ფარმაკოკინეტიკა არის კლინიკური ფარმაკოლოგიის ფილიალი, რომელიც სწავლობს მიღების მარშრუტებს, ბიოტრანსფორმაციას, სისხლის ცილებთან შეკავშირებას, წამლების განაწილებას და გამოყოფას (JIC).
ერთ-ერთი მთავარი ინდიკატორი, რომელიც განსაზღვრავს ფარმაკოლოგიურ ეფექტს, არის წამლის კონცენტრაცია რეცეპტორების არეში, მაგრამ მისი დადგენა შეუძლებელია მთელი ორგანიზმის პირობებში. ექსპერიმენტულად დადასტურდა, რომ უმეტეს შემთხვევაში არსებობს კორელაცია წამლის კონცენტრაციას სისხლში და მის შემცველობას სხვა ბიოლოგიურ სითხეებსა და ქსოვილებში (ნახ. 1-1).
ამიტომ, პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების დასადგენად, შესწავლილია მისი შემცველობა სისხლში. სისხლში პრეპარატის შეყვანისა და ორგანიზმიდან მისი მოცილების შესახებ შესაბამისი ინფორმაციის მისაღებად, სისხლის პლაზმაში წამლების შემცველობა განისაზღვრება ხანგრძლივი დროის განმავლობაში თხევადი ან აირის თხევადი ქრომატოგრაფიის მეთოდების, რადიოიმუნოანალიზებისა და ფერმენტული იმუნოანალიზების გამოყენებით. და სპექტროფოტომეტრიული მეთოდი. მიღებული მონაცემების საფუძველზე აგებულია გრაფიკი (ფარმაკოკინეტიკური მრუდი), სადაც აღნიშნულია კვლევის დრო აბსცისის ღერძზე, ხოლო პრეპარატის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში ორდინატულ ღერძზე.
ყველა ორგანოსა და ქსოვილში წამლის განაწილების პროცესის დეტალების აღწერის სირთულის გამო, სხეული პირობითად წარმოდგენილია როგორც ერთი ან რამდენიმე ნაწილი (კამერა), რომელიც იზოლირებულია გამტარი გარსით, რომელშიც ნაწილდება პრეპარატი. ამ ტიპის მოდელირებას ეწოდება კამერული მოდელირება. ცენტრალური პალატა ჩვეულებრივ აღიქმება, როგორც სისხლი და კარგად მომარაგებული ორგანოები (გული, ფილტვები, ღვიძლი, თირკმელები, ენდოკრინული ჯირკვლები), ხოლო პერიფერიული პალატა ნაკლებად ინტენსიურად მიეწოდება ორგანოებსა და ქსოვილებს (კუნთები, კანი, ცხიმოვანი ქსოვილი). ამ კამერებში პრეპარატი ნაწილდება სხვადასხვა სიჩქარით: უფრო სწრაფად ცენტრალურ კამერაში, უფრო ნელა პერიფერიულ პალატაში. უმარტივესი არის ერთკამერიანი მოდელი, როდესაც ვარაუდობენ, რომ პრეპარატის მიღების შემდეგ მისი კონცენტრაცია მცირდება მონოექსპონენტური კანონის მიხედვით. ხაზოვანი კინეტიკის კანონების შესაბამისად, პალატაში წამლის ოდენობის ცვლილების სიჩქარე პროპორციულია ამ პალატაში მისი ოდენობის.
განაწილების აშკარა მოცულობა (V d) არის სხეულის სითხის ჰიპოთეტური მოცულობა, რომელიც საჭიროა პრეპარატის მთლიანი რაოდენობის (მიღებული დოზა) თანაბრად გასანაწილებლად სისხლის პლაზმაში მსგავს კონცენტრაციაში. ეს მაჩვენებელი იზომება ლ/კგ-ში. ინტრავენურად შეყვანისას, განაწილების მოცულობა ტოლია პრეპარატის დოზის თანაფარდობა მის საწყის კონცენტრაციასთან სისხლში.
განაწილების მნიშვნელობების მაღალი მოცულობა მიუთითებს იმაზე, რომ JIC აქტიურად აღწევს ბიოლოგიურ სითხეებსა და ქსოვილებში. უფრო მეტიც, თუ JIC აქტიურად არის დაკავშირებული, მაგალითად, ცხიმოვანი ქსოვილით, მისი კონცენტრაცია სისხლში შეიძლება თითქმის მყისიერად გახდეს ძალიან დაბალი, ხოლო განაწილების მოცულობა შეიძლება მიაღწიოს რამდენიმე ასეულ ლიტრს, რაც აღემატება სხეულის სითხეების რეალურ მოცულობას. ამიტომ, ამ ინდიკატორს ეწოდება განაწილების აშკარა მოცულობა.
განაწილების მოცულობა დამოკიდებულია სხვადასხვა ფაქტორებზე.
· პრეპარატის ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები (მოლეკულური წონა, იონიზაციისა და პოლარობის ხარისხი, წყალში და ცხიმებში ხსნადობა) გავლენას ახდენს მის მემბრანებში გავლაზე.
· ფიზიოლოგიური ფაქტორები (ასაკი, სქესი, ორგანიზმში ცხიმოვანი ქსოვილის საერთო რაოდენობა). მაგალითად, ხანდაზმულებში და ახალშობილებში V d მცირდება.
· პათოლოგიური პირობები, განსაკუთრებით ღვიძლის, თირკმელების და გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავადებები (CVS).
მაქსიმალური კონცენტრაცია (C max) და მაქსიმალური კონცენტრაციის დაწყების დრო (T max). როდესაც პრეპარატი შედის სისტემურ მიმოქცევაში (ექსტრავასკულარული შეყვანის შემთხვევაში), მისი კონცენტრაცია თანდათან იზრდება, აღწევს მნიშვნელობას (C max) T max მომენტში და შემდეგ იწყებს კლებას.
თუ შეწოვის პროცესი წრფივია (პროცესის სიჩქარე პირდაპირპროპორციულია სისტემაში წამლების რაოდენობისა), ამ პროცესის სიჩქარე ხასიათდება შთანთქმის მუდმივით (k abs), რომელიც იზომება საათებში და გამოითვლება ნახევრად. აბსორბციის პერიოდი (T 1/2) - დრო, რომლის განმავლობაშიც პრეპარატის შეყვანილი დოზის 1/2.
ბიოშეღწევადობა (F) არის წამლის დოზის ნაწილი (%-ში), რომელიც აღწევს სისტემურ ცირკულაციას ექსტრავასკულარული შეყვანის შემდეგ (ამ შემთხვევაში, პრეპარატის მთელი რაოდენობა არ აღწევს სისტემურ ცირკულაციას).
აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა განისაზღვრება მრუდის ქვეშ არსებული ფართობის (AUC) მნიშვნელობების თანაფარდობით პრეპარატის ექსტრავასკულარული და ინტრავენური შეყვანის დროს.
ბიოეკვივალენტობა (შეფარდობითი ბიოშეღწევადობა) არის სისტემურ მიმოქცევაში შემავალი წამლის ოდენობის თანაფარდობა, როდესაც გამოიყენება სხვადასხვა დოზირების ფორმებში ან სხვადასხვა კომპანიის მიერ წარმოებულ წამლებში. თუ შედარებული წამლები მსგავსია (აქტიური ნივთიერება, დოზა, დოზირების ფორმა), მაგრამ დამზადებულია სხვადასხვა მწარმოებლის მიერ, მათ უწოდებენ ჯენერიკებს და ამ შემთხვევაში აუცილებელია მათი ბიოეკვივალენტობის შესწავლა. ორი პრეპარატი ბიოექვივალენტურია, თუ ისინი უზრუნველყოფენ პრეპარატის ერთსა და იმავე ბიოშეღწევადობას.
ელიმინაციის სიჩქარის მუდმივი (k e) არის სისხლში ნივთიერების კონცენტრაციის პროცენტული შემცირება დროის ერთეულზე (ასახავს ორგანიზმიდან გამოყოფილ წამლის პროპორციას დროის ერთეულზე). ელიმინაცია შედგება ბიოტრანსფორმაციისა და ექსკრეციის პროცესებისგან. ელიმინაციის სიჩქარის მუდმივი ახასიათებს ელიმინაციას ელიმინაციის პროცესის ხაზოვანი ბუნებით ერთკამერიანი მოდელის ფარგლებში.
ნახევარგამოყოფის პერიოდი (T 1/2) არის დრო, რომელიც საჭიროა ელიმინაციის შედეგად სისხლში პრეპარატის კონცენტრაციის 50%-ით შესამცირებლად. ხაზოვანი მოდელის ფარგლებში, T 1/2 გამოითვლება ფორმულის გამოყენებით:
G 1/2 =0,693/*.
თითქმის ერთ T 1/2-ში, JIC-ის 50% გამოიყოფა ორგანიზმიდან, ორ პერიოდში - 75%, 3 პერიოდში - დაახლოებით 90% და ა.შ.
კავშირი T 1/2 და k e1-ს შორის მნიშვნელოვანია დოზირების რეჟიმის შერჩევისთვის და განსაკუთრებით დოზებს შორის ინტერვალის დასადგენად.
კლირენსი (CI) არის პლაზმის ან სისხლის მოცულობა, რომელიც მთლიანად გაიწმინდება J1C-დან ერთეულ დროში. ეს მაჩვენებელი რაოდენობრივად ახასიათებს პრეპარატის ექსკრეციას და გამოიხატება მლ/წთ ან ლ/სთ. ხაზოვანი მოდელის ფარგლებში, კლირენსი გამოითვლება ფორმულის გამოყენებით:
Cl = V d -k el = D/AUC,
სადაც C/ არის კლირენსი, V d არის განაწილების მოცულობა, K e1 არის ელიმინაციის სიჩქარის მუდმივი, D არის დოზა, AUC არის ფართობი კინეტიკური მრუდის ქვეშ.
ტოტალური კლირენსი არის თირკმლის და ღვიძლის კლირენსის ჯამი (რადგან ეს ორგანოები ემსახურებიან წამლის ელიმინაციის ძირითად გზას). (ელიმინაციის ან ღვიძლგარე მეტაბოლიზმის სხვა გზები, როგორც წესი, არ არის გათვალისწინებული მთლიანი კლირენსის გაანგარიშებისას.)
ღვიძლის კლირენსი ახასიათებს წამლების ბიოტრანსფორმაციას ღვიძლში (მეტაბოლური კლირენსი) და ექსკრეცია ნაღველში (ნაღვლის კლირენსი).
თირკმლის კლირენსი ასახავს პრეპარატის ექსკრეციას შარდში. მაგალითად, ციმეტიდინის თირკმლის კლირენსი არის დაახლოებით 600 მლ/წთ, მეტაბოლური კლირენსი არის 200 მლ/წთ, ნაღვლის კლირენსი კი 10 მლ/წთ, შესაბამისად მთლიანი კლირენსი არის 810 მლ/წთ.
ძირითადი ფიზიოლოგიური ფაქტორები, რომლებიც განსაზღვრავენ კლირენსს, არის სხეულის ძირითადი ფიზიოლოგიური სისტემების ფუნქციური მდგომარეობა, შემომავალი სისხლის მოცულობა და ორგანოში სისხლის ნაკადის სიჩქარე. ღვიძლის კლირენსი დამოკიდებულია ღვიძლის სისხლის ნაკადის სიჩქარეზე ან მეტაბოლური ფერმენტების ფუნქციურ შესაძლებლობებზე. მაგალითად, ლიდოკაინის კლირენსი, რომელიც ინტენსიურად მეტაბოლიზდება ღვიძლის ფერმენტებით, პირველ რიგში დამოკიდებულია ღვიძლში მისი მიწოდების სიჩქარეზე (ანუ შემომავალი სისხლის მოცულობაზე და სისხლის ნაკადის სიჩქარეზე), ამიტომ, მაგალითად, გულის შეგუბებითი უკმარისობა მცირდება. ფენოთიაზინების კლირენსი ძირითადად დამოკიდებულია მეტაბოლური ფერმენტების აქტივობაზე, ამიტომ ჰეპატოციტების დაზიანებისას ამ ჯგუფის წამლების კლირენსი მკვეთრად მცირდება, რის შედეგადაც მათი კონცენტრაცია სისხლში მნიშვნელოვნად იზრდება.
წონასწორული (ან სტაციონარული) კონცენტრაცია (Css) არის კონცენტრაცია, რომელიც მიიღწევა ისეთ მდგომარეობაში, როდესაც ყოველი ინტერვალით შემდგომ დოზებს შორის, აბსორბირებული წამლის რაოდენობა უდრის გამოყოფილ რაოდენობას [ე.ი. ანუ სტაციონარულ, ან წონასწორულ მდგომარეობაში]. ანუ, თუ პრეპარატი შეყვანილია მუდმივი დოზით ფიქსირებული დროის ინტერვალებით, რომლის ხანგრძლივობა ნაკლებია გამოყოფის დროზე, მისი კონცენტრაცია სისხლში იზრდება და შემდეგ მერყეობს საშუალო მნიშვნელობის ფარგლებში მაქსიმალურ და მინიმალურ მნიშვნელობებს შორის.
Css-ის მიღწევისას, პრეპარატის კლინიკური ეფექტი სრულად ვლინდება. რაც უფრო მცირეა T 1/2 LC, მით უფრო ადრე მიიღწევა C და უფრო გამოხატული იქნება მისი რყევები. მაგალითად, ნოვოკაინამიდის T 1/2 არის 2-3 საათი და ყოველ 6 საათში ერთხელ მიღებისას მისი C ss ხასიათდება მნიშვნელობების ფართო დიაპაზონით. ამიტომ, სისხლში C ss-ის რყევების თავიდან ასაცილებლად და შესამცირებლად, დოზის ფორმები აქტიური ნივთიერების დაგვიანებული გამოთავისუფლებით სულ უფრო ხშირად ხდება.
პრაქტიკაში, ნივთიერების C s შეიძლება გამოითვალოს სისხლში მისი კონცენტრაციიდან ერთი დოზის შემდეგ:
s _ 1.44 F D- T u2 V d -t
სადაც F არის ბიოშეღწევადობა, D არის დოზა, T 1/2 არის ნახევარგამოყოფის პერიოდი, V d არის განაწილების მოცულობა, t არის დროის ინტერვალი დოზებს შორის.
კლინიკურ პრაქტიკაში ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები გამოიყენება, კერძოდ, დადგენილი წამლის დოზების გამოსათვლელად.
სისხლში JIC-ის საჭირო ეფექტური კონცენტრაციის მისაღწევად საჭირო დატვირთვის დოზის გამოსათვლელად გამოიყენეთ განაწილების მოცულობა:
C, სადაც D Haep არის დატვირთვის დოზა, V D არის განაწილების მოცულობა, C არის JIC-ის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში.
შემანარჩუნებელი დოზის გამოსათვლელად, ანუ დოზა, რომელიც საჭიროა სისხლში J1C-ის სასურველი კონცენტრაციის შესანარჩუნებლად, გამოიყენება კლირენსის მნიშვნელობა:
ss-ში, სადაც D nod არის შემანარჩუნებელი დოზა, C არის მთლიანი კლირენსი, Cm არის წონასწორული კონცენტრაცია.
| ცხრილი 1-1. ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების კლინიკური მნიშვნელობა |
ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების კლინიკური მნიშვნელობა მოცემულია ცხრილში. 1-1.
ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური პროცესები მოიცავს JIC-ის შეწოვას, მეტაბოლიზმს (ბიოტრანსფორმაციას), განაწილებას და გამოყოფას.
წამლის შეწოვა
აბსორბცია (შეწოვა) არის ინექციის ადგილიდან წამლის შეყვანის პროცესი სისხლის მიმოქცევის და/ან ლიმფურ სისტემაში. შეწოვა დამოკიდებულია შეყვანის გზაზე, პრეპარატის ხსნადობაზე ქსოვილებში შეყვანის ადგილზე და სისხლის ნაკადზე ამ ქსოვილებში, დოზის ფორმაზე და პრეპარატის ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე.
განვითარების ტემპი, ეფექტის სიმძიმე და ხანგრძლივობა და ზოგიერთ შემთხვევაში, პრეპარატის მოქმედების ბუნება დამოკიდებულია პრეპარატის შეყვანის გზაზე. არსებობს შეყვანის ენტერალური [კუჭ-ნაწლავის ტრაქტით (GIT)] და პარენტერალური (GIT-ის გვერდის ავლით) მარშრუტები, რომელთა აბსორბცია განსხვავებულია (ინტრავენური და ინტრაარტერიული შეყვანისას პრეპარატი დაუყოვნებლივ და მთლიანად შედის სისხლძარღვში).
პერორალური შეწოვა
წამლის შეყვანის ყველაზე გავრცელებული და ხელმისაწვდომი გზაა პირის ღრუს მეშვეობით (ზეპირი).
შეწოვის მექანიზმები
ენტერალურად შეყვანისას, შეწოვა ხდება პასიური დიფუზიის, აქტიური ტრანსპორტის, ფორების მეშვეობით ფილტრაციისა და პინოციტოზის მეშვეობით (ნახ. 1-2). პრეპარატის შეწოვისას, როგორც წესი, ჭარბობს ჩამოთვლილი მექანიზმებიდან ერთ-ერთი, რაც დამოკიდებულია შეყვანის გზაზე და პრეპარატის ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე. ასე რომ, პირის ღრუში, კუჭში,
მსხვილ ნაწლავსა და სწორ ნაწლავში, ისევე როგორც კანის ზედაპირიდან, აბსორბცია ძირითადად ხდება პასიური დიფუზიის და, ნაკლებად, ფილტრაციის გზით.
პასიური დიფუზია წამლის შეწოვის ყველაზე გავრცელებული მექანიზმია. ის არ საჭიროებს ენერგიის ხარჯვას; შთანთქმის ნივთიერების რაოდენობა პირდაპირპროპორციულია კონცენტრაციის გრადიენტისა და განაწილების კოეფიციენტის ლიპიდურ-წყლიან გარემოში. ცხიმში ხსნადი პრეპარატები უფრო სწრაფად შეიწოვება, ვიდრე წყალში ხსნადი პრეპარატები; არ არსებობს კონკურენცია შეწოვისთვის მსგავსი ქიმიური შემადგენლობის ორ JIC-ს შორის. შეწოვისას პრეპარატი ჯერ აღწევს უჯრედის მემბრანის ზედაპირზე არსებულ სითხეში, შემდეგ იხსნება მის ლიპიდურ შრეში და ბოლოს აღწევს მემბრანის შიდა მხარეს არსებულ წყალ ფაზაში. პრეპარატის შეწოვა დამოკიდებულია მის ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე, განსაკუთრებით კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სანათურში იონიზაციის ხარისხზე. ელექტროლიტები, რომლებიც არადისოცირებულ მდგომარეობაში არიან, განიცდიან დიფუზიას. წამლების ხსნადობა და იონიზაციის ხარისხი განისაზღვრება კუჭისა და ნაწლავების შიგთავსის pH-ით. როდესაც pH მცირდება, სუსტი მჟავები უკეთესად შეიწოვება (მჟავე გარემოში ისინი ნაკლებად იონიზებულ მდგომარეობაში არიან), ხოლო pH-ის მატება აადვილებს სუსტი ფუძეების შეწოვას და ანელებს სუსტი მჟავების შეწოვას. თეორიულად, მჟავები უკეთესად შეიწოვება კუჭში (კუჭის შიგთავსის დაბალი pH მნიშვნელობისას, ისინი ნაკლებად იონიზებულ მდგომარეობაშია), ვიდრე ნაწლავში, მაგრამ მათი ხანმოკლე ბინადრობის დრო კუჭში და შეზღუდული შთამნთქმელი ზედაპირი. ნაწლავი პრაქტიკულად გამორიცხავს pH ფაქტორის მნიშვნელობას. ხაზგასმით უნდა აღინიშნოს, რომ წამლები კარგად შეიწოვება პასიური დიფუზიის გზით არა მხოლოდ წვრილ ნაწლავში, არამედ მსხვილ ნაწლავში და სწორ ნაწლავში, რაც ემსახურება მრავალი JIC-ის წარმოქმნას აქტიური ნივთიერების დაგვიანებული გამოთავისუფლებით, ასევე მედიკამენტების მიღება რექტალური გზით.
აქტიური ტრანსპორტი გულისხმობს ენერგიის ხარჯვას ნარკოტიკების უჯრედის მემბრანაზე გადასატანად, ხშირად კონცენტრაციის გრადიენტის საწინააღმდეგოდ. ეს მექანიზმი უაღრესად სპეციფიკური და დამახასიათებელია ბუნებრივი ნივთიერებების (მაგალითად, ამინომჟავების, შაქრების და ზოგიერთი ვიტამინის) შეწოვისათვის, აგრეთვე მათ სტრუქტურულად მსგავსი წამლების (მაგალითად, მეთილდოპა). პრეპარატის შეწოვის ხარისხი დამოკიდებულია პრეპარატის დოზაზე, ვინაიდან შესაძლებელია "გადამზიდავი ცილების გაჯერების" ფენომენი.
ფილტრაცია ფორების მეშვეობით. ადრე ითვლებოდა, რომ ამ გზით შეიწოვებოდა მხოლოდ წამლები, რომელთა მოლეკულური წონა 100 Da-ზე ნაკლები იყო, მაგრამ ბოლო კვლევები მიუთითებს მის უფრო დიდ მნიშვნელობაზე.
პინოციტოზი არის აბსორბცია, რომელიც შედგება ნივთიერების ნაწილაკების შეწოვაში უჯრედის მემბრანის მიერ. ამ მექანიზმს დიდი მნიშვნელობა არ აქვს წამლების შეწოვისას.
ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ შეწოვაზე
წამლების შეწოვა დამოკიდებულია პრეპარატის ფიზიკურ-ქიმიურ თვისებებზე და დოზირების ფორმაზე, პაციენტის კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მდგომარეობაზე, პრეპარატის ურთიერთქმედებაზე კუჭისა და ნაწლავების შიგთავსთან და პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები.
წამლების ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები და დოზირების ფორმა:
ტაბლეტის ან კაფსულის გაყოფის ხანგრძლივობა;
კუჭისა და ნაწლავების შიგთავსში დაშლის დრო;
ტაბლეტში ან კაფსულაში დამხმარე ნივთიერებების (საშრობი საშუალებების) არსებობა;
სტაბილურობა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში;
წამლების ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები (ცხიმში ხსნადობა, ჰიდროფილურობა, pKa).
პაციენტის კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მდგომარეობა:
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის შიგთავსის pH;
კუჭის დაცლის სიჩქარე;
წვრილ ნაწლავში წამლების გავლის დრო;
კუჭ-ნაწლავის დაავადებების არსებობა;
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სისხლით მომარაგების ინტენსივობა;
ფერმენტის აქტივობა.
წამლების ურთიერთქმედება კუჭისა და ნაწლავების შიგთავსთან:
ურთიერთქმედება სხვა წამლებთან;
ურთიერთქმედება საკვებთან.
პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკური მახასიათებლები:
მეტაბოლიზმი ნაწლავის კედელში;
მეტაბოლიზმი ნაწლავის მიკროფლორის გავლენის ქვეშ.
პრეპარატის გათავისუფლების ფორმას შეუძლია განსაზღვროს მისი ხსნადობა და შემდგომი შეწოვა. დამხმარე ნივთიერებების (საშრობი აგენტების) არსებობამ, რომლებიც ადრე ინერტულად იყო მიჩნეული, ასევე შეიძლება შეცვალოს პრეპარატის შეწოვა. მაგალითად, ბენტონიტს, პარამინოსალიცილის მჟავას ზოგიერთი მარცვლოვანი ფორმის კომპონენტს, შეუძლია რიფამპიცინის შეწოვა და მისი შეწოვის შეფერხება კომბინირებული გამოყენებისას.
კუჭის დაცლის სიჩქარე განსაზღვრავს წამლების შეღწევის სიჩქარეს წვრილ ნაწლავში, სადაც უმეტესი წამალი შეიწოვება. როგორც წესი, წამლები, რომლებიც ანელებენ კუჭის დაცლას, ხელს უწყობენ წამლების უმეტესობის შეწოვის სიჩქარის შემცირებას. თუმცა, ზოგიერთი წამლის შეწოვა, როგორიცაა ცუდად ხსნადი ან არათანაბრად შეიწოვება, შეიძლება გაიზარდოს კუჭის დაცლის ან წვრილი ნაწლავის მოძრაობის შეფერხებისას.
ზოგიერთი წამლის შეწოვის გაუარესება შეიძლება იყოს მალაბსორბციის სინდრომის (მალაბსორბციის) შედეგი, რომელიც გამოწვეულია ერთი ან მეტი საკვები ნივთიერების წვრილი ნაწლავის ლორწოვანი გარსით შეწოვის დარღვევით, რასაც მოჰყვება მეტაბოლური პროცესების დარღვევა. არსებობს პირველადი (მემკვიდრეობით განსაზღვრული) და მეორადი (შეძენილი) მალაბსორბციის სინდრომები. კუჭ-ნაწლავის პათოლოგიის გავლენა JIC-ის შეწოვაზე მოცემულია ცხრილში. 1-2.
ცხრილი 1-2. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის დაავადებების და პათოლოგიური მდგომარეობის გავლენა წამლების შეწოვაზე
|
წამლების აბსორბციაზე შეიძლება გავლენა იქონიოს სხვა პრეპარატებმა, ისევე როგორც საკვებმა (იხ. თავი „ნარკოტიკების ურთიერთქმედება“).
წამლების გავლენა საკვები ნივთიერებების (ნუტრიენტები) შეწოვაზე
ბევრ წამალს შეუძლია შეაფერხოს საკვები ნივთიერებების (ცილები, ცხიმები, ნახშირწყლები, ვიტამინები, მიკროელემენტები და ა.შ.) შეწოვა, რაც იწვევს მათ დეფიციტს ხანგრძლივი გამოყენებისას (ცხრილი 1-3).
ზოგიერთი პრეპარატი (მაგალითად, ბიგუანიდები, აკარბოზა) ამცირებს ნახშირწყლების შეწოვას. ბიგუანიდები ასევე აძლიერებენ გლუკოზის გამოყენებას პერიფერიულ ქსოვილებში, აფერხებენ გლუკონეოგენეზს ღვიძლში და ამცირებენ ინსულინის ამაღლებულ დონეს II ტიპის დიაბეტის და სიმსუქნის მქონე პაციენტებში. აკარბოზა აინჰიბირებს ნაწლავის ა-გლუკოზიდაზას და ამცირებს დი-ს ფერმენტულ დაშლას
ცხრილი 1-3. წამლების გავლენა საკვები ნივთიერებების (ნუტრიენტები) შეწოვაზე
|
ოლიგო- და პოლისაქარიდები მონოსაქარიდებამდე, რითაც მცირდება გლუკოზის შეწოვა ნაწლავიდან და შუადღის ჰიპერგლიკემია. აკარბოზა ამცირებს ნახშირწყლების უმეტესობის შეწოვას, როგორიცაა სახამებელი, მალტოზა, საქაროზა, ხოლო თავად პრეპარატი არ შეიწოვება.
არსებობს წამლები, რომლებიც ამცირებენ ცხიმის შეწოვას, მაგალითად ორლისტატი, კუჭ-ნაწლავის ლიპაზების სპეციფიკური ინჰიბიტორი. ის აყალიბებს კოვალენტურ კავშირს კუჭისა და პანკრეასის ლიპაზების აქტიურ სერინულ ადგილზე. ინაქტივირებული ფერმენტი კარგავს საკვების ცხიმების დაშლის უნარს, რომლებიც გამოდიან ტრიგლიცერიდების (TG) სახით. გაუყოფელი TG-ები არ შეიწოვება.
პერორალური წამლის მიწოდების სისტემები გათავისუფლების კონტროლირებადი სიჩქარით
ზოგიერთი წამალი მოკლე T2-ით (მაგალითად, პროკაინამიდი) უნდა იქნას მიღებული მოკლე ინტერვალებით სისხლში სტაბილური კონცენტრაციის შესანარჩუნებლად. სხვა J1Cs პერორალურად მიღებისას (მაგალითად, ინდომეტაცინი, კარბამაზეპინი), აქტიური ნივთიერება სწრაფად გამოიყოფა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში და, შესაბამისად, მისი მაღალი კონცენტრაცია პლაზმაში სწრაფად მიიღწევა, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს არასასურველი წამლის რეაქციები. ამ პრობლემების მთავარი გადაწყვეტა არის დოზის ფორმების შემუშავება აქტიური ნივთიერების მდგრადი განთავისუფლებით.
სისტემის საფუძველია ნახევრად გამტარი მემბრანა, რომელიც აკრავს წამლის ოსმოტურ აქტიურ ბირთვს. ლაზერული ტექნოლოგიით თითოეულ კაფსულაში გაბურღულია ერთი ხვრელი. მას შემდეგ, რაც კაფსულა მოხვდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში, წვრილი ნაწლავიდან წყალი შედის კაფსულის ბირთვში ნახევრად გამტარი გარსის მეშვეობით, ხსნის პრეპარატს მის ზედაპირზე. ამრიგად, აპარატის შიგნით იქმნება სტაბილური ოსმოსური წნევა, რომელიც წამლის ხსნარს ხვრელიდან გამოაქვს. წამლის მიწოდების სიჩქარე ძირითადად კონტროლდება ხვრელის ზომით. გათავისუფლების სიჩქარე რჩება მუდმივი მანამ, სანამ კაფსულის შიგთავსი მთლიანად არ დაიშლება, შემდეგ კი, როდესაც წამლის კონცენტრაცია მცირდება ბირთვში, ის თანდათან მცირდება. პირველად, ამ სისტემის ფართო გამოყენება დაიწყო ინდომეტაცინის გახანგრძლივებული დოზირების ფორმებში, შემდეგ - (3-ბლოკატორები.
შემუშავებულია წამლის კონტროლირებადი განთავისუფლების სხვადასხვა სისტემა. მათი მიზანი შემდეგია:
ორგანიზმში ნარკოტიკების ოპტიმალური რაოდენობის შეყვანა;
პაციენტისთვის მისაღები წამლის თერაპიის კარგი კონტროლის უზრუნველყოფა.
შემუშავებულია ჰორმონალური კონტრაცეპტივების (კანქვეშა იმპლანტების) კონტროლირებადი გამოთავისუფლების სისტემები, საიდანაც რამდენიმე წლის განმავლობაში გამოიყოფა ჰორმონის საჭირო რაოდენობა შედარებით მუდმივი სიჩქარით.
აბსორბცია პირიდან და ცხვირიდან
პრეპარატის ბუკალური და სუბლინგვური შეყვანა ხელს უწყობს მის სწრაფ შეწოვას, მაშინ როცა არ არის „პირველი გავლის“ ეფექტი (აღნიშნავს, როდესაც რამდენიმე წამალი შეიწოვება წვრილი ნაწლავიდან). შეყვანის ამ გზების ნაკლოვანებები მოიცავს პრეპარატის უსიამოვნო გემოს და პირის ღრუში შენახვის აუცილებლობას ღეჭვის ან გადაყლაპვის გარეშე. ნიტრატები ტრადიციულად გამოიყენება სუბლინგვალურად, მაგრამ ხშირად გამოიყენება სხვა პრეპარატები, მაგალითად კაპტოპრილი, პენტაზოცინი. ბუპრენორფინისა და მორფინის სუბლინგვალური შეყვანისას ტკივილგამაყუჩებელი ეფექტი უფრო სწრაფად ვითარდება, ვიდრე იმავე დოზით პერორალური მიღებისას.
მრუდი არის სისხლის პლაზმაში პრეპარატის კონცენტრაციის დამოკიდებულება პრეპარატის შეყვანის შემდეგ დროზე.
მაქსიმალური კონცენტრაცია ახასიათებს პრეპარატის ეფექტურობასა და უსაფრთხოებას, მისი ღირებულება არ უნდა აღემატებოდეს თერაპიულ დიაპაზონს.
პირველი რიგის კინეტიკა - წამლის ელიმინაციის სიჩქარე მისი კონცენტრაციის პროპორციულია (რაც უფრო მაღალია კონცენტრაცია, მით უფრო სწრაფია ელიმინაცია)
მეორე რიგის კინეტიკა - ელიმინაციის სიჩქარე არ არის დამოკიდებული კონცენტრაციაზე (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები მაღალი დოზებით)
საჭიროა წამლის კონცენტრაციის კონტროლი:
როდესაც წამლების ეფექტურობის კლინიკურად შეფასება რთულია (ეპილეფსიის პრევენცია)
როდესაც ძნელია ერთი და იგივე პრეპარატის კლინიკური და არასასურველი ეფექტების შეფასება (დიგოქსინი, რომელიც ინიშნება არითმიის დროს, შეიძლება თავად გამოიწვიოს არითმია)
თუ პრეპარატს აქვს პოტენციურად საშიში გვერდითი მოვლენები
მოწამვლისა და დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში
მეტაბოლიზმთან ან ელიმინაციასთან დაკავშირებული დარღვევებისთვის (CRF)
144 – 147. ჩამოთვალეთ ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები. ტოტალური კლირენსი: განმარტება, პარამეტრზე მოქმედი ფაქტორები, ფარმაკოთერაპიის ოპტიმიზაციის ზეგავლენა.
მთლიანი კლირენსი არის პლაზმის ან სისხლის მოცულობა, რომელიც მთლიანად გაიწმინდება წამლისგან ერთეულ დროში.
განაწილების მოცულობა არის სხეულის სითხის ჰიპოთეტური მოცულობა პრეპარატის მთელი შეყვანილი დოზის ერთგვაროვანი განაწილებისთვის სისხლის პლაზმაში კონცენტრაციის მსგავსი კონცენტრაციით. თუ მნიშვნელობები მაღალია, ეს ნიშნავს, რომ პრეპარატი შეძლებისდაგვარად აღწევს ბიოლოგიურ სითხეებსა და ქსოვილებში. პრეპარატის მოლეკულური წონა, წყალში ხსნადობა, ასაკი, სქესი, ორსულობა გავლენას ახდენს განაწილების მოცულობაზე.
ნახევარგამოყოფის პერიოდი არის დრო, რომლის დროსაც წამლის კონცენტრაცია ორგანიზმში განახევრდება.
წონასწორული კონცენტრაცია არის მდგომარეობა, როდესაც წამლის ორგანიზმში შეყვანა უდრის მის გამოყოფას. მის მისაღწევად საჭიროა დაახლოებით 5 ნახევარგამოყოფის პერიოდი.
ბიოშეღწევადობა - გვიჩვენებს პრეპარატის რა ნაწილი (%) აღწევს სისტემურ სისხლძარღვში.
ბიოეკვივალენტობა არის წამლის ანალოგის (გენერიკის) ორიგინალურ პრეპარატთან მსგავსების ხარისხი.
I ფაზა მეტაბოლიზმი არის პრეპარატის სტრუქტურის ცვლილება მისი დაჟანგვის, ჰიდროლიზის და ა.შ. მიზნად ისახავს წამლის აქტივობის მიღწევას
წამლის შეყვანის გზები. ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ შეყვანის გზების არჩევაზე. მაგალითები.
I. ენტერალური ადმინისტრაცია
უპირატესობა არის სიმარტივე და მოხერხებულობა. AB-ები ინიშნება ჭამის წინ, რადგან ბევრი მათგანის შეწოვა დამოკიდებულია საკვებზე. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ჭამის შემდეგ, რადგან ისინი აღიზიანებენ კუჭის ლორწოვან გარსს. ნაკლოვანებები ის არის, რომ მრავალი წამლის შეწოვა დამოკიდებულია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მდგომარეობაზე, ზოგიერთი პრეპარატი (ინსულინი) ნადგურდება კუჭში, ზოგიერთი პრეპარატი (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები) უარყოფითად მოქმედებს კუჭსა და ნაწლავებზე.
2. ენისქვეშა
პრეპარატის მოქმედება სწრაფად იწყება. შეწოვის სიჩქარე არ არის დამოკიდებული საკვების მიღებაზე. მაგალითად, ნიტროგლიცერინი.
3. რექტალური
გამოიყენება მაღალი მეტაბოლიზმის მქონე წამლებისთვის. ინიშნება წამლები, რომლებიც აღიზიანებენ კუჭის ლორწოვან გარსს (აასს).
II. პარენტერალური შეყვანა
1. ინტრავასკულარული (ჩვეულებრივ ინტრავენური)
უზრუნველყოფს მაღალი კონცენტრაციის სწრაფ შექმნას. ამ გზით შეგიძლიათ დანიშნოთ წამლები, რომლებიც ნადგურდება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში (ინსულინი), აღიზიანებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტს ან არ შეიწოვება მასში (ამინოგლიკოზიდები). ნაკლოვანებები მოიცავს სხვადასხვა ტექნიკურ სირთულეებს და ინექციის ადგილზე ინფექციების განვითარების რისკს.
2. კუნთში შეყვანა
სისხლში შეწოვას 10-30 წუთი სჭირდება. არ არსებობს ფუნდამენტური უპირატესობები
3. კანქვეშა
ინსულინი ან ჰეპარინი შეიძლება დაინიშნოს.
4. ინჰალაცია
მედიკამენტები ფილტვებისა და ბრონქების სამკურნალოდ
5. ენდოტრაქეალური
რეანიმაციულ პრაქტიკაში.
წამლის შეწოვა: განმარტება, მექანიზმები. ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ აბსორბციაზე წამლების პარენტერალური მიღების დროს. მაგალითები.
აბსორბცია (შეწოვა) არის ინექციის ადგილიდან წამლის შეყვანის პროცესი სისხლის მიმოქცევის და/ან ლიმფურ სისტემაში. პრეპარატებს შეუძლიათ უჯრედის მემბრანების გადალახვა მათი მთლიანობის დარღვევის გარეშე, მთელი რიგი მექანიზმების გამოყენებით: პასიური დიფუზია, აქტიური ტრანსპორტი, ფილტრაცია, პინოციტოზი.
ორგანიზმში წამლების შეწოვისთვის მნიშვნელოვანია პრეპარატის ხსნადობა, ქიმიური სტრუქტურა და მოლეკულური წონა. წყალში ხსნადობა იზრდება წამალში ალკოჰოლის ჯგუფის არსებობით. ინტრამუსკულური ინექციის შემდეგ პრეპარატის შეწოვის სიჩქარე ასევე დამოკიდებულია ინექციის ადგილზე სისხლის მიმოქცევის ინტენსივობაზე.
ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ წამლების შეწოვაზე პერორალური მიღებისას. მაგალითები.
კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მოძრაობა. კუჭის შიგთავსის pH.
Ჭამა. მაგალითად, პენიცილინების შეწოვა ჭამის შემდეგ ნელდება, მეტოპროლოლის შეწოვა კი პირიქით, აჩქარებს.
დოზირების ფორმა. ხსნარები, სუსპენზიები, კაფსულები და მარტივი ტაბლეტები უკეთ შეიწოვება.
ნარკოტიკების განაწილება ორგანიზმში. განაწილების გავლენის ფაქტორები. მაგალითები.
ლიპიდური ხსნადობა
სისხლის პლაზმაში ცილებთან შეკავშირების ხარისხი
რეგიონალური სისხლის ნაკადის ინტენსივობა
ბიოლოგიური ბარიერების არსებობა (სისხლის ტვინის ბარიერი, ჰისტოჰემატური ბარიერი, პლაზმური მემბრანები, კაპილარული კედელი)
წამლების შეერთება სისხლის ცილებთან. შებოჭვის გავლენის ფაქტორები. მაგალითები.
ცილები: ალბუმინები, ლიპოპროტეინები, მჟავე a-გლიკოპროტეინი, y-გლობულინები.
სიბერე, ცხიმის მაღალი მიღება, თირკმელებისა და ღვიძლის დაავადებები.
ნარკოტიკების მეტაბოლიზმი. ბიოტრანსფორმაციის რეაქციები. ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ მეტაბოლიზმზე. მაგალითები.
ამ პროცესის ბიოლოგიური როლი არის შემდგომი გამოყენებისთვის მოსახერხებელი სუბსტრატის შექმნა ან ორგანიზმიდან გამოყოფის დაჩქარება.
I ფაზა მეტაბოლიზმი არის პრეპარატის სტრუქტურის ცვლილება მისი დაჟანგვის, შემცირების ან ჰიდროლიზის და ა.შ. მიზნად ისახავს წამლის აქტივობის მიღწევას
II ფაზა მეტაბოლიზმი - წამლის მოლეკულების შებოჭვა. მაგალითად, მეთილაცია, აცეტილაცია. მიზნად ისახავს ნარკოტიკების მოცილებას.
ბიოტრანსფორმაციაზე გავლენას ახდენს: ასაკი, სქესი, დიეტა, თანმხლები დაავადებები, გარემო ფაქტორები. ბიოტრანსფორმაციის ყველაზე მნიშვნელოვანი ორგანოებია ღვიძლი და ნაწლავები.
წამლების პრესისტემური ელიმინაცია. მაგალითები, შედეგები ფარმაკოთერაპიის ოპტიმიზაციისთვის.
ეს არის ბიოტრანსფორმაციის პროცესები პრეპარატის სისტემურ მიმოქცევაში შესვლამდე. თუ პირველი გავლის აქტიური მეტაბოლიზმის შედეგად წარმოიქმნება ნივთიერებები ნაკლები ფარმაკოლოგიური აქტივობით, ვიდრე ორიგინალური პრეპარატი, მაშინ სასურველია პარენტერალური მიღება.
მაღალი პირველი გავლის მეტაბოლიზმის მქონე პრეპარატის მაგალითია ნიტროგლიცერინი, რომელიც აქტიურია სუბლინგვალურად და ინტრავენურად შეყვანისას, მაგრამ მთლიანად კარგავს ეფექტს პერორალურად მიღებისას.
ორგანიზმიდან წამლების გამოყოფა: ძირითადი გზები, მექანიზმები. ფაქტორები, რომლებიც გავლენას ახდენენ თირკმელებით წამლების ექსკრეციაზე. მაგალითები, შედეგები ფარმაკოთერაპიის ოპტიმიზაციისთვის.
წამლების უმეტესობა ორგანიზმიდან გამოიყოფა თირკმელებით, უფრო მცირე რაოდენობით კი ფილტვებით საოფლე ჯირკვლების, სანერწყვე ჯირკვლების, დედის რძისა და ღვიძლის მეშვეობით.
წამლის ელიმინაცია ხდება: გლომერულური ფილტრაციის, მილაკებში პასიური რეაბსორბციის გზით.
ნარკოტიკების ფარმაკოლოგიური ეფექტი. ნათესაობის ცნება. აგონისტები, ანტაგონისტები, ნაწილობრივი რეცეპტორების აგონისტები, ანტაგონისტები საკუთარი აქტივობით. წამლები, რომლებსაც აქვთ არასპეციფიკური, სპეციფიკური, შერჩევითი ეფექტი. მაგალითები.
1. ფიზიოლოგიური ეფექტები – არტერიული წნევის, გულისცემის ცვლილება.
2. ბიოქიმიური – სისხლში ფერმენტების დონის მატება
აფინურობა არის ნივთიერების რეცეპტორებთან შეკავშირების ძალა.
შინაგანი აქტივობა არის ნივთიერების უნარი, რეცეპტორებთან მათი ურთიერთქმედების შემდეგ, გამოიწვიოს ამ რეცეპტორების ფუნქციური მნიშვნელობის შესაბამისი ფიზიოლოგიური ან ბიოქიმიური რეაქციები.
აგონისტები არის ნივთიერებები, რომლებსაც აქვთ როგორც აფინურობა, ასევე შინაგანი აქტივობა. გამოხატული შინაგანი აქტივობის მქონე პრეპარატები სრული აგონისტებია, ხოლო ნაკლებად გამოხატული მოქმედების მქონე პრეპარატები ნაწილობრივი აგონისტებია.
ანტაგონისტები არის ნივთიერებები, რომლებსაც აქვთ აფინურობა და არ გააჩნიათ შინაგანი აქტივობა.
ნარკოტიკები, რომლებიც უზრუნველყოფენ არასპეციფიკურიმოქმედება იწვევს ფარმაკოლოგიური ეფექტების ფართო სპექტრს. ამ ჯგუფში შედის, მაგალითად, ვიტამინები, გლუკოზა, ამინომჟავები. მათ აქვთ გამოყენების ფართო ჩვენებები.
თუ პრეპარატი მოქმედებს როგორც აგონისტი ან ანტაგონისტი გარკვეული სისტემების რეცეპტორებზე, მაშინ მის მოქმედებას სპეციფიკური ეწოდება.
სელექციურობა ხდება მაშინ, როდესაც მედიკამენტები ცვლის სისტემის ერთ-ერთი კომპონენტის აქტივობას. მაგალითად, პროპრანოლოლი ბლოკავს ყველა B-ადრენერგულ რეცეპტორს, ხოლო ატენოლოლი ბლოკავს მხოლოდ B1-ს.
157. მინიმალური თერაპიული კონცენტრაცია, თერაპიული დიაპაზონი, თერაპიული გრძედი, საშუალო თერაპიული კონცენტრაცია, წამლის თერაპიული ინდექსი: განმარტებები, მნიშვნელობა ფარმაკოთერაპიის ოპტიმიზაციისათვის.
მინიმალური თერაპიული კონცენტრაცია არის პრეპარატის კონცენტრაცია სისხლში, რომელიც იწვევს მაქსიმუმის 50%-ის ტოლ ეფექტს.
თერაპიული დიაპაზონი არის კონცენტრაციების დიაპაზონი მინიმალური თერაპიულიდან გვერდითი ეფექტების პირველი ნიშნების გამომწვევებამდე.
თერაპიული გრძედი - თერაპიული დიაპაზონის ზედა ზღვრის შეფარდება ქვედა ზღვართან
საშუალო თერაპიული კონცენტრაცია არის შუალედური კონცენტრაცია თერაპიულ დიაპაზონში.
თერაპიული ინდექსი არის ინდიკატორი, რომელიც ასახავს საშუალო ლეტალური დოზის თანაფარდობას საშუალო თერაპიულ დოზასთან.
დეტალები
ზოგადი ფარმაკოლოგია. ფარმაკოკინეტიკა
ფარმაკოკინეტიკა– ფარმაკოლოგიის ფილიალი, რომელიც ეძღვნება სამკურნალო ნივთიერებების განაწილების კინეტიკური ნიმუშების შესწავლას. სწავლობს სამკურნალო ნივთიერებების გამოყოფას, შეწოვას, განაწილებას, დეპონირებას, ტრანსფორმაციას და სამკურნალო ნივთიერებების გამოყოფას.
წამლის შეყვანის გზები
ეფექტის განვითარების სიჩქარე, მისი სიმძიმე და ხანგრძლივობა დამოკიდებულია შეყვანის გზაზე. ზოგიერთ შემთხვევაში, შეყვანის გზა განსაზღვრავს ნივთიერებების მოქმედების ხასიათს.
Არიან, იმყოფებიან:
1) შეყვანის ენტერალური გზები (საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის მეშვეობით)
შეყვანის ამ გზებით, ნივთიერებები კარგად შეიწოვება, ძირითადად მემბრანის მეშვეობით პასიური დიფუზიით. ამიტომ, ლიპოფილური არაპოლარული ნაერთები კარგად შეიწოვება, ხოლო ჰიდროფილური პოლარული ნაერთები ცუდად შეიწოვება.
ენის ქვეშ (სუბლინგვური)
შეწოვა ხდება ძალიან სწრაფად, ნივთიერებები შედიან სისხლში, ღვიძლის გვერდის ავლით. თუმცა, შთანთქმის ზედაპირი მცირეა და ამ გზით შესაძლებელია მხოლოდ მაღალაქტიური ნივთიერებების მიღება, რომლებიც ინიშნება მცირე დოზებით.
მაგალითი: ნიტროგლიცერინის ტაბლეტები, რომლებიც შეიცავს 0,0005 გ ნიტროგლიცერინს. მოქმედება ხდება 1-2 წუთში.
პირის ღრუს მეშვეობით (per os)
სამკურნალო ნივთიერებები უბრალოდ იყლაპება. შეწოვა ხდება ნაწილობრივ კუჭიდან, მაგრამ უმეტესად წვრილი ნაწლავიდან (ამას ხელს უწყობს ნაწლავის დიდი შთანთქმის ზედაპირი და მისი ინტენსიური სისხლით მომარაგება). ნაწლავში შეწოვის ძირითადი მექანიზმი არის პასიური დიფუზია. წვრილი ნაწლავიდან შეწოვა შედარებით ნელია. ეს დამოკიდებულია ნაწლავის მოძრაობაზე, გარემოს pH-ზე, ნაწლავის შიგთავსის რაოდენობასა და ხარისხზე.
წვრილი ნაწლავიდან ნივთიერება ღვიძლში ხვდება ღვიძლის კარის ვენის სისტემის მეშვეობით და მხოლოდ ამის შემდეგ ზოგად სისხლძარღვში.
ნივთიერებების შეწოვას ასევე არეგულირებს სპეციალური მემბრანული გადამზიდი - P-გლიკოპროტეინი. ის ხელს უწყობს ნივთიერებების გამოყოფას ნაწლავის სანათურში და ხელს უშლის მათ შეწოვას. ამ ნივთიერების ცნობილი ინჰიბიტორებია ციკლოსპორინი A, ქინიდინი, ვერაპამილი, იტრაქნაზოლი და ა.შ.
უნდა გვახსოვდეს, რომ ზოგიერთი სამკურნალო ნივთიერების პერორალურად მიღება არ არის მიზანშეწონილი, რადგან ისინი ნადგურდებიან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში კუჭის წვენისა და ფერმენტების ზემოქმედებით. ამ შემთხვევაში (ან თუ პრეპარატს აქვს გამაღიზიანებელი მოქმედება კუჭის ლორწოვანზე) ინიშნება კაფსულებში ან დრაჟეებში, რომლებიც იხსნება მხოლოდ წვრილ ნაწლავში.
რექტალურად (სწორ ნაწლავზე)
ნივთიერების მნიშვნელოვანი ნაწილი (დაახლოებით 50%) შედის სისხლძარღვში, ღვიძლის გვერდის ავლით. გარდა ამისა, შეყვანის ამ გზით, ნივთიერება არ ექვემდებარება კუჭ-ნაწლავის ფერმენტებს. აბსორბცია ხდება მარტივი დიფუზიით. რექტალურად, ნივთიერებები ინიშნება სუპოზიტორების ან ოყნის სახით.
სამკურნალო ნივთიერებები, რომლებსაც აქვთ ცილების, ცხიმების და პოლისაქარიდების სტრუქტურა, არ შეიწოვება მსხვილ ნაწლავში.
შეყვანის მსგავსი გზა ასევე გამოიყენება ადგილობრივი ეფექტებისთვის.
2) შეყვანის პარენტერალური გზები
საჭმლის მომნელებელი ტრაქტის გვერდის ავლით ნივთიერებების შეყვანა.
კანქვეშა
ნივთიერებები შეიძლება შეიწოვება პასიური დიფუზიით და ფილტრაციით უჯრედშორის სივრცეებში. ამ ორბაზის საშუალებით შესაძლებელია როგორც ლიპოფილური არაპოლარული, ასევე ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებების კანქვეშ შეყვანა.
ჩვეულებრივ, სამკურნალო ნივთიერებების ხსნარები შეჰყავთ კანქვეშ. ზოგჯერ - ზეთის ხსნარები ან სუსპენზია.
ინტრამუსკულარული
ნივთიერებები შეიწოვება ისევე, როგორც კანქვეშა შეყვანისას, მაგრამ უფრო სწრაფად, ვინაიდან ჩონჩხის კუნთების სისხლძარღვები უფრო გამოხატულია კანქვეშა ცხიმთან შედარებით.
არ შეიძლება ჰიპერტონული ხსნარების და გამაღიზიანებელი ნივთიერებების შეყვანა კუნთებში.
ამავდროულად, ზეთოვანი ხსნარები და სუსპენზიები შეჰყავთ კუნთებში, რათა შეიქმნას წამლის საცავი, რომელშიც პრეპარატი შეიწოვება სისხლში დიდი ხნის განმავლობაში.
ინტრავენურად
წამლის ნივთიერება მაშინვე შედის სისხლში, ამიტომ მისი ეფექტი ვითარდება ძალიან სწრაფად - 1-2 წუთში. იმისათვის, რომ არ შეიქმნას ნივთიერების ძალიან მაღალი კონცენტრაცია სისხლში, მას ჩვეულებრივ აზავებენ 10-20 მლ იზოტონურ ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარში და შეჰყავთ ნელა რამდენიმე წუთის განმავლობაში.
ცხიმიანი ხსნარები და სუსპენზიები არ უნდა შეიყვანოთ ვენაში სისხლძარღვების ბლოკირების რისკის გამო!
ინტრაარტერიული
საშუალებას გაძლევთ შექმნათ ნივთიერების მაღალი კონცენტრაცია იმ ადგილას, რომელსაც სისხლი ამარაგებს ამ არტერიით. კიბოს საწინააღმდეგო პრეპარატები ზოგჯერ გამოიყენება ამ გზით. ზოგადი ტოქსიკური ეფექტის შესამცირებლად, სისხლის გადინება შეიძლება ხელოვნურად შეფერხდეს ტურნიკის გამოყენებით.
ინტრასტერნალური
ჩვეულებრივ გამოიყენება, როდესაც ინტრავენური შეყვანა ტექნიკურად შეუძლებელია. წამალი შეჰყავთ მკერდის ღრუს ღრუბლისებრ ნივთიერებაში. მეთოდი გამოიყენება ბავშვებისა და მოხუცებისთვის.
ინტრაპერიტონეალური
იშვიათად გამოიყენება, როგორც წესი, ოპერაციების დროს. მოქმედება ხდება ძალიან სწრაფად, ვინაიდან წამლების უმეტესობა კარგად შეიწოვება პერიტონეუმში.
ინჰალაცია
წამლების შეყვანა ინჰალაციის გზით. ასე შემოდის აირისებრი ნივთიერებები, აქროლადი სითხეების ორთქლები და აეროზოლები.
ფილტვები კარგად არის მომარაგებული სისხლით, ამიტომ აბსორბცია ძალიან სწრაფად ხდება.
ტრანსდერმალური
როდესაც საჭიროა მაღალი ლიპოფილური სამკურნალო ნივთიერებების ხანგრძლივი მოქმედება, რომლებიც ადვილად აღწევს ხელუხლებელ კანში.
ინტრანაზალურად
ცხვირის ღრუში შეყვანისთვის წვეთების ან სპრეის სახით ადგილობრივი ან რეზორბციული ეფექტით.
ნარკოტიკების შეღწევა მემბრანის მეშვეობით. ლიპოფილური არაპოლარული ნივთიერებები. ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებები.
შეღწევის ძირითადი მეთოდებია პასიური დიფუზია, აქტიური ტრანსპორტი, გაადვილებული დიფუზია და პინოციტოზი.
პლაზმური მემბრანა ძირითადად შედგება ლიპიდებისგან, რაც ნიშნავს, რომ მხოლოდ ლიპოფილურ არაპოლარულ ნივთიერებებს შეუძლიათ მემბრანაში პასიური დიფუზიის გზით შეღწევა. პირიქით, ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებები (HPS) პრაქტიკულად არ აღწევენ მემბრანაში ამ გზით.
ბევრი პრეპარატი სუსტი ელექტროლიტია. ხსნარში ამ ნივთიერებების ნაწილი არაიონიზირებული ფორმითაა, ე.ი. არაპოლარული, ხოლო ნაწილი - ელექტრული მუხტის მატარებელი იონების სახით.
პასიური დიფუზიით, სუსტი ელექტროლიტის არაიონირებული ნაწილი აღწევს მემბრანაში.
იონიზაციის შესაფასებლად გამოიყენეთ მნიშვნელობა pK a - იონიზაციის მუდმივის უარყოფითი ლოგარითმი. რიცხობრივად, pK a უდრის pH-ს, რომლის დროსაც იონიზირებულია ნაერთის მოლეკულების ნახევარი.
იონიზაციის ხარისხის დასადგენად გამოიყენეთ ჰენდერსონ-ჰასელბახის ფორმულა:
pH = pKa+ - ბაზებისთვის
ფუძეების იონიზაცია ხდება მათი პროტონაციის გზით
იონიზაციის ხარისხი განისაზღვრება შემდეგნაირად
pH = pK a + - მჟავებისთვის
მჟავების იონიზაცია ხდება მათი პროტონაციის გზით.
HA = N + + A -
აცეტილსალიცილის მჟავისთვის pKa = 3.5. pH = 4.5-ზე:
შესაბამისად, pH = 4,5-ზე აცეტილსალიცილის მჟავა თითქმის მთლიანად დაიშლება.
ნივთიერებების შთანთქმის მექანიზმები
ნარკოტიკები შეიძლება შევიდეს უჯრედში:
პასიური დიფუზია
მემბრანა შეიცავს აკვაპორინებს, რომლის მეშვეობითაც წყალი შედის უჯრედში და წყალში გახსნილი ძალიან მცირე მოლეკულური ზომის ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებები შეიძლება გაიარონ პასიურ დიფუზიაში კონცენტრაციის გრადიენტის გასწვრივ (ეს აკვაპორინები ძალიან ვიწროა). თუმცა, ამ ტიპის წამლის შეყვანა უჯრედში ძალზე იშვიათია, ვინაიდან წამლის მოლეკულების უმეტესობის ზომა აღემატება აკვაპორინების დიამეტრს.
ლიპოფილური არაპოლარული ნივთიერებები ასევე შეაღწევენ მარტივი დიფუზიის გზით.
Აქტიური ტრანსპორტი
ჰიდროფილური პოლარული პრეპარატის ტრანსპორტირება მემბრანის გასწვრივ კონცენტრაციის გრადიენტის საწინააღმდეგოდ სპეციალური გადამტანის გამოყენებით. ასეთი ტრანსპორტი შერჩევითია, გაჯერებულია და ენერგიას მოითხოვს.
სატრანსპორტო პროტეინისადმი მიდრეკილების მქონე წამალი აკავშირებს მემბრანის ერთ მხარეს გადამტანის დამაკავშირებელ ადგილებს, შემდეგ განიცდის კონფორმაციულ ცვლილებას ტრანსპორტში და საბოლოოდ ათავისუფლებს წამალს მემბრანის მეორე მხრიდან.
გაადვილებული დიფუზია
ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერების ტრანსპორტირება მემბრანის მეშვეობით სპეციალური სატრანსპორტო სისტემით კონცენტრაციის გრადიენტის გასწვრივ, ენერგიის მოხმარების გარეშე.
პინოციტოზი
უჯრედის მემბრანის ინვაგინაციები, რომლებიც აკრავს ნივთიერების მოლეკულებს და ქმნიან ვეზიკულებს, რომლებიც გადიან უჯრედის ციტოპლაზმაში და ათავისუფლებენ ნივთიერებას უჯრედის მეორე მხარეს.
ფილტრაცია
მემბრანის ფორების მეშვეობით.
ასევე მნიშვნელოვანია სამკურნალო ნივთიერებების ფილტრაცია უჯრედშორის სივრცეებში.
HPV-ს ფილტრაცია უჯრედშორის სივრცეებში მნიშვნელოვანია შეწოვის, განაწილებისა და ექსკრეციისთვის და დამოკიდებულია:
ა) უჯრედშორისი სივრცეების ზომა
ბ) ნივთიერებების მოლეკულების ზომა
1) თირკმელების გლომერულების კაპილარებში ენდოთელიალურ უჯრედებს შორის უფსკრულის მეშვეობით, სისხლის პლაზმაში ნაპოვნი სამკურნალო ნივთიერებების უმეტესობა ადვილად გადის ფილტრაციას, თუ ისინი არ არიან შეკრული პლაზმის ცილებთან.
2) კანქვეშა ცხიმისა და ჩონჩხის კუნთების კაპილარებსა და ვენულებში ენდოთელიურ უჯრედებს შორის სივრცე საკმარისია წამლების უმეტესობის გასასვლელად. ამიტომ, კანქვეშ ან კუნთებში შეყვანისას, ორივე ლიპოფილური არაპოლარული ნივთიერებები (ლიპიდურ ფაზაში პასიური დიფუზიით) და ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებები (ფილტრაციით და პასიური დიფუზიით წყალქვეშა ფაზაში ენდოთელიურ უჯრედებს შორის არსებული უფსკრულით) კარგად შეიწოვება. და შეაღწიოს სისხლში.
3) როდესაც GPV შედის სისხლში, ნივთიერებები სწრაფად შეაღწევენ ქსოვილების უმეტესობას კაპილარების ენდოთელური უჯრედებს შორის არსებული ხარვეზებით. გამონაკლისს წარმოადგენს ნივთიერებები, რომელთათვისაც არსებობს აქტიური სატრანსპორტო სისტემები (ანტიპარკინსონიული პრეპარატი ლევადოპა) და სისხლიდან გამოყოფილი ქსოვილები ჰისტოჰემატური ბარიერებით. ჰიდროფილურ პოლარულ ნივთიერებებს შეუძლიათ შეაღწიონ ასეთ ბარიერებში მხოლოდ ზოგიერთ ადგილებში, სადაც ბარიერი სუსტად არის გამოხატული (მედულას გრძივი ტვინის პოსტრემის მიდამოში HPV აღწევს ღებინების ცენტრის გამომწვევ ზონაში).
ლიპოფილური არაპოლარული ნივთიერებები ადვილად აღწევენ ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში ჰემატოენცეფალური ბარიერის მეშვეობით პასიური დიფუზიით.
4) კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ეპითელიუმში უჯრედშორისი სივრცეები მცირეა, ამიტომ HPV საკმაოდ ცუდად შეიწოვება მასში. ამრიგად, ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერება ნეოსტიგმინი ინიშნება კანქვეშ 0,0005 გ დოზით, ხოლო პერორალური მიღებისას მსგავსი ეფექტის მისაღებად საჭიროა 0,015 გ დოზა.
ლიპოფილური არაპოლარული ნივთიერებები ადვილად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში პასიური დიფუზიის გზით.
ბიოშეღწევადობა. პრესისტემური ელიმინაცია.
გამომდინარე იქიდან, რომ ნივთიერების სისტემური ეფექტი ვითარდება მხოლოდ სისხლში მოხვედრისას, საიდანაც იგი შედის ქსოვილებში, შემოთავაზებულია ტერმინი „ბიოშეღწევადობა“.
ღვიძლში ბევრი ნივთიერება განიცდის ბიოტრანსფორმაციას. ნივთიერება შეიძლება ნაწილობრივ გამოიყოს ნაწლავებში ნაღველთან ერთად. ამიტომ შეყვანილი ნივთიერების მხოლოდ ნაწილი შეიძლება შევიდეს სისხლში, დანარჩენი ექვემდებარება ელიმინაცია ღვიძლში პირველი გავლის დროს.
აღმოფხვრა– ბიოტრანსფორმაცია + ექსკრეცია
გარდა ამისა, პრეპარატები შესაძლოა მთლიანად არ შეიწოვება ნაწლავში, განიცდიან მეტაბოლიზმს ნაწლავის კედელში და ნაწილობრივ გამოიყოფა მისგან. ეს ყველაფერი ღვიძლში პირველი გავლის დროს ელიმინაციასთან ერთად ე.წ პრესისტემური აღმოფხვრა.
ბიოშეღწევადობა– უცვლელი ნივთიერების რაოდენობა, რომელიც შედის ზოგად სისხლში, შეყვანილი რაოდენობის პროცენტულად.
როგორც წესი, საცნობარო წიგნებში მითითებულია ბიოშეღწევადობის მნიშვნელობები პერორალურად მიღებისას. მაგალითად, პროპრანოლოლის ბიოშეღწევადობა არის 30%. ეს ნიშნავს, რომ პერორალური მიღებისას 0,01 (10 მგ) დოზით, სისხლში მხოლოდ 0,003 (3 მგ) უცვლელი პროპრანოლოლი შედის.
პრეპარატის ბიოშეღწევადობის დასადგენად იგი შეჰყავთ ვენაში (შეყვანის IV მარშრუტით ნივთიერების ბიოშეღწევადობა შეადგენს 100%). გარკვეული დროის ინტერვალებით განისაზღვრება ნივთიერების კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში, შემდეგ გამოსახულია ნივთიერების კონცენტრაციის ცვლილებების მრუდი დროთა განმავლობაში. შემდეგ ნივთიერების იგივე დოზა ინიშნება პერორალურად, დგინდება ნივთიერების კონცენტრაცია სისხლში და აგებულია მრუდიც. მრუდების ქვეშ არსებული არეები (AUC) იზომება. ბიოშეღწევადობა - F - განისაზღვრება, როგორც AUC-ის თანაფარდობა პერორალურად მიღებისას AUC-თან ინტრავენურად შეყვანისას და გამოხატულია პროცენტულად.
ბიოეკვივალენტობა
ორი ნივთიერების ერთნაირი ბიოშეღწევადობით, ზოგად სისხლში მათი შეყვანის სიჩქარე შეიძლება განსხვავებული იყოს! შესაბამისად, შემდეგი იქნება განსხვავებული:
დროა მიაღწიოთ მაქსიმალურ კონცენტრაციას
მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია
ფარმაკოლოგიური ეფექტის სიდიდე
სწორედ ამიტომ შემოვიდა ბიოეკვივალენტობის ცნება.
ბიოეკვივალენტობა ნიშნავს მსგავს ბიოშეღწევადობას, პიკური მოქმედებას, ფარმაკოლოგიური ეფექტის ბუნებას და სიდიდეს.
სამკურნალო ნივთიერებების განაწილება.
სისხლში მოხვედრისას ლიპოფილური ნივთიერებები, როგორც წესი, შედარებით თანაბრად ნაწილდება ორგანიზმში, ხოლო ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებები არათანაბრად.
ნივთიერებების განაწილების ბუნებაზე მნიშვნელოვან გავლენას ახდენს ბიოლოგიური ბარიერები, რომლებიც წარმოიქმნება მათ გზაზე: კაპილარული კედლები, უჯრედული და პლაზმური მემბრანები, ჰემატოენცეფალური და პლაცენტური ბარიერები (მიზანშეწონილია იხილოთ განყოფილება "ფილტრაცია უჯრედშორის სივრცეებში").
თავის ტვინის კაპილარების ენდოთელიუმს არ აქვს ფორები და პრაქტიკულად არ არის პინოციტოზი. ასტროგლია ასევე თამაშობს როლს, ზრდის ბარიერის სიძლიერეს.
სისხლის-ოფთალმოლოგიური ბარიერი
ხელს უშლის სისხლიდან ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებების შეღწევას თვალის ქსოვილში.
პლაცენტური
ხელს უშლის დედის ორგანიზმიდან ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებების შეღწევას ნაყოფის ორგანიზმში.
სამკურნალო ნივთიერების განაწილების დასახასიათებლად ერთკამერიანი ფარმაკოკინეტიკური მოდელის სისტემაში (სხეული ჩვეულებრივ წარმოდგენილია სითხით სავსე სივრცის სახით. შეყვანისას სამკურნალო ნივთიერება მყისიერად და თანაბრად ნაწილდება), ინდიკატორი, როგორიცაა აშკარა მოცულობა. გავრცელების - V დ
განაწილების აშკარა მოცულობაასახავს სითხის სავარაუდო მოცულობას, რომელშიც ნაწილდება ნივთიერება.
თუ სამკურნალო ნივთიერებისთვის V d = 3 ლ (სისხლის პლაზმის მოცულობა), მაშინ ეს ნიშნავს, რომ ნივთიერება არის სისხლის პლაზმაში, არ აღწევს სისხლის უჯრედებში და არ სცილდება სისხლის მიმოქცევას. შესაძლოა, ეს არის მაღალი მოლეკულური წონის ნივთიერება (V d ჰეპარინისთვის = 4 ლ).
V d = 15 ლ ნიშნავს, რომ ნივთიერება იმყოფება სისხლის პლაზმაში (3 ლ), უჯრედშორის სითხეში (12 ლ) და არ აღწევს ქსოვილის უჯრედებში. ეს ალბათ ჰიდროფილური პოლარული ნივთიერებაა.
V d = 400 – 600 – 1000 ლ ნიშნავს, რომ ნივთიერება დეპონირდება პერიფერიულ ქსოვილებში და მისი კონცენტრაცია სისხლში დაბალია. მაგალითად, იმიპრამინისთვის - ტრიციკლური ანტიდეპრესანტი - V d = 23 ლ/კგ, ანუ დაახლოებით 1600 ლ. ეს ნიშნავს, რომ იმიპრამინის კონცენტრაცია სისხლში ძალიან დაბალია და ჰემოდიალიზი არაეფექტურია იმიპრამინით მოწამვლის შემთხვევაში.
ანაბარი
როდესაც პრეპარატი ნაწილდება სხეულში, ზოგიერთი შეიძლება შენარჩუნდეს (დეპონირებული) სხვადასხვა ქსოვილებში. დეპოდან ნივთიერება გამოიყოფა სისხლში და აქვს ფარმაკოლოგიური ეფექტი.
1) ლიპოფილური ნივთიერებები შეიძლება განთავსდეს ცხიმოვან ქსოვილში. საანესთეზიო საშუალება თიოპენტალი ნატრიუმი იწვევს ანესთეზიას 15-20 წუთის განმავლობაში, ვინაიდან თიოპენტალი ნატრიუმის 90% დეპონირდება ცხიმოვან ქსოვილში. ანესთეზიის შეწყვეტის შემდეგ ნატრიუმის თიოპენტალის გამოყოფის გამო ძილი 2-3 საათის განმავლობაში ხდება.
2) ტეტრაციკლინები დიდი ხნის განმავლობაში დეპონირდება ძვლოვან ქსოვილში. ამიტომ 8 წლამდე ასაკის ბავშვებს არ ენიშნებათ, რადგან შესაძლოა დააზიანოს ძვლის განვითარება.
3) სისხლის პლაზმასთან დაკავშირებული დეპონირება. პლაზმის ცილებთან კომბინაციაში ნივთიერებები არ ავლენენ ფარმაკოლოგიურ აქტივობას.
ბიოტრანსფორმაცია
უცვლელად გამოიყოფა მხოლოდ მაღალჰიდროფილური იონიზირებული ნაერთები, საინჰალაციო ანესთეზიის საშუალებები.
ნივთიერებების უმეტესობის ბიოტრანსფორმაცია ხდება ღვიძლში, სადაც ჩვეულებრივ იქმნება ნივთიერებების მაღალი კონცენტრაცია. გარდა ამისა, ბიოტრანსფორმაცია შეიძლება მოხდეს ფილტვებში, თირკმელებში, ნაწლავის კედელში, კანში და ა.შ.
გამოარჩევენ ორი ძირითადი ტიპიბიოტრანსფორმაციები:
1) მეტაბოლური ტრანსფორმაცია
ნივთიერებების ტრანსფორმაცია დაჟანგვის, შემცირებისა და ჰიდროლიზის გზით. ოქსიდაცია ძირითადად ხდება შერეული მოქმედების მიკროსომური ოქსიდაზების გამო NADP-ის, ჟანგბადის და ციტოქრომ P-450-ის მონაწილეობით. შემცირება ხდება ნიტრო- და აზორედუქტაზური სისტემის გავლენის ქვეშ და ა.შ. ჰიდროლიზებს ჩვეულებრივ ახორციელებენ ესტერაზები, კარბოქსილესტერაზები, ამიდაზები, ფოსფატაზები და ა.შ.
მეტაბოლიტები, როგორც წესი, ნაკლებად აქტიურია, ვიდრე ძირითადი ნივთიერებები, მაგრამ ზოგჯერ უფრო აქტიურია მათზე. მაგალითად: ენალაპრილი მეტაბოლიზდება ენაპრილატად, რომელსაც აქვს გამოხატული ჰიპოტენზიური ეფექტი. თუმცა, ის ცუდად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, ამიტომ ცდილობენ მის შეყვანას ინტრავენურად.
მეტაბოლიტები შეიძლება იყოს უფრო ტოქსიკური ვიდრე ძირითადი ნივთიერებები. პარაცეტამოლის მეტაბოლიტი, N-აცეტილ-პ-ბენზოქინონეიმინი, იწვევს ღვიძლის ნეკროზს დოზის გადაჭარბებისას.
2) უღლება
ბიოსინთეზური პროცესი, რომელსაც თან ახლავს მრავალი ქიმიური ჯგუფის ან ენდოგენური ნაერთების მოლეკულების დამატება წამლის ნივთიერებაში ან მის მეტაბოლიტებში.
პროცესები ან მიდის ერთმანეთის მიყოლებით ან ცალ-ცალკე!
ასევე არსებობს:
-სპეციფიკური ბიოტრანსფორმაცია
ერთი ფერმენტი მოქმედებს ერთ ან მეტ ნაერთზე, ავლენს მაღალი სუბსტრატის აქტივობას. მაგალითი: მეთილის სპირტი იჟანგება სპირტდეჰიდროგენაზას მიერ ფორმალდეჰიდის და ჭიანჭველა მჟავის წარმოქმნით. ეთილის სპირტი ასევე იჟანგება აკლოგოლ დეჰიდროგენაზას მიერ, მაგრამ ეთანოლის მიდრეკილება ფერმენტთან გაცილებით მაღალია, ვიდრე მეთანოლის. ამრიგად, ეთანოლს შეუძლია შეანელოს მეთანოლის ბიოტრანსფორმაცია და შეამციროს მისი ტოქსიკურობა.
-არასპეციფიკური ბიოტრანსფორმაცია
მიკროსომური ღვიძლის ფერმენტების (ძირითადად შერეული ფუნქციების ოქსიდაზა) გავლენით, ლოკალიზებულია ღვიძლის უჯრედების ენდოპლაზმური ბადის გლუვ ზედაპირზე.
ბიოტრანსფორმაციის შედეგად ლიპოფილური დაუხტვილი ნივთიერებები ჩვეულებრივ გარდაიქმნება ჰიდროფილურ დამუხტებად და, შესაბამისად, ადვილად გამოიყოფა ორგანიზმიდან.
ელიმინაცია (გამოყოფა)
წამლები, მეტაბოლიტები და კონიუგატები ძირითადად გამოიყოფა შარდით და ნაღველით.
- შარდთან ერთად
თირკმელებში, პლაზმაში გახსნილი დაბალმოლეკულური ნაერთები (რომელიც არ არის დაკავშირებული ცილებთან) იფილტრება გლომერულებისა და კაფსულების კაპილარების გარსებით.
ასევე აქტიურ როლს ასრულებს პროქსიმალურ მილაკში ნივთიერებების აქტიური სეკრეცია სატრანსპორტო სისტემების მონაწილეობით. ამ გზით გამოიყოფა ორგანული მჟავები, სალიცილატები და პენიცილინები.
ნივთიერებებმა შეიძლება შეანელონ ერთმანეთის ელიმინაცია.
ლიპოფილური დაუხტვილი ნივთიერებები განიცდიან რეაბსორბციას პასიური დიფუზიის გზით. ჰიდროფილური პოლარული არ შეიწოვება და გამოიყოფა შარდით.
pH-ს დიდი მნიშვნელობა აქვს. მჟავე ნაერთების მოცილების დასაჩქარებლად შარდის რეაქცია უნდა შეიცვალოს ტუტე მხარეზე, ხოლო ფუძეების მოსაშორებლად - მჟავე მხარეს.
- ნაღველთან ერთად
ასე გამოიყოფა ტეტრაციკლინები, პენიცილინები, კოლხიცინი და ა.შ. ეს პრეპარატები მნიშვნელოვნად გამოიყოფა ნაღველში, შემდეგ ნაწილობრივ გამოიყოფა ექსკრემენტით ან რეაბსორბირდება ( ნაწლავური-ღვიძლის რეცირკულაცია).
- სხვადასხვა ჯირკვლების სეკრეციით
განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს იმ ფაქტს, რომ ლაქტაციის პერიოდში სარძევე ჯირკვლები გამოყოფენ ბევრ ნივთიერებას, რომელსაც მეძუძური დედა იღებს.
აღმოფხვრა
ბიოტრანსფორმაცია + ექსკრეცია
პროცესის რაოდენობრივად დასახასიათებლად გამოიყენება მთელი რიგი პარამეტრები: ელიმინაციის სიჩქარის მუდმივი (K elim), ნახევრად ელიმინაციის პერიოდი (t 1/2), მთლიანი კლირენსი (Cl T).
ელიმინაციის სიჩქარის მუდმივი - K elim- ასახავს ორგანიზმიდან ნივთიერების გამოდევნის სიჩქარეს.
ნახევარგამოყოფის პერიოდი - t 1/2- ასახავს დროს საჭირო ნივთიერების პლაზმაში კონცენტრაციის 50%-ით შესამცირებლად
მაგალითი: A ნივთიერება შეჰყავთ ვენაში 10 მგ დოზით. ელიმინაციის სიჩქარის მუდმივი = 0,1/სთ ერთი საათის შემდეგ პლაზმაში რჩება 9 მგ, ორი საათის შემდეგ - 8,1 მგ.
კლირენსი - Cl T- ნივთიერებისგან გაწმენდილი სისხლის პლაზმის რაოდენობა ერთეულ დროში.
არსებობს თირკმლის, ღვიძლის და ზოგადი კლირენსი.
სისხლის პლაზმაში ნივთიერების მუდმივი კონცენტრაციის დროს თირკმლის კლირენსი - Cl r განისაზღვრება შემდეგნაირად:
Cl = (V u x C u)/ C p [მლ/წთ]
სადაც C u და C p არის ნივთიერების კონცენტრაცია შარდში და სისხლის პლაზმაში, შესაბამისად.
V u არის შარდის გამოყოფის მაჩვენებელი.
მიწის ზოგადი კლირენსი Cl T განისაზღვრება ფორმულით: Cl T = V d x K el
მთლიანი კლირენსი გვიჩვენებს განაწილების მოცულობის რა ნაწილი გამოიყოფა ნივთიერებიდან დროის ერთეულზე.
მოქსიფლოქსაცინი
ფარმაკოკინეტიკა
მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები დეტალურად არის შესწავლილი და წარმოდგენილი რიგ პუბლიკაციებში Stass H.H. თანაავტორებთან (1996-2001 წწ.). მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკა განხილულია რიგ მიმოხილვებში.
შეწოვა. სისხლის კონცენტრაცია
მოქსიფლოქსაცინი კარგად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან. პრეპარატის პერორალურად მიღების შემდეგ 400 მგ დოზით, მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია (1,6 - 3,8 მგ/ლ, საშუალოდ 2,5 მგ/ლ) მიიღწევა 0,5 - 6 საათის შემდეგ (საშუალოდ 2 საათის შემდეგ). პერორალური მიღების შემდეგ, მიღებული დოზის 86% შეიწოვება. მოქსიფლოქსაცინის პლაზმური კონცენტრაციების კინეტიკა პერორალური მიღების შემდეგ ნაჩვენებია ნახ. 9 და ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები მოცემულია ცხრილში. 29.
ბრინჯი. 9.
მოქსიფლოქსაცინის კონცენტრაცია ჯანმრთელი ადამიანების პლაზმაში ერთჯერადი პერორალური დოზის (V) ან ინტრავენური ინფუზიის (V) 400 მგ შემდეგ
მოქსიფლოქსაცინის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ 50, 100, 200, 400, 600 ან 800 მგ დოზებში, მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაცია და AUC გაიზარდა მიღებული დოზის პროპორციულად და განისაზღვრა 0,75-3 საათის შემდეგ, დოზის მიუხედავად; მოქსიფლოქსაცინის (T)/2 სხვა ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები, საერთო და თირკმლის კლირენსი, განაწილების მოცულობა) არ იყო დამოკიდებული დოზაზე (ცხრილი 30). მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკა ხაზოვანია 50-დან 800 მგ-მდე ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ.
მოქსიფლოქსაცინის აბსოლუტური ბიოშეღწევადობა პერორალური მიღების შემდეგ თითქმის სრულია (86-89%) და არ არის დამოკიდებული დოზაზე: 100 მგ მიღებისას არის 92%, 400 მგ მიღებისას არის 86%.
ცხრილი 29.
მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები (გეომეტრიული საშუალებები) 12 ჯანმრთელ ახალგაზრდაში ერთჯერადი პერორალური დოზის ან ინტრავენური 1-საათიანი ინფუზიის შემდეგ 400 მგ/57, შეცვლილი]
აღნიშვნები:
C max - მაქსიმალური პლაზმური კონცენტრაციები;
T max - პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაციის მიღწევის დრო;
T 1/2 - პლაზმური კონცენტრაციის 2-ჯერ შემცირების დრო;
MRT - საშუალო შეკავების დრო;
AUC - ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ არსებული ფართობი.
ცხრილი 30.
მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ერთჯერადი პერორალური ან ინტრავენური დოზის შემდეგ
გამოყენების ინსტრუქცია, ვაზი (მგ) | C max, მგ/ლ | T max, სთ | T l /2, სთ | AUC, მგ x სთ/ლ | კარგი, მლ/წთ/კგ | PC, მლ/წთ/კგ | ან, ლ/კგ |
||
გადაყლაპვა |
|||||||||
ინტრავენური შეყვანა |
|||||||||
აღნიშვნები:
C max - მაქსიმალური კონცენტრაციები სისხლში;
T max - C max-ის მიღწევის დრო;
T 1/2 - ნახევრად ელიმინაციის პერიოდი;
MRT - შეკავების დრო;
OK - სრული კლირენსი;
PC - თირკმლის კლირენსი;
UM - ექსკრეცია შარდში;
OP - განაწილების მოცულობა.
*ინტრავენური ინფუზიის ბოლოს.
მაღალკალორიული, ცხიმიანი საუზმის მიღება იწვევს მოქსიფლოქსაცინის შეწოვის შენელებას (ნახ. 10): Cmax მცირდება დაახლოებით 16%-ით (1,22-დან 1,04 მგ/ლ-მდე), ხოლო Tmax იზრდება (1,4-1,5-დან). 3.5 - 3.6 საათამდე), მაგრამ ბიოშეღწევადობის რაოდენობა არ იცვლება. იოგურტი მცირე გავლენას ახდენს მოქსიფლოქსაცინის შეწოვაზე: ფარდობითი ბიოშეღწევადობა (იოგურტის მიღების შემდეგ შეწოვა ცარიელ კუჭზე შეწოვასთან შედარებით) AUC მაჩვენებლების შეფასებისას არის 85%, ხოლო Cmax მაჩვენებლების შედარებისას - 85%; T max იოგურტის მიღებისას გახანგრძლივებულია 0,88-დან 2,75 საათამდე.
ბრინჯი. 10.
მაღალკალორიული, ცხიმიანი საკვების ეფექტი მოქსიფლოქსაცინის შეწოვაზე 163]
მოქსიფლოქსაცინის განმეორებითი მიღების შემდეგ, პლაზმაში წონასწორული კონცენტრაცია მიიღწევა 2-3 დღის განმავლობაში.
მოქსიფლოქსაცინის სხვადასხვა დოზით მრავალდღიანი (5-10 დღე) გამოყენების შემდეგ სისხლში პრეპარატის დაგროვება არ დაფიქსირებულა. მოქსიფლოქსაცინის 5-10 დღის გამოყენების შემდეგ 400 და 600 მგ 1-ჯერ დღეში, არსებობს Cmax ან AUC გაზრდის ტენდენცია. მოქსიფლოქსაცინის 400 მგ 1-ჯერ დღეში განმეორებითი გამოყენების შემდეგ, AUC ზოგიერთ შემთხვევაში გაიზარდა 31%-ით, ხოლო 600 მგ 1-ჯერ დღეში გამოყენების შემდეგ - 20%-ით; 100 ან 200 მგ 2-ჯერ დღეში გამოყენებისას, AUC მნიშვნელოვნად არ შეცვლილა. ეს მონაცემები მიუთითებს პრეპარატის კლინიკურად მნიშვნელოვანი დაგროვების არარსებობაზე პლაზმაში პრეპარატის პერორალური მიღების სხვადასხვა სქემით (ცხრილი 31).
100, 200 და 400 მგ დოზით მოქსიფლოქსაცინის ერთჯერადი 30 წუთიანი ინტრავენური ინფუზიის შემდეგ, პლაზმური კონცენტრაცია შეიქმნა შეყვანილი დოზის პროპორციულად. პრეპარატის კონცენტრაცია პლაზმაში მცირდება ხაზოვანი დოზის მიუხედავად. მოქსიფლოქსაცინის პლაზმური კონცენტრაციების კინეტიკა კარგად არის აღწერილი სამკამერიანი მოდელით: კონცენტრაციების სწრაფი საწყისი დაქვეითება (T1/2 ალფა ფაზაში დაახლოებით 10-15 წუთი), რასაც მოჰყვება კონცენტრაციების ორფაზიანი შემცირება (T1/2 ბეტაში. ფაზა დაახლოებით 4-5 საათი, გამა ფაზაში - დაახლოებით 20 საათი). მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრების უმეტესობა (T 1/2, განაწილების მოცულობა, საერთო და თირკმლის კლირენსი და ზოგიერთი სხვა) დამოუკიდებელი იყო შეყვანილი დოზისგან.
ცხრილი 31.
მოქსიფლოქსაცინის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ჯანმრთელ ადამიანებში პრეპარატის განმეორებითი პერორალური მიღების შემდეგ სხვადასხვა დოზებით
|
დოზირების რეჟიმი, მგ |
კვლევის დრო |
C max, მგ/ლ |
T max, სთ |
C min, მგ/ლ |
AUC, მგ x სთ/ლ |
თირკმლის კლირენსი, ლ/სთ |
|
100 (2-ჯერ დღეში) |
1 დოზა |
|||||
|
200 (2-ჯერ დღეში) |
1 დოზა |
|||||
|
400 (დღეში ერთხელ) |
1 დოზა |
|||||
|
400 (დღეში ერთხელ) |
1 დოზა |
|||||
|
400 (დღეში ერთხელ) |
1 დოზა |
|||||
|
600 (დღეში ერთხელ) |
1 დოზა |
აღნიშვნები: იხილეთ ცხრილი. 29;
C min - მინიმალური აღმოჩენილი კონცენტრაცია სისხლში.
400 მგ ინტრავენურად შეყვანის შემდეგ მოქსიფლოქსაცინის Cmax ჯანმრთელი ადამიანების სისხლში იყო საშუალოდ 4,48 მგ/ლ, AUC - 34 მგ/ლ, წონასწორული მდგომარეობის განაწილების მოცულობა - 1,9 ლ/კგ, T 1/2 - 11,9 საათი, საერთო მიწის კლირენსი 11,8 ლ/სთ. ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, მოქსიფლოქსაცინის მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში უფრო მაღალი იყო (31%), ვიდრე პერორალური მიღების შემდეგ, და AUC მნიშვნელობა იგივე იყო შეყვანის ორივე მეთოდისთვის.
დისტრიბუცია
მოქსიფლოქსაცინი უკავშირდება შრატის ცილებს (ძირითადად ალბუმინს) 39%-ით და შეკავშირების რაოდენობა არ არის დამოკიდებული პრეპარატის კონცენტრაციაზე პლაზმაში 0,07 - 3,3 მგ/ლ დიაპაზონში (ცხრილი 32); შესაბამისად, თავისუფალი (ფრაქცია არ არის დაკავშირებული ცილებთან) არის დაახლოებით 60%.
მოქსიფლოქსაცინის პლაზმური კონცენტრაციის სწრაფი შემცირება ინტრავენური ინფუზიის დასრულების შემდეგ მიუთითებს მის სწრაფ გავრცელებაზე ორგანიზმში. პრეპარატის განაწილების მაღალი მოცულობა (იხ. ცხრილები 29, 30) მიუთითებს მის კარგ შეღწევადობაზე ორგანოებში, ქსოვილებსა და უჯრედებში.
მოქსიფლოქსაცინი 400 მგ ერთჯერადი პერორალური ან ინტრავენური შეყვანის შემდეგ სწრაფად აღწევს ინტერსტიციულ სითხეში: ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, C max ინტერსტიციულ სითხეში კანქვეშა ქსოვილებში იყო 0,47 მგ/ლ, კუნთოვან ქსოვილში - 0,62 მგ/ლ; T1/2 მნიშვნელობა ინტერსტიციულ სითხეში და პლაზმაში იყო იგივე და იყო დაახლოებით 14 საათი.24 საათის შემდეგ პრეპარატის კონცენტრაცია ინტერსტიციულ სითხეში იყო დაახლოებით 2-ჯერ მეტი ვიდრე პლაზმაში.
ცხრილი 32.
მოქსიფლოქსაცინისა და მისი მეტაბოლიტების დაკავშირება (%) ადამიანის პლაზმის ცილებით
* მოცემულია ორი განმარტების მონაცემები.
მოქსიფლოქსაცინი სწრაფად აღწევს კანის ბუშტუკების ანთებით სითხეში, რომელიც გამოწვეულია კანზე კანტარიდინის პლასტირის წასმით. პრეპარატის 400 მგ პერორალური მიღების შემდეგ, ბლისტერულ სითხეში მაქსიმალური კონცენტრაცია (2,8 მგ/ლ) უფრო დაბალი იყო, ვიდრე პლაზმაში (4,9 მგ/ლ) და მიღწეული იყო მოგვიანებით (T max 3,1 და 1 საათი, შესაბამისად); T1/2 მნიშვნელობა ბლისტერულ სითხეში იყო ოდნავ მეტი (10 საათი), ვიდრე პლაზმაში (8.3 საათი), და AUC მნიშვნელობა იყო ნაკლები (32.5 და 39 მგ-სთ/ლ, შესაბამისად). დაახლოებით იგივე ტენდენციები აღინიშნა პრეპარატის ინტრავენური შეყვანისას. მოქსიფლოქსაცინის შეღწევის მაჩვენებელი ანთებით სითხეში პერორალური მიღების შემდეგ იყო 83,5%, ხოლო ინტრავენური შეყვანის შემდეგ - 93,7%.
400 მგ მოქსიფლოქსაცინის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, Cmax ნერწყვში საშუალოდ იყო 4,95 მგ/ლ, ხოლო პლაზმაში - 4,19 მგ/ლ. მოქსიფლოქსაცინის დოზის მატებასთან ერთად მისი კონცენტრაცია ნერწყვში გაიზარდა. ნერწყვში პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ზოგადად ახლოს იყო პლაზმაში დადგენილ პარამეტრებთან - 100, 200 და 400 მგ დოზებში ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, Cmax იყო შესაბამისად 1,09; 2,88 და 6,3 მგ/ლ, AUC - 6,6; 15.8 და 40.9 მგ-სთ/ლ, T 1/2 - 16.9; 12.3 და 12.6 საათი, MRT - 17.4; 14,6 და 14,5 საათი, განაწილების წონასწორობის მოცულობა - 3,1; 2.0 და 1.6 ლ/კგ, საერთო კლირენსი -254, 210 და 163 მლ/წთ.
18 პაციენტში, რომლებსაც ჩაუტარდათ დიაგნოსტიკური ბრონქოსკოპია, მოქსიფლოქსაცინის კონცენტრაცია პლაზმაში 3, 12 და 24 საათის შემდეგ 400 მგ ერთჯერადი დოზით იყო, შესაბამისად, 3,28; 1,27 და 0,5 მგ/ლ, ბრონქების ლორწოვანში - 5,5; 2,2 და 1 მგ/კგ, ეპითელური გარსის სითხეში - 24,4; 8.4 და 3.5 მგ/ლ. მოქსიფლოქსაცინის კონცენტრაცია ბრონქების ლორწოვან გარსში (5.5 მგ/კგ 400 მგ მიღების შემდეგ) იგივე იყო, რაც 600 მგ გრეპაფლოქსაცინის (5.3 მგ/კგ) მიღების შემდეგ და უფრო მაღალი იყო ტროვაფლოქსაცინის კონცენტრაციაზე (1.5 მგ/კგ 200-ის მიღების შემდეგ). მგ). ), სპარფლოქსაცინი (1.3 მგ/კგ 400 მგ მიღების შემდეგ) და იყო ოდნავ დაბალი ვიდრე ლევოფლოქსაცინი (8.3 მგ/კგ) 500 მგ მიღების შემდეგ.
ცხრილი 33.
მოქსიფლოქსაცინის კონცენტრაცია (მგ/ლ, მგ/კგ) ადამიანის სხვადასხვა ქსოვილებში 400 მგ ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ
* - მონაცემები განაცხადიდან 10 საათის შემდეგ;
** - შეუკავშირებელი პრეპარატის კონცენტრაცია;
*** - კონცენტრაციები 3 - 36 საათის შემდეგ.
შემაჯამებელი მონაცემები მოქსიფლოქსაცინის შემცველობის შესახებ ადამიანის სხვადასხვა სითხეებსა და ქსოვილებში მოცემულია ცხრილში. 33.
შეღწევა მაკროორგანიზმის უჯრედებში
მოქსიფლოქსაცინი კარგად აღწევს და დიდი რაოდენობით გვხვდება მაკროორგანიზმის უჯრედებში. ადამიანის პოლიმორფონუკლეარული ნეიტროფილების ექსპერიმენტებში აჩვენა, რომ მოქსიფლოქსაცინი სწრაფად აღწევს უჯრედებში და ქმნის კონცენტრაციებს თითქმის 10-ჯერ უფრო მაღალი ვიდრე უჯრედგარე გარემოში (ნახ. 11). ფტორქინოლონის ნეიტროფილებში შეღწევაზე გავლენას ახდენს ინკუბაციური საშუალების ტემპერატურა და pH, მეტაბოლური ინჰიბიტორების (ნატრიუმის ფტორიდი, ნატრიუმის ციანიდი, კარბონილის ციანიდი-მ-ქლოროფენილჰიდრაზონი და 2,4-დინიტროფენოლი) და მემბრანის აქტივატორების არსებობა; მოქსიფლოქსაცინის ათვისება მოკლული უჯრედების მიერ იყო იგივე, რაც ცოცხალი უჯრედების მიერ (ცხრილი 34). მას შემდეგ, რაც ნეიტროფილები გამოირეცხება წამლისგან, ის სწრაფად გამოდის უჯრედებიდან (სურ. 10). მსგავსი შედეგები იქნა მიღებული კულტივირებული ეპითელური უჯრედებით (McCoy). თერაპიულ უჯრედგარე კონცენტრაციებში მოქსიფლოქსაცინმა აჩვენა მნიშვნელოვანი უჯრედშიდა აქტივობა S. aureus-ის მიმართ ადამიანის ნეიტროფილებში. მოქსიფლოქსაცინი თრგუნავდა L. maltophila-ს უჯრედშიდა რეპროდუქციას THP-1 ხაზის ადამიანის მონოციტებში და A549 ხაზის ალვეოლურ ეპითელურ უჯრედებში 0,008 მგ/ლ კონცენტრაციით; ციპროფლოქსაცინი თრგუნავს უჯრედშიდა ლეგიონელას ამ უჯრედებში 0,016 და 0,064 მგ/ლ კონცენტრაციით, შესაბამისად.
ბიბლიოგრაფია
მოქსიფლოქსაცინი
ახალი ანტიმიკრობული პრეპარატი ფტორქინოლონების ჯგუფიდან
| Უფრო -
შესავალი
ახალი პრეპარატების ერთ-ერთი ყველაზე მნიშვნელოვანი პრეკლინიკური ტესტია მათი ფარმაკოკინეტიკური თვისებების შესწავლა. ეს კვლევები საშუალებას გვაძლევს შევისწავლოთ წამლების შეწოვის, განაწილების, მეტაბოლიზმის და გამოყოფის პროცესები. განაწილების პროცესების ცოდნა საშუალებას გვაძლევს განვსაზღვროთ ორგანოები და ქსოვილები, რომლებშიც ისინი ყველაზე ინტენსიურად შედიან და/ან რომლებშიც ისინი ინახება ყველაზე დიდხანს, რაც ხელს შეუწყობს წამლების მოქმედების მექანიზმების უფრო დეტალურ შესწავლას.
ამ კვლევის მიზანიშესწავლილი იყო GABA-ს ახალი წარმოებულის - ციტროკარდიუმის ბიოშეღწევადობის სხეულში და ქსოვილებში განაწილება, რომელსაც აქვს კარდიო- და ცერებროპროტექტორული თვისებები. პრეპარატის ფარმაკოლოგიური თვისებებისა და სამკურნალო უსაფრთხოების პრეკლინიკური კვლევა ჩატარდა მედიცინის ფაკულტეტის ფარმაკოლოგიისა და ბიოფარმაციის განყოფილებაში და ვოლგოგრადის სახელმწიფო სამედიცინო უნივერსიტეტის გულ-სისხლძარღვთა მედიკამენტების ფარმაკოლოგიის ლაბორატორიაში.
Კვლევის მეთოდები
ექსპერიმენტები ჩატარდა 180-220 გ წონით 150 თეთრ მამრ ვირთხაზე, რომლებიც ინახებოდა ვივარიუმში სტანდარტულ დიეტაზე ყველა წესისა და ექსპერიმენტებში გამოყენებული ხერხემლიანი ცხოველების დაცვის ევროპული კონვენციის საერთაშორისო რეკომენდაციების დაცვით. კვლევა (1997).
ნაერთების რაოდენობრივი დასადგენად, ჩვენ შევიმუშავეთ HPLC მეთოდი ფენიბუტისა და მისი წარმოებულების დასადგენად. გამოყენებული იქნა Shimadzu თხევადი ქრომატოგრაფი (იაპონია) დიოდური მასივის დეტექტორით და C18 4.6´100 მმ, 5μm სვეტით. მობილური ფაზის მოსამზადებლად გამოვიყენეთ აცეტონიტრილი (UV 210) (რუსეთი) და ბუფერული სისტემა, რომელიც შედგება მონოკალიუმის ფოსფატისგან 50 მმოლი, pH 2.7 (რუსეთი) და ჰეპტანსულფონის მჟავას ნატრიუმის მარილი (0.12%). წყლისა და ორგანული ფაზის შეფარდება 88:12% ვ/ვ. ციტროკარდიუმის ნივთიერება დაფიქსირდა ტალღის სიგრძეზე 205 ნმ. მეთოდის მგრძნობელობაა 1 მგ/მლ. ციტროკარდიუმის ექსტრაქცია, ისევე როგორც ცილების ერთდროული დალექვა ბიოლოგიური ნიმუშებიდან, განხორციელდა ვირთხების პლაზმიდან 10% TCA-ით 1:0,5 თანაფარდობით.
ნაერთების განაწილება ვირთხების სხეულში შესწავლილი იქნა პოტენციური მოქმედების ორგანოებში: გული და ტვინი; ძლიერი ვასკულარიზაციის მქონე ქსოვილებში - ფილტვებში და ელენთაში; ზომიერი ვასკულარიზაციით - კუნთოვანი (musculus quadriceps femoris) და სუსტი ვასკულარიზაციით - omentum, ასევე ელიმინაციის მომწოდებელ ორგანოებში - ღვიძლში და თირკმელებში. ორგანოებიდან მომზადდა 20% ჰომოგენატები გამოხდილ წყალში.
ციტროკარდი შეჰყავდათ ვირთხებს ინტრავენურად და პერორალურად თერაპიული დოზით 50 მგ/კგ. სისხლისა და ორგანოების ნიმუშები აღებული იყო ინტრავენური შეყვანის შემდეგ 5, 10, 20, 40 წუთის შემდეგ და 1, 2, 4, 8 და 12 საათის შემდეგ, ხოლო პერორალური მიღებისას - 15, 30 წუთის შემდეგ და 1, 2, 4, 8. და მიღებიდან 12 საათის შემდეგ.
ქსოვილში წამლის შეღწევის ინტენსივობის შესაფასებლად გამოყენებული იქნა ქსოვილის ხელმისაწვდომობის ინდექსი (ფუტი), რომელიც განისაზღვრა ქსოვილში AUC მნიშვნელობის (ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ) თანაფარდობით სისხლში შესაბამის AUC მნიშვნელობასთან. ასევე შეფასდა პრეპარატის აშკარა განაწილების კოეფიციენტი (Kd) სისხლსა და ქსოვილს შორის, რომელიც განისაზღვრა შესაბამისი კონცენტრაციების თანაფარდობით მრუდების საბოლოო (მონოექსპონენტური) მონაკვეთების იმავე დროს.
გამოთვლები ხდებოდა არამოდელური მეთოდით, სტატისტიკური დამუშავება განხორციელდა Excel-ში.
კვლევის შედეგები
კვლევის შედეგად მიღებული იქნა ვირთხების სისხლის პლაზმაში ნაერთის კონცენტრაციის დროზე დამოკიდებულების საშუალო ფარმაკოკინეტიკური პროფილები. როგორც წარმოდგენილი მონაცემებიდან ჩანს, ციტროკარდიუმის მაქსიმალური კონცენტრაცია (134,01 მკგ/მლ) შეინიშნება მიღებიდან მეხუთე წუთში. შემდეგ ხდება კონცენტრაციის სწრაფი დაქვეითება და გამოკვლევიდან 12 საათის შემდეგ, ნაერთის შემცველობა პლაზმაში ხდება გამოვლენის ზღურბლზე ქვემოთ. კლება ბიექსპონენციალურია, რაც მიუთითებს განაწილების სწრაფ პირველ ფაზაზე, რასაც მოჰყვება ელიმინაციის უფრო ნელი ეტაპი. კვლევის ორი საათის განმავლობაში ციტროკარდიუმის კონცენტრაცია მცირდება თითქმის 10-ჯერ (მეორე საათში განისაზღვრება 14,8 მკგ/მლ სისხლის პლაზმაში). ეს მიუთითებს იმაზე, რომ ციტროკარდიუმი განიცდის ინტენსიურ ელიმინაციას ვირთხების ორგანიზმში.
ძირითადი ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები (ცხრილი 1) აჩვენებს დაბალ მნიშვნელობებს ნახევარგამოყოფის პერიოდისთვის (T1/2 = 1,85 საათი) და ერთი წამლის მოლეკულის საშუალო შეკავების დროს ორგანიზმში (MRT = 2,36 საათი). სისხლის პლაზმაში ციტროკარდიუმის კონცენტრაციის შემცირების საშუალო სიჩქარე იწვევს ფარმაკოკინეტიკური მრუდის ქვეშ არსებული ფართობის მცირე მნიშვნელობას (AUC = 134,018 მკგ*საათი/მლ). წონასწორული მდგომარეობის განაწილების მოცულობის მნიშვნელობა (Vss) არის 0,88 ლ/კგ, ეს მაჩვენებელი ოდნავ აღემატება ვირთხის სხეულში უჯრედგარე სითხის მოცულობას, რაც მიუთითებს პრეპარატის ქსოვილებში გავრცელებისა და დაგროვების დაბალ უნარზე. ეს აშკარად ასოცირდება სისტემური კლირენსის დაბალ მნიშვნელობასთან (Cl = 0,37 ლ/სთ*კგ), მიუხედავად ნაერთის ელიმინაციის პროცესების სიმძიმისა.
პერორალურად მიღებისას ციტროკარდი ვლინდება ორგანოებსა და ქსოვილებში მიღებიდან 15 წუთის შემდეგ, მაქსიმუმს აღწევს 2 საათის შემდეგ და 12 საათის შემდეგ კონცენტრაციის დონე ეცემა ამ პრეპარატის გამოვლენის ზღურბლამდე. ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები მოცემულია ცხრილში. 1.
მაგიდა 1. ციტროკარდის ნაერთის ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ვირთხების სისხლის პლაზმაში ინტრავენური და პერორალური მიღების შემდეგ 50 მგ/კგ დოზით
ციტროკარდის პერორალურად მიღებისას, განაწილების სქემა განსხვავებული ხდება. საგრძნობლად იზრდება შესწავლილი ნივთიერების ნახევარგამოყოფის პერიოდი და განაწილების მოცულობა.
გულში, პოტენციური მოქმედების ორგანო ინტრავენურად შეყვანისას, ნაერთი გამოვლენილია მაქსიმალური კონცენტრაციით (24,69 მკგ/გ) მიღებიდან 5 წუთის შემდეგ, 20 წუთის განმავლობაში მაჩვენებელი რჩება იმავე დონეზე, შემდეგ კი ოდნავ მცირდება 40 წუთის განმავლობაში. 8 საათამდე დგინდება. გულში ციტროკარდიუმის ფარმაკოკინეტიკური პროფილი ემთხვევა სისხლის პლაზმაში არსებულს. ქსოვილის ხელმისაწვდომობა არის 0.671; განაწილების კოეფიციენტი – 1 (ცხრილი 2). პერორალური მიღებისას ქსოვილის ბიოშეღწევადობა იზრდება 30%-ით და შეადგენს 0,978-ს, განაწილების კოეფიციენტი რჩება იმავე დონეზე, როგორც ინტრავენური შეყვანისას (ცხრილი 3).
პრეპარატი დაბალი კონცენტრაციით აღწევს ჰემატოენცეფალურ ბარიერში ტვინში. ტვინში ციტროკარდიუმის მაქსიმალური რაოდენობა (6,31 მკგ/გ) განისაზღვრება მეხუთე წუთში და რჩება გამოვლენის ზღურბლზე ზემოთ 4 საათის განმავლობაში. ქსოვილის ხელმისაწვდომობა არის 0.089; განაწილების კოეფიციენტი – 0,134. პერორალურად მიღებისას ტვინში ციტროკარდიუმის დონე ცხრილის გამოვლენის ზღურბლზე დაბალია. 2 და 3).
ელენთასა და ფილტვებში მსგავსი ტენდენცია დაფიქსირდა შეყვანის ორივე გზაზე. ქსოვილის ხელმისაწვდომობა არის 0,75 ფილტვებისთვის და 1,09 ელენთათვის; განაწილების კოეფიციენტი არის 1.097 და 1.493, შესაბამისად, ინტრავენური შეყვანისას (ცხრილი 2). ამ ორგანოებში პერორალური მიღების შემდეგ ქსოვილის ბიოშეღწევადობა იგივეა (1.35 და 1.37), განაწილების კოეფიციენტი არის 0.759 ელენთათვის და 0.885 ფილტვებისთვის (ცხრილი 3).
კუნთოვან ქსოვილში ციტროკარდიუმი განისაზღვრება ვასკულარიზაციის მაღალი ხარისხის მქონე ორგანოების დონეზე შეყვანის ორივე გზით. მაქსიმალური კონცენტრაცია (58,1 მკგ/გ) შეინიშნება 10 წუთში, ქსოვილის ხელმისაწვდომობა არის 1,143, განაწილების კოეფიციენტი არის 1,755 ინტრავენური შეყვანისთვის (ცხრილი 2) და პერორალური მიღებისას ქსოვილის ხელმისაწვდომობა არის 0,943, განაწილების კოეფიციენტი არის 0,677 (ცხრილი 3).
ომენტუმში ციტროკარდი გვხვდება საკმაოდ მაღალ კონცენტრაციებში ინტრავენურად შეყვანისას (52.7 მკგ/გ) და ძალიან დაბალ კონცენტრაციებში პერორალურად მიღებისას (6 მკგ/გ). ქსოვილის ხელმისაწვდომობა არის 0.43 ინტრავენური შეყვანისას და 0.86 პერორალური მიღებისას; განაწილების კოეფიციენტი არის 0,664 და 0,621, შესაბამისად (ცხრილი 2 და 3).
ციტროკარდიუმის ქსოვილის ხელმისაწვდომობა ღვიძლისა და თირკმელებისთვის არის 1.341 და 4.053, განაწილების კოეფიციენტი არის 1.041 და 4.486, შესაბამისად (ცხრილი 2). ეს მნიშვნელობები რეალურად არ განსხვავდება პერორალური მიღებისას (ცხრილი 3), რაც მიუთითებს პრეპარატის მაღალი კონცენტრაციის არსებობაზე ელიმინაციის ორგანოებში. ღვიძლში და თირკმელებში ნივთიერების რაოდენობის შემცირება ხდება ისევე, როგორც სისხლის პლაზმაში.
ცხრილი 2.ციტროკარდის ნაერთის ორგანოებსა და ქსოვილებში განაწილების ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ვირთხებში ინტრავენურად შეყვანისას 50 მგ/კგ დოზით
ცხრილი 3.ციტროკარდის ნაერთის ორგანოებსა და ქსოვილებში განაწილების ფარმაკოკინეტიკური პარამეტრები ვირთხებში პერორალურად მიღებისას 50 მგ/კგ დოზით
ამგვარადციტროკარდიუმის განაწილება ორგანოებსა და ქსოვილებს შორის ხდება შემდეგი სქემის მიხედვით: ყველაზე მაღალი შემცველობა აღინიშნება თირკმელებში, როგორც პერორალური, ასევე ინტრავენური შეყვანის შემდეგ. ამას ადასტურებს თირკმლის კლირენსის მაღალი მნიშვნელობები, რაც შეადგენს მთლიანი კლირენსის 80%-ს ინტრავენურად შეყვანისას და მთლიანი კლირენსის 60%-ს პერორალურად მიღებისას. ციტროკარდი კარგად ნაწილდება სისხლძარღვების მაღალი ხარისხის მქონე ორგანოებში, სადაც მისი ქსოვილის ხელმისაწვდომობა ერთზე მეტია. გულში ციტროკარდიუმის შემცველობა შედარებულია მის შემცველობასთან სისხლში, ხოლო ქსოვილის ბიოშეღწევადობა გულისთვის დაახლოებით 1,5-ჯერ მეტია პერორალურად მიღებისას ინტრავენურ შეყვანთან შედარებით. ციტროკარდიუმის შემცველობა ომენტუმში ასევე დამოკიდებულია შეყვანის გზაზე. პერორალურად მიღებისას ქსოვილის ბიოშეღწევადობა 2-ჯერ მეტია, ვიდრე ინტრავენურად შეყვანისას და შეადგენს სისხლში მისი შემცველობის შესაბამისად 86 და 43%-ს. ციტროკარდიუმის ყველაზე დაბალი შემცველობა შეინიშნება ტვინში. ქსოვილის ბიოშეღწევადობა ინტრავენური შეყვანის შემდეგ არის სისხლში მისი შემცველობის 8,9%. პერორალურად მიღებისას, ნაერთის კონცენტრაცია თავის ტვინში არის გამოვლენის ლიმიტის ქვემოთ. ციტროკარდის ანალოგის - ფენიბუტის დროს, ტვინში კონცენტრაცია ინტრავენურად შეყვანისას არის 9%, პერორალურად მიღებისას - 100%.
ძირითადი დასკვნები
- კვლევების შედეგად დადგინდა, რომ ციტროკარდიუმის განაწილება ორგანოებსა და ქსოვილებში არაერთგვაროვანია. შესწავლილ ნაერთს აქვს უდიდესი მიდრეკილება ორგანოების მიმართ, რომლებსაც აქვთ მაღალი ხარისხის სისხლძარღვების და ელიმინაციის ორგანოები.
- ვირთხების ტვინში ნაერთი აღმოჩენილია დაბალ კონცენტრაციებში, რაც, სავარაუდოდ, განპირობებულია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გავლით და არ არის დაკავშირებული ციტროკარდიუმის ლიპოფილურობასთან და თავის ტვინის სისხლძარღვების მაღალ ხარისხთან.
ლიტერატურა
- კარკიშჩენკო ნ.ნ., ხორონკო ვ.ვ., სერგეევა ს.ა., კარკიშჩენკო ვ.ნ.ფარმაკოკინეტიკა. ფენიქსი, დონის როსტოვი; 2001 წ.
- ჟერდევი V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A.პრეპარატის ექსპერიმენტული ფარმაკოკინეტიკა დილეპტი. ექსპერიმენტული და კლინიკური ფარმაკოლოგია. 2009. T.72, No3, გვ.16-21.
- სპასოვი A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. და ა.შ.ბენზიმიდაზოლის წარმოებულების ფარმაკოკინეტიკა. სამკურნალო ქიმიის კითხვები. 2002. T. 48, No3, გვ.233-258.
- ბოიკო ს.ს., კოლივანოვი გ.ბ., ჟერდევი ვ.პ.და ა.შ.ტრიპტოფანის შემცველი დიპეპტიდის GB-115 ფარმაკოკინეტიკის ექსპერიმენტული შესწავლა. ექსპერიმენტული ბიოლოგიისა და მედიცინის ბიულეტენი. 2007. T. 144, No9, გვ.285-287.
- ბასტრიგინი დ.ვ., ვიგლინსკაია ა.ო., კოლივანოვი გ.ბ. და ა.შ.ნაერთი M-11-ის ფარმაკოკინეტიკა ვირთხებში. ექსპერიმენტული და კლინიკური ფარმაკოლოგია. 2010. T. 74, No7, გვ.22-26.
- ტიურენკოვი I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. GABA-ს ახალი სტრუქტურული ანალოგების კარდიო- და ცერებროპროტექტორული ეფექტები. ვოლგოგრადის სამედიცინო აკადემიის ბიულეტენი. 2000, No6, გვ.52-56.
- პერფილოვა V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. და ა.შ. GABA-ს წარმოებულების კარდიოპროტექტორული ეფექტის მორფოფუნქციური შეფასება ქრონიკული ალკოჰოლური ინტოქსიკაციის პირობებში. ბიულეტენი VSC RAMS და AVO. 2008, No1, გვ.16-21.
- ბოროდკინა L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. და ა.შ.ახალი ფენიბუტის წარმოებულების გავლენა ცხოველების მნესტიკურ ფუნქციაზე და მაძიებელ ქცევაზე ქრონიკული ალკოჰოლიზმის პირობებში. ვოლგოგრადის სამედიცინო აკადემიის ბიულეტენი. 200, No39. გვ 46-49.
- ტიურენკოვი I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. და ა.შ.ბიოლოგიურ ნიმუშებში ფენიბუტის რაოდენობრივი განსაზღვრის ქრომატოგრაფიული მეთოდის შემუშავება. ქიმიურ-ფარმაცევტული ჟურნალი. 2010. T. 44, No12, გვ.68-70.
- ტიურენკოვი I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. და ა.შ.ფენიბუტის ფარმაკოკინეტიკური თვისებები ინტრავენური და პერორალური მიღების შემდეგ. ბიოლოგიური, სამედიცინო და ფარმაცევტული ქიმიის კითხვები. 2010. No9, გვ.22-25.
Ჩატვირთვა...