약동학은 투여 경로, 생체변형, 혈액 단백질과의 결합, 약물의 분포 및 배설(JIC)을 연구하는 임상 약리학의 한 분야입니다.
약리학적 효과를 결정하는 주요 지표 중 하나는 수용체 영역의 약물 농도이지만 전체 유기체의 조건에서 이를 확립하는 것은 불가능합니다. 대부분의 경우 혈액 내 약물 농도와 기타 생물학적 체액 및 조직 내 함량 사이에 상관관계가 있다는 것이 실험적으로 입증되었습니다(그림 1-1).
따라서 약물의 약동학적 매개변수를 결정하기 위해 혈액 내 약물 함량을 연구합니다. 약물이 혈액으로 유입되고 신체에서 제거되는 것에 대한 적절한 정보를 얻기 위해 액체 또는 기체-액체 크로마토그래피 방법, 방사성 면역 측정법 및 효소 면역 측정법을 사용하여 혈장 내 약물 함량을 장기간에 걸쳐 측정합니다. 및 분광광도법. 얻은 데이터를 바탕으로 가로축에 연구 시간을 표시하고 세로축에 혈장 내 약물 농도를 표시하는 그래프(약동학 곡선)를 구성합니다.
모든 장기와 조직에 약물이 분포하는 과정을 자세히 설명하는 것이 복잡하기 때문에 일반적으로 신체는 약물이 분포되는 투과성 막으로 격리된 하나 또는 여러 부분(챔버)으로 표현됩니다. 이러한 유형의 모델링을 챔버 모델링이라고 합니다. 중앙 방은 일반적으로 혈액과 잘 공급되는 기관(심장, 폐, 간, 신장, 내분비선)으로 간주되며 말초 방은 기관과 조직(근육, 피부, 지방 조직)에 덜 집중적으로 공급됩니다. 이 챔버에서 약물은 다양한 속도로 분배됩니다. 즉, 중앙 챔버에서는 더 빠르고 주변 챔버에서는 더 느립니다. 가장 간단한 것은 단일 챔버 모델로, 약물 투여 후 단일 지수 법칙에 따라 약물 농도가 감소한다고 가정합니다. 선형 동역학의 법칙에 따라 챔버 내 약물 양의 변화율은 이 챔버 내 약물 양에 비례합니다.
겉보기 분포용적(V d)은 혈장과 유사한 농도로 약물의 전체 양(투여 용량)을 균일하게 분포시키는 데 필요한 체액의 가상 부피입니다. 이 지표는 l/kg 단위로 측정됩니다. 정맥 투여 시 분포 용적은 약물 용량 대 혈액 내 초기 농도의 비율과 같습니다.
분포 값이 크다는 것은 JIC가 생물학적 체액과 조직에 적극적으로 침투한다는 것을 나타냅니다. 더욱이, JIC가 예를 들어 지방 조직에 의해 적극적으로 결합되면 혈액 내 농도가 거의 즉시 매우 낮아질 수 있으며 분포량은 실제 체액량을 초과하는 수백 리터에 도달할 수 있습니다. 따라서 이 지표를 겉보기 분포량이라고 합니다.
배포 규모는 다양한 요인에 따라 달라집니다.
· 약물의 물리화학적 특성(분자량, 이온화 정도와 극성, 물과 지방에 대한 용해도)이 막을 통과하는 데 영향을 미칩니다.
· 생리학적 요인(연령, 성별, 체내 지방 조직의 총량). 예를 들어 노인과 신생아의 경우 Vd가 감소합니다.
· 병리학적 상태, 특히 간, 신장 및 심혈관계(CVS) 질환.
최대 농도(C max) 및 최대 농도의 시작 시간(T max). 약물이 전신 순환계로 들어가면(혈관 외 투여의 경우) 농도가 점차 증가하여 T max 순간에 값(C max)에 도달한 후 감소하기 시작합니다.
흡수 과정이 선형인 경우(과정 속도는 시스템 내 약물의 양에 정비례함), 이 과정의 속도는 흡수 상수(kabs)로 특징지어지며, 시간 단위로 측정되고 반-식을 통해 계산됩니다. 흡수 기간 (T 1/2) - 약물 투여량의 1/2이 걸리는 시간.
생체이용률(F)은 혈관 외 투여 후 전신 순환에 도달하는 약물 용량(%)입니다(이 경우 약물의 전체 양이 전신 순환에 도달하는 것은 아닙니다).
절대 생체 이용률은 약물의 혈관 외 및 정맥 내 투여 중 곡선 아래 면적 (AUC) 값의 비율에 의해 결정됩니다.
생물학적 동등성(상대적 생체이용률)은 다양한 제형이나 다른 회사에서 생산된 약물에 사용될 때 전신 순환에 들어가는 약물의 양의 비율입니다. 비교 대상 의약품이 유사하지만(유효성분, 용량, 제형) 제조회사가 다른 경우 이를 제네릭이라고 하며, 이 경우 생물학적 동등성에 대한 연구가 필요합니다. 두 약물이 해당 약물의 동일한 생체 이용률을 제공하는 경우 생물학적으로 동등합니다.
제거율 상수(ke)는 단위 시간당 혈액 내 물질 농도의 감소 백분율입니다(단위 시간당 신체에서 배설되는 약물의 비율을 반영). 제거는 생체변환과 배설 과정으로 구성됩니다. 제거 속도 상수는 제거 프로세스의 선형 특성을 갖는 단일 챔버 모델의 틀 내에서 제거를 특징으로 합니다.
반감기(T 1/2)는 제거 결과 혈액 내 약물 농도를 50% 감소시키는 데 필요한 시간입니다. 선형 모델의 틀 내에서 T 1/2은 다음 공식을 사용하여 계산됩니다.
G 1/2 =0.693/*.
거의 한 T 1/2에서 JIC의 50%가 신체에서 제거됩니다. 두 기간에는 75%, 세 기간에는 약 90% 등이 제거됩니다.
T 1/2 와 k e1 사이의 관계는 복용량 요법을 선택하고 특히 복용량 사이의 간격을 결정하는 데 중요합니다.
청소율(CI)은 단위 시간당 J1C가 완전히 제거되는 혈장 또는 혈액의 양입니다. 이 지표는 약물의 배설을 정량적으로 특성화하며 ml/min 또는 l/h로 표시됩니다. 선형 모델 내에서 클리어런스는 다음 공식을 사용하여 계산됩니다.
Cl = Vd -kel = D/AUC,
여기서 C/는 제거율, Vd는 분포 부피, K e1은 제거 속도 상수, D는 투여량, AUC는 동역학 곡선 아래 면적입니다.
총 청소율은 신장과 간 청소율의 합입니다(이러한 기관은 약물 제거의 주요 경로 역할을 하기 때문입니다). (다른 제거 경로나 간외 대사는 일반적으로 총 청소율을 계산할 때 고려되지 않습니다.)
간 청소율은 간에서 약물의 생체변환(대사 청소율)과 담즙 배설(담즙 청소율)을 특징으로 합니다.
신장 청소율은 소변으로의 약물 배설을 반영합니다. 예를 들어 시메티딘의 신장 청소율은 약 600ml/min, 대사 청소율은 200ml/min, 담즙 청소율은 10ml/min이므로 총 청소율은 810ml/min이다.
제거를 결정하는 주요 생리적 요인은 신체의 주요 생리적 시스템의 기능적 상태, 유입되는 혈액의 양 및 기관의 혈류 속도입니다. 간 청소율은 간 혈류 속도나 대사 효소의 기능적 능력에 따라 달라집니다. 예를 들어, 간 효소에 의해 광범위하게 대사되는 리도카인의 제거는 주로 간으로의 전달 속도(즉, 유입되는 혈액량 및 혈류 속도)에 따라 달라집니다. 울혈성 심부전이 감소됩니다. 페노티아진의 제거는 주로 대사 효소의 활성에 달려 있으므로 간세포가 손상되면 이 그룹의 약물 제거가 급격히 감소하여 혈액 내 농도가 크게 증가합니다.
평형(또는 고정) 농도(Css)는 후속 복용 사이의 각 간격에서 흡수된 약물의 양이 제거된 양과 동일한 상태에서 달성된 농도입니다[즉, 즉, 정지 상태 또는 평형 상태]. 즉, 약물을 소실시간보다 짧은 기간 동안 정해진 시간 간격으로 일정한 용량을 투여하면 혈중 농도가 증가하다가 최대값과 최소값 사이의 평균값 내에서 변동하게 된다.
Css에 도달하면 약물의 임상 효과가 완전히 나타납니다. T 1/2 LC가 작을수록 C가 더 빨리 달성되고 변동이 더 뚜렷해집니다. 예를 들어, 노보카인아미드의 T 1/2는 2~3시간이고, 6시간마다 투여하면 C ss 값이 넓은 것이 특징입니다. 따라서 혈액 내 Css의 변동을 예방하고 줄이기 위해 활성 물질의 방출이 지연된 제형이 점점 일반화되고 있습니다.
실제로 물질의 C s는 단일 투여 후 혈액 내 농도로부터 계산할 수 있습니다.
s _ 1.44 F D- Tu u2 V d -t
여기서 F는 생체이용률, D는 투여량, T 1/2은 반감기, Vd는 분포 부피, t는 투여량 사이의 시간 간격입니다.
임상 실습에서는 특히 처방된 약물 용량을 계산하기 위해 약동학 매개변수가 사용됩니다.
혈액 내 JIC의 필수 유효 농도를 달성하는 데 필요한 로딩 용량을 계산하려면 분포 용적을 사용하십시오.
C, 여기서 D Haep은 로딩 용량, V D는 분포 부피, C는 혈장 내 JIC 농도입니다.
유지 용량, 즉 원하는 혈액 내 J1C 농도를 유지하는 데 필요한 용량을 계산하려면 제거 값이 사용됩니다.
ss에서 D nod는 유지 용량, C는 총 청소율, C m은 평형 농도입니다.
| 표 1-1. 주요 약동학적 매개변수의 임상적 중요성 |
주요 약동학적 매개변수의 임상적 중요성이 표에 나와 있습니다. 1-1.
주요 약동학적 과정에는 JIC의 흡수, 대사(생체변환), 분포 및 배설이 포함됩니다.
약물 흡수
흡수(흡수)는 주사 부위에서 순환계 및/또는 림프계로 약물이 유입되는 과정입니다. 흡수는 투여 경로, 투여 부위의 조직 내 약물 용해도 및 이러한 조직의 혈류, 투여 형태 및 약물의 물리화학적 특성에 따라 달라집니다.
발생 속도, 효과의 심각도 및 지속 기간, 그리고 어떤 경우에는 약물 작용의 성격은 약물 투여 경로에 따라 달라집니다. 장내 [위장관(GIT)을 통한] 및 비경구(GIT 우회) 투여 경로가 있으며, 그 흡수 경로는 다릅니다(정맥 내 및 동맥 내 투여의 경우 약물은 즉시 일반 혈류로 완전히 들어갑니다).
경구흡수
가장 일반적이고 접근 가능한 약물 투여 경로는 입을 통한 것입니다.
흡입 메커니즘
장내 투여 시 수동확산, 능동수송, 세공을 통한 여과 및 음세포작용을 통해 흡수가 일어난다(그림 1-2). 약물이 흡수되면 투여 경로와 약물의 물리화학적 특성에 따라 나열된 메커니즘 중 하나가 일반적으로 우세합니다. 그래서 구강, 위,
피부 표면뿐만 아니라 결장과 직장에서도 흡수는 주로 수동 확산을 통해 이루어지며, 그 정도는 덜하지만 여과를 통해 이루어집니다.
수동 확산은 약물 흡수의 가장 일반적인 메커니즘입니다. 에너지 소비가 필요하지 않으며 흡수된 물질의 양은 지질-수질 매체의 농도 구배 및 분포 계수에 정비례합니다. 지용성 약물은 수용성 약물보다 빠르게 흡수되며, 화학적 조성이 유사한 두 JIC 사이에는 흡수 경쟁이 없습니다. 약물이 흡수되면 먼저 세포막 표면의 액체 속으로 침투한 다음 지질층에 용해되고 최종적으로 세포막 안쪽의 수성상으로 침투합니다. 약물의 흡수는 약물의 물리화학적 특성, 특히 위장관 내강의 이온화 정도에 따라 달라집니다. 해리되지 않은 상태의 전해질은 확산을 겪습니다. 약물의 용해도와 이온화 정도는 위와 장 내용물의 pH에 따라 결정됩니다. pH가 감소하면 약산이 더 잘 흡수되고(산성 환경에서는 이온화 상태가 덜함), pH가 증가하면 약염기의 흡수가 촉진되고 약산의 흡수가 지연됩니다. 이론적으로 산은 장에서보다 위장에서 더 잘 흡수되지만(위 내용물의 pH 값이 낮을 경우 이온화 상태가 덜함), 위에서 체류하는 시간이 짧고 흡수 표면적이 제한되어 있습니다. 장은 실질적으로 pH 인자의 중요성을 제거합니다. 약물은 소장뿐만 아니라 결장, 직장에서도 수동확산을 통해 잘 흡수된다는 점이 강조되어야 하며, 이는 활성물질의 지연방출을 수반하는 많은 JIC의 발달의 기초가 되며, 직장 경로를 통한 약물 투여.
능동 수송에는 종종 농도 구배에 반하여 세포막을 가로질러 약물을 이동시키기 위한 에너지 소비가 포함됩니다. 이 메커니즘은 천연 물질(예: 아미노산, 설탕 및 일부 비타민)뿐만 아니라 구조적으로 유사한 약물(예: 메틸도파)의 흡수에 대해 매우 구체적이고 특징적입니다. 약물 흡수 정도는 "담체 단백질의 포화" 현상이 가능하므로 약물 복용량에 따라 다릅니다.
모공을 통한 여과. 이전에는 분자량이 100 Da 미만인 약물만 이 경로를 통해 흡수될 수 있다고 믿었지만 최근 연구에서는 이 경로의 중요성이 더욱 커졌습니다.
Pinocytosis는 세포막에 의한 물질 입자의 흡수로 구성된 흡수입니다. 이 메커니즘은 약물 흡수에 그다지 중요하지 않습니다.
흡수에 영향을 미치는 요인
약물의 흡수는 약물의 물리화학적 특성과 제형, 환자의 위장관 상태, 약물과 위와 장의 내용물과의 상호작용, 약물의 약동학적 매개변수에 따라 달라집니다.
약물 및 제형의 물리화학적 특성:
정제 또는 캡슐의 분할 기간;
위와 장의 내용물이 용해되는 시간;
정제 또는 캡슐에 부형제(건조제)가 존재합니다.
위장관의 안정성;
약물의 물리화학적 특성(지방 용해도, 친수성, pK a).
환자의 위장관 상태:
위장관 내용물의 pH;
위 배출 속도;
소장을 통한 약물 통과 시간;
위장병의 존재;
위장관으로의 혈액 공급 강도;
효소 활동.
위와 장의 내용물과 약물의 상호 작용:
다른 약물과의 상호작용
음식과의 상호 작용.
약물의 약동학적 특성:
장벽의 대사;
장내 미생물의 영향을 받는 대사.
약물 방출 형태에 따라 약물의 용해도와 추가 흡수가 결정될 수 있습니다. 이전에 불활성으로 간주되었던 부형제(건조제)의 존재도 약물의 흡수를 변화시킬 수 있습니다. 예를 들어, 파라아미노살리실산의 일부 과립 형태의 성분인 벤토나이트는 리팜피신을 흡착할 수 있으며 함께 사용하면 흡수를 손상시킬 수 있습니다.
위 배출 속도는 약물이 대부분의 약물이 흡수되는 소장으로 들어가는 속도를 결정합니다. 일반적으로 위 배출을 늦추는 약물은 대부분의 약물의 흡수 속도를 줄이는 데 도움이 됩니다. 그러나 난용성 또는 불균등하게 흡수되는 약물과 같은 일부 약물의 흡수는 위 배출 또는 소장 운동이 지연될 때 증가될 수 있습니다.
일부 약물의 흡수 저하는 소장 점막을 통한 하나 이상의 영양소 흡수 장애로 인한 흡수 장애 증후군(흡수 장애)의 결과일 수 있으며, 이어서 대사 과정 장애가 발생합니다. 흡수장애 증후군에는 원발성(유전적으로 결정된) 및 속발성(후천성) 흡수장애 증후군이 있습니다. JIC 흡수에 대한 위장병의 영향이 표에 나와 있습니다. 1-2.
표 1-2. 위장관의 질병 및 병리학 적 상태가 약물 흡수에 미치는 영향
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약물의 흡수는 식품뿐만 아니라 다른 약물의 영향을 받을 수 있습니다("약물 상호작용" 장 참조).
영양소 (영양소) 흡수에 대한 약물의 효과
많은 약물은 영양소(단백질, 지방, 탄수화물, 비타민, 미량 원소 등)의 흡수를 방해하여 장기간 사용하면 결핍을 초래할 수 있습니다(표 1-3).
일부 약물(예: 비구아나이드, 아카보스)은 탄수화물 흡수를 감소시킵니다. 비구아나이드는 또한 말초 조직에서 포도당 활용을 향상시키고, 간에서 포도당 신생을 억제하며, 제2형 당뇨병 및 비만 환자의 인슐린 수치 상승을 감소시킵니다. Acarbose는 장내 α-글루코시다제를 억제하고 글루코스의 효소 분해를 감소시킵니다.
표 1-3. 영양소 (영양소) 흡수에 대한 약물의 효과
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올리고당과 다당류를 단당류로 전환하여 장에서 포도당 흡수를 감소시키고 오후 고혈당증을 감소시킵니다. 아카보스는 전분, 맥아당, 자당과 같은 대부분의 탄수화물의 흡수를 감소시키는 반면 약물 자체는 흡수되지 않습니다.
지방 흡수를 감소시키는 약물(예: 위장 리파제의 특정 억제제인 오를리스타트)이 있습니다. 이는 위와 췌장 리파제의 활성 세린 부위와 공유 결합을 형성합니다. 비활성화된 효소는 트리글리세리드(TG) 형태로 나타나는 식품 지방을 분해하는 능력을 잃습니다. 분할되지 않은 TG는 흡수되지 않습니다.
방출 속도가 조절되는 경구 약물 전달 시스템
T2가 짧은 일부 약물(예: 프로카인아미드)은 혈액 내 안정적인 농도를 유지하기 위해 짧은 간격으로 복용해야 합니다. 다른 J1C를 경구 복용하는 경우(예: 인도메타신, 카바마제핀) 활성 물질이 위장관에서 빠르게 방출되므로 혈장 농도가 빠르게 높아져 바람직하지 않은 약물 반응을 일으킬 수 있습니다. 이러한 문제에 대한 주요 해결책은 활성 물질을 지속적으로 방출하는 제형을 개발하는 것입니다.
시스템의 기본은 약물의 삼투압 활성 코어를 둘러싸는 반투과성 막입니다. 레이저 기술을 사용하여 각 캡슐에 하나의 구멍을 뚫습니다. 캡슐이 위장관으로 들어간 후 소장의 물이 반투막을 통해 캡슐 코어로 들어가 표면의 약물을 용해시킵니다. 따라서 장치 내부에 안정적인 삼투압이 생성되어 약물 용액을 구멍을 통해 밀어냅니다. 약물 전달 속도는 주로 구멍의 크기에 따라 결정됩니다. 방출속도는 캡슐의 내용물이 완전히 용해될 때까지 일정하게 유지되며, 이후 중심부의 약물농도가 감소함에 따라 점차 감소하게 됩니다. 처음으로 이 시스템은 인도메타신의 장기간 투여 형태에 널리 사용되기 시작했으며 그 다음에는 -(3-차단제.
약물 방출을 제어하기 위한 다양한 시스템이 개발되었습니다. 그 목적은 다음과 같습니다.
최적의 양의 약물이 체내로 유입됩니다.
환자가 수용할 수 있는 약물 치료를 잘 통제할 수 있도록 보장합니다.
호르몬 피임약(피하 임플란트)을 위한 제어 방출 시스템이 개발되었으며, 이를 통해 필요한 양의 호르몬이 몇 년에 걸쳐 비교적 일정한 속도로 방출됩니다.
입과 코에서 흡수
약물의 협측 및 설하 투여는 빠른 흡수를 촉진하는 반면 "1차 통과" 효과는 없습니다(많은 약물이 소장에서 흡수될 때 나타남). 이러한 투여 경로의 단점은 약물의 불쾌한 맛과 씹거나 삼키지 않고 입안에 유지해야 한다는 점입니다. 질산염은 전통적으로 설하제로 사용되지만, 캡토프릴, 펜타조신과 같은 다른 약물도 자주 사용됩니다. 부프레노르핀과 모르핀을 설하 투여하면 동일한 용량의 경구 투여보다 진통 효과가 더 빨리 나타납니다.
곡선은 약물 투여 후 시간에 따른 혈장 내 약물 농도의 의존성을 나타냅니다.
최대 농도는 약물의 효과와 안전성을 특징으로 하며 그 값은 치료 범위를 초과해서는 안됩니다.
1차 동역학 - 약물 제거 속도는 농도에 비례합니다(농도가 높을수록 제거 속도가 빨라짐).
2차 동역학 - 제거 속도는 농도에 의존하지 않습니다(고용량 NSAID).
약물 농도 조절이 필요합니다.
약물의 효과를 임상적으로 평가하기 어려운 경우(간질 예방)
동일한 약물의 임상적, 바람직하지 않은 효과를 평가하기 어려운 경우(부정맥에 처방되는 디곡신 자체가 부정맥을 유발할 수 있음)
약물에 잠재적으로 위험한 부작용이 있는 경우
중독 및 과다 복용의 경우
대사 또는 제거와 관련된 장애(CRF)
144 – 147. 주요 약동학적 매개변수를 나열하십시오. 총 청소율: 정의, 매개변수에 영향을 미치는 요인, 약물요법 최적화에 대한 의미.
총 청소율은 단위 시간당 약물이 완전히 제거되는 혈장 또는 혈액의 양입니다.
분포용적은 혈장 농도와 유사한 농도로 약물의 전체 투여 용량을 균일하게 분포시키기 위한 가상의 체액량입니다. 값이 높으면 약물이 생체액과 조직에 최대한 침투한다는 뜻이다. 약물의 분자량, 물에 대한 용해도, 연령, 성별, 임신이 분포량에 영향을 미칩니다.
반감기는 체내 약물 농도가 절반으로 줄어드는 시간입니다.
평형 농도는 약물이 체내로 섭취되는 양과 제거되는 양이 같은 상태입니다. 이를 달성하려면 대략 5번의 반감기가 필요합니다.
생체 이용률 - 약물의 어느 부분(%)이 전신 혈류에 도달하는지 보여줍니다.
생물학적 동등성은 유사 약물(제네릭)이 원래 약물과 유사한 정도를 나타냅니다.
1단계 대사는 산화, 가수분해 등을 통한 약물 구조의 변화입니다. 약물 활성 달성을 목표로 함
약물 투여 경로. 투여 경로 선택에 영향을 미치는 요인. 예.
I. 경장투여
장점은 단순성과 편리성입니다. AB의 흡수는 음식에 따라 달라지기 때문에 식사 전에 처방됩니다. NSAID는 식사 후 복용합니다. 위 점막을 자극하기 때문입니다. 단점은 많은 약물의 흡수가 위장관 상태에 따라 달라지고 일부 약물(인슐린)은 위에서 파괴되고 일부 약물(NSAID)은 위와 장에 부정적인 영향을 미친다는 것입니다.
2. 설하
약물의 작용은 빠르게 시작됩니다. 흡수율은 음식 섭취량에 좌우되지 않습니다. 예를 들어, 니트로글리세린.
3. 직장
신진 대사가 높은 약물에 사용됩니다. 위점막을 자극하는 약물(NSAID)이 처방됩니다.
II. 비경구 투여
1. 혈관 내(보통 정맥 내)
고농도의 빠른 생성을 제공합니다. 이러한 방식으로 위장관에서 파괴되는 약물(인슐린), 위장관을 자극하거나 위장관에 흡수되지 않는 약물(아미노글리코사이드)을 처방할 수 있습니다. 단점으로는 다양한 기술적 어려움과 주사 부위에 감염이 발생할 위험이 있습니다.
2. 근육내 투여
혈액에 흡수되는 시간은 10~30분 정도 소요됩니다. 근본적인 장점은 없습니다
3. 피하
인슐린이나 헤파린을 투여할 수 있습니다.
4. 흡입
폐 및 기관지 치료용 약물
5. 기관내
소생술 연습 중.
약물 흡수: 정의, 메커니즘. 약물의 비경구 투여시 흡수에 영향을 미치는 요인. 예.
흡수(흡인)는 주사 부위에서 순환계 및/또는 림프계로 약물이 유입되는 과정입니다. 약물은 수동 확산, 능동 수송, 여과, 음세포증 등 다양한 메커니즘을 사용하여 완전성을 침해하지 않고 세포막을 극복할 수 있습니다.
약물이 체내에 흡수되기 위해서는 약물의 용해도, 화학구조, 분자량이 중요합니다. 약물에 알코올 그룹이 존재하면 물에 대한 용해도가 증가합니다. 근육 주사 후 약물 흡수 속도는 주사 부위의 혈액 순환 강도에 따라 달라집니다.
경구 투여 중 약물의 흡수에 영향을 미치는 요인. 예.
위장관의 운동성. 위 내용물의 pH.
식사. 예를 들어, 식사 후 페니실린의 흡수가 느려지는 반면, 메토프롤롤의 흡수는 가속화됩니다.
복용량 형태. 용액, 현탁액, 캡슐 및 단순 정제가 더 잘 흡수됩니다.
신체의 약물 분포. 분포에 영향을 미치는 요인. 예.
지질 용해도
혈장 내 단백질 결합 정도
국소 혈류 강도
생물학적 장벽(혈뇌 장벽, 조직혈액 장벽, 원형질막, 모세혈관벽) 존재
약물과 혈액 단백질의 결합. 결합에 영향을 미치는 요인. 예.
단백질: 알부민, 지질단백질, 산성 α-당단백질, y-글로불린.
노령, 고지방 섭취, 신장 및 간 질환.
약물의 대사. 생체변환 반응. 신진 대사에 영향을 미치는 요인. 예.
이 과정의 생물학적 역할은 추가 활용에 편리한 기질을 생성하거나 신체에서 배설을 가속화하는 것입니다.
1단계 대사는 산화, 환원, 가수분해 등을 통해 약물의 구조가 변화하는 것입니다. 약물 활성 달성을 목표로 함
2단계 대사 – 약물 분자의 결합. 예를 들어 메틸화, 아세틸화. 약물 제거를 목표로 합니다.
생체변환은 연령, 성별, 식이, 수반되는 질병, 환경 요인의 영향을 받습니다. 생체변환에 가장 중요한 기관은 간과 내장이다.
약물의 전신 제거. 예, 약물요법 최적화에 대한 의미.
이는 약물이 전신 순환계로 들어가기 전의 생체변환 과정입니다. 활성 초회 통과 대사의 결과로 원래 약물보다 약리 활성이 낮은 물질이 생성되면 비경구 투여가 바람직합니다.
초회 통과 대사율이 높은 약물의 예로는 니트로글리세린이 있는데, 이는 설하 및 정맥 투여 시 활성을 나타내지만 경구 투여 시 효과가 완전히 사라집니다.
신체에서 약물 배설: 주요 경로, 메커니즘. 신장에 의한 약물 배설에 영향을 미치는 요인. 예, 약물요법 최적화에 대한 의미.
대부분의 약물은 신장을 통해 몸에서 배설되며, 땀샘, 타액선, 모유 및 간을 통해 폐를 통해 더 적은 양으로 배설됩니다.
약물 제거는 사구체 여과, 세뇨관에서의 수동 재흡수를 통해 발생합니다.
약물의 약리학적 효과. 친화력의 개념. 작용제, 길항제, 부분 수용체 작용제, 자체 활성을 갖는 길항제. 비특이적, 특정, 선택적 효과를 갖는 약물. 예.
1. 생리적 영향 – 혈압, 심박수의 변화.
2. 생화학적 – 혈액 내 효소 수치 증가
친화도는 물질이 수용체에 결합하는 강도입니다.
고유 활성은 물질이 수용체와 상호작용한 후 이들 수용체의 기능적 중요성에 해당하는 생리학적 또는 생화학적 반응을 일으키는 능력입니다.
작용제는 친화성과 내부 활성을 모두 갖는 물질입니다. 내부 활성이 뚜렷한 약물은 완전 작용제이고, 활성이 덜한 약물은 부분 작용제입니다.
길항제는 친화력은 있지만 본질적인 활성은 없는 물질입니다.
제공하는 약물 비특이적작용으로 인해 광범위한 약리학적 효과가 발생합니다. 이 그룹에는 예를 들어 비타민, 포도당, 아미노산이 포함됩니다. 그들은 사용에 대한 광범위한 적응증을 가지고 있습니다.
약물이 특정 시스템의 수용체에 대해 작용제 또는 길항제로 작용하는 경우 해당 작용을 특정 작용이라고 합니다.
선택성은 약물이 시스템 구성 요소 중 하나의 활동을 변경할 때 발생합니다. 예를 들어, 프로프라놀롤은 모든 B-아드레날린 수용체를 차단하고, 아테놀롤은 B1만 차단합니다.
157. 최소 치료 농도, 치료 범위, 치료 범위, 평균 치료 농도, 약물의 치료 지수: 정의, 약물 요법 최적화를 위한 중요성.
최소 치료 농도는 최대 치료 농도의 50%에 해당하는 효과를 일으키는 혈액 내 약물 농도입니다.
치료 범위는 최소 치료 농도부터 부작용의 첫 징후를 유발하는 농도까지의 농도 범위입니다.
치료 위도 - 치료 범위의 상한과 하한의 비율
평균 치료 농도는 치료 범위의 중간 농도입니다.
치료지수는 평균 치료량에 대한 평균 치사량의 비율을 나타내는 지표이다.
세부
일반 약리학. 약동학
약동학– 의약 물질 분포의 역학적 패턴을 연구하는 약리학 분야입니다. 의약물질의 방출, 의약물질의 흡수, 분포, 침착, 변형 및 배설을 연구합니다.
약물 투여 경로
효과의 발현 속도, 심각도 및 지속 기간은 투여 경로에 따라 다릅니다. 어떤 경우에는 투여 경로에 따라 물질 작용의 성격이 결정됩니다.
다음이 있습니다:
1) 장내 투여 경로(소화관을 통해)
이러한 투여 경로를 사용하면 주로 막을 통한 수동 확산을 통해 물질이 잘 흡수됩니다. 따라서 친유성 비극성 화합물은 잘 흡수되고, 친수성 극성 화합물은 잘 흡수되지 않습니다.
혀 밑(설하)
흡수는 매우 빠르게 이루어지며 물질은 간을 우회하여 혈류로 들어갑니다. 그러나 흡수면적이 작아서 고활성 물질만 소량 처방하여 투여할 수 있습니다.
예: 니트로글리세린 0.0005g을 함유한 니트로글리세린 정제. 해당 작업은 1~2분 내에 발생합니다.
입을 통해 (os 당)
약용 물질은 단순히 삼켜집니다. 흡수는 부분적으로 위에서 발생하지만 대부분은 소장에서 발생합니다(이는 장의 넓은 흡수 표면과 집중적인 혈액 공급에 의해 촉진됩니다). 장내 흡수의 주요 메커니즘은 수동 확산입니다. 소장에서의 흡수는 상대적으로 느립니다. 이는 장 운동성, 환경 pH, 장 내용물의 양과 질에 따라 달라집니다.
소장에서 물질은 간문맥 시스템을 통해 간으로 들어간 다음 일반 혈류로 들어갑니다.
물질의 흡수는 또한 특수 막 수송체인 P-당단백질에 의해 조절됩니다. 장 내강으로의 물질 배설을 촉진하고 흡수를 방지합니다. 이 물질의 알려진 억제제는 사이클로스포린 A, 퀴니딘, 베라파밀, 이트라나졸 등입니다.
일부 의약 물질은 위액과 효소의 작용으로 위장관에서 파괴되기 때문에 경구 투여하는 것이 바람직하지 않다는 점을 기억해야 합니다. 이 경우 (또는 약물이 위 점막에 자극 효과가 있는 경우) 소장에서만 용해되는 캡슐 또는 당의정으로 처방됩니다.
직장(직장당)
물질의 상당 부분(약 50%)이 간을 우회하여 혈류로 들어갑니다. 또한, 이 투여 경로를 사용하면 물질이 위장 효소에 노출되지 않습니다. 흡수는 단순 확산에 의해 발생합니다. 직장에서는 좌약이나 관장제 형태로 물질이 처방됩니다.
단백질, 지방, 다당류의 구조를 가진 약용물질은 대장에서 흡수되지 않습니다.
국소 효과에도 유사한 투여 경로가 사용됩니다.
2) 비경구 투여경로
소화관을 우회하는 물질의 도입.
피하
물질은 세포간 공간을 통한 수동 확산 및 여과를 통해 흡수될 수 있습니다. 이 오르베이스를 사용하면 친유성 비극성 물질과 친수성 극성 물질을 모두 피부 아래에 주입할 수 있습니다.
일반적으로 의약 물질 용액은 피하 주사됩니다. 때때로 - 오일 용액 또는 현탁액.
근육 주사
물질은 피하 투여와 동일한 방식으로 흡수되지만 골격근의 혈관 신생이 피하 지방에 비해 더 뚜렷하기 때문에 더 빨리 흡수됩니다.
고장성 용액이나 자극성 물질을 근육에 주사해서는 안 됩니다.
동시에, 약물이 오랫동안 혈액에 흡수될 수 있는 약물 저장소를 만들기 위해 오일 용액과 현탁액을 근육에 주입합니다.
정맥 주사
약물 물질은 즉시 혈류로 들어가므로 그 효과는 1-2분 안에 매우 빠르게 나타납니다. 혈액 내 물질 농도가 너무 높아지지 않도록 일반적으로 등장 성 염화나트륨 용액 10-20ml에 희석하여 몇 분에 걸쳐 천천히 투여합니다.
혈관을 막을 위험이 있으므로 유성 용액과 현탁액을 정맥에 주사해서는 안 됩니다!
동맥 내
이 동맥에 의해 혈액이 공급되는 부위에 고농도의 물질을 생성할 수 있습니다. 항암제는 때때로 이런 방식으로 투여됩니다. 일반적인 독성 효과를 줄이기 위해 지혈대를 적용하여 혈액 유출을 인위적으로 차단할 수 있습니다.
흉골내
일반적으로 정맥 투여가 기술적으로 불가능한 경우에 사용됩니다. 약은 흉골의 해면질 물질에 주입됩니다. 이 방법은 어린이와 노인에게 사용됩니다.
복강 내
일반적으로 작업 중에는 거의 사용되지 않습니다. 대부분의 약물이 복막을 통해 잘 흡수되기 때문에 효과는 매우 빠르게 발생합니다.
흡입
흡입을 통한 약물 투여. 이것이 기체 물질, 휘발성 액체 증기 및 에어로졸이 도입되는 방식입니다.
폐에는 혈액이 잘 공급되므로 흡수가 매우 빠르게 이루어집니다.
경피
온전한 피부에 쉽게 침투하는 친유성이 높은 약재의 장기간 작용이 필요한 경우.
비강 내
국소 또는 흡수 효과가 있는 방울 또는 스프레이 형태로 비강에 투여합니다.
막을 통한 약물 침투. 친유성 비극성 물질. 친수성 극성 물질.
침투의 주요 방법에는 수동 확산, 능동 수송, 촉진 확산 및 음세포증이 있습니다.
원형질막은 주로 지질로 구성되어 있으며, 이는 친유성 비극성 물질만이 수동 확산에 의해 막을 통과할 수 있음을 의미합니다. 이에 반해, 친수성 극성 물질(HPS)은 실제로 이러한 방식으로 막을 침투하지 않습니다.
많은 약물은 약한 전해질입니다. 용액에서 이러한 물질 중 일부는 이온화되지 않은 형태로 존재합니다. 비극성이며 부분적으로는 전하를 운반하는 이온 형태입니다.
수동확산에 의해 약전해질의 이온화되지 않은 부분이 막을 관통함
이온화를 평가하려면 pK a 값(이온화 상수의 음의 로그)을 사용하십시오. 수치적으로 pK a는 화합물 분자의 절반이 이온화되는 pH와 같습니다.
이온화 정도를 결정하려면 Henderson-Hasselbach 공식을 사용하십시오.
pH = pKa+ - 염기의 경우
염기의 이온화는 양성자화를 통해 발생합니다.
이온화 정도는 다음과 같이 결정됩니다.
pH = pK a + - 산의 경우
산의 이온화는 양성자화를 통해 발생합니다.
HA = N + + A -
아세틸살리실산의 경우 pKa = 3.5입니다. pH = 4.5에서:
결과적으로, pH = 4.5에서 아세틸살리실산은 거의 완전히 해리됩니다.
물질 흡수 메커니즘
약물은 다음과 같은 방법으로 세포에 들어갈 수 있습니다.
수동 확산
막에는 아쿠아포린이 포함되어 있으며, 이를 통해 물이 세포 안으로 들어가고 물에 용해된 분자 크기가 매우 작은 친수성 극성 물질은 농도 구배를 따라 수동 확산을 통과할 수 있습니다(이러한 아쿠아포린은 매우 좁습니다). 그러나 대부분의 약물 분자의 크기가 아쿠아포린의 직경을 초과하기 때문에 이러한 유형의 약물이 세포로 유입되는 경우는 매우 드뭅니다.
친유성 비극성 물질도 단순 확산을 통해 침투합니다.
활성 운송
특수 수송체를 사용하여 농도 구배에 반하여 막을 통과하여 친수성 극성 약물을 수송합니다. 이러한 전송은 선택적이고 포화 가능하며 에너지가 필요합니다.
수송 단백질에 친화력이 있는 약물은 막 한쪽에 있는 수송체의 결합 부위에 결합한 다음 수송체에서 형태 변화를 겪고 최종적으로 막의 다른 쪽에서 약물을 방출합니다.
확산촉진
친수성 극성 물질을 에너지 소비 없이 농도 구배에 따라 특수 수송 시스템을 통해 막을 통해 수송합니다.
음세포증
물질 분자를 둘러싸고 세포질을 통과하여 세포 반대편에 물질을 방출하는 소포를 형성하는 세포막의 함입입니다.
여과법
막 구멍을 통해.
또한 중요합니다 세포 간 공간을 통한 의약 물질 여과.
세포간 공간을 통한 HPV 여과는 흡수, 분포 및 배설에 중요하며 다음에 따라 달라집니다.
a) 세포 간 공간의 크기
b) 물질 분자의 크기
1) 혈장에서 발견되는 대부분의 의약 물질은 신장 사구체 모세혈관의 내피 세포 사이의 틈을 통해 혈장 단백질과 결합되어 있지 않으면 쉽게 여과를 통과합니다.
2) 피하 지방과 골격근의 모세 혈관과 세정맥에서 내피 세포 사이의 공간은 대부분의 약물이 통과하기에 충분합니다. 따라서 피하 또는 근육 내 투여 시 친유성 비극성 물질(지질상에서 수동 확산에 의해)과 친수성 극성 물질(내피 세포 사이의 틈을 통해 수성상에서 여과 및 수동 확산에 의해)이 모두 잘 흡수됩니다. 그리고 혈액 속으로 침투합니다.
3) GPV가 혈액에 유입되면, 물질은 모세혈관의 내피세포 사이의 틈을 통해 대부분의 조직에 빠르게 침투합니다. 능동 수송 시스템(항파킨슨병 약물 레바도파)이 있는 물질과 조직혈액 장벽에 의해 혈액에서 분리된 조직은 예외입니다. 친수성 극성 물질은 장벽이 제대로 발현되지 않는 일부 장소에서만 그러한 장벽을 관통할 수 있습니다(연수질의 사후 영역에서 HPV는 구토 센터의 유발 영역으로 침투합니다).
친유성 비극성 물질은 수동 확산에 의해 혈액뇌관문을 통해 중추신경계로 쉽게 침투합니다.
4) 위장관 상피에서는 세포 간 공간이 작기 때문에 HPV가 흡수되기 어렵습니다. 따라서 친수성 극성물질인 네오스티그민은 0.0005g의 용량으로 피하에 처방되며, 경구투여시에도 유사한 효과를 얻으려면 0.015g의 용량이 필요하다.
친유성 비극성 물질은 수동 확산에 의해 위장관으로 쉽게 흡수됩니다.
생물학적 이용 가능성. 전신 제거.
물질의 전신 효과는 혈류에 들어갈 때만 발생하고 조직에 들어가는 곳에서 "생체 이용률"이라는 용어가 제안되었습니다.
간에서는 많은 물질이 생체변환을 겪습니다. 이 물질은 담즙과 함께 부분적으로 장으로 배설될 수 있습니다. 그렇기 때문에 투여된 물질의 일부만 혈액에 들어갈 수 있고 나머지는 혈액에 들어가게 됩니다. 간을 처음 통과하는 동안 제거됩니다.
제거– 생체변환 + 배설
또한, 약물은 장에서 완전히 흡수되지 않고 장벽에서 대사되어 부분적으로 배설될 수 있습니다. 이 모든 것은 간을 처음 통과하는 동안의 제거와 함께 다음과 같이 불립니다. 전신 제거.
생체 이용률– 일반 혈류로 유입되는 변하지 않은 물질의 양(투여량 대비 백분율).
일반적으로 참고서는 경구 투여시 생체 이용률 값을 나타냅니다. 예를 들어, 프로프라놀롤의 생체 이용률은 30%입니다. 이는 0.01(10mg)의 용량으로 경구 투여하면 변하지 않은 프로프라놀롤 0.003(3mg)만이 혈액으로 유입된다는 것을 의미합니다.
약물의 생체 이용률을 확인하기 위해 정맥에 주사합니다 (IV 투여 경로의 경우 물질의 생체 이용률은 100 %입니다). 특정 시간 간격으로 혈장 내 물질의 농도가 결정된 다음 시간에 따른 물질 농도의 변화 곡선이 그려집니다. 그런 다음 동일한 용량의 물질을 경구로 처방하고 혈액 내 물질의 농도를 결정하고 곡선도 구성합니다. 곡선 아래 면적(AUC)이 측정됩니다. 생체이용률(F)은 경구 투여 시 AUC에 대한 정맥 투여 시 AUC의 비율로 정의되며 백분율로 표시됩니다.
생물학적 동등성
두 물질의 동일한 생체 이용률로 인해 일반 혈류로 들어가는 속도가 다를 수 있습니다! 이에 따라 다음 사항이 달라집니다.
최고 농도에 도달하는 시간
최대 혈장 농도
약리학적 효과의 크기
이것이 생물학적 동등성(bioequivalence)의 개념이 도입된 이유이다.
생물학적 동등성은 유사한 생체 이용률, 최대 작용, 약리학적 효과의 성질 및 크기를 의미합니다.
의약 물질의 유통.
혈류에 들어갈 때 친유성 물질은 일반적으로 체내에 상대적으로 고르게 분포되는 반면 친수성 극성 물질은 고르지 않게 분포됩니다.
물질 분포의 성격은 경로를 따라 발생하는 생물학적 장벽, 즉 모세혈관벽, 세포막 및 원형질막, 혈액뇌 및 태반 장벽의 영향을 크게 받습니다("세포간 공간을 통한 여과" 섹션을 참조하는 것이 적절함).
뇌 모세 혈관의 내피에는 구멍이 없으며 음세포증도 거의 없습니다. Astroglia는 또한 장벽 강도를 높이는 역할을 합니다.
혈액 안과 장벽
친수성 극성 물질이 혈액에서 눈 조직으로 침투하는 것을 방지합니다.
태반
산모의 친수성 극성 물질이 태아의 몸으로 침투하는 것을 방지합니다.
단일 챔버 약동학 모델 시스템(신체는 전통적으로 액체로 채워진 단일 공간으로 표현됩니다. 투여 시 의약 물질은 즉각적이고 균일하게 분포됨)에서 의약 물질의 분포를 특성화하기 위해 겉보기 부피와 같은 지표를 사용합니다. 분포 - V d
겉보기 분포량물질이 분포되는 액체의 추정 부피를 반영합니다.
의약 물질 V d = 3 l (혈장량)의 경우 이는 해당 물질이 혈장에 있고 혈액 세포에 침투하지 않으며 혈류를 넘어 가지 않음을 의미합니다. 아마도 이것은 고분자량 물질(헤파린의 경우 V d = 4 l)일 것입니다.
V d = 15 l은 물질이 혈장(3 l), 세포간액(12 l)에 있고 조직 세포에 침투하지 않음을 의미합니다. 아마도 친수성 극성 물질일 것이다.
V d = 400 – 600 – 1000 l은 물질이 말초 조직에 침착되고 혈액 내 농도가 낮다는 것을 의미합니다. 예를 들어 삼환계 항우울제인 이미프라민의 경우 V d = 23 l/kg, 즉 약 1600 l입니다. 이는 혈액 내 이미프라민 농도가 매우 낮아 이미프라민 중독의 경우 혈액투석이 효과적이지 않다는 것을 의미합니다.
보증금
약물이 체내에 분포되면 일부는 다양한 조직에 잔류(침착)될 수 있습니다. 저장소에서 물질은 혈액으로 방출되어 약리학적 효과가 있습니다.
1) 지방친화성 물질이 지방조직에 침착될 수 있다. 마취제인 티오펜탈나트륨은 티오펜탈나트륨의 90%가 지방조직에 침착되기 때문에 15~20분간 마취가 지속된다. 마취가 중단되면 티오펜탈 나트륨의 방출로 인해 마취 후 수면은 2~3시간 동안 발생합니다.
2) 테트라사이클린은 오랫동안 뼈 조직에 침착됩니다. 따라서 뼈 발달에 지장을 줄 수 있으므로 8세 미만의 어린이에게는 처방하지 않습니다.
3) 혈장과 관련된 침착. 혈장 단백질과 결합하여 물질은 약리학적 활성을 나타내지 않습니다.
생체변환
흡입 마취제인 친수성이 높은 이온화 화합물만이 변화 없이 방출됩니다.
대부분의 물질의 생체변환은 일반적으로 고농도의 물질이 생성되는 간에서 발생합니다. 또한 폐, 신장, 장벽, 피부 등에서 생체변환이 발생할 수 있습니다.
구별하다 두 가지 주요 유형생체변환:
1) 대사 변형
산화, 환원, 가수분해를 통한 물질의 변형. 산화는 NADP, 산소 및 시토크롬 P-450이 참여하는 혼합 작용의 미세소체 산화효소로 인해 주로 발생합니다. 니트로- 및 아조환원효소 시스템 등의 영향으로 환원이 발생합니다. 가수분해는 일반적으로 에스테라제, 카르복실에스테라제, 아미다제, 포스파타제 등에 의해 수행됩니다.
대사산물은 일반적으로 모물질보다 덜 활동적이지만 때로는 그보다 더 활동적입니다. 예를 들어, 에날라프릴은 뚜렷한 저혈압 효과가 있는 에나프릴라트로 대사됩니다. 그러나 위장관에서 흡수가 잘 되지 않아 정맥주사를 시도한다.
대사산물은 모물질보다 더 독성이 있을 수 있습니다. 파라세타몰의 대사물질인 N-아세틸-p-벤조퀴논이민은 과다 복용 시 간 괴사를 유발합니다.
2) 활용
약물 성분이나 그 대사산물에 내인성 화합물의 여러 화학 그룹이나 분자를 추가하는 생합성 과정입니다.
프로세스는 차례로 진행되거나 별도로 진행됩니다!
또한 있다:
-특이적 생체변환
단일 효소는 하나 이상의 화합물에 작용하여 높은 기질 활성을 나타냅니다. 예: 메틸 알코올은 알코올 탈수소효소에 의해 산화되어 포름알데히드와 포름산을 형성합니다. 에틸알코올도 아클로골 탈수소효소에 의해 산화되지만, 효소에 대한 에탄올의 친화력은 메탄올의 친화력보다 훨씬 높습니다. 따라서 에탄올은 메탄올의 생체변환을 늦추고 독성을 줄일 수 있습니다.
- 비특이적 생체변환
미세소체 간 효소(주로 혼합 기능의 산화효소)의 영향으로 간 세포의 소포체의 매끄러운 표면에 국한됩니다.
생체변환의 결과로, 친유성 비전하 물질은 일반적으로 친수성 전하 물질로 전환되므로 체내에서 쉽게 배설됩니다.
제거(배설)
약물, 대사산물 및 접합체는 주로 소변과 담즙으로 배설됩니다.
-소변으로
신장에서는 혈장에 용해된 저분자량 화합물(단백질에 결합되지 않음)이 사구체 모세혈관막과 캡슐을 통해 여과됩니다.
수송 시스템의 참여로 근위 세뇨관에서 물질의 활성 분비도 적극적인 역할을 합니다. 유기산, 살리실산염, 페니실린이 이런 식으로 방출됩니다.
물질은 서로의 제거 속도를 늦출 수 있습니다.
친유성 비전하 물질은 수동 확산에 의해 재흡수됩니다. 친수성 극성 물질은 재흡수되지 않고 소변으로 배설됩니다.
pH는 매우 중요합니다. 산성 화합물의 제거를 가속화하려면 소변 반응을 알칼리성쪽으로 변경하고 염기를 제거하려면 산성쪽으로 변경해야합니다.
- 담즙으로
이것이 테트라사이클린, 페니실린, 콜히친 등이 배설되는 방식인데, 이들 약물은 담즙으로 상당량 배설된 다음, 배설물로 부분적으로 배설되거나 재흡수됩니다( 장의-간 재순환).
- 다양한 분비선의 분비물로
수유 중에 유선이 수유부가받는 많은 물질을 분비한다는 사실에 특별한주의를 기울여야합니다.
제거
생체변환 + 배설
공정을 정량적으로 특성화하기 위해 제거율 상수(K elim), 절반 제거 기간(t 1/2), 전체 제거율(Cl T) 등 다양한 매개변수가 사용됩니다.
제거율 상수 - K elim– 신체에서 물질이 제거되는 속도를 반영합니다.
반감기 - t 1/2– 혈장 내 물질의 농도를 50% 감소시키는 데 필요한 시간을 반영합니다.
예: 물질 A가 10mg의 용량으로 정맥에 주입됩니다. 제거 속도 상수 = 0.1/h. 1시간 후에는 9mg이 혈장에 남아 있고, 2시간 후에는 8.1mg이 남아 있습니다.
클리어런스 - Cl T– 단위 시간당 물질이 제거된 혈장의 양.
신장, 간 및 일반 클리어런스가 있습니다.
혈장 내 물질의 농도가 일정할 때 신장 청소율 - Cl r은 다음과 같이 결정됩니다.
Cl = (V u x Cu)/ C p [ml/min]
여기서 Cu와 C p는 각각 소변과 혈장의 물질 농도입니다.
V u는 소변 배출 속도입니다.
일반 지상고 Cl T는 다음 공식으로 결정됩니다. Cl T = V d x K el
총 청소율은 단위 시간당 물질에서 방출되는 분포량의 일부를 나타냅니다.
목시플록사신
약동학
목시플록사신의 약동학적 특성은 자세히 연구되었으며 Stass H.H. 공동저자와 함께(1996-2001). 목시플록사신의 약동학은 여러 리뷰에서 논의되었습니다.
흡입관. 혈중 농도
목시플록사신은 위장관에서 잘 흡수됩니다. 400mg의 용량으로 약물을 경구 복용한 후, 최대 혈장 농도(1.6~3.8mg/l, 평균 2.5mg/l)는 0.5~6시간(평균 2시간 후) 후에 달성됩니다. 경구 투여 후 복용한 용량의 86%가 흡수됩니다. 경구 투여 후 목시플록사신 혈장 농도의 동역학은 그림 1에 나와 있습니다. 9, 약동학적 매개변수는 표에 나와 있습니다. 29.
쌀. 9.
단회 경구 투여(V) 또는 정맥 주입(V) 400mg 후 건강한 사람의 혈장 내 목시플록사신 농도
50, 100, 200, 400, 600 또는 800mg의 목시플록사신을 단회 투여한 후 최대 혈장 농도와 AUC는 복용한 투여량에 비례하여 증가했으며 투여량에 관계없이 0.75~3시간 후에 결정되었습니다. 목시플록사신(T)/2의 다른 약동학적 매개변수, 전체 및 신장 청소율, 분포 용적)은 용량에 의존하지 않았습니다(표 30). 목시플록사신의 약동학은 50~800mg의 단회 투여 후 선형적입니다.
경구 투여 후 목시플록사신의 절대 생체 이용률은 거의 완전하며(86-89%) 용량에 의존하지 않습니다. 100mg을 복용하면 92%, 400mg을 복용하면 86%입니다.
표 29.
12명의 건강한 청소년을 대상으로 400mg/57을 단회 경구 투여 또는 1시간 정맥 주입한 후 목시플록사신의 약동학 매개변수(기하학적 평균), 수정됨]
명칭:
C max - 최대 혈장 농도;
T max - 혈장 내 최대 농도에 도달하는 시간.
T 1/2 - 혈장 농도가 2배 감소하는 시간;
MRT - 평균 보유 시간;
AUC - 약동학 곡선 아래 영역.
표 30.
단회 경구 또는 정맥 투여 후 목시플록사신의 약동학적 매개변수
사용법, 포도나무(mg) | C 최대, mg/l | T 최대, 시간 | T l /2, h | AUC, mg x h/l | 알았어, ml/min/kg | PC, ml/분/kg | 또는 l/kg |
||
음식물 섭취 |
|||||||||
정맥 투여 |
|||||||||
명칭:
C max - 혈액 내 최대 농도;
T max - C max에 도달하는 시간;
T 1/2 - 절반 제거 기간;
MRT - 보유 시간;
확인 - 전체 정리;
PC - 신장 제거;
UM - 소변으로 배설;
OP - 배포량.
*정맥 주입이 끝나면.
고칼로리, 고지방 아침 식사를 하면 목시플록사신의 흡수가 느려집니다(그림 10). Cmax는 약 16% 감소하고(1.22mg/l에서 1.04mg/l), Tmax는 길어집니다(1.4~1.5mg). ~ 3.5~3.6시간), 생체 이용률은 변하지 않습니다. 요구르트는 목시플록사신의 흡수에 거의 영향을 미치지 않습니다. AUC 지표를 평가할 때 상대 생체 이용률(요구르트 복용 후 흡수와 공복 흡수 비교)은 85%이고 Cmax 지표를 비교할 때 - 85%입니다. 요구르트 복용 시 Tmax는 0.88시간에서 2.75시간으로 연장됩니다.
쌀. 10.
고열량, 고지방 식품이 목시플록사신 흡수에 미치는 영향 163]
목시플록사신을 반복적으로 투여한 후 2~3일 이내에 항정상태 혈장 농도에 도달했습니다.
다양한 용량으로 목시플록사신을 여러 날(5~10일) 사용한 후에도 혈액 내 약물 축적이 관찰되지 않았습니다. 목시플록사신을 1일 1회 400 및 600 mg의 용량으로 5-10일 동안 사용한 후에 Cmax 또는 AUC가 증가하는 경향이 있습니다. 목시플록사신 400mg을 1일 1회 반복적으로 사용한 후 AUC는 어떤 경우에는 31% 증가했고, 600mg을 1일 1회 사용한 후에는 20% 증가했습니다. 100 또는 200mg을 하루 2회 사용했을 때 AUC는 크게 변하지 않았습니다. 이들 데이터는 다양한 약물 경구 투여 요법 하에서 임상적으로 유의미한 혈장 내 약물 축적이 없음을 나타냅니다(표 31).
목시플록사신을 100, 200, 400 mg의 용량으로 30분간 단회 정맥 주입한 후 혈장 농도는 투여 용량에 비례하여 생성되었습니다. 혈장 약물 농도는 용량에 관계없이 선형적으로 감소했습니다. 목시플록사신 혈장 농도의 동역학은 3챔버 모델로 잘 설명되어 있습니다. 초기 농도의 급격한 감소(알파 단계에서 약 10~15분 동안)와 이후 농도의 이상 감소(베타 단계의 T1/2) 단계는 약 4-5시간, 감마 단계는 약 20시간). 목시플록사신의 약동학적 매개변수(T 1/2, 분포 용적, 전체 및 신장 청소율 등)의 대부분은 투여 용량과 무관했습니다.
표 31.
건강한 사람에게 다양한 용량으로 약물을 반복적으로 경구 투여한 후 목시플록사신의 약동학적 매개변수
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복용량 요법, mg |
연구시간 |
C 최대, mg/l |
T 최대, 시간 |
C 분, mg/l |
AUC, mg x h/l |
신장 청소율, l/h |
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100 (1일 2회) |
1차 투여량 |
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200 (1일 2회) |
1차 투여량 |
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400 (1일 1회) |
1차 투여량 |
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400 (1일 1회) |
1차 투여량 |
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400 (1일 1회) |
1차 투여량 |
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600 (1일 1회) |
1차 투여량 |
명칭: 표를 참조하세요. 29;
C min - 혈액에서 검출 가능한 최소 농도입니다.
400 mg을 정맥 투여한 후, 건강한 사람의 혈액 내 목시플록사신의 Cmax는 평균 4.48 mg/l, AUC - 34 mg/l, 항정상태 분포 용적 - 1.9 l/kg, T 1/2 - 11.9 시간, 총 지상고 11.8l/h. 정맥 투여 후 목시플록사신의 최대 혈장 농도는 경구 투여 후보다 높았고(31%), AUC 값은 두 투여 방법 모두 동일했습니다.
분포
목시플록사신은 혈청 단백질(주로 알부민)에 39% 결합하고, 결합량은 0.07 - 3.3 mg/l 범위의 혈장 내 약물 농도에 의존하지 않습니다(표 32). 따라서 유리(단백질에 결합되지 않은 부분)는 약 60%입니다.
정맥 주입 완료 후 목시플록사신 혈장 농도가 급격히 감소하는 것은 체내에 목시플록사신이 빠르게 분포한다는 것을 나타냅니다. 약물의 높은 분포 부피(표 29, 30 참조)는 기관, 조직 및 세포에 대한 우수한 침투를 나타냅니다.
목시플록사신은 400mg을 단회 경구 또는 정맥 투여한 후 간질액으로 빠르게 침투합니다. 정맥 투여 후 피하 조직 간질액의 Cmax는 0.47mg/l, 근육 조직에서는 0.62mg/l입니다. 간질액과 혈장의 T1/2 값은 동일하여 약 14시간이었으며, 24시간 후 간질액의 약물 농도는 혈장보다 약 2배 높았습니다.
표 32.
인간 혈장 단백질에 의한 목시플록사신 및 그 대사물질의 결합(%)
* 두 가지 정의의 데이터가 제공됩니다.
목시플록사신은 칸타리딘 패치를 피부에 바르면 발생하는 피부 물집의 염증성 액체에 빠르게 침투합니다. 400mg의 약물을 경구 투여한 후 수포액의 최대 농도(2.8mg/l)는 혈장(4.9mg/l)보다 낮았고 나중에 도달했습니다(각각 T max 3.1 및 1시간). 수포액의 T1/2 값은 혈장(8.3시간)보다 약간 더 높았으며(10시간), AUC 값은 더 낮았습니다(각각 32.5 및 39 mg-h/l). 약물의 정맥 투여에서도 거의 동일한 경향이 나타났습니다. 목시플록사신이 경구 투여 후 염증액으로 침투하는 비율은 83.5%, 정맥 투여 후 93.7%였다.
400 mg의 목시플록사신을 정맥내 투여한 후 타액의 Cmax는 평균 4.95 mg/l, 혈장의 Cmax는 4.19 mg/l였습니다. 목시플록사신의 용량이 증가할수록 타액 내 농도도 증가했습니다. 타액 내 약물의 약동학적 매개변수는 일반적으로 혈장에 대해 확립된 매개변수와 유사했습니다. 100, 200 및 400mg 용량의 정맥 투여 후 Cmax는 각각 1.09였습니다. 2.88 및 6.3 mg/l, AUC - 6.6; 15.8 및 40.9 mg-h/l, T 1/2 - 16.9; 12.3시간 및 12.6시간, MRT - 17.4시간; 14.6 및 14.5시간, 정상상태 분포량 - 3.1; 2.0 및 1.6 l/kg, 총 클리어런스 -254, 210 및 163 ml/min.
진단 기관지경 검사를 받은 18명의 환자에서 400mg 단회 투여 후 3시간, 12시간, 24시간 후 목시플록사신의 혈장 농도는 각각 3.28이었습니다. 기관지 점막에서는 1.27 및 0.5 mg/l - 5.5; 2.2 및 1 mg/kg, 상피 내층액 - 24.4; 8.4 및 3.5mg/l. 기관지점막의 목시플록사신 농도(400mg 복용 후 5.5mg/kg)는 그레파플록사신 600mg 복용 후(5.3mg/kg)와 같았고, 트로바플록사신 200mg 복용 후 농도(1.5mg/kg)보다 높았다. mg).), 스파플록사신(400mg 복용 후 1.3mg/kg), 500mg 복용 후 레보플록사신(8.3mg/kg)보다 약간 낮았습니다.
표 33.
400mg의 단회 경구 투여 후 다양한 인체 조직에서 목시플록사신의 농도(mg/l, mg/kg)
* - 적용 후 10시간 동안의 데이터;
** - 결합되지 않은 약물의 농도;
*** - 3~36시간 후 농도.
다양한 인간 체액 및 조직의 목시플록사신 함량에 대한 요약 데이터가 표에 나와 있습니다. 33.
거대 유기체의 세포에 침투
목시플록사신은 잘 침투하여 거대 유기체의 세포에서 대량으로 발견됩니다. 인간 다형핵 호중구를 이용한 실험에서 목시플록사신은 세포 내로 빠르게 침투하여 세포외 환경보다 거의 10배 더 높은 농도를 생성하는 것으로 나타났습니다(그림 11). 플루오로퀴놀론이 호중구로 침투하는 것은 배양 배지의 온도와 pH, 대사 억제제(불화나트륨, 시안화나트륨, 시안화카르보닐-m-클로로페닐히드라존 및 2,4-디니트로페놀) 및 막 활성화제의 존재에 의해 영향을 받습니다. 죽은 세포에 의한 목시플록사신의 흡수는 살아있는 세포에 의한 흡수와 동일하였다(표 34). 호중구가 약물에서 씻어낸 후 신속하게 세포 밖으로 빠져나갑니다(그림 10). 배양된 상피 세포(McCoy)에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다. 치료적인 세포외 농도에서 moxifloxacin은 인간 호중구의 S. aureus에 대해 상당한 세포내 활성을 나타냈습니다. 목시플록사신은 0.008 mg/l의 농도에서 THP-1 계통의 인간 단핵구와 A549 계통의 폐포 상피 세포에서 L. Maltophila의 세포내 재생을 억제했습니다. 시프로플록사신은 각각 0.016 및 0.064 mg/l의 농도에서 이들 세포의 세포내 레지오넬라균을 억제했습니다.
서지
목시플록사신
플루오로퀴놀론 계열의 새로운 항균제
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소개
신약의 가장 중요한 전임상 시험 중 하나는 약동학적 특성에 대한 연구입니다. 이러한 연구를 통해 우리는 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설 과정을 연구할 수 있습니다. 유통 과정에 대한 지식을 통해 우리는 약물이 가장 집중적으로 침투하거나 가장 오랫동안 유지되는 장기와 조직을 식별할 수 있으며, 이는 약물의 작용 메커니즘에 대한 보다 자세한 연구에 기여할 수 있습니다.
이 연구의 목적심장 및 뇌 보호 특성을 갖는 새로운 GABA 유도체인 시트로카르디움(citrocardium)의 신체 및 조직 생체 이용률 분포에 대한 연구였습니다. 약물의 약리학적 특성과 의학적 안전성에 대한 전임상 연구는 의과대학 약리학 및 생물약학과와 볼고그라드 주립 의과대학 심혈관 약물 약리학 실험실에서 수행되었습니다.
연구방법
실험은 체중이 180~220g인 150마리의 백색 근친교배 수컷 쥐를 대상으로 수행되었으며, 실험에 사용된 척추 동물 보호를 위한 유럽 협약의 모든 규칙과 국제 권장 사항을 준수하여 표준 식단으로 사육장에 사육되었습니다. 연구 (1997).
화합물을 정량화하기 위해 우리는 페니부트 및 그 유도체를 측정하기 위한 HPLC 방법을 개발했습니다. 다이오드 어레이 검출기와 C18 4.6'100mm, 5μm 컬럼을 갖춘 Shimadzu 액체 크로마토그래프(일본)가 사용되었습니다. 이동상을 준비하기 위해 아세토니트릴(UV 210)(러시아)과 인산 모노칼륨 50 mMol, pH 2.7(러시아) 및 헵탄술폰산 나트륨 염(0.12%)으로 구성된 완충 시스템을 사용했습니다. 수성 및 유기상의 비율은 88:12% v/v입니다. 시트로카르듐 물질은 205 nm의 파장에서 기록되었습니다. 이 방법의 감도는 1mg/ml입니다. 생물학적 시료로부터 단백질의 동시 침전뿐만 아니라 시트로카르디움의 추출은 1:0.5의 비율로 10% TCA를 함유한 쥐 혈장에서 수행되었습니다.
쥐의 체내 화합물 분포는 잠재적인 작용 기관인 심장과 뇌에서 연구되었습니다. 혈관이 강한 조직 - 폐 및 비장; 중등도의 혈관화 - 근육 (대퇴사두근) 및 약한 혈관화 - 대망 및 제거를 제공하는 기관 - 간 및 신장. 증류수에 용해된 20% 균질액을 장기로부터 준비했습니다.
시트로카드(Citrocard)를 쥐에게 50 mg/kg의 치료 용량으로 정맥 내 및 경구 투여했습니다. 정맥 투여 후 5, 10, 20, 40분 후 및 1, 2, 4, 8 및 12시간 후, 경구 투여 후 - 15, 30분 후 및 1, 2, 4, 8시간 후 혈액 및 장기 샘플을 채취했습니다. 그리고 투여 후 12시간.
조직으로의 약물 침투 강도를 평가하기 위해 조직의 AUC 값(약동학 곡선 아래 영역)과 혈액의 해당 AUC 값의 비율로 결정되는 조직 가용성 지수(ft)를 사용했습니다. 혈액과 조직 사이의 약물의 겉보기 분포 계수(Kd)도 곡선의 최종(단일지수) 섹션에서 동일한 시점의 해당 농도의 비율에 의해 결정되어 평가되었습니다.
계산은 비모델 방법을 사용하여 이루어졌으며, 통계 처리는 Excel에서 수행되었습니다.
연구결과
연구 결과, 시간에 따른 쥐의 혈장 내 화합물 농도 의존성의 평균 약동학 프로파일이 얻어졌습니다. 제시된 데이터에서 알 수 있듯이 시트로카르듐의 최대 농도(134.01μg/ml)는 투여 후 5분 후에 관찰됩니다. 그런 다음 농도가 급격히 감소하고 연구 12시간 후에 혈장 내 화합물 함량이 검출 임계값 아래로 떨어집니다. 감소는 두 기하급수적으로 이루어지며, 이는 빠른 첫 번째 분포 단계와 그 뒤 느린 제거 단계가 뒤따른다는 것을 의미합니다. 연구 2시간 동안 시트로카르듐 농도는 거의 10배 감소했습니다(두 번째 시간에는 혈장 14.8μg/ml가 측정됨). 이는 시트로카르디움이 쥐의 몸에서 집중적으로 제거된다는 것을 나타냅니다.
주요 약동학적 매개변수(표 1)는 반감기(T1/2 = 1.85시간)와 체내 한 약물 분자의 평균 체류 시간(MRT = 2.36시간)에 대해 낮은 값을 나타냅니다. 혈장 내 시트로카르듐 농도의 평균 감소 속도로 인해 약동학 곡선 아래 면적이 작아집니다(AUC = 134.018mcg*hour/ml). 정상상태 분포용적(Vss)의 값은 0.88 l/kg으로, 이는 쥐 체내 세포외액의 부피보다 약간 높은 지표로, 이는 약물이 조직에 분포하고 축적하는 능력이 낮음을 나타냅니다. 이는 화합물 제거 과정의 심각성에도 불구하고 낮은 전신 제거율 값(Cl = 0.37 l/hour*kg)과 분명히 연관되어 있습니다.
경구 투여 시 시트로카드는 투여 후 15분 후에 장기 및 조직에서 검출되어 2시간 후에 최대치에 도달하고 12시간 후에는 농도 수준이 이 약물 검출 한계까지 떨어집니다. 약동학적 매개변수는 표에 제시되어 있습니다. 1.
테이블 1. 50mg/kg 용량의 정맥내 및 경구 투여 후 쥐의 혈장 내 화합물 시트로카드의 약동학적 매개변수
시트로카드를 경구 투여할 경우 분포 패턴이 달라집니다. 연구된 물질의 반감기와 분포량이 크게 증가합니다.
정맥 투여 시 잠재적인 작용 기관인 심장에서는 투여 후 5분에 최대 농도(24.69μg/g)로 검출되고, 20분 동안 지표가 동일한 수준을 유지한 후 40분마다 약간 감소합니다. , 8시로 결정됩니다. 심장에 있는 시트로카르디움의 약동학적 특성은 혈장의 약동학적 특성과 일치합니다. 조직 접근성은 0.671입니다. 분배 계수 – 1 (표 2). 경구 투여 시 조직 생체 이용률은 30% 증가하여 0.978에 달하며 분포 계수는 정맥 투여와 동일한 수준으로 유지됩니다(표 3).
이 약물은 낮은 농도로 혈액뇌관문을 통과하여 뇌로 침투합니다. 뇌 내 시트로카르듐의 최대량(6.31μg/g)은 5분 만에 결정되며 4시간 동안 검출 역치 이상으로 유지됩니다. 조직 접근성은 0.089입니다. 분배 계수 – 0.134. 경구 투여 시 뇌의 시트로카르듐 수준은 표의 검출 역치보다 낮습니다. 2와 3).
비장과 폐에서는 두 투여 경로 모두에서 유사한 경향이 관찰되었습니다. 조직 접근성은 폐의 경우 0.75, 비장의 경우 1.09입니다. 정맥 투여 시 분포 계수는 각각 1.097과 1.493입니다(표 2). 이들 기관에서 경구 투여 후 조직 생체 이용률은 동일하며(1.35 및 1.37), 분포 계수는 비장의 경우 0.759, 폐의 경우 0.885입니다(표 3).
근육 조직에서 시트로카르디움은 두 가지 투여 경로에 대해 높은 수준의 혈관화를 갖는 기관 수준에서 결정됩니다. 최대 농도(58.1μg/g)는 10분에 관찰되었으며, 정맥 투여의 경우 조직 이용률은 1.143, 분포 계수는 1.755(표 2), 경구 투여의 경우 조직 이용률은 0.943, 분포 계수는 0.677(표 3)입니다.
대망에서 시트로카드는 정맥 투여 시 상당히 높은 농도(52.7μg/g)로 발견되고, 경구 투여 시(6μg/g) 매우 낮은 농도로 발견됩니다. 조직 접근성은 정맥 투여 시 0.43, 경구 투여 시 0.86입니다. 분포 계수는 각각 0.664와 0.621입니다(표 2 및 3).
간과 신장에 대한 시트로카르디움의 조직 이용률은 1.341과 4.053이고, 분포 계수는 각각 1.041과 4.486입니다(표 2). 이 값은 실제로 경구 투여의 값과 다르지 않으며(표 3), 이는 제거 기관에 고농도의 약물이 존재함을 나타냅니다. 간과 신장의 물질 양 감소는 혈장의 감소와 유사하게 발생합니다.
표 2. 50mg/kg의 용량으로 쥐에게 정맥내 투여되었을 때 기관 및 조직 내 시트로카드 화합물 분포의 약동학적 매개변수
표 3.50mg/kg의 용량으로 쥐에게 경구 투여되었을 때 장기 및 조직 내 시트로카드 화합물 분포의 약동학적 매개변수
따라서, 장기 및 조직 간의 시트로카르듐 분포는 다음 계획에 따라 수행됩니다. 경구 및 정맥 투여 후 신장에서 가장 높은 함량이 관찰됩니다. 이는 정맥 투여 시 전체 청소율의 80%, 경구 투여 시 전체 청소율의 60%에 해당하는 높은 신장 청소율 값으로 확인됩니다. 시트로카드(Citrocard)는 혈관화 정도가 높은 기관에 잘 분포되어 있으며 조직 가용성이 1보다 높습니다. 심장의 시트로카르듐 함량은 혈액의 함량과 비슷하며, 정맥 투여에 비해 경구 투여 시 심장의 조직 생체 이용률은 약 1.5배 더 높습니다. 대망의 시트로카르디움 함량도 투여 경로에 따라 달라집니다. 경구 투여 시 조직의 생체이용률은 정맥 투여 시보다 2배 높으며, 각각 혈액 내 함량의 86%와 43%에 달합니다. 뇌에서는 시트로카르듐 함량이 가장 낮습니다. 정맥 투여 후 조직의 생체 이용률은 혈류 내 함량의 8.9%입니다. 경구 투여 시 뇌 내 화합물의 농도는 검출 한계 미만입니다. Citrocard - phenibut와 유사하지만 정맥 투여시 뇌 농도는 9 %, 경구 투여시 100 %입니다.
주요 결론
- 연구 결과, 시트로카르디움이 장기와 조직으로 분포하는 방식이 이질적이라는 것이 확인되었습니다. 연구 중인 화합물은 혈관 형성 정도가 높고 제거 기관이 있는 기관에 가장 큰 친화력을 가지고 있습니다.
- 쥐의 뇌에서 이 화합물은 낮은 농도로 검출되는데, 이는 혈액뇌장벽을 통한 수송으로 인해 가장 가능성이 높으며 시트로카르듐의 친유성 및 뇌의 높은 혈관신생 정도와 관련이 없습니다.
문학
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N.약동학. 피닉스, 로스토프나도누; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A.약물 diept의 실험적 약동학. 실험 및 임상 약리학. 2009. T.72, No. 3, pp. 16-21.
- Spasov A.A., Smirnova L.A., Iezhitsa I.N. 등등벤즈이미다졸 유도체의 약동학. 의약화학 질문입니다. 2002. T. 48, No. 3, pp. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.등등트립토판 함유 디펩티드 GB-115의 약동학에 대한 실험적 연구. 실험 생물학 및 의학 게시판. 2007. T. 144, No. 9, pp. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. 등등쥐에서 화합물 M-11의 약동학. 실험 및 임상 약리학. 2010. T. 74, No. 7, pp. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. GABA의 새로운 구조 유사체의 심장 및 뇌 보호 효과. 볼고그라드 의학 아카데미 게시판. 2000, No. 6, pp. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. 등등만성 알코올 중독 상태에서 GABA 유도체의 심장 보호 효과에 대한 형태 기능적 평가. 회보 VSC RAMS 및 AVO. 2008년 1호, pp. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. 등등만성 알코올 중독 상태에서 동물의 기억 기능과 탐구 행동에 대한 새로운 페니부트 유도체의 영향. 볼고그라드 의학 아카데미 게시판. 200, 39호. 46~49쪽.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. 등등생물학적 시료에서 페니부트의 정량적 측정을 위한 크로마토그래피 방법 개발. 화학-제약 저널. 2010. T. 44, No. 12, pp. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. 등등정맥 및 경구 투여 후 페니부트의 약동학적 특성. 생물학, 의학 및 제약 화학에 관한 질문입니다. 2010. 9호, pp. 22-25.
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