არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების კლინიკური ფარმაკოლოგია. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების მექანიზმები. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტზე

ვოლგოგრადის სამედიცინო აკადემიის კლინიკური ფარმაკოლოგიის განყოფილება

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები) წარმოადგენს მედიკამენტების დიდ და ქიმიურად მრავალფეროვან ჯგუფს, რომელიც ფართოდ გამოიყენება კლინიკურ პრაქტიკაში. ისტორიულად, ეს არის ანთების საწინააღმდეგო (ანტიფლოგისტური) პრეპარატების უძველესი ჯგუფი. მისი შესწავლა გასული საუკუნის პირველ ნახევარში დაიწყო. 1827 წელს ტირიფის ქერქიდან გამოიყო გლიკოზიდი სალიცინი, რომლის სიცხის დამწევი ეფექტი დიდი ხნის განმავლობაში იყო ცნობილი. 1838 წელს მისგან მიიღეს სალიცილის მჟავა, ხოლო 1860 წელს განხორციელდა ამ მჟავისა და მისი ნატრიუმის მარილის სრული სინთეზი. 1869 წელს აცეტილსალიცილის მჟავა სინთეზირებულია. ამჟამად, არსებობს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების დიდი არსენალი (25-ზე მეტი სახეობა), ხოლო პრაქტიკულ მედიცინაში ისინი გამოიყენება მათ საფუძველზე შექმნილი 1000-ზე მეტი წამლის სამკურნალოდ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების დიდი „პოპულარობა“ აიხსნება იმით, რომ მათ აქვთ ანთების საწინააღმდეგო, ტკივილგამაყუჩებელი და სიცხის დამწევი მოქმედება და შვებას ანიჭებენ პაციენტებს შესაბამისი სიმპტომებით (ანთება, ტკივილი, ცხელება), რაც შეინიშნება მრავალ დაავადებაში. თანამედროვე არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მახასიათებელია დოზირების ფორმების მრავალფეროვნება, მათ შორის ადგილობრივი გამოყენებისთვის მალამოების, გელების, სპრეის სახით, ასევე სუპოზიტორები და პრეპარატები პარენტერალური მიღებისთვის. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ჯგუფის წამლების უმეტესობა, თანამედროვე ტერმინოლოგიის მიხედვით, მიეკუთვნება "მჟავას" ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს, რომლებიც ასე დასახელებულია, რადგან ისინი ორგანული მჟავების წარმოებულები არიან და თავად არიან სუსტი მჟავები, pH 4.0. ზოგიერთი ავტორი დიდ მნიშვნელობას ანიჭებს მითითებულ pH მნიშვნელობას, მიაჩნია, რომ ეს ხელს უწყობს ამ ნაერთების დაგროვებას ანთების ადგილზე.

ბოლო 30 წლის განმავლობაში, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების რაოდენობა მნიშვნელოვნად გაიზარდა და ამჟამად ამ ჯგუფში შედის წამლების დიდი რაოდენობა, რომლებიც განსხვავდებიან ქიმიური სტრუქტურით, მოქმედების მახასიათებლებით და გამოყენების მახასიათებლებით (ცხრილი 1).

ცხრილი 1.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კლასიფიკაცია (ქიმიური სტრუქტურისა და აქტივობის მიხედვით).

მე ჯგუფი - არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები გამოხატული ანთების საწინააღმდეგო მოქმედებით .

სალიცილატები	ა) აცეტილირებული: აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) - (ასპირინი); ლიზინის მონოაცეტილსალიცილატი (ასპიზოლი, ლასპალი); ბ) არააცეტილირებული: ნატრიუმის სალიცილატი; ქოლინის სალიცილატი (საჩოლი); სალიცილამიდი; დოლობიდი (დიფლუნისალი); დისალციდი; ტრილისატი.
პირაზოლიდინები	აზაპროპაზონი (რამოქსი); კლოფეზონი; ფენილბუტაზონი (ბუტადიონი); ოქსიფენილბუტაზონი.
ინდოლეძმარმჟავას წარმოებულები	ინდომეტაცინი (მეტინდოლი); სულინდაკი (კლინორილი); ეტოდალაკი (ლოდინი);
ფენილძმარმჟავას წარმოებულები	დიკლოფენაკი ნატრიუმი (ორტოფენი, ვოლტარენი); დიკლოფენაკი კალიუმი (Voltaren - Rapid); ფენტიაზაკი (დონორი); ლონაზალაკი კალციუმი (ირიტინი).
ოქსიკამერები	პიროქსიკამი (როქსიკამი); ტენოქსიკამი (ტენოქტინი); მელოქსიკამი (მოვალისი); ლორნოქსიკამი (ქსეფოკამი).
ალკანონები	ნაბუმეტონი (რელიფიქსი).
პროპიონის მჟავის წარმოებულები	იბუპროფენი (ბრუფენი, ნუროფენი, სოლპაფლექსი); ნაპროქსენი (ნაპროსინი); ნაპროქსენის ნატრიუმის მარილი (აპრანაქსი); კეტოპროფენი (კნავონი, პროფენიდი, ორუველი); ფლურბიპროფენი (ფლუგალინი); ფენოპროფენი (ფენოპრონი); ფენბუფენი (ლედერლენი); ტიაპროფენის მჟავა (სურგამი).

ციტატისთვის:ნასონოვი ე.ლ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები // ძუძუს კიბო. 1999. No8. გვ. 9

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები) არის ფარმაკოლოგიური აგენტების კლასი, რომელთა თერაპიული აქტივობა დაკავშირებულია ანთების განვითარების თავიდან აცილებასთან ან ინტენსივობის შემცირებასთან. ამჟამად, არსებობს 50-ზე მეტი დოზის ფორმა, რომლებიც განსხვავდება ქიმიური სტრუქტურით, კლასიფიცირებული როგორც არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, რომლებიც თავის მხრივ იყოფა რამდენიმე ძირითად ქვეკლასად (ცხრილი 1).

ნ სტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (NSAIDs) არის ფარმაკოლოგიური აგენტების კლასი, რომელთა თერაპიული აქტივობა დაკავშირებულია ანთების განვითარების თავიდან აცილებასთან ან ინტენსივობის შემცირებასთან. ამჟამად, არსებობს 50-ზე მეტი დოზის ფორმა, რომლებიც განსხვავდება ქიმიური სტრუქტურით, რომლებიც კლასიფიცირდება როგორც არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, რომლებიც თავის მხრივ იყოფა რამდენიმე ძირითად ქვეკლასად. ).
ცხრილი 1. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კლასიფიკაცია

I. მჟავა წარმოებულები
1. არილკარბოქსილის მჟავები
სალიცილის მჟავა: . ასპირინი . დიფლუნისალი . ტრისალიცილატი . ბენორილატი . ნატრიუმის სალიცილატი		ანტრანილის მჟავა (ფენამატები) . ფლუფენამინის მჟავა . მეფენამინის მჟავა . მეკლოფენამის მჟავა
2. არილალკანის მჟავები
Arylacetic მჟავა . დიკლოფენაკი . ფენკლოფენაკი . ალკლოფენაკი .ფენტიაზაკი ჰეტეროარილაქტეტური მჟავა . ტოლმეტინი . ზომეპირაკი . კლოპერაკი . კეტოროლაკი ტრიმეთამინი ინდოლის/ინდენის ძმარმჟავები . ინდომეტაცინი . სულინდაკი . ეტოდოლაკი . აცემეტაცინი		არილპროპიონის მჟავა . იბუპროფენი . ფლურბიპროფენი . კეტოპროფენი . ნაპროქსენი . ოქსაპროზინი . ფენოპროფენი . ფენბუფენი . სუპროფენი . ინდოპროფენი . ტიაპროფენის მჟავა . ბენოქსაპროფენი . პირპროფენი
3. ენოლის მჟავა
პირაზოლიდინედიონები . ფენილბუტაზონი . ოქსიფენილბუტაზონი . აზაპროპაზონი . ფეპრაზონი		ოქსიკამერები . პიროქსიკამი . იზოქსიკამი . სუდოქსიკამი . მელოქსიკამი
II. არამჟავა წარმოებულები
. პროკაზონი . თიარამიდი . ბუფექსამაკი . ეპირაზოლი . ნაბუმეთონი		. ფლურპროკვაზონი . ფლუფიზონი . ტინორიდინი . კოლხიცინი
III. კომბინირებული პრეპარატები
. ართროტეკი (დიკლოფენაკი + მიზოპროსტოლი)

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები კლინიკურ პრაქტიკაში ერთ-ერთი ყველაზე ხშირად გამოყენებული პრეპარატია. ისინი ინიშნება შინაგანი ორგანოების სხვადასხვა დაავადებით დაავადებული პაციენტების დაახლოებით 20%-ს.

მოქმედების მექანიზმი

გარდა ნაბუმეტონისა (პრო-წამალი ბაზის სახით), არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები არის ორგანული მჟავები შედარებით დაბალი pH-ით. ამის გამო ისინი აქტიურად უკავშირდებიან პლაზმის ცილებს და გროვდებიან ანთების ადგილზე, რომელშიც, არაანთებითი ქსოვილისგან განსხვავებით, შეინიშნება სისხლძარღვთა გამტარიანობის მატება და შედარებით დაბალი pH. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები მსგავსია ფარმაკოლოგიური თვისებებით, ბიოლოგიური აქტივობით და მოქმედების მექანიზმით.
1971 წელს ჯ. ვაინმა პირველად აღმოაჩინა, რომ აცეტილსალიცილის მჟავა და ინდომეტაცინი დაბალ კონცენტრაციებში ავლენენ ანთების საწინააღმდეგო ტკივილგამაყუჩებელ და სიცხის დამწევ ეფექტს. COX ფერმენტის აქტივობის დათრგუნვამონაწილეობს PG-ს ბიოსინთეზში. მას შემდეგ, მოსაზრება, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო და სხვა ეფექტები, პირველ რიგში, განპირობებულია PG სინთეზის ჩახშობა, ზოგადად მიღებულია. მართლაც, თითქმის ყველა ამჟამად სინთეზირებული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალება ბლოკავს COX-ს in vitro, როგორც PG-ენდოპეროქსიდის სინთეტაზას კომპლექსის ნაწილი, ნაკლებად ზემოქმედების გარეშე სხვა ფერმენტების აქტივობაზე, რომლებიც მონაწილეობენ არაქიდონის მჟავას მეტაბოლიზმში (ფოსფოლიპაზა A 2). ლიპოქსიგენაზა, იზომერაზა). ასევე ვარაუდობენ, რომ PG სინთეზის დათრგუნვამ, თავის მხრივ, შეიძლება გამოიწვიოს სხვადასხვა მეორადი ფარმაკოლოგიური ეფექტების გამოვლენა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით, მათ შორის ნეიტროფილების, T- და B- ლიმფოციტების ფუნქციის ცვლილებასთან, LT-ს სინთეზთან. გარდა ამისა, ანტიპროსტაგლანდინი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების აქტივობა ხსნის მათ ზოგიერთ სისხლძარღვოვან ეფექტს (PG-ით გამოწვეული შეშუპებისა და ერითემის ინტენსივობის შემცირება), ტკივილგამაყუჩებელი მოქმედება და ძირითადი გვერდითი რეაქციების განვითარების მიზეზები (პეპტიური წყლული, თრომბოციტების დისფუნქცია, ბრონქოსპაზმი). ჰიპერტენზია, გლომერულური ფილტრაციის დარღვევა).
NVP-ების ფარმაკოლოგიური აქტივობის გამოყენების შესაძლო წერტილები
.PG სინთეზი
.LT სინთეზი
.სუპეროქსიდის რადიაკლების წარმოქმნა
.ლიზოსომური ფერმენტების გამოყოფა
.უჯრედული მემბრანების გააქტიურება:
- ფერმენტები
-NAPDH დაჟანგვა
-ფოსფოლიპაზები
-ანიონების ტრანსმემბრანული ტრანსპორტი
- სათბურის გაზების წინამორბედების დაჭერა
ნეიტროფილების აგრეგაცია და ადჰეზია
.ლიმფოციტების ფუნქცია
.RF სინთეზი
ციტოკინის სინთეზი
.ხრტილის მეტაბოლიზმი

თუმცა, ბოლო წლებში, აზრები არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების წერტილების შესახებ PG სინთეზის რეგულირებაში მნიშვნელოვნად გაფართოვდა და დაიხვეწა. ადრე ითვლებოდა, რომ COX არის ერთადერთი ფერმენტი, რომლის დათრგუნვა ამცირებს PG-ების სინთეზს, რომლებიც მონაწილეობენ ანთების განვითარებაში და "ნორმალური" PG-ები, რომლებიც არეგულირებენ კუჭის, თირკმელების და სხვა ორგანოების ფუნქციას. მაგრამ ახლახან აღმოაჩინეს COX-ის ორი იზოფორმა (COX-1 და COX-2), რომლებიც სხვადასხვა როლს ასრულებენ PG სინთეზის რეგულირებაში. როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ეს არის COX-2, რომელიც არეგულირებს PG-ების სინთეზს, რომელიც გამოწვეულია სხვადასხვა პროანთებითი სტიმულით, ხოლო COX-1-ის აქტივობა განსაზღვრავს PG-ების წარმოებას, რომლებიც მონაწილეობენ ნორმალურ ფიზიოლოგიურ უჯრედულ რეაქციებში, რომლებიც არ ასოცირდება ანთების განვითარებასთან. წინასწარი შედეგები, მიღებული ჯერჯერობით მხოლოდ ინ ვიტრო ექსპერიმენტებიდან, აჩვენა, რომ ზოგიერთი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალება თრგუნავს COX-1 და COX-2 თანაბრად, ხოლო სხვები 10-დან 30-ჯერ უფრო ძლიერია COX-1-ის ინჰიბირებაში, ვიდრე COX-2.
ეს შედეგები, თუმცა წინასწარი, ძალიან მნიშვნელოვანია, რადგან ისინი ხელს უწყობენ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ფარმაკოლოგიური აქტივობის თავისებურებების ახსნას და ზოგიერთი გვერდითი ეფექტების განვითარების მიზეზებს, რომლებიც ყველაზე მეტად დამახასიათებელია ძლიერი COX ინჰიბიტორებისთვის. მართლაც, ცნობილია, რომ PGE 2 და PGI 2 აქვს დამცავი ეფექტი კუჭის ლორწოვან გარსზე, რაც დაკავშირებულია მათ უნართან, შეამცირონ მარილმჟავას კუჭის სეკრეცია და გაზარდონ ციტოპროტექტორული ნივთიერებების სინთეზი. ვარაუდობენ, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კუჭ-ნაწლავის გართულებები დაკავშირებულია COX-1-ის დათრგუნვასთან. ციკლოოქსიგენაზას კიდევ ერთი პროდუქტია თრომბოქსანი A 2 , რომლის სინთეზის დათრგუნვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით არღვევს თრომბოციტების აგრეგაციას და ხელს უწყობს სისხლდენას. გარდა ამისა, PG-ები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ გლომერულური ფილტრაციის რეგულირებაში, რენინის სეკრეციაში და წყლისა და ელექტროლიტური ბალანსის შენარჩუნებაში. აშკარაა, რომ PG ინჰიბირებამ შეიძლება გამოიწვიოს თირკმელების სხვადასხვა დისფუნქცია, განსაკუთრებით პაციენტებში თირკმლის თანმხლები პათოლოგიით. ითვლება, რომ ეს არის GC-ების უნარი, შერჩევით დათრგუნონ COX-2, რაც განსაზღვრავს კუჭის წყლულების მნიშვნელოვნად დაბალ სიხშირეს ამ პრეპარატებით მკურნალობის დროს, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან შედარებით, და არ მოქმედებს სისხლის შედედებაზე და თირკმელების ფუნქციაზე. და ბოლოს, ციკლოოქსიგენაზას აქტივობის დათრგუნვამ შესაძლოა ხელი შეუწყოს არაქიდონის მჟავას მეტაბოლიზმში ცვლილებას.მჟავები ლიპოქსიგენაზას გზაზე, რაც იწვევს LT-ის ჰიპერპროდუქციას. ეს ხსნის ბრონქოსპაზმის და სხვა დაუყოვნებელი ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციების განვითარებას ზოგიერთ პაციენტში, რომლებიც იღებენ არასტეროიდულ საშუალებებს. ითვლება, რომ კუჭში LTV4-ის გადაჭარბებული წარმოება შეიძლება იყოს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის წყლულოვანი დაზიანების სისხლძარღვთა ანთებითი კომპონენტის განვითარების ერთ-ერთი მიზეზი. ცნობილია, რომ LTV4 იწვევს ლეიკოციტების ადჰეზიური მოლეკულის CD11b/CD18 გააქტიურებას და ჰიპერსეკრეციას. ამავდროულად, CD11b/CD18 ანტისხეულებს შეუძლიათ თავიდან აიცილონ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით გამოწვეული კუჭის წყლულის განვითარება. ამ პოზიციებიდან კარგად შეგვიძლია ავხსნათ E1 სერიის სინთეზური PG-ების ძლიერი პრევენციული ეფექტი NSAID-ით გამოწვეული გასტროპათიისთვის. ცნობილია, რომ PGE1-ს აქვს უნარი დათრგუნოს ნეიტროფილების აქტივაცია, თავიდან აიცილოს ნეიტროფილების ადჰეზია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით სტიმულირებულ EC-ებთან და დათრგუნოს LTV4-ის სინთეზი ნეიტროფილების მიერ.
ზოგადად, ყველა ეს შედეგი ქმნის თეორიულ საფუძველს ახალი ქიმიური ნაერთების მიზანმიმართული განვითარებისთვის, რომელსაც შეუძლია შერჩევით დათრგუნოს COX-2, რაც საშუალებას მოგვცემს მივუდგეთ უფრო მაღალი ანთების საწინააღმდეგო აქტივობის და დაბალი ტოქსიკურობის მქონე წამლების შექმნას.
ცხრილი 2. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების რეკომენდებული დოზები რევმატული დაავადებებისათვის

ნარკოტიკი	დოზის დიაპაზონი (მგ/დღეში)	მიღების სიხშირე დღის განმავლობაში
აცეტილსალიცილის მჟავა:
ასპირინი	1000 - 6000	2 - 4
ქოლინი მაგნიუმის სალიცილატი	1500 - 4000	2 - 4
სალსალატი	1500 - 5000	2 - 4
დიფლუნისალი	500 - 1500
ნატრიუმის მეკლოფენამატი	200 - 400
არილალკანის მჟავა:
იბუპროფენი	1200 - 3200	3 - 6
ფენოპროფენი	1200 - 3200	3 - 4
კეტოპროფენი	100 - 400	3 - 4
დიკლოფენაკი	75 - 150	2 - 3
ფლურბიპროფენი	100 - 300	2 - 3
ნაპროქსენი	250 - 1500
ინდოლი/ინდენაცეტატური მჟავა:
ინდომეტაცინი	50 - 200	2 - 4
სულინდაკი	300 - 400
ეტოდოლაკი	600 - 120	3 - 4
ჰეტეროარილაქეტის მჟავა:
ტოლმეტინი	800 - 1600	4 - 6
კეტოროლაკი	15 - 150
ენოლის მჟავა:
ფენილბუტაზონი	200 - 800	1 - 4
პიროქსიკამი	20 - 40
ნაფთილალკანონები:
ნაბუმეთონი	1000 - 2000	1 - 2
ოქსაზოლეპროპიონის მჟავა:
ოქსაპროზინი	600 - 1200

ერთ-ერთი პირველი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალება, რომელსაც აქვს COX-2-ის უფრო მაღალი სელექციურობა, არის ნიმესულიდი (მესულიდი). ამჟამად შემუშავებული თითქმის ყველა ახალი შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორი (NS-398, CGP-28238 ან ფლუსულიდი, FK-3311, L-745337, MK-966 და T-614) არის ნიმესულიდის ქიმიური ანალოგები. ნიმესულიდს აქვს დაახლოებით 1.3 - 2.512-ჯერ უფრო მაღალი აქტივობა COX-2-ის მიმართ, ვიდრე COX-1. ამ პრეპარატს აქვს უნარი დათრგუნოს COX-2 აქტივობა დროზე დამოკიდებული გზით, რათა შექმნას მეორადი, ნელა დისოციაციის, სტაბილური ("მეორადი") ფერმენტ-ინჰიბიტორის კომპლექსი, ხოლო COX-1-ისთვის ის ავლენს კონკურენტულ, შექცევად COX ინჰიბიტორის აქტივობას. ნიმესულიდის ეს უნიკალური თვისება საბოლოო ჯამში არის მნიშვნელოვანი ფაქტორი, რომელიც განსაზღვრავს წამლის უფრო მაღალ სელექციურობას COX-2-ისთვის, ვიდრე COX-1-ისთვის.
პრეპარატის ოპტიმალური დოზა პაციენტებში ოსტეოართრიტით, ასევე რბილი ქსოვილების დაზიანებით არის 100 მგ 2-ჯერ დღეში, ისეთივე ეფექტური, როგორც პიროქსიკამი (20 მგ/დღეში), ნაპროქსენი (500 - 10). 00 მგ/დღეში), დიკლოფენაკი (150 მგ/დღეში), ეტოდოლაკი (600 მგ/დღეში).
ნიმესულიდის გვერდითი მოვლენების სიხშირე შეადგენს 8,87%-ს, ხოლო პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სხვა არასტეროიდულ საშუალებებს, აღწევს 16,7%-ს.
ამრიგად, ოსტეოართრიტის მქონე 22,939 პაციენტის ანალიზში, რომლებიც მკურნალობდნენ ნიმესულიდით 100-400 მგ დოზით დღეში 5-21 დღის განმავლობაში (საშუალოდ 12 დღე), გვერდითი ეფექტების საერთო სიხშირე, ძირითადად კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, დაფიქსირდა შემთხვევების მხოლოდ 8.2%. ამავდროულად, გვერდითი მოვლენების განვითარება მხოლოდ 0,2%-ში იყო მკურნალობის შეწყვეტის საფუძველი და არ დაფიქსირებულა სერიოზული ანაფილაქსიური რეაქციები ან გართულებები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (წყლულები, სისხლდენა). აღსანიშნავია, რომ 60 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებში გვერდითი მოვლენების სიხშირე არ განსხვავდებოდა პაციენტების ზოგად პოპულაციაში. ნიმესულიდის 151 კლინიკური კვლევის შედეგების ანალიზისას გვერდითი ეფექტების სიხშირე იყო 7.1% და არ განსხვავდებოდა პლაცებოს ჯგუფში. პრეპარატი უკიდურესად იშვიათად იწვევს ბრონქოსპაზმის გაზრდას პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ანტიაზმურ პრეპარატებს. ზოგადად, ნიმესულიდი ძალიან კარგად მოითმენს ბრონქული ასთმის მქონე პაციენტებს და ჰიპერმგრძნობელობას ასპირინის ან სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მიმართ.
ცხრილი 3. სხვადასხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ნახევარგამოყოფის საშუალო პერიოდი

ნარკოტიკი	ნახევარგამოყოფის პერიოდი, სთ
ხანმოკლე:
ასპირინი	0,25 (0,03)
დიკლოფენაკი	1,1 (0,2)
ეტოდოლაკი	3,0; 6,5 (0,3)*
ფენოპროფენი	2,5 (0,5)
ფლუფენამინის მჟავა	1,4; 9,0
ფლურბიპროფენი	3,8 (1,2)
იბუპროფენი	2,1 (0,3)
ინდომეტაცინი	4,6 (0,7)
კეტოპროფენი	1,8 (0,4)
პირპროფენი	3,8; 6,8
ტიაპროფენის მჟავა	3,0 (0,2)
ტოლმეტინი	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
ხანგრძლივი:
აზაპროპაზონი	15 (4)
დიფლუნისალი	13 (2)
ფენბუფენი	11,0
ნაბუმეთონი	26 (5)
ნაპროქსენი	14 (2)
ოქსაპროზინი	58 (10)
ფენილბუტაზონი	68 (25)
პიროქსიკამი	57 (22)
სულინდაკი	14 (8)
ტენოქსიკამი	60 (11)
სალიცილატები	2 - 15**
*Შენიშვნა.* სტანდარტული გადახრა მოცემულია ფრჩხილებში; ერთი ვარსკვლავი - ორფაზიანი ელიმინაცია; ორი ვარსკვლავი - ელიმინაცია დამოკიდებულია დოზაზე.

ბოლო წლებში აშკარა გახდა, რომ პროსტაგლანდინების ჰიპოთეზა დამაკმაყოფილებლად ერგება არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მხოლოდ დაბალი დოზების თერაპიულ ეფექტებს, მაგრამ ის სრულად ვერ ხსნის წამლების მაღალი დოზების მოქმედების მექანიზმებს. გაირკვა, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო და ტკივილგამაყუჩებელი აქტივობა ხშირად არ არის დაკავშირებული PG სინთეზის დათრგუნვის მათ უნართან. მაგალითად, ასპირინის "ანთების საწინააღმდეგო" დოზა გაცილებით მაღალია, ვიდრე საჭიროა PG სინთეზის დასათრგუნად, ხოლო ნატრიუმის სალიცილატი და სხვა არააცეტილირებული სალიცილატები, რომლებიც ძალიან სუსტად თრგუნავენ COX-ის აქტივობას, არ ჩამოუვარდებიან ანთების საწინააღმდეგო აქტივობას არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მიმართ. , რომლებიც წარმოადგენენ PG სინთეზის ძლიერ ინჰიბიტორებს (Multicencer salicilateaspirin შედარებით საკვლევი ჯგუფი, 1989). ითვლება, რომ სწორედ ეს მახასიათებლები განსაზღვრავს არააცეტილირებული სალიცილატების ქვედა ტოქსიკურობას კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მიმართ, თრომბოციტებზე ზემოქმედების ნაკლებობა და ამ პრეპარატების კარგი ტოლერანტობა ასპირინის მიმართ ჰიპერმგრძნობელობის მქონე პაციენტებშიც კი. ზოგიერთი ტოქსიკური რეაქცია, როგორიცაა ჰეპატიტი, ნევროლოგიური დარღვევები (ტინიტუსი, დეპრესია, მენინგიტი, დაბნეულობა), ინტერსტიციული ნეფრიტი, ასევე სავარაუდოდ არ არის დაკავშირებული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების PG-დამოკიდებულ მექანიზმებთან.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ეფექტები, რომლებიც არ არის მიჩნეული, რომ პირდაპირ კავშირშია მათ ანტიპროსტაგლანდინურ აქტივობასთან, მოიცავს შემდეგს:
1) პროსტეოგლიკანის სინთეზის დათრგუნვა სასახსრე ხრტილის უჯრედებით;
2) ცენტრალური მექანიზმების გამო პერიფერიული ანთების ჩახშობა;
3) გაზრდილი T-უჯრედების პროლიფერაცია და IL-2 სინთეზი ლიმფოციტების მიერ;
4) ნეიტროფილების აქტივაციის დათრგუნვა;
5) ნეიტროფილების წებოვანი თვისებების დარღვევა CD11b/CD შუამავლობით 18.
კერძოდ, ნაჩვენებია, რომ აცეტილსალიცილის მჟავა და სალიცილის ნატრიუმი (მაგრამ არა ინდომეტაცინი) თრგუნავენ კიდურების ანთებითი შეშუპების განვითარებას, როდესაც წამლები შეჰყავთ თავის ტვინის გვერდითი პარკუჭში. ეს არ არის განპირობებული სისტემური ანტიპროსტაგლანდინების მოქმედებით, ვინაიდან სალიცილატების და ინდომეტაცინის მსგავს დოზებს სისხლში არ ჰქონდა ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი. ეს მონაცემები მიუთითებს, რომ სალიცილატები შეიძლება თრგუნავს პერიფერიული ანთების განვითარების ნეიროგენულ (ცენტრალურ) მექანიზმებს. კ.კ. ვუ და სხვ. (1991), სალიცილატები თრგუნავენ IL-1-ით გამოწვეულ COX გენის ექსპრესიას EC კულტურაში. გარდა ამისა, გარკვეულ ექსპერიმენტულ პირობებში, ზოგიერთ არასტეროიდულ საშუალებებს აქვთ უნარი გააძლიერონ T-ლიმფოციტების პროლიფერაციული აქტივობა და IL-2-ის სინთეზი, რაც შერწყმულია უჯრედშიდა კალციუმის დონის მატებასთან და ასევე თრგუნავს ქიმიოტაქსისა და აგრეგაციას. ნეიტროფილების, ლეიკოციტების მიერ ჰიპოქლორმჟავას და სუპეროქსიდის რადიკალების წარმოქმნას და თრგუნავს ფოსფოლიპაზას C და IL-1 სინთეზს მონოციტების მიერ. ამავდროულად, სტაბილური PGE1 ანალოგი მიზოპროსტოლი აძლიერებს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ინჰიბიტორულ ეფექტს ნეიტროფილების აქტივაციაზე.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების ამ ფარმაკოლოგიური ეფექტების საფუძველში მოლეკულური მექანიზმები ბოლომდე არ არის ნათელი. ვარაუდობენ, რომ არის ანიონური ლიპოფილურ მოლეკულებს, არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შეუძლიათ შეაღწიონ ფოსფოლიპიდურ ორ შრეში და შეცვალონ ბიომემბრანების სიბლანტე. ეს თავის მხრივ არღვევს მემბრანის ცილებსა და ფოსფოლიპიდებს შორის ნორმალურ ურთიერთქმედებას და ხელს უშლის ლეიკოციტების უჯრედულ გააქტიურებას.ანთების საწყის ეტაპებზე. ეს ეფექტი შეიძლება განხორციელდეს იმის გამო გააქტიურების სიგნალების გადაცემის შეწყვეტა გუანოზინტრიფოსფატის დამაკავშირებელი პროტეინის დონეზე(G ცილა). ცნობილია, რომ G ცილა მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ლეიკოციტების აქტივაციის რეგულირებაში ანაფილოტოქსინის (C5a) და ქიმიოტაქტიკური პეპტიდის ფორმილ-მეთიონინ-ლეიცინ-ფენილალანინის (FMLP) გავლენის ქვეშ. ამ ლიგანდების შეკავშირება ლეიკოციტების სპეციფიკურ მემბრანულ რეცეპტორებთან იწვევს მათი კონფორმაციის ცვლილებას. კონფორმაციული გადაწყობა მემბრანის მეშვეობით გადაეცემა G ცილას, რის შედეგადაც იგი იძენს უჯრედშიდა გუანოზინტრიფოსფატის შებოჭვის უნარს. ეს იწვევს ცვლილებებს G ცილის კონფორმაციაში, რაც იწვევს ფოსფოლიპაზა A 2-ის გააქტიურებას. და C და მეორადი მესინჯერების წარმოქმნა (დიაცილგლიცეროლი, არაქიდონის მჟავა, ინოზიტოლ ტრიფოსფატი), რომლებიც აუცილებელია ლეიკოციტების ფუნქციური აქტივობის განსახორციელებლად. ექსპერიმენტულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შეუძლიათ დაბლოკონ გუანოზინტრიფოსფატის შეკავშირება G ცილასთან, რაც იწვევს C5a და FMLP ქიმიოტაქსიური ეფექტების გაუქმებას და უჯრედული აქტივაციის ჩახშობას. თავის მხრივ, არაქიდონის მჟავა, რომელიც გამოიყოფა მემბრანის ფოსფოლიპიდებიდან უჯრედული აქტივაციის დროს, აძლიერებს გუანოზინტრიფოსფატის შეკავშირებას G ცილასთან, ანუ იძლევა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო მოქმედების საწინააღმდეგო ეფექტს.
ამრიგად, ზემოთ წარმოდგენილი მონაცემების გათვალისწინებით, შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი განპირობებულია ორი დამოუკიდებელი მექანიზმით: არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების დაბალი კონცენტრაცია, არქიდონატ-COX კომპლექსთან ურთიერთქმედება, ხელს უშლის სტაბილური PG-ების წარმოქმნას და მაღალი (ანთების საწინააღმდეგო) კონცენტრაციების დროს ისინი ბლოკავენ არქიდონატის კავშირს G-ცილასთან და, ამრიგად, თრგუნავენ უჯრედულ აქტივაციას.
ახლახან, E. Kopp-მა და S. Ghosh-მა (1994) აღმოაჩინეს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების ახალი მოლეკულური მექანიზმი, რომელიც შეიძლება იყოს ყველაზე მნიშვნელოვანი ამ პრეპარატების ანთების საწინააღმდეგო და იმუნომოდულატორული აქტივობის განხორციელებისას. აღმოჩნდა, რომ სალიცილის მჟავა და ასპირინი თერაპიულ კონცენტრაციებში თრგუნავს ტრანსკრიპციის ფაქტორის გააქტიურებას(NF-kB) T ლიმფოციტებში. ცნობილია, რომ NF-kB არის ევკარიოტული უჯრედების ციტოპლაზმაში არსებული ინდუქციური ტრანსკრიფციის ფაქტორი, რომელიც აქტიურდება სხვადასხვა ანთების საწინააღმდეგო სტიმულის (ბაქტერიული ლიპოპოლისაქარიდი, IL-1, TNF და ა.შ.) გავლენით. ეს აქტივაციის სიგნალები იწვევს NF-kB-ის გადატანას ციტოპლაზმიდან ბირთვში, სადაც NF-kB აკავშირებს დნმ-ს და არეგულირებს რამდენიმე გენის ტრანსკრიფციას, რომელთა უმეტესობა კოდირებს მოლეკულების სინთეზს, რომლებიც მონაწილეობენ ანთების განვითარებაში და იმუნურ პასუხებში. ; ციტოკინები (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) და უჯრედის ადჰეზიის მოლეკულები (უჯრედთაშორისი ადჰეზიის მოლეკულა 1 (ICAM-1), ენდოთელიო-ლეიკოციტების გადაბმის მოლეკულა-1, სისხლძარღვთა ადჰეზიის მოლეკულა-1 (VCAM-1) აღსანიშნავია, რომ GC-სა და CsA-ს აქვთ მოქმედების მსგავსი მექანიზმები, რაც საშუალებას გვაძლევს ხელახლა შევაფასოთ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების თერაპიული შესაძლებლობები.
თითქმის ყველა არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებას აქვს უნარი შეამციროს ტკივილი კონცენტრაციაზე ნაკლები, ვიდრე საჭიროა ანთების ჩასახშობად. ადრე ითვლებოდა,იმის გამო, რომ PG-ები აძლიერებენ ბრადიკინინის მიერ გამოწვეულ ტკივილს, მათი სინთეზის დათრგუნვა არის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ტკივილგამაყუჩებელი ეფექტის ერთ-ერთი მთავარი მექანიზმი. მეორეს მხრივ, არსებობს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების მტკიცებულება ტკივილის ცენტრალურ მექანიზმებზე, რომლებიც არ არის დაკავშირებული PG სინთეზის დათრგუნვით. მაგალითად, აცეტომენოფენს აქვს ძალიან მაღალი ტკივილგამაყუჩებელი მოქმედება, მიუხედავად COX-ის აქტივობის დათრგუნვის უნარის არარსებობისა.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ეფექტურად თრგუნავენ ცხელებას ადამიანებში და ექსპერიმენტულ ცხოველებში. ცნობილია, რომ ბევრი ციტოკინი, მათ შორის IL-1 a/b, TNF-ა/ბ , IL-6, მაკროფაგების ანთებითი ცილა 1 და IF-აქვს ენდოგენური პიროგენული აქტივობა და IL-2 და IF-g შეიძლება გამოიწვიოს ცხელება ზემოთ ჩამოთვლილი ერთი ან მეტი ციტოკინის სინთეზის გაზრდით. ვინაიდან ცხელების განვითარება დაკავშირებულია PG სინთეზთან, რომელიც გამოწვეულია პროანთებითი ციტოკინებით, ვარაუდობენ, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების სიცხის დამწევი მოქმედება განპირობებულია მათი ანტიციტოკინური და ანტიპროსტაგლანდინების აქტივობით..
ასპირინის და, უფრო მცირე, სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გავლენის ქვეშ, თრომბოციტების აგრეგაციის რეაქცია სხვადასხვა თრომბოგენურ სტიმულებზე, მათ შორის კოლაგენზე, ნორეპინეფრინზე, ადფ-ზე და არაქიდონატზე, სუსტდება. ეს გამოწვეულია იმით, რომ თრომბოციტებში ასპირინი ბლოკავს თრომბოქსან A 2-ის სინთეზს. , რომელსაც აქვს ვაზოკონსტრიქტორული აქტივობა და ხელს უწყობს თრომბოციტების აგრეგაციას. ასპირინის მოქმედების მექანიზმი თრომბოქსან A-ს სინთეზზე 2 განისაზღვრება სერინის ნარჩენების შეუქცევადი აცეტილაციით (Ser 529) და COX-ის და ჰიდროპეროქსიდის აქტივობის დათრგუნვით, რომელიც აუცილებელია თრომბოქსან A-ს სინთეზისთვის. 2 . ითვლება, რომ ანტიაგრეგაციული ეფექტის გარდა, ასპირინს შეიძლება ჰქონდეს სხვა გამოყენების წერტილები სისხლის კოაგულაციის მექანიზმებში: K ვიტამინზე დამოკიდებული კოაგულაციის ფაქტორების სინთეზის დათრგუნვა, ფიბრინოლიზის სტიმულირება და ლიპოქსიგენაზას გზის დათრგუნვა არაქიდონის მეტაბოლიზმის თრომბოციტები და ლეიკოციტები. დადგენილია, რომ თრომბოციტები განსაკუთრებით მგრძნობიარეა ასპირინის მიმართ: ასპირინის 100 მგ ერთჯერადი დოზა იწვევს თრომბოქსან B2-ის (თრომბოქსან A ჰიდროლიზის პროდუქტის) შრატში კონცენტრაციის შემცირებას. 2)98%-ით 1 საათის განმავლობაში და მხოლოდ 30 მგ დღეში ეფექტურად აფერხებს თრომბოქსანის სინთეზს. ამავდროულად, ასპირინის ანტითრომბოგენური მოქმედება შეზღუდულია პროსტაციკლინის (PGI2) წარმოების დათრგუნვის უნარით, რომელიც მოქმედებს სისხლძარღვთა ტონუსზე და თრომბოციტების მდგომარეობაზე, რაც საპირისპიროა თრომბოქსან A-ს. 2 . თუმცა, თრომბოციტებისაგან განსხვავებით, EC პროსტაციკლინის სინთეზი ასპირინის მიღების შემდეგ ძალიან სწრაფად აღდგება. ამ ყველაფერმა ერთად შექმნა ასპირინის გამოყენების წინაპირობები სხვადასხვა დაავადების დროს თრომბოზული დარღვევების პროფილაქტიკისთვის.

კლინიკური აპლიკაცია

რევმატოლოგიაში არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ყველაზე ხშირად გამოიყენება შემდეგი მიზეზების გამო: ჩვენებები:

გარდა ამისა, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ხშირად გამოიყენება მენსტრუალური კრუნჩხვების სიმძიმის შესამცირებლად; ისინი ხელს უწყობენ არტერიული სადინრის სწრაფ დახურვას; არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები გამოიყენება ოფთალმოლოგიური ანთებითი დაავადებების, შოკის, პერიოდონტიტის, სპორტული დაზიანებების და ავთვისებიანი ნეოპლაზმების ქიმიოთერაპიის გართულებების სამკურნალოდ. არსებობს ცნობები ასპირინისა და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ანტიპროლიფერაციული ეფექტის შესახებ ნაწლავის ლორწოვან გარსზე, რამაც შესაძლებელი გახადა მათი გამოყენების პოტენციური შესაძლებლობის განხილვა მსხვილი ნაწლავის ავთვისებიანი ნეოპლაზმების მქონე პაციენტებში. ფ.მ. ჯარდელო და სხვ. (1993), სულინდაკი თრგუნავს ნაწლავის ადენომატოზური პოლიპოზის განვითარებას. ცოტა ხნის წინ აღმოაჩინეს ინდომეტაცინის კლინიკური ეფექტურობა ალცჰეიმერის დაავადების დროს. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები განსაკუთრებით ფართოდ გამოიყენება შაკიკის სამკურნალოდ. მიჩნეულია, რომ ისინი არჩევის მკურნალობაა ზომიერი ან მძიმე შაკიკის შეტევების მქონე პაციენტებში. მაგალითად, ორმაგად ბრმა, კონტროლირებად კვლევაში, ნაპროქსენი აჩვენა, რომ მნიშვნელოვნად ამცირებს თავის ტკივილისა და ფოტოფობიის სიმძიმესა და ხანგრძლივობას და რომ ის უფრო ეფექტური იყო ამ მხრივ, ვიდრე ერგოტამინი. მსგავსი ეფექტი აქვს ასპირინს და სხვა არასტეროიდულ საშუალებებს. გულისრევისა და ღებინების წინააღმდეგ უფრო გამოხატული ეფექტის მისაღწევად რეკომენდებულია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების შერწყმა მეტოკლოპრამიდთან, რაც აჩქარებს წამლების შეწოვას. შაკიკის შეტევების სწრაფად მოსახსნელად რეკომენდებულია კეტოროლაკის გამოყენება, რომელიც შეიძლება შეყვანილი იყოს პარენტერალურად. ვარაუდობენ, რომ შაკიკის საწინააღმდეგო არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ეფექტურობა დაკავშირებულია მათ უნართან, პგ-ს სინთეზის დათრგუნვით, ნეიროგენული ანთების ინტენსივობის შესამცირებლად ან სეროტონინის ჩარევით, შეამცირონ სისხლძარღვთა სპაზმის სიმძიმე.
მიუხედავად სხვადასხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ქიმიური თვისებებისა და ძირითადი ფარმაკოლოგიური ეფექტების მსგავსებისა, კონკრეტულ პრეპარატზე „რეაქციის“ მნიშვნელოვანი ცვალებადობა შეინიშნება ცალკეულ პაციენტებში ერთი და იგივე დაავადებით (მაგალითად, RA) ან სხვადასხვა რევმატული დაავადებით. მართლაც, პოპულაციის დონეზე, არ იქნა ნაპოვნი მნიშვნელოვანი განსხვავებები ასპირინსა და სხვა არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შორის RA, მაგრამ ისინიცხადი ხდება ცალკეულ პაციენტებში სხვადასხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ეფექტურობის გაანალიზებისას. ეს კარნახობს საჭიროებას ინდივიდუალური შერჩევაარასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ყველა პაციენტისთვის.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების არჩევანი ჩვეულებრივ ემპირიულია და დიდწილად ეფუძნება ექიმის პირად გამოცდილებას და პაციენტის წარსულ გამოცდილებას. არსებობს თვალსაზრისი მკურნალობის დასაწყისში ყველაზე ნაკლებად ტოქსიკური პრეპარატების გამოყენების მიზანშეწონილობის შესახებ, რომლებიც, პირველ რიგში, მოიცავს პროპიონის მჟავას წარმოებულებს. აუცილებელია თანდათან ტიტრატი დოზაარასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ეფექტურობამდე, მაგრამ არაუმეტეს დასაშვებ ზღვრამდე, 1-2 კვირის განმავლობაში და თუ ეფექტი არ არის, სცადეთ სხვა ან სხვა პრეპარატების გამოყენება. მარტივი ანალგეტიკების (პარაცეტამოლის) დანიშვნამ შეიძლება შეამციროს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების საჭიროება. კლინიკურ პრაქტიკაში ყველაზე ფართოდ გამოყენებული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების რეკომენდებული დოზები წარმოდგენილია .
არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შორის განსხვავებები განსაკუთრებით აშკარაა, როდესაც შევადარებთ მათ კლინიკურ ეფექტურობას სხვადასხვა რევმატული დაავადების მქონე პაციენტებში. მაგალითად, პოდაგრისთვის ყველა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალება უფრო ეფექტურია ვიდრე ტოლმეტინი, ხოლო მაანკილოზებელი სპონდილიტის დროს ინდომეტაცინი და სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები უფრო ეფექტურია ვიდრე ასპრინი.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების განსხვავებული კლინიკური ეფექტურობისა და ტოქსიკური რეაქციების სპექტრის შესაძლო მიზეზები სხვადასხვა რევმატიული დაავადებების მქონე ცალკეულ პაციენტებში, ისევე როგორც არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების პრაქტიკული რეკომენდაციები, ახლახან შეჯამებულია D.E. ფურსტი (1994) და პ.მ. ბრუკსი (1993).
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მნიშვნელოვანი მახასიათებელია პლაზმური ნახევარგამოყოფის პერიოდი ( ).
ნახევარგამოყოფის პერიოდიდან გამომდინარე, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები იყოფა ორ ძირითად კატეგორიად: ხანმოკლე, ნახევარგამოყოფის პერიოდი არაუმეტეს 4 საათისა და ხანგრძლივი, ნახევარგამოყოფის პერიოდი 12 საათი ან მეტი. თუმცა, გასათვალისწინებელია, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კინეტიკური პარამეტრები სინოვიალურ სითხეში და ქსოვილში შეიძლება მნიშვნელოვნად განსხვავდებოდეს შრატისგან, ამ შემთხვევაში არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების შორის განსხვავებები ნახევარგამოყოფის პერიოდში სინოვიუმში ნაკლებად მნიშვნელოვანი ხდება, ვიდრე სისხლში. ამ შემთხვევაში ხანგრძლივი წამლების სინოვიალური კონცენტრაცია კორელაციაშია შრატის დონესთან და ხანმოკლე წამლების მიღებისას თავდაპირველად დაბალია, მაგრამ შემდეგ მნიშვნელოვნად იზრდება და შეიძლება აღემატებოდეს შრატში კონცენტრაციას. ეს ეხმარება ახსნას ხანმოკლე წამლების გრძელვადიანი კლინიკური ეფექტურობა. მაგალითად, არსებობს მტკიცებულება, რომ RA-ში იბუპროფენი დღეში ორჯერ ისეთივე ეფექტურია, როგორც იბუპროფენი 4-ჯერ დღეში, მიუხედავად იბუპროფენის ძალიან მოკლე ნახევარგამოყოფის პერიოდის პლაზმაში.
მიღებული მონაცემების შესახებ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ლევოროტორული (S) და დექსტროროტარული (R) იზომერების სხვადასხვა ფარმაკოლოგიური თვისებები. მაგალითად, იბუპროფენი არის მარცხენა და მემარჯვენე იზომერების რეკემიური ნარევი, R-იზომერი ძირითადად განსაზღვრავს პრეპარატის ტკივილგამაყუჩებელ პოტენციალს. ფლურბიპროფენის S-ფორმა ავლენს ძლიერ ტკივილგამაყუჩებელ აქტივობას, მაგრამ სუსტად თრგუნავს PG სინთეზს, ხოლო R-იზომერს, პირიქით, აქვს უფრო მაღალი ანთების საწინააღმდეგო მოქმედება. ამ მონაცემებმა შეიძლება მომავალში უფრო ძლიერი და შერჩევითი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების განვითარების სტიმულირება, მაგრამ ამჟამად არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების სხვადასხვა ენანტიომერული ფორმების არსებობის კლინიკური მნიშვნელობა გაურკვეველია.
ამას უფრო დიდი მნიშვნელობა აქვს ცილებთან შეკავშირების უნარიარასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები. ცნობილია, რომ ყველა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალება (პიროქსიკამის და სალიცილატების გარდა) 98%-ზე მეტია დაკავშირებული ალბუმინთან. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ამ თვისების კლინიკური მნიშვნელობა მდგომარეობს იმაში, რომ ჰიპოალბუმინემიის, ღვიძლის ან თირკმლის უკმარისობის განვითარება კარნახობს წამლების უფრო მცირე დოზების დანიშვნის აუცილებლობას.
მკურნალობის პროცესში აუცილებელია გავითვალისწინოთ ყოველდღიური რყევებიკლინიკური სიმპტომების სიმძიმე და დაავადების ანთებითი აქტივობა. მაგალითად, RA-ს დროს, სიმტკიცე, სახსრების ტკივილი და ხელის დაჭერის სიძლიერის დაქვეითება აღინიშნება დილით, ხოლო ოსტეოართრიტის დროს სიმპტომები ძლიერდება საღამოს. არსებობს მტკიცებულება, რომ RA-ში ფლურბიპროფენის ღამით მიღება უფრო ძლიერ ტკივილგამაყუჩებელ ეფექტს იძლევა, ვიდრე დილით, შუადღეს ან შუადღისას და საღამოს. ოსტეოართრიტის მქონე პაციენტებისთვის, რომლებშიც ტკივილის სიმძიმე მაქსიმალურია საღამოს და დილით ადრე, სასურველია დანიშნონ ხანგრძლივი მოქმედების ინდომეტაცინი ძილის წინ. აღსანიშნავია, რომ მიღების ამ რიტმმა გამოიწვია გვერდითი ეფექტების სიხშირის მნიშვნელოვანი შემცირება. ამრიგად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების დანიშნულების სინქრონიზაციამ კლინიკური აქტივობის რიტმთან შეიძლება გაზარდოს მკურნალობის ეფექტურობა, განსაკუთრებით ხანმოკლე ნახევარგამოყოფის მქონე წამლებთან.

ამჟამად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები) არის რიგი დაავადებების თერაპიის ძირითადი საფუძველი. უნდა აღინიშნოს, რომ NSAID ჯგუფში შედის რამდენიმე ათეული პრეპარატი, რომლებიც განსხვავდებიან ქიმიური სტრუქტურის, ფარმაკოკინეტიკის, ფარმაკოდინამიკის, ტოლერანტობისა და უსაფრთხოების მიხედვით. გამომდინარე იქიდან, რომ ბევრ არასტეროიდულ საშუალებებს აქვთ შესადარებელი კლინიკური ეფექტურობა, ეს არის პრეპარატის უსაფრთხოების პროფილი და მისი ტოლერანტობა, რომელიც დღეს პირველ პლანზე მოდის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ყველაზე მნიშვნელოვან მახასიათებლებს შორის. ეს ნაშრომი წარმოგიდგენთ ყველაზე დიდი კლინიკური კვლევებისა და მეტაანალიზების შედეგებს, რომლებმაც გამოიკვლიეს არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა საჭმლის მომნელებელ, გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების სისტემებზე. განსაკუთრებული ყურადღება ეთმობა პრეპარატის გამოვლენილი გვერდითი რეაქციების განვითარების მექანიზმს.

ციტატისთვის:დოვგანი ე.ვ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კლინიკური ფარმაკოლოგია: კურსი უსაფრთხოებისკენ // RMZh. 2017. No13. გვ 979-985

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კლინიკური ფარმაკოლოგია: ფოკუსირება უსაფრთხოებაზე
დოვგანი ე.ვ.

სმოლენსკის რეგიონალური კლინიკური საავადმყოფო

ამჟამად არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (აასს) წარმოადგენს რიგი დაავადებების თერაპიის საფუძველს. უნდა აღინიშნოს, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო ჯგუფის ჯგუფში შედის სხვადასხვა ქიმიური სტრუქტურის, ფარმაკოკინეტიკის, ფარმაკოდინამიკის, ტოლერანტობისა და უსაფრთხოების მქონე მრავალი პრეპარატი. გამომდინარე იქიდან, რომ ბევრ არასტეროიდულ საშუალებებს აქვთ შედარებითი კლინიკური ეფექტურობა, ეს არის წამლის უსაფრთხოების პროფილი და მისი ტოლერანტობა, რომელიც პირველ ადგილზეა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ყველაზე მნიშვნელოვან მახასიათებლებს შორის. ამ ნაშრომში წარმოდგენილია ყველაზე დიდი კლინიკური კვლევებისა და მეტაანალიზების შედეგები, რომლებშიც შესწავლილია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა საჭმლის მომნელებელ, გულ-სისხლძარღვთა და თირკმელების სისტემებზე. ასევე განსაკუთრებული ყურადღება ეთმობა წამლის გვერდითი ეფექტების განვითარების მექანიზმს.

საკვანძო სიტყვები:არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, უსაფრთხოება, ციკლოოქსიგენაზა, მიკროსომური PGE 2 სინთეტაზა, გასტროტოქსიკურობა, კარდიოტოქსიკურობა, ოქსიკამი, კოქსიბები.
ციტირებისთვის:დოვგანი ე.ვ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კლინიკური ფარმაკოლოგია: ფოკუსირება უსაფრთხოებაზე // RMJ. 2017. No 13. გვ 979–985.

სტატია ეძღვნება არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების კლინიკურ ფარმაკოლოგიას

იმისდა მიუხედავად, რომ 100 წელზე მეტი გავიდა კლინიკურ პრაქტიკაში არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების) გამოყენების დაწყებიდან, წამლების ამ ჯგუფის წარმომადგენლები კვლავ ფართოდ არიან მოთხოვნილნი სხვადასხვა სპეციალობის ექიმების მიერ და არიან საფუძველია დაავადებებისა და პათოლოგიური მდგომარეობის ფართო სპექტრის სამკურნალოდ, როგორიცაა მწვავე და ქრონიკული კუნთოვანი ტკივილი, მსუბუქი და ზომიერი ტრავმული ტკივილი, თირკმლის კოლიკა, თავის ტკივილი და დისმენორეა.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების მექანიზმი

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები არის მედიკამენტების საკმაოდ ჰეტეროგენული ჯგუფი, რომლებიც განსხვავდება ქიმიური სტრუქტურით, ანთების საწინააღმდეგო და ტკივილგამაყუჩებელი მოქმედებით, უსაფრთხოების პროფილით და რიგი სხვა მახასიათებლებით. თუმცა, მიუხედავად მთელი რიგი მნიშვნელოვანი განსხვავებებისა, ყველა არასტეროიდულ საშუალებებს აქვს მოქმედების მსგავსი მექანიზმი, რომელიც აღმოაჩინეს 40 წელზე მეტი ხნის წინ. აღმოჩნდა, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები აინჰიბირებენ ციკლოოქსიგენაზებს (COX), რომლებიც არეგულირებენ სხვადასხვა პროსტანოიდების წარმოქმნას. როგორც ცნობილია, COX წარმოდგენილია ორი იზოფორმით - COX-1 და COX-2. COX-1 კონსტიტუციურია, მუდმივად იმყოფება ქსოვილებში და არეგულირებს პროსტაგლანდინების (PG) სინთეზს, როგორიცაა პროსტაგლანდინები (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), პროსტაციკლინი PGI2 და თრომბოქსანი A2, რომლებიც არეგულირებენ ორგანიზმში ადგილობრივ ჰომეოსტაზს. უნდა აღინიშნოს, რომ პროსტანოიდების მოქმედება რეალიზდება მათი მოქმედებით კონკრეტულ რეცეპტორებზე, ხოლო სხვადასხვა უჯრედში მდებარე ერთი და იგივე რეცეპტორის ზემოქმედება იწვევს სხვადასხვა ეფექტს. მაგალითად, კუჭის ეპითელური უჯრედების EP3 რეცეპტორზე PGE2-ის მოქმედებას თან ახლავს ლორწოსა და ბიკარბონატების გამომუშავება, ხოლო ამავდროულად, კუჭის პარიეტალურ უჯრედებზე მდებარე ამ რეცეპტორის გააქტიურება იწვევს წარმოების შემცირებას. მარილმჟავას, რომელსაც თან ახლავს გასტროპროტექტორული ეფექტი. ამასთან დაკავშირებით, მიჩნეულია, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებისთვის დამახასიათებელი გვერდითი რეაქციების (ADRs) მნიშვნელოვანი ნაწილი გამოწვეულია სწორედ COX-1-ის ინჰიბირებით.
ბოლო დრომდე, COX-2 ითვლებოდა ინდუქციურ ფერმენტად, რომელიც ჩვეულებრივ არ არის და ჩნდება მხოლოდ ანთების საპასუხოდ, მაგრამ ბოლო წლების მუშაობა მიუთითებს იმაზე, რომ კონსტიტუციური COX-2 ასევე არის ორგანიზმში მცირე რაოდენობით, რაც მნიშვნელოვან როლს ასრულებს. თავის ტვინის, თიმუსის, თირკმელების და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის (GIT) განვითარებასა და ფუნქციონირებაში. ამიტომ, კონსტიტუციური COX-2-ის დათრგუნვას, რომელიც შეინიშნება COX-2 შერჩევითი ინჰიბიტორების (მაგალითად, კოქსიბების) დანიშვნით, შეიძლება თან ახლდეს გულ-სისხლძარღვთა სისტემის (CVS) და თირკმელების მხრიდან სერიოზული ADR-ების განვითარებას.
რიგი ფიზიოლოგიური ფუნქციების გარდა, COX-2 მნიშვნელოვან როლს ასრულებს ანთების, ტკივილისა და ცხელების განვითარებასა და შენარჩუნებაში. სწორედ COX-2-ის გავლენით ხდება PGE2-ისა და რიგი სხვა პროსტანოიდების აქტიური წარმოქმნა, რომლებიც ანთების მთავარი შუამავლები არიან. PGE2-ის გადაჭარბებულ წარმოქმნას, რომელიც შეინიშნება ანთების დროს, თან ახლავს მთელი რიგი პათოლოგიური რეაქციები. მაგალითად, ანთების ნიშნები, როგორიცაა შეშუპება და სიწითლე, გამოწვეულია ადგილობრივი ვაზოდილატაციით და სისხლძარღვთა გამტარიანობის გაზრდით, როდესაც PGE2 ურთიერთქმედებს EP2 და EP4 რეცეპტორებთან; ამასთან ერთად, ამ PG-ის მოქმედება პერიფერიულ სენსორულ ნეირონებზე იწვევს ჰიპერალგეზიას. როგორც ცნობილია, PGE2 სინთეზირებულია PGN2-დან მიკროსომური PGE2 სინთეტაზა 1 (m-PGE2S 1), ციტოზოლური PGE2 სინთეტაზა (c-PGE2S) და მიკროსომური PGE2 სინთეტაზა 2 (m-PGE2S 2) გამოყენებით. დადგენილია, რომ c-PGE2S მუშაობს COX-1-თან ერთად და ამ ფერმენტის გავლენით (მაგრამ არა COX-2-ის გავლენით) გარდაქმნის PGN2-ს PGE2-ად, ანუ ეს სინთეზა არეგულირებს PGE2-ის გამომუშავებას ნორმალურად. ამის საპირისპიროდ, m-PGE2C 1 ინდუცირებადია და მუშაობს COX-2-თან (მაგრამ არა COX-1) ერთად და გარდაქმნის PGN2-ს PGE2-ად ანთების არსებობისას. ამრიგად, ეს არის m-PGE2S 1, რომელიც არის ერთ-ერთი ძირითადი ფერმენტი, რომელიც არეგულირებს ისეთი მნიშვნელოვანი ანთებითი შუამავლის სინთეზს, როგორიცაა PGE2.
დადგენილია, რომ m-PGE2C 1-ის აქტივობა იზრდება ანთების პრო-ციტოკინების გავლენის ქვეშ (მაგალითად, ინტერლეიკინ-1b და სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორი ალფა), ამავდროულად, ბოლო წლების კვლევები მიუთითებს, რომ ოქსიკამის ჯგუფს (მაგალითად, მელოქსიკამს) შეუძლია დათრგუნოს m-PGE2C 1 და ამით შეამციროს PGE2-ის გამომუშავება ანთების დროს. მიღებული მონაცემები მიუთითებს ოქსიკამების მოქმედების მინიმუმ ორი მექანიზმის არსებობაზე: პირველი მექანიზმი, რომელიც ასევე დამახასიათებელია სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებისთვის, არის მოქმედება COX-ზე, ხოლო მეორე დაკავშირებულია m-PGE2C 1-ის ინჰიბირებასთან, რაც იწვევს პრევენციას. PGE2-ის გადაჭარბებული ფორმირება. შესაძლოა, ოქსიკამებში მოქმედების ორი მექანიზმის არსებობა ხსნის მათ ხელსაყრელ უსაფრთხოების პროფილს და, უპირველეს ყოვლისა, გულ-სისხლძარღვთა სისტემისა და თირკმელების ADR-ების დაბალი სიხშირეს, მაღალი ანთების საწინააღმდეგო ეფექტურობის შენარჩუნებისას.
შემდეგი, ჩვენ წარმოგიდგენთ მეტაანალიზების შედეგებს და დიდ კლინიკურ კვლევებს, რომლებიც იკვლევდნენ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უსაფრთხოებას.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტზე

ADR-ები კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან არის ყველაზე გავრცელებული და კარგად შესწავლილი გართულებები, რომლებიც ვითარდება არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების თერაპიის დროს. აღწერილია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კუჭის ლორწოვან გარსზე უარყოფითი ზემოქმედების ორი ძირითადი მექანიზმი: პირველი, ადგილობრივი ეფექტები იმის გამო, რომ ზოგიერთი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატი მჟავაა და კუჭში მოხვედრისას შეიძლება ჰქონდეს პირდაპირი საზიანო ეფექტი კუჭის ეპითელიუმზე; მეორეც, სისტემური ეფექტები PG სინთეზის ინჰიბირებით COX-ის ინჰიბირებით.
როგორც ცნობილია, PG-ები ძალიან მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ კუჭის ლორწოვანი გარსის დაცვაში მარილმჟავას ზემოქმედებისგან, მათ შორის ყველაზე მნიშვნელოვანი PG-ებია PGE2 და PGI2, რომელთა ფორმირება ჩვეულებრივ რეგულირდება COX-1 და COX-2-ით. აღმოჩნდა, რომ ეს პგ-ები არეგულირებენ კუჭში მარილმჟავას გამომუშავებას, ბიკარბონატების და ლორწოს გამოყოფას, რომლებიც იცავს კუჭის ლორწოვან გარსს მარილმჟავას უარყოფითი ზემოქმედებისგან (ცხრილი 1).
ამავდროულად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (ძირითადად არასელექციური) ნეგატიური მოქმედება კუჭზე დაკავშირებულია PGE2-ის წარმოების დარღვევასთან COX-1-ის ინჰიბიციის გამო, რასაც თან ახლავს მარილმჟავას წარმოების გაზრდა და შემცირება. გასტროპროტექტორული ეფექტის მქონე ნივთიერებების წარმოება (ბიკარბონატები და ლორწო) (ნახ. 1).

უნდა აღინიშნოს, რომ COX-2 მონაწილეობს კუჭის ნორმალური ფუნქციის შენარჩუნებაში, მნიშვნელოვან როლს ასრულებს კუჭის წყლულების შეხორცებაში (PGE2-ის წარმოების რეგულირებით, რომელიც ურთიერთქმედებს EP4 რეცეპტორებთან) და ზესელექტიური COX-2 ინჰიბიტორების გამოყენებაში. შეიძლება შეანელოს კუჭის წყლულების შეხორცება, რაც ზოგიერთ შემთხვევაში მთავრდება ისეთი გართულებებით, როგორიცაა სისხლდენა ან პერფორაცია. ზოგიერთი კვლევა ვარაუდობს, რომ 600-2400 პაციენტიდან 1, რომლებიც იღებენ არასტეროიდულ საშუალებებს, ჰოსპიტალიზირებულია კუჭ-ნაწლავის სისხლდენით ან პერფორაციით, ხოლო 10 ჰოსპიტალიზებული პაციენტიდან 1 იღუპება.
ესპანელი მეცნიერების მიერ ჩატარებული ფართომასშტაბიანი კვლევის მონაცემები მიუთითებს კუჭის ADR-ების უფრო მაღალ სიხშირეზე არა-COX-2 შერჩევითი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებისას. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან შედარებით, COX-2-ის არჩევითი ინჰიბიტორები მნიშვნელოვნად ზრდიან კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის სერიოზული გართულებების რისკს (მორგებული ფარდობითი რისკი (RR) 3.7; 95% ნდობის ინტერვალი (CI): 3.1–4,3). ამასთან ერთად, შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორები ნაკლებად იწვევდნენ ასეთი გართულებების განვითარებას (RR 2.6; 95% CI: 1.9-3.6). უნდა აღინიშნოს, რომ სერიოზული გართულებების განვითარების ყველაზე მაღალი რისკი გამოვლინდა COX-2 სელექციური ინჰიბიტორის ეტორიკოქსიბის (RR 12) დანიშვნისას, რასაც მოჰყვა ნაპროქსენი (RR 8.1) და ინდომეტაცინი (RR 7.2), პირიქით, ყველაზე უსაფრთხო არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები იყო. იბუპროფენი (RR 2), როფეკოქსიბი (RR 2.3) და მელოქსიკამი (RR 2.7) (სურათი 2). ზედა კუჭ-ნაწლავის სერიოზული დაზიანების მაღალი რისკი ეტორიკოქსიბით თერაპიით, სავარაუდოდ, გამოწვეულია წამლის მიერ კუჭის წყლულების შეხორცების პროცესში ჩარევით PGE2-ის (ასოცირებული COX-2-თან) გამომუშავების ჩარევით, რომელიც უკავშირდება EP4-ს წყლულის შეხორცების ხელშეწყობისთვის.

Melero-ს და სხვ. ნაჩვენებია, რომ არასელექციური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები მნიშვნელოვნად უფრო მეტად იწვევენ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მძიმე დაზიანებებს, ვიდრე სელექციური COX-2 ინჰიბიტორები. ამრიგად, კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის RR იყო მინიმალური აცეკლოფენაკით (შედარებითი წამალი, RR 1) და მელოქსიკამით (RR 1.3) მკურნალობის დროს. ამის საპირისპიროდ, კეტოროლაკს ჰქონდა სისხლდენის ყველაზე დიდი რისკი (RR 14.9).
საინტერესოა Yang M.-ის და სხვების მიერ ქსელური მეტა-ანალიზის შედეგები, რომელმაც შეაფასა ზომიერად შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორების (ნაბუმეტონი, ეტოდოლაკი და მელოქსიკამი) და კოქსიბების (ცელეკოქსიბი, ეტორიკოქსიბი, პარეკოქსიბი და) გავლენა კუჭ-ნაწლავის ტრაქტზე. ლუმირაკოქსიბი). მეტაანალიზი მოიცავდა 36 კვლევის შედეგებს, სულ 112,351 მონაწილე, 36-დან 72 წლამდე ასაკის (მედიანა 61.4 წელი) და კვლევის ხანგრძლივობა 4-დან 156 კვირამდე. (საშუალო 12 კვირა). აღმოჩნდა, რომ კუჭის გართულებული წყლულის განვითარების ალბათობა კოქსიბების ჯგუფში იყო 0,15% (95% CI: 0,05–0,34), ხოლო ზომიერად შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორების ჯგუფში იყო 0,13% (95% CI: 0,04–). 0.32), სხვაობა სტატისტიკურად უმნიშვნელოა. ასევე ნაჩვენებია, რომ კუჭის სიმპტომატური წყლულების შანსები კოქსიბის ჯგუფში იყო 0.18% (95% CI: 0.01-0.74) წინააღმდეგ 0.21% (95% CI: 0.04-0.62). ) ზომიერად შერჩევითი ინჰიბიტორების ჯგუფში. განსხვავება სტატისტიკურად უმნიშვნელოა. ასევე არ არსებობდა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები ორ NSAID ჯგუფს შორის კუჭის წყლულების გამოვლენის ალბათობაში გასტროსკოპიით. უნდა აღინიშნოს, რომ გვერდითი მოვლენების (AEs) სიხშირე შედარებადი იყო ორივე ჯგუფში (ცხრილი 2).

მოკლედ, ამ მეტა-ანალიზის შედეგები აჩვენებს ზომიერად შერჩევითი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების და კოქსიბების შესადარებელ ტოლერანტობას და GI უსაფრთხოებას.
კუჭისა და ნაწლავების დაზიანების გარდა, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებისას შესაძლოა განვითარდეს ჰეპატოტოქსიური რეაქციები. სხვადასხვა კვლევების მიხედვით, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანების სიხშირე შედარებით დაბალია და მერყეობს 1-დან 9 შემთხვევამდე 100 ათას ადამიანზე. ღვიძლის დაზიანების სხვადასხვა სახეობა აღწერილია თითქმის ყველა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებისთვის, რეაქციების უმეტესობა უსიმპტომო ან მსუბუქია. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით გამოწვეული ჰეპატოტოქსიური რეაქციები შეიძლება გამოვლინდეს სხვადასხვა გზით, მაგალითად: იბუპროფენმა შეიძლება გამოიწვიოს მწვავე ჰეპატიტის და დუქტოპენიის განვითარება (ნაღვლის სადინრების გაქრობა); ნიმესულიდით მკურნალობის დროს შეიძლება განვითარდეს მწვავე ჰეპატიტი და ქოლესტაზი; ოქსიკამებმა შეიძლება გამოიწვიოს მწვავე ჰეპატიტი, ჰეპატონეკროზი, ქოლესტაზი და დუქტოპენია.
ზოგიერთი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებისთვის დადგენილია პირდაპირი კავშირი რეცეპტის ხანგრძლივობასა და დოზასა და ღვიძლის დაზიანების რისკს შორის. ამგვარად, დონატი მ-ის და სხვ. ღვიძლის მწვავე სერიოზული დაზიანების განვითარების რისკი გაანალიზებული იყო სხვადასხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებისას. აღმოჩნდა, რომ როდესაც თერაპიის ხანგრძლივობა იყო 15 დღეზე ნაკლები, ღვიძლის დაზიანების ყველაზე მაღალი რისკი გამოწვეული იყო ნიმესულიდით და პარაცეტამოლით (მორგებული შანსების თანაფარდობა (OR) 1,89 და 2,66, შესაბამისად). ჰეპატოტოქსიური რეაქციების განვითარების რისკი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (30 დღეზე მეტი) ხანგრძლივი მიღების შემთხვევაში გაიზარდა რიგ წამლებზე 8-ჯერ მეტი (ცხრილი 3).

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე

როგორც ცნობილია, აცეტილსალიცილის მჟავას (ASA) დაბალი დოზებით აქვს კარდიოპროტექტორული ეფექტი, ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა სისტემის და ნერვული სისტემის იშემიური გართულებების სიხშირეს და ამიტომ ფართოდ გამოიყენება მიოკარდიუმის ინფარქტის, ინსულტისა და გულ-სისხლძარღვთა სიკვდილის პროფილაქტიკისთვის. ASA-სგან განსხვავებით, ბევრ არასტეროიდულ საშუალებებს შეუძლია უარყოფითი გავლენა მოახდინოს გულ-სისხლძარღვთა სისტემაზე, რაც გამოიხატება გულის უკმარისობის მიმდინარეობის გაუარესებით, არტერიული წნევის დესტაბილიზაციით და თრომბოემბოლიური გართულებებით.
ეს უარყოფითი ეფექტები გამოწვეულია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ზემოქმედებით თრომბოციტების და ენდოთელიუმის ფუნქციებზე. ჩვეულებრივ, პროსტაციკლინს (PGI2) და თრომბოქსან A2-ს შორის თანაფარდობა მნიშვნელოვან როლს ასრულებს თრომბოციტების აგრეგაციის რეგულირებაში, ხოლო PGI2 არის ბუნებრივი ანტითრომბოციტული აგენტი, ხოლო თრომბოქსანი A2, პირიქით, ასტიმულირებს თრომბოციტების აგრეგაციას. შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორების დანიშვნისას პროსტაციკლინის სინთეზი მცირდება, ამავე დროს თრომბოქსანი A2 აგრძელებს სინთეზს (პროცესს აკონტროლებს COX-1), რაც საბოლოოდ იწვევს აქტივაციას და თრომბოციტების აგრეგაციის გაზრდას (ნახ. 3).

ხაზგასმით უნდა აღინიშნოს, რომ ამ ფენომენის კლინიკური მნიშვნელობა დადასტურებულია რიგ კვლევებში და მეტაანალიზებში. ამრიგად, 42 დაკვირვების კვლევის სისტემატური მიმოხილვისა და მეტა-ანალიზის დროს აღმოჩნდა, რომ შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორები, როგორიცაა ეტოდოლაკი და ეტორიკოქსიბი, ყველაზე მნიშვნელოვნად ზრდის მიოკარდიუმის ინფარქტის რისკს (RR 1.55 და 1.97, შესაბამისად). პირიქით, ნაპროქსენი, ცელეკოქსიბი, იბუპროფენი და მელოქსიკამი პრაქტიკულად არ ზრდის გულ-სისხლძარღვთა სისტემის თრომბოზული გართულებების განვითარების რისკს.
მსგავსი მონაცემები იქნა მიღებული 2015 წელს გამოქვეყნებული 19 კვლევის მეტა-ანალიზში. თავიანთ ნაშრომში ასგარი და სხვ. დაადგინა, რომ გულიდან თრომბოზული გართულებების განვითარების რისკი (დაავადების კოდები I20-25, I46-52 ICD-10-ის მიხედვით) პრაქტიკულად არ გაიზარდა იბუპროფენით (OR 1.03; 95% CI: 0.95-1.11), ნაპროქსენით მკურნალობის დროს. RR 1.10; 95% CI: 0.98-1.23) და მელოქსიკამი (RR 1.13; 95% CI: 0.98-1.32) არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო თერაპიის გარეშე. ამავდროულად, როფეკოქსიბი (RR 1.46; 95% CI: 1.10-1.93) და ინდომეტაცინი (RR 1.47; 95% CI: 0.90-2.4) ზრდის ასეთი გართულებების განვითარების რისკს. ამ კვლევამ შეისწავლა წამლის დოზის ეფექტი გართულებების გაერთიანებულ ფარდობით რისკზე (cRR), რომელიც გამოთვლილი იყო როგორც გულიდან, სისხლძარღვების და თირკმელების თრომბის გართულებების რისკების ჯამი. აღმოჩნდა, რომ CR არ გაიზარდა მხოლოდ მელოქსიკამის (15 მგ/დღეში) და ინდომეტაცინის (100-200 მგ/დღეში) მაღალი დოზების დანიშვნისას დაბალ დოზებთან შედარებით. პირიქით, როფეკოქსიბის მაღალი დოზების დანიშვნისას (25 მგ/დღეზე მეტი), RR გაიზარდა 4-ჯერ (1,63-დან 6,63-მდე). უფრო მცირე ზომით, დოზის გაზრდამ ხელი შეუწყო RR-ის ზრდას იბუპროფენის (1.03 [≤1200 მგ/დღეში] 1.72-ის წინააღმდეგ) და დიკლოფენაკის (1.17 1.83-ის წინააღმდეგ) გამოყენებით. ამ მეტა-ანალიზის შედეგების შეჯამებით, შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ COX-2 შერჩევითი ინჰიბიტორებს შორის მელოქსიკამი ერთ-ერთი ყველაზე უსაფრთხო პრეპარატია.
მიოკარდიუმის ინფარქტის განვითარებასთან ერთად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატებმა შეიძლება გამოიწვიოს გულის ქრონიკული უკმარისობის (CHF) განვითარება ან გაუარესება. ამრიგად, ფართომასშტაბიანი მეტაანალიზის მონაცემებმა აჩვენა, რომ COX-2-ის შერჩევითი ინჰიბიტორების დანიშვნამ და „ტრადიციული“ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (როგორიცაა დიკლოფენაკი, იბუპროფენი და ნაპროქსენი) მაღალი დოზების დანიშვნამ გაზარდა ჰოსპიტალიზაციის ალბათობა გაუარესების გამო 1.9-2.5-ით. ჯერ პლაცებოს CHF-თან შედარებით.
აღსანიშნავია 2016 წელს British Medical Journal-ში გამოქვეყნებული დიდი შემთხვევის კონტროლის შედეგები. აღმოჩნდა, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებამ წინა 14 დღის განმავლობაში გაზარდა ჰოსპიტალიზაციის ალბათობა CHF-ის პროგრესირების გამო 19%-ით. ჰოსპიტალიზაციის ყველაზე მაღალი რისკი დაფიქსირდა კეტოროლაკით (RR 1.83), ეტორიკოქსიბით (RR 1.51), ინდომეტაცინით (RR 1.51) მკურნალობის დროს, ხოლო ეტოდოლაკის, ცელეკოქსიბის, მელოქსიკამის და აცეკლოფენაკის გამოყენებისას CHF პროგრესირების რისკი თითქმის არ იყო. t გაზრდა.
უნდა აღინიშნოს, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა CHF-ის მიმდინარეობაზე განპირობებულია პერიფერიული სისხლძარღვთა წინააღმდეგობის გაზრდით (ვაზოკონსტრიქციის გამო), ნატრიუმის და წყლის შეკავებით (რაც იწვევს მოცირკულირე სისხლის მოცულობის მატებას და არტერიული წნევის მატებას. ).
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო არასტეროიდული საშუალებების, განსაკუთრებით ძლიერ შერჩევითი საშუალებების გამოყენებას თან ახლავს ინსულტის გაზრდილი რისკი. ამრიგად, 2011 წელს გამოქვეყნებული დაკვირვების კვლევების სისტემატურმა მიმოხილვამ და მეტა-ანალიზმა აჩვენა ინსულტის გაზრდილი რისკი როფეკოქსიბით (RR 1,64; 95% CI: 1,15–2,33) და დიკლოფენაკით (RR 1,27; 95 % CI: 1,08–1). ) . თუმცა, ნაპროქსენით, იბუპროფენით და ცელეკოქსიბით მკურნალობა პრაქტიკულად არ იმოქმედებდა ინსულტის რისკზე.
პოპულაციაზე დაფუძნებულ პერსპექტიულ კვლევაში, Haag et al. მონაწილეობა მიიღო 7636 პაციენტმა (საშუალო ასაკი 70.2 წელი), რომლებსაც არ ჰქონდათ ცერებრალური იშემიის ჩვენება კვლევაში ჩართვის დროს. 10-წლიანი შემდგომი პერიოდის განმავლობაში, 807 პაციენტს განუვითარდა ინსულტი (460 იშემიური, 74 ჰემორაგიული და 273 დაუზუსტებელი), ინსულტის უფრო მაღალი რისკით მათში, ვინც ღებულობდა არასელექციურ NSAID-ებს და შერჩევით COX-2 ინჰიბიტორებს (RR 1.72 და 2. 75, შესაბამისად) შედარებით პაციენტებთან, რომლებიც იღებდნენ COX-1 სელექტიურ ინჰიბიტორებს (ინდომეტაცინი, პიროქსიკამი, კეტოპროფენი, ფლუბიპროფენი და აპაზონი). ხაზგასმით უნდა აღინიშნოს, რომ არასელექციურ არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შორის ინსულტის ყველაზე მაღალი რისკი დაფიქსირდა ნაპროქსენში (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72), ხოლო შერჩევით COX-2 ინჰიბიტორებს შორის როფეკოქსიბი იყო ყველაზე სახიფათო ინსულტის მიმართ. RR 3.38, 95% CI: 1.48-7.74) ამრიგად, ამ კვლევამ დაადგინა, რომ შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორების გამოყენება ხანდაზმულ პაციენტებში მნიშვნელოვნად უფრო სავარაუდოა, ვიდრე სხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებამ გამოიწვიოს ინსულტის განვითარება.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უარყოფითი გავლენა თირკმელების ფუნქციაზე

ნეფროტოქსიკურობა არის ერთ-ერთი ყველაზე გავრცელებული ADR, რომელიც დაკავშირებულია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებასთან, 2,5 მილიონი ადამიანი შეერთებულ შტატებში ყოველწლიურად განიცდის თირკმლის უკმარისობას ამ ჯგუფის მედიკამენტებით მკურნალობის დროს.
არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების თირკმლის ტოქსიკურობა შეიძლება მოიცავდეს პრერენალურ აზოტემიას, ჰიპორენინის ჰიპოალდოსტერონიზმს, ნატრიუმის შეკავებას, ჰიპერტენზიას, მწვავე ინტერსტიციულ ნეფრიტს და ნეფროზულ სინდრომს. თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მთავარი მიზეზი არის არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გავლენა მთელი რიგი PG-ების სინთეზზე. ერთ-ერთი მთავარი PG, რომელიც არეგულირებს თირკმლის ფუნქციას, არის PGE2, რომელიც EP1 რეცეპტორთან ურთიერთქმედებისას აფერხებს Na+ და წყლის რეაბსორბციას შემგროვებელ სადინარში, ანუ აქვს ნატრიურეზული ეფექტი. დადგენილია, რომ EP3 რეცეპტორი მონაწილეობს თირკმელებში წყლისა და ნატრიუმის ქლორიდის შეწოვის შეფერხებაში, ხოლო EP4 არეგულირებს ჰემოდინამიკას თირკმლის გლომერულებში. უნდა აღინიშნოს, რომ პროსტაციკლინი აფართოებს თირკმელების არტერიოლებს, ხოლო თრომბოქსან A2-ს, პირიქით, აქვს გამოხატული ვაზოკონსტრიქტორული მოქმედება გლომერულ კაპილარებზე, რაც იწვევს გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარის დაქვეითებას. ამრიგად, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებით გამოწვეული PGE2-ისა და პროსტაციკლინის წარმოების შემცირებას თან ახლავს თირკმელებში სისხლის ნაკადის შემცირება, რაც იწვევს ნატრიუმის და წყლის შეკავებას.
არაერთმა კვლევამ აჩვენა, რომ როგორც შერჩევითი, ასევე არასელექციური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები შეიძლება გამოიწვიოს თირკმელების მწვავე დისფუნქცია; გარდა ამისა, არასელექციური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენება განიხილება თირკმელების ქრონიკული უკმარისობის (CRF) განვითარების ერთ-ერთ მიზეზად. 2 ეპიდემიოლოგიური კვლევის შედეგები ვარაუდობს, რომ თირკმელების ქრონიკული უკმარისობის RR NSAID-ებით მკურნალობის დროს მერყეობს 2-დან 8-მდე.
ფართომასშტაბიანი რეტროსპექტული კვლევა, რომელიც ჩატარდა შეერთებულ შტატებში, რომელშიც მონაწილეობდა 350 ათასზე მეტი პაციენტი, შეისწავლა სხვადასხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გავლენა თირკმლის მწვავე უკმარისობის განვითარებაზე (განსაზღვრულია კრეატინინის დონის 50%-ზე მეტით გაზრდით). აღმოჩნდა, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენება დაკავშირებული იყო თირკმლის მწვავე დაზიანების რისკთან (მორგებული RR 1.82; 95% CI: 1.68-1.98) ამ ჯგუფის წამლების გამოუყენებლობასთან შედარებით. თირკმელების დაზიანების რისკი მნიშვნელოვნად იცვლებოდა არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს შორის, წამლის ტოქსიკურობა იზრდება, რადგან მისი სელექციურობა COX-2-ის შემცირებით. მაგალითად, როფეკოქსიბს (RR 0.95), ცელეკოქსიბს (RR 0.96) და მელოქსიკამს (RR 1.13) პრაქტიკულად არ ჰქონდათ უარყოფითი გავლენა თირკმლის ფუნქციაზე, ხოლო ინდომეტაცინი (RR 1.94), კეტოროლაკი (RR 2.07), იბუპროფენი (RR 2.25) და ASA-ს მაღალი დოზები (RR 3.64) მნიშვნელოვნად ზრდის თირკმლის დისფუნქციის რისკს. ამრიგად, ამ კვლევამ აჩვენა შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორების ეფექტის ნაკლებობა თირკმლის მწვავე დისფუნქციის განვითარებაზე.
ამასთან დაკავშირებით, თირკმლის უკმარისობის მაღალი რისკის მქონე პაციენტებმა თავი უნდა აარიდონ როგორც არჩევითი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მაღალი დოზებით, ასევე ზესელექტიური COX-2 ინჰიბიტორების დანიშვნას, რამაც ასევე შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის უკმარისობა.

დასკვნა

ამჟამად ექიმს თავის არსენალში აქვს სხვადასხვა არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების დიდი რაოდენობა, რომლებიც განსხვავდებიან როგორც ეფექტურობით, ასევე ADR-ების სპექტრით. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უსაფრთხოებაზე საუბრისას, აუცილებელია ხაზგასმით აღვნიშნოთ, რომ პრეპარატის სელექციურობა COX იზოფორმებთან მიმართებაში დიდწილად განსაზღვრავს თუ რომელი ორგანოებიდან და სისტემებიდან წარმოიქმნება ADR-ები. მაგალითად, არასელექციურ არასტეროიდულ საშუალებებს აქვთ გასტროტოქსიური ეფექტი და შეიძლება გააუარესონ თირკმელების ფუნქცია; პირიქით, უფრო თანამედროვე მაღალი შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორები (ძირითადად კოქსიბები) უფრო ხშირად იწვევენ თრომბოზულ გართულებებს - გულის შეტევას და ინსულტს. როგორ შეუძლია ექიმს აირჩიოს ოპტიმალური პრეპარატი ამდენ არასტეროიდულ საშუალებებს შორის? როგორ შევინარჩუნოთ ეფექტურობისა და უსაფრთხოების ბალანსი? მრავალი კლინიკური კვლევისა და მეტაანალიზის მონაცემები აჩვენებს, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები COX-2-ის სელექციურობის ზომიერი ინდექსით (მაგალითად, მელოქსიკამი) დიდწილად თავისუფალია ADR-ებისგან, რომლებიც დაკავშირებულია როგორც არასელექტიურ, ასევე ზესელექტიურ პრეპარატებთან.

ლიტერატურა

1. Conaghan P.G. ტურბულენტური ათწლეული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებისთვის: განახლება კლასიფიკაციის, ეპიდემიოლოგიის, შედარებითი ეფექტურობისა და ტოქსიკურობის მიმდინარე კონცეფციების შესახებ // რევმატოლოგია საერთაშორისო. 2011. ტ. 32 (6). გვ 1491–1502 წწ.
2. კარატეევი ა.ე., უსპენსკი იუ.პ., პახომოვა ი.გ., ნასონოვი ე.ლ. მოკლე კურსი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ისტორიის შესახებ // სამეცნიერო და პრაქტიკული რევმატოლოგია. 2012. No52(3). გვ 101–116.
3. კარატეევი A.E., Aleynikova T.L. ეიკოსანოიდები და ანთება // თანამედროვე რევმატოლოგია. 2016. No10(4). გვ 73–86.
4. Ricciotti E., Fitzgerald G.A. პროსტაგლანდინები და ანთება // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. ტ. 31 (5). გვ 986–1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. და სხვ. კონსტიტუციური ციკლოოქსიგენაზა-2 ექსპრესიის სისტემატური შესწავლა: NF-κB და NFAT ტრანსკრიპციული გზების როლი // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. ტ. 113 (2). გვ 434–439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. ოქსიკამები, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კლასი და მის ფარგლებს გარეთ // IUBMB Life. 2014. ტ. 66 (12). გვ 803–811.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2-სელექტიური მელოქსიკამის ეფექტი მიოკარდიუმის, სისხლძარღვთა და თირკმლის რისკებზე: სისტემატური მიმოხილვა // ანთებითი ფარმაკოლოგია. 2015. ტ. 23. გვ 1–16.
8. კარატეევი ა.ე., ნასონოვი ე.ლ., იახნო ნ.ნ. და სხვა.კლინიკური რეკომენდაციები „არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების რაციონალური გამოყენება კლინიკურ პრაქტიკაში“ // თანამედროვე რევმატოლოგია. 2015. No1(9). გვ.4–23.
9. უოლასი ჯ.ლ. პროსტაგლანდინები, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და კუჭის ლორწოვანი გარსის დაცვა: რატომ არ შეიწოვება კუჭი თავისთავად? // Physiol Rev. 2008. ტ. 88(4). გვ.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. ზედა კუჭ-ნაწლავის სისხლდენის შედარებითი სიხშირე ასოცირებულ ინდივიდუალურ არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან // Rev Esp Enferm Dig. 2002. ტ. 94 (1). გვ 13–18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. ზედა კუჭ-ნაწლავის გართულებების რისკი ტრადიციული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების და COXIB-ების მომხმარებლებში ზოგად პოპულაციაში // გასტროენტეროლოგია. 2007. ტ. 132. გვ 498–506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. და სხვ. ქსელის მეტა-ანალიზი შედარებით შერჩევითი COX-2 ინჰიბიტორების და კოქსიბების შედარება არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით გამოწვეული კუჭ-ნაწლავის დაზიანების პროფილაქტიკისთვის // მედიცინა (ბალტიმორი). 2015. ტ. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და ღვიძლის ტოქსიკურობა: რანდომიზებული კონტროლირებადი კვლევების სისტემატური მიმოხილვა ართრიტის მქონე პაციენტებში // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. ტ. 3. გვ 489–498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. და სხვ. ნიმესულიდთან და სხვა არასტეროიდულ ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებთან ასოცირებული ჰეპატოტოქსიურობის კოჰორტის კვლევა // BMJ. 2003. ტ. 327. გვ 18–22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. ღვიძლის დარღვევები პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ COX-2 სელექციური ინჰიბიტორებით ან არასელექტიური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით: სპონტანური მოხსენებების შემთხვევის/არაშემთხვევის ანალიზი Clin Ther. 2006. ტ. 28 (8). გვ 1123–1132 წწ.
16. Bessone F. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები: რა არის ღვიძლის დაზიანების რეალური რისკი? // World J გასტროენტეროლი. 2010. ტ. 16(45). გვ 5651–5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. და სხვ. ღვიძლის მწვავე და სერიოზული დაზიანების რისკი, რომელიც დაკავშირებულია ნიმესულიდთან და სხვა არასტეროიდულ საშუალებებთან: მონაცემები მედიკამენტებით გამოწვეული ღვიძლის დაზიანების შემთხვევის კონტროლის შესწავლიდან იტალიაში // Br J Clin Pharmacol. 2016. ტ. 82 (1). გვ 238–248.
18. რეკომენდაციები შერჩევითი და არასელექტიური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენების შესახებ: რევმატოლოგიის ამერიკული კოლეჯის თეთრი ქაღალდი // ართრიტი რევუმი. 2008. ტ. 59 (8). გვ 1058–1073 წწ.
19. ვარას-ლორენცო C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. მიოკარდიუმის ინფარქტი და ინდივიდუალური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები დაკვირვებითი კვლევების მეტა-ანალიზი // ფარმაკოეპიდემიოლი Drug Saf. 2013. ტ. 22 (6). გვ 559–570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების სისხლძარღვთა და ზედა კუჭ-ნაწლავის ეფექტები: ინდივიდუალური მონაწილეთა მონაცემების მეტა-ანალიზები რანდომიზებული კვლევებიდან // ლანცეტი. 2013. ტ. 382(9894). გვ 769–779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. და სხვ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და გულის უკმარისობის რისკი ევროპის ოთხ ქვეყანაში: ჩადებული შემთხვევის კონტროლის კვლევა // BMJ. 2016. ტ. 354. P. i4857.
22. ვარას-ლორენცო C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. ინსულტის რისკი და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები: დაკვირვების კვლევების სისტემატური მიმოხილვა // ფარმაკოეპიდემიოლი Drug Saf. 2011. ტ. 20 (12). გვ 1225–1236 წწ.
23. Haag M.D., Bos M.J., Hofman A. et al. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ციკლოოქსიგენაზას სელექციურობა და ინსულტის რისკი // Arch Intern Med. 2008. ტ. 168 (11). გვ 1219–1224 წწ.
24. Whelton A., Hamilton C.W. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები: ეფექტი თირკმლის ფუნქციაზე // J Clin Pharmacol. 1991. ტ. 31 (7). გვ 588–598.
25. Fisenko V. ციკლოოქსიგენაზას, პროსტაგლანდინების და თირკმლის აქტივობის სხვადასხვა იზოფორმები // ექიმი. 2008. No12. გვ 8–11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. და სხვ. ციკლოოქსიგენაზა-2-ის ინჰიბიციის ეფექტი თირკმელების ფუნქციაზე ხანდაზმულ ადამიანებში, რომლებიც იღებენ დაბალ მარილიან დიეტას. რანდომიზებული, კონტროლირებადი კვლევა // Ann Intern Med. 2000. ტ. 133. გვ 1–9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და თირკმლის მწვავე უკმარისობა ხანდაზმულებში // Am J Epidemiol. 2000. ტ. 151 (5). გვ 488–496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. ციკლოოქსიგენაზა 2-ის სელექციური ინჰიბიციის თირკმელების ეფექტები ნორმატიული მარილების დაქვეითებულ სუბიექტებში // Clin Pharmacol Ther. 1999. ტ. 66. გვ 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. თირკმლის უკმარისობის რისკი, რომელიც დაკავშირებულია აცეტამინოფენის, ასპირინის და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების გამოყენებასთან // N Engl J Med. 1994. ტ. 331 (25). გვ 1675–1679 წწ.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და თირკმელების ქრონიკული დაავადების რისკი // Ann Intern Med. 1991. ტ. 115 (3). გვ 165–172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. შერჩევითი და არასელექტიური არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები და თირკმლის მწვავე დაზიანების რისკი // ფარმაკოეპიდემიოლი Drug Saf. 2009. ტ. 18 (10). გვ 923–931.

ეჭვგარეშეა, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების ყველაზე მნიშვნელოვანი მექანიზმი არის COX-ის ინჰიბირების უნარი, ფერმენტი, რომელიც კატალიზებს თავისუფალი პოლიუჯერი ცხიმოვანი მჟავების (მაგალითად, არაქიდონის მჟავა) გარდაქმნას პროსტაგლანდინებად (PGs), ისევე როგორც სხვა ეიკოსანოიდებად - თრომბოქსანებად (TrA2). ) და პროსტაციკლინი (PG-I2) (ნახ. 1). დადასტურებულია, რომ პროსტაგლანდინებს აქვთ მრავალფეროვანი ბიოლოგიური აქტივობა:

ა) არიან ანთებითი რეაქციის შუამავლები: ისინი გროვდებიან ანთების ადგილზე და იწვევენ ადგილობრივ ვაზოდილაციას, შეშუპებას, ექსუდაციას, ლეიკოციტების მიგრაციას და სხვა ეფექტებს (ძირითადად PG-E2 და PG-I2);

ბ) რეცეპტორების სენსიბილიზაციატკივილის შუამავლებზე (ჰისტამინი, ბრადიკინინი) და მექანიკური ეფექტები, მგრძნობელობის ზღურბლის დაქვეითება;

V) ჰიპოთალამუსის თერმორეგულაციის ცენტრების მგრძნობელობის გაზრდამიკრობების, ვირუსების, ტოქსინების (ძირითადად PG-E2) გავლენის ქვეშ ორგანიზმში წარმოქმნილი ენდოგენური პიროგენების (ინტერლეუკინ-1 და სხვ.) მოქმედებაზე;

გ) მნიშვნელოვან ფიზიოლოგიურ როლს თამაშობს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვანი გარსის დაცვაში(ლორწოს და ტუტეების სეკრეციის გაზრდა; ლორწოვანი გარსის მიკროსისხლძარღვების შიგნით ენდოთელური უჯრედების მთლიანობის შენარჩუნება, ლორწოვან გარსში სისხლის ნაკადის შენარჩუნება; გრანულოციტების მთლიანობის შენარჩუნება და ამით ლორწოვანის სტრუქტურული მთლიანობის შენარჩუნება);

დ) გავლენას ახდენს თირკმლის ფუნქციაზე:იწვევს ვაზოდილაციას, ინარჩუნებს თირკმლის სისხლის ნაკადს და გლომერულური ფილტრაციის სიჩქარეს, ზრდის რენინის გამოყოფას, ნატრიუმის და წყლის ექსკრეციას და მონაწილეობს კალიუმის ჰომეოსტაზში.

ნახ.1. არაქიდონის მჟავას მეტაბოლური პროდუქტების "კასკადი" და მათი ძირითადი ეფექტები.

შენიშვნა: * – LT-S 4, D 4, E 4 არის ანაფილაქსიის MRS-A (SRS-A) ნელი რეაქტიული ნივთიერების ძირითადი ბიოლოგიური კომპონენტები.

ბოლო წლებში დადგინდა, რომ არსებობს სულ მცირე ორი ციკლოოქსიგენაზას იზოფერმენტი, რომლებიც ინჰიბირებულია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით. პირველი იზოფერმენტი - COX-1 - აკონტროლებს PG-ების გამომუშავებას, რომლებიც არეგულირებენ კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვანი გარსის მთლიანობას, თრომბოციტების ფუნქციას და თირკმლის სისხლის ნაკადს, ხოლო მეორე იზოფერმენტი - COX-2 - მონაწილეობს PG-ების სინთეზში. ანთების დროს. უფრო მეტიც, COX-2 არ არსებობს ნორმალურ პირობებში, მაგრამ წარმოიქმნება ქსოვილის გარკვეული ფაქტორების გავლენის ქვეშ, რომლებიც იწვევენ ანთებით პასუხს (ციტოკინები და სხვა). ამასთან დაკავშირებით, ვარაუდობენ, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი გამოწვეულია COX-2-ის ინჰიბირებით, ხოლო მათი არასასურველი რეაქციები გამოწვეულია COX-1-ის ინჰიბირებით. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების აქტივობის თანაფარდობა COX-1/COX-2 ბლოკირების თვალსაზრისით საშუალებას გვაძლევს ვიმსჯელოთ მათი პოტენციური ტოქსიკურობაზე. რაც უფრო დაბალია ეს მნიშვნელობა, მით უფრო შერჩევითია პრეპარატი COX-2-ისთვის და, შესაბამისად, ნაკლებად ტოქსიკური. მაგალითად, მელოქსიკამისთვის არის 0.33, დიკლოფენაკი - 2.2, ტენოქსიკამი - 15, პიროქსიკამი - 33, ინდომეტაცინი - 107.

უახლესი მონაცემები მიუთითებს, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები არა მხოლოდ აინჰიბირებენ ციკლოოქსიგენაზას მეტაბოლიზმს, არამედ აქტიურ გავლენას ახდენენ PG-ს სინთეზზე, რომელიც დაკავშირებულია გლუვ კუნთებში Ca-ს მობილიზებასთან. ამრიგად, ბუტადიონი აფერხებს ციკლური ენდოპეროქსიდების ტრანსფორმაციას პროსტაგლანდინებში E2 და F2 და ფენამატებს ასევე შეუძლიათ დაბლოკონ ამ ნივთიერებების მიღება ქსოვილებში.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო ეფექტში მნიშვნელოვან როლს ასრულებს მათი გავლენა მეტაბოლიზმზე და კინინების ბიოეფექტებზე. თერაპიულ დოზებში ინდომეტაცინი, ორტოფენი, ნაპროქსენი, იბუპროფენი და აცეტილსალიცილის მჟავა (ASA) ამცირებს ბრადიკინინის წარმოქმნას 70-80%-ით. ეს ეფექტი ეფუძნება არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უნარს, უზრუნველყონ კალიკრეინის ურთიერთქმედების არასპეციფიკური ინჰიბირება მაღალი მოლეკულური წონის კინინოგენთან. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები იწვევენ კინინოგენეზის რეაქციის კომპონენტების ქიმიურ მოდიფიკაციას, რის შედეგადაც სტერული შეფერხებების გამო ირღვევა ცილის მოლეკულების დამატებითი ურთიერთქმედება და არ ხდება მაღალი მოლეკულური წონის კინინოგენის ეფექტური ჰიდროლიზი კალიკრეინის მიერ. ბრადიკინინის წარმოქმნის დაქვეითება იწვევს α-ფოსფორილაზას აქტივაციის ინჰიბირებას, რაც იწვევს არაქიდონის მჟავას სინთეზის დაქვეითებას და, შედეგად, მისი მეტაბოლური პროდუქტების ეფექტების გამოვლინებას, წარმოდგენილი ნახ. 1.

თანაბრად მნიშვნელოვანია არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უნარი დაბლოკოს ბრადიკინინის ურთიერთქმედება ქსოვილის რეცეპტორებთან, რაც იწვევს დაქვეითებული მიკროცირკულაციის აღდგენას, კაპილარების გადაჭარბების შემცირებას, პლაზმის თხევადი ნაწილის, მისი ცილების, პრო- ანთებითი ფაქტორები და წარმოქმნილი ელემენტები, რაც ირიბად მოქმედებს ანთებითი პროცესის სხვა ფაზების განვითარებაზე. ვინაიდან კალიკრეინ-კინინის სისტემა უმთავრეს როლს ასრულებს მწვავე ანთებითი რეაქციების განვითარებაში, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების უდიდესი ეფექტურობა შეინიშნება ანთების ადრეულ სტადიაზე გამოხატული ექსუდაციური კომპონენტის არსებობისას.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო მოქმედების მექანიზმში განსაკუთრებული მნიშვნელობა აქვს ჰისტამინისა და სეროტონინის გამოყოფის დათრგუნვას, ქსოვილების რეაქციების ბლოკირებას ამ ბიოგენურ ამინებზე, რომლებიც მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ანთებით პროცესში. ანტიფლოგისტიკის მოლეკულაში (ნაერთები, როგორიცაა ბუტადიონი) რეაქციის ცენტრებს შორის ინტრამოლეკულური მანძილი უახლოვდება ანთებითი შუამავლების (ჰისტამინი, სეროტონინი) მოლეკულას. ეს იძლევა საფუძველს ვივარაუდოთ აღნიშნული არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების კონკურენტული ურთიერთქმედების შესაძლებლობა რეცეპტორებთან ან ფერმენტულ სისტემებთან, რომლებიც მონაწილეობენ ამ ნივთიერებების სინთეზის, განთავისუფლების და ტრანსფორმაციის პროცესებში.

როგორც ზემოთ აღინიშნა, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებს აქვთ მემბრანის სტაბილიზაციის ეფექტი. უჯრედის მემბრანაში G- პროტეინთან შეკავშირებით, ანტიფლოგისტიკა გავლენას ახდენს მემბრანული სიგნალების გადაცემაზე, თრგუნავს ანიონების ტრანსპორტირებას და გავლენას ახდენს ბიოლოგიურ პროცესებზე, რომლებიც დამოკიდებულია მემბრანის ლიპიდების ზოგად მობილურობაზე. ისინი აცნობიერებენ მემბრანის სტაბილიზაციის ეფექტს მემბრანების მიკრობლანტის გაზრდით. ციტოპლაზმური მემბრანის მეშვეობით უჯრედში შეღწევით, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ასევე გავლენას ახდენენ უჯრედული სტრუქტურების მემბრანების ფუნქციურ მდგომარეობაზე, კერძოდ ლიზოსომებზე და ხელს უშლიან ჰიდროლაზების პროანთებით ეფექტს. მიღებული იქნა მონაცემები ბიოლოგიური მემბრანების ცილოვან და ლიპიდურ კომპონენტებთან ცალკეული წამლების აფინურობის რაოდენობრივ და ხარისხობრივ მახასიათებლებზე, რამაც შეიძლება აიხსნას მათი მემბრანული ეფექტი.

უჯრედის მემბრანების დაზიანების ერთ-ერთი მექანიზმი არის თავისუფალი რადიკალების დაჟანგვა. ლიპიდური პეროქსიდაციის დროს წარმოქმნილი თავისუფალი რადიკალები მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ანთების განვითარებაში. ამიტომ, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებით მემბრანებში პეროქსიდაციის დათრგუნვა შეიძლება ჩაითვალოს მათი ანთების საწინააღმდეგო ეფექტის გამოვლინებად. გასათვალისწინებელია, რომ თავისუფალი რადიკალების წარმოქმნის ერთ-ერთი მთავარი წყაროა არაქიდონის მჟავას მეტაბოლური რეაქციები. მისი კასკადის ცალკეული მეტაბოლიტები იწვევენ ანთების ადგილზე პოლიმორფონუკლეარული ნეიტროფილების და მაკროფაგების დაგროვებას, რომელთა გააქტიურებას ასევე ახლავს თავისუფალი რადიკალების წარმოქმნა. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები, ამ ნაერთების გამწმენდი ფუნქციონირებით, გვთავაზობენ ახალი მიდგომის შესაძლებლობას თავისუფალი რადიკალების მიერ გამოწვეული ქსოვილების დაზიანების პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის.

ბოლო წლებში მნიშვნელოვანი განვითარება მიიღო არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ზემოქმედების კვლევამ ანთებითი პასუხის უჯრედულ მექანიზმებზე. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ამცირებენ უჯრედების მიგრაციას ანთების ადგილზე და ამცირებენ მათ ფლოგენურ აქტივობას, ხოლო პოლიმორფონუკლეარული ნეიტროფილების მოქმედება კორელაციაშია არაქიდონის მჟავას ჟანგვის ლიპოქსიგენაზას გზის ინჰიბირებასთან. არაქიდონის მჟავას გარდაქმნის ეს ალტერნატიული გზა იწვევს ლეიკოტრიენების (LT) წარმოქმნას (ნახ. 1), რომლებიც აკმაყოფილებენ ანთებითი შუამავლების ყველა კრიტერიუმს. ბენოქსაპროფენს აქვს უნარი მოახდინოს გავლენა 5-LOG-ზე და დაბლოკოს LT-ს სინთეზი.

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედება უჯრედულ ელემენტებზე - მონონუკლეარული უჯრედები - ნაკლებად არის შესწავლილი. ზოგიერთი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალება ამცირებს მონოციტების მიგრაციას, რომლებიც წარმოქმნიან თავისუფალ რადიკალებს და იწვევს ქსოვილების განადგურებას. მიუხედავად იმისა, რომ უჯრედული ელემენტების მნიშვნელოვანი როლი ანთებითი რეაქციის განვითარებაში და ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების თერაპიულ ეფექტში უდავოა, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების მოქმედების მექანიზმი ამ უჯრედების მიგრაციასა და ფუნქციაზე ელის დაზუსტებას.

არსებობს ვარაუდი არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების ბუნებრივი ანთების საწინააღმდეგო ნივთიერებების გამოყოფის შესახებ პლაზმის ცილებთან კომპლექსიდან, რაც გამომდინარეობს ამ პრეპარატების უნარიდან, გადაანაცვლოს ლიზინი მისი კავშირი ალბუმინთან.