ციტოკინების ზოგადი მახასიათებლები. ციტოკინები არის იმუნური სისტემის ჰუმორული ფაქტორების უდიდესი, ყველაზე მნიშვნელოვანი და ფუნქციურად უნივერსალური ჯგუფი, თანაბრად მნიშვნელოვანია თანდაყოლილი და ადაპტური იმუნიტეტის განსახორციელებლად. ციტოკინები ჩართულია მრავალ პროცესში; მათ არ შეიძლება ვუწოდოთ ფაქტორები, რომლებიც დაკავშირებულია ექსკლუზიურად იმუნურ სისტემასთან, რადგან ისინი მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ჰემატოპოეზში, ქსოვილების ჰომეოსტაზში და სისტემური სიგნალის გადაცემაში.
ციტოკინები შეიძლება განისაზღვროს, როგორც ცილოვანი ან პოლიპეპტიდური ფაქტორები, რომლებსაც არ გააჩნიათ სპეციფიკა ანტიგენებისთვის, რომლებიც წარმოიქმნება უპირატესად სისხლმბადი და იმუნური სისტემების გააქტიურებული უჯრედებით და შუამავალი უჯრედშორისი ურთიერთქმედებით ჰემატოპოეზის, ანთების, იმუნური პროცესების და სისტემათაშორისი კომუნიკაციების დროს.
ციტოკინები განსხვავდებიან სტრუქტურით, ბიოლოგიური აქტივობით და სხვა თვისებებით. თუმცა, მათ განსხვავებებთან ერთად, ციტოკინებს აქვთ საერთო თვისებები, რომლებიც დამახასიათებელია ამ კლასის ბიორეგულატორული მოლეკულებისთვის:
- · ციტოკინები, როგორც წესი, საშუალო მოლეკულური წონის (30 კდ-ზე ნაკლები) გლიკოზირებული პოლიპეპტიდებია.
- ციტოკინებს წარმოქმნიან იმუნური სისტემის უჯრედები და სხვა უჯრედები (მაგალითად, ენდოთელიუმი, ფიბრობლასტები და ა. თანდაყოლილი და ადაპტური იმუნიტეტი, არეგულირებს მათ ძალასა და ხანგრძლივობას. ზოგიერთი ციტოკინი სინთეზირებულია კონსტიტუციურად.
- · ციტოკინების სეკრეცია მოკლევადიანი პროცესია. ციტოკინები არ ინახება როგორც წინასწარ ჩამოყალიბებული მოლეკულები და მათი სინთეზი ყოველთვის იწყება გენის ტრანსკრიპციით. უჯრედები წარმოქმნიან ციტოკინებს დაბალ კონცენტრაციებში (პიკოგრამები თითო მილილიტრზე).
- · უმეტეს შემთხვევაში ციტოკინები წარმოიქმნება და მოქმედებენ სიახლოვეს მდებარე სამიზნე უჯრედებზე (მოკლე დიაპაზონის მოქმედება). ციტოკინების მოქმედების ძირითადი ადგილია უჯრედშორისი სინაფსი.
- · ციტოკინური სისტემის სიჭარბე გამოიხატება იმაში, რომ უჯრედის თითოეულ ტიპს შეუძლია რამდენიმე ციტოკინის გამომუშავება, ხოლო თითოეული ციტოკინი შეიძლება გამოიყოფა სხვადასხვა უჯრედის მიერ.
- · ყველა ციტოკინს ახასიათებს პლეიოტროპია, ანუ მოქმედების მრავალფუნქციურობა. ამრიგად, ანთების ნიშნების გამოვლინება განპირობებულია IL-1, TNF, IL-6, IL-8 ზემოქმედებით. ფუნქციების დუბლირება უზრუნველყოფს ციტოკინის სისტემის საიმედო მუშაობას.
- · ციტოკინების მოქმედების სამიზნე უჯრედებზე შუამავალი ხდება მაღალ სპეციფიური, მაღალი აფინურობის მემბრანული რეცეპტორებით, რომლებიც ტრანსმემბრანული გლიკოპროტეინებია, რომლებიც ჩვეულებრივ შედგება ერთზე მეტი ქვეერთეულისგან. რეცეპტორების უჯრედგარე ნაწილი პასუხისმგებელია ციტოკინებთან შეკავშირებაზე. არსებობს რეცეპტორები, რომლებიც აღმოფხვრის ზედმეტ ციტოკინებს პათოლოგიურ ფოკუსში. ეს არის ეგრეთ წოდებული მატყუარა რეცეპტორები. ხსნადი რეცეპტორები არის მემბრანული რეცეპტორის უჯრედგარე დომენი, რომელიც გამოყოფილია ფერმენტით. ხსნად რეცეპტორებს შეუძლიათ ციტოკინების განეიტრალება, მონაწილეობა მიიღონ მათ ტრანსპორტირებაში ანთების ადგილზე და ორგანიზმიდან მათ მოცილებაში.
- · ციტოკინები მუშაობს ქსელის პრინციპზე. მათ შეუძლიათ იმოქმედონ კონცერტში. მრავალი ფუნქცია, რომელიც თავდაპირველად მიეკუთვნება ერთ ციტოკინს, როგორც ირკვევა, განპირობებულია რამდენიმე ციტოკინის კოორდინირებული მოქმედებით (მოქმედების სინერგიზმი). ციტოკინების სინერგიული ურთიერთქმედების მაგალითებია ანთებითი რეაქციების სტიმულირება (IL-1, IL-6 და TNFa), ასევე IgE-ს სინთეზი (IL-4, IL-5 და IL-13).
ციტოკინების კლასიფიკაცია. ციტოკინების რამდენიმე კლასიფიკაცია არსებობს სხვადასხვა პრინციპებზე დაყრდნობით. ტრადიციული კლასიფიკაცია ასახავს ციტოკინების შესწავლის ისტორიას. იდეა, რომ ციტოკინები ასრულებენ ფაქტორების როლს, რომლებიც შუამავლობენ იმუნური სისტემის უჯრედების ფუნქციურ აქტივობას, წარმოიშვა ლიმფოციტების პოპულაციის ჰეტეროგენურობის აღმოჩენის შემდეგ და იმის გაგების შემდეგ, რომ მხოლოდ ზოგიერთი მათგანი - B ლიმფოციტებია პასუხისმგებელი ფორმირებაზე. ანტისხეულები. ცდილობდნენ გაერკვნენ, თამაშობენ თუ არა როლს T უჯრედების ჰუმორული პროდუქტები მათი ფუნქციების განხორციელებაში, მათ დაიწყეს T ლიმფოციტების (განსაკუთრებით გააქტიურებული) კულტურის გარემოში შემავალი ფაქტორების ბიოლოგიური აქტივობის შესწავლა. ამ პრობლემის გადაწყვეტამ, ისევე როგორც კითხვამ, რომელიც მალე გაჩნდა მონოციტების/მაკროფაგების ჰუმორულ პროდუქტებთან დაკავშირებით, განაპირობა ციტოკინების აღმოჩენა. თავიდან მათ ლიმფოკინებსა და მონოკინებს უწოდებდნენ, იმისდა მიხედვით თუ რომელი უჯრედი წარმოქმნიდა მათ - T-ლიმფოციტები თუ მონოციტები. მალე გაირკვა, რომ შეუძლებელი იყო ლიმფოკინებისა და მონოკინების მკაფიოდ გარჩევა და დაინერგა ზოგადი ტერმინი "ციტოკინები". 1979 წელს, ლიმფოკინების სიმპოზიუმზე ინტერლაკენში (შვეიცარია), ჩამოყალიბდა ამ ჯგუფის ფაქტორების იდენტიფიცირების წესები, რომლებსაც ეწოდა ჯგუფის სახელი "ინტერლეუკინი" (IL). ამავდროულად, მოლეკულების ამ ჯგუფის პირველმა ორმა წევრმა, IL-1 და IL-2, მიიღო მათი სახელები. მას შემდეგ ყველა ახალმა ციტოკინმა (ქემოკინების გარდა - იხილეთ ქვემოთ) მიიღო აღნიშვნა IL და სერიული ნომერი.
ტრადიციულად, ბიოლოგიური ეფექტების შესაბამისად, ჩვეულებრივ განასხვავებენ ციტოკინების შემდეგი ჯგუფებს:
- · ინტერლეუკინი (IL-1-IL-33) არის იმუნური სისტემის სეკრეტორული მარეგულირებელი ცილები, რომლებიც უზრუნველყოფენ შუამავლის ურთიერთქმედებას იმუნურ სისტემაში და მის კავშირს სხეულის სხვა სისტემებთან. ინტერლეიკინები მათი ფუნქციური აქტივობის მიხედვით იყოფა პრო- და ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინებად, ლიმფოციტების ზრდის ფაქტორებად, მარეგულირებელ ციტოკინებად და ა.შ.
- · ინტერფერონები (IFNs) - ციტოკინები ჩართული ანტივირუსულ თავდაცვაში, გამოხატული იმუნორეგულაციური ეფექტით (IFN ტიპი 1 - IFN b, c, d, k, ?, f; IFN მსგავსი ციტოკინების ჯგუფები - IL-28A, IL-28B და IL-29; IFN ტიპი 2 - IFNg).
- · სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორები (TNF) - ციტოკინები ციტოტოქსიური და მარეგულირებელი მოქმედებით: TNFa და ლიმფოტოქსინები (LT).
- ჰემატოპოეტური უჯრედების ზრდის ფაქტორები - ღეროვანი უჯრედების ზრდის ფაქტორი (Kit-ლიგანდი), IL-3, IL-7, IL-11, ერითროპოეტინი, ტრობოპოეტინი, გრანულოციტ-მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი - GM-CSF, გრანულოციტური CSF - G-CSF, მაკროფაგი CSF - M-CSF).
- · ქიმიოკინები - C, CC, CXC (IL-8), CX3C - სხვადასხვა ტიპის უჯრედების ქიმიოტაქსის რეგულატორები.
- · არალიმფოიდური უჯრედების ზრდის ფაქტორები - სხვადასხვა ქსოვილოვანი წარმოშობის უჯრედების ზრდის, დიფერენციაციის და ფუნქციური აქტივობის რეგულატორები (ფიბრობლასტების ზრდის ფაქტორი - FGF, ენდოთელური უჯრედების ზრდის ფაქტორი, ეპიდერმული ზრდის ფაქტორი - ეპიდერმისის EGF) და ტრანსფორმაციული ზრდის ფაქტორები (TGFb). , TGFb).
"ციტოკინების" კონცეფცია საკმაოდ რთულია განასხვავოს "ზრდის ფაქტორების" კონცეფციისგან. "ინტერლეუკინის" ცნების უფრო ზუსტ გაგებას (რომელიც რეალურად ემთხვევა "ციტოკინის" კონცეფციას) ხელი შეუწყო იმუნოლოგიური საზოგადოებების საერთაშორისო კავშირის ნომენკლატურის კომიტეტის მიერ 1992 წელს ახალი ინტერლეიკინის მინიჭების მარეგულირებელი კრიტერიუმების შემოღებამ. ნომერი: ეს მოითხოვს ინტერლეიკინის გენის მოლეკულურ კლონირებას, თანმიმდევრობას და ექსპრესიას, რომელიც ადასტურებს მისი ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობის უნიკალურობას, აგრეთვე ნეიტრალიზებელი მონოკლონური ანტისხეულების წარმოებას. ინტერლეიკინებსა და მსგავს ფაქტორებს შორის განსხვავებების დასადგენად, მნიშვნელოვანია მონაცემები იმუნური სისტემის უჯრედების მიერ ამ მოლეკულის წარმოქმნის შესახებ (ლეიკოციტები) და იმუნური პროცესების რეგულირებაში მისი როლის მტკიცებულება. ამრიგად, ხაზგასმულია ინტერლეიკინების სავალდებულო მონაწილეობა იმუნური სისტემის ფუნქციონირებაში. თუ ვივარაუდებთ, რომ 1979 წლის შემდეგ აღმოჩენილ ყველა ციტოკინს (ქიმიოკინების გარდა) ეწოდება ინტერლეუკინი და, შესაბამისად, ეს ცნებები პრაქტიკულად იდენტურია, მაშინ შეგვიძლია ვივარაუდოთ, რომ ზრდის ფაქტორები, როგორიცაა ეპიდერმული, ფიბრობლასტი, თრომბოციტები, არ არის ციტოკინები, არამედ გარდამქმნელი ზრდის ფაქტორები (TGF). ), იმუნურ სისტემაში მისი ფუნქციური ჩართულობიდან გამომდინარე, მხოლოდ TGFβ შეიძლება კლასიფიცირდეს ციტოკინად. თუმცა საერთაშორისო სამეცნიერო დოკუმენტებში ეს საკითხი მკაცრად არ არის რეგულირებული.
არ არსებობს ციტოკინების მკაფიო სტრუქტურული კლასიფიკაცია. მიუხედავად ამისა, მათი მეორადი სტრუქტურის მახასიათებლების მიხედვით, განასხვავებენ რამდენიმე ჯგუფს:
- · მოლეკულები b-სპირალური ძაფების უპირატესობით. ისინი შეიცავენ 4 b-სპირალის დომენი (2 წყვილი b-სპირალი განლაგებულია ერთმანეთის კუთხით). არსებობს მოკლე და გრძელი (b-helices სიგრძის მიხედვით) ვარიანტები. პირველ ჯგუფში შედის ჰემოპოეტინის ციტოკინების უმეტესობა - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNg და M-CSF; მეორეს - IL-6, IL-10, IL-11 და GM-CSF.
- · მოლეკულები β-ფურცლის სტრუქტურების უპირატესობით. მათ შორისაა სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორის ოჯახის ციტოკინები და ლიმფოტოქსინები ("B-trefoil"), IL-1 ოჯახი (B-სენდვიჩი) და TGF ოჯახი (ციტოკინის კვანძი).
- · მოკლე ბ/ვ-ჯაჭვი (ბ-ფურცელი მიმდებარე ბ-სპირალებით) - ქემოკინები.
- · შერეული მოზაიკის სტრუქტურები, მაგ. IL-12.
ბოლო წლებში, დიდი რაოდენობით ახალი ციტოკინების იდენტიფიცირების გამო, რომლებიც ზოგჯერ დაკავშირებულია ადრე აღწერილ ციტოკინებთან და მათთან ერთად ქმნიან ცალკეულ ჯგუფებს, ფართოდ გამოიყენება კლასიფიკაცია, რომელიც ეფუძნება ციტოკინების წევრობას სტრუქტურულ და ფუნქციურ ოჯახებში.
ციტოკინების კიდევ ერთი კლასიფიკაცია ეფუძნება მათი რეცეპტორების სტრუქტურულ მახასიათებლებს. როგორც ცნობილია, ციტოკინები მოქმედებენ რეცეპტორების მეშვეობით. პოლიპეპტიდური ჯაჭვების სტრუქტურული მახასიათებლებიდან გამომდინარე, ციტოკინის რეცეპტორების რამდენიმე ჯგუფი გამოირჩევა. მოცემული კლასიფიკაცია ეხება კონკრეტულად პოლიპეპტიდურ ჯაჭვებს. ერთი რეცეპტორი შეიძლება შეიცავდეს ჯაჭვებს, რომლებიც მიეკუთვნება სხვადასხვა ოჯახს. ამ კლასიფიკაციის მნიშვნელობა განპირობებულია იმით, რომ სხვადასხვა ტიპის რეცეპტორების პოლიპეპტიდური ჯაჭვები ხასიათდება გარკვეული სასიგნალო აპარატით, რომელიც შედგება ტიროზინ კინაზებისგან, ადაპტერის ცილებისგან და ტრანსკრიფციის ფაქტორებისგან.
ყველაზე მრავალრიცხოვანი ტიპია ჰემატოპოეტინის ციტოკინის რეცეპტორები. მათი უჯრედგარე დომენები ხასიათდება 4 ცისტეინის ნარჩენების არსებობით და ტრიპტოფანის და სერინის ნარჩენების შემცველი თანმიმდევრობით - WSXWS. ფიბრონექტინის ოჯახის დომენები, რომლებიც შეიცავს 4 ცისტეინის ნარჩენებს, ქმნიან ინტერფერონის რეცეპტორების საფუძველს. დომენების დამახასიათებელი თვისება, რომლებიც ქმნიან TNFR რეცეპტორების ოჯახის უჯრედგარე ნაწილს, არის ცისტეინის ნარჩენების მაღალი შემცველობა ("ცისტეინით მდიდარი დომენები"). ეს დომენები შეიცავს 6 ცისტეინის ნარჩენს. რეცეპტორების ჯგუფი, რომელთა უჯრედგარე დომენები მიეკუთვნება იმუნოგლობულინების ზეოჯახს, მოიცავს ორ ჯგუფს - IL-1 რეცეპტორებს და რამდენიმე რეცეპტორს, რომელთა ციტოპლაზმურ ნაწილს აქვს ტიროზინკინაზას აქტივობა. ტიროზინკინაზას აქტივობა დამახასიათებელია თითქმის ყველა ზრდის ფაქტორის (EGF, PDGF, FGF და სხვ.) ციტოპლაზმური ნაწილისთვის. საბოლოოდ, სპეციალურ ჯგუფს ქმნიან როდოპსინის მსგავსი ქიმიოკინის რეცეპტორები, რომლებიც მემბრანაში 7-ჯერ აღწევენ. თუმცა, რეცეპტორების ყველა პოლიპეპტიდური ჯაჭვი არ შეესაბამება ამ კლასიფიკაციას. ამრიგად, IL-2 რეცეპტორის არც b- და არც ბეტა-ჯაჭვები არ მიეკუთვნება მე-3 ცხრილში წარმოდგენილ ოჯახებს (b-ჯაჭვი შეიცავს კომპლემენტის საკონტროლო დომენებს). მთავარ ჯგუფებში ასევე არ შედის IL-12 რეცეპტორები, IL-3 რეცეპტორების საერთო β-ჯაჭვი, IL-5, GMCSF და რეცეპტორების სხვა პოლიპეპტიდური ჯაჭვები.
ციტოკინის თითქმის ყველა რეცეპტორი (გარდა იმუნოგლობულინის მსგავსი რეცეპტორებისა, რომლებსაც აქვთ კინაზას აქტივობა) შედგება რამდენიმე პოლიპეპტიდური ჯაჭვისგან. ხშირად სხვადასხვა რეცეპტორები შეიცავს საერთო ჯაჭვებს. ყველაზე ნათელი მაგალითია g-ჯაჭვი, რომელიც საერთოა IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 რეცეპტორებისთვის, დასახელებული როგორც g(c). ამ ჯაჭვის დეფექტები მნიშვნელოვან როლს თამაშობს იმუნოდეფიციტის პათოლოგიის განვითარებაში. საერთო β-ჯაჭვი არის GM-CSF, IL-3 და IL-5 რეცეპტორების ნაწილი. საერთო ჯაჭვებია IL-7 და TSLP (b-ჯაჭვი), ასევე IL-2 და IL-15, IL-4 და IL-13 (ორივე შემთხვევაში, b-ჯაჭვი).
როგორც წესი, რეცეპტორები წარმოდგენილია მოსვენებული უჯრედების ზედაპირზე მცირე რაოდენობით და ხშირად არასრული ქვედანაყოფის შემადგენლობით. როგორც წესი, ამ მდგომარეობაში, რეცეპტორები უზრუნველყოფენ ადეკვატურ პასუხს მხოლოდ ციტოკინების ძალიან მაღალი დოზების ზემოქმედებისას. როდესაც უჯრედები გააქტიურებულია, მემბრანული ციტოკინის რეცეპტორების რაოდენობა იზრდება სიდიდის ბრძანებით; უფრო მეტიც, ეს რეცეპტორები "ივსება" პოლიპეპტიდური ჯაჭვებით, როგორც ზემოთ იყო ნაჩვენები IL-2 რეცეპტორის მაგალითზე. გააქტიურების გავლენით ამ რეცეპტორის მოლეკულების რაოდენობა მნიშვნელოვნად იზრდება და მათ შემადგენლობაში ჩნდება b-ჯაჭვი, რომლის გენი გამოხატულია აქტივაციის პროცესში. ასეთი ცვლილებების წყალობით, ლიმფოციტი იძენს გამრავლების უნარს IL-2-ის მოქმედების საპასუხოდ.
ციტოკინების მოქმედების მექანიზმები
უჯრედშიდა სიგნალის გადაცემა ციტოკინების მოქმედებით. ციტოკინის ზოგიერთი რეცეპტორის C-ტერმინალური ციტოპლაზმური ნაწილი (რომელიც მიეკუთვნება იმუნოგლობულინების ზეოჯახს) მოიცავს დომენი ტიროზინკინაზას აქტივობით. ყველა ეს კინაზა ეკუთვნის პროტოონკოგენების კატეგორიას, ე.ი. როდესაც გენეტიკური გარემო იცვლება, ისინი იქცევიან ონკოგენებად, რაც უზრუნველყოფს უჯრედების უკონტროლო პროლიფერაციას. ამ კინაზებს აქვთ საკუთარი სახელი. ამრიგად, კინაზას, რომელიც არის M-CSF რეცეპტორის ნაწილი, დანიშნულია c-Fms; SCF კინაზა -- c-Kit; ცნობილი ჰემატოპოეტიკური ფაქტორი კინაზა - Flt-3 (Fms მსგავსი თიროზინ კინაზა 3). რეცეპტორები საკუთარი კინაზას აქტივობით იწვევენ სიგნალის პირდაპირ გადაცემას, რადგან მათი კინაზა იწვევს როგორც თავად რეცეპტორის, ასევე მის მიმდებარე მოლეკულების ფოსფორილირებას.
აქტივობის ყველაზე ტიპიური გამოვლინება დამახასიათებელია ჰემატოპოეტინის (ციტოკინის) ტიპის რეცეპტორებისთვის, რომლებიც შეიცავს 4 b-სპირალურ დომენს. ასეთი რეცეპტორების ციტოპლაზმური ნაწილი არის ჯაკ-კინაზას ჯგუფის ტიროზინ კინაზების მოლეკულების მიმდებარედ (იანუსთან ასოცირებული ოჯახის კინაზები). რეცეპტორების ჯაჭვების ციტოპლაზმურ ნაწილში არის სპეციალური ადგილები ამ კინაზების შესაერთებლად (პროქსიმალური და დისტალური ყუთები). ცნობილია 5 იანუს კინაზა - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 და Tyk2. ისინი თანამშრომლობენ სხვადასხვა კომბინაციებში სხვადასხვა ციტოკინის რეცეპტორებთან, რომლებსაც აქვთ მიდრეკილება სპეციფიკურ პოლიპეპტიდურ ჯაჭვებთან. ამრიგად, Jak3 კინაზა ურთიერთქმედებს r(c) ჯაჭვთან; ამ კინაზას მაკოდირებელი გენის დეფექტებით, იმუნურ სისტემაში ვითარდება დარღვევების კომპლექსი, მსგავსი რეცეპტორის პოლიპეპტიდური ჯაჭვის გენის დეფექტებით.
როდესაც ციტოკინი ურთიერთქმედებს რეცეპტორთან, წარმოიქმნება სიგნალი, რაც იწვევს ტრანსკრიფციის ფაქტორების წარმოქმნას და გენების გააქტიურებას, რომლებიც განსაზღვრავენ უჯრედის რეაქციას ციტოკინის მოქმედებაზე. ამავდროულად, ციტოკინ-რეცეპტორული კომპლექსი შეიწოვება უჯრედის მიერ და იშლება ენდოსომებში. ამ კომპლექსის ინტერნალიზებას თავისთავად არაფერი აქვს საერთო სიგნალის გადაცემასთან. აუცილებელია ციტოკინის უტილიზაციისთვის, რათა თავიდან აიცილოს მისი დაგროვება მწარმოებელი უჯრედების გააქტიურების ადგილზე. ამ პროცესების რეგულირებაში მთავარ როლს ასრულებს რეცეპტორის აფინურობა ციტოკინთან. მხოლოდ აფინურობის საკმარისად მაღალი ხარისხით (დაახლოებით 10-10 მ) წარმოიქმნება სიგნალი და შეიწოვება ციტოკინ-რეცეპტორის კომპლექსი.
სიგნალის ინდუქცია იწყება რეცეპტორებთან ასოცირებული ჯაკ კინაზების ავტოკატალიზირებული ფოსფორილირებით, რაც გამოწვეულია რეცეპტორში კონფორმაციული ცვლილებებით, რაც ხდება ციტოკინთან მისი ურთიერთქმედების შედეგად. გააქტიურებული ჯაკ კინაზები ფოსფორილირებენ ციტოპლაზმურ STAT (სიგნალის გადამყვანები და ტრანსკრიფციის აქტივატორები) ფაქტორებს, რომლებიც გვხვდება ციტოპლაზმაში არააქტიური მონომერული ფორმით.
ფოსფორილირებული მონომერები იძენენ მიახლოებას ერთმანეთის მიმართ და დიმერიზდებიან. STAT დიმერები გადადიან ბირთვში და მოქმედებენ როგორც ტრანსკრიფციის ფაქტორები, რომლებიც აკავშირებენ სამიზნე გენების პრომოტორ რეგიონებს. ანთების პროლიფერაციის გამომწვევი ფაქტორების გავლენით ხდება ადჰეზიური მოლეკულების გენები, თავად ციტოკინები, ჟანგვითი მეტაბოლიზმის ფერმენტები და ა.შ. ხდება ციკლი და ა.შ.
Jak/STAT შუამავლობით ციტოკინის სასიგნალო გზა არის მთავარი, მაგრამ არა ერთადერთი. რეცეპტორთან ასოცირდება არა მხოლოდ Jak კინაზები, არამედ Src ოჯახის კინაზები, ისევე როგორც PI3K. მათი გააქტიურება იწვევს დამატებით სასიგნალო გზებს, რაც იწვევს AP-1-ის და სხვა ტრანსკრიფციის ფაქტორების გააქტიურებას. გააქტიურებული ტრანსკრიფციის ფაქტორები მონაწილეობს არა მხოლოდ ციტოკინებიდან სიგნალის გადაცემაში, არამედ სხვა სასიგნალო გზებშიც.
არსებობს სასიგნალო გზები, რომლებიც მონაწილეობენ ციტოკინების ბიოლოგიური ეფექტების კონტროლში. ასეთი გზები დაკავშირებულია SOCS (ციტოკინის სიგნალიზაციის სუპრესორები) ჯგუფის ფაქტორებთან, რომლებიც შეიცავს SIC ფაქტორს და 7 SOCS ფაქტორს (SOCS-1 -- SOCS-7). ამ ფაქტორების ჩართვა ხდება ციტოკინის სასიგნალო გზების გააქტიურებისას, რაც იწვევს უარყოფითი უკუკავშირის მარყუჟის ფორმირებას. SOCS ფაქტორები შეიცავს SH2 დომენს, რომელიც ჩართულია ერთ-ერთ შემდეგ პროცესში:
- · ჯაკ კინაზების პირდაპირი დათრგუნვა მათთან შებოჭვისა და მათი დეფოსფორილირების გამოწვევის შედეგად;
- · კონკურენცია STAT ფაქტორებთან ციტოკინის რეცეპტორების ციტოპლაზმურ ნაწილთან შეკავშირებისთვის;
- · სასიგნალო ცილების დეგრადაციის დაჩქარება უბიკიტინის გზის გასწვრივ.
SOCS გენების გამორთვა იწვევს ციტოკინების დისბალანსს IFNγ სინთეზის დომინირებით და თანმხლები ლიმფოპენია და აპოპტოზის გაზრდა.
ციტოკინური სისტემის ფუნქციონირების თავისებურებები. ციტოკინის ქსელი.
ზემოაღნიშნულიდან გამომდინარეობს, რომ როდესაც უჯრედები გააქტიურებულია უცხო აგენტებით (PAMP მატარებლები მიელოიდური უჯრედების გააქტიურებისას და ანტიგენები ლიმფოციტების გააქტიურების დროს), ინდუცირებულია ციტოკინების სინთეზი და მათი რეცეპტორების ექსპრესია (ან გაუმჯობესებულია ფუნქციურად მნიშვნელოვან დონეზე). ). ეს ქმნის პირობებს ციტოკინების ზემოქმედების ადგილობრივი გამოვლინებისთვის. მართლაც, თუ ერთი და იგივე ფაქტორი ააქტიურებს როგორც ციტოკინის წარმომქმნელ უჯრედებს, ასევე სამიზნე უჯრედებს, იქმნება ოპტიმალური პირობები ამ ფაქტორების ფუნქციების ლოკალური გამოვლინებისთვის.
როგორც წესი, ციტოკინები აკავშირებს, ხდება ინტერნალიზებული და იშლება სამიზნე უჯრედის მიერ, მცირედი დიფუზიით ან საერთოდ არ ხდება სეკრეციული მწარმოებელი უჯრედებიდან. ხშირად, ციტოკინები ტრანსმემბრანული მოლეკულებია (მაგალითად, IL-1β და TNFβ) ან წარმოდგენილია სამიზნე უჯრედებში უჯრედშორისი მატრიქსის პეპტიდოგლიკანებთან (IL-7 და რიგი სხვა ციტოკინების) მდგომარეობაში, რაც ასევე ხელს უწყობს ადგილობრივ მათი მოქმედების ბუნება.
ჩვეულებრივ, ციტოკინები, თუ ეს არის სისხლის შრატში, იმ კონცენტრაციებშია, რომლებიც არასაკმარისია მათი ბიოლოგიური ეფექტის გამოსავლენად. შემდეგ, ანთების მაგალითის გამოყენებით, განვიხილავთ სიტუაციებს, რომლებშიც ციტოკინებს აქვთ სისტემური ეფექტი. თუმცა ეს შემთხვევები ყოველთვის პათოლოგიის გამოვლინებაა, ზოგჯერ ძალიან სერიოზული. როგორც ჩანს, ციტოკინების მოქმედების ადგილობრივ ხასიათს ფუნდამენტური მნიშვნელობა აქვს ორგანიზმის ნორმალური ფუნქციონირებისთვის. ამას მოწმობს თირკმელებით მათი გამოყოფის მაღალი მაჩვენებელი. როგორც წესი, ციტოკინის ელიმინაციის მრუდი შედგება ორი კომპონენტისგან - სწრაფი და ნელი. სწრაფი კომპონენტის T1/2 IL-1b-სთვის არის 1,9 წუთი, IL-2-სთვის - 5 წუთი (ნელი კომპონენტის T1/2 არის 30-120 წუთი). მოკლე დიაპაზონის მოქმედების თვისება განასხვავებს ციტოკინებს ჰორმონებისგან - გრძელვადიანი ფაქტორებისგან (აქედან გამომდინარე, განცხადება "ციტოკინები იმუნური სისტემის ჰორმონებია" ფუნდამენტურად არასწორია).
ციტოკინურ სისტემას ახასიათებს სიჭარბე. ეს ნიშნავს, რომ კონკრეტული ციტოკინის მიერ შესრულებული თითქმის ნებისმიერი ფუნქცია დუბლირებულია სხვა ციტოკინებით. ამიტომ ცალკეული ციტოკინის გამორთვა, მაგალითად, მისი გენის მუტაციის გამო, არ იწვევს ორგანიზმისთვის ფატალურ შედეგებს. მართლაც, კონკრეტული ციტოკინის გენის მუტაცია თითქმის არასოდეს იწვევს იმუნოდეფიციტის განვითარებას.
მაგალითად, IL-2 ცნობილია როგორც T უჯრედების ზრდის ფაქტორი; მისი კოდირების გენის ხელოვნურად მოცილებისას (გენეტიკური ნოკაუტით), T-უჯრედების პროლიფერაციის მნიშვნელოვანი დარღვევა არ არის გამოვლენილი, მაგრამ აღირიცხება მარეგულირებელი T- უჯრედების დეფიციტით გამოწვეული ცვლილებები. ეს გამოწვეულია იმით, რომ T უჯრედების პროლიფერაციას IL-2-ის არარსებობისას უზრუნველყოფს IL-15, IL-7, IL-4, ასევე რამდენიმე ციტოკინის კომბინაციები (IL-1b, IL-6, IL-12, TNFb). ანალოგიურად, IL4 გენის დეფექტი არ იწვევს B უჯრედების სისტემის მნიშვნელოვან დარღვევას და იმუნოგლობულინის იზოტიპის შეცვლას, ვინაიდან IL-13 ავლენს მსგავს ეფექტებს. ამავდროულად, ზოგიერთ ციტოკინს არ აქვს ფუნქციური ანალოგები. ესენციური ციტოკინის ყველაზე ცნობილი მაგალითია IL-7, რომლის ლიმფოპოეტური ეფექტი, სულ მცირე, T-ლიმფოპოეზის გარკვეულ ეტაპებზე, უნიკალურია და, შესაბამისად, თავად IL-7-ის ან მისი რეცეპტორის გენებში დეფექტები იწვევს განვითარებას. მძიმე კომბინირებული იმუნური დეფიციტის (SCID).
სიჭარბის გარდა, ციტოკინების სისტემაში ჩნდება კიდევ ერთი ნიმუში: ციტოკინები არის პლეიოტროპული (მოქმედებენ სხვადასხვა სამიზნეებზე) და მრავალფუნქციური (იწვევენ სხვადასხვა ეფექტს). ამრიგად, IL-1β და TNFβ სამიზნე უჯრედების რაოდენობა ძნელი დასათვლელია. მათ მიერ გამოწვეული ეფექტები თანაბრად მრავალფეროვანია, მონაწილეობს რთული რეაქციების ფორმირებაში: ანთება, ჰემატოპოეზის ზოგიერთი სტადია, ნეიროტროპული და სხვა რეაქციები.
ციტოკინების სისტემის თანდაყოლილი კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი მახასიათებელია ციტოკინების ურთიერთობა და ურთიერთქმედება. ერთის მხრივ, ეს ურთიერთქმედება მდგომარეობს იმაში, რომ ზოგიერთი ციტოკინი, რომელიც მოქმედებს ინდუქტორების ფონზე ან დამოუკიდებლად, იწვევს ან აძლიერებს (ნაკლებად ხშირად თრგუნავს) სხვა ციტოკინების წარმოებას. გამაძლიერებელი ეფექტის ყველაზე ნათელი მაგალითებია პროანთებითი ციტოკინების IL-1b და TNFb აქტივობა, რომლებიც აძლიერებენ საკუთარ წარმოებას და სხვა პროანთებითი ციტოკინების (IL-6, IL-8, სხვა ქიმიოკინების) წარმოქმნას. IL-12 და IL-18 არის IFNγ ინდუქტორები. TGFβ და IL-10, პირიქით, თრგუნავენ სხვადასხვა ციტოკინების გამომუშავებას. IL-6 ავლენს ინჰიბიტორულ აქტივობას პროანთებითი ციტოკინების მიმართ, ხოლო IFNγ და IL-4 ორმხრივად თრგუნავენ ერთმანეთის და შესაბამისი (Th1 და Th2) ჯგუფების ციტოკინების წარმოებას. ციტოკინებს შორის ურთიერთქმედება ასევე ვლინდება ფუნქციურ დონეზე: ზოგიერთი ციტოკინი აძლიერებს ან თრგუნავს სხვა ციტოკინების მოქმედებას. აღწერილია სინერგიები (მაგ., პროანთებითი ციტოკინების ჯგუფში) და ციტოკინის ანტაგონიზმი (მაგ. Th1 და Th2 ციტოკინებს შორის).
მიღებული მონაცემების შეჯამებით, შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ არცერთი ციტოკინი არ არსებობს და არ ავლენს თავის აქტივობას იზოლირებულად - ყველა დონეზე ციტოკინებზე გავლენას ახდენენ ამ კლასის მოლეკულების სხვა წარმომადგენლები. ასეთი მრავალფეროვანი ურთიერთქმედების შედეგი ზოგჯერ შეიძლება მოულოდნელი იყოს. ამრიგად, როდესაც IL-2-ის მაღალი დოზები გამოიყენება თერაპიული მიზნებისთვის, ხდება სიცოცხლისათვის საშიში გვერდითი მოვლენები, რომელთაგან ზოგიერთი (მაგალითად, ტოქსიკური შოკი ბაქტერიემიის გარეშე) შეიძლება აღმოიფხვრას ანტისხეულებით, რომლებიც მიმართულია არა IL-2-ის, არამედ წინააღმდეგ. TNFβ.
ციტოკინის სისტემაში მრავალჯერადი ჯვარედინი ურთიერთქმედების არსებობამ განაპირობა კონცეფცია „ციტოკინის ქსელის“ შექმნა, რომელიც საკმაოდ ნათლად ასახავს ფენომენის არსს.
ციტოკინის ქსელი ხასიათდება შემდეგი თვისებებით:
- · ციტოკინების სინთეზის ინდუქციურობა და მათი რეცეპტორების ექსპრესია;
- · მოქმედების ლოკალიზაცია ციტოკინებისა და მათი რეცეპტორების კოორდინირებული ექსპრესიის გამო იმავე ინდუქტორის გავლენის ქვეშ;
- · ჭარბი რაოდენობა, რომელიც აიხსნება სხვადასხვა ციტოკინების მოქმედების სპექტრების გადაფარვით;
- · ციტოკინების ფუნქციების სინთეზისა და განხორციელების დონეზე გამოვლენილი ურთიერთობები და ურთიერთქმედებები.
სამიზნე უჯრედების ფუნქციების ციტოკინური რეგულირება ხორციელდება ავტოკრინული, პარაკრინული ან ენდოკრინული მექანიზმების გამოყენებით. ზოგიერთ ციტოკინს (IL-1, IL-6, TNF და სხვ.) შეუძლია მონაწილეობა მიიღოს ყველა ჩამოთვლილი მექანიზმის განხორციელებაში.
უჯრედის რეაქცია ციტოკინის ზემოქმედებაზე დამოკიდებულია რამდენიმე ფაქტორზე:
- · უჯრედების ტიპზე და მათ საწყის ფუნქციურ აქტივობაზე;
- · ციტოკინის ადგილობრივ კონცენტრაციაზე;
- · სხვა შუამავლის მოლეკულების არსებობისგან.
ამრიგად, მწარმოებელი უჯრედები, ციტოკინები და მათი სპეციფიკური რეცეპტორები სამიზნე უჯრედებზე ქმნიან ერთ მედიატორ ქსელს. ეს არის მარეგულირებელი პეპტიდების ნაკრები და არა ცალკეული ციტოკინები, რომლებიც განსაზღვრავს უჯრედის საბოლოო პასუხს. ამჟამად ციტოკინის სისტემა განიხილება, როგორც უნივერსალური მარეგულირებელი სისტემა მთელი ორგანიზმის დონეზე, რომელიც უზრუნველყოფს დამცავი რეაქციების განვითარებას (მაგალითად, ინფექციის დროს).
ბოლო წლებში გაჩნდა იდეა ციტოკინის სისტემის შესახებ, რომელიც აერთიანებს:
- 1) მწარმოებელი უჯრედები;
- 2) ხსნადი ციტოკინები და მათი ანტაგონისტები;
- 3) სამიზნე უჯრედები და მათი რეცეპტორები.
ციტოკინების სისტემის სხვადასხვა კომპონენტებში დარღვევები იწვევს მრავალი პათოლოგიური პროცესის განვითარებას და, შესაბამისად, ამ მარეგულირებელ სისტემაში დეფექტების იდენტიფიცირება მნიშვნელოვანია სწორი დიაგნოზისა და ადექვატური თერაპიის დანიშვნისათვის.
ციტოკინის სისტემის ძირითადი კომპონენტები.
ციტოკინის წარმომქმნელი უჯრედები
I. ადაპტაციურ იმუნურ პასუხში ციტოკინის წარმომქმნელი უჯრედების ძირითადი ჯგუფია ლიმფოციტები. მოსვენებული უჯრედები არ გამოყოფენ ციტოკინებს. ანტიგენის ამოცნობისას და რეცეპტორების ურთიერთქმედების მონაწილეობით (CD28-CD80/86 T ლიმფოციტებისთვის და CD40-CD40L B ლიმფოციტებისთვის), ხდება უჯრედების აქტივაცია, რაც იწვევს ციტოკინის გენების ტრანსკრიფციას, გლიკოზირებული უჯრედშორისი პეპტიდების ტრანსკრიპციას და სეკრეციას უჯრედშორისში.
CD4 T დამხმარე უჯრედები წარმოდგენილია სუბპოპულაციებით: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, რომლებიც ერთმანეთისგან განსხვავდებიან სეკრეციული ციტოკინების სპექტრით სხვადასხვა ანტიგენების საპასუხოდ.
Th0 წარმოქმნის ციტოკინების ფართო სპექტრს ძალიან დაბალ კონცენტრაციებში.
Th0 დიფერენციაციის მიმართულება განსაზღვრავს იმუნური პასუხის ორი ფორმის განვითარებას ჰუმორული ან უჯრედული მექანიზმების უპირატესობით.
ანტიგენის ბუნება, მისი კონცენტრაცია, ლოკალიზაცია უჯრედში, ანტიგენის წარმომადგენლობითი უჯრედების ტიპი და ციტოკინების გარკვეული ნაკრები არეგულირებს Th0 დიფერენციაციის მიმართულებას.
დენდრიტული უჯრედები, ანტიგენის მიღებისა და დამუშავების შემდეგ, წარმოადგენენ ანტიგენურ პეპტიდებს Th0 უჯრედებს და წარმოქმნიან ციტოკინებს, რომლებიც არეგულირებენ მათი დიფერენცირების მიმართულებას ეფექტურ უჯრედებად. IL-12 იწვევს IFNg-ს სინთეზს T ლიმფოციტების და hCG-ით. IFN უზრუნველყოფს Th1-ის დიფერენციაციას, რომელიც იწყებს ციტოკინების სეკრეციას (IL-2, IFN, IL-3, TNF-a, ლიმფოტოქსინები), რომლებიც არეგულირებენ რეაქციების განვითარებას უჯრედშიდა პათოგენებზე (დაგვიანებული ტიპის ჰიპერმგრძნობელობა (DTH) და სხვადასხვა სახის უჯრედული ციტოტოქსიკურობა).
IL-4 უზრუნველყოფს Th0-ის დიფერენციაციას Th2-ად. გააქტიურებული Th2 წარმოქმნის ციტოკინებს (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 და სხვ.), რომლებიც განსაზღვრავენ B ლიმფოციტების პროლიფერაციას, მათ შემდგომ დიფერენციაციას პლაზმურ უჯრედებად და ანტისხეულების რეაქციების განვითარებას, ძირითადად უჯრედგარე პათოგენების მიმართ.
IFNg უარყოფითად არეგულირებს Th2 უჯრედების ფუნქციას და, პირიქით, Th2-ის მიერ გამოყოფილი IL-4, IL-10 თრგუნავს Th1-ის ფუნქციას. ამ რეგულირების მოლეკულური მექანიზმი დაკავშირებულია ტრანსკრიფციის ფაქტორებთან. T-bet-ისა და STAT4-ის გამოხატულება, განსაზღვრული IFNu-ით, ხელმძღვანელობს T უჯრედების დიფერენციაციას Th1 გზის გასწვრივ და თრგუნავს Th2-ის განვითარებას. IL-4 იწვევს GATA-3-ისა და STAT6-ის ექსპრესიას, რაც, შესაბამისად, უზრუნველყოფს გულუბრყვილო Th0 უჯრედების Th2-ად გარდაქმნას.
ბოლო წლებში აღწერილია დამხმარე T უჯრედების სპეციალური სუბპოპულაცია (Th17), რომლებიც აწარმოებენ IL-17-ს. IL-17 ოჯახის წევრები შეიძლება გამოიხატოს გააქტიურებული მეხსიერების უჯრედებით (CD4CD45RO), γ5T უჯრედებით, NKT უჯრედებით, ნეიტროფილებით, მონოციტებით IL-23, IL-6, TGFβ წარმოებული მაკროფაგების და დენდრიტული უჯრედების გავლენით. მთავარი დიფერენციაციის ფაქტორი ადამიანებში არის ROR-C, თაგვებში ეს არის ROR-gl. ნაჩვენებია IL-17-ის მთავარი როლი ქრონიკული ანთების და აუტოიმუნური პათოლოგიის განვითარებაში.
გარდა ამისა, თიმუსის T უჯრედებს შეუძლიათ დიფერენცირდნენ ბუნებრივ მარეგულირებელ უჯრედებად (Tregs), რომლებიც გამოხატავენ CD4+ CD25+ ზედაპირულ მარკერებს და ტრანსკრიფციის ფაქტორს FOXP3. ამ უჯრედებს შეუძლიათ დათრგუნონ Th1 და Th2 უჯრედების მიერ შუამავლობით გამოწვეული იმუნური პასუხი უჯრედებთან პირდაპირი კონტაქტით და TGFβ და IL-10 სინთეზით.
T-ციტოტოქსიური უჯრედები (CD8+), ბუნებრივი მკვლელი უჯრედები, არიან ციტოკინების სუსტი მწარმოებლები, როგორიცაა ინტერფერონები, TNF-a და ლიმფოტოქსინები.
ერთ-ერთი Th ქვეპოპულაციის გადაჭარბებულმა გააქტიურებამ შეიძლება განსაზღვროს იმუნური პასუხის ერთ-ერთი ვარიანტის განვითარება. Th-ის აქტივაციის ქრონიკულმა დისბალანსმა შეიძლება გამოიწვიოს იმუნოპათოლოგიური მდგომარეობების ფორმირება, რომლებიც დაკავშირებულია ალერგიის გამოვლინებებთან, აუტოიმუნურ პათოლოგიებთან, ქრონიკულ ანთებით პროცესებთან და ა.შ.
II. თანდაყოლილ იმუნურ სისტემაში ციტოკინების მთავარი მწარმოებლები არიან მიელოიდური უჯრედები. Toll-ის მსგავსი რეცეპტორების (TLRs) გამოყენებით, ისინი ცნობენ სხვადასხვა პათოგენების მსგავს მოლეკულურ სტრუქტურებს, ეგრეთ წოდებულ პათოგენთან ასოცირებულ მოლეკულურ შაბლონებს (PAMPs), მაგალითად, გრამუარყოფითი ბაქტერიების ლიპოპოლისაქარიდებს (LPS), ლიპოტეიქოის მჟავებს, გრამის პეპტიდოგლიკანებს. -დადებითი მიკროორგანიზმები, ფლაგელინი, არამეთილირებული CpG გამეორებებით მდიდარი დნმ და ა.შ. TLR-თან ამ ურთიერთქმედების შედეგად, ხდება უჯრედშიდა სიგნალის გადაცემის კასკადი, რაც იწვევს ციტოკინების ორი ძირითადი ჯგუფის გენების ექსპრესიას: ანთების საწინააღმდეგო და ტიპის. 1 IFN. ძირითადად ეს ციტოკინები (IL-1, -6, -8, -12, TNFa, GM-CSF, IFN, ქიმიოკინები და ა.შ.) იწვევენ ანთების განვითარებას და მონაწილეობენ სხეულის დაცვაში ბაქტერიული და ვირუსული ინფექციებისგან. .
III. უჯრედები, რომლებიც არ არის დაკავშირებული იმუნურ სისტემასთან (შემაერთებელი ქსოვილის უჯრედები, ეპითელიუმი, ენდოთელიუმი) კონსტიტუციურად გამოყოფენ ზრდის აუტოკრინულ ფაქტორებს (FGF, EGF, TGFr და ა.შ.). და ციტოკინები, რომლებიც ხელს უწყობენ ჰემატოპოეზის უჯრედების გამრავლებას.
ციტოკინების გადაჭარბებული ექსპრესია სახიფათოა ორგანიზმისთვის და შეიძლება გამოიწვიოს გადაჭარბებული ანთებითი რეაქციის, მწვავე ფაზის პასუხის განვითარება. სხვადასხვა ინჰიბიტორები მონაწილეობენ პროანთებითი ციტოკინების წარმოების რეგულირებაში. ამრიგად, აღწერილია მთელი რიგი ნივთიერებები, რომლებიც არასპეციფიკურად აკავშირებენ ციტოკინს IL-1 და ხელს უშლიან მისი ბიოლოგიური მოქმედების გამოვლინებას (a2-მაკროგლობულინი, კომპლემენტის C3-კომპონენტი, ურომოდულინი). IL-1-ის სპეციფიკურ ინჰიბიტორებს მიეკუთვნება ხსნადი მატყუარა რეცეპტორები, ანტისხეულები და IL-1 რეცეპტორის ანტაგონისტი (IL-1RA). ანთების განვითარებასთან ერთად იზრდება IL-1RA გენის ექსპრესია. მაგრამ ნორმალურადაც კი, ეს ანტაგონისტი იმყოფება სისხლში მაღალი კონცენტრაციით (1 ნგ/მლ-მდე ან მეტი), რაც ბლოკავს ენდოგენური IL-1-ის მოქმედებას.
სამიზნე უჯრედები
ციტოკინების ზემოქმედება სამიზნე უჯრედებზე ხდება სპეციფიკური რეცეპტორების მეშვეობით, რომლებიც აკავშირებენ ციტოკინებს ძალიან მაღალი აფინურობით და ცალკეულ ციტოკინებს შეუძლიათ გამოიყენონ საერთო რეცეპტორული ქვედანაყოფები. თითოეული ციტოკინი უკავშირდება თავის სპეციფიკურ რეცეპტორს.
ციტოკინის რეცეპტორები ტრანსმემბრანული ცილებია და იყოფა 5 ძირითად ტიპად. ყველაზე გავრცელებულია ეგრეთ წოდებული ჰემატოპოეტინის ტიპის რეცეპტორები, რომლებსაც აქვთ ორი უჯრედგარე დომენი, რომელთაგან ერთი შეიცავს ამინომჟავების ნარჩენების საერთო თანმიმდევრობას ტრიპტოფანის და სერინის ორი გამეორებით, გამოყოფილი ნებისმიერი ამინომჟავით (WSXWS მოტივი). მეორე ტიპის რეცეპტორს შეიძლება ჰქონდეს ორი უჯრედგარე დომენი დიდი რაოდენობით შენახული ცისტეინებით. ეს არის IL-10 და IFN ოჯახის რეცეპტორები. მესამე ტიპი წარმოდგენილია ციტოკინის რეცეპტორებით, რომლებიც მიეკუთვნება TNF ჯგუფს. ციტოკინის რეცეპტორების მეოთხე ტიპი მიეკუთვნება იმუნოგლობულინის რეცეპტორების ზეოჯახს, რომლებსაც აქვთ უჯრედგარე დომენები, რომლებიც სტრუქტურაში იმუნოგლობულინის მოლეკულების დომენებს წააგავს. მეხუთე ტიპის რეცეპტორები, რომლებიც აკავშირებენ ქიმიოკინების ოჯახის მოლეკულებს, წარმოდგენილია ტრანსმემბრანული პროტეინებით, რომლებიც კვეთენ უჯრედის მემბრანას 7 ადგილას. ციტოკინის რეცეპტორები შეიძლება არსებობდეს ხსნადი ფორმით, ხოლო ინარჩუნებენ ლიგანდების შეკავშირების უნარს.
ციტოკინებს შეუძლიათ გავლენა მოახდინონ სამიზნე უჯრედების პროლიფერაციაზე, დიფერენციაციაზე, ფუნქციურ აქტივობასა და აპოპტოზზე. ციტოკინების ბიოლოგიური აქტივობის გამოვლინება სამიზნე უჯრედებში დამოკიდებულია სხვადასხვა უჯრედშიდა სისტემების მონაწილეობაზე რეცეპტორიდან სიგნალის გადაცემაში, რაც დაკავშირებულია სამიზნე უჯრედების მახასიათებლებთან. აპოპტოზის სიგნალი ხორციელდება, სხვა საკითხებთან ერთად, TNF რეცეპტორების ოჯახის კონკრეტული რეგიონის, ე.წ. „სიკვდილის“ დომენის გამოყენებით. დიფერენცირებისა და გააქტიურების სიგნალები გადაეცემა უჯრედშიდა პროტეინებით Jak-STAT - სიგნალის გადამყვანები და ტრანსკრიფციის აქტივატორები. G პროტეინები მონაწილეობენ ქიმიოკინებიდან სიგნალის გადაცემაში, რაც იწვევს უჯრედების მიგრაციას და ადჰეზიას.
ბოლო კომპონენტი, ციტოკინები და მათი ანტაგონისტები, აღწერილი იყო ზემოთ.
ციტოკინების გამოვლენის მეთოდები
ს.ვ. სენიკოვი, ა.ნ. სილკოვი
მიმოხილვა ეძღვნება ამჟამად გამოყენებულ ციტოკინების შესწავლის ძირითად მეთოდებს. მოკლედ არის აღწერილი მეთოდების შესაძლებლობები და მიზანი. წარმოდგენილია ციტოკინის გენის ექსპრესიის ანალიზის მიდგომების სხვადასხვა მეთოდების უპირატესობები და უარყოფითი მხარეები ნუკლეინის მჟავების დონეზე და ცილების წარმოების დონეზე. (ციტოკინები და ანთება. 2005. T. 4, No. 1. გვ. 22-27.)
საკვანძო სიტყვები:მიმოხილვა, ციტოკინები, განსაზღვრის მეთოდები.
შესავალი
ციტოკინები არის მარეგულირებელი ცილები, რომლებიც ქმნიან შუამავლების უნივერსალურ ქსელს, დამახასიათებელია როგორც იმუნური სისტემისთვის, ასევე სხვა ორგანოებისა და ქსოვილების უჯრედებისთვის. ყველა უჯრედული მოვლენა ხდება ამ კლასის მარეგულირებელი ცილების კონტროლის ქვეშ: პროლიფერაცია, დიფერენციაცია, აპოპტოზი, უჯრედების სპეციალიზებული ფუნქციური აქტივობა. თითოეული ციტოკინის ზემოქმედება უჯრედებზე ხასიათდება პლეიოტროპიით, სხვადასხვა შუამავლების მოქმედების სპექტრი გადახურულია და, ძირითადად, უჯრედის საბოლოო ფუნქციური მდგომარეობა დამოკიდებულია რამდენიმე ციტოკინის სინერგიულად მოქმედზე. ამრიგად, ციტოკინის სისტემა არის შუამავლების უნივერსალური, პოლიმორფული მარეგულირებელი ქსელი, რომელიც შექმნილია სხეულის ჰემატოპოეზურ, იმუნურ და სხვა ჰომეოსტატურ სისტემებში უჯრედული ელემენტების პროლიფერაციის, დიფერენციაციის, აპოპტოზის და ფუნქციური აქტივობის პროცესების გასაკონტროლებლად.
ცოტა დრო გავიდა პირველი ციტოკინების აღწერიდან. თუმცა, მათმა კვლევამ განაპირობა ცოდნის ვრცელი მონაკვეთის იდენტიფიცირება - ციტოკინოლოგია, რომელიც ცოდნის სხვადასხვა დარგის განუყოფელი ნაწილია და, პირველ რიგში, იმუნოლოგია, რამაც ძლიერი იმპულსი მისცა ამ შუამავლების შესწავლას. ციტოკინოლოგია მოიცავს ყველა კლინიკურ დისციპლინას, დაწყებული დაავადებების ეტიოლოგიიდან და პათოგენეზიდან დაწყებული სხვადასხვა პათოლოგიური მდგომარეობის პროფილაქტიკით და მკურნალობამდე. შესაბამისად, მეცნიერმა მკვლევარებმა და კლინიცისტებმა უნდა ისწავლონ მარეგულირებელი მოლეკულების მრავალფეროვნება და მკაფიოდ გააცნობიერონ თითოეული ციტოკინის როლი შესწავლილ პროცესებში.
ციტოკინების განსაზღვრის მეთოდებმა განიცადა ძალიან სწრაფი ევოლუცია 20 წლის განმავლობაში ინტენსიური კვლევის განმავლობაში და დღეს წარმოადგენს სამეცნიერო ცოდნის მთელ სფეროს. მათი მუშაობის დასაწყისში, ციტოკინოლოგიის მკვლევარები აწყდებიან მეთოდის არჩევის საკითხს. და აქ მკვლევარმა ზუსტად უნდა იცოდეს რა ინფორმაცია უნდა მოიპოვოს თავისი მიზნის მისაღწევად. ამჟამად შემუშავებულია ციტოკინური სისტემის შეფასების ასობით სხვადასხვა მეთოდი, რომელიც გვაწვდის მრავალფეროვან ინფორმაციას ამ სისტემის შესახებ. ციტოკინები შეიძლება შეფასდეს სხვადასხვა ბიოლოგიურ გარემოში მათი სპეციფიკური ბიოლოგიური აქტივობის მიხედვით. მათი რაოდენობრივი დადგენა შესაძლებელია იმუნოანალიზის მთელი რიგი მეთოდების გამოყენებით პოლი- და მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. ციტოკინების სეკრეტორული ფორმების შესწავლის გარდა, მათი უჯრედშორისი შემცველობა და ქსოვილებში წარმოება შეიძლება შესწავლილი იქნას ნაკადის ციტომეტრიის, Western blotting-ის და in situ იმუნოჰისტოქიმიის გამოყენებით. ძალიან მნიშვნელოვანი ინფორმაციის მიღება შესაძლებელია ციტოკინის mRNA-ს ექსპრესიის, mRNA-ს სტაბილურობის, ციტოკინის mRNA იზოფორმების არსებობის და ბუნებრივი ანტიმგრძნობიარე ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობების შესწავლით. ციტოკინის გენების ალელური ვარიანტების შესწავლას შეუძლია მნიშვნელოვანი ინფორმაციის მიწოდება კონკრეტული შუამავლის გენეტიკურად დაპროგრამებული მაღალი ან დაბალი წარმოების შესახებ. თითოეულ მეთოდს აქვს თავისი ნაკლოვანებები და უპირატესობები, საკუთარი გარჩევადობა და განსაზღვრის სიზუსტე. მკვლევარის იგნორირებამ და ამ ნიუანსების არასწორად გაგებამ შეიძლება მიიყვანოს მცდარ დასკვნებამდე.
ციტოკინების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრა
აღმოჩენის ისტორია და ციტოკინების შესწავლის პირველი ნაბიჯები მჭიდროდ იყო დაკავშირებული იმუნოკომპეტენტური უჯრედების და უჯრედული ხაზების გაშენებასთან. შემდეგ ნაჩვენები იქნა ხსნადი ცილის რიგი ფაქტორების მარეგულირებელი ეფექტი (ბიოლოგიური აქტივობა) ლიმფოციტების პროლიფერაციულ აქტივობაზე, იმუნოგლობულინების სინთეზზე და იმუნური რეაქციების განვითარებაზე in vitro მოდელებში. მედიატორების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრის ერთ-ერთი პირველი მეთოდია ადამიანის ლიმფოციტების მიგრაციის ფაქტორის და მისი დათრგუნვის ფაქტორის განსაზღვრა. ციტოკინების ბიოლოგიური ეფექტების შესწავლის შემდეგ გაჩნდა მათი ბიოლოგიური აქტივობის შეფასების სხვადასხვა მეთოდი. ამრიგად, IL-1 განისაზღვრა თაგვის თიმოციტების პროლიფერაციის შეფასებით in vitro, IL-2 - ლიმფობლასტების პროლიფერაციული აქტივობის სტიმულირების უნარით, IL-3 - ჰემატოპოეზური კოლონიების ზრდით in vitro, IL-4 - მიერ. კომიტოგენური ეფექტი, Ia ცილების ექსპრესიის გაზრდით, IgG1 და IgE წარმოქმნის ინდუცირებით და ა.შ. . ამ მეთოდების ჩამონათვალი შეიძლება გაგრძელდეს, ის მუდმივად განახლდება ხსნადი ფაქტორების ახალი ბიოლოგიური აქტივობების აღმოჩენის გამო. მათი მთავარი ნაკლი არის მეთოდების არასტანდარტული ხასიათი და მათი გაერთიანების შეუძლებლობა. ციტოკინების ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრის მეთოდების შემდგომმა განვითარებამ განაპირობა კონკრეტული ციტოკინისადმი მგრძნობიარე, ანუ მულტიმგრძნობიარე ხაზების დიდი რაოდენობით უჯრედების ხაზების შექმნა. ამ ციტოკინზე პასუხისმგებელი უჯრედების უმეტესობა ახლა უკვე შეგიძლიათ იხილოთ კომერციულად განაწილებული უჯრედული ხაზების სიაში. მაგალითად, IL-1a და b შესამოწმებლად გამოიყენება D10S უჯრედული ხაზი, IL-2 და IL-15 - CTLL-2 უჯრედული ხაზი, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9. , IL-13, GM-CSF - TF-1 უჯრედული ხაზი, IL-6 - B9 უჯრედული ხაზისთვის, IL-7 - 2E8 უჯრედული ხაზისთვის, TNFa და TNFb - L929 უჯრედული ხაზისთვის, IFNg - WiDr უჯრედული ხაზისთვის, IL-18 - უჯრედის ხაზი KG-1.
ამასთან, იმუნოაქტიური ცილების შესწავლის ასეთ მიდგომას, ცნობილ უპირატესობებთან ერთად, როგორიცაა მომწიფებული და აქტიური ცილების რეალური ბიოლოგიური აქტივობის გაზომვა, მაღალი რეპროდუქციულობა სტანდარტიზებულ პირობებში, ასევე აქვს თავისი ნაკლოვანებები. ეს მოიცავს, პირველ რიგში, უჯრედული ხაზების მგრძნობელობას არა ერთი ციტოკინის, არამედ რამდენიმე დაკავშირებული ციტოკინის მიმართ, რომელთა ბიოლოგიური ეფექტები ერთმანეთს ემთხვევა. გარდა ამისა, ჩვენ არ შეგვიძლია გამოვრიცხოთ სამიზნე უჯრედების მიერ სხვა ციტოკინების წარმოების ინდუქციის შესაძლებლობა, რამაც შეიძლება დაამახინჯოს ტესტის პარამეტრი (ჩვეულებრივ პროლიფერაცია, ციტოტოქსიკურობა, ქიმიოტაქსია). ჩვენ ჯერ არ ვიცით ყველა ციტოკინი და არა ყველა მათი ეფექტი, ამიტომ ჩვენ ვაფასებთ არა თავად ციტოკინს, არამედ მთლიან სპეციფიკურ ბიოლოგიურ აქტივობას. ამრიგად, ბიოლოგიური აქტივობის შეფასება, როგორც სხვადასხვა მედიატორების მთლიანი აქტივობა (არასაკმარისი სპეციფიკა) ამ მეთოდის ერთ-ერთი მინუსია. გარდა ამისა, ციტოკინისადმი მგრძნობიარე ხაზების გამოყენებით, შეუძლებელია არააქტივირებული მოლეკულების და მასთან დაკავშირებული ცილების აღმოჩენა. ეს ნიშნავს, რომ ასეთი მეთოდები არ ასახავს ციტოკინების ნამდვილ წარმოებას. უჯრედული ხაზების გამოყენების კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი მინუსი არის უჯრედული კულტურის ლაბორატორიის საჭიროება. გარდა ამისა, უჯრედების ზრდისა და შესწავლილი ცილებითა და მედიით მათი ინკუბაციის ყველა პროცედურა დიდ დროს მოითხოვს. ასევე უნდა აღინიშნოს, რომ გრძელვადიანი გამოყენების უჯრედული ხაზები საჭიროებს განახლებას ან ხელახლა სერტიფიცირებას, რადგან გაშენების შედეგად მათ შეუძლიათ მუტაცია და მოდიფიცირება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს მათი მგრძნობელობის ცვლილება შუამავლების მიმართ და სიზუსტის დაქვეითება. ბიოლოგიური აქტივობის განსაზღვრა. თუმცა, ეს მეთოდი იდეალურია რეკომბინანტული შუამავლების სპეციფიკური ბიოლოგიური აქტივობის შესამოწმებლად.
ციტოკინების რაოდენობრივი განსაზღვრა ანტისხეულების გამოყენებით
იმუნოკომპეტენტური და სხვა ტიპის უჯრედების მიერ წარმოებული ციტოკინები გამოიყოფა უჯრედშორის სივრცეში პარაკრინული და აუტოკრინული სასიგნალო ურთიერთქმედების განსახორციელებლად. ამ ცილების კონცენტრაციით სისხლის შრატში ან პირობით გარემოში შეიძლება ვიმსჯელოთ პათოლოგიური პროცესის ბუნებაზე და პაციენტში გარკვეული უჯრედული ფუნქციების ჭარბი ან დეფიციტის შესახებ.
ციტოკინების გამოვლენის მეთოდები სპეციფიური ანტისხეულების გამოყენებით დღეს ამ ცილების ყველაზე გავრცელებული გამოვლენის სისტემებია. ამ მეთოდებმა გაიარეს მოდიფიკაციების მთელი სერია სხვადასხვა ეტიკეტების გამოყენებით (რადიოიზოტოპური, ფლუორესცენტური, ელექტროქიმილუმინესცენტური, ფერმენტული და ა.შ.). თუ რადიოიზოტოპურ მეთოდებს აქვთ მთელი რიგი მინუსები, რომლებიც დაკავშირებულია რადიოაქტიური ეტიკეტის გამოყენებასთან და ეტიკეტირებული რეაგენტების გამოყენების დროში შეზღუდული შესაძლებლობით (ნახევარგამოყოფის პერიოდი), მაშინ ყველაზე ფართოდ გამოიყენება ფერმენტთან დაკავშირებული იმუნოსორბენტული მეთოდები. ისინი დაფუძნებულია ფერმენტული რეაქციის უხსნადი პროდუქტების ვიზუალიზაციაზე, რომლებიც შთანთქავს ცნობილი ტალღის სიგრძის სინათლეს იმ რაოდენობით, რომელიც ექვივალენტურია ანალიზის კონცენტრაციაზე. მყარ პოლიმერულ ბაზაზე დაფარული ანტისხეულები გამოიყენება გასაზომი ნივთიერებების დასაკავშირებლად და ვიზუალიზაციისთვის გამოიყენება ფერმენტებთან კონიუგირებული ანტისხეულები, როგორც წესი, ტუტე ფოსფატაზას ან ცხენის პეროქსიდაზას.
მეთოდის უპირატესობები აშკარაა: განსაზღვრის მაღალი სიზუსტე სტანდარტიზებულ პირობებში რეაგენტების შესანახად და პროცედურების განსახორციელებლად, რაოდენობრივი ანალიზი და განმეორებადობა. ნაკლოვანებები მოიცავს აღმოჩენილი კონცენტრაციების შეზღუდულ დიაპაზონს, რის შედეგადაც ყველა კონცენტრაცია, რომელიც აღემატება გარკვეულ ზღვარს, მის ტოლფასად ითვლება. უნდა აღინიშნოს, რომ მეთოდის დასრულებისთვის საჭირო დრო განსხვავდება მწარმოებლის რეკომენდაციების მიხედვით. თუმცა, ნებისმიერ შემთხვევაში, საუბარია რეაგენტების ინკუბაციისა და რეცხვისთვის საჭირო რამდენიმე საათზე. გარდა ამისა, განისაზღვრება ციტოკინების ლატენტური და შეკრული ფორმები, რომლებიც მათი კონცენტრაციით შეიძლება მნიშვნელოვნად აღემატებოდეს თავისუფალ ფორმებს, ძირითადად პასუხისმგებელნი არიან შუამავლის ბიოლოგიურ აქტივობაზე. ამიტომ მიზანშეწონილია ამ მეთოდის გამოყენება მედიატორის ბიოლოგიური აქტივობის შეფასების მეთოდებთან ერთად.
იმუნოანალიზის მეთოდის კიდევ ერთი მოდიფიკაცია, რომელმაც ფართო გამოყენება ჰპოვა, არის ელექტროქიმილუმინესცენტური მეთოდი (ECL) ცილების დასადგენად რუთენიუმით და ბიოტინით ეტიკეტირებული ანტისხეულების გამოყენებით. ამ მეთოდს აქვს შემდეგი უპირატესობები რადიოიზოტოპურ და იმუნოფერმენტულ მეთოდებთან შედარებით: განხორციელების სიმარტივე, ტექნიკის შესრულების მოკლე დრო, სარეცხი პროცედურების არარსებობა, ნიმუშის მცირე მოცულობა, ციტოკინების აღმოჩენილი კონცენტრაციების დიდი დიაპაზონი შრატში და კონდიცირებულ გარემოში, მაღალი. მეთოდის მგრძნობელობა და მისი განმეორებადობა. განხილული მეთოდი მისაღებია როგორც სამეცნიერო, ასევე კლინიკურ კვლევებში გამოსაყენებლად.
ბიოლოგიურ გარემოში ციტოკინების შეფასების შემდეგი მეთოდი შემუშავებულია ნაკადის ფლუორიმეტრიის ტექნოლოგიაზე დაყრდნობით. ის საშუალებას გაძლევთ ერთდროულად შეაფასოთ ასობით ცილა ნიმუშში. ამჟამად შექმნილია კომერციული ნაკრები 17-მდე ციტოკინის დასადგენად. თუმცა, ამ მეთოდის უპირატესობები ასევე განსაზღვრავს მის ნაკლოვანებებს. ჯერ ერთი, შრომატევადია რამდენიმე ცილის დასადგენად ოპტიმალური პირობების შერჩევა და მეორეც, ციტოკინების წარმოება კასკადური ხასიათისაა, სხვადასხვა დროს წარმოების პიკებით. ამიტომ, ცილების დიდი რაოდენობის ერთდროულად განსაზღვრა ყოველთვის არ არის ინფორმატიული.
ზოგადი მოთხოვნა იმუნოანალიზის მეთოდების გამოყენებით ე.წ. "სენდვიჩი" არის წყვილი ანტისხეულების ფრთხილად შერჩევა, რომელიც საშუალებას იძლევა განისაზღვროს გასაანალიზებელი ცილის თავისუფალი ან შეკრული ფორმა, რაც აწესებს შეზღუდვებს ამ მეთოდზე და რომელიც ყოველთვის უნდა იყოს გათვალისწინებული მიღებული მონაცემების ინტერპრეტაციისას. ეს მეთოდები განსაზღვრავს ციტოკინების მთლიან გამომუშავებას სხვადასხვა უჯრედების მიერ, იმავდროულად, იმუნოკომპეტენტური უჯრედების მიერ ციტოკინების ანტიგენ-სპეციფიკური გამომუშავება შეიძლება მხოლოდ საცდელად შეფასდეს.
ახლა შემუშავებულია ELISpot (Enzyme-Liked ImmunoSpot) სისტემა, რომელიც დიდწილად გამორიცხავს ამ ნაკლოვანებებს. მეთოდი იძლევა ციტოკინის წარმოების ნახევრად რაოდენობრივ შეფასებას ცალკეული უჯრედების დონეზე. ამ მეთოდის მაღალი გარჩევადობა შესაძლებელს ხდის ანტიგენით სტიმულირებული ციტოკინის წარმოების შეფასებას, რაც ძალიან მნიშვნელოვანია სპეციფიკური იმუნური პასუხის შესაფასებლად.
შემდეგი მეთოდი, რომელიც ფართოდ გამოიყენება სამეცნიერო მიზნებისთვის, არის ციტოკინების უჯრედშიდა განსაზღვრა ნაკადის ციტომეტრიით. მისი უპირატესობები აშკარაა. ჩვენ შეგვიძლია ფენოტიპურად დავახასიათოთ ციტოკინის წარმომქმნელი უჯრედების პოპულაცია და/ან განვსაზღვროთ ცალკეული უჯრედების მიერ წარმოებული ციტოკინების სპექტრი, ამ წარმოების შედარებით რაოდენობრივი დახასიათების შესაძლებლობით. თუმცა, აღწერილი მეთოდი საკმაოდ რთულია და მოითხოვს ძვირადღირებულ აღჭურვილობას.
მეთოდების შემდეგი სერია, რომელიც ძირითადად გამოიყენება სამეცნიერო მიზნებისთვის, არის იმუნოჰისტოქიმიური მეთოდები ეტიკეტირებული მონოკლონური ანტისხეულების გამოყენებით. უპირატესობები აშკარაა - ციტოკინის წარმოების განსაზღვრა უშუალოდ ქსოვილებში (in situ), სადაც ხდება სხვადასხვა იმუნოლოგიური რეაქციები. თუმცა, განხილული მეთოდები ძალიან შრომატევადია და არ იძლევა ზუსტ რაოდენობრივ მონაცემებს.
ა. ინტერფერონები (IFN):
1. ბუნებრივი IFN (1 თაობა):
2. რეკომბინანტული IFN (მე-2 თაობა):
ა) ხანმოკლე მოქმედება:
IFN a2b: ინტრონი-A
IFN β: Avonex და ა.შ.
(პეგილირებული IFN): პეგინტერფერონი
B. ინტერფერონის ინდუქტორები (ინტერფერონოგენები):
1. სინთეტიკური– ციკლოფერონი, ტილორონი, დიბაზოლი და ა.შ.
2. ბუნებრივი- რიდოსტინი და ა.შ.
IN. ინტერლეიკინები : რეკომბინანტული ინტერლეუკინი-2 (რონკოლეუკინი, ალდესლეუკინი, პროლეუკინი, ) , რეკომბინანტული ინტერლეუკინი 1-ბეტა (ბეტალეუკინი).
გ. კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები (მოლგრამოსტიმი და ა.შ.)
პეპტიდური პრეპარატები
თიმის პეპტიდური პრეპარატები .
თიმუსის ჯირკვლის მიერ წარმოქმნილი პეპტიდური ნაერთები ასტიმულირებს T ლიმფოციტების მომწიფებას(თიმოპოეტინები).
თავდაპირველად დაბალი დონით, ტიპიური პეპტიდების პრეპარატები ზრდის T უჯრედების რაოდენობას და მათ ფუნქციურ აქტივობას.
რუსეთში პირველი თაობის თიმუსის წამლების დამფუძნებელი იყო ტაქტივინი, რომელიც წარმოადგენს მსხვილფეხა რქოსანი პირუტყვის თიმუსის ჯირკვლიდან ამოღებულ პეპტიდების კომპლექსს. თიმის პეპტიდების კომპლექსის შემცველი პრეპარატები ასევე მოიცავს ტიმალინი, ტიმოპტინიდა სხვები და თიმუსის ექსტრაქტების შემცველი - ტიმოსტიმულინი და ვილოსენი.
პეპტიდური პრეპარატები მსხვილფეხა რქოსანი თიმუსისგან თიმალინი, თიმოსტიმულინიინიშნება ინტრამუსკულურად და ტაქტივინი, ტიმოპტინი- კანის ქვეშ, ძირითადად უჯრედული იმუნიტეტის უკმარისობის შემთხვევაში:
T- იმუნოდეფიციტის დროს,
ვირუსული ინფექციები,
სიმსივნეების სხივური თერაპიისა და ქიმიოთერაპიის დროს ინფექციების პროფილაქტიკისთვის.
პირველი თაობის თიმის წამლების კლინიკური ეფექტურობა ეჭვგარეშეა, მაგრამ მათ აქვთ ერთი ნაკლი: ისინი წარმოადგენენ ბიოლოგიურად აქტიური პეპტიდების განუყოფელ ნარევს, რომელთა სტანდარტიზაცია საკმაოდ რთულია.
თიმის წარმოშობის წამლების სფეროში პროგრესი მიმდინარეობდა მეორე და მესამე თაობის წამლების შექმნით - ბუნებრივი თიმის ჰორმონების სინთეზური ანალოგები ან ამ ჰორმონების ფრაგმენტები ბიოლოგიური აქტივობით.
თანამედროვე წამალი იმუნოფანი -ჰექსაპეპტიდი, თიმოპოეტინის აქტიური ცენტრის სინთეზური ანალოგი, გამოიყენება იმუნოდეფიციტისა და სიმსივნეებისთვის. პრეპარატი ასტიმულირებს IL-2-ის წარმოქმნას იმუნოკომპეტენტური უჯრედების მიერ, ზრდის ლიმფოიდური უჯრედების მგრძნობელობას ამ ლიმფოკინის მიმართ, ამცირებს TNF-ის (სიმსივნური ნეკროზის ფაქტორი) გამომუშავებას და აქვს მარეგულირებელი ეფექტი იმუნური შუამავლების (ანთება) და იმუნოგლობულინების გამომუშავებაზე. .
ძვლის ტვინის პეპტიდური პრეპარატები
მიელოპიდურიმიღებული ძუძუმწოვრების (ხბოები, ღორები) ძვლის ტვინის უჯრედების კულტურიდან. პრეპარატის მოქმედების მექანიზმი დაკავშირებულია B და T უჯრედების პროლიფერაციისა და ფუნქციური აქტივობის სტიმულირებასთან.
ორგანიზმში ამ წამლის სამიზნედ ითვლება B ლიმფოციტები.იმუნო- ან ჰემატოპოეზის დარღვევის შემთხვევაში, მიელოპიდის შეყვანა იწვევს ძვლის ტვინის უჯრედების ზოგადი მიტოზური აქტივობის ზრდას და მათი დიფერენცირების მიმართულებას მომწიფებული B-ლიმფოციტებისკენ.
მიელოპიდი გამოიყენება მეორადი იმუნოდეფიციტის პირობების კომპლექსურ თერაპიაში, ჰუმორული იმუნიტეტის უპირატესი დაზიანებით, ქირურგიული ჩარევის, ტრავმის, ოსტეომიელიტის, არასპეციფიკური ფილტვის დაავადებების, ქრონიკული პიოდერმიის შემდეგ ინფექციური გართულებების პროფილაქტიკისთვის. პრეპარატის გვერდითი მოვლენებია თავბრუსხვევა, სისუსტე, გულისრევა, ჰიპერემია და ტკივილი ინექციის ადგილზე.
ამ ჯგუფის ყველა პრეპარატი უკუნაჩვენებია ორსულ ქალებში; მიელოპიდი და იმუნოფანი უკუნაჩვენებია დედასა და ნაყოფს შორის Rh კონფლიქტის არსებობისას.
იმუნოგლობულინის პრეპარატები
ადამიანის იმუნოგლობულინები
ა) იმუნოგლობულინები ინტრამუსკულარული შეყვანისთვის
არასპეციფიკური:ნორმალური ადამიანის იმუნოგლობულინი
Კონკრეტული:იმუნოგლობულინი ადამიანის B ჰეპატიტის წინააღმდეგ, ადამიანის იმუნოგლობულინი ანტისტაფილოკოკური, ადამიანის იმუნოგლობულინი ანტიტეტანუსი, ადამიანის იმუნოგლობულინი ტკიპებით გამოწვეული ენცეფალიტის წინააღმდეგ, ადამიანის იმუნოგლობულინი ცოფის ვირუსის წინააღმდეგ და ა.შ.
ბ) იმუნოგლობულინები ინტრავენური შეყვანისთვის
არასპეციფიკური:ნორმალური ადამიანის იმუნოგლობულინი ინტრავენური შეყვანისთვის (გაბრიგლობინი, იმუნოვენინი, ინტრაგლობინი, ჰუმაგლობინი)
Კონკრეტული:იმუნოგლობულინი ადამიანის B ჰეპატიტის წინააღმდეგ (ნეოჰეპატექტი), პენტაგლობინი (შეიცავს ანტიბაქტერიულ IgM, IgG, IgA), იმუნოგლობულინი ციტომეგალოვირუსის წინააღმდეგ (ციტოტექტი), ადამიანის იმუნოგლობულინი ტკიპებით გამოწვეული ენცეფალიტის წინააღმდეგ, ცოფის საწინააღმდეგო IG და ა.შ.
გ) იმუნოგლობულინები პერორალური მიღებისთვის:იმუნოგლობულინის კომპლექსის მომზადება (ICP) ენტერალური გამოყენებისათვის მწვავე ნაწლავური ინფექციების დროს; როტავირუსის საწინააღმდეგო იმუნოგლობულინი პერორალური მიღებისთვის.
ჰეტეროლოგიური იმუნოგლობულინები:
ცოფის საწინააღმდეგო იმუნოგლობულინი ცხენის შრატიდან, ცხენის პოლივალენტური განგრენოზის საწინააღმდეგო შრატი და ა.შ.
არასპეციფიკური იმუნოგლობულინების პრეპარატები გამოიყენება პირველადი და მეორადი იმუნოდეფიციტის დროს, სპეციფიკური იმუნოგლობულინების პრეპარატები გამოიყენება შესაბამისი ინფექციებისთვის (თერაპიული ან პროფილაქტიკური მიზნებისათვის).
ციტოკინები და მათზე დაფუძნებული პრეპარატები
განვითარებული იმუნური პასუხის რეგულირებას ახორციელებენ ციტოკინები - ენდოგენური იმუნომარეგულირებელი მოლეკულების რთული კომპლექსი, რომლებიც საფუძვლად უდევს როგორც ბუნებრივი, ისე რეკომბინანტული იმუნომოდულატორული პრეპარატების დიდი ჯგუფის შექმნას.
ინტერფერონები (IFN):
1. ბუნებრივი IFN (1 თაობა):
ალფაფერონები: ადამიანის ლეიკოციტი IFN და ა.შ.
ბეტაფერონები: ადამიანის ფიბრობლასტი IFN და ა.შ.
2. რეკომბინანტული IFN (მე-2 თაობა):
ა) ხანმოკლე მოქმედება:
IFN a2a: რეფერონი, ვიფერონი და ა.შ.
IFN a2b: ინტრონი-A
IFN β: Avonex და ა.შ.
ბ) ხანგრძლივი მოქმედება(პეგილირებული IFN): პეგინტერფერონი (IFN a2b + პოლიეთილენგლიკოლი) და ა.შ.
IFN პრეპარატების მოქმედების ძირითადი მიმართულებაა T-ლიმფოციტები (ბუნებრივი მკვლელი უჯრედები და ციტოტოქსიური T-ლიმფოციტები).
ბუნებრივი ინტერფერონები მიიღება ლეიკოციტების უჯრედების კულტურაში დონორის სისხლიდან (ლიმფობლასტოიდური და სხვა უჯრედების კულტურაში) ინდუქტორი ვირუსის გავლენით.
რეკომბინანტული ინტერფერონები მიიღება გენეტიკური ინჟინერიის მეთოდით - ბაქტერიული შტამების კულტივირებით, რომლებიც შეიცავს მათ გენეტიკურ აპარატში ადამიანის ინტერფერონის გენის ინტეგრირებულ რეკომბინანტ პლაზმიდს.
ინტერფერონებს აქვთ ანტივირუსული, სიმსივნის საწინააღმდეგო და იმუნომოდულატორული ეფექტი.
როგორც ანტივირუსული აგენტები, ინტერფერონის პრეპარატები ყველაზე ეფექტურია თვალის ჰერპეტური დაავადებების სამკურნალოდ (ადგილობრივად წვეთების სახით, სუბკონიუნქტივალურად), კანზე, ლორწოვან გარსებზე და სასქესო ორგანოებზე ლოკალიზებული ჰერპეს სიმპლექსის, ჰერპეს ზოსტერის (ადგილობრივად ჰიდროგელის სახით). დაფუძნებული მალამო), მწვავე და ქრონიკული ვირუსული B და C ჰეპატიტი (პარენტერალური, რექტალური სუპოზიტორებში), გრიპის და ARVI-ის მკურნალობისა და პროფილაქტიკისთვის (ინტრანაზალური წვეთების სახით). აივ ინფექციის დროს რეკომბინანტული ინტერფერონის პრეპარატები ახდენს იმუნოლოგიური პარამეტრების ნორმალიზებას, ამცირებს დაავადების სიმძიმეს 50%-ზე მეტ შემთხვევაში და იწვევს ვირემიის დონის და დაავადების შრატში მარკერების შემცველობის შემცირებას. შიდსისთვის ტარდება კომბინირებული თერაპია აზიდოთიმიდინთან.
ინტერფერონის პრეპარატების სიმსივნის საწინააღმდეგო მოქმედება დაკავშირებულია ანტიპროლიფერაციულ ეფექტთან და ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების აქტივობის სტიმულირებასთან. სიმსივნის საწინააღმდეგო აგენტებად გამოიყენება IFN-ალფა, IFN-ალფა 2a, IFN-alpha-2b, IFN-alpha-n1, IFN-beta.
IFN-beta-lb გამოიყენება როგორც იმუნომოდულატორი გაფანტული სკლეროზის დროს.
მსგავსს იწვევს ინტერფერონის პრეპარატები გვერდითი მოვლენები. დამახასიათებელია: გრიპის მსგავსი სინდრომი; ცვლილებები ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში: თავბრუსხვევა, ბუნდოვანი ხედვა, დაბნეულობა, დეპრესია, უძილობა, პარესთეზია, ტრემორი. კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან: მადის დაკარგვა, გულისრევა; გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ შეიძლება გამოვლინდეს გულის უკმარისობის სიმპტომები; შარდსასქესო სისტემისგან - პროტეინურია; სისხლმბადი სისტემიდან – გარდამავალი ლეიკოპენია. ასევე შეიძლება მოხდეს გამონაყარი, ქავილი, ალოპეცია, დროებითი იმპოტენცია და ცხვირიდან სისხლდენა.
ინტერფერონის ინდუქტორები (ინტერფერონოგენები):
1. სინთეტიკური – ციკლოფერონი, ტილორონი, პოლუდანი და ა.შ.
2. ბუნებრივი - რიდოსტინი და ა.შ.
ინტერფერონის ინდუქტორები არის მედიკამენტები, რომლებიც აძლიერებენ ენდოგენური ინტერფერონის სინთეზს. ამ პრეპარატებს აქვთ მთელი რიგი უპირატესობები რეკომბინანტულ ინტერფერონებთან შედარებით. მათ არ აქვთ ანტიგენური აქტივობა. ენდოგენური ინტერფერონის სტიმულირებული სინთეზი არ იწვევს ჰიპერინტერფერონემიას.
ტილორონი(ამიქსინი) არის დაბალი მოლეკულური წონის სინთეზური ნაერთი და არის პერორალური ინტერფერონის ინდუქტორი. მას აქვს ანტივირუსული მოქმედების ფართო სპექტრი დნმ და რნმ ვირუსების წინააღმდეგ. როგორც ანტივირუსული და იმუნომოდულატორული საშუალება, გამოიყენება გრიპის, ARVI, A ჰეპატიტის პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის, ვირუსული ჰეპატიტის, ჰერპეს სიმპლექსის (მათ შორის უროგენიტალური) და ჰერპეს ზოსტერის სამკურნალოდ, ქლამიდიური ინფექციების, ნეიროვირუსული და კომპლექსური თერაპიისთვის. ინფექციურ-ალერგიული დაავადებები და მეორადი იმუნოდეფიციტები. პრეპარატი კარგად გადაიტანება. შესაძლებელია დისპეფსიური სიმპტომები, ხანმოკლე შემცივნება და ზოგადი ტონის მომატება, რაც არ საჭიროებს პრეპარატის შეწყვეტას.
პოლუდანიარის პოლიადენილის და პოლიურიდილის მჟავების ბიოსინთეზური პოლირიბონუკლეოტიდური კომპლექსი (ექვიმოლარული თანაფარდობით). პრეპარატს აქვს გამოხატული ინჰიბიტორული მოქმედება ჰერპეს სიმპლექსის ვირუსებზე. იგი გამოიყენება თვალის წვეთების სახით და ინექციების სახით კონიუნქტივის ქვეშ. პრეპარატი ინიშნება მოზრდილებში თვალის ვირუსული დაავადებების სამკურნალოდ: ჰერპეტური და ადენოვირუსული კონიუნქტივიტი, კერატოკონიუნქტივიტი, კერატიტი და კერატოირიდოციკლიტი (კერატუვეიტი), ირიდოციკლიტი, ქორიორეტინიტი, ოპტიკური ნევრიტი.
Გვერდითი მოვლენებიგვხვდება იშვიათად და ვლინდება ალერგიული რეაქციების განვითარებით: ქავილი და უცხო სხეულის შეგრძნება თვალში.
ციკლოფერონი- დაბალი მოლეკულური წონის ინტერფერონის ინდუქტორი. მას აქვს ანტივირუსული, იმუნომოდულატორული და ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი. ციკლოფერონი ეფექტურია ტკიპებით გამოწვეული ენცეფალიტის ვირუსების, ჰერპესის, ციტომეგალოვირუსის, აივ-ის და ა.შ. მას აქვს ანტიქლამიდიური ეფექტი. ეფექტურია შემაერთებელი ქსოვილის სისტემური დაავადებების დროს. დადგენილია პრეპარატის რადიოპროტექტორული და ანთების საწინააღმდეგო ეფექტი.
არბიდოლიინიშნება შინაგანად გრიპის და სხვა მწვავე რესპირატორული ვირუსული ინფექციების, აგრეთვე ჰერპეტური დაავადებების პროფილაქტიკისა და მკურნალობისთვის.
ინტერლეიკინები:
რეკომბინანტული IL-2 (ალდესლეუკინი, პროლეუკინი, რონკოლეუკინი ) რეკომბინანტული IL-1beta ( ბეტალეუკინი).
ბუნებრივი წარმოშობის ციტოკინის პრეპარატები, რომლებიც შეიცავს ანთებითი ციტოკინების საკმაოდ დიდ კომპლექტს და იმუნური პასუხის პირველ ფაზას, ხასიათდება მრავალმხრივი ზემოქმედებით ადამიანის ორგანიზმზე. ეს პრეპარატები მოქმედებენ ანთებით, რეგენერაციის პროცესებში და იმუნურ პასუხში ჩართულ უჯრედებზე.
ალდესლეიკინი- IL-2-ის რეკომბინანტული ანალოგი. აქვს იმუნომოდულატორული და სიმსივნის საწინააღმდეგო ეფექტი. ააქტიურებს უჯრედულ იმუნიტეტს. აძლიერებს T-ლიმფოციტების და IL-2-დამოკიდებული უჯრედების პოპულაციების პროლიფერაციას. ზრდის ლიმფოციტების და მკვლელი უჯრედების ციტოტოქსიკურობას, რომლებიც ცნობენ და ანადგურებენ სიმსივნურ უჯრედებს. აძლიერებს ინტერფერონის გამას, TNF, IL-1 გამომუშავებას. გამოიყენება თირკმლის კიბოსთვის.
ბეტალეიკინი- ადამიანის რეკომბინანტული IL-1 ბეტა. ასტიმულირებს ლეიკოპოეზს და იმუნურ დაცვას. შეჰყავთ კანქვეშ ან ინტრავენურად იმუნოდეფიციტის დროს ჩირქოვანი პროცესების, ქიმიოთერაპიის შედეგად ლეიკოპენიის, სიმსივნეების დროს.
რონკოლეიკინი- რეკომბინანტული პრეპარატი ინტერლეიკინ-2 - ინტრავენურად შეყვანილი იმუნოდეფიციტის მქონე სეფსისის, ასევე თირკმლის კიბოს დროს.
კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორები:
მოლგრამოსტიმი(ლეიკომაქსი) არის ადამიანის გრანულოციტ-მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორის რეკომბინანტული პრეპარატი. ასტიმულირებს ლეიკოპოეზს და აქვს იმუნოტროპული აქტივობა. აძლიერებს წინამორბედების პროლიფერაციას და დიფერენციაციას, ზრდის მომწიფებული უჯრედების შემცველობას პერიფერიულ სისხლში, გრანულოციტების, მონოციტების, მაკროფაგების ზრდას. ზრდის მომწიფებული ნეიტროფილების ფუნქციურ აქტივობას, აძლიერებს ფაგოციტოზს და ჟანგვითი მეტაბოლიზმს, უზრუნველყოფს ფაგოციტოზის მექანიზმებს, ზრდის ციტოტოქსიკურობას ავთვისებიანი უჯრედების მიმართ.
ფილგრასტიმი(ნეიპოგენი) არის ადამიანის გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორის რეკომბინანტული პრეპარატი. ფილგრასტიმი არეგულირებს ნეიტროფილების გამომუშავებას და სისხლში მათ შეყვანას ძვლის ტვინიდან.
ლენოგრასტიმი- ადამიანის გრანულოციტების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორის რეკომბინანტული მომზადება. ეს არის უაღრესად გაწმენდილი ცილა. ის არის ლეიკოპოეზის იმუნომოდულატორი და სტიმულატორი.
სინთეზური იმუნოსტიმულატორები: ლევამიზოლი, იზოპრინოზინ პოლიოქსიდონიუმი, გალავიტი.
ლევამიზოლი(დეკარისი), იმიდაზოლის წარმოებული, გამოიყენება როგორც იმუნოსტიმულატორი და ასევე ასკარიოზის საწინააღმდეგო ჰელმინთური საშუალება. ლევამიზოლის იმუნოსტიმულატორული თვისებები ასოცირდება მაკროფაგების და T- ლიმფოციტების აქტივობის გაზრდასთან.
ლევამიზოლი ინიშნება პერორალურად მორეციდივე ჰერპეტური ინფექციების, ქრონიკული ვირუსული ჰეპატიტის, აუტოიმუნური დაავადებების (რევმატოიდული ართრიტი, სისტემური წითელი მგლურა, კრონის დაავადება) დროს. პრეპარატი ასევე გამოიყენება მსხვილი ნაწლავის სიმსივნეების დროს სიმსივნეების ქირურგიული, რადიაციული ან მედიკამენტური თერაპიის შემდეგ.
იზოპრინოზინი- ინოზინის შემცველი პრეპარატი. ასტიმულირებს მაკროფაგების აქტივობას, ინტერლეიკინების გამომუშავებას და T- ლიმფოციტების პროლიფერაციას.
ინიშნება პერორალურად ვირუსული ინფექციების, ქრონიკული სასუნთქი გზების და საშარდე გზების ინფექციების, იმუნოდეფიციტის დროს.
პოლიოქსიდონიუმი- სინთეზური წყალში ხსნადი პოლიმერული ნაერთი. პრეპარატს აქვს იმუნოსტიმულატორული და დეტოქსიკაციის ეფექტი, ზრდის ორგანიზმის იმუნურ წინააღმდეგობას ადგილობრივი და გენერალიზებული ინფექციების მიმართ. პოლიოქსიდონიუმი ააქტიურებს ყველა ბუნებრივ წინააღმდეგობის ფაქტორს: მონოციტ-მაკროფაგების სისტემის უჯრედებს, ნეიტროფილებს და ბუნებრივ მკვლელ უჯრედებს, ზრდის მათ ფუნქციურ აქტივობას თავდაპირველად შემცირებული დონით.
გალავიტი- ფტალჰიდრაზიდის წარმოებული. ამ პრეპარატის თავისებურებაა არა მხოლოდ იმუნომოდულატორული, არამედ გამოხატული ანთების საწინააღმდეგო თვისებების არსებობა.
სხვა ფარმაკოლოგიური კლასის პრეპარატები იმუნოსტიმულატორული აქტივობით
1. ადაპტოგენები და მცენარეული პრეპარატები (მცენარეული მედიკამენტები):ექინაცეას (იმუნალური), ელეუტეროკოკის, ჟენშენის, როდიოლას ვარდის და ა.შ.
2. ვიტამინები:ასკორბინის მჟავა (ვიტამინი C), ტოკოფეროლის აცეტატი (ვიტამინი E), რეტინოლის აცეტატი (ვიტამინი A) (იხ. ნაწილი "ვიტამინები").
ექინაცეას პრეპარატებიაქვს იმუნოსტიმულატორული და ანთების საწინააღმდეგო თვისებები. პერორალურად მიღებისას ეს პრეპარატები ზრდის მაკროფაგების და ნეიტროფილების ფაგოციტურ აქტივობას, ასტიმულირებს ინტერლეიკინ-1-ის გამომუშავებას, T- დამხმარე უჯრედების აქტივობას და B-ლიმფოციტების დიფერენციაციას.
ექინაცეას პრეპარატები გამოიყენება იმუნოდეფიციტის და ქრონიკული ანთებითი დაავადებების დროს. Კერძოდ, იმუნურიინიშნება პერორალურად წვეთებში მწვავე რესპირატორული ინფექციების პროფილაქტიკისა და სამკურნალოდ, აგრეთვე ანტიბაქტერიულ საშუალებებთან ერთად კანის, სასუნთქი გზების და საშარდე გზების ინფექციების დროს.
მეორადი იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში იმუნოსტიმულატორების გამოყენების ზოგადი პრინციპები
იმუნოსტიმულატორების ყველაზე გამართლებული გამოყენება, როგორც ჩანს, არის იმუნოდეფიციტის შემთხვევაში, რომელიც გამოიხატება გაზრდილი ინფექციური ავადობით. იმუნოსტიმულატორული პრეპარატების ძირითად სამიზნედ რჩება მეორადი იმუნოდეფიციტები, რომლებიც გამოიხატება ხშირი მორეციდივე, რთულად სამკურნალო ინფექციური და ანთებითი დაავადებებით ყველა მდებარეობისა და ნებისმიერი ეტიოლოგიის. ყოველი ქრონიკული ინფექციურ-ანთებითი პროცესი ეფუძნება იმუნური სისტემის ცვლილებებს, რაც ამ პროცესის გაგრძელების ერთ-ერთი მიზეზია.
· იმუნომოდულატორები ინიშნება კომპლექსურ თერაპიაში ანტიბიოტიკებთან, სოკოს საწინააღმდეგო, ანტიპროტოზოულებთან ან ანტივირუსულ საშუალებებთან ერთდროულად.
· იმუნორეაბილიტაციის ღონისძიებების ჩატარებისას, განსაკუთრებით მწვავე ინფექციური დაავადების შემდეგ არასრული გამოჯანმრთელების შემთხვევაში, იმუნომოდულატორები შეიძლება გამოყენებულ იქნას მონოთერაპიის სახით.
· იმუნომოდულატორების გამოყენება მიზანშეწონილია იმუნოლოგიური მონიტორინგის ფონზე, რომელიც უნდა ჩატარდეს იმუნურ სისტემაში საწყისი ცვლილებების არსებობისა თუ არარსებობის მიუხედავად.
· იმუნომოდულატორები, რომლებიც მოქმედებენ იმუნიტეტის ფაგოციტურ კომპონენტზე, შეიძლება დაინიშნონ იმუნური სტატუსის როგორც გამოვლენილი, ასევე არადიაგნოსტირებული დარღვევებით, ე.ი. მათი გამოყენების საფუძველია კლინიკური სურათი.
იმუნიტეტის ნებისმიერი პარამეტრის დაქვეითება, რომელიც გამოვლინდა პრაქტიკულად ჯანმრთელ ადამიანში იმუნოდიაგნოსტიკური კვლევის დროს, არააუცილებლადარის იმუნომოდულატორული თერაპიის დანიშვნის საფუძველი.
საკონტროლო კითხვები:
1. რა არის იმუნოსტიმულატორები, რა არის იმუნოთერაპიის ჩვენებები, რა სახის იმუნოდეფიციტის მდგომარეობა იყოფა?
2. იმუნომოდულატორების კლასიფიკაცია მოქმედების უპირატესი სელექციურობის მიხედვით?
3. მიკრობული წარმოშობის იმუნოსტიმულატორები და მათი სინთეზური ანალოგები, მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
4. ენდოგენური იმუნოსტიმულატორები და მათი სინთეზური ანალოგები, მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
5. თიმუსის პეპტიდების და ძვლის ტვინის პეპტიდების პრეპარატები: მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
6. იმუნოგლობულინის პრეპარატები და ინტერფერონები (IFNs), მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
7. ინტერფერონის ინდუქტორების პრეპარატები (ინტერფერონოგენები), მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
8. ინტერლეიკინებისა და კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორების პრეპარატები, მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
9. სინთეზური იმუნოსტიმულატორები, მათი ფარმაკოლოგიური თვისებები, გამოყენების ჩვენებები, უკუჩვენებები, გვერდითი მოვლენები?
10. სხვა ფარმაკოლოგიური კლასის პრეპარატები იმუნოსტიმულატორული აქტივობით და იმუნოსტიმულატორების გამოყენების ზოგადი პრინციპები მეორადი იმუნოდეფიციტის მქონე პაციენტებში?
3. ციტოკინები: ზოგადი თვისებები, კლასიფიკაცია. ინტერლეიკინები.
ციტოკინები- ეს არის გააქტიურებული უჯრედების მიერ გამოყოფილი პეპტიდური შუამავლები, რომლებიც არეგულირებენ ურთიერთქმედებებს, ააქტიურებენ თავად SI-ს ყველა ბმულს და გავლენას ახდენენ სხვადასხვა ორგანოებსა და ქსოვილებზე. ზოგადი თვისებები ციტოკინები: 1. ისინი არიან გლიკოპროტეინები. 2. იმოქმედეთ თავად უჯრედზე და მის უშუალო გარემოზე. ეს არის მცირე მანძილის მოლეკულები.3. ისინი მოქმედებენ მინიმალური კონცენტრაციით. 4. ციტოკინებს აქვთ მათ შესაბამისი სპეციფიკური რეცეპტორები უჯრედების ზედაპირზე 5. ციტოკინების მოქმედების მექანიზმი არის რეცეპტორთან ურთიერთქმედების შემდეგ სიგნალის გადაცემა უჯრედის მემბრანიდან მის გენეტიკურ აპარატში. ამ შემთხვევაში უჯრედული ცილების გამოხატულება იცვლება უჯრედის ფუნქციის ცვლილებით (მაგალითად, გამოიყოფა სხვა ციტოკინები). ციტოკინები იყოფა რამდენიმე ძირითად ჯგუფად .1. ინტერლეუკინი (IL) 2. ინტერფერონები 3. სიმსივნის ნეკროზის ფაქტორების ჯგუფი (TNF) 4. კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორების ჯგუფი (მაგალითად, გრანულოციტ-მაკროფაგების კოლონიის მასტიმულირებელი ფაქტორი - GM-CSF) 5. ზრდის ფაქტორების ჯგუფი (ენდოთელური ზრდის ფაქტორი, ნერვის ზრდის ფაქტორი, და სხვ.) 6. ქიმიოკინები . ციტოკინებს, რომლებიც გამოიყოფა ძირითადად იმუნური სისტემის უჯრედებით, ეწოდება ინტერლეუკინს (ILs) - ინტერლეიკოციტების ურთიერთქმედების ფაქტორებს. ისინი დანომრილია თანმიმდევრობით (IL-1 - IL-31). ისინი გამოიყოფა ლეიკოციტების მიერ მიკრობული პროდუქტების და სხვა ანტიგენების სტიმულირებისას. IL-1 გამოიყოფა მაკროფაგებისა და დენდრიტული უჯრედების მიერ, იწვევს ტემპერატურის მატებას, ასტიმულირებს და ააქტიურებს ღეროვან უჯრედებს, T- ლიმფოციტებს, ნეიტროფილებს და მონაწილეობს ანთების განვითარებაში. ის არსებობს ორი ფორმით - IL-1a და IL-1b. IL-2 გამოიყოფა T დამხმარე უჯრედებით (ძირითადად ტიპი 1, Th1) და ასტიმულირებს T და B ლიმფოციტების, NK უჯრედების და მონოციტების პროლიფერაციას და დიფერენციაციას. IL-3 არის ერთ-ერთი მთავარი ჰემატოპოეტიკური ფაქტორი, რომელიც ასტიმულირებს ადრეული ჰემატოპოეზური წინამორბედების, მაკროფაგების და ფაგოციტოზის პროლიფერაციას და დიფერენციაციას. IL-4 არის B-ლიმფოციტების ზრდის ფაქტორი, ასტიმულირებს მათ პროლიფერაციას დიფერენციაციის ადრეულ ეტაპზე; გამოიყოფა მე-2 ტიპის T-ლიმფოციტების და ბაზოფილების მიერ.IL-5 ასტიმულირებს ეოზინოფილების, ბაზოფილების მომწიფებას და იმუნოგლობულინების სინთეზს B-ლიმფოციტების მიერ, რომლებიც წარმოიქმნება T-ლიმფოციტების მიერ ანტიგენების გავლენით. IL-6 არის ციტოკინი მრავალჯერადი ეფექტით, გამოიყოფა T ლიმფოციტების, მაკროფაგების და იმუნური სისტემის გარეთ არსებული მრავალი უჯრედის მიერ, ასტიმულირებს B ლიმფოციტების პლაზმურ უჯრედებში მომწიფებას, T უჯრედების განვითარებას და ჰემატოპოეზის და ააქტიურებს ანთებას. IL-7 არის ლიმფოპოეტური ფაქტორი, ააქტიურებს ლიმფოციტების წინამორბედების პროლიფერაციას, ასტიმულირებს T უჯრედების დიფერენციაციას, წარმოიქმნება სტრომული უჯრედების, აგრეთვე კერატოციტების, ჰეპატოციტების და თირკმლის სხვა უჯრედების მიერ.IL-8 არის ნეიტროფილების ქიმიოტაქსის რეგულატორი. და T უჯრედები (ქემოკინი); გამოიყოფა T უჯრედებით, მონოციტებით, ენდოთელიუმით. ააქტიურებს ნეიტროფილებს, იწვევს მათ მიმართულ მიგრაციას, ადჰეზიას, ფერმენტების და რეაქტიული ჟანგბადის სახეობების გამოყოფას, ასტიმულირებს T-ლიმფოციტების ქიმიოტაქსის, ბაზოფილების დეგრანულაციას, მაკროფაგების ადჰეზიას, ანგიოგენეზს. IL-10 - გამოიყოფა T ლიმფოციტებით (ტიპი 2 დამხმარე უჯრედები Th2 და მარეგულირებელი T დამხმარე უჯრედები - Tr). თრგუნავს პრო-ანთებითი ციტოკინების (IL-1, IL-2, TNF და ა.შ.) გამოყოფას IL-11 - წარმოქმნილი ძვლის ტვინის სტრომული უჯრედებით, ჰემატოპოეტური ფაქტორი, მოქმედებს IL-3-ის მსგავსად. IL-12 - წყარო - მონოციტები-მაკროფაგები, დენდრიტული უჯრედები იწვევს გააქტიურებული T-ლიმფოციტების და ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების გამრავლებას, აძლიერებს IL-2-ის ეფექტს. IL-13 – გამოიყოფა T ლიმფოციტების მიერ, ააქტიურებს B უჯრედების დიფერენციაციას, IL-18 – წარმოიქმნება მონოციტებისა და მაკროფაგების, დენდრიტული უჯრედების მიერ, ასტიმულირებს 1 ტიპის T დამხმარე უჯრედებს და მათში ინტერფერონის გამა გამომუშავებას, აფერხებს IgE სინთეზს.
ციტოკინები არის სპეციალური ტიპის ცილები, რომლებიც შეიძლება წარმოიქმნას ორგანიზმში იმუნური უჯრედების და სხვა ორგანოების უჯრედების მიერ. ამ უჯრედების უმეტესი ნაწილი შეიძლება წარმოიქმნას ლეიკოციტების მიერ.
ციტოკინების დახმარებით სხეულს შეუძლია სხვადასხვა ინფორმაციის გადაცემა თავის უჯრედებს შორის. ასეთი ნივთიერება შედის უჯრედის ზედაპირზე და შეუძლია დაუკავშირდეს სხვა რეცეპტორებს, გადასცემს სიგნალს.
ეს ელემენტები სწრაფად ყალიბდება და იხსნება. მათ შექმნაში შეიძლება ჩაერთოს სხვადასხვა ქსოვილი. ციტოკინებს ასევე შეუძლიათ გარკვეული ზემოქმედება სხვა უჯრედებზე. მათ შეუძლიათ ორივე გააძლიერონ ერთმანეთის ეფექტი და შეამცირონ ის.
ასეთ ნივთიერებას შეუძლია გამოავლინოს თავისი აქტივობა მაშინაც კი, როდესაც მისი კონცენტრაცია ორგანიზმში მცირეა. ციტოკინს ასევე შეუძლია გავლენა მოახდინოს ორგანიზმში სხვადასხვა პათოლოგიების წარმოქმნაზე. მათი დახმარებით ექიმები ახორციელებენ პაციენტის გამოკვლევის სხვადასხვა მეთოდს, კერძოდ, ონკოლოგიასა და ინფექციურ დაავადებებს.
ციტოკინი შესაძლებელს ხდის კიბოს ზუსტად დიაგნოსტირებას და ამიტომ ხშირად გამოიყენება ონკოლოგიაში ნარჩენი დიაგნოზის დასადგენად. ასეთ ნივთიერებას შეუძლია დამოუკიდებლად განვითარდეს და გამრავლდეს ორგანიზმში მის ფუნქციონირებაზე ზემოქმედების გარეშე. ამ ელემენტების დახმარებით ხდება პაციენტის ნებისმიერი გამოკვლევა, მათ შორის ონკოლოგიური გამოკვლევა.
ისინი მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ სხეულში და აქვთ მრავალი ფუნქცია. ზოგადად, ციტოკინების ამოცანაა ინფორმაციის გადაცემა უჯრედიდან უჯრედში და უზრუნველყოს მათი კოორდინირებული მუშაობა. ასე რომ, მაგალითად, მათ შეუძლიათ:
- არეგულირებს იმუნურ პასუხებს.
- მიიღეთ მონაწილეობა აუტოიმუნურ რეაქციებში.
- არეგულირებს ანთებით პროცესებს.
- მონაწილეობა მიიღოთ ალერგიულ პროცესებში.
- განსაზღვრეთ უჯრედების სიცოცხლის ხანგრძლივობა.
- მონაწილეობა მიიღოთ სისხლის მიმოქცევაში.
- სტიმულის ზემოქმედების დროს სხეულის სისტემების რეაქციების კოორდინაცია.
- უზრუნველყოს უჯრედზე ტოქსიკური ზემოქმედების დონე.
- ჰომეოსტაზის შენარჩუნება.
ექიმებმა დაადგინეს, რომ ციტოკინებს შეუძლიათ მონაწილეობა მიიღონ არა მხოლოდ იმუნურ პროცესში. ისინი ასევე მონაწილეობენ:
- სხვადასხვა ფუნქციების ნორმალური მიმდინარეობა.
- განაყოფიერების პროცესი.
- ჰუმორული იმუნიტეტი.
- აღდგენის პროცესები.
ციტოკინების კლასიფიკაცია
დღეს მეცნიერებმა იციან ამ ელემენტების ორასზე მეტი სახეობა. მაგრამ ახალი სახეობები მუდმივად აღმოჩენილია. ამიტომ, ამ სისტემის გაგების პროცესის გასაუმჯობესებლად, ექიმებმა მათთვის კლასიფიკაცია გამოიგონეს. ეს:
- ანთებითი პროცესების რეგულირება.
- უჯრედები, რომლებიც არეგულირებენ იმუნიტეტს.
- ჰუმორული იმუნიტეტის რეგულირება.
ასევე, ციტოკინების კლასიფიკაცია განსაზღვრავს გარკვეული ქვეტიპების არსებობას თითოეულ კლასში. მათი უფრო ზუსტი გაგებისთვის, თქვენ უნდა გადახედოთ ინფორმაციას ინტერნეტში.
ანთება და ციტოკინები
როდესაც ანთება იწყება ორგანიზმში, ის იწყებს ციტოკინების გამომუშავებას. მათ შეუძლიათ გავლენა მოახდინონ მიმდებარე უჯრედებზე და მათ შორის ინფორმაციის გადაცემა. ასევე ციტოკინებს შორის შეგიძლიათ იპოვოთ ის, რაც ხელს უშლის ანთების განვითარებას. მათ შეუძლიათ გამოიწვიონ ისეთი ეფექტები, რომლებიც ქრონიკული პათოლოგიების გამოვლინების მსგავსია.
პრო-ანთებითი ციტოკინები
ლიმფოციტებსა და ქსოვილებს შეუძლიათ ასეთი სხეულების წარმოქმნა. თავად ციტოკინებს და ინფექციური დაავადებების გარკვეულ პათოგენებს შეუძლიათ წარმოების სტიმულირება. ასეთი ორგანოების დიდი გათავისუფლებით, ადგილობრივი ანთება ხდება. გარკვეული რეცეპტორების დახმარებით სხვა უჯრედებიც შეიძლება ჩაერთონ ანთებით პროცესში. ისინი ყველა იწყებენ ციტოკინების გამომუშავებას.
ძირითადი ანთებითი ციტოკინები მოიცავს TNF-alpha და IL-1. მათ შეუძლიათ სისხლძარღვების კედლებზე მიბმა, შეაღწიონ სისხლში და შემდეგ გავრცელდნენ მთელ სხეულში. ასეთ ელემენტებს შეუძლიათ ლიმფოციტების მიერ წარმოქმნილი უჯრედების სინთეზირება და გავლენა მოახდინოს ანთების კერებზე, რაც უზრუნველყოფს დაცვას.
ასევე, TNF-ალფას და IL-1-ს შეუძლია სხვადასხვა სისტემის ფუნქციონირების სტიმულირება და ორგანიზმში 40-მდე სხვა აქტიური პროცესის გამოწვევა. ამ შემთხვევაში, ციტოკინების მოქმედება შეიძლება იყოს ყველა სახის ქსოვილსა და ორგანოზე.
ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები
ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინებს შეუძლიათ ზემოაღნიშნული ციტოკინების კონტროლი. მათ შეუძლიათ არა მხოლოდ პირველის ეფექტის განეიტრალება, არამედ ცილების სინთეზირებაც.
როდესაც ანთებითი პროცესი ხდება, მნიშვნელოვანი წერტილი არის ამ ციტოკინების რაოდენობა. პათოლოგიის სირთულე, მისი ხანგრძლივობა და სიმპტომები დიდწილად დამოკიდებულია ბალანსზე. სწორედ ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინების დახმარებით უმჯობესდება სისხლის შედედება, წარმოიქმნება ფერმენტები და ხდება ქსოვილების ნაწიბურები.
იმუნიტეტი და ციტოკინები
იმუნურ სისტემაში თითოეულ უჯრედს აქვს თავისი მნიშვნელოვანი როლი, რომელსაც ისინი ასრულებენ. გარკვეული რეაქციების საშუალებით, ციტოკინებს შეუძლიათ გააკონტროლონ უჯრედების ურთიერთქმედება. ისინი საშუალებას აძლევს მათ გაცვალონ მნიშვნელოვანი ინფორმაცია.
ციტოკინების თავისებურება ის არის, რომ მათ აქვთ უნარი გადასცენ რთული სიგნალები უჯრედებს შორის და დათრგუნონ ან გაააქტიურონ ორგანიზმში მიმდინარე პროცესების უმეტესობა. ციტოკინების დახმარებით ხდება ურთიერთქმედება იმუნურ სისტემასა და სხვებს შორის.
როდესაც კავშირი წყდება, უჯრედები კვდებიან. ასე იჩენს თავს ორგანიზმში რთული პათოლოგიები. დაავადების შედეგი დიდწილად დამოკიდებულია იმაზე, შეუძლიათ თუ არა ამ პროცესში ციტოკინებს უჯრედებს შორის კომუნიკაციის დამყარება და ორგანიზმში პათოგენის შეღწევის თავიდან აცილება.
როდესაც სხეულის დამცავი რეაქცია საკმარისი არ არის პათოლოგიის წინააღმდეგობის გაწევისთვის, ციტოკინები იწყებენ სხვა ორგანოებისა და სისტემების გააქტიურებას, რომლებიც ორგანიზმს ეხმარება ინფექციასთან ბრძოლაში.
როდესაც ციტოკინები ახდენენ გავლენას ცენტრალურ ნერვულ სისტემაზე, იცვლება ადამიანის ყველა რეაქცია, სინთეზირდება ჰორმონები და ცილები. მაგრამ ასეთი ცვლილებები ყოველთვის არ არის შემთხვევითი. ისინი ან საჭიროა დაცვისთვის, ან ცვლის ორგანიზმს პათოლოგიასთან საბრძოლველად.
აანალიზებს
ციტოკინების განსაზღვრა ორგანიზმში მოითხოვს კომპლექსურ ტესტირებას მოლეკულურ დონეზე. ასეთი ტესტის დახმარებით სპეციალისტს შეუძლია პოლიმორფული გენების იდენტიფიცირება, კონკრეტული დაავადების გარეგნობისა და მიმდინარეობის პროგნოზირება, დაავადებების პრევენციის სქემის შემუშავება და ა.შ. ეს ყველაფერი კეთდება მხოლოდ ინდივიდუალურად.
პოლიმორფული გენი გვხვდება მსოფლიოს მოსახლეობის მხოლოდ 10%-ში. ასეთ ადამიანებში შეიძლება აღინიშნოს იმუნური აქტივობის გაძლიერება ოპერაციების ან ინფექციური დაავადებების დროს, ისევე როგორც სხვა ზემოქმედება ქსოვილზე.
ასეთი პიროვნებების ტესტირებისას ორგანიზმში ხშირად ვლინდება მცველი უჯრედები. რამაც შეიძლება გამოიწვიოს დაჩირქება ზემოთ აღნიშნული პროცედურების ან სეპტიური დარღვევების შემდეგ. ასევე, იმუნური აქტივობის გაზრდამ გარკვეულ შემთხვევებში შეიძლება ხელი შეუშალოს ადამიანს.
ტესტის ჩასაბარებლად არ გჭირდებათ ამისთვის სპეციალურად მომზადება. ანალიზის ჩასატარებლად საჭიროა პირის ღრუდან ლორწოვანი გარსის ნაწილის ამოღება.
ორსულობა
კვლევებმა აჩვენა, რომ დღეს ორსულ ქალებს შეიძლება ჰქონდეთ გაზრდილი ტენდენცია სისხლის შედედების წარმოქმნისკენ. ამან შეიძლება გამოიწვიოს ნაყოფის სპონტანური აბორტი ან ინფექცია.
როდესაც ორსულობის დროს გენი იწყებს მუტაციას დედის სხეულში, ეს იწვევს ბავშვის სიკვდილს 100% შემთხვევაში. ამ შემთხვევაში, ამ პათოლოგიის გამოვლინების თავიდან ასაცილებლად, საჭირო იქნება ჯერ მამის გამოკვლევა.
სწორედ ეს ტესტები გვეხმარება ორსულობის კურსის პროგნოზირებაში და ზომების მიღებაში, თუ არსებობს გარკვეული პათოლოგიების შესაძლო გამოვლინებები. თუ პათოლოგიის რისკი მაღალია, მაშინ ჩასახვის პროცესი შეიძლება გადაიდოს სხვა თარიღამდე, რომლის დროსაც არ დაბადებული ბავშვის მამამ ან დედამ უნდა გაიაროს კომპლექსური მკურნალობა.
Ჩატვირთვა...