჟამად აღწერილია, როგორც ინტერლეუკინი 18.
• IL-6, ანუ ინტერლეუკინი 6, რომელსაც აქვს პლეიოტროპული ან მრავალმხრივი ეფექტი. მისი კონცენტრაცია იზრდება წყლულოვანი კოლიტის მქონე პაციენტების შრატში. ის ასტიმულირებს ჰემატოპოეზს, ავლენს სინერგიას ინტერლეიკინ 3-თან. ასტიმულირებს B ლიმფოციტების დიფერენციაციას პლაზმურ უჯრედებად.

ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები

ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები ამცირებენ ანთებით პასუხს მონოციტებისა და მაკროფაგების, განსაკუთრებით IL-1, IL-6, IL-8 მიერ ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების წარმოების დათრგუნვით.

მთავარ ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინებს შორის, კერძოდ, აღინიშნება IL-10, ანუ ინტერლეიკინ 10 (ფაქტორი, რომელიც აფერხებს ციტოკინების სინთეზს), IL 13, IL 4, რომელიც იწვევს ციტოკინების სეკრეცია, რომლებიც გავლენას ახდენენ ჰემატოპოეზზე, დადებითად მოქმედებს სისხლის უჯრედების წარმოებაზე.