Farmakokinetika

Farmakokinetika – farmakologijos (gr. pharmakon – medicina ir kinetika – susijusi su judėjimu) šaka, tirianti vaistinių medžiagų įsisavinimo, pasiskirstymo, transformacijos (biotransformacijos) ir išskyrimo (pašalinimo) žmonių ir gyvūnų organizme dėsningumus.

Absorbcija yra vaisto absorbcija. Suleistas vaistas iš injekcijos vietos (pavyzdžiui, virškinamojo trakto, raumenų) patenka į kraują, kuris perneša jį po visą kūną ir patenka į įvairius organų ir sistemų audinius. Absorbcijos greitis ir pilnumas apibūdina vaisto biologinį prieinamumą (farmakokinetinis parametras, rodantis, kiek vaisto pateko į sisteminę kraujotaką). Natūralu, kad vartojant į veną ir į arteriją, vaistas nedelsiant ir visiškai patenka į kraują, o jo biologinis prieinamumas yra 100%.

Įsisavinęs vaistas turi prasiskverbti pro odos ląstelių membranas, gleivines, kapiliarų sieneles, ląstelines ir tarpląstelines struktūras.

Atsižvelgiant į vaisto savybes ir barjerus, per kuriuos jis prasiskverbia, taip pat į vartojimo būdą, visus absorbcijos mechanizmus galima suskirstyti į keturis pagrindinius tipus: difuziją (molekulių prasiskverbimą dėl terminio judėjimo), filtravimą (molekulių praėjimą). per poras, veikiant slėgiui), aktyvus transportavimas (perdavimas su energijos sąnaudomis) ir osmosas, kurio metu vaisto molekulė tarsi išspaudžiama per membranos apvalkalą. Tie patys membranų transportavimo mechanizmai dalyvauja paskirstant vaistus organizme ir pašalinant juos.

Pasiskirstymas – tai vaisto įsiskverbimas į įvairius organus, audinius ir kūno skysčius. Vaisto pasiskirstymas organizme lemia farmakologinio poveikio atsiradimo greitį, jo intensyvumą ir trukmę. Kad vaistas pradėtų veikti, jis turi būti koncentruotas tinkamoje vietoje pakankamu kiekiu ir likti ten ilgą laiką.

Daugeliu atvejų vaistas organizme pasiskirsto netolygiai, skirtinguose audiniuose jo koncentracijos skiriasi 10 ir daugiau kartų. Netolygus vaisto pasiskirstymas audiniuose atsiranda dėl skirtingų biologinių barjerų pralaidumo ir audinių bei organų aprūpinimo krauju intensyvumo. Ląstelių membranos yra pagrindinė kliūtis vaistų molekulėms patekti į veikimo vietą. Skirtingi žmogaus audiniai turi membranų rinkinį su skirtingu „pralaidumu“. Lengviausiai įveikiamos kapiliarų sienelės, sunkiausiai įveikiami barjerai tarp kraujo ir smegenų audinio yra hematoencefalinis barjeras ir tarp motinos ir vaisiaus kraujo – placentos barjeras.

Kraujagyslėje vaistas didesniu ar mažesniu mastu jungiasi su plazmos baltymais. „Baltymų + vaisto“ kompleksai negali „išspausti“ per kapiliarų sienelę. Paprastai prisijungimas prie plazmos baltymų yra grįžtamas, todėl lėtėja vaisto poveikis ir pailgėja jų veikimo trukmė.

Netolygus vaisto pasiskirstymas organizme dažnai sukelia šalutinį poveikį. Būtina išmokti kontroliuoti vaistų pasiskirstymą žmogaus organizme. Raskite vaistų, kurie gali selektyviai kauptis tam tikruose audiniuose. Sukurkite dozavimo formas, kurios išleidžia vaistą ten, kur reikia jo veikimo.

Metabolizmas yra vaisto biotransformacija, kai susidaro vienas ar daugiau metabolitų.

Kai kurie vaistai veikia organizme ir išsiskiria nepakitę, o kai kurie organizme biotransformuojasi. Žmonių ir gyvūnų vaistinių medžiagų biotransformacijoje dalyvauja įvairūs organai ir audiniai – kepenys, plaučiai, oda, inkstai, placenta. Aktyviausi vaistų biotransformacijos procesai vyksta kepenyse, o tai susiję su šio organo detoksikacijos, barjerinėmis ir išskyrimo funkcijomis.

Galima išskirti dvi pagrindines vaistinių medžiagų biotransformacijos kryptis: metabolinę transformaciją ir konjugaciją.

Metabolinė transformacija suprantama kaip gaunamos vaistinės medžiagos oksidacija, redukcija arba hidrolizė, veikiant kepenų ar kitų organų mikrosominėms oksidazėms.

Konjugacija yra biocheminis procesas, lydimas įvairių cheminių grupių arba endogeninių junginių molekulių pridėjimo prie vaisto ar jo metabolitų.

Aprašytų procesų metu į organizmą patekę vaistai virsta vandenyje labiau tirpiais junginiais. Tai, viena vertus, gali lemti veiklos pasikeitimą, kita vertus, šių medžiagų pasišalinimą iš organizmo.

Dėl metabolinės transformacijos ir konjugacijos vaistai dažniausiai pasikeičia arba visiškai praranda savo farmakologinį aktyvumą.

Vaisto metabolizmas arba biotransformacija dažnai lemia riebaluose tirpių medžiagų virsmą polinėmis ir galiausiai vandenyje tirpiomis medžiagomis. Šie metabolitai yra mažiau biologiškai aktyvūs, o biotransformacija palengvina jų išsiskyrimą su šlapimu arba tulžimi.

Išskyrimas – vaistų pašalinimas iš organizmo, kai jie iš dalies arba visiškai paverčiami vandenyje tirpiais metabolitais (kai kurie vaistai išsiskiria nepakitę); vaistai išsiskiria su šlapimu, tulžimi, iškvepiamu oru, prakaitu, pienu, išmatomis, seilėmis.

Vaistų išskyrimas žarnyne – tai vaistų pasišalinimas iš pradžių su tulžimi, o paskui su išmatomis.

Vaistų išskyrimas per plaučius – tai vaistų, daugiausia inhaliacinių anestetikų, pašalinimas per plaučius.

Vaisto išskyrimas per inkstus yra pagrindinis vaisto išskyrimo būdas; priklauso nuo inkstų klirenso dydžio, vaisto koncentracijos kraujyje ir vaisto prisijungimo prie baltymų laipsnio.

Vaistų išsiskyrimas į motinos pieną – vaistų išsiskyrimas žindymo laikotarpiu su pienu (migdomieji vaistai, analgetikai, fenilinas, amiodoronas, acetilsalicilo rūgštis, sotalolis, etilo alkoholis).

Dauguma vaistų arba riebaluose tirpių medžiagų vandenyje tirpių metabolitų išsiskiria per inkstus. Vandenyje tirpios medžiagos, esančios kraujyje, gali pasišalinti su šlapimu pasyvios glomerulų filtracijos, aktyvios kanalėlių sekrecijos būdu arba blokuojant aktyvią, o dažniau pasyvią reabsorbciją kanalėliuose.

Filtravimas yra pagrindinis mechanizmas, kuriuo inkstai išskiria vaistus, nesusijusius su plazmos baltymais. Atsižvelgiant į tai, farmakokinetikos požiūriu inkstų eliminacijos funkcija vertinama pagal šio konkretaus proceso greitį.

Vaistų filtravimas glomeruluose vyksta pasyviai. Medžiagų molekulinė masė neturi būti didesnė nei 5-10 tūkst., jos neturėtų būti siejamos su kraujo plazmos baltymais.

Sekrecija yra aktyvus procesas (su energijos suvartojimu dalyvaujant specialioms transporto sistemoms), nepriklausomas nuo vaistų prisijungimo prie kraujo plazmos baltymų. Gliukozės, aminorūgščių, katijonų ir anijonų reabsorbcija vyksta aktyviai, o riebaluose tirpių medžiagų – pasyviai.

Inkstų gebėjimas pašalinti vaistus filtravimo būdu tikrinamas endogeninio kreatinino išsiskyrimu, nes abu procesai vyksta lygiagrečiai tuo pačiu greičiu.

Inkstų nepakankamumo atveju dozavimo režimas koreguojamas apskaičiuojant endogeninio kreatinino klirensą (C/cr). Klirensas yra hipotetinis kraujo plazmos tūris, visiškai pašalintas nuo vaisto per laiko vienetą. Normalus endogeninio kreatinino klirensas yra 80-120 ml/min. Be to, yra specialios nomogramos endogeniniam kreatinino klirensui nustatyti. Jie sudaromi atsižvelgiant į kreatinino kiekį kraujo serume, paciento kūno svorį ir ūgį.

Ksenobioto pašalinimas taip pat gali būti kiekybiškai įvertintas naudojant eliminacijos koeficientą. Jis atspindi tą vaistinės medžiagos dalį (procentais), kuria jos koncentracija organizme sumažėja per laiko vienetą (dažniausiai per dieną).

Ryšys tarp medžiagos pasiskirstymo tūrio ir klirenso išreiškiamas jos pusinės eliminacijos periodu (T1/2). Medžiagos pusinės eliminacijos laikas yra laikas, per kurį jos koncentracija kraujo plazmoje sumažėja perpus.

Pagrindinis farmakokinetikos tikslas – nustatyti ryšį tarp vaisto ar jo metabolito (-ų) koncentracijos biologiniuose skysčiuose ir audiniuose bei farmakologinio poveikio.

Visi kiekybiniai ir kokybiniai procesai yra įtraukti į pirminės farmakologinės reakcijos sąvoką. Paprastai tai pasireiškia latentiškai ir pasireiškia kliniškai diagnozuojamomis organizmo reakcijomis arba, kaip paprastai vadinama, farmakologiniu poveikiu, kurį sukelia ląstelių, organų ir sistemų fiziologinės savybės. Kiekvienas vaisto poveikis, kaip taisyklė, gali būti suskirstytas į latentinį laikotarpį, maksimalaus terapinio poveikio laiką ir jo trukmę. Kiekvieną etapą lemia daugybė biologinių procesų. Taigi latentinį periodą daugiausia lemia vartojimo būdas, medžiagos absorbcijos ir pasiskirstymo organuose ir audiniuose greitis ir kiek mažesniu mastu jos biotransformacijos ir išskyrimo greitis. Poveikio trukmę pirmiausia lemia inaktyvavimo ir atpalaidavimo greitis. Ypatingą reikšmę turi veikliosios medžiagos persiskirstymas tarp veikimo ir nusėdimo vietų, farmakologinės reakcijos ir tolerancijos ugdymas. Daugeliu atvejų, didėjant vaisto dozei, latentinis laikotarpis mažėja, poveikis ir jo trukmė didėja. Patogu ir praktiškai svarbu terapinio poveikio trukmę išreikšti pusės poveikio sumažėjimo periodu. Jei pusinės eliminacijos laikas sutampa su medžiagos koncentracija plazmoje, gaunamas objektyvus terapinio aktyvumo stebėjimo ir tikslinio reguliavimo kriterijus. Vaistų farmakodinamika ir farmakokinetika įvairiomis patologinėmis sąlygomis komplikuojasi. Kiekviena liga savaip modeliuoja farmakologinį poveikį, o kelių ligų atveju vaizdas tampa dar sudėtingesnis.

Žinoma, esant kepenų pažeidimui, vaistų biotransformacija daugiausia sutrinka; Inkstų ligas dažniausiai lydi sulėtėjęs ksenobiotikų išsiskyrimas. Tačiau tokie nedviprasmiški farmakokinetiniai pokyčiai pastebimi retai; dažniau farmakokinetiniai poslinkiai yra susipynę su sudėtingais farmakodinaminiais pokyčiais. Tuomet ne tik sergant viena liga vaisto poveikis didėja arba susilpnėja, bet ligos eigoje pastebimi dideli svyravimai, nulemti tiek paties patologinio proceso dinamikos, tiek gydymo procese vartojamų vaistų.

Su amžiumi susiję jutimo, motorinių ir visceralinių sistemų funkcijų kitimo etapai. Jutimo kūno ypatybės

Pasirinkite iš aukščiau išvardytų statistinio tyrimo etapų.

1 skyrius. Pagrindiniai neurologijos formavimosi ir raidos etapai Medicinos-chirurgijos (karo medicinos) akademijoje.

13 skyrius Racionalus narkotikų vartojimas. Racionalios farmakoterapijos etapai

I. Absorbcija (absorbcija)- vaisto patekimo iš jo vartojimo vietos į sisteminę kraujotaką procesas intravaskulinio vartojimo metu.

Absorbcijos greitis priklauso nuo:

1. Vaisto dozavimo forma.

2. Dėl tirpumo riebaluose arba vandenyje laipsnio.

3. Dėl dozės arba koncentracijos.

4. Iš vartojimo būdo.

5. Dėl organų ir audinių aprūpinimo krauju intensyvumo.

Absorbcijos greitis, vartojamas per os, priklauso nuo:

1. Aplinkos pH įvairiose virškinamojo trakto dalyse.

2. Skrandžio turinio pobūdis ir tūris.

3. Nuo mikrobinio užteršimo.

4. Maisto fermentų aktyvumas.

5. Virškinimo trakto motorikos sąlygos.

6. Intervalas tarp vaisto vartojimo ir valgymo.

Absorbcijos procesas apibūdinamas šiais farmakokinetiniais parametrais:

1. Biologinis prieinamumas f) – santykinis vaisto kiekis, patekęs į kraują iš injekcijos vietos (%).

2. Siurbimo greičio konstanta ( K 01) yra parametras, apibūdinantis vaistų patekimo iš injekcijos vietos į kraują greitį (h -1, min -1).

3. Pusinės absorbcijos laikotarpis(t ½ α) – laikas, reikalingas ½ suleistos dozės absorbcijai iš injekcijos vietos į kraują (val., min.).

4. Laikas pasiekti maksimalią koncentraciją ( t max) – laikas, per kurį pasiekiama didžiausia koncentracija kraujyje (h, min).

Vaikų absorbcijos procesai pasiekia suaugusiųjų vaisto absorbcijos lygį tik iki trejų metų. Iki trejų metų vaistų rezorbcija sumažėja daugiausia dėl žarnyno kolonizacijos trūkumo, taip pat dėl ​​to, kad nesusidaro tulžis. Vyresniems nei 55 metų žmonėms taip pat sumažėja absorbcijos gebėjimas. Jie turi dozuoti vaistus pagal savo amžių.

II. Biotransportas – vaistams patekus į kraują, jie pradeda atvirkštinę sąveiką su vadinamaisiais. transportavimo baltymai, įskaitant kraujo serumo baltymus.

Didžioji dalis vaisto (90%) grįžtamai sąveikauja su žmogaus serumo albuminu. Jis taip pat sąveikauja su globulinais, lipoproteinais ir glikoproteinais. Su baltymu susietos frakcijos koncentracija atitinka laisvąją frakciją, t.y.: [C surišta] = [C free].

Tik laisva frakcija, nesusijusi su baltymais, turi farmakologinį aktyvumą, o surišta frakcija yra savotiška vaisto atsarga kraujyje.

Transporto baltymu surišta vaisto dalis lemia:

1. Vaisto farmakologinio poveikio stiprumas.

2. Jo veikimo trukmė.

Baltymų surišimo vietos yra bendros daugeliui medžiagų.

Grįžtamos vaistų sąveikos su transportiniais baltymais procesas apibūdinamas šiais farmakokinetiniais parametrais:

1. Kass (vaistas + baltymas) – apibūdina vaisto grįžtamosios sąveikos su kraujo serumo baltymu giminingumo arba stiprumo laipsnį (mol -1).

2. N yra indikatorius, rodantis tam tikros vaisto molekulės fiksacijos vietų skaičių baltymo molekulėje.

III. Vaistų pasiskirstymas organizme.

Paprastai vaistai organizme pasiskirsto netolygiai tarp organų ir audinių, atsižvelgiant į jų tropizmą (afinitetą).

Vaistų pasiskirstymui organizme įtakos turi šie veiksniai:

1. Tirpumo lipiduose laipsnis.

2. Regioninio ar vietinio aprūpinimo krauju intensyvumas.

3. Transporto baltymų afiniteto laipsnis.

4. Biologinių barjerų (kapiliarų sienelių, biomembranų, kraujo-smegenų ir placentos) būklė.

Pagrindinės narkotikų pasiskirstymo organizme vietos yra šios:

1. Ekstraląstelinis skystis.

2. Intraląstelinis skystis.

3. Riebalinis audinys.

Galimybės:

1. Pasiskirstymo tūris (Vd) – vaisto pasisavinimo iš kraujo audiniuose laipsnis (l, ml).

IV . Biotransformacija.

Vienas iš centrinių farmakokinetikos etapų ir pagrindinis vaistų detoksikacijos (neutralizacijos) kelias organizme.

Biotransformacijoje dalyvauja:

5. Placenta

Biotransformacija vyksta 2 fazėse.

1 fazės reakcijos:

Hidroksilinimas, redokso reakcijos, deamininimas, dealkilinimas ir kt. Šios fazės reakcijų metu vaisto molekulės struktūra pasikeičia taip, kad ji tampa hidrofiliškesnė. Tai leidžia lengviau pasišalinti iš organizmo su šlapimu.

I fazės reakcijos atliekamos naudojant endoplazminio tinklo fermentus (mikrozomus arba monooksigenazės sistemos fermentus, kurių pagrindinis yra citochromas P450). Vaistai gali padidinti arba sumažinti šio fermento aktyvumą. Vaistai, praėję I fazę, yra struktūriškai paruošti II fazės reakcijoms.

II fazės reakcijų metu susidaro konjugatai arba suporuoti vaisto junginiai su viena iš endogeninių medžiagų (pavyzdžiui, gliukurono rūgštimi, glutationu, glicinu). Konjugatų susidarymas vyksta, pavyzdžiui, vieno iš to paties pavadinimo fermentų katalizinio aktyvumo metu (vaistas + gliukurono rūgštis - susidaro naudojant gliukuronido transferazę). Gauti konjugatai yra farmakologiškai neaktyvios medžiagos ir lengvai pasišalina iš organizmo su vienu iš ekskrementų. Tačiau ne visa suvartota vaisto dozė biotransformuojama, dalis išsiskiria nepakitusi.

Įtraukimo data: 2014-11-24 | Peržiūrų: 2937 | autorinių teisių pažeidimas

| | | 4 |

Vystymosi istorija

Farmakokinetikos pagrindus sukūrė skirtingų specialybių mokslininkai įvairiose šalyse.

1913 metais vokiečių biochemikai L. Michaelis ir M. Mentenas pasiūlė fermentinių procesų kinetikos lygtį, kuri šiuolaikinėje farmakokinetikoje plačiai naudojama vaistų metabolizmui apibūdinti.

Nurijus bazinės prigimties vaistinę medžiagą (aminus), jos dažniausiai rezorbuojamos plonojoje žarnoje (po liežuviu vartojamos vaisto formos – iš burnos ertmės, tiesiosios žarnos – iš tiesiosios žarnos), neutralios arba rūgštinės prigimties vaistinės medžiagos. pradeda rezorbuotis jau skrandyje.

Absorbcijai būdingas absorbcijos greitis ir mastas (vadinamas biologiniu prieinamumu). Absorbcijos laipsnis – tai vaistinės medžiagos kiekis (procentais arba dalimis), kuris įvairiais vartojimo būdais patenka į kraują. Absorbcijos greitis ir mastas priklauso nuo vaisto formos, taip pat nuo kitų veiksnių. Vartojant per burną, daugelis vaistinių medžiagų absorbcijos metu, veikiant kepenų fermentams (arba skrandžio rūgštims), biotransformuojasi į metabolitus, dėl kurių tik dalis vaistinių medžiagų patenka į kraują. Vaisto absorbcijos iš virškinimo trakto laipsnis, kaip taisyklė, sumažėja, kai vaistas vartojamas po valgio.

Pasiskirstymas pagal organus ir audinius

Kiekybiniam pasiskirstymui įvertinti vaisto dozė dalijama iš pradinės jo koncentracijos kraujyje (plazmoje, serume), ekstrapoliuojama į vartojimo laiką arba naudojamas statistinių momentų metodas. Gaunama sąlyginė pasiskirstymo tūrio reikšmė (skysčio tūris, kuriame reikia ištirpinti dozę, kad būtų gauta koncentracija, lygi tariamai pradinei koncentracijai). Kai kurių vandenyje tirpių vaistų pasiskirstymo tūris gali būti tikras, atitinkantis kraujo, ekstraląstelinio skysčio tūrį arba visą organizmo vandeninę fazę. Riebaluose tirpių vaistų atveju šie įverčiai gali 1–2 eilėmis viršyti faktinį kūno tūrį dėl selektyvios vaistinės medžiagos kaupimosi riebaliniuose ir kituose audiniuose.

Metabolizmas

Vaistai iš organizmo išsiskiria nepakitę arba jų biocheminių virsmų produktų (metabolitų) pavidalu. Metabolizmo metu dažniausiai vyksta oksidacija, redukcija, hidrolizė, taip pat junginiai su gliukurono, sieros, acto rūgščių, glutationo likučiais. Metabolitai, palyginti su pirminiu vaistu, yra labiau poliški ir tirpesni vandenyje, todėl greičiau išsiskiria su šlapimu. Metabolizmas gali vykti spontaniškai, tačiau dažniausiai jį katalizuoja fermentai (pavyzdžiui, citochromai), lokalizuoti kepenų, inkstų, plaučių, odos, smegenų ir kt. ląstelių membranose ir ląstelių organelėse; kai kurie fermentai yra lokalizuoti citoplazmoje. Metabolinių transformacijų biologinė reikšmė – riebaluose tirpių vaistų paruošimas pasišalinimui iš organizmo.

Išskyrimas

Vaistinės medžiagos iš organizmo išsiskiria su šlapimu, išmatomis, prakaitu, seilėmis, pienu, iškvepiamu oru. Išskyrimas priklauso nuo vaisto patekimo į šalinimo organą su krauju greičio ir nuo pačių šalinimo sistemų veiklos. Vandenyje tirpūs vaistai dažniausiai išsiskiria per inkstus. Šį procesą lemia trijų pagrindinių procesų algebrinė suma: glomerulų (glomerulų) filtracija, kanalėlių sekrecija ir reabsorbcija. Filtravimo greitis yra tiesiogiai proporcingas laisvo vaisto koncentracijai kraujo plazmoje; kanalėlių sekreciją realizuoja prisotintos transportavimo sistemos nefrone ir būdinga kai kuriems organiniams anijonams, katijonams ir amfoteriniams junginiams; Neutralios vaistų formos gali būti reabsorbuojamos. Poliariniai vaistai, kurių molekulinė masė didesnė nei 300, pirmiausia išsiskiria su tulžimi, o vėliau su išmatomis: išsiskyrimo greitis yra tiesiogiai proporcingas tulžies nutekėjimui ir vaistų koncentracijos kraujyje bei tulžyje santykiui.

Likę išskyrimo būdai yra ne tokie intensyvūs, bet gali būti tiriami atliekant farmakokinetikos tyrimus. Ypač dažnai analizuojamas vaistinių medžiagų kiekis seilėse, nes daugelio vaistų koncentracija seilėse yra proporcinga jų koncentracijai kraujyje, taip pat tiriama vaistinių medžiagų koncentracija motinos piene, o tai svarbu vertinant saugumą. žindymo.

Literatūra

• Solovjovas V.N., Firsovas A.A., Filovas V.A., Farmakokinetika M., 1980 m.
• Lakinas K. M., Krylov Yu. Farmakokinetika. Vaistinių medžiagų biotransformacija, M., 1981 m.
• Kholodovas L.E., Jakovlevas V.P., Klinikinė farmakokinetika. M., 1985 m.
• Wagneris J.G., Klinikinės farmakokinetikos pagrindai Hamiltonas, 1975 m.

taip pat žr

Nuorodos

• Bendrieji klinikinės farmakologijos klausimai. 6 skyrius. Pagrindiniai farmakokinetikos klausimai
• Vaistų pasiskirstymas organizme. Biologinės kliūtys. Užstatas (Paskaitos, rusų k.)
• Programinė įranga, skirta farmakokinetinių/farmakodinamikos tyrimų duomenų analizei
• Kokybinių vaistų bioekvivalentiškumo tyrimų atlikimas. // Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos gairės, 2004 m. rugpjūčio 10 d.
• Klinikinės (taikomosios) farmakokinetikos laboratorija: standartizavimas, akreditavimas ir licencijavimas

Wikimedia fondas. 2010 m.

Pažiūrėkite, kas yra „farmakokinetika“ kituose žodynuose:

Farmakokinetika... Rašybos žodynas-žinynas

FARMAKOKINETIKA- (iš graikų kalbos pharmakon medicinos ir kinetikos paleidimo), farmakologijos skyrius, tiriantis vaistinių medžiagų patekimo, pasiskirstymo, biotransformacijos ir išskyrimo iš organizmo procesų greitį. Toksiškų medžiagų farmakokinetika...... Ekologijos žodynas

Daiktavardis, sinonimų skaičius: 1 vaistinė (5) ASIS Sinonimų žodynas. V.N. Trishin. 2013… Sinonimų žodynas

farmakokinetika- - Farmacinės chemijos skyrius, kurio užduotis yra ištirti vaistų įsisavinimo, pasiskirstymo ir išsiskyrimo iš organizmo dėsningumus... Trumpas biocheminių terminų žodynas

farmakokinetika- Farmakologijos šaka, susijusi su vaisto koncentracijos ir prasiskverbimo organizme greičio tyrimais.Biotechnologijos temos LT farmakokinetika ... Techninis vertėjo vadovas

I Farmakokinetika (gr. pharmakon medicine kinētikos, susijusi su judėjimu) – farmakologijos šaka, tirianti vaistų absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo būdus. Šių modelių tyrimas grindžiamas ... ... Medicinos enciklopedija

- (pharmaco + gr. kinetikos, susijusi su judėjimu) farmakologijos skyrius, tiriantis vaistinių medžiagų patekimo, pasiskirstymo ir metabolizmo organizme kelius, taip pat jų išsiskyrimą... Didelis medicinos žodynas

- (iš graikų pharmakon medicinos ir kinetikos paleidimo), studijuoja kinetiką. su lek vykstančių procesų modeliai. Wed vom kūne. Pagrindinis farmakokinetikos procesai: absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas ir išskyrimas (pašalinimas). Chemijos enciklopedija

• 1) Vaisto įvedimas į organizmą;
• 2) Vaistinės medžiagos išleidimas iš vaisto formos;
• 3) Vaisto veikimas ir įsiskverbimas per biologines membranas į kraujagyslių dugną ir audinius;
• 4) Vaistinės medžiagos pasiskirstymas organų ir audinių biologiniuose skysčiuose;
• 5) Biologinis prieinamumas;
• 6) Biotransformacija;
• 7) Vaistų ir metabolitų pašalinimas.

Absorbcija yra vaisto patekimo iš injekcijos vietos į kraują procesas. Nepriklausomai nuo vartojimo būdo, vaisto absorbcijos greitį lemia trys veiksniai:

• a) dozavimo forma (tabletės, žvakutės, aerozoliai);
• b) tirpumas audiniuose;
• c) kraujotaka injekcijos vietoje.

Yra keletas nuoseklių vaistų absorbcijos per biologines kliūtis etapų:

• 1) Pasyvi difuzija. Tokiu būdu prasiskverbia labai lipiduose tirpūs vaistai. Absorbcijos greitis nustatomas pagal jo koncentracijos skirtumą išorinėje ir vidinėje membranos pusėse;
• 2) Aktyvus transportas. Šiuo atveju medžiagų judėjimas per membranas vyksta transportavimo sistemų, esančių pačiose membranose, pagalba;
• 3) Filtravimas. Dėl filtravimo vaistai prasiskverbia pro membranose esančias poras (vanduo, kai kurie jonai ir mažos hidrofilinės vaistų molekulės). Filtravimo intensyvumas priklauso nuo hidrostatinio ir osmosinio slėgio;
• 4) Pinocitozė. Transportavimo procesas vyksta iš ląstelių membranų struktūrų formuojant specialias pūsleles, kuriose yra vaistinės medžiagos dalelių. Burbulai pereina į priešingą membranos pusę ir išleidžia savo turinį.

Paskirstymas. Įvedus į kraują, vaistinė medžiaga pasiskirsto visuose kūno audiniuose. Vaistinės medžiagos pasiskirstymą lemia jos tirpumas lipiduose, ryšio su kraujo plazmos baltymais kokybė, regioninės kraujotakos intensyvumas ir kiti veiksniai.

Didelė vaisto dalis pirmą kartą po absorbcijos patenka į tuos organus ir audinius, kurie aktyviausiai aprūpinami krauju (širdis, kepenys, plaučiai, inkstai).

Daugelis natūralių medžiagų cirkuliuoja plazmoje iš dalies laisvos formos ir iš dalies susijungusios su plazmos baltymais. Narkotikai taip pat cirkuliuoja tiek surištose, tiek laisvose valstybėse. Svarbu, kad tik laisva, neprisijungusi vaisto dalis būtų farmakologiškai aktyvi, o su baltymais susijusi frakcija būtų biologiškai neaktyvus junginys. Vaistų kompleksas su plazmos baltymais susijungia ir suyra paprastai greitai.

Metabolizmas (biotransformacija) – tai fizikinių, cheminių ir biocheminių virsmų, kurių metu organizme vyksta vaistinės medžiagos, kompleksas. Dėl to susidaro metabolitai (vandenyje tirpios medžiagos), kurie lengvai pasišalina iš organizmo.

Dėl biotransformacijos medžiagos įgauna didelį krūvį (tampa poliškesnės) ir dėl to didesnį hidrofiliškumą, t.y., tirpumą vandenyje. Toks cheminės struktūros pasikeitimas reiškia farmakologinių savybių pasikeitimą (dažniausiai aktyvumo sumažėjimą) ir išsiskyrimo iš organizmo greitį.

Tai vyksta dviem pagrindinėmis kryptimis:

• a) sumažinti vaistų tirpumą riebaluose ir
• b) jų biologinio aktyvumo mažinimas.

Metabolizmo etapai:

• 1. Hidroksilinimas.
• 2. Dimetilinimas.
• 3. Oksidacija.
• 4. Sulfoksidų susidarymas.

Yra dviejų tipų vaistų metabolizmas organizme:

Nesintetinis vaistų metabolizmo reakcijos, kurias vykdo fermentai. Nesintetinės reakcijos apima oksidaciją, redukciją ir hidrolizę. Jie skirstomi į katalizuojamus ląstelių lizosomų fermentų (mikrozominius) ir katalizuojamus kitos lokalizacijos fermentų (ne mikrosominius).

Sintetinis reakcijos, kurios realizuojamos naudojant endogeninius substratus. Šios reakcijos yra pagrįstos vaistų konjugacija su endogeniniais substratais (gliukurono rūgštimi, glicinu, sulfatais, vandeniu ir kt.).

Vaistų biotransformacija daugiausia vyksta kepenyse, tačiau taip pat vyksta kraujo plazmoje ir kituose audiniuose. Žarnyno sienelėje jau vyksta intensyvios ir daugybės medžiagų apykaitos reakcijų.

Biotransformacijai įtakos turi kepenų ligos, mitybos modeliai, lyties ypatybės, amžius ir daugelis kitų veiksnių. Pažeidus kepenis, sustiprėja daugelio vaistų toksinis poveikis centrinei nervų sistemai ir smarkiai padidėja encefalopatijos dažnis. Priklausomai nuo kepenų ligos sunkumo, kai kurie vaistai vartojami atsargiai arba visiškai kontraindikuotini (barbitūratai, narkotiniai analgetikai, fenotiazinai, androgeniniai steroidai ir kt.).

Klinikiniai stebėjimai parodė, kad skirtingų gyvūnų tų pačių vaistinių medžiagų veiksmingumas ir toleravimas skiriasi. Šiuos skirtumus lemia genetiniai veiksniai, lemiantys medžiagų apykaitos procesus, recepciją, imuninį atsaką ir kt. Organizmo jautrumo vaistams genetinio pagrindo tyrimas yra farmakogenetikos dalykas. Tai dažniausiai pasireiškia fermentų, katalizuojančių vaistų biotransformaciją, trūkumu. Netipinių reakcijų gali atsirasti ir su paveldimais medžiagų apykaitos sutrikimais.

Fermentų sintezė yra griežtai kontroliuojama genetiškai. Mutavus atitinkamiems genams, atsiranda paveldimi fermentų struktūros ir savybių sutrikimai – fermentopatija. Priklausomai nuo genų mutacijos pobūdžio, kinta fermentų sintezės greitis arba susintetinamas netipinis fermentas.

Pašalinimas. Vaistų ir jų metabolitų išskyrimo iš organizmo keliai būdai: su išmatomis, šlapimu, iškvepiamu oru, seilėmis, prakaitu, ašarų ir pieno liaukomis.

Pašalinimas per inkstus. Vaistų ir jų metabolitų išskyrimas per inkstus vyksta keliais fiziologiniais procesais:

Glomerulų filtravimas. Greitis, kuriuo medžiaga patenka į glomerulų filtratą, priklauso nuo jos koncentracijos plazmoje, TMC ir krūvio. Medžiagos, kurių OMM didesnis nei 50 000, nepatenka į glomerulų filtratą, o medžiagos, kurių OMM yra mažesnis nei 10 000 (t. y. praktiškai dauguma vaistų), filtruojamos į inkstų glomerulus.

Išsiskyrimas inkstų kanalėliuose. Svarbūs inkstų išskyrimo funkcijos mechanizmai yra proksimalinių inkstų kanalėlių ląstelių gebėjimas aktyviai perkelti įkrautas (katijonus ir anijonus) molekules iš plazmos į kanalėlių skystį.

Inkstų kanalėlių reabsorbcija. Glomerulų filtrate vaistų koncentracija yra tokia pati kaip ir plazmoje, tačiau judant per nefroną jis koncentruojasi su didėjančiu koncentracijos gradientu, todėl vaisto koncentracija filtrate viršija jo koncentraciją praeinančiame kraujyje. per nefroną.

Pašalinimas per žarnyną.

Išgėrus vaisto sisteminiam veikimui, dalis jo, nepasisavinta, gali pasišalinti su išmatomis. Kartais vaistai, kurie nėra specialiai sukurti absorbcijai žarnyne (pavyzdžiui, neomicinas), vartojami per burną. Veikiant virškinamojo trakto fermentams ir bakterinei mikroflorai, vaistai gali virsti kitais junginiais, kurie vėl gali patekti į kepenis, kur vyksta naujas ciklas.

Svarbiausi mechanizmai, palengvinantys aktyvų vaisto transportavimą į žarnyną, yra išsiskyrimas su tulžimi (kepenyse). Iš kepenų, padedant aktyvioms transportavimo sistemoms, vaistinės medžiagos metabolitų pavidalu arba nesikeičiant patenka į tulžį, po to į žarnyną, kur pasišalina su išmatomis.

Gydant pacientus, sergančius kepenų ligomis ir uždegiminėmis tulžies takų ligomis, reikia atsižvelgti į vaistų išskyrimo per kepenis laipsnį.

Pašalinimas per plaučius. Plaučiai yra pagrindinis lakių anestetikų vartojimo ir pašalinimo būdas. Kitais medikamentų terapijos atvejais jų vaidmuo šalinant yra nedidelis.

Vaistų pašalinimas su pienu. Vaistinės medžiagos, esančios žindančių gyvūnų plazmoje, išsiskiria su pienu; jų kiekiai jame yra per maži, kad galėtų reikšmingai paveikti jų pašalinimą. Tačiau kartais į kūdikio organizmą patekę vaistai gali jam turėti didelę įtaką (migdomieji, analgetikai ir kt.).

Klirensas leidžia nustatyti vaisto pašalinimą iš organizmo. Terminas "inkstų kreatinino klirensas" reiškia endogeninio kreatinino pašalinimą iš plazmos. Dauguma vaistų pašalinami per inkstus arba kepenis. Šiuo atžvilgiu bendras organizmo klirensas yra kepenų ir inkstų klirenso suma, o kepenų klirensas apskaičiuojamas iš viso organizmo klirenso atėmus inkstų klirenso vertę (migdomieji vaistai, analgetikai ir kt.).

4 skyrius. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

4 skyrius. KLINIKINĖ FARMAKOKINETIKA

Neįmanoma atsakyti į klausimą, kaip vaistas veiks žmogaus organizmą, neturint informacijos apie tai, kaip šis vaistas pasisavinamas organizme, pasiskirsto organuose ir audiniuose, o vėliau sunaikinamas ir pašalinamas. Vaisto poveikio stiprumas ir trukmė priklauso nuo kiekvieno iš šių procesų, be to, per didelis jo kaupimasis gali būti ADR priežastis.

Yra aiškus ryšys tarp vaisto koncentracijos kraujyje ir kituose organizmo audiniuose ir jo poveikio. Daugumai vaistų vadinamieji terapinė koncentracija, kai vaistas turi optimalų gydomąjį poveikį. XX amžiaus viduryje. atsirado galimybė išmatuoti vaistų koncentracijas paciento kraujyje. Tai leidžia pasirinkti optimalią individualią dozę ir išvengti nepageidaujamo (toksinio) poveikio, susijusio su per dideliu vaisto kaupimu organizme.

Procesų, vykstančių vartojant vaistą paciento kūne, tyrimą atlieka klinikinė farmakokinetika(iš graikų kalbos pharmakon- vaistinė medžiaga ir kineinas- judėjimas) yra klinikinės farmakologijos skyrius, tiriantis vaistų patekimo, biotransformacijos, ryšio su plazmos baltymais ir kitais kūno audiniais kelius, vaistų pasiskirstymą ir išsiskyrimą.

4.1. PAGRINDINIAI FARMAKOKINETINIAI PARAMETRAI

Paprastai neįmanoma išmatuoti vaisto koncentracijos tiesiogiai organo audiniuose (pavyzdžiui, antiaritminio vaisto širdies raumenyje arba diuretiko inkstų audinyje). Tačiau žinant vaisto koncentraciją kraujyje, galima labai tiksliai numatyti jo koncentraciją tiesiai receptorių zonoje. Štai kodėl klinikinė farmakokinetika pirmiausia tiria vaistų koncentracijas kraujo plazmoje, nors kartais vaistų koncentracija nustatoma ir kituose kūno skysčiuose.

mažas, pavyzdžiui, šlapime ar skrepliuose. Vaistų koncentracija kraujo plazmoje gali būti nustatoma naudojant skysčių arba dujų-skysčių chromatografiją, radioimunologinę, fermentinę-cheminę ar spektrofotometrinę analizę. Tam tikrais intervalais atlikus vaistų koncentracijos kraujo plazmoje matavimus, galima sudaryti „koncentracijos – laiko“ grafiką, vadinamą farmakokinetinė kreivė.

Į žmogaus organizmą patenkantys vaistai yra pavaldūs absorbcija(prasiskverbia iš virškinamojo trakto spindžio į kraują), tada pasiskirsto visame kūne, patenka į įvairius organus ir audinius ir yra sunaikinami veikiant specializuotiems fermentams. (metabolizmas) ir išsiskiria nepakitusios arba metabolitų pavidalu (išskyrimas). Tuo remiantis išskiriamos absorbcijos, pasiskirstymo ir išskyrimo fazės, nors dažniausiai šie trys procesai vyksta beveik vienu metu: vos patekęs į organizmą dalis vaisto iš karto metabolizuojama ir pasišalina.

Daugeliu atvejų visų šių procesų greitis yra proporcingas vaisto koncentracijai, pavyzdžiui, kuo didesnė vaisto dozė, tuo greičiau didėja jo koncentracija kraujo plazmoje (4-1 pav.). Metabolizmo ir išskyrimo greitis taip pat priklauso nuo vaisto koncentracijos. Absorbcijos, pasiskirstymo ir išskyrimo procesai priklauso nuo masinių veiksmų dėsnis, pagal kurią cheminės reakcijos ar proceso greitis proporcingas reaguojančių medžiagų masei.

Ryžiai. 4-1. Farmakokinetinių kreivių formos vartojant vaistą per burną

KLINIKINĖ FARMAKOKINETINĖ

Vadinami procesai, kurių greitis proporcingas koncentracijai pirmojo užsakymo procesai.Šiuo atveju vaisto pašalinimo greitis yra proporcingas jo koncentracijai ir atitinka pirmos eilės kinetika. Dauguma vaistų paklūsta pirmosios eilės kinetikos dėsniams. Procesų (metabolizmo ar eliminacijos) greitis laikui bėgant nėra pastovus, o proporcingas vaisto koncentracijai, o „koncentracijos – laiko“ grafikas yra kreivė: kuo didesnė vaisto koncentracija, tuo greitesnis jo metabolizmas ir pašalinimas iš organizmo (4-2 pav.).

Ryžiai. 4-2. Farmakokinetinė kreivė (pirmos eilės kinetika)

Jei vaistas paklūsta pirmos eilės kinetikos dėsniams, padidinus jo dozę (pvz., 2 kartus), proporcingai padidėja vaisto koncentracija plazmoje ir laikas, per kurį vaisto kiekis sumažėja perpus (pusinės eliminacijos laikas) yra pastovi reikšmė.

Jei pašalinimo greitis nepriklauso nuo vaisto koncentracijos (pavyzdžiui, vaisto metabolizmo greitį riboja šiame procese dalyvaujančio fermento kiekis), tai pašalinimas vyksta pagal nulinės eilės kinetika(sotumo kinetika). Šiuo atveju vaisto pašalinimo greitis yra pastovus, o grafikas „koncentracija - laikas“ yra tiesi. Nulinės eilės kinetika būdinga alkoholiui, fenitoinui ir nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo (NVNU), vartojantiems dideles dozes. Taip, etanolis

(alkoholis) žmogaus organizme, dalyvaujant dehidrogenazėms, virsta acetaldehidu. Šis procesas vyksta pagal pirmosios eilės kinetiką. Tačiau jei etanolio koncentracija kraujyje viršija 100 mg/l, įvyksta fermentų prisotinimas ir jo metabolizmo greitis, didėjant koncentracijai kraujyje, nebekinta. Taigi, esant didelei alkoholio koncentracijai, jo pašalinimas priklauso nuo nulinės eilės kinetika.

Kinetikos tvarka parodo ryšį tarp eliminacijos greičio ir vaisto koncentracijos. Esant nulinės eilės kinetikai, toks pat vaisto kiekis iš organizmo pašalinamas per vienodą laiko tarpą (pavyzdžiui, 20 mg per valandą), o esant pirmos eilės kinetikai – tokia pati vaisto dalis pašalinama iš organizmo ( pavyzdžiui, 20 % kas valandą).

Po vienkartinės vaisto injekcijos į veną jo koncentracija kraujyje greitai (per kelias sekundes) padidėja. Tada koncentracija greitai mažėja perskirstant vaistą audiniuose ir kūno skysčiuose (pasiskirstymo fazė), po to lėčiau mažėja koncentracija vaisto išskyrimo metu (eliminacijos fazė) (4-3 pav.).

Ryžiai. 4-3. Vaistų koncentracijos kraujyje dinamika suleidus į veną

Farmakokinetikos charakteristikoms analizuoti naudojamas sąlyginis modelis, kuriame organizmas vaizduojamas kaip kamera. Vaistas patenka į šią kamerą (tolygiai pasiskirstęs visame tūryje) ir palaipsniui pašalinamas pagal kinetikos dėsnius.

Pirmas užsakymas. Kameros koncepcija yra savavališka, nes už jos nėra anatomiškai ribotos erdvės. Kai kuriais atvejais farmakokinetiniams skaičiavimams naudojami kelių skyrių modeliai. Šiuo atveju centrine (dažniausiai mažesne) kamera laikoma kraujo plazma ir gerai aprūpinami krauju organai (širdis, plaučiai, kepenys, inkstai, endokrininės liaukos), o periferinė kamera – organai ir audiniai (raumenys, oda, riebalinis audinys), kurių kraujotaka yra maža.

Vienos kameros modelyje po vaisto vartojimo jo pašalinimas prasideda pagal pirmos eilės kinetikos dėsnius. Vaistų koncentracija sumažėja 50 % per vienodą laiko tarpą, vadinamą vaistų pusinės eliminacijos laikas plazmoje(T 1/2) (4-4 pav.). Vaisto pusinės eliminacijos laikas yra svarbiausias iš matematinių parametrų, naudojamų farmakokinetikai apibūdinti ir vaistų koncentracijai apskaičiuoti.

Ryžiai. 4-4. Pusė gyvenimo

Šiek tiek kitoks vaizdas buvo stebimas ilgai infuzuojant į veną arba po pakartotinių vaistų skyrimo (tiek į veną, tiek per burną). Tokiu atveju, ilgai infuzuojant, vaisto koncentracija didėja linijiškai (4-5 pav.) arba staigiai vartojant pakartotinai (4-6 pav.). Vaisto koncentracija didėja tol, kol pasiekiama pusiausvyra tarp vaisto suvartojimo ir jo pašalinimo greičio. Tokia būsena (vaisto patekimas į organizmą lygus jo pašalinimui) vadinama pusiausvyra. Išrašant vaistą atskirai

dozės, koncentracijos svyravimai išlieka net esant pastoviai koncentracijai, tačiau vidutinė koncentracija išlieka nepakitusi.

Ryžiai. 4-5. Vaisto koncentracija plazmoje ilgalaikės infuzijos metu

Ryžiai. 4-6. Pusiausvyros vaisto koncentracijos pasiekimas vartojant kartotines dozes

Norint pasiekti pusiausvyros koncentraciją, reikalingas laikas, lygus maždaug penkiems pusinės eliminacijos periodams. Laikas pasiekti pusiausvyros koncentraciją priklauso tik nuo T1/2 reikšmės ir nepriklauso nei nuo vaisto dozės, nei nuo jo vartojimo dažnumo. Vartojant skirtingas to paties vaisto dozes, pusiausvyra

vyksta tuo pačiu metu, nors pusiausvyros koncentracijos skiriasi.

Didelę praktinę reikšmę turi vaisto pusiausvyros koncentracija, kuri užtikrina vaisto farmakologinio poveikio pastovumą. Žinant T 1/2 reikšmę, galima ne tik apskaičiuoti pusiausvyros būsenos atsiradimo laiką, bet ir numatyti vaisto koncentracijos plazmoje sumažėjimą nutraukus jo vartojimą. Vaistai, kurių pusinės eliminacijos laikas trumpas (kelios minutės), yra labai kontroliuojami: jau praėjus 10 minučių po dobutamino ar lidokaino vartojimo nutraukimo, jų koncentracija plazmoje tampa nereikšminga ir poveikis nutrūksta. Akivaizdu, kad šie vaistai gali būti skiriami tik nuolatinių infuzijų į veną forma. Vaistai, kurių pusinės eliminacijos laikas yra ilgas (fenobarbitalis – 85 val., digitoksinas – 150 val., amjodaronas – 700 val.), savo poveikį išlaiko net kelias dienas po vartojimo nutraukimo, į tai reikia atsižvelgti skiriant juos. Visų pirma, nutraukus barbitūratų ar benzodiazepinų vartojimą, sumažėjęs dėmesys ir mieguistumas išlieka keletą dienų, todėl šiuo laikotarpiu pacientai turėtų susilaikyti nuo vairavimo ir darbo, reikalaujančio didesnio dėmesio.

Jei, pasiekus pusiausvyros būseną, reikia didinti arba mažinti vaisto dozę, pusiausvyra sutrinka. Vaisto koncentracija plazmoje kinta (mažėja arba didėja), kol vėl pasiekiama pusiausvyra, tačiau esant kitokiam koncentracijos lygiui. Norint pasiekti naują pusiausvyrą, taip pat reikia laiko, lygaus penkiems vaisto pusinės eliminacijos periodams. Natūralu, kad greita paciento organizmo reakcija į dozės padidinimą ar sumažinimą galima tik esant trumpam vaisto pusinės eliminacijos laikui (gerai kontroliuojami vaistai).

Kartais pusiausvyros koncentracija gali pasikeisti, net jei vaisto dozavimo režimas nebuvo pakeistas. Visų pirma, vartojant aminoglikozidų grupės antibakterinius vaistus, gali išsivystyti inkstų nepakankamumas (šios grupės vaistų šalutinis poveikis), mažėja vaistų eliminacijos greitis, didėja jų koncentracija plazmoje (kaip ir toksinis poveikis). Yra žinomi vaistai, kurie sukelia mikrosomų oksidacijos fermentų kepenyse indukciją (padidina aktyvumą) arba slopina (slopina aktyvumą). Pavyzdžiui, vartojant cimetidiną ar eritromiciną (citochromo P-450 inhibitorius), teofilino koncentracija plazmoje gali labai padidėti.

T1/2 rodiklis yra vienas iš svarbiausių farmakokinetinių parametrų. Remiantis T 1 /2 verte, galima apskaičiuoti pusiausvyros būsenos atsiradimo laiką, visiško vaisto pašalinimo laiką arba numatyti vaisto koncentraciją bet kuriuo metu (jei vaistas turi pirmos eilės). kinetika).

Tačiau yra ir kitų farmakokinetinių parametrų, kurie bus aptarti toliau.

Didžiausia koncentracija (Cmax). Vaisto vartojimas yra saugus tik tada, kai C max yra vaisto terapinėse ribose.

Didžiausios koncentracijos (Tmax) atsiradimo laikas dažnai (bet ne visada) sutampa su didžiausiu vienos dozės farmakologiniu vaisto poveikiu.

Plotas po farmakokinetine kreive (AUC) yra dydis, proporcingas bendram vaisto kiekiui sisteminėje kraujotakoje.

Vidutinis vaisto sulaikymo organizme laikas (MRT).

Biologinis prieinamumas (F) – tai vaisto dalis (bendros dozės procentas), kuri pasiekia sisteminę kraujotaką.

Sušvirkštus į veną visas vaistas patenka į sisteminę kraujotaką, apie biologinį prieinamumą kalbama tik tada, kai vaistas skiriamas kitu būdu (per burną, į raumenis, rektalinį). Ši reikšmė apibrėžiama kaip AUC po ekstravaskulinio vartojimo ir AUC po intraveninės injekcijos santykis: F = (AUC per burną / AUC į veną) ? 100%, kur F yra biologinis prieinamumas, AUC yra plotas po farmakokinetikos kreive.

Bendras klirensas (C1) yra plazmos arba kraujo tūris, kuris visiškai pašalinamas nuo vaisto per laiko vienetą. Šis parametras atspindi vaisto pasišalinimą iš organizmo ir išreiškiamas mililitrais per minutę arba litrais per valandą.

Klirensas gali būti išreikštas taip: C1 = D/AUC, kur D yra dozė, AUC yra plotas po farmakokinetikos kreive.

Vaistai daugiausia šalinami per inkstus ir kepenis, o bendras klirensas visų pirma yra inkstų ir kepenų klirenso suma (kepenų klirensas reiškia metabolinį klirensą kepenyse ir vaisto išsiskyrimą su tulžimi). Taigi cimetidino inkstų klirensas yra maždaug 600 ml/min., metabolinis - 200 ml/min., tulžies - 10 ml/min., todėl bendras klirensas yra 810 ml/min. Kiti pašalinimo būdai arba ekstrahepatinis metabolizmas

lizmas neturi didelės praktinės reikšmės ir dažniausiai į juos neatsižvelgiama skaičiuojant bendrą klirensą.

Klirenso dydį daugiausia lemia svarbių organizmo sistemų funkcinė būklė, taip pat kraujo tėkmės organe tūris ir greitis. Pavyzdžiui, lidokaino, kuriam intensyviai veikia kepenų fermentai, klirensas pirmiausia priklauso nuo jo patekimo į kepenis greičio (nuo į kepenis tekančio kraujo tūrio). Sumažėjus kepenų kraujotakai dėl širdies nepakankamumo, lidokaino klirensas mažėja. Tuo pačiu metu kitų vaistų klirensas daugiausia gali priklausyti nuo metabolizuojančių fermentų funkcinės būklės. Pažeidus kepenis, daugelio vaistų klirensas smarkiai sumažėja, o koncentracija kraujyje didėja.

Pasiskirstymo tūris (Vd) yra hipotetinis kūno skysčio tūris, reikalingas tolygiai paskirstyti visą suvartotą vaisto dozę, kurios koncentracija panaši į kraujo plazmoje.

Taigi:

kur D yra dozė, C o yra pradinė koncentracija.

Didelės pasiskirstymo tūrio vertės rodo, kad vaistas kiek įmanoma prasiskverbia į biologinius skysčius ir audinius. Jei vaistas yra aktyviai surištas (pavyzdžiui, su riebaliniu audiniu), jo koncentracija kraujyje gali būti labai maža, o pasiskirstymo tūris sieks kelis šimtus litrų, gerokai viršijantis tikrąjį žmogaus kūno tūrį. Dėl šios priežasties Vd taip pat vadinamas tariamasis pasiskirstymo tūris. Remiantis pasiskirstymo tūriu, galima apskaičiuoti įsotinamąją dozę, reikalingą veiksmingai vaisto koncentracijai kraujyje sukurti (kuo didesnis Vd, tuo didesnė turėtų būti įsotinamoji dozė: D = Vd-C).

Pasiskirstymo tūris priklauso nuo daugelio veiksnių (vaisto molekulinės masės, jo jonizacijos ir poliškumo, tirpumo vandenyje ir riebaluose). Paciento amžius, lytis, nėštumas ir bendras kūno riebalų kiekis taip pat turi įtakos pasiskirstymo tūriui. Pasiskirstymo tūris kinta esant kai kurioms patologinėms būklėms, ypač sergant kepenų, inkstų ir širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis.

Yra ryšys tarp pusinės eliminacijos periodo, pasiskirstymo tūrio ir bendro klirenso, kuris išreiškiamas formule:

Pusiausvyros koncentracijos lygis(Css) taip pat gali būti apskaičiuojamas matematiškai. Ši vertė yra tiesiogiai proporcinga vaisto dozei [tiksliau, dozės ir biologinio prieinamumo sandaugai (F) – faktiniam vaisto kiekiui, patenkančiam į organizmą], T 1/2 -Css reikšmei ir atvirkščiai proporcinga pasiskirstymo tūris:

kur t yra laiko intervalas.

4.2. VAISTŲ KONCENTRACIJŲ KONTROLĖ KLINIKINĖJE PRAKTIKOJE

Vaisto farmakokinetinių parametrų supratimas leidžia bet kuriuo metu numatyti vaisto koncentraciją plazmoje, tačiau kai kuriais atvejais gauti skaičiavimai gali būti netikslūs. Pavyzdžiui, pacientas neatsargiai vartojo paskirtą vaistą (praleistos dozės, dozių klaidos) arba yra veiksnių, turinčių įtakos vaisto koncentracijai, kurių reikšmės matematiškai modeliuoti negalima (vienu metu vartojami keli vaistai, įvairios ligos, kurios gali keisti farmakokinetinius parametrus). Dėl šios priežasties dažnai tenka imtis eksperimentinių vaistų koncentracijos kraujyje tyrimų.

Eksperimentinių tyrimų poreikis iškyla ir diegiant naujus vaistus ar jų formas į klinikinę praktiką, taip pat tiriant skirtingų gamintojų vaistų bioekvivalentiškumą.

Klinikinėje praktikoje vaistų koncentracijos matavimas naudojamas tik kai kuriais atvejais.

Kai koncentracija plazmoje aiškiai koreliuoja su klinikiniu vaisto poveikiu, tačiau jo veiksmingumą kliniškai įvertinti sunku. Pavyzdžiui, jei vaistas skiriamas siekiant išvengti retų ligos apraiškų (epilepsijos priepuolio ar aritmijos paroksizmo). Tokiu atveju labiau patartina vieną kartą įvertinti vaisto koncentracijos lygį, nei neribotą laiką laukti klinikinio poveikio ar gydymo nesėkmės.

ilgam laikui. Kartais klinikinį poveikį gali būti sunku įvertinti dėl netinkamo kontakto su pacientu.

Kai sunku atskirti klinikinį ir nepageidaujamą to paties vaisto poveikį. Pavyzdžiui, digoksinas, skiriamas aritmijų profilaktikai, jei viršijama terapinė koncentracija, pats gali sukelti aritmiją pacientui. Tokiu atveju tolesnio gydymo taktika (digoksino atšaukimas arba jo dozės didinimas, siekiant didesnio antiaritminio poveikio) visiškai priklauso nuo vaisto koncentracijos kraujyje.

Jei vaistas turi potencialiai pavojingą šalutinį poveikį (aminoglikozidai, citostatikai).

Apsinuodijus ir perdozavus vaistus (įvertinti sunkumą ir parinkti gydymo taktiką).

Esant sutrikimams, susijusiems su vaistų metabolizmu arba eliminavimu [kepenų ar lėtinis inkstų nepakankamumas

(CRF)].

Nereikia tirti vaisto koncentracijos šiais atvejais:

Tais atvejais, kai atrodo, kad vaistas yra visiškai saugus ir turi didelį terapinį diapazoną;

Jei vaisto poveikis kliniškai lengvai įvertinamas;

Jei vaisto poveikis mažai priklauso nuo koncentracijos ir (arba) tęsiasi ilgą laiką po to, kai vaistas visiškai pašalinamas iš plazmos [hormoniniai vaistai, kai kurie vaistai, vartojami vėžiui gydyti, monoaminooksidazės (MAO) ir acetilcholinesterazės inhibitoriai];

Jei vaisto veikimas atsiranda dėl aktyvių metabolitų susidarymo;

Vaistams, kurių veikimui svarbesnė jų koncentracija audiniuose (kai kurie antibakteriniai vaistai).

Šiuo metu galima įvertinti gydymo efektyvumą pagal vaistų koncentraciją šlapime (antibakteriniai vaistai nuo šlapimo takų infekcijų), skrepliuose, taip pat radionuklidiniais metodais tiesiogiai nustatyti vaistų koncentraciją žmogaus audiniuose ir organuose. Tačiau šie farmakokinetikos tyrimo metodai taikomi tik moksliniuose tyrimuose ir dar neįdiegti į klinikinę praktiką.

4.3. VEIKSNIAI, ĮTAIKANTI ABSORBCIJĄ

NARKOTIKŲ PLATINIMAS IR PAŠALINIMAS

PRIEMONĖS

Bendras absorbcijos greitis priklauso nuo organo, į kurį įvedamas vaistas, morfologinės struktūros ir pirmiausia nuo sugeriančio paviršiaus dydžio. Virškinimo traktas dėl gaurelių turi didžiausią sugeriantį paviršių (apie 120 m2), plaučiai – kiek mažesnį (70-100 m2). Oda turi nedidelį sugeriantį paviršių (vidutiniškai 1,73 m2), be to, vaistų įsisavinimas per odą yra apsunkintas dėl jos anatominės sandaros ypatumų.

Daugumos vaistų prasiskverbimas į receptorių sritį apima kelias kliūtis:

Žarnyno gleivinė (arba burnos ertmė, kai vartojama po liežuviu), odos epitelis (išoriniam vaisto vartojimui), bronchų epitelis (įkvėpimui);

Kapiliarinė sienelė 1;

Specifinės kapiliarinės kliūtys 2:

Tarp sisteminės kraujotakos ir smegenų aprūpinimo krauju (kraujo-smegenų barjeras);

Tarp motinos kūno ir vaisiaus (placenta 3).

Vieni vaistai sąveikauja su savo receptoriais ląstelių paviršiuje, kiti turi kirsti ląstelės membraną (gliukokortikoidai), branduolinę membraną (fluorokvinolonai) arba ląstelių organelių membranas (makrolidai).

Širdies ir kraujagyslių sistemos būklė yra lemiamas vaistų pasiskirstymo veiksnys. Taigi, esant šokui ar širdies nepakankamumui, daugumos organų aprūpinimas krauju sumažėja, o tai lemia

1 Kapiliarai yra mažiausios kraujagyslės, per kurias daugiausia vyksta medžiagų apykaita ir vaistų patekimas į žmogaus audinius ir organus. Vaistai patenka į sisteminę kraujotaką per žarnyno kapiliarinį tinklą, bronchus (įkvėpus), burnos ertmę (vartojant po liežuviu), odą (transderminis vartojimo būdas) ir poodinį riebalinį audinį (į raumenis). Kad pasiektų tikslinį organą, vaistas turi vėl įveikti kapiliarų sienelę.

2 Šiuos barjerus sudaro dviguba kapiliarų sistema, pavyzdžiui, į smegenis patenkantis kraujas paskirstomas kapiliarais, iš kurių deguonis ir maistinės medžiagos nepatenka tiesiai į ląsteles, o adsorbuojasi į kitą (vidinę) kapiliarų sistemą.

3 Vaistų gebėjimas prasiskverbti pro placentą dažniausiai siejamas su nepageidaujamu vaistų poveikiu vaisiui.

sumažinti vaistų klirensą per inkstus ir kepenis. Dėl to padidės vaistų koncentracija kraujo plazmoje, ypač suleidus į veną.

Narkotikai gali įveikti ląstelių membranas nepažeisdami jų vientisumo, naudodami daugybę mechanizmų.

Difuzija yra pasyvus vaistų pernešimas į audinį veikiant koncentracijos gradientui. Difuzijos greitis visada yra proporcingas vaistų koncentracijų skirtumui ląstelės išorėje ir viduje ir paklūsta pirmosios eilės kinetikos dėsniams. Difuzijos procesas nereikalauja energijos sąnaudų. Tačiau tik riebaluose tirpūs vaistai gali įveikti ląstelių membranas, susidedančias iš hidrofobinių lipidų.

Filtravimas leidžia vaistams patekti į organizmą specialiais vandens kanalais epitelio membranose. Filtruojant į organizmą patenka tik kai kurie vandenyje tirpūs vaistai.

Aktyvus transportas – tai tam tikrų vaistų judėjimas organizme nepriklausomai nuo koncentracijos gradiento (tam naudojama ATP energija). Aktyvus transportas gali vykti greičiau nei difuzija, tačiau tai potencialiai prisotinamas mechanizmas: panašios cheminės struktūros molekulės konkuruoja viena su kita dėl riboto transportavimo molekulių skaičiaus. Naudojant šį mechanizmą, į organizmą patenka tik tie vaistai, kurie savo chemine struktūra artimi natūralioms medžiagoms (geležies preparatai, fluorouracilas).

Vaistų įsisavinimui ir pernešimui organizme svarbus vaisto tirpumas, cheminė struktūra ir molekulinė masė. Vaisto prasiskverbimą per ląstelės membraną pirmiausia lemia jo tirpumas lipiduose. Tirpumas riebaluose yra visos molekulės, kaip visumos, savybė, nors vaisto molekulės jonizacija gali sumažinti jos lipofiliškumą. Tirpumas vandenyje padidėja, kai yra alkoholio grupė (-OH), amido grupė (-CO-NH 2), karboksilo grupė (-COOH), konjugatai su gliukurono radikalu ir konjugatai su sulfato radikalu. Tirpumas lipiduose padidėja, jei vaisto molekulėje yra benzeno žiedas, steroidinė šerdis ir halogenų grupės (-Br, -C1, -F). Molekulės gebėjimas jonizuotis apibūdinamas jonizacijos konstanta (Ka), kuri išreiškiama neigiamu logaritmu (pKa). Kai tirpalo pH lygus pKa, 50% medžiagos yra jonizuotoje būsenoje.

Vaistų išskyrimo ypatumai gali būti susiję ir su jonizacijos laipsniu: šlapimo pH gali skirtis reikšmingose ​​ribose.

(nuo 4,6 iki 8,2), vaistų reabsorbcija iš pirminio šlapimo 1 daugiausia priklauso nuo jo pH. Visų pirma, acetilsalicilo rūgštis labiau jonizuojasi esant šarminiam šlapimo pH ir šiuo atveju beveik nebeabsorbuojama. Ši aplinkybė naudojama gydant salicilatų perdozavimą: tokiu atveju skiriami vaistai, didinantys šlapimo pH, o tai prisideda prie greitesnio salicilatų išsiskyrimo.

Kai kurie vaistai (pavyzdžiui, digoksinas ir chloramfenikolis) iš viso neturi jonizuojančių grupių, o jų pernešimas nepriklauso nuo aplinkos pH, kiti (natrio heparinas) turi tokią ryškią cheminę struktūrą, kad beveik lieka jonizuoti. bet kokia pH vertė. Kai kurios patologinės būklės gali pakeisti vidinę organizmo aplinką, pavyzdžiui, absceso ertmėse aplinka yra rūgštinė, o tai gali turėti įtakos antibakterinių vaistų, turinčių didelį hidrofiliškumą, efektyvumui.

4.4. VAISTŲ VARTOJIMO BŪDAI

Noras daryti įtaką vaistų kinetikos parametrams atsispindi vaistų vartojimo būdų įvairove. Naudodami skirtingus vartojimo būdus galite:

Pateikite skirtingą to paties vaisto poveikio išsivystymo greitį ir skirtingą trukmę;

Žymiai padidinti vaistų koncentraciją tiksliniame organe (pavyzdžiui, vartojant bronchus plečiančius vaistus įkvėpus);

Padidinti sisteminę vaistų koncentraciją, kai jie vartojami į veną arba į tiesiąją žarną, palyginti su geriamaisiais vaistais (vaistams, turintiems pirmojo prasiskverbimo per kepenis poveikį);

Sumažinti nepageidaujamų reakcijų sunkumą (išorinis gliukokortikoidų vartojimas, parenterinis skrandžio gleivinę dirginančių vaistų vartojimas).

1 Inkstų struktūriniame vienete – nefrone – iš pradžių susidaro didelis kiekis vadinamojo pirminio šlapimo (iki 150 l/d.), kurio sudėtis (išskyrus baltymus) artima kraujo plazma. Didžioji šio skysčio dalis su jame ištirpusiomis medžiagomis nefrono kanalėliuose vyksta atvirkštine absorbcija (reabsorbcija).

Enteralinis vaistų vartojimas. Enteralinis vaisto vartojimo būdas apima peroralinį, bukalinį ir tiesiosios žarnos vartojimo būdus. Tuo pačiu metu vaistų rezorbcijos iš virškinimo trakto tūris ir greitis priklauso, viena vertus, nuo vaistų fizikinių ir cheminių savybių (tirpumo vandenyje ir riebaluose, disociacijos konstantos, molekulinės masės), vaisto formos ypatybių. (lėto atpalaidavimo vaistai), ir, kita vertus, apie funkcinę virškinimo trakto būklę (pH ir virškinimo fermentų buvimą žarnyno spindyje, maisto judėjimo greitį, kraujotaką žarnyno sienelėje). Be to, kai kuriems vaistams būdingas metabolizmas žarnyno sienelėje arba veikiant žarnyno mikroflorai. Kai kurie vaistai, vartojami vienu metu, gali sąveikauti vienas su kitu virškinimo trakte (vieno vaisto inaktyvavimas kitu arba konkurencija dėl absorbcijos).

Narkotikų vartojimas per burną.Šio vartojimo būdo privalumai yra paprastumas ir patogumas pacientui. Paprastai antibakterinius vaistus rekomenduojama gerti prieš valgį (daugelio jų pasisavinimas priklauso nuo maisto), hipoglikeminius vaistus skiria prieš valgį arba valgio metu, o skrandžio gleivinę dirginančius (NVNU) – po valgio.

Vaistų vartojimo per burną trūkumai:

Daugelio vaistų įsisavinimas priklauso nuo suvartojamo maisto, virškinimo trakto funkcinės būklės ir daugelio kitų veiksnių, į kuriuos praktiškai sunku atsižvelgti;

Ne visi vaistai gali būti gerai absorbuojami iš virškinimo trakto;

Kai kurie vaistai (insulino preparatai, penicilino antibakteriniai vaistai) sunaikinami skrandyje;

Kai kurie vaistai turi nepageidaujamą poveikį virškinamajam traktui – sukelia išopėjimą (NVNU, doksiciklinas, kalio chloridas) arba neigiamai veikia skrandžio ir žarnyno motoriką (kai kurie antacidiniai vaistai);

Galiausiai, vaistų negalima duoti per burną nesąmoningiems pacientams ir pacientams, kuriems yra rijimo sutrikimų.

Įjungta vaistų absorbcija (absorbcija). vartojant per burną, įtakos turi šie veiksniai.

Virškinimo trakto motorika, nuo kurių priklauso vaisto buvimo įvairiuose skyriuose trukmė. Taigi sergantiesiems migrena sulėtėja skrandžio motorika, o jo ištuštinimas vyksta vėliau nei įprastai. Dėl to šiems pacientams vartojant NVNU, sumažėja absorbcija, o NVNU poveikis sulėtėja.

Šią problemą galima įveikti, jei kartu su NVNU bus skiriamas skrandžio motoriką didinantis vaistas – metoklopramidas.

Rūgštingumas skrandyje gali skirtis gana plačiame diapazone, o tai turi įtakos vaistų įsisavinimui. Pavyzdžiui, silpnos organinės bazės (eritromicinas, chinidinas, teofilinas) rūgštinėje aplinkoje jonizuojasi, o tai neleidžia joms pasisavinti. Tokius vaistus geriau vartoti nevalgius ir (arba) nuplauti šiek tiek šarminiais tirpalais.

Pacientams, kurių skrandžio sulčių rūgštingumas yra didelis, sulėtėja skrandžio ištuštinimas, o tai turi įtakos ir vaistų įsisavinimui. Tokiu atveju, prieš vartojant vaistus, galima skirti medžiagų, kurios neutralizuoja rūgštingumo perteklių (pienas, mineraliniai vandenys). Antacidinės (mažo rūgštingumo) būsenoje skrandis greitai ištuštėja, o vaistai greičiau patenka į plonąją žarną.

Fermentai žarnyno spindyje.Žarnyne yra daug fermentų, pasižyminčių dideliu lipolitiniu ir proteolitiniu aktyvumu. Nemažai baltymų ir polipeptidinių vaistų, hormoninių vaistų (desmopresinas, kortikotropinas, insulinai, progesteronas, testosteronas) tokiomis sąlygomis beveik visiškai išjungiami. Tulžies komponentai skatina lipofilinių vaistų tirpimą, taip pat tirpdo enteriniu būdu dengtų tablečių ir kapsulių kevalus.

Maistas. Kartu vartojant maistą ir vaistus, vaistų adsorbcija gali sulėtėti arba paspartėti. Pavyzdžiui, kiaušiniai mažina geležies pasisavinimą; pienas, kuriame gausu kalcio jonų, inaktyvuoja tetraciklinus ir fluorokvinolonus, sudarydamas chelatinius kompleksus su jų molekulėmis. Izoniazido, levodopos ir eritromicino absorbcija sumažėja nepriklausomai nuo maisto pobūdžio. Sintetinius penicilinus vartojant po valgio, jų pasisavinimas sulėtėja, o propranololio, metoprololio ir hidralazino, priešingai, pagreitėja (tačiau absorbcija ir biologinis prieinamumas išlieka tokie patys). Vartojant riebų maistą, grizeofulvino pasisavinimas padidėja kelis kartus.

Kai kurie vaistai, ypač ilgai vartojant, gali sutrikdyti daugelio maisto sudedamųjų dalių įsisavinimą ir galiausiai sukelti įvairias patologines sąlygas. Taigi, hormoniniai geriamieji kontraceptikai trukdo folio ir askorbo rūgščių pasisavinimui, riboflavinas, netiesioginiai antikoaguliantai slopina.

vitamino K pasisavinimas, vidurius laisvinantys vaistai – riebaluose tirpių vitaminų pasisavinimas ir kt.

Dozavimo forma. Vaisto absorbcijos greitis ir išsamumas virškinimo trakte taip pat priklauso nuo vaisto formos. Geriausiai įsisavinami tirpalai, po to - suspensijos, kapsulės, paprastos tabletės, dengtos tabletės ir galiausiai ilgalaikio atpalaidavimo dozavimo formos. Bet kokios formos vaistas geriau įsisavinamas, jei jis vartojamas praėjus 2-3 valandoms po valgio ir nuplaunamas 200-250 ml vandens.

Kartais skiriami geriamieji vaistai, kurie beveik neįsigeria į virškinamąjį traktą (aminoglikozidiniai antibiotikai, antihelmintiniai vaistai). Tai leidžia gydyti tam tikras žarnyno ligas, išvengiant nepageidaujamo sisteminio vaistų poveikio.

Vaistų skyrimas per burną. Burnos gleivinė aktyviai aprūpinama krauju, o vartojant vaistus bukaliniu būdu (arba po liežuviu), vaisto poveikis prasideda greitai. Naudojant šį vartojimo būdą, vaistas nesąveikauja su skrandžio sultimis, absorbcijos greitis nepriklauso nuo valgio ar kartu vartojamų kitų vaistų, be to, vaistai, absorbuojami burnos ertmėje, nėra metabolizuojami pirmuoju praėjimu. 1 .

Žandikauliniam gydymui vartojamų vaistų asortimentas yra nedidelis ir apima nitrogliceriną ir izosorbido dinitratas (nuo krūtinės anginos), nifedipiną, kaptoprilį ir klonidiną (hipertenzinei krizei gydyti) ir ergotaminą (migrenai). Vaisto poveikis gali būti nutrauktas bet kuriuo metu.

Vaistų skyrimas rektaliniu būdu. Kraujas iš apatinių tiesiosios žarnos dalių taip pat patenka į sisteminę kraujotaką, aplenkdamas kepenis. Šis vartojimo būdas naudojamas vaistams, kurių pirmojo prasiskverbimo greitis metabolizmas yra greitas. Be to, kai kurie skrandžio gleivinę dirginantys vaistai (NVNU) skiriami rektaliniu būdu. Rektaliniai vaistai vartojami nuo vėmimo, jūros ligos ir kūdikiams. Vaistų dozės, skirtos vartoti į tiesiąją žarną, paprastai yra lygios (arba šiek tiek didesnės) peroralinėms dozėms. Vietiniam gydymui (tiesiosios žarnos ligoms) vaistai skiriami ir rektaliniu būdu.

1 Kraujas, tekantis iš skrandžio ir žarnyno (išskyrus tiesiąją žarną), surenkamas į vartų veną, todėl visas per burną vartojamų vaistų kiekis iš pradžių praeina per kepenis, kur gali praeiti pirminis pratekėjimas (prieš patenkant į sisteminę cirkuliacija) metabolizmas. Dėl šios priežasties vaistiniai preparatai, kurių metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse, neturėtų būti vartojamas per burną. Iš burnos gleivinės kraujas, aplenkdamas kepenis, patenka tiesiai į sisteminę kraujotaką (per viršutinę tuščiąją veną).

Šio vartojimo būdo trūkumai apima pacientui nemalonius psichologinius aspektus, be to, rezorbcija gali sulėtėti, jei tiesiojoje žarnoje yra išmatų.

Parenterinis vaistų vartojimas. Parenteralinis vaisto vartojimo būdas apima intravaskulinį, intramuskulinį, poodinį vaistų skyrimą, be to, įkvėpimą, endotrachėjinį vartojimą, vietinį vaistų vartojimą ir transdermines sistemas.

Intravaskulinis(dažniausiai į veną) vaistų skyrimas užtikrina greitą vaistų patekimą į kraują, greitą aukštos sisteminės koncentracijos sukūrimą ir gebėjimą ją kontroliuoti. Tokiu būdu galima skirti virškinamajame trakte sunaikinamus vaistus (penicilinus, insulinus), dirginančius virškinamąjį traktą arba jame nepasisavintus (aminoglikozidinius antibiotikus). Dauguma vaistų yra skiriami į kraujagysles, kad būtų galima gydyti nepaprastąsias sąlygas. Šio vartojimo būdo trūkumai yra techniniai sunkumai patekti į kraujagysles, infekcijos rizika injekcijos vietoje, greitas vaisto koncentracijos padidėjimas, venų trombozė vaisto (eritromicino) injekcijos vietoje ir skausmas (kalio chloridas).

Vaistai, kurių eliminacijos laikotarpis yra ilgas, yra skiriami srovele (bolus), kurių pusinės eliminacijos laikas yra trumpas (lidokainas, oksitocinas) - ilgomis infuzijomis. Kai kurie vaistai gali būti adsorbuojami ant perpylimo sistemų sienelių (insulinas).

Įvedimas į raumenis. Sušvirkštus į raumenis, vaisto absorbcija į kraują trunka apie 10-30 minučių. Šis vaisto vartojimo būdas neturi esminių pranašumų. Turėtumėte atsiminti vietinių komplikacijų (pūlinių) atsiradimo riziką, ypač vartojant koncentruotus vaistų tirpalus.

Po oda Skiriamas insulinas ir natrio heparinas. Po tinkamo mokymo pacientas gali savarankiškai atlikti injekcijas. Pakartotinės insulino injekcijos sukelia riebalinio audinio atrofiją injekcijos vietoje, o tai turi įtakos vaisto absorbcijos greičiui.

Įkvėpimas Paskirkite vaistus plaučių ir bronchų ligoms gydyti. Įkvėpimo būdas užtikrina greitą šių vaistų veikimo pradžią ir didelę jų koncentraciją receptorių srityje. Daugumos vaistų biologinis prieinamumas naudojant šį vartojimo būdą neviršija 15-40% (dėl vaistų absorbcijos burnos ertmėje ir iš didžiųjų bronchų gleivinės). Ši aplinkybė leidžia susilpninti nepageidaujamą sisteminį bronchus plečiančių vaistų ir gliukokortikoidų poveikį.

Endotrachėjinis Vaistai skiriami intensyviosios terapijos praktikoje. Nemažai vaistų (epinefrino, atropino, naloksono) sunkios būklės pacientui galima suleisti per endotrachėjinį vamzdelį, nelaukiant, kol atsiras intravaskulinė prieiga. Šie vaistai gerai ir labai greitai rezorbuojasi trachėjoje, o endotrachėjinis vartojimas poveikio išsivystymo greičiu nėra prastesnis nei intraveninis.

Be minėtų vartojimo būdų, kartais skiriami vaistai lokaliai(gydant odos, akių, ginekologines ligas). Kai kurie vaistai (nitratai, vaistai nuo jūros ligos, lytiniai hormonai) gaminami lėtai atpalaiduojančių pleistrų pavidalu. transderminis veikliosios medžiagos išsiskyrimas.

4.5. VAISTŲ PLATINIMAS

ORGANIZME

Vaistai cirkuliuoja kraujo plazmoje iš dalies laisvos formos ir iš dalies prisijungę prie transportuojančių baltymų 1 . Šiuo atveju farmakologiškai aktyvi yra tik ta frakcija, kuri nesusijusi su baltymais. Laisvosios ir surištosios frakcijos yra pusiausvyros būsenoje: vaistų molekulės greitai (T 1/2 vaisto ryšio su albumino molekule yra apie 20 ms) pereina iš vienos frakcijos į kitą.

Pagrindinis kraujo plazmos baltymas, jungiantis vaistus (daugiausia su rūgščių savybėmis), yra albuminas. Jis turi neigiamą krūvį. Plazmoje yra tiek daug albumino, kad visiškas visų albumino molekulių prisotinimas bet kokiu vaistu įvyksta labai retai. Pavyzdžiui, norint prisotinti visas baltymų jungtis fenoksimetilpenicilinu, šis vaistas turi būti skiriamas ypač didelėmis dozėmis - 50-100 milijonų vienetų per dieną 2. Ryšio prisotinimas albuminu gali būti svarbus naudojant klofibratą® ir disopiramidą®.

Be albumino, jie yra atsakingi už ryšį su narkotikais lipoproteinai Ir 1-rūgštinis glikoproteinas(prie šių pernešėjų jungiasi vaistai, turintys bazių savybių). Glikoproteino koncentracija didėja esant stresui, MI ir kai kurioms kitoms ligoms. Kai kurie vaistai jungiasi prie raudonųjų kraujo kūnelių ir kitų kraujo kūnelių paviršiaus (chinidinas, aminazinas).

1 Plazmos transportavimo baltymai perneša kortizoną, digoksiną, geležį, varį ir daugelį kitų medžiagų.

2 Standartinė fenoksimetilpenicilino dozė sunkioms infekcijoms gydyti neviršija 12 milijonų vienetų.

Beveik visi baltymai, taip pat ir kraujo ląstelės, gali atlikti rišiklių funkciją. Surišančių komponentų spektras audiniuose yra dar didesnis. Vaistai gali prisijungti prie vieno ar kelių baltymų. Pavyzdžiui, tetraciklinas 14% jungiasi su albuminu, 38% su įvairiais lipoproteinais ir 8% su kitais serumo baltymais. Paprastai, kai kalbame apie vaisto prisijungimą prie plazmos baltymų, turime omenyje bendrą tam tikros medžiagos prisijungimą prie baltymų ir kitų serumo frakcijų.

Nemažai audinių struktūrų taip pat aktyviai suriša tam tikras chemines medžiagas. Pavyzdžiui, skydliaukės audinyje kaupiasi jodo ir vario junginiai, kauliniame – tetraciklinai ir kt.

Dažniausiai baltymas veikia kaip depas ir dalyvauja reguliuojant pusiausvyrą tarp susieto vaisto ir jo aktyvios formos. Kiekviena iš apyvartos pašalinta aktyvaus vaisto molekulė (susijungimas su receptoriumi, išskyrimas iš organizmo) pakeičiama kito baltymo komplekso disociacija. Tačiau jei vaisto afinitetas audinių baltymams ir riebalams yra didesnis nei plazmos baltymams, tai jo koncentracija plazmoje yra maža, o audiniuose – didelė. Visų pirma, kai kurie antibakteriniai vaistai kaupiasi audiniuose didesnėmis (5-10 ar daugiau kartų) koncentracijomis nei plazmoje (makrolidai, fluorokvinolonai). Daugelis NVNU (diklofenakas, fenilbutazonas) turi didelį afinitetą sinovinio skysčio baltymams ir jau praėjus 12 valandų po vartojimo jų praktiškai nėra kraujo plazmoje, o jų koncentracija sąnarių audinyje išlieka didelė.

Vaistų prisijungimas prie kraujo baltymų gali pakisti dėl inkstų funkcijos sutrikimo, kepenų nepakankamumo, kai kurių formų anemijos ir sumažėjus albumino koncentracijai plazmoje.

4.6. NARKOTINIŲ MEDŽIAGŲ METODIKA

Vaistai, kaip ir kitos pašalinės medžiagos, gali būti veikiami nepriklausomai nuo jų sandaros biotransformacija. Biologinis šio proceso tikslas – sukurti substratą, patogų vėlesniam panaudojimui (kaip energetinei ar plastikinei medžiagai), arba paspartinti šių medžiagų pasišalinimą iš organizmo.

Biotransformacija vyksta veikiant kelioms fermentų sistemoms, lokalizuotoms tiek tarpląstelinėje erdvėje, tiek ląstelių viduje. Šie procesai yra aktyviausi

kepenyse, žarnyno sienelėje, kraujo plazmoje ir receptorių srityje (pavyzdžiui, pašalinant siųstuvo perteklių iš sinapsinio plyšio).

Visi medžiagų apykaitos procesai žmogaus organizme skirstomi į dvi fazes. Vaistų biotransformacijos I fazės reakcijos dažniausiai būna nesintetinės, II fazės – sintetinės.

I fazės metabolizmas apima vaisto struktūros pakeitimą jį oksiduojant, redukuojant arba hidrolizuojant. Etanolis (oksiduotas iki acetaldehido), lidokainas (hidrolizuotas į monoetilglicilksilididą ir glicilksilididą) ir dauguma kitų vaistų metabolizuojami I fazės. Oksidacijos reakcijos I fazės metabolizmo metu skirstomos į reakcijas, kurias katalizuoja endoplazminio tinklo fermentai (mikrosomų fermentai), ir reakcijos, kurias katalizuoja fermentai, esantys kitur (ne mikrosominiai).

II metabolizmo fazė apima vaistų molekulių surišimą – sulfavimą, gliukuronizaciją, metilinimą arba acetilinimą. Kai kurie vaistai iš karto patiria II fazės metabolizmą, o kiti vaistai pirmiausia patiria I fazės reakcijas. II fazės reakcijų galutiniai produktai geriau tirpsta vandenyje, todėl juos lengviau pašalinti iš organizmo.

I fazės reakcijų produktai turi skirtingą aktyvumą: dažniausiai vaistų metabolitai nepasižymi farmakologiniu aktyvumu arba jų aktyvumas yra mažesnis, palyginti su pradine medžiaga. Tačiau kai kuriais atvejais metabolitai gali išlikti aktyvūs arba net viršyti pirminio vaisto aktyvumą: pavyzdžiui, kodeinas žmogaus organizme virsta morfinu. Dėl biotransformacijos procesų gali susidaryti toksinės medžiagos (izoniazido, lidokaino, metronidazolo ir nitrofuranų metabolitai) arba metabolitų, turinčių priešingą farmakologinį poveikį, pavyzdžiui, neselektyvių P2-adrenerginių agonistų metabolitai turi tų pačių receptorių blokatorių savybių. Priešingai, phenacetin® metabolitas paracetamolis neturi būdingo phenacetin® toksiškumo inkstams ir palaipsniui jį pakeitė klinikinėje praktikoje.

Jei vaistas turi aktyvesnių metabolitų, jie palaipsniui išstumia ankstesnius vaistus nuo vartojimo. Vaistų, iš pradžių žinomų kaip kitų vaistų metabolitai, pavyzdžiai yra oksazepamas, paracetamolis, ambroksolis. Taip pat yra provaistų, kurie iš pradžių nesuteikia teigiamo farmakologinio poveikio, tačiau biotransformacijos procese virsta aktyviais vaistais.

ny metabolitai. Pavyzdžiui, levodopa, prasiskverbdama pro kraujo ir smegenų barjerą, žmogaus smegenyse virsta aktyviu metabolitu dopaminu. Dėl to galima išvengti nepageidaujamo dopamino poveikio, kuris pastebimas jį vartojant sistemiškai. Kai kurie provaistai geriau pasisavinami iš virškinimo trakto (talampicilinas* 3).

Vaistų biotransformacijai organizme įtakos turi amžius, lytis, mityba, gretutinės ligos, aplinkos veiksniai. Kadangi vaistų metabolizmas daugiausia vyksta kepenyse, bet koks jų funkcinės būklės sutrikimas turi įtakos vaistų farmakokinetikai. Sergant kepenų ligomis, vaisto klirensas paprastai mažėja, o pusinės eliminacijos laikas ilgėja.

Presisteminis metabolizmas (arba pirmojo praėjimo metabolizmas).Šis terminas reiškia biotransformacijos procesus prieš vaistui patenkant į sisteminę kraujotaką. Presisteminės metabolinės reakcijos vyksta žarnyno spindyje. Kai kurie vaistai yra veikiami nespecifinių žarnyno sulčių fermentų (fenoksimetilpenicilino, chlorpromazino). Metotreksato, levodopos ir dopamino biotransformaciją žarnyne sukelia žarnyno floros išskiriami fermentai. Žarnyno sienelėje monoaminai (tiraminas ®) iš dalies metabolizuojami monoaminooksidazės būdu, o chlorpromazinas sulfatuojamas žarnyno sienelėje. Šios reakcijos taip pat pasireiškia plaučiuose (inhaliuojant) ir kepenyse (vartojus per burną).

Kepenys turi mažą gebėjimą išskirti (metabolizmas + išskyrimas su tulžimi) diazepamą, digitoksiną, izoniazidą, paracetamolį, fenobarbitalį, fenitoiną, prokainamidą, teofiliną, tolbutamidą, varfariną, tarpinius - acetilsalicilo rūgštį, kodeinas, chinidinas, morphiraninas, lidokainas, labetalolis ®, nitroglicerinas, ergotaminas. Jei dėl aktyvaus pirmojo prasiskverbimo metabolizmo susidaro medžiagos, kurių farmakologinis aktyvumas yra mažesnis nei pirminis vaistas, pageidautina, kad toks vaistas būtų vartojamas parenteriniu būdu. Vaisto, kurio pirmojo prasiskverbimo greitis metabolizmas, pavyzdys yra nitroglicerinas, kuris yra labai aktyvus, kai vartojamas po liežuviu arba į veną, tačiau visiškai praranda savo poveikį, kai vartojamas per burną. Propranololis turi tokį patį farmakologinį poveikį, kai vartojama į veną 5 mg dozę arba per burną apie 100 mg dozę. Greitas pirmojo prasiskverbimo metabolizmas visiškai pašalina natrio heparino ar insulino preparatų suvartojimą.

Mikrosominė oksidacija. I fazės biotransformacijos reakcijose didelę reikšmę turi du mikrosominiai fermentai: NADP-H-citochromo C reduktazė ir citochromas P-450. Yra daugiau nei 50 citochromo P-450 izofermentų, panašių fizikinėmis, cheminėmis ir katalizinėmis savybėmis. Didžioji dalis citochromo P-450 žmogaus organizme randama kepenų ląstelėse. Įvairūs vaistai biotransformuojami dalyvaujant įvairiems citochromo P-450 izofermentams (daugiau informacijos žr. CD 4-1 lentelėje).

Mikrosomų oksidacijos fermentų aktyvumas gali keistis veikiant tam tikriems vaistams - mikrosomų oksidacijos induktoriai ir inhibitoriai(daugiau informacijos rasite kompaktiniame diske). Į šią aplinkybę reikia atsižvelgti skiriant kelis vaistus vienu metu. Kartais įvyksta visiškas tam tikro citochromo P-450 izofermento prisotinimas, kuris turi įtakos vaisto farmakokinetikai.

Citochromas P-450 gali biotransformuoti beveik visus žmogui žinomus cheminius junginius ir surišti molekulinį deguonį. Dėl biotransformacijos reakcijų, kaip taisyklė, susidaro neaktyvūs arba mažai aktyvūs metabolitai, kurie greitai pašalinami iš organizmo.

Rūkymas skatina citochromo P-450 sistemos fermentų indukciją, dėl ko pagreitėja oksiduojamų vaistų metabolizmas dalyvaujant izofermentui CYP1A2 (daugiau informacijos rasite kompaktiniame diske). Tabako dūmų poveikis hepatocitų aktyvumui išlieka iki 12 mėnesių po rūkymo nutraukimo. Vegetarams vaistų biotransformacija sulėtėja. Senyviems žmonėms ir vaikams iki 6 mėnesių taip pat gali sumažėti mikrosomų fermentų aktyvumas.

Esant dideliam baltymų kiekiui maiste ir intensyviai fiziniam aktyvumui, pagreitėja medžiagų apykaita.

4.7. VAISTŲ PAŠALINIMAS

IŠ ORGANIZMO

Vaistai iš organizmo išsiskiria nepakitę ir metabolitų pavidalu. Dauguma vaistų iš organizmo išsiskiria per inkstus, mažiau – per plaučius, taip pat per motinos pieną, prakaito liaukas, kepenis (chloramfenikolis, morfinas, rifampicinas, tetraciklinas išsiskiria su tulžimi) ir seilių liaukomis.

Vaisto išskyrimas per inkstus vyksta šiais mechanizmais.

Glomerulų filtracija (nefronų 1 glomeruluose kas minutę iš kraujo nufiltruojama apie 120 ml skysčio, turinčio jonų, medžiagų apykaitos produktų ir vaistų). Digoksinas, gentamicinas, prokainamidas ir metotreksatas daugiausia pašalinami iš organizmo glomerulų filtracijos būdu. Glomerulų filtracijos greitis (GFR) nustatomas pagal kreatinino klirensą. Vaistų, išsiskiriančių iš organizmo tik glomerulų filtracijos būdu, klirensas yra lygus GFR produktui pagal vaisto dalį, kuri yra plazmoje nesurištoje formoje (f): C 1 = f-GFR.

Pasyvi reabsorbcija kanalėliuose. Iš glomerulų pirminis šlapimas patenka į nefrono kanalėlius, kur dalis skysčio ir jame ištirpusių medžiagų gali pasisavinti atgal į kraują. Tuo pačiu metu vaisto klirensas yra mažesnis nei GFR: C 1< f-СКФ. Процесс реабсорбции зависит от рН первичной мочи и ионизации ЛС. Например, при рН первичной мочи более 7 слабые кислоты (ацетилсалициловая кислота) будут реабсорбироваться хуже, так как в этом случае увеличивается их ионизация. При этих же условиях увеличится реабсорбция слабых оснований (амфетамин).

Aktyvi sekrecija inkstų kanalėliuose (pavyzdžiui, fenoksimetilpenicilinas). Šiuo atveju vaisto klirensas visada didesnis nei GFR: C 1 >f? SCF.

Nefronas yra struktūrinis inkstų vienetas, kuriame susidaro šlapimas.

Klinikinė farmakologija ir farmakoterapija: vadovėlis. - 3 leidimas, pataisytas. ir papildomas / red. V. G. Kukesa, A. K. Starodubceva. - 2012. - 840 p.: iliustr.