Pirminė policitemija. Wakez liga: kas tai yra, priežastys, simptomai, kraujo tyrimas, gydymas. Kas yra policitemija

Policitemija yra naviko procesas, kurio metu padidėja kaulų čiulpų ląstelių elementai (hiperplazija). Didžioji dalis proceso yra gerybiniai, nors tam tikromis sąlygomis galimas perėjimas į piktybinę formą.

Ši patologija, vadinama eritremija, išskiriama kaip atskira nosologinė forma (liga). Wakez ligos pavadinimas taip pat vartojamas gydytojo, kuris pirmą kartą ją aprašė 1892 m., vardu.

Dažniau liga diagnozuojama vyresnio amžiaus vyrams. Tačiau jaunam ir vidutiniam amžiui būdinga moterų dominavimas. Policitemija pasireiškia įvairiai, tačiau dėl išorinio poveikio plečiasi odos venos, pakinta odos spalva. Ypač aiškiai matomi pakitimai kaklo, veido ir rankų srityje.

Liga yra pavojinga, ypač trombozė ir padidėjęs kraujavimas (pavyzdžiui, iš dantenų).

Policitemija (eritremija, Wakezo liga, polycythemia vera) yra lėtinė navikinė mieloproliferacinė kloninė liga, kurios metu nekontroliuojamas eritroidinių, megakariocitų, granulocitinių mielopoezės daigų dauginimasis su vyraujančiu eritroidinių daigų proliferacija (pantrocitų koncentracijos padidėjimas, panmielozė). hemoglobino kiekio padidėjimas, didelis trombocitų, leukocitų kiekis (pancitozė).

Svarbu! Sergant eritremija, eritropoezė nepriklauso nuo normalių reguliavimo mechanizmų.

Dažniausia liga suserga vidutinio ir vyresnio amžiaus vyrai, tačiau apskritai eritremija yra reta liga.

Nuoroda. Tikroji policitemija yra labiausiai paplitusi tarp žydų, o „atspariausi“ mūsų planetos gyventojai tokiai ligai yra negroidų rasė ir Japonijos gyventojai (išimtis yra tie, kurie išgyveno atominius išpuolius).

Eritremija – vėžys ar ne

Polycythemia vera priklauso lėtinių leukemijų grupei, kurios eiga gali būti gerybinė arba piktybinė. Kadangi pažeidžiama kraujo sistema, ši liga negali būti vadinama vėžiu, nes vėžys yra piktybinis navikas, išsivystantis iš įvairių organų epitelio audinių.

Tačiau eritremija yra labai diferencijuotas neoplastinis procesas, paveikiantis žmogaus kraujodaros sistemą.

Wakez liga – priežastys ir rizikos veiksniai

Pagrindinė tikrosios (pirminės) policitemijos priežastis yra paveldimos genetinės mutacijos, tai įrodo faktas, kad beveik visi šia liga sergantys pacientai yra JAK2V617F mutacijos ar kitų funkciškai panašių mutacijų nešiotojai.

Tokiais atvejais nustatomi specifiniai genai, atsakingi už raudonųjų kraujo kūnelių sintezę ir pasižymintys dideliu jautrumu eritropoetinui. Šis reiškinys dažnai užfiksuojamas giminaičiuose ir yra šeima.

Kitas genetinės mutacijos variantas – patologiniai genai pradeda gaudyti daug deguonies, nesuteikdami jo audiniams.

Antrinė policitemija yra patologinių pokyčių, susijusių su lėtinėmis ilgalaikėmis ligomis, kurios skatina eritropoetino gamybą, rezultatas. Šios ligos ir sąlygos apima:

• Plaučių emfizema.
• Bronchų astma.
• Obstrukcinis bronchitas.
• Širdies ydos kompensacijos ir dekompensacijos stadijoje.
• Bet kokios lokalizacijos tromboembolija.
• Padidėjęs slėgis plaučių arterijoje.
• Širdies ritmo sutrikimai.
• Širdies nepakankamumas.
• Vainikinių arterijų liga.
• Inkstų cistos.
• Inkstų išemija dėl aterosklerozinių inkstų kraujagyslių pažeidimų.
• Raudonųjų kaulų čiulpų navikai.
• Inkstų ląstelių karcinoma.
• Kepenų karcinoma.
• Auglio procesai gimdoje.
• Antinksčių navikai.
• Rūkymas.
• Jonizuojanti radiacija.
• Toksiškų ir cheminių medžiagų poveikis.
• Kai kurie vaistai – chloramfenikolis, azatioprinas, metotreksatas, ciklofosfamidas.

Taip pat yra nemažai genetinių ligų, kurios padidina policitemijos išsivystymo riziką. Tokios ligos neturi nieko bendra su kraujo sistema, tačiau genų nestabilumas lemia tai, kad kraujo ląstelės tampa jautresnės įvairiems išoriniams ir vidiniams poveikiams, dėl kurių gali išsivystyti eritremija. Tokios ligos yra:

• Dauno sindromas.
• Klinefelterio sindromas.
• Bloomo sindromas.
• Marfano sindromas.

Sergant policitemija, pagrindinis pasireiškimas yra raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus padidėjimas kraujo plazmoje, tačiau šio proceso priežastys tiesiogiai priklauso nuo eritremijos tipo:

• Absoliutus tipas- tokiu atveju padidėja eritrocitų koncentracija kraujyje dėl padidėjusio jų susidarymo. Šis reiškinys būdingas:
  • Tikra policitemija.
  • Policitemija hipoksijos atveju.
  • Plaučių obstrukcijos.
  • Hipoksija, kuri atsiranda pažeidžiant inkstus, antinksčius.
• Santykinis tipas- tuo pačiu metu padidėja eritrocitų tūris, nes sumažėja plazmos tūris. Vienu metu eritrocitų rodikliai nesikeičia, tačiau kinta eritrocitų/plazmos santykis ir todėl šis reiškinys vadinamas santykiniu. Šio tipo procesas atsiranda dėl šių ligų atsiradimo:
  • Salmoneliozė.
  • Cholera.
  • Dizenterija, taip pat kitos infekcinės ligos, kurias lydi stiprus vėmimas ir viduriavimas.
  • Nudegimai.
  • Aukštos temperatūros poveikis, kurį lydi padidėjęs prakaitavimas.

Be tiesioginių Wakez ligos vystymosi priežasčių, taip pat yra rizikos veiksnių, kurie tam tikromis sąlygomis gali sukelti patologinį procesą:

• Stresinės situacijos, ilgalaikis stresas.
• Veikla, susijusi su nuolatiniu anglies dioksido poveikiu, dėl kurio keičiasi kraujo dujų sudėtis.
• Ilgą laiką gyvena aukštumose.

Kaip liga vystosi

Patogenetiniai policitemijos vystymosi mechanizmai yra pagrįsti mutacijomis pluripotentinėje kraujodaros kamieninėje ląstelėje, nuo kurios prasideda patologinio proceso vystymasis:

• V617F taškinė mutacija įvyksta Jak2 gene, dėl ko pažeidžiama paties geno struktūra.
• Dėl to žymiai padidėja tirozino kinazės aktyvumas, kuris virsta padidėjusia mieloidinių mikrobų brandžių ląstelių proliferacija. Tokiu atveju įvyksta visiška apoptozės blokada (natūrali ląstelių mirtis).
• Be to, padidėjęs patologinių pirmtakų jautrumas eritropoetinui, net esant mažesnėms jo koncentracijoms, padidina susidariusių elementų, ypač eritrocitų, sintezę. Be to, yra ir antrasis ląstelių tipas – eritrocitų pirmtakai, kurie elgiasi visiškai nepriklausomai ir autonomiškai, jų dalijimasis nepriklauso nuo eritropoetino. Ši populiacija yra mutantinė ir yra vienas iš pagrindinių eritremijos substratų.
• Dėl tokios reakcijos atsiranda hematopoetinių mikrobų hiperplazija, pirmiausia žymiai padidėjus raudonųjų kraujo kūnelių, taip pat trombocitų ir granulocitų, gamybai kaulų čiulpuose. Kartu vystosi absoliuti eritrocitozė, sutrinka reologinės kraujo savybės.
• Organai ir audiniai persipildo krauju, kurio klampumas žymiai padidėja, o tai lemia kraujo krešulių susidarymą kraujagyslių viduje, įvairaus sunkumo kepenų, blužnies pokyčius (blužnies ir kepenų mieloidinė metaplazija), hipoksija ir hipervolemija.
• Paskutiniuose etapuose kraujodaros išsenka, vystosi mielofibrozė.

Svarbu! Nenormalus ląstelės klonas gali transformuotis į bet kurią kraujo ląstelę – eritrocitą, leukocitą ir (arba) trombocitą.

Visų patogenetinių reakcijų rezultatas yra dviejų tipų ląstelių - pirmtakų - atsiradimas:

• Normalus.
• Mutantas.

Kadangi mutantinių ląstelių formavimosi procesas yra nekontroliuojamas, eritrocitų skaičius gerokai viršija organizmo poreikius jiems. Dėl to inkstuose slopinama eritropoetino sintezė, o tai dar labiau apsunkina patologinį procesą, nes eritropoetinas praranda poveikį normaliai eritropoezei, o naviko ląstelėms jis neveikia.

Be to, nuolatinis mutantinių ląstelių augimas lemia normalių ląstelių išstūmimą, o tai tam tikru momentu lemia tai, kad visi eritrocitai yra gaminami iš mutantinių pirmtakų ląstelių.

Ligos klasifikacija

Kaip minėta pirmiau, atsižvelgiant į priežastis, dėl kurių išsivystė policitemija, ji skirstoma į du tipus:

• Tikra policitemija.
• Giminaitis.

Tikroji eritremija savo ruožtu gali būti:

• Pirminis - šio proceso pagrindas yra hematopoezės mieloidinio gemalo nugalėjimas.
• Antrinis - šios veislės pagrindas - eritropoetino aktyvumo padidėjimas.

Liga vystosi trimis etapais:

• 1 etapas - oligosymptominis, pradinis, ūgis - šiuo laikotarpiu klinikinių eritremijos apraiškų praktiškai nėra. Šis etapas trunka ilgai, iki 5 metų ir ilgiau. Per šį laikotarpį vystosi šie procesai:
  • Vidutinė hipervolemija.
  • vidutinio sunkumo eritrocitozė.
  • Blužnies dydžio pokyčiai neaptinkami.
• 2 stadija – išsidėsčiusi, eritremija – šiame etape išreiškiami visi svarbūs klinikiniai požymiai. Šis ligos laikotarpis skirstomas į 2 etapus:
  • IA – nėra blužnies mieloidinės degeneracijos. Vystosi eritrocitozė, trombocitozė, kai kuriais atvejais ir pancitozė. Mielograma rodo visų hematopoetinių linijų hiperplaziją ir sunkią megakariocitozę. Šis etapas gali trukti iki 20 metų.
  • IIB – čia jau aktyviai dalyvauja blužnis, kuriai pasireiškia mieloidinė metaplazija. Vystosi sunki hipervolemija, padidėja blužnis ir kepenys, o kraujo plazmoje registruojama pancitozė.
• 3 stadija – galutinė, aneminė, poeritreminė – paskutinė ligos stadija. Jis vystosi:
  • Anemija.
  • trombocitopenija.
  • Leukopenija.
  • Mieloidinė kepenų, blužnies transformacija.
  • Antrinė mielofibrozė.
  • Galima išsigimti į kitas hemoblastozes, daug pavojingesnes nei pati policitemija.

Svarbu! Paskutiniame ligos etape ląstelės praranda gebėjimą diferencijuotis, o tai daugeliu atvejų sukelia ūminės leukemijos vystymąsi.

Policitemija. Simptomai

Pagrindinės eritremijos klinikinės apraiškos yra du pagrindiniai sindromai:

• Gausus (gausybė) Pagrindiniai šio sindromo simptomai yra šie:
  • Eritrocitų tūrio pokytis cirkuliuojančiame kraujyje didėjimo kryptimi.
  • Galvos svaigimo, galvos skausmo atsiradimas.
  • Regėjimo sutrikimas.
  • Niežtinčios odos vystymasis.
  • Krūtinės angina.
  • Melsvo atspalvio atsiradimas ant odos ir matomų gleivinių, kuris vadinamas teigiamu Coopermano simptomu.
  • Bet kokios lokalizacijos trombozė.
  • Viršutinių ir apatinių galūnių pirštų paraudimas, kurį lydi itin skausmingi priepuoliai ir deginimo pojūtis, vadinamas eritromelalgija.
• Mieloproliferacinis- atsiranda dėl visų trijų hematopoetinių daigų hiperplazijos, su kuria yra:
  • Prakaitavimas.
  • Odos niežulys.
  • Ryškus silpnumas.
  • Kūno temperatūros padidėjimas.
  • Purinų apykaitos pažeidimas, dėl kurio atsiranda šlapimo rūgšties diatezė, inkstų akmenligė, podagra ir podagrinis artritas.
  • Ekstramedulinės kraujodaros vystymasis (patologinių kraujo ląstelių susidarymo židiniai atsiranda nebe kaulų čiulpuose, o už jų ribų).
  • Blužnies padidėjimas.
  • Dažnos infekcijos.

Jei mes kalbame apie kiekvieną policitemijos stadiją, tada jiems būdingi specialūs klinikiniai požymiai, kurie yra ligos stadijų požymiai:

• Pradinis etapas- čia praktiškai nėra apraiškų, jie yra nespecifiniai ir gali būti priskirti daugeliui kitų įvairių organų ir sistemų ligų:
  • Gleivinės ir odos paraudimas – šis simptomas atsiranda dėl padidėjusios raudonųjų kraujo kūnelių koncentracijos. Jis atsiranda visose žmogaus kūno dalyse. ligos pradžioje gali būti lengvas.
  • Galvos skausmai - išsivysto pažeidžiant mikrocirkuliacijos procesus mažo kalibro smegenų kraujagyslėse.
  • Skausmas kojų pirštuose, rankose - kadangi šiuo laikotarpiu kraujotaka mažomis kraujagyslėmis jau yra sutrikusi, tai padidina kraujo klampumą, dėl kurio sumažėja deguonies tiekimas į organus. Tai veda prie išemijos išsivystymo ir išeminio skausmo atsiradimo.
• Išplėstas etapas- šioje ligos stadijoje policitemija sukelia reikšmingą kraujo ląstelių skaičiaus padidėjimą, dėl kurio padidėja jų klampumas, padidėja jų sunaikinimas blužnyje ir sutrinka kraujo krešėjimo sistemos veikla. Kliniškai tai pasireiškia tokiais požymiais:
  • Odos ir gleivinių paraudimas sustiprėja iki purpurinio, mėlyno atspalvio.
  • Teleanektazijos (dėmių kraujavimas ant odos).
  • Sustiprėja dvišalė eritromelalgija, kuri komplikuojasi viršutinių ir apatinių galūnių pirštų nekroze. Toks procesas progresuojant policitemijai gali visiškai apimti visą plaštaką ir pėdą. Ūminio skausmo priepuoliai gali trukti iki kelių valandų, o buvimas šaltu vandeniu gali šiek tiek palengvinti.
  • Kepenų padidėjimas (kartais iki 10 kg) išreiškiamas skausmu dešinėje hipochondrijoje, kvėpavimo sutrikimu ir virškinimo proceso sutrikimais.
  • Blužnies padidėjimas – per didelis blužnies prisipildymas krauju lemia ne tik jos padidėjimą, bet ir blužnies sustorėjimą.
  • Arterinė hipertenzija atsiranda dėl padidėjusio cirkuliuojančio kraujo tūrio, didelio kraujo klampumo. Tai sukelia kraujagyslių atsparumo kraujotakai vystymąsi.
  • Odos niežėjimas tampa stipresnis - taip yra todėl, kad padidėjęs kraujo elementų, ypač leukocitų, susidarymas lemia didelę jų koncentraciją. Tai veda prie didžiulio jų sunaikinimo, dėl kurio iš jų aktyviai išsiskiria histaminas, kuris yra odos niežėjimo kaltininkas, kurį dar labiau sustiprina sąlytis su vandeniu.
  • Padidėjęs kraujavimas – net ir nedideli įpjovimai ir sužalojimai gali sukelti kraujavimą dėl aukšto kraujospūdžio, padidėjusio kraujo tūrio ir per didelio trombocitų aktyvumo.
  • Virškinimo trakto opiniai pažeidimai, kuriuos lydi įvairaus sunkumo dispepsiniai simptomai.
  • Skausmas bet kokios lokalizacijos sąnariuose.
  • Išeminis insultas dėl masinės trombozės.
  • Miokardinis infarktas.
  • Geležies trūkumo požymiai – pleiskanojantys nagai, išsausėjusi oda ir gleivinės, įtrūkę burnos kampučiai, prastas apetitas, pablogėjęs kvapas, skonis, padidėjęs polinkis vystytis infekcinėms ligoms.
  • Išsiplėtusi kardiomiopatija – pamažu vis labiau užpildomos visos širdies ertmės. Širdis ištempta. Tai vyksta kaip apsauginė, kompensacinė organizmo reakcija, siekiant palaikyti pakankamą kraujotakos lygį. Palaipsniui dėl nuolatinio širdies tempimo prarandamas jos gebėjimas normaliai susitraukti. Kliniškai tai išreiškiama ritmo ir laidumo sutrikimais, edeminiu sindromu, skausmu širdyje, nuovargiu ir dideliu bendru silpnumu.
• anemijos stadija- Pagrindinis šios stadijos simptomas yra visų kraujo ląstelių gamybos sumažėjimas, kuris virsta šiais simptomais:
  • Aplastinė geležies stokos anemija - išsivysto dėl kraujodaros procesų slopinimo kaulų čiulpuose dėl mielofibrozės - hematopoetinių ląstelių išstūmimo iš kaulų čiulpų jungiamuoju audiniu. Atsiranda odos blyškumas, padidėjęs nuovargis, bendras ryškus silpnumas, alpimas, oro trūkumo jausmas.
  • Kraujavimas – atsiranda esant mažiausiems odos ir gleivinių pažeidimams dėl sumažėjusios trombocitų gamybos ir trombocitų, kurie praranda savo funkcijas, sintezės.

Svarbu! Nesant gydymo, galutinis etapas įvyksta labai greitai ir išsivysto mirtina baigtis.

Eritremija vaikams, ypatumai

Tikroji policitemija naujagimiams ir mažiems vaikams nėra būdinga. Jei vaikas turi ligos simptomų, jie rodo antrinio proceso vystymąsi, kuris gali atsirasti dėl:

• Hipoksija.
• Toksinė dispepsija.
• Feto – placentos nepakankamumas.

Svarbu! Dvyniams dėl genetinių defektų yra įgimta policitemija, kuri pasireiškia nuo gimimo.

Iš esmės liga pasireiškia 2 vaiko gyvenimo savaites.

Vaikų ligos stadija yra visiškai identiška suaugusiųjų, tačiau vaikams liga yra daug sunkesnė, išsivysto sunkios bakterinės infekcijos, širdies ydos, kaulų čiulpų sklerozė, dėl kurios miršta ankstyva. Policitemijos gydymas yra toks pat kaip ir suaugusiems, kaip aptarta toliau.

Wakez ligos diagnozė

Diagnozuojant policitemiją, naudojamas tiksliai apibrėžtas diagnostikos planas, kurį sudaro šie žingsniai:

• Anamnestinių duomenų rinkimas.
• Apžiūra.
• Kraujo tyrimas, kuris turėtų apimti:
  • Raudonųjų kraujo kūnelių ir kitų kraujo kūnelių skaičius.
  • Hematokritas.
  • Vidutinis eritrocitų tūris – MCV.
  • Vidutinis hemoglobino kiekis eritrocituose – MCH.
  • Vidutinė hemoglobino koncentracija eritrocituose yra MCHC.
  • Eritrocitų pasiskirstymo plotis pagal tūrį yra RDW.
  • Eritropoetinas kraujo serume.
  • Molekulinis genetinis kraujo tyrimas, siekiant nustatyti mutacijas.
• Ultragarsinis pilvo organų tyrimas.
• Biocheminis kraujo tyrimas, ypač šlapimo rūgšties, kurio kiekio padidėjimas rodo podagros vystymąsi.
• Fibrogastroduodenoskopija.
• Pilvo kompiuterinė tomografija kraujagyslių režimu.
• Kaulų čiulpų biopsija.
• Išorinio kvėpavimo funkcijų įvertinimas.
• Deguonies ir anglies dioksido kiekio kraujyje nustatymas.
• didelės arterijos.
• EchoCG.
• Bendra šlapimo analizė.

Norint nustatyti tikrosios policitemijos diagnozę, po visų manipuliacijų taikomi tam tikri kriterijai, pagal kuriuos diagnozuojama policitemija:

• Didieji kriterijai:
  • Hemoglobino kiekis viršija 185 g/l vyrams ir 165 g/l moterims, taip pat kiti raudonųjų kraujo kūnelių masės padidėjimo požymiai – vyrų hematokritas > 52%, moterų > 48%.
  • JAK2V617F geno mutacijų aptikimas.
• Maži kriterijai:
  • Panmielozė kaulų čiulpų biopsijoje yra eritroidinių, granulocitinių ir megakariocitinių kraujodaros daigų proliferacijos padidėjimas.
  • Mažos eritropoetino vertės.
  • Endogeninių eritrocitų kolonijų susidarymas nedalyvaujant eritropoetinui kaulų čiulpų kultūrų biopsijos tyrime.

Svarbu! Diagnozė visiškai patvirtinama, jei yra du pagrindiniai ir vienas nedidelis kriterijus.

Gydymas

Sergančiųjų policitemija gydymas vyksta hematologijos skyriaus sąlygomis. Šios būklės gydymui naudojamos šios priemonės:

• Kraujo nuleidimas – atliekamas siekiant sumažinti raudonųjų kraujo kūnelių ir hemoglobino kiekį. Procedūra atliekama kartą per 1-2 dienas, paimant iki 500 ml kraujo.
• Citoferezė – tai kraujo perėjimas per specialius filtrus, kurių pagalba pašalinama dalis raudonųjų kraujo kūnelių.
• Citostatikų - ciklofozano, ciklofosfamido, hidroksikarbamido ir kt.
• Antitrombocitinis gydymas aspirinu, dipiridamoliu.
• Interferonai.
• simptominis gydymas.

Svarbu! Griežtai draudžiama savarankiškai gydyti ligą be medicininės intervencijos, taip pat naudoti abejotinus gydymo metodus ir tipus.

Gydant policitemiją svarbu laikytis dietos, kuri visiškai pašalina maisto produktų, kurie padidina kraujo susidarymą, vartojimą. Pridėjus podagrą, mėsą ir žuvį apskritai galima pašalinti iš pacientų dietos ir pakeisti augaliniu maistu.

Apskritai, gydymo pagrindas yra skirtumas tarp pirminio ir antrinio proceso, nes antrinės policitemijos atveju pirmiausia gydoma būklė, sukėlusi eritremiją.

Komplikacijos

Policitemijai būdinga didelė tokių didelių komplikacijų tikimybė:

• Arterinė hipertenzija sunkios formos.
• Hemoraginiai insultai.
• Miokardinis infarktas.
• Ūminė mieloidinė leukemija.
• Lėtinė mieloidinė leukemija.
• Eritromielozė.

Kai kuriais atvejais net laiku pradėtas gydymas sukelia tokių pavojingų situacijų, kurios bet kuriuo metu gali baigtis mirtimi.

Prognozė

Policitemijos prognozė tiesiogiai priklauso nuo jos tipo, eigos, savalaikiškumo ir gydymo teisingumo.

Svarbu! Netaikant tinkamo gydymo, maždaug 50% pacientų miršta per pusantrų metų nuo diagnozės nustatymo.

Laiku pradėjus gydymą, pacientų, sergančių eritremija, prognozė yra gana palanki ir daugiau nei 75% atvejų rodo 10 metų išgyvenamumą.

Turinys

Hematologai žino, kad ši liga sunkiai gydoma ir sukelia pavojingų komplikacijų. Policitemijai būdingi kraujo sudėties pokyčiai, kurie turi įtakos paciento sveikatai. Kaip vystosi patologija, kokie simptomai? Išsiaiškinti diagnostikos metodus, gydymo metodus, vaistus, paciento gyvenimo prognozes.

Kas yra policitemija

Vyrai yra jautresni šiai ligai nei moterys, vidutinio amžiaus žmonės dažniau serga. Policitemija – tai autosominė recesyvinė patologija, kai dėl įvairių priežasčių kraujyje padaugėja raudonųjų kraujo kūnelių arba kraujo kūnelių. Liga turi kitus pavadinimus – eritrocitozė, polihemoragija, Wakezo liga, eritremija, jos TLK-10 kodas yra D45. Liga pasižymi:

• splenomegalija - reikšmingas blužnies dydžio padidėjimas;
• padidėjęs kraujo klampumas;
• reikšminga leukocitų, trombocitų gamyba;
• cirkuliuojančio kraujo tūrio (CBV) padidėjimas.

Policitemija priklauso lėtinių leukemijų grupei ir yra laikoma reta leukemijos forma. Tikroji eritremija (polycythemia vera) skirstoma į tipus:

• Pirminė - piktybinė liga su progresuojančia forma, susijusi su kaulų čiulpų ląstelinių komponentų hiperplazija - mieloproliferacija. Patologija paveikia eritroblastinį gemalą, dėl kurio padidėja raudonųjų kraujo kūnelių skaičius.
• Antrinė policitemija yra kompensacinė reakcija į hipoksiją, kurią sukelia rūkymas, kopimas į kalnus, antinksčių navikai ir plaučių patologija.

Wakezo liga pavojinga su komplikacijomis. Dėl didelio klampumo sutrinka kraujotaka periferinėse kraujagyslėse. Šlapimo rūgštis išsiskiria dideliais kiekiais. Visa tai kupina:

• kraujavimas;
• trombozė;
• audinių badas deguonimi;
• kraujavimas;
• hiperemija;
• kraujavimas;
• trofinės opos;
• inkstų diegliai;
• opos virškinimo trakte;
• inkstų akmenys;
• splenomegalija;
• podagra;
• mielofibrozė;
• geležies stokos anemija;
• miokardinis infarktas;
• insultas
• mirtina baigtis.

Ligos rūšys

Wakez liga, priklausomai nuo vystymosi veiksnių, skirstoma į tipus. Kiekvienas iš jų turi savo simptomus ir gydymo galimybes. Gydytojai išskiria:

• tikroji policitemija, kurią sukelia naviko substrato atsiradimas raudonuosiuose kaulų čiulpuose, dėl kurių padidėja raudonųjų kraujo kūnelių gamyba;
• antrinė eritremija – jos priežastis yra deguonies badas, patologiniai procesai, vykstantys paciento organizme ir sukeliantys kompensacinę reakciją.

Pirminis

Liga pasižymi naviko kilme. Pirminė policitemija yra mieloproliferacinis kraujo vėžys, atsirandantis, kai kaulų čiulpuose pažeidžiamos pluripotentinės kamieninės ląstelės. Kai liga pasireiškia paciento kūne:

• padidina eritropoetino, reguliuojančio kraujo ląstelių gamybą, aktyvumą;
• padidėja eritrocitų, leukocitų, trombocitų skaičius;
• vyksta mutavusių smegenų ląstelių sintezė;
• susidaro užkrėstų audinių proliferacija;
• atsiranda kompensacinė reakcija į hipoksiją – papildomai padaugėja eritrocitų.

Esant tokio tipo patologijai, sunku paveikti mutavusias ląsteles, kurios turi didelį gebėjimą dalytis. Atsiranda trombozinių, hemoraginių pakitimų. Wakez liga turi vystymosi požymių:

• pakitimų atsiranda kepenyse, blužnyje;
• audiniai užpildyti klampiu krauju, linkę į kraujo krešulių susidarymą;
• išsivysto pletorinis sindromas - vyšnių raudona odos spalva;
• atsiranda stiprus niežėjimas;
• padidėjęs kraujospūdis (BP);
• vystosi hipoksija.

Tikroji policitemija yra pavojinga jos piktybiniam vystymuisi, sukelia sunkių komplikacijų. Šiai patologijos formai būdingi šie etapai:

• Pradinė – trunka apie penkerius metus, yra besimptomė, blužnies dydis nesikeičia. BCC šiek tiek padidėjo.
• Prailgintas etapas - trukmė iki 20 metų. Jam būdingas padidėjęs eritrocitų, trombocitų, leukocitų kiekis. Jis turi dvi stadijas - be blužnies pokyčių ir su mieloidine metaplazija.

Paskutinei ligos stadijai – poeritremijai (anemijai) – būdingos komplikacijos:

• antrinė mielofibrozė;
• leukopenija;
• trombocitopenija;
• mieloidinė kepenų, blužnies transformacija;
• tulžies akmenligė, urolitiazė;
• trumpalaikiai išemijos priepuoliai;
• anemija - kaulų čiulpų išsekimo rezultatas;
• plaučių embolija;
• miokardinis infarktas;
• nefrosklerozė;
• leukemija ūmine, lėtine forma;
• kraujosruvos smegenyse.

Antrinė policitemija (santykinė)

Šią Wakez ligos formą provokuoja išoriniai ir vidiniai veiksniai. Išsivysčius antrinei policitemijai, klampus kraujas, kurio tūris yra padidėjęs, užpildo kraujagysles, provokuodamas kraujo krešulių susidarymą. Su deguonies badu audiniuose vystosi kompensavimo procesas:

• inkstai pradeda intensyviai gaminti hormoną eritropoetiną;
• pradedama aktyvi eritrocitų sintezė kaulų čiulpuose.

Antrinė policitemija pasireiškia dviem formomis. Kiekvienas iš jų turi savybių. Išskiriamos šios veislės:

• stresą sukelia nesveikas gyvenimo būdas, užsitęsęs viršįtampis, nerviniai priepuoliai, nepalankios darbo sąlygos;
• klaidingas, kai bendras eritrocitų, leukocitų, trombocitų skaičius analizėse yra normos ribose, dėl ESR padidėjimo sumažėja plazmos tūris.

Priežastys

Ligos vystymąsi provokuojantys veiksniai priklauso nuo ligos formos. Pirminė policitemija atsiranda dėl raudonųjų kaulų čiulpų neoplazmos. Pagrindinės tikrosios eritrocitozės priežastys yra šios:

• genetiniai organizmo sutrikimai – fermento tirozino kinazės mutacija, kai aminorūgštis valinas pakeičiamas fenilalaninu;
• paveldimas polinkis;
• vėžiniai kaulų čiulpų navikai;
• deguonies trūkumas – hipoksija.

Antrinę eritrocitozės formą sukelia išorinės priežastys. Gretutinės ligos vaidina ne mažiau svarbų vaidmenį vystymuisi. Provokuojantys veiksniai yra šie:

• klimato sąlygos;
• gyvena aukštumose;
• stazinis širdies nepakankamumas;
• vėžiniai vidaus organų navikai;
• plaučių hipertenzija;
• toksinių medžiagų veikimas;
• per didelis kūno įtempimas;
• rentgeno spinduliuotė;
• nepakankamas deguonies tiekimas inkstams;
• infekcijos, sukeliančios organizmo intoksikaciją;
• rūkymas;
• bloga ekologija;
• genetikos ypatybės – europiečiai dažniau serga.

Antrinę Wakez ligos formą sukelia įgimtos priežastys – autonominė eritropoetino gamyba, didelis hemoglobino afinitetas deguoniui. Taip pat yra įgytų ligos vystymosi veiksnių:

• arterinė hipoksemija;
• inkstų patologija - cistiniai pažeidimai, navikai, hidronefrozė, inkstų arterijų stenozė;
• bronchų karcinoma;
• antinksčių navikai;
• smegenėlių hemangioblastoma;
• hepatitas;
• kepenų cirozė;
• tuberkuliozės.

Wakez ligos simptomai

Liga, kurią sukelia raudonųjų kraujo kūnelių skaičiaus ir kraujo tūrio padidėjimas, išsiskiria būdingais požymiais. Jie turi savo ypatybes, priklausomai nuo Wakez ligos stadijos. Pastebimi bendri patologijos simptomai:

• galvos svaigimas;
• regėjimo sutrikimas;
• Coopermano simptomas – melsvas gleivinės ir odos atspalvis;
• krūtinės anginos priepuoliai;
• apatinių ir viršutinių galūnių pirštų paraudimas, lydimas skausmo, deginimo;
• įvairios lokalizacijos trombozė;
• stiprus odos niežėjimas, sustiprėjęs dėl sąlyčio su vandeniu.

Patologijai progresuojant, pacientui išsivysto įvairios lokalizacijos skausmo sindromai. Yra nervų sistemos sutrikimų. Ligai būdingi:

• silpnumas;
• nuovargis;
• temperatūros kilimas;
• blužnies padidėjimas;
• triukšmas ausyse;
• dusulys;
• sąmonės praradimo jausmas;
• pletorinis sindromas - bordo-raudona odos spalva;
• galvos skausmai;
• vėmimas;
• kraujospūdžio padidėjimas;
• rankų skausmas nuo prisilietimo;
• galūnių šaltis;
• akių paraudimas;
• nemiga;
• skausmas hipochondrijoje, kauluose;
• plaučių embolija.

Pradinis etapas

Ligą sunku diagnozuoti pačioje vystymosi pradžioje. Simptomai yra lengvi, panašūs į peršalimą ar vyresnio amžiaus žmonių būklę, atitinkantį senyvą amžių. Patologija aptinkama atsitiktinai atliekant tyrimus. Pradinės eritrocitozės stadijos simptomai yra šie:

• galvos svaigimas;
• regėjimo aštrumo sumažėjimas;
• galvos skausmo priepuoliai;
• nemiga;
• triukšmas ausyse;
• skauda pirštus nuo prisilietimo;
• šaltos galūnės;
• išeminis skausmas;
• gleivinių paviršių, odos paraudimas.

Išsiplėtęs (eritrimas)

Ligos vystymuisi būdingi ryškūs didelio kraujo klampumo požymiai. Pastebima pancitozė - analizės komponentų - eritrocitų, leukocitų, trombocitų - skaičiaus padidėjimas. Pažengusiam etapui būdingas:

• odos paraudimas iki purpurinių atspalvių;
• telangiektazija - tiksliai nustatyti kraujavimai;
• ūminiai skausmo priepuoliai;
• niežulys, sustiprėjęs dėl sąlyčio su vandeniu.

Šioje ligos stadijoje pastebimi geležies trūkumo požymiai – nagų stratifikacija, sausa oda. Būdingas simptomas yra stiprus kepenų, blužnies dydžio padidėjimas. Pacientai turi:

• virškinimo sutrikimai;
• kvėpavimo sutrikimas;
• arterinė hipertenzija;
• skausmas sąnariuose;
• hemoraginis sindromas;
• mikrotrombozė;
• skrandžio opos, dvylikapirštės žarnos opos;
• kraujavimas;
• cardialgia - skausmas kairėje krūtinėje;
• migrena.

Esant pažengusiam eritrocitozės etapui, pacientai skundžiasi apetito stoka. Tyrimai atskleidžia akmenis tulžies pūslėje. Liga skiriasi

• padidėjęs kraujavimas iš mažų pjūvių;
• ritmo pažeidimas, širdies laidumas;
• paburkimas;
• podagros požymiai;
• skausmas širdyje;
• mikrocitozė;
• urolitiazės simptomai;
• skonio, kvapo pokyčiai;
• mėlynės ant odos;
• trofinės opos;
• inkstų diegliai.

anemijos stadija

Šiame vystymosi etape liga pereina į galutinę stadiją. Kūnas neturi pakankamai hemoglobino, kad galėtų tinkamai funkcionuoti. Pacientas turi:

• reikšmingas kepenų padidėjimas;
• splenomegalijos progresavimas;
• blužnies audinių tankinimas;
• su aparatūros tyrimais - kaulų čiulpų cicatricial pokyčiai;
• giliųjų venų, vainikinių, smegenų arterijų kraujagyslių trombozė.

Anemijos stadijoje leukemijos išsivystymas kelia pavojų paciento gyvybei. Šiai Wakez ligos stadijai būdinga aplastinė geležies stokos anemija, kurios priežastis yra kraujodaros ląstelių išstūmimas iš kaulų čiulpų jungiamuoju audiniu. Tokiu atveju pastebimi šie simptomai:

• bendras silpnumas;
• alpimas;
• oro trūkumo jausmas.

Šiame etape, jei negydoma, pacientas greitai miršta. Tai sukelia trombozinės, hemoraginės komplikacijos:

• išeminė insulto forma;
• plaučių arterijų tromboembolija;
• miokardinis infarktas;
• spontaniškas kraujavimas iš virškinimo trakto, stemplės venų;
• kardiosklerozė;
• arterinė hipertenzija;
• širdies nepakankamumas.

Ligos simptomai naujagimiams

Jei vaisius vaisiaus vystymosi metu patyrė hipoksiją, jo kūnas, reaguodamas, pradeda didinti raudonųjų kraujo kūnelių gamybą. Kūdikių eritrocitozės atsiradimą provokuojantis veiksnys yra įgimta širdies liga, plaučių patologijos. Liga sukelia šias pasekmes:

• kaulų čiulpų sklerozės susidarymas;
• leukocitų, atsakingų už naujagimio imuninę sistemą, gamybos pažeidimas;
• infekcijų vystymasis, sukeliantis mirtį.

Pradiniame etape liga nustatoma pagal tyrimų rezultatus - hemoglobino, hematokrito, raudonųjų kraujo kūnelių kiekį. Patologijai progresuojant, jau antrą savaitę po gimimo pastebimi ryškūs simptomai:

• kūdikis verkia nuo prisilietimo;
• oda parausta;
• padidėja kepenų, blužnies dydis;
• atsiranda trombozė;
• mažėja kūno svoris;
• atlikus tyrimus nustatytas padidėjęs eritrocitų, leukocitų, trombocitų skaičius.

Policitemijos diagnozė

Paciento bendravimas su gydytoju hematologu prasideda pokalbiu, išorine apžiūra, anamneze. Gydytojas išsiaiškina paveldimumą, ligos eigos ypatumus, skausmo buvimą, dažną kraujavimą, trombozės požymius. Priėmimo metu pacientui diagnozuojamas policiteminis sindromas:

• violetiniai raudoni skaistalai;
• intensyvus burnos, nosies gleivinės dažymas;
• cianotiška (cianotiška) gomurio spalva;
• pirštų formos pasikeitimas;
• raudonos akys;
• palpaciją lemia blužnies, kepenų padidėjimas.

Kitas diagnozės etapas yra laboratoriniai tyrimai. Rodikliai, rodantys ligos vystymąsi:

• bendros eritrocitų masės padidėjimas kraujyje;
• trombocitų, leukocitų skaičiaus padidėjimas;
• didelis šarminės fosfatazės kiekis;
• didelis vitamino B 12 kiekis kraujo serume;
• padidėjęs eritropoetino kiekis antrinėje policitemijos formoje;
• padėties sumažėjimas (kraujo prisotinimas deguonimi) - mažiau nei 92%;
• ESR sumažėjimas;
• hemoglobino padidėjimas iki 240 g/l.

Diferencinei patologijos diagnostikai naudojami specialūs tyrimai ir analizės. Konsultuojamas urologas, kardiologas, gastroenterologas. Gydytojas skiria:

• biocheminis kraujo tyrimas - nustato šlapimo rūgšties, šarminės fosfatazės lygį;
• radiologinis tyrimas - atskleidžia cirkuliuojančių raudonųjų kraujo kūnelių padidėjimą;
• krūtinkaulio punkcija – mėginių ėmimas citologinei kaulų čiulpų analizei iš krūtinkaulio;
• trepanobiopsija - audinių iš klubo sąnario histologija, atskleidžianti trijų augimų hiperplaziją;
• molekulinė genetinė analizė.

Laboratoriniai tyrimai

Policitemijos ligą patvirtina hematologiniai kraujo parametrų pokyčiai. Yra parametrai, apibūdinantys patologijos vystymąsi. Laboratoriniai duomenys, rodantys policitemijos buvimą:

Indeksas	Vienetai	Reikšmė
Hemoglobinas
Cirkuliuojančių raudonųjų kraujo kūnelių masė
Eritrocitozė	ląstelės / litras
Leukocitozė		daugiau nei 12x109
trombocitozė		daugiau nei 400 x 109
Hematokritas
Serumo vitamino B lygis 12
Šarminė fosfatazė		virš 100
Spalvos indikatorius

Aparatinės įrangos diagnostika

Atlikę laboratorinius tyrimus, hematologai skiria papildomus tyrimus. Medžiagų apykaitos, trombohemoraginių sutrikimų atsiradimo rizikai įvertinti naudojama aparatinė diagnostika. Atsižvelgiant į ligos eigos ypatybes, pacientui atliekami tyrimai. Pacientui, sergančiam policitemija, skiriama:

• Blužnies, inkstų ultragarsas;
• širdies tyrimas - echokardiografija.

Aparatinės diagnostikos metodai padeda įvertinti kraujagyslių būklę, nustatyti kraujavimą, opas. Paskirtas:

• fibrogastroduodenoskopija (FGDS) - instrumentinis skrandžio, dvylikapirštės žarnos gleivinės tyrimas;
• kaklo, galvos, galūnių venų ultragarsinė doplerografija (USDG);
• vidaus organų kompiuterinė tomografija.

Policitemijos gydymas

Prieš pradedant terapines priemones, būtina išsiaiškinti ligos tipą ir jos priežastis – nuo ​​to priklauso gydymo režimas. Hematologų iššūkis yra:

• esant pirminei policitemijai, užkirsti kelią naviko aktyvumui, įtakojant neoplazmą kaulų čiulpuose;
• antrinėje formoje - nustatyti patologiją išprovokavusią ligą ir ją pašalinti.

Policitemijos gydymas apima reabilitacijos ir prevencijos plano sudarymą konkrečiam pacientui. Terapija apima:

• kraujo nuleidimas, dėl kurio raudonųjų kraujo kūnelių skaičius sumažėja iki normalaus – kas dvi dienas iš paciento paimama 500 ml kraujo;
• fizinio aktyvumo palaikymas;
• eritocitoforezė – kraujo mėginių paėmimas iš venos, po to filtravimas ir grąžinimas pacientui;
• dietos laikymasis;
• kraujo ir jo komponentų perpylimas;
• chemoterapija leukemijos prevencijai.

Esant sudėtingoms situacijoms, kurios kelia grėsmę paciento gyvybei, atliekama kaulų čiulpų transplantacija, splenektomija yra blužnies pašalinimas. Gydant policitemiją daug dėmesio skiriama vaistų vartojimui. Gydymo režimas apima:

• kortikosteroidų hormonai - su sunkia ligos eiga;
• citostatikai - Hidroksiurea, Imiphos, kurie mažina piktybinių ląstelių augimą;
• antitrombocitinės medžiagos, skystinančios kraują - dipiridamolis, aspirinas;
• Interferonas, kuris padidina apsaugą, padidina citostatikų veiksmingumą.

Simptominis gydymas apima vaistų, mažinančių kraujo klampumą, užkertančių kelią trombozei ir kraujavimo vystymuisi, vartojimą. Hematologai skiria:

• pašalinti kraujagyslių trombozę - Heparinas;
• su sunkiu kraujavimu - aminokaproinė rūgštis;
• esant eritromelalgijai - skausmas pirštų galiukuose - nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo - Voltaren, Indometacinas;
• su odos niežuliu - antihistamininiai vaistai - Suprastinas, Loratadinas;
• su infekcine ligos geneze - antibiotikai;
• dėl hipoksinių priežasčių – deguonies terapija.

Kraujo nuleidimas arba eritrocitoferezė

Veiksmingas policitemijos gydymo būdas yra flebotomija. Atliekant kraujo nuleidimą, sumažėja cirkuliuojančio kraujo tūris, sumažėja raudonųjų kraujo kūnelių skaičius (hematokritas), išnyksta odos niežulys. Proceso ypatybės:

• prieš flebotomiją pacientui skiriamas Heparinas arba Reopoligliukinas, siekiant pagerinti mikrocirkuliaciją, kraujotaką;
• perteklius pašalinamas dėlėmis arba daromas pjūvis, venos punkcija;
• vienu metu pašalinama iki 500 ml kraujo;
• procedūra atliekama kas 2–4 dienas;
• hemoglobino kiekis sumažėja iki 150 g/l;
• hematokritas koreguojamas iki 45%.

Veiksmingas yra kitas policitemijos gydymo būdas – eritrocitoferezė. Atliekant ekstrakorporinę hemokorekciją, raudonųjų kraujo kūnelių perteklius pašalinamas iš paciento kraujo. Tai pagerina hematopoezės procesus, padidina geležies suvartojimą kaulų čiulpuose. Citoferezės atlikimo schema:

1. Jie sukuria užburtą ratą – per specialų aparatą sujungiamos paciento abiejų rankų venos.
2. Kraujas paimamas iš vieno.P
3. Praleidžiama per aparatą su centrifuga, separatoriumi, filtrais, kur pašalinama dalis raudonųjų kraujo kūnelių.
4. Išgryninta plazma grąžinama pacientui – suleidžiama į kitos rankos veną.

Mielosupresinis gydymas citostatikais

Sunkiais policitemijos atvejais, kai kraujo nuleidimas neduoda teigiamų rezultatų, gydytojai skiria vaistus, slopinančius smegenų ląstelių susidarymą ir dauginimąsi. Gydant citostatikais reikia nuolat tirti kraują, kad būtų galima stebėti gydymo veiksmingumą. Indikacijos yra veiksniai, susiję su policiteminiu sindromu:

• visceralinės, kraujagyslių komplikacijos;
• odos niežulys;
• splenomegalija;
• trombocitozė;
• leukocitozė.

Hematologai vaistus skiria atsižvelgdami į tyrimų rezultatus, klinikinį ligos vaizdą. Citostatinio gydymo kontraindikacijos yra vaikų amžius. Policitemijai gydyti naudojami vaistai:

• mielobramolis;
• Imiphos;
• Ciklofosfamidas;
• Alkeranas;
• Mielosanas;
• Hidroksikarbamidas;
• Ciklofosfamidas;
• mitobronitolis;
• Busulfanas.

Preparatai bendrai kraujo būklei normalizuoti

Policitemijos gydymo tikslai: hematopoezės normalizavimas, kuris apima skystos kraujo būklės užtikrinimą, jo krešėjimą kraujavimo metu, kraujagyslių sienelių atkūrimą. Gydytojai rimtai pasirenka vaistus, kad nepakenktų pacientui. Paskirkite vaistus, kurie padeda sustabdyti kraujavimą - hemostatikai:

• koaguliantai - Trombinas, Vikasol;
• fibrinolizės inhibitoriai - Kontrykal, Amben;
• kraujagyslių agregaciją stimuliuojančios medžiagos – kalcio chloridas;
• pralaidumą mažinantys vaistai – Rutinas, Adroksonas.

Gydant policitemiją, siekiant atkurti bendrą kraujo būklę, labai svarbu naudoti antitrombozinius vaistus:

• antikoaguliantai - heparinas, hirudinas, fenilinas;
• fibroliziniai vaistai - Streptoliasis, Fibrinolizinas;
• antitrombocitinės medžiagos: trombocitai - Aspirinas (Acetilsalicilo rūgštis), Dipiridamolis, Indobrufenas; eritrocitai - Reogluman, Reopoliglyukin, Pentoxifylline.

atsigavimo prognozė

Kas laukia paciento, kuriam diagnozuota policitemija? Prognozės priklauso nuo ligos tipo, savalaikės diagnozės ir gydymo, priežasčių ir komplikacijų. Wakez liga pirminėje formoje turi nepalankų vystymosi scenarijų. Gyvenimo trukmė yra iki dvejų metų, o tai susiję su terapijos sudėtingumu, didele insulto, širdies priepuolių ir tromboembolinių pasekmių rizika. Išgyvenamumą galima padidinti naudojant šiuos gydymo būdus:

• vietinis blužnies apšvitinimas radioaktyviuoju fosforu;
• visą gyvenimą trunkančios kraujo nuleidimo procedūros;
• chemoterapija.

Palankesnė antrinės policitemijos formos prognozė, nors liga gali baigtis nefroskleroze, mielofibroze, eritrocianoze. Nors visiškai išgydyti neįmanoma, paciento gyvenimas pratęsiamas ilgam laikui – daugiau nei penkiolikai metų, jei:

• nuolatinis hematologo stebėjimas;
• citostatinis gydymas;
• reguliari hemokorekcija;
• atliekama chemoterapija;
• veiksnių, provokuojančių ligos vystymąsi, pašalinimas;
• ligą sukėlusių patologijų gydymas.

Vaizdo įrašas

Ar radote tekste klaidą?
Pasirinkite jį, paspauskite Ctrl + Enter ir mes tai ištaisysime!

- lėtinė hemoblastozė, kurios pagrindas yra neribotas visų mielopoezės daigų, daugiausia eritrocitų, dauginimasis. Kliniškai policitemija pasireiškia smegenų simptomais (galvos sunkumas, svaigimas, spengimas ausyse), trombohemoraginiu sindromu (arterijų ir venų trombozė, kraujavimas), mikrocirkuliacijos sutrikimais (galūnų šaltkrėtis, eritromelagija, odos ir gleivinių hiperemija). Pagrindinė diagnostinė informacija gaunama tiriant periferinį kraują ir kaulų čiulpus. Policitemijai gydyti taikomas kraujo nuleidimas, eritrocitaferezė ir chemoterapija.

Bendra informacija

Policitemijos priežastys

Prieš policitemiją išsivysto mutaciniai pokyčiai pluripotentinėje kamieninėje hematopoetinėje ląstelėje, dėl kurios atsiranda visos trys kaulų čiulpų ląstelių linijos. Dažniausiai aptinkama JAK2 tirozino kinazės geno mutacija, kai valinas pakeičiamas fenilalaninu 617 padėtyje. Kartais šeimoje pasitaiko eritremijos atvejų, pavyzdžiui, tarp žydų, o tai gali reikšti genetinę koreliaciją.

Esant policitemijai kaulų čiulpuose, yra 2 tipų eritroidinės kraujodaros pirmtakų ląstelės: kai kurios iš jų elgiasi autonomiškai, jų dauginimosi nereguliuoja eritropoetinas; kiti, kaip ir tikėtasi, priklauso nuo eritropoetino. Manoma, kad autonominė ląstelių populiacija yra ne kas kita, kaip mutantinis klonas – pagrindinis policitemijos substratas.

Patogenezė

Eritremijos patogenezėje pagrindinis vaidmuo tenka sustiprėjusiai eritropoezei, dėl kurios atsiranda absoliuti eritrocitozė, pablogėja reologinės ir kraujo krešėjimo savybės, atsiranda mieloidinė blužnies ir kepenų metaplazija. Didelis kraujo klampumas sukelia polinkį į kraujagyslių trombozę ir hipoksinius audinių pažeidimus, o hipervolemija – padidina vidaus organų užpildymą krauju. Pasibaigus policitemijai, pastebimas hematopoezės išsekimas ir mielofibrozė.

klasifikacija

Hematologijoje yra 2 policitemijos formos - tikroji ir santykinė. Santykinė policitemija išsivysto esant normaliam eritrocitų kiekiui ir plazmos tūrio sumažėjimui. Ši būklė vadinama stresu arba klaidinga policitemija ir nėra įtraukta į šio straipsnio taikymo sritį.

Tikroji policitemija (eritremija) pagal kilmę gali būti pirminė ir antrinė. Pirminė forma yra nepriklausoma mieloproliferacinė liga, pagrįsta hematopoezės mieloidinio gemalo nugalimu.

Antrinė policitemija dažniausiai išsivysto padidėjus eritropoetino aktyvumui; ši būklė yra kompensacinė reakcija į bendrą hipoksiją ir gali pasireikšti esant lėtinei plaučių patologijai, "mėlynosios" širdies ydos, antinksčių navikai, hemoglobinopatijos, lipant į aukštį ar rūkant ir tt Tikroji policitemija vystydamasi per 3 stadijas: pradinė, išplėstinis ir terminalas.

Aš scenoje(pradinis, oligosymptominis) – trunka apie 5 metus; besimptomiai arba su minimaliomis klinikinėmis apraiškomis. Jai būdinga vidutinio sunkumo hipervolemija, nežymi eritrocitozė; blužnies dydis normalus.

II etapas(eritrimas, išsiplėtęs) yra padalintas į du etapus:

• IA – be mieloidinės blužnies transformacijos. Yra eritrocitozė, trombocitozė, kartais pancitozė; pagal mielogramą – visų hematopoetinių daigų hiperplazija, ryški megakariocitozė. Išplitusi eritremijos stadija trunka 10-20 metų.
• IIB - esant mieloidinei blužnies metaplazijai. Išreiškiama hipervolemija, hepato- ir splenomegalija; periferiniame kraujyje – pancitozė.

III etapas(anemija, poeritremija, terminalinė). Būdinga anemija, trombocitopenija, leukopenija, mieloidinė kepenų ir blužnies transformacija, antrinė mielofibrozė. Galimos policitemijos pasekmės sergant kitomis hemoblastozėmis.

Policitemijos simptomai

Eritremija vystosi ilgai, palaipsniui ir gali būti nustatyta atsitiktinai atliekant kraujo tyrimą. Ankstyvieji simptomai, tokie kaip sunkumas galvoje, spengimas ausyse, galvos svaigimas, neryškus matymas, galūnių šaltkrėtis, miego sutrikimai ir kt., dažnai „nurašomi“ į senyvą amžių ar gretutines ligas.

Būdingiausias policitemijos požymis yra pletorinio sindromo išsivystymas, kurį sukelia pancitozė ir BCC padidėjimas. Telangiektazija, odos (ypač veido, kaklo, rankų ir kitų atvirų vietų) ir gleivinių (lūpų, liežuvio) vyšnių raudonumo spalva, skleros hiperemija yra gausos įrodymas. Tipiškas diagnostinis požymis yra Coopermano simptomas – kietojo gomurio spalva išlieka normali, o minkštasis įgauna sustingusį cianotišką atspalvį.

Kitas skiriamasis policitemijos simptomas – niežulys, pasunkėjęs po vandens procedūrų ir kartais nepakeliamas. Tarp specifinių policitemijos apraiškų taip pat yra eritromelalgija - skausmingas deginimo pojūtis pirštų galiukuose, kurį lydi jų hiperemija.

Pažengusioje eritremijos stadijoje gali pasireikšti varginančios migrenos, kaulų skausmai, kardialgija, arterinė hipertenzija. 80 % pacientų serga vidutinio sunkumo ar sunkia splenomegalija; kiek rečiau padidėja kepenys. Daugelis pacientų, sergančių policitemija, pastebi padidėjusį kraujavimą iš dantenų, odos mėlynes, užsitęsusį kraujavimą po danties ištraukimo.

Neveiksmingos eritropoezės policitemijoje pasekmė yra šlapimo rūgšties sintezės padidėjimas ir purino metabolizmo pažeidimas. Tai randa klinikinę išraišką vadinamosios uratų diatezės – podagros, urolitiazės, inkstų dieglių – vystymuisi.

Komplikacijos

Mikrotrombozės ir odos bei gleivinių trofizmo pažeidimo pasekmė yra blauzdos trofinės opos, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opos. Policitemijos klinikoje dažniausios komplikacijos yra giliųjų venų, mezenterinių kraujagyslių, vartų venų, smegenų ir vainikinių arterijų trombozė. Trombinės komplikacijos (PE, išeminis insultas, miokardo infarktas) yra pagrindinė policitemija sergančių pacientų mirties priežastis. Kartu su tromboze pacientams, sergantiems policitemija, yra polinkis į hemoraginį sindromą, kai išsivysto spontaniškas įvairios lokalizacijos kraujavimas (dantenų, nosies, iš stemplės venų, virškinimo trakto ir kt.).

Diagnostika

Diagnozuojant lemiamą reikšmę turi policitemijai būdingi hematologiniai pokyčiai. Kraujo tyrimas atskleidžia eritrocitozę (iki 6,5–7,5 x 10 12 / l), hemoglobino padidėjimą (iki 180–240 g / l), leukocitozę (virš 12 × 10 9 / l), trombocitozę (daugiau kaip 400 × 10 9 / l). Eritrocitų morfologija, kaip taisyklė, nesikeičia; padidėjus kraujavimui, gali būti nustatyta mikrocitozė. Patikimas eritremijos patvirtinimas yra cirkuliuojančių eritrocitų masės padidėjimas daugiau nei 32-36 ml / kg.

Tiriant kaulų čiulpus sergant policitemija, informatyviau atlikti ne krūtinkaulio punkciją, o trepanobiopsiją. Histologiškai tiriant biopsiją nustatyta panmielozė (visų kraujodaros daigų hiperplazija), vėlesnėse policitemijos stadijose – antrinė mielofibrozė.

Norint įvertinti eritremijos komplikacijų išsivystymo riziką, atliekami papildomi laboratoriniai tyrimai (funkciniai kepenų tyrimai, bendras šlapimo tyrimas) ir instrumentiniai tyrimai (inkstų ultragarsas, galūnių venų ultragarsas, echokardiografija, galvos ir kaklo kraujagyslių ultragarsas). FGDS ir kt.) atliekami. Esant trombohemoraginių ir medžiagų apykaitos sutrikimų grėsmei, būtinos atitinkamų siaurų specialistų konsultacijos: neurologo, kardiologo, gastroenterologo, urologo.

Policitemijos gydymas

Siekiant normalizuoti BCC tūrį ir sumažinti trombozinių komplikacijų riziką, pirmoji priemonė yra kraujo nuleidimas. Kraujo eksfuzija atliekama 200-500 ml tūrio 2-3 kartus per savaitę, po to pašalintas kraujo tūris papildomas fiziologiniu tirpalu arba reopoligliucinu. Dažno kraujo nutekėjimo pasekmė gali būti geležies stokos anemijos išsivystymas. Kraujo nutekėjimą sergant policitemija sėkmingai galima pakeisti eritrocitefereze, kuri leidžia iš kraujotakos pašalinti tik raudonųjų kraujo kūnelių masę, grąžinant plazmą.

Esant ryškiems klinikiniams ir hematologiniams pokyčiams, kraujagyslių ir visceralinių komplikacijų vystymuisi, jie imasi mielosupresinio gydymo citostatikais (busulfanu, mitobronitoliu, ciklofosfamidu ir kt.). Kartais atliekama radioaktyviojo fosforo terapija. Norint normalizuoti bendrą kraujo būklę, kontroliuojant koagulogramą, skiriami heparinas, acetilsalicilo rūgštis, dipiridamolis; esant kraujavimui rodomas trombocitų perpylimas; su uratų diateze - alopurinolis.

Prognozė

Eritremijos eiga progresuoja; liga nėra linkusi į spontanišką remisiją ir savaiminį išgydymą. Pacientai yra priversti visą gyvenimą būti prižiūrimi hematologo, atlikti hemoeksfuzijos terapijos kursus. Sergant policitemija, tromboembolinių ir hemoraginių komplikacijų rizika yra didelė. Pacientų, kuriems nebuvo taikoma chemoterapija, policitemijos transformacijos į leukemiją dažnis yra 1%, o gydomiems citostatikais – 11-15%.

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevičius I. S., Shikhbabaeva D. I.

Federalinė valstybės biudžetinė įstaiga "Federalinės medicinos ir biologijos agentūros Rusijos hematologijos ir transfuziologijos tyrimų institutas", Sankt Peterburgas

ŠIUOLAIKINĖS POLITEMIJOS DIAGNOZĖS IR GYDYMO SAMPRATOS

Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevičius I. S., Shikhbabaeva D. I.

Rusijos hematologijos ir transfuziologijos tyrimų institutas, Sankt Peterburgas, Rusijos Federacija

ŠIUOLAIKINĖS POLITEMIJOS DIAGNOZĖS IR GYDYMO SAMPRATOS

Vera policitemija (PV) yra reta liga, kurios naujai diagnozuotų atvejų skaičius per metus yra apie 1 atvejis 100 000 gyventojų. Anksčiau šiai ligai apibūdinti naudojami sinonimai: tikroji eritremija, raudonoji eritremija, Wakez liga ir kt.

PV patogenezė grindžiama kraujodaros kamieninės ląstelės defektu, po kurio įvyksta somatinė Janus kinazės citokinų receptorių geno mutacija, lemianti mieloidinių kraujodaros linijų proliferaciją, daugiau eritrocitų su rizika susirgti kraujagyslių tromboze ir tromboembolija. Ilgalaikis kraujodaros ląstelių dauginimasis sukelia fibrozę ir aktyvių kaulų čiulpų pakeitimą kolageno skaidulomis – antrinės popoliciteminės mielofibrozės vystymąsi. Kai kuriems pacientams liga gali toliau progresuoti į blastinės transformacijos fazę.

Pastaraisiais metais pasiektų sėkmių iššifruojant PV molekulinius genetinius mechanizmus gerokai patobulinta diagnostika ir sukurta nauja patogenetinio poveikio vaistų klasė.

Straipsnyje pateikiamas susistemintas pacientų, sergančių policitemija, gydymo algoritmas, atsižvelgiant į naujausią informaciją apie diagnostikos ir gydymo pažangą, aprašomi visi diagnostikos ir gydymo etapai.

PAGRINDINIAI ŽODŽIAI: vera policitemija, algoritmas, trombozės rizikos prognozavimo skalė, ruksolitinibas.

Vera policitemija (PV) – reta liga, kuri kasmet pasireiškia maždaug 1 atveju 100 000 gyventojų. Sinonimai, kurie anksčiau buvo naudojami PV, yra Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez liga ir kt.

PV patogenezė, pagrįsta kamieninių ląstelių defektu su vėlesne somatine citokinų receptoriaus Janus kinazės geno mutacija, dėl kurios atsirado mieloidinių ląstelių linijos, ypač eritroidinės, proliferacija, o tai sukelia kraujagyslių trombozinių ir tromboembolinių komplikacijų riziką. Ilgalaikė kamieninių ląstelių ptoliferacija sukelia fibrozę ir kaulų čiulpų pakeitimą kolageno skaidulomis – popoliciteminę mielofibrozę. Kai kuriems pacientams liga gali progresuoti dėl blastinės transformacijos.

Dėl naujausių molekulinių genetinių PV mechanizmų iššifravimo sėkmių PV diagnostika buvo žymiai patobulinta; taip pat buvo sukurta nauja patogeninio poveikio vaistų klasė.

Straipsnyje pateikiamas išsamus PV valdymo algoritmas, kuris buvo susistemintas su informacija apie naujausius PV diagnostikos ir gydymo pasiekimus.

PAGRINDINIAI ŽODŽIAI: vera policitemija, algoritmas, trombozės rizikos skalė, ruksolitinibas.

ĮVADAS

Vera policitemija (PV) yra lėtinis mieloproliferacinis navikas, kuriam būdingas kamieninių ląstelių pažeidimas. Šią ligą lydi citokinų receptorių Janus kinazės (JAK2) geno somatinė mutacija ir pasireiškia mieloidinio kraujodaros gemalo proliferacija, galimu ekstrameduliarinės kraujodaros išsivystymu, trombozinėmis komplikacijomis ir popoliciteminės mielofibrozės ar blastinės transformacijos pasekmėmis.

Anksčiau šiai ligai apibūdinti naudojami sinonimai: tikroji eritremija, raudonoji eritremija, Wakez liga ir kt. Dažniausias pavadinimas yra polycythemia vera (PV), kuris rodo diferencinės diagnostikos poreikį antrinei eritrocitozei.

Pirmą kartą, kaip savarankišką ligą, PV 1892 metais aprašė Louisas Henri Vaquezas, kuris, tyrinėdamas širdies ligas, aprašė cianozės formą su nuolatine eritrocitoze. 1903 metais Williamas Osleris pasiūlė, kad ligos priežastis jo aprašytoje pacientų grupėje yra padidėjęs kaulų čiulpų aktyvumas. 1951 m. William Dameshek išskyrė grupę mieloproliferacinių ligų, turinčių panašią patogenezę, įskaitant PV, ir apibūdino klasikinę PV eigą su mielofibrozės baigtimi. Nuo 1967 metų organizuojama Polycythemia Vera Research Group (PVSG), kuri yra tarptautinis metodinis diagnostikos kriterijų kūrimo ir gydymo rezultatų sisteminimo centras. Sukaupus duomenis Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) ekspertų grupė 2000 ir 2008 metais patobulino PV diagnozavimo kriterijus. 2005 m. atradus JAK2V617F mutacijos vaidmenį mieloproliferacinių navikų patogenezėje, buvo pasiekta didelė pažanga siekiant suprasti ligos vystymosi mechanizmus ir sukurti tikslinius vaistus, kurie jau įrodė savo veiksmingumą ir saugumą klinikiniais tyrimais.

PV yra reta (retoji) liga. Vidaus gyventojų epidemiologinių duomenų apie sergamumą ir paplitimą nėra. Literatūros duomenys apie

sergamumas pagal užsienio registrus yra maždaug 1-1,9: 100 000 gyventojų. Šiuo metu yra peržiūrimos klasikinės idėjos apie 60–70 metų amžiaus vidurkį ligos pradžioje. Molekulinio genetinio pažeidimo (JAK2 genų mutacijų) dalyvavimas ligos patogenezėje ženkliai pagerino diagnostikos kokybę ir leidžia nustatyti ligą jauniems pacientams.

Tradiciškai idėja, kad PV dažniau serga vyrai, palyginti su moterimis (1,5–2,0: 1).

Analizuojant dešimties metų sergamumo dinamiką, metinis pirminis sergamumas PV Sankt Peterburge svyravo nuo 0,5 iki 1,15 ir vidutiniškai buvo 0,83 100 000 gyventojų per metus; amžiaus mediana diagnozuojant buvo 59 metai (20–86 metai); lyčių santykis buvo 145 moterys ir 107 vyrai (1,4:1).

Patogenetiškai PV yra kloninis mieloproliferacinis procesas, kuris išsivysto dėl piktybinės transformacijos ankstyvuosiuose kraujodaros pirmtakuose, po kurių įvyksta somatinė citokinų receptoriaus janus kinazės geno mutacija. Padidėjęs mieloidinių kraujodaros daigų, daugiausia eritrocitų, proliferacija palaipsniui sukelia ekstramedulinės kraujodaros židinių (splenomegalija) vystymąsi, kraujagyslių trombozės ir tromboembolijos riziką. Ilgą patologinių kraujodaros ląstelių dauginimąsi lydi fibrozė ir aktyvių kaulų čiulpų pakeitimas kolageno skaidulomis – antrinės popoliciteminės mielofibrozės vystymasis. Kai kuriems pacientams genomo pažeidimų kaupimasis ir tolesnis ligos progresavimas baigiasi blastinės transformacijos faze.

PV lemiamas veiksnys yra taškinės mutacijos aptikimas eritropoetino receptoriaus JAK2V617F januskinazės geno ar kitų genetinių sutrikimų 1AK-8TAT signalizacijos kelyje (JAK2 geno 12 egzonas, LIK genas, BOS genai ir kt.). ).

Bendras PV išgyvenamumas yra vidutiniškai apie 20 metų, todėl daugumos pacientų gyvenimo trukmė reikšmingai nesumažėja. Jauniems pacientams (prasidėjus ligai

jaunesni nei 50 metų), kurių vidutinis išgyvenamumas yra 23 metai, bendra gyvenimo trukmė sutrumpėja dėl trombozės išsivystymo, progresavimo į mielofibrozę ir blastinės transformacijos. Pagrindinė priežastis, lemianti PV sergančių pacientų negalią ir trumpėjančią gyvenimo trukmę, yra polinkis į trombozę ir tromboemboliją. Tikimybė susirgti kliniškai reikšminga tromboze per metus, priklausomai nuo rizikos veiksnių, realizuojama 1,8-10,9% pacientų. Be to, net ir jauniems pacientams bendra trombozės rizika yra 14%, kai IP trukmė yra dešimt metų. Ilgai ligos eigai antrinė popoliciteminė mielofibrozė per metus išsivysto apie 0,5 proc. Ligos progresavimo į blastinės transformacijos fazę tikimybė per pirmuosius 5 ligos metus yra 0,34% per metus, o jei liga trunka ilgiau nei 10 metų, ji padidėja iki 1,1% per metus.

Pastaraisiais metais padaryta didelė pažanga iššifruojant PV vystymosi molekulinius genetinius mechanizmus, todėl buvo galima sukurti naują vaistų klasę – Janus kinazės inhibitorius, kurių patogenetinis poveikis įrodė gerą veiksmingumą ir saugumą klinikiniuose tyrimuose. išbandymai.

Šiuolaikinės PV terapijos tikslas šiuo metu yra kraujagyslių nelaimingų atsitikimų prevencija, ligos progresavimo stabdymas ir jos simptomų palengvinimas, gerinant pacientų gyvenimo kokybę.

Tiksli ir savalaikė diagnostika bei reguliarus gydymo stebėjimas klinikinių, morfologinių ir molekulinių genetinių tyrimų metodais yra sąlyga teisingai prognozuoti ligos eigą ir pasiekti maksimalų gydymo efektyvumą.

Rašant šį darbą buvo remiamasi šalies ir užsienio autorių tyrimų rezultatais. Mes apibendrinome savo patirtį diagnozuojant ir gydant 252 pacientus, sergančius policitemija, stebėtą Rusijos hematologijos ir transfuziologijos tyrimų institute.

Šiame darbe pateikiamas pacientų, sergančių PV, diagnostikos ir gydymo algoritmas, pagrįstas mūsų pačių ilgamete PV sergančių pacientų gydymo patirtimi, naujausiomis PSO ir Europos leukemijos gydymo organizacijos (ELN) rekomendacijomis. Taip pat akcentuojami klausimai, susiję su adekvatiu įvairių PV gydymo metodų taikymu, siekiant pagerinti pacientų gyvenimo kokybę, ilginti gyvenimo trukmę, socialinę ir darbo reabilitaciją.

ETIOLOGIJA IR PATOGENEZĖ

PI priežastis šiuo metu nežinoma. Labiausiai tikėtina yra sudėtinga ligos genezė, kai polinkis į ligą realizuojamas veikiant išoriniams veiksniams, turintiems įtakos nepažeistą genomą ir sukeliančius ląstelių piktybinius navikus. Paveldimas polinkis susirgti gali pasireikšti sergant lėtiniais mieloproliferaciniais navikais (CMN) sergančių pacientų artimiesiems. Santykinė rizika susirgti PV ligonių, sergančių LIL, giminaičiams yra 5,7 (95 % PI 3,5-9,1) ir gali būti siejama su JAK2 geno 46/1 ha-plotipo nešiojimu. Vienas iš pagrindinių PV patogenezės momentų laikomas 1AK-8TAT signalizacijos kelio aktyvacija, nes 617 padėtyje yra JAK2 citokinų receptoriaus janus kinazės geno mutacija, dėl kurios fenilalaninas pakeičiamas valinas - JAK2V617F

Arba, rečiau, JAK2 12 egzone, dar rečiau, pastebimas JAKSTAT signalizacijos kelio aktyvavimas, susijęs su janus kinazės fosforilinimo slopinimo praradimu dėl SH2B3 baltymo LNK geno mutacijos tarp 208 kodonų. ir 234, arba SOC citokinų signalo slopintojų šeimos genų mutacijos, dažniausiai SOC3 arba CpG sričių hipermetilinimas SOC1 ir SOC3 genuose. Vėliau gali prisijungti ir kitų genų mutacijos: EZH2 ir TET2, kurie apima epigenetinius mechanizmus.

Šiuo metu nėra aiškaus paaiškinimo, kodėl suaktyvėjus tam pačiam JAK-STAT signalizacijos keliui gali išsivystyti įvairios nozologinės formos: policitemija (PV), pirminė mielofibrozė (PMF) ar esminė trombocitemija (ET). Norint paaiškinti šį reiškinį, buvo pasiūlytos kelios patogenetinės hipotezės:

Mutacijų nešiotojai – įvairios kamieninės ląstelės sergant įvairiomis ligomis;

Skirtingas mutanto JAK2V617F aktyvumo lygis lemia ypatingą ligos fenotipą – mutacijos krūvio teoriją;

Specifinis paciento genotipas yra paveldimas polinkis;

Molekuliniai įvykiai prieš 1AK2 geno mutaciją;

Nemutacinių veiksnių indėlis – epigenetiniai mechanizmai, patologinė miRNR ekspresija ir kt.

Pirminis genomo pažeidimas, sukeliantis PV piktybinį naviką, nežinomas, nors didžioji dauguma (95 %) pacientų, sergančių PV, turi JAK2V617F taškinę mutaciją signalo keitiklio kinazės (JAK2) gene iš citokinų receptorių arba rečiau JAK2 12 egzone (4). %). Šios mutacijos, nors ir būdingos PV, turi antrinę genezę genetinių įvykių grandinėje.

Nam-kinazė yra nereceptorių tirozino kinazių šeimos narė. Dėl mutacijos pakeičiamas 1849 nukleotidas O^T, kuris

Pirmą kartą evoliuciniu požiūriu kinazės atsiranda primityviose chordatuose. Žinduolių kinazės kinazių šeimai atstovauja keturi baltymai: 1AK1, 1AK2, 1AK3 ir TYK2. Šiuo metu JAK2V617F mutacija aprašyta ne tik PV, bet ir kitose mieloidinėse neoplazmose. Tačiau ji niekada

Savo ruožtu, JAK2 geno 14 egzone fenilalaninas pakeičiamas valinu 617 kodone. Molekulėse yra apie 1100 aminorūgščių, kurių bendra masė 120–140 kDa (1 pav.). Struktūriškai juos sudaro septyni homologiniai regionai, sudarantys keturis domenus: kinazės (JH1), pseudokinazės (JH2), onkoproteino Sarc homologijos domeno (SH2), FERM domeno. Pirmasis domenas (JH1) iš molekulės angliavandenių galo yra tipinė tirozino kinazė, turinti katalizinį aktyvumą ir labai panaši į epidermio augimo faktoriaus tirozino kinazių katalizinį domeną, kitas domenas (JH2) yra struktūriškai panašus į tirozino kinazės domeną. , tačiau neturi katalizinio aktyvumo ir atlieka veiklos reguliavimo funkcijas. Ši funkcija dviejų panašių skyrių forma suteikė pavadinimą visai šeimai, skirta senovės romėnų dievui Janui, kuris turėjo du veidus. SH2 domenas palengvina kitų baltymų prisijungimą prie JAK, FERM domenas, esantis molekulės aminorūgščių gale, sąveikauja su kai kurių citokinų transmembraniniais receptorių baltymais, reguliuodamas JAK kinazės aktyvumą.

Karboksilo galas

nebuvo nustatytas pacientams, sergantiems limfinio audinio navikais, epitelio navikais ir sarkomomis. Atitinkamus baltymus koduojančių genų lokalizacija ir dalyvavimas specifinių citokinų signalizacijos keliuose parodyta lentelėje. 1.

1 pav. JAK2 struktūra ir taškinių mutacijų, sukeliančių nepriklausomą genų aktyvavimą, vieta.

1 lentelė.

Genų lokalizacija ir citokinų signalizacijos keliai, susiję su Janus kinazėmis

Janus kinazės pavadinimas Geno lokalizacija (chromosoma/ranka/vieta) Citokinai, sąveikaujantys su Janus kinaze

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatinas M, leukemiją slopinantis faktorius (LIF), ciliarinis neutrotrofinis faktorius ( CNF), G-CSF, interferonai

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatinas M, leukemiją slopinantis faktorius (LIF), ciliarinis neutrotrofinis faktorius (CNF), į interferoną-gama hormoną panašūs citokinai (eritropoetinas, augimo hormonas, prolaktinas, trombopoetinas)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, bakteriniai lipopolisacharidai

Ląstelių lygmeniu kinazės kinazės yra citozolyje ir yra šalia endosomų, o ląstelės membranoje – šalia citokinų receptorių. Linkinazių šeimos baltymai dalyvauja daugelio procesų reguliavime. Vienas iš svarbiausių yra citokinų signalo perdavimas į branduolį, kad būtų skatinamas proliferacija per 1AK-8TAT signalizacijos kelią, schematiškai parodyta Fig. 2. Suaktyvinus citokinų receptorių, pakinta jo konformacinė struktūra, o tai sukelia dviejų 1AK kinazių auto- ir/ar transfosforilinimą. Savo ruožtu kinazės kinazės fosforilina tarpląstelinę citokinų receptoriaus dalį. 8TAT baltymai jungiasi prie fosforilintų citokinų receptorių dalių ir taip pat yra fosforilinami kinazės kinazės. 8TAT baltymų prisijungimas prie fosforo leidžia jiems formuoti aktyvius dimerus, kurie, prasiskverbę į branduolį, reguliuoja genų ekspresiją. Daroma prielaida, kad būtent šis kelias yra signalo perdavimas iš citokinų receptorių per 1AK2-kinazę mielopoezės pirmtakų ląstelėse ir lemia bendrą lėtinių mieloproliferacinių navikų patogenezę. Vienas iš pagrindinių patogenezės momentų dažnai yra taškinės mutacijos įvykimas JAK2 geno 1849 m. padėtyje, kai timinas pakeičiamas guaninu, dėl kurio fenilalaninas virsta valinu III2 reguliavimo domeno 617 kodone. IAK2 baltymo pseudokinazės. Tai veda prie nepriklausomo Janus kinazės aktyvavimo ir antrojo pasiuntinio fosforilinimo, kai nėra receptorių stimuliacijos. Šie pakeitimai veda prie aktyvavimo

1AK-8TAT signalizacijos kelias ir padidėjęs mieloidų proliferacija.

JAK2V617F mutacija randama pluripotentinėse kamieninėse ląstelėse, kurios yra dažni mielo ir limfopoezės pirmtakai; tačiau norint suaktyvinti proliferaciją 1AK-8TAT signalizacijos keliu, reikalinga koekspresija su I tipo citokinų receptoriais: eritropoetinu, granulocitų kolonija, stimuliuojančia kolonija. ir trombopoetinas. Šis faktas paaiškina faktą, kad esant JAK2V617F, izoliuota mieloidinė hiperplazija atsiranda nesant limfopoezės pokyčių, nepaisant to, kad limfoidinėse ląstelėse yra ta pati JAK2 geno mutacija.

Lyginant JAK2V617F mutantų klonų charakteristikas pacientams, sergantiems policitemija (PV), pirmine mielofibroze (PMF) ir ET, nustatyta, kad JAK2V617F mutacijų homozigotinės pernešimo dažnis PV ir PMF buvo 30%, palyginti su 2-4 % ET. Tuo pačiu metu JAK2V617F heterozigotų dažnis, remiantis kitu tyrimu, yra 67,8% IP ir 57,6% ET. Tiriant JAK2V617F alelinę apkrovą realiu laiku kiekybine PGR pacientų, sergančių lėtiniais mieloproliferaciniais navikais (CMN), grupėje, paaiškėjo, kad didžiausias krūvis pacientams, sergantiems PV (48±26%), vidutinis PMF (72±2±1). 24 proc., mažiausias ET (26 ±15 proc.). Gauti rezultatai lėmė „mutacijos krūvio“ teorijos pagrindą vystant KŠL: skirtingą KŠL nozologinio varianto fenotipą: PI, PMF arba ET sukelia skirtingas aleliškumo laipsnis.

JAK2V617F įkėlimas ir dėl to skirtingas 1AK-8TAT signalizacijos kelio aktyvinimas.

Genų EZH2 (histono metiltransferazės katalizinio vieneto genas) ir TET2 (TEET fermentas dalyvauja 5-metilcitoziną paverčiant 5-hidroksimetilcitozinu) mutacijos, lydinčios JAK2 mutacijas PV 3% ir 16% atvejų. , atitinkamai, sukelia epigenetinius transkripcijos reguliavimo sutrikimus. Šių ir kitų mutacijų (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1 ir kt.), kurios transformuoja ligos eigą, pridėjimas gali sukelti blastinę transformaciją (5 pav.). Morfologinis ligos substratas (blastai) įvairiuose blastinės krizės variantuose po transformacijos gali turėti JAK2 geno mutacijų arba neturėti. PV kraujodaros hiperplaziją gali lydėti nenormali citokinų gamyba, sukelianti antrinį uždegimą ir kaulų stromos pokyčius.

kojų smegenys. Šiame mechanizme dalyvaujantys citokinai yra transformuojantis augimo faktorius mieloidinis pirmtakas beta (TGF-P), trombocitų kilmės augimo faktorius (PDGFR) ir endotelio kraujagyslių augimo faktorius (VEGF), kurie gali sukelti antrinės mielofibrozės, osteosklerozės ir angiogenezė. Patologinė citokinų, chemokinų ir metaloproteinazių gamyba gali būti susijusi su iškreipta tarpląsteline neutrofilų, monocitų ir megakariocitų sąveika, dėl kurios į periferinį kraują išsiskiria CD34+ mieloidiniai pirmtakai ir endotelio ląstelės ir atsiranda ekstramedulinės kraujodaros židiniai. mieloidinė blužnies metaplazija. Ilgalaikės šių pokyčių įtakos rezultatas gali būti ligos perėjimas į popoliciteminės mielofibrozės fazę.

2 pav. JAK-STAT signalizacijos kelio schema.

3 pav. CKD molekulinė genetinė patogenezė (pritaikyta PI).

Molekuliniai genetiniai įvykiai IP sukelia JAK-STAT signalizacijos kelio aktyvavimą, nepriklausomą nuo išorinių dirgiklių įtakos, pasireiškiantį mieloidinių linijų (eritrocitų, granulocitų, megakariocitų) proliferacija. To pasekmė – eritrocitų, granulocitų, trombocitų, hemoglobino kiekio padidėjimas periferiniame kraujyje, dėl to kraujas tirštėja ir padidėja trombozės bei kraujavimo rizika. Svarbiausi trombozės patogenezės veiksniai sergant PV yra šie: eritrocitozė, trombocitozė, trombocitų struktūros ir funkcijos sutrikimai, leukocitų aktyvacija.

Ryšys tarp eritrocitozės ir hematokrito padidėjimo su trombozės rizika nėra toks aiškus. Įrodyta, kad in vitro sąlygomis hematokritas yra pagrindinis kraujo klampumą lemiantis veiksnys. Tačiau in vivo būtinas kraujo tėkmės greitis ir arterijų prisotinimas deguonimi. Padidėjus hematokritui, kaip ir tikėtasi, sumažėja kraujo tėkmės greitis smegenų kraujagyslėse; su IP tai susiję ne tik su padidėjusiu kraujo klampumu, bet ir su sumažėjusiu smegenų kraujagyslių kraujotakos greičiu, atsižvelgiant į padidėjusį deguonies įtampa. Pavyzdžiui, sergant plaučių ligomis ir hipoksija, kraujagyslės išsiplėtusios dėl hiperkapnijos ir dėl to smegenų kraujotaka sumažėja mažiau nei vartojant PI. juda

eritrocitai kraujagyslėje atsiranda išilgai kraujo tėkmės ašies su trombocitų poslinkiu į plazmos parietalinę zoną su didžiausiu šoninio hemodinaminio slėgio poveikiu. Didėjant hematokritui, susiaurėja kraujo tėkmės zona plazmoje, o tai lemia daugiau trombocitų sąveikos tiek su endoteliu, tiek su kitomis kraujo ląstelėmis. Didžiausias šoninis hemodinaminis slėgis, lyginamas su ašiniu, stebimas arteriolėse ir kapiliaruose, o venų sistemoje jis yra daug mažesnis. Esant dideliam šoniniam slėgiui, pasikeičia trombocitų receptoriai, todėl glikoproteino Ib receptoriai jungiasi su von Willebrand faktoriumi, o po trombocitų aktyvacijos – prie glikoproteino IIb / IIIA receptorių. Esant dideliam hematokritui ir mažam plazmos zonos dydžiui, padidėjusi aktyvuotų trombocitų sąveika tarpusavyje sukelia trombozę ankstesnės kraujagyslių patologijos fone.

Pats trombocitų skaičius neturi tiesioginės statistiškai reikšmingos koreliacijos su trombozės dažniu.

Tačiau pacientams, kuriems yra didelė rizika, trombocitų koncentracijos sumažinimas žemiau 400 x 109/l vartojant vaistus, gali sumažinti trombozės dažnį. Tačiau lieka neaišku, ar tai tik dėl trombocitų kiekio sumažėjimo, ar dėl mielosupresijos.

Norint įvertinti trombocitų kokybinius ir struktūrinius pokyčius sergant PV, įprastinėje klinikinėje praktikoje dažniausiai atliekami trombocitų agregacijos tyrimai. Deja, nepaisant dažnų šių tyrimų rezultatų nukrypimų (agregacijos sumažėjimo ar padidėjimo), klinikinė šių rezultatų koreliacija su trombozės ar kraujavimo rizika yra nereikšminga. Dažniausiai sumažėja pirminė ar antrinė agregacija su adrenalinu ir (arba) ADP, sumažėjęs atsakas į kolageną, nors agregacija su arachidono rūgštimi išlieka nepakitusi. Taip pat gali būti stebima spontaniška trombocitų agregacija. Akumuliacinių granulių trūkumas yra būdingas trombocitų požymis sergant visomis ŠKL. Paveldimas trūkumas skiriasi tuo, kad trūkumo priežastis yra ne dėl gamybos sumažėjimo, o dėl padidėjusio vartojimo – degranuliacijos dėl nuolatinio trombocitų aktyvavimo. Trombocitų aktyvacijos požymiai sergant CKD yra arachidono rūgšties metabolitų koncentracijos padidėjimas plazmoje ir šlapime, alfa granulių baltymai ir aktyvacijos žymenys ant trombocitų membranos (p-selektinas, trombospondinas, fibrinogeno receptoriai, glikoproteinas IIb / IIIa). Sutrikus arachidono rūgšties metabolizmui sergant CKD, nuolat didėja tromboksano A2 koncentracija, kuri yra galingas kraujagysles sutraukiantis ir trombocitų agregacijos stimuliatorius. Tai patvirtina mažų acetilsalicilo rūgšties dozių vartojimo efektyvumas, mažinantis klinikinius mikrocirkuliacijos sutrikimų pasireiškimus ir trombozės riziką sergant PV. Sergant lėtiniu MPN, taip pat stebimi daugybiniai baltymų ir receptorių raiškos trombocitų membranoje sutrikimai: sumažėja adrenerginių receptorių, glikoproteinų Ib ir IIb / IIIa skaičius, o glikoproteino IV ekspresija padidėja, ypač pacientams, kurie patyrė trombozę.

Empiriškai įrodyta, kad nenormalaus leukocitų klonų aktyvavimo vaidmuo trombozės patogenezėje PV sumažina trombozės riziką.

vartojant mielosupresinius preparatus. Tyrimai parodė dažną neutrofilų aktyvavimą sergant PV, o tai liudija didelis endotelio pažeidimo ir krešėjimo aktyvacijos žymenų kiekis. Be to, naudojant IP, buvo rastas didesnis cirkuliuojančių leukocitų ir trombocitų agregatų skaičius, palyginti su kontrole. Šių agregatų skaičius koreliuoja su trombocitų kiekiu, trombocitų, turinčių teigiamų p-selektinui ir trombospondinui, procentine dalimi ir glikoproteino IV ekspresija. Mikrocirkuliacijos sutrikimų ar trombozės buvimas taip pat yra susijęs su didesniu leukocitų-trombocitų agregatų skaičiumi.

PV kraujavimo patogenezėje yra priežasčių derinys: trombocitų struktūros ir funkcijos pažeidimai bei įgytas antrinis von Willebrand sindromas. Trombocitų struktūros ir funkcijos sutrikimai, atsirandantys dėl PV transformuotų ląstelių patologinio klono proliferacijos, dažniausiai pasireiškia baltymų ir receptorių ekspresijos membranoje absoliutaus kiekio ir santykinio santykio pasikeitimu, taip pat. kaip kaupimosi granulių trūkumas, susijęs su jų išeikvojimu nuolatinio trombocitų aktyvavimo fone. Antrinio fon Willebrando sindromo priežastys yra von Willebrand faktoriaus koncentracijos sumažėjimas dėl jo prisijungimo prie perteklinio trombocitų skaičiaus. Nustatytas ryšys tarp trombocitų kiekio ir didelių von Willebrand faktoriaus multimerų sumažėjimo, o tai yra tikslesnis rodiklis nei jo antigeno ar aštuntojo faktoriaus lygio matavimas.

Nepaisant skirtingų priežasčių, antrinio sindromo klinikinės apraiškos yra panašios į von Willebrando ligos pasireiškimus. Antrinis von Willebrand sindromas taip pat pastebimas esant reaktyviajai hipertrombocitozei.

Pagrindinį hipertrombocitozės vaidmenį antrinio von Willebrand sindromo patogenezėje tiek sergant CKD, tiek esant reaktyvioms būsenoms patvirtina jos apraiškų palengvėjimas citoredukcinio gydymo metu.

KLINIKINĖS APRAŠYMAI

Kai kurie pacientai, ypač pradinėse ligos stadijose, gali neturėti jokių nusiskundimų. Pagrindiniai PV simptomai yra susiję su gausos (gamos) ir sutrikimų apraiškomis

kraujotaka (mikrocirkuliacijos sutrikimai ir trombozė). Dažniausi 252 pacientų skundai, pastebėti RosNI-IGT, pateikti lentelėje. 2.

2 lentelė

Klinikinės policitemijos apraiškos diagnozuojant ligą

Simptomų dažnis, % nuo bendro pacientų skaičiaus (n) (n=252)

Daugybė 85 % (215)

Galvos skausmas 60 % (151)

Silpnumas 27 % (68)

Odos niežėjimas 21 % (55)

Sąnarių skausmas 7 % (18)

Eritromelagija 5 % (13)

Trombozė 11 % (28)

Besimptomiai 3 % (8)

Dažniausi ligos simptomai:

Sąnarių venų išsiplėtimas ir odos spalvos pokyčiai. Būdingas odos ir gleivinių atspalvis atsiranda dėl paviršinių kraujagyslių perpildymo krauju ir sulėtėjusio jo tekėjimo greičio. Dėl to didžioji dalis hemoglobino turi laiko pereiti į sumažintą formą. Ant ligonio odos, ypač kaklo, aiškiai matomos išsikišusios, išsiplėtusios patinusios venos. Sergant policitemija, oda būna raudonos-vyšninės spalvos, ypač ryški atvirose kūno vietose – ant veido, kaklo, rankų. Liežuvis ir lūpos melsvai raudonos spalvos, akys tarsi pasruvusios krauju (akių junginė hipereminė). Pakeista minkštojo gomurio spalva, išlaikant normalią kietojo gomurio spalvą (Kupermano simptomas).

Galvos skausmas, sutrikusi koncentracija, galvos svaigimas, silpnumas yra smegenų kraujagyslių mikrocirkuliacijos sutrikimų apraiškos. Pablogėjus organų kraujotakai, pacientai skundžiasi nuovargiu, galvos skausmais, galvos svaigimu, spengimu ausyse, kraujo paraudimu galvoje, nuovargiu, dusuliu, musėmis prieš akis, neryškiu matymu. Pacientai gali pastebėti jų padažnėjimą karštu oru, fizinio krūvio metu – sąlygos, sukeliančios dehidrataciją. Teigiamas poveikis pastebimas geriant vandenį (kurį pacientai dažnai nešiojasi su savimi), acetilsalicilo rūgštį.

Kraujospūdžio padidėjimas yra kompensacinė kraujagyslių lovos reakcija

padidinti kraujo klampumą. Yra buvusios širdies patologijos (hipertenzijos, koronarinės širdies ligos) pasireiškimas arba pablogėjimas. Didėja širdies nepakankamumo ir kardiosklerozės progresavimo greitis.

Odos niežulys. Odos niežėjimas pastebimas nemažai pacientų daliai ir yra būdingas PV požymis. Niežulys stiprėja po maudymosi šiltame vandenyje, kuris, kaip manoma, susijęs su histamino, serotonino ir prostaglandinų išsiskyrimu.

Eritromelalgija - nepakeliamas deginantis skausmas rankų ir kojų pirštų galiukuose, kartu su odos paraudimu ir purpurinių cianozinių dėmių atsiradimu. Eritromelagijos atsiradimas paaiškinamas mikrocirkuliacijos pažeidimu dėl padidėjusio hematokrito ir trombocitų skaičiaus ir dėl to mikrotrombų atsiradimo kapiliaruose. Šią prielaidą patvirtina geras acetilsalicilo rūgšties vartojimo poveikis.

Artralgija - iki 20% pacientų skundžiasi nuolatiniu sąnarių skausmu. Sąnarių skausmas gali atsirasti dėl sutrikusios mikrocirkuliacijos dėl padidėjusio kraujo klampumo, bet gali būti ir antrinės podagros simptomas. Šlapimo rūgšties kiekio padidėjimas IP atsiranda dėl perteklinio ląstelių masės sunaikinimo ir dėl to padidėja purino bazių - DNR skilimo produktų - mainai.

Atsiradusi hiperurikemija gali pasireikšti tipišku klinikiniu podagros paveikslu – sąnarių skausmu su artritu, urolitiaze, ekstrasąnariniu šlapimo rūgšties nusėdimu (tofi).

Skausmas apatinėse galūnėse. Pacientai, sergantys PV, gali skųstis nuolatiniu kojų skausmu, kurio priežastis yra kraujagyslių nepakankamumas, padidėjus kraujo klampumui ir sumažėjus kraujo tėkmės greičiui, pablogėjus gretutinių apatinių galūnių kraujagyslių ligų (varikozinių) eigai. venų, obliteruojantis endarteritas ir kt.) PV fone.

Splenomegalija ir hepatomegalija, pasireiškianti sunkumu hipochondrijoje, greitu sotumu po valgio, yra dažnas PV simptomas. Priešingai nei sergant kepenų ligomis, PV blužnis yra žymiai labiau padidėjęs nei kepenys. Pradinėje ligos fazėje kepenų ir blužnies padidėjimas atsiranda dėl per didelio aprūpinimo krauju. Vėliau, išsivysčius ekstramedulinės hematopoezės židiniams (mieloidinei metaplazijai), splenomegalijos sunkumas palaipsniui didėja.

Dvylikapirštės žarnos ir skrandžio opų vystymasis. 10-15% pacientų gali pasireikšti dvylikapirštės žarnos, rečiau skrandžio opos, kurios yra susijusios su smulkiųjų kraujagyslių tromboze ir gleivinės trofiniais sutrikimais, dėl kurių sumažėja gleivinės barjero stiprumas. ir Helicobacter pylori įsiskverbimas.

Kraujo krešulių atsiradimas kraujagyslėse. Pirmaisiais ligos metais pagrindinė PV rizika yra trombozė ir tromboembolija esamos širdies ir kraujagyslių patologijos bei aterosklerozės fone. Anksčiau kraujagyslių trombozė ir embolija buvo pagrindinės PV mirties priežastys. Pacientai turi tendenciją formuotis kraujo krešuliams dėl padidėjusio

kraujo klampumas, trombocitozė ir kraujagyslių sienelės pokyčiai. Tai sukelia kraujotakos sutrikimus apatinių galūnių venose, smegenų, vainikinių arterijų ir blužnies kraujagyslėse. Leukocitozė ir trombocitozė gali sukelti mikrocirkuliacijos sutrikimus ir trombozės vystymąsi. Trombozės atsiradimas PV visada yra ligos apraiškų ir daugelio trombozės rizikos veiksnių sąveikos rezultatas (4 pav.). Veiksnius, prisidedančius prie trombozės atsiradimo, galima suskirstyti į dvi grupes:

Ligos sukelti veiksniai: trombocitozė, leukocitozė, leukocitų ir trombocitų aktyvacija, leukocitų ir trombocitų sąveika, biocheminiai ir funkciniai trombocitų anomalijos, kraujo krešėjimo faktorių aktyvacija, JAK2V617F mutacijų buvimas ir didelis alelinis krūvis;

Individualūs paciento veiksniai: amžius, trombozės istorija, širdies ir kraujagyslių komplikacijų išsivystymo rizika, paveldimi genetiniai veiksniai (trombofilija).

Nepaisant sumažėjusio stimuliuojamo trombocitų agregacijos aktyvumo IP, jų skaičius žymiai padidėja, o tai sukelia daugybinę jų sąveiką tarpusavyje ir leukocitais, o tai sukelia spontanišką agregaciją. Nustačius diagnozę, trombozės buvimas pastebimas 12-39% pacientų, sergančių PV. Vėliau, atsižvelgiant į PV eigą, trombozė išsivysto dar 10,3–25% pacientų. Tikimybė susirgti kliniškai reikšminga tromboze svyruoja nuo 1,8% iki 10,9% pacientų per metus, priklausomai nuo rizikos veiksnių. Be to, net ir jauniems pacientams bendra trombozės rizika yra 14%, kai IP trukmė yra dešimt metų. Tuo pačiu metu pacientų, sergančių PV ir tromboze, mirčių dalis svyruoja nuo 11% iki 70%.

4 pav. Trombozės rizikos veiksniai sergant PV.

Sergant PV, arterijų trombozė pasireiškia dažniau nei venų. Palyginti su esmine trombocitemija (ET), trombozė sergant PV dažniau pasireiškia smegenų kraujagyslių sistemoje, vainikinėse ar pilvo kraujagyslėse, o sergant ET – mikrocirkuliacijos sutrikimai. Didžiųjų kraujagyslių trombozė, kuri yra pagrindinė negalios ir mirties priežastis, pasiskirsto pagal dažnio sumažėjimą taip: dažniausiai pasireiškia smegenų kraujagyslių sistemos sutrikimai (insultai ir praeinantys smegenų išemijos priepuoliai), vėliau – miokardo infarktas ir. periferinių arterijų okliuzija. Dauguma PV venų trombozių atsiranda apatinių galūnių arba plaučių venų sistemose. Taip pat, lyginant su PV sergančiais gyventojais, venų trombozės struktūroje daug dažniau (iki 10 proc.) atsiranda pilvo kraujagyslių (vartų ir kepenų venų) trombozė, kurios simptomus sunku diagnozuoti, ypač kai š. trombozė yra pirmasis klinikinis nediagnozuoto PV pasireiškimas.

Pacientų, sergančių vartų ir kepenų venų tromboze be akivaizdžios ankstesnės priežasties, grupėje LŠL kaip trombozės priežastis nustatoma 31-53 proc. pacientų, o jaunesniems – dažniau. Nesant akivaizdžios pilvo venų trombozės priežasties (karcinomos ar kepenų cirozės), būtina atlikti JAK2V617F mutacijos atrankos testą.

Amžius yra įrodytas trombozės rizikos veiksnys. Laiko dažnis

jaunesniems nei 40 metų pacientams, sergantiems PV, trombozių skaičius yra 1,8% per metus, vyresniems nei 70 metų - iki 5,1% per metus, 6 karto didesnis nei jaunesniems nei 60 metų pacientams. Trombozės buvimas anamnezėje yra nepriklausomas prognostinis veiksnys trombozės pasikartojimo vystymuisi ir kartu su amžiumi lemia citoredukcinio gydymo pradžios indikacijas. Sergantiems PV, kuriems anksčiau buvo trombozė, jų recidyvas išsivystė 26,5 % atvejų, o pirmą kartą trombozė pasireiškė tik 17,3 % pacientų. Trombozės anamnezėje ir vyresnio nei 60 metų amžiaus derinys padidina trombozės išsivystymo riziką iki 17,3.

Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių (rūkymas, diabetas, širdies nepakankamumo požymiai) buvimas statistiškai reikšmingai įtakoja ir trombozės tikimybę sergant PV. Pastaraisiais metais buvo plačiai ištirtos paveldimos ir įgytos trombofilinės būklės, kaip PV trombozės rizikos veiksniai. Ištirta natūralių antikoaguliantų (antitrombino, proteino C, baltymo 8) įtaka; V faktoriaus, protrombino, metilentetrahidrofolato reduktazės genų polimorfizmas; įgytos būklės (antikūnai prieš kardiolipiną (antikoaguliantas vilkligei), homocisteinas ir kt.). Nustatyta, kad pacientams, sergantiems venų tromboze, V faktoriaus Leiden mutacija nustatyta reikšmingai dažniau (16 proc.), nei nesergantiems trombozės (3 proc.). Šios mutacijos nešiojimo dažnis taip pat koreliavo su trombozių skaičiumi: 3,6% pacientų, kuriems nebuvo trombozės, 6,9% pacientų, kuriems buvo vienas trombozės epizodas, ir 18,1% pacientų, kuriems pasikartoja trombozė. Keletas tyrimų parodė, kad pacientams, sergantiems CKD, yra padidėjęs homocisteino kiekis. Tačiau ryšys tarp arterijų trombozės ir padidėjusio homocisteino buvo įrodytas tik viename tyrime.

Kraujavimas. Kartu su padidėjusiu kraujo krešėjimu ir tromboze sergant PV, 1,7-20% pacientų gali pasireikšti kraujavimas iš dantenų ir išsiplėtusios stemplės venos. Hemoraginis sindromas gali būti mirties priežastimi nuo 3,1 iki 11% mirčių sergant PV. Tuo pačiu metu, jei pastaraisiais metais dėl terapinių galimybių išplėtimo, mirštamumas nuo PV nuo trombozės palaipsniui mažėjo.

bet mažėja, tada su kraujavimu susijęs mirtingumas išlieka stabilus. Masinio kraujavimo ir mirties tikimybė yra atitinkamai 0,8% ir 0,15% per metus. Hemoraginis sindromas sergant IP pažeidžia pirmiausia odą ir gleivines ir gali pasireikšti ekchimoze, kraujavimu iš nosies ir dantenų, menoragija. Kraujavimas iš virškinimo trakto dažnai yra susijęs su acetilsalicilo rūgšties vartojimu, pasireiškia rečiau, bet yra masinis ir reikalauja hospitalizacijos bei kraujo komponentų perpylimo. Šio tipo kraujavimas yra susijęs su kiekybiniais arba kokybiniais trombocitų defektais, atsirandančiais dėl defektinio klono proliferacijos ir (arba) antrinio von Willebrand sindromo. Nors hemoraginis sindromas PV stebimas su reikšminga hipertrombocitoze, tiesioginė koreliacija

tarp trombocitų skaičiaus ir kraujavimo rizikos nėra. Kai kuriais atvejais kraujavimas sergant PV yra susijęs su trombozinėmis komplikacijomis, venų varikoze esant portalinei hipertenzijai. Be to, hemoraginį sindromą taip pat gali sukelti antitrombocitų ir antikoaguliantų vartojimas.

Dažniausios klinikinės apraiškos 252 pacientams, sergantiems PV, diagnozuota RosNIIGT metu, buvo: gausybė (85 %), galvos skausmas ir galvos svaigimas (60 %), silpnumas (27 %), niežulys (21 %), sąnarių skausmas (7 %), eritromelalgija. 5 proc. (2 lentelė). Trombozinės komplikacijos tiriamojoje pacientų grupėje užregistruotos 11,1 proc. pacientų (16 arterijų ir 13 venų trombozių). Miokardo infarktai buvo pastebėti 3,6% pacientų, o ūmūs galvos smegenų kraujotakos sutrikimai – 5,2% pacientų. Įvairaus intensyvumo kraujavimas pastebėtas 2,4 % pacientų.

MORFOLOGINĖS IR LABORATORINĖS APRAŠYMAI

Ligos pradžioje atliekant klinikinę kraujo analizę, eritrocitų skaičius ir hemoglobino kiekis vidutiniškai padidėja esant normaliam leukocitų ir trombocitų kiekiui. Analizuojant savo patirtį, izoliuota eritrocitozė buvo pastebėta 19,0% pacientų, sergančių PV. Hemoglobino lygis PI pradžioje, dažniau moterims, gali likti normos ribose, nes jį užmaskuoja kartu esantis geležies trūkumas. Tokią situaciją stebėjome 3,2% pacientų, sergančių PV.

Ateityje cirkuliuojančių eritrocitų masė palaipsniui didės (didėja eritrocitų skaičius, hemoglobino ir hematokrito lygis). Kraujyje, padidėjus leukocitų skaičiui, padidėja juose esančio transkobalamino-1, susijusio su vitaminu B12, koncentracija. Kaulų čiulpuose vyksta aktyvių ir riebalinių kaulų čiulpų santykio pokytis link visų mieloidinės hematopoezės daigų išsiplėtimo. Tiriant mielokariocitų gebėjimą formuoti kolonijas, stebimas spontaniškas ląstelių kolonijų augimas terpėje nepridedant augimo faktorių – įgyvendinamas nepriklausomas JAK-STAT signalinio ląstelių proliferacijos kelio aktyvavimas. Citocheminio tyrimo metu neutrofilų šarminės fosfatazės aktyvumo lygis yra normalus. Ūminės fazės parametrai (fibrinogenas,

C reaktyvusis baltymas ir kt.) ir LDH, kaip taisyklė, išlieka normalių verčių ribose. Koagulogramos rodikliai dažnai gali rodyti plazmos hipokoaguliaciją – fibrinogeno, von Willebrand faktoriaus lygio sumažėjimą, kuris gali būti ir kompensacinio pobūdžio, ir dėl plazmos krešėjimo faktorių sorbcijos ant trombocitų kraujagyslių sluoksnyje. Instrumentiniai tyrimo metodai (Doplerio ultragarsas, kompiuterinis ir magnetinio rezonanso tomografija, scintigrafija) gali parodyti buvusios trombozės ir tromboembolijos pasekmes, kai kurios iš jų gali pasireikšti ir subklinikiškai. Vėlesniam ligos vystymuisi periferiniame kraujyje dėl neutrofilų didėja leukocitų skaičius, palaipsniui didėjant poslinkiui į kairę, didėja trombocitozė, sulėtėja ESR. Kaulų čiulpuose bendra trijų ataugų hiperplazija yra panmielozė. Blužnies ir kepenų dydis padidėja iš pradžių dėl perteklinės ląstelių masės kaupimosi, o vėliau dėl jų mieloidinės metaplazijos.

Vystantis ekstrameduliarinės kraujodaros židiniams, periferiniame kraujyje atsiranda nesubrendusių granulocitinės serijos ląstelių, eritroblastų, imunofenotipų nustatymo metu aptinkamos CD34 teigiamos ląstelės.

Kaulų čiulpų retikulino ir kolageno fibrozės vystymasis lemia ligos perėjimą į popoliciteminės mielofibrozės stadiją. Kraujo tyrime hemoglobino kiekis nukrenta iki normalaus lygio, tada išsivysto anemija. Leukocitų lygis gali padidėti arba, atvirkščiai, mažėti, o leukocitų formulėje poslinkis į kairę didėja, kol atsiranda blastinių formų. Trombocitų skaičius taip pat gali padidėti, tačiau vėliau jie mažėja, kai išsivysto trombocitopenija ir kyla hemoraginių komplikacijų rizika. LDH lygis didėja kaip naviko progresavimo žymuo. Pasikeitus citokinų sekrecijos profiliui, padidėja jų priešuždegiminė frakcija (naviko nekrozės faktorius alfa, interleukinas-6 ir kt.), atsirandant naviko intoksikacijos simptomų. Hepatosplenomegalijos sunkumas didėja, kai susidaro portalinė hipertenzija su jos klinikinėmis ir laboratorinėmis apraiškomis - hepatorenaliniu nepakankamumu.

Sergant PV specifinių citogenetinių žymenų nerasta, chromosomų anomalijos nustatomos nedidelei daliai pacientų. Dažniausiai aptinkama 20-osios chromosomos ilgosios rankos, 9-osios trisomijos chromosomų delecija. IP pereinant į postpoliciteminės mielofibrozės stadiją, didėja kariotipo aberacijų dažnis - 70% pacientų nustatoma dalinė arba visiška 1 chromosomos ilgosios rankos trisomija, o genetinė medžiaga gali ją sudaryti 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 ir Y chromosomos. Manoma, kad šie pokyčiai yra susiję su leukeminiu ilgalaikio citostatikų poveikio poveikiu.

Molekuliniai genetiniai žymenys yra labai specifiniai PV: JAK2V617F mutacija aptinkama 95% pacientų, sergančių PV, rečiau (4%) yra mutacijų 12 egzone.

JAK2 genas. Retais atvejais pastebimos 8H2B3 baltymo LNK geno mutacijos tarp 208 ir 234 kodonų arba BOS citokinų signalo slopintojų šeimos genų mutacijos, dažniausiai BOS3 arba CpG sričių hipermetilinimas BOS1 ir BOS3 genuose. . Ligai progresuojant ir formuojantis popoliciteminei mielofibrozei, gali atsirasti kitų genų mutacijos: EZH2 – 3 proc., o TET2 – 16 proc. pacientų, įskaitant epigenetinius mechanizmus.

Tipiškas PV kaulų čiulpų histologinis vaizdas yra visų trijų mieloidinių linijų proliferacija, žymiai padidėjus megakariocitų skaičiui. Imunohistocheminis dažymas atskleidžia acidofiliškai nudažytas neutropoezės ląsteles, bazofilinius branduolinius eritropoezės pirmtakus ir išsklaidytas įvairaus dydžio megakariocitų grupes. Išsivysčius popoliciteminei mielofibrozei, mažėja ląsteliškumas su keliomis išsibarsčiusiomis eritropoezės salelėmis, patologiniais megakariocitais, žymiai išplečiamos kaulų čiulpų stromos struktūros. Specifinis dažymas rodo kolageno ir retikulino pluoštų susidarymą, kai susidaro osteosklerozė ir pavieniai išsibarstę megakariocitai (5 pav.).

Vienas pagrindinių ŠKL diagnostikos metodų yra histologinis kaulų čiulpų fibrozės laipsnio įvertinimas pagal Europos patologų konsensuso standartinę skalę, skirtą kaulų čiulpų ląstelėms ir fibrozei įvertinti. Kaulų čiulpų mikrografijos, atitinkančios skirtingus skalės laipsnius, parodytos Fig. 6. Lėtinės PV fazės atveju, priešingai nei popoliciteminė mielofibrozė ir PMF, fibrozės laipsnis neturi viršyti MB-1.

5 pav. Kaulų čiulpų mikrografijos esant vera policitemijai (A, B – lėtinė PV fazė; C, D – popoliciteminė mielofibrozė).

MF-0 retikulino skaidulos be susikirtimų, atitinkančios normalius kaulų čiulpus;

MF-1 laisvas retikulino tinklas su daugybe susikirtimų, ypač perivaskulinėse zonose;

MF-2 difuzinis retikulino tankio padidėjimas su perteklinėmis sankryžomis

6 pav. Kaulų čiulpų mikrografijos, Europos konsensusas (A - N¥-0; B

kartais su židininiais kolageno dariniais ir (arba) židinine osteoskleroze;

MF-3 Difuzinis retikulino tankio padidėjimas su perteklinėmis sankirtomis su kolageno ryšuliais, dažnai susijęs su reikšminga osteoskleroze.

atitinkantis įvairius skalės laipsnius > - W-1; B - Sh-2; G - Sh-3).

POLYCYTEMIA VERIS KLASIFIKACIJA

Buitinėje hematologijoje yra keturi klinikiniai PV vystymosi etapai, susiję su ligos patogeneze.

I etapas – pradinis. Šiame etape kaulų čiulpų hiperplazija pasireiškia be jokių fibrozės požymių, periferiniame kraujyje daugiausia padidėja cirkuliuojančių eritrocitų masė. Klinikinės apraiškos – gausybė, akrocianozė, eritromelalgija, odos niežėjimas po vandens procedūrų (rankų plovimo, dušo, vonios). Padidėjus kraujo klampumui, padidėja kraujospūdis – pablogėja hipertenzijos eiga, mažėjant antihipertenzinių vaistų veiksmingumui arba atsiranda simptominė arterinė hipertenzija. Taip pat pasunkėja koronarinės širdies ligos, smegenų kraujagyslių ligos ir kitų patologinių būklių, susijusių su sutrikusia mikrocirkuliacija, eiga. Hematologo apžiūros priežastis šiame etape dažnai yra hemoglobino ir raudonųjų kraujo kūnelių kiekio padidėjimas klinikiniame kraujo tyrime dėl kitų ligų arba profilaktinio patikrinimo.

11A stadija – eritremija (dislokuota) be mieloidinės blužnies metaplazijos. Periferiniame kraujyje, be eritrocitozės, pastebima reikšminga neutrofilija, kartais su leukoformulės poslinkiu į pavienius mielocitus, bazofilija ir trombocitozė. Kaulų čiulpuose yra bendra visų trijų mieloidinių daigų hiperplazija su ryškia megakariocitoze; gali būti pradinė retikulino fibrozė. Šiame etape nėra ekstramedulinės kraujodaros židinių, o hepatosplenomegalija atsiranda dėl perteklinės ląstelių masės sekvestracijos. Dėl ryškesnių kraujo parametrų nukrypimų trombozių dažnis yra didesnis, o jų pobūdis sunkesnis, lyginant su ankstesne stadija. Dažnai PV diagnozė šiame etape nustatoma po to, kai atsirado trombozinių komplikacijų.

II B stadija – eritremija (dislokuota) su mieloidine blužnies metaplazija. Šiame etape kepenyse ir blužnyje atsiranda ekstrameduliarinės kraujodaros židinių, jų laipsniškas padidėjimas vyksta stabilių periferinio kraujo parametrų ar net nežymaus kiekio sumažėjimo fone.

eritrocitai ir trombocitai dėl antrinio hipersplenizmo. Leukocitų formulėje poslinkis į kairę palaipsniui didėja, o granulocitų serijos nesubrendusių ląstelių dalis didėja. Kaulų čiulpuose fibrozė išauga iki ryškaus retikulino ir kolageno fibrozės židinių. Palaipsniui mažėjantis kraujo kiekis, neatsižvelgiant į vaistų įtaką, rodo perėjimą į III PV stadiją.

III stadija – popoliciteminė mielofibrozė (anemija). Kaulų čiulpuose kolageno fibrozė didėja vystantis osteosklerozei. Dėl mielopoezės depresijos laipsniškai mažėja hemoglobino kiekis, atsiranda leukopenija ir trombocitopenija. Klinikiniame paveiksle vyrauja aneminiai, hemoraginiai sindromai, infekcinės komplikacijos, pridedami naviko intoksikacijos simptomai.

Kitas PV baigties variantas yra blastinė ligos transformacija ir blastinės krizės išsivystymas. Kai kurių autorių nuomone, chemoterapinių vaistų vartojimas kaip stabdantis gydymas gali padidinti šios transformacijos riziką. PV blastinė krizė gali išsivystyti de novo arba išsivysčius antriniam mielodisplaziniam sindromui.

Ilgai ligos eigai gali pasireikšti antrinė popoliciteminė mielofibrozė. Ligos progresavimo į blastinės transformacijos fazę tikimybė per pirmuosius 5 ligos metus yra 0,34% per metus, o jei liga trunka ilgiau nei 10 metų, ji padidėja iki 1,1% per metus. Pacientų, sergančių PV, stebėtų RosNIIGT metu, popoliciteminės mielofibrozės dažnis per 10 metų buvo 5,7 %.

POLITEMIJA VERA DIAGNOSTIKA

PV diagnozė grindžiama:

Skundai dėl odos ir gleivinių spalvos pakitimo, juosmens venų išsiplėtimo, deginimo pojūtis, rankų ir kojų pirštų parestezija, odos niežėjimas po vandens procedūrų, galvos skausmas, padidėjęs kraujospūdis, sąnarių ir apatinių galūnių skausmas, sunkumo jausmas. kairėje ir dešinėje hipochondrijoje, kraujavimas su minimalia trauma, dantų ištraukimas;

Anamneziniai duomenys: laipsniškas eritrocitų ir hemoglobino, leukocitų, trombocitų kiekio padidėjimas kraujo tyrimuose keletą metų, buvusios trombozės, ypač neįprastos lokalizacijos jauniems žmonėms, pasikartojanti pepsinė opa, hemoraginis sindromas su minimalia chirurgine intervencija ar dantų ištraukimu;

Klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatai: persistuojanti eritrocitozė, leukocitozė, trombocitozė, mieloidinio gemalo išsiplėtimas su megakariocitų hiperplazija mielogramoje ir histologinis kaulų čiulpų tyrimas, JAK2V617F taško mutacijos nustatymas arba

etinas, antrinės eritrocitozės priežasčių nebuvimas.

Patikima ligos diagnozė gali būti nustatyta tik atlikus išsamų tyrimą, kurio parametrai pateikiami žemiau. Ypač sudėtinga yra tikrosios policitemijos ir pirminės mielofibrozės prefibrozinės stadijos, antrinės eritrocitozės sergant kitomis ligomis ir paveldimų (šeimos) būklių diferencinė diagnozė.

Reikalingas tyrimas:

Pirminis gydytojo hematologo paskyrimas-apžiūra su nusiskundimų rinkimu, anamneze (naviko intoksikacijos simptomais), objektyvios paciento būklės ištyrimu su privalomu kepenų ir blužnies dydžio nustatymu;

Bendras (klinikinis) kraujo tyrimas, praplėstas vizualiniu tepinėlio tyrimu, siekiant nustatyti mieloidinio gemalo morfologines charakteristikas (neutrofilų brendimo sutrikimas, formulės poslinkis į kairę, trombocitų, eritrocitų dydžio ir formos patologija, tarpląstelinių intarpų, normoblastų buvimas);

Biocheminiai kraujo žymenys: bendras bilirubinas, AST, ALT, LDH, šlapimo rūgštis

lota, karbamidas, kreatininas, bendras baltymas, albuminas, LDH, šarminė fosfatazė, elektrolitai (kalis, natris, kalcis, fosforas), serumo geležis, feritinas, transferinas, vitaminas B12, eritropoetinas;

Arterinio kraujo prisotinimas deguonimi (pulsoksimetru arba matuojant dalinę deguonies įtampą dujų analizatoriumi);

Krūtinės punkcija su mielogramų skaičiavimu, mieloidinio ir eritroidinio gemalo santykio nustatymas, mielokariocitų kiekybinės ir kokybinės charakteristikos;

Citogenetinis kaulų čiulpų ląstelių tyrimas;

Molekulinis genetinis periferinio kraujo tyrimas: kokybinė PGR JAK2V617F mutacijai nustatyti; su teigiamu rezultatu – mutanto JAK2V617F ir „laukinių“ JAK2 geno tipų alelinės apkrovos nustatymas realaus laiko PGR metodu;

Kaulų čiulpų trepanobiopsija su ląsteliškumo nustatymu, dažymas trimis spalvomis (van Gieson, impregnavimas sidabru, Perls), fibrozės laipsnio įvertinimas pagal standartinę skalę;

Pilvo organų ultragarsas (kepenų ir blužnies dydis ir tankis, vartų venos skersmuo);

Indikacijų tyrimas:

JAK2 geno 12 egzono, LNK, CALR, MPL genų (W515L; W515K) mutacijų nustatymas JAK2V617F neigiamiems pacientams;

Genų CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 mutacijų nustatymas - su PV popoliciteminės mielofibrozės stadijoje;

Koagulograma (aktyvuoto dalinio tromboplastino laikas (APTT), trombino laikas (TV), tarptautinis normalizuotas santykis (INR), fibrinogenas), esant trombozinių ar hemoraginių komplikacijų rizikai;

Molekulinė genetinė paveldimos trombofilijos žymenų, homocisteino patikra, kraujagyslių chirurgo konsultacija, esant buvusiai trombozei ir tromboembolijai, siekiant nustatyti gydymo antikoaguliantais indikacijas ir apimtį;

Neutrofilų šarminės fosfatazės aktyvumo nustatymas;

Citocheminis (mieloperoksidazė, lipidai, PA8 reakcija, alfa-naftilesterazė) ir imunofenotipinis blastinių ląstelių tyrimas (blastinės krizės fazėje);

Jei reikia, kraujo grupės (AB0, Rh faktoriaus) nustatymas, hemokomponentinė terapija (popoliciteminės mielofibrozės ir blastinės krizės fazėse);

Kraujo tyrimas dėl HBsAg, antikūnų prieš NSU ^b, ŽIV 1 ir 2 tipų Wasserman reakcija;

Rehbergo testas su inkstų patologijos požymiais;

Fibrogastroduodenoskopija, siekiant pašalinti antrinę trombocitozę esant virškinimo trakto patologijai ir esant portalinės hipertenzijos požymiams, siekiant pašalinti stemplės ir skrandžio venų varikozę po trombociteminės mielofibrozės fazėje;

EKG standartas 12 laidų, kai yra širdies patologija;

Vamzdinių kaulų rentgeno nuotrauka netiesioginiam osteosklerozės įvertinimui, kai pacientas atsisako trepanobiopsijos (fazėje po policiteminės mielofibrozės);

Krūtinės ląstos organų rentgenograma, siekiant pašalinti antrinę trombocitozę lėtinių ligų ir plaučių neoplazmų fone;

Gydytojų specialistų (neurologo, kardiologo, oftalmologo, endokrinologo, ginekologo, gastroenterologo ir kt.) konsultacijos, esant komplikacijoms ir gretutinėms ligoms, siekiant optimizuoti gydymą.

POLITEMIJA VERA DIAGNOSTINIAI KRITERIJAI IR DIFERENCINĖ DIAGNOSTIKA

Diagnozei patikrinti tarptautinė PV diagnozavimo ir gydymo darbo grupė sukūrė diagnostinius kriterijus, kuriuos 2001 m. patvirtino PSO. Sukaupus duomenų apie PV patogenezės molekulinį genetinį pagrindą, pirmiausia informacijos apie JAK2V617F mutacijos vaidmenį, 2007 m. buvo peržiūrėti diagnostiniai kriterijai. Jie buvo žymiai supaprastinti, pagerinus jautrumą ir specifiškumą, o tai leido 2008 rekomenduoti juos PSO.naudoti klinikinėje praktikoje.

Kriterijai skirstomi į dvi grupes: didelius ir mažus.

Didieji kriterijai:

Hemoglobino kiekis vyrams didesnis nei 185 g/l, o moterims – 165 g/l arba kiti cirkuliuojančių eritrocitų masės padidėjimo požymiai1;

JAK2V617F mutacijos ar kitų funkciškai panašių mutacijų, pavyzdžiui, JAK2 geno 12 egzone, nustatymas.

Maži kriterijai:

Trilinijinė (eritroidinių, granulocitinių, megakariocitinių daigų) kaulų čiulpų hiperplazija pagal trepanobiopsijos duomenis;

Eritropoetino kiekis yra žemiau viršutinės normos ribos;

Spontaniškas hemopoetinių ląstelių eritroidinių kolonijų augimas terpėje nepridedant augimo faktorių.

PV diagnozė yra patikima, jei yra du pagrindiniai kriterijai ir vienas mažas kriterijus arba pirmasis pagrindinis kriterijus ir du maži kriterijai.

Nauja kriterijų versija, parengta 2014 m., dabar nusiųsta svarstyti PSO. Be to, kaip ir ankstesnėje versijoje, kriterijai skirstomi į didelius ir mažus.

Didieji kriterijai:

Hemoglobino lygis daugiau nei 165 g/l vyrams ir 160 g/l moterims arba hematokritas daugiau nei 49 % vyrų ir daugiau kaip 48 % moterų;

JAK2V617F mutacijos ar kitų funkciškai panašių mutacijų, pavyzdžiui, JAK2^ geno 12 egzone, aptikimas;

Trilinijinė (eritroidiniai, granulocitiniai, megakariocitiniai daigai) kaulų čiulpų hiperplazija su pleomorfiniais megakariocitais pagal trefino biopsiją.

Maži kriterijai:

Eritropoetino kiekis yra žemiau viršutinės normos ribos.

Skirtumai nuo ankstesnio leidimo yra šie: histologinių požymių perkėlimas į didelių kriterijų grupę ir išbraukimas iš savaiminio kolonijų augimo sąrašo. Šio varianto PV diagnozė patikrinama esant trims pagrindiniams kriterijams arba pirmiesiems dviem pagrindiniams ir mažiems kriterijams.

Diagnozuojant PV, dažnai reikia atlikti diferencinę diagnozę, kai yra daug paveldimų ir įgytų būklių, kurioms būdinga eritrocitozė. Tam tikros pagalbos gali suteikti diagnostikos algoritmas, parodytas Fig. 7. Dažniausios antrinės eritrocitozės priežastys pateiktos lentelėje. 3 .

Hemoglobinas arba hematokritas yra didesnis nei 99 procentilis arba didesnis nei normalus pagal amžių, lytį, aukštį virš jūros lygio arba daugiau nei 25 % padidėjęs raudonųjų kraujo kūnelių skaičius arba hemoglobino kiekis didesnis nei 170 g/l vyrams ir 150 g/l moterims, jei kartu yra hemoglobino kiekio padidėjimas daugiau nei 20 g/l, palyginti su anamneziniais duomenimis, ir nėra susijęs su geležies trūkumo korekcija.

7 pav. Diferencinės diagnostikos algoritmas, kai padidėja eritrocitų skaičius ir (arba) hemoglobino kiekis.

Antrinės eritrocitozės priežastys

3 lentelė

Sumažėjęs kraujo plazmos tūris (santykinė eritrocitozė) Ūmus - Ilgas vėmimas ar viduriavimas - Sunkūs nudegimai - Ilgalaikis karščiavimas - Diabetinė ketoacidozė Lėtinė - Ilgalaikis netinkamas diuretikų vartojimas - Geisbecko sindromas (vidutiniškai padidėjęs hematokritas be eritrocitozės ir vidurių rūkymo vyrams).

TROMBOZINIŲ KOMPLIKACIJŲ PROGNOZĖS NUSTATYMAS (TROMBOZĖS RIZIKOS GRUPĖ)

Atsiradimo mechanizmas Būsena

Reaktyvus eritropoetino koncentracijos padidėjimas Lėtinė obstrukcinė plaučių liga Širdies ir kraujagyslių ligos su kraujotakos nepakankamumu Rūkymas Gyvenimas dideliame aukštyje Miego apnėja Nutukimas kartu su miego apnėja Šalutinis vaistų (androgenų ir kortikosteroidų) poveikis Dopingas (eritropoetino vaistų skyrimas) Profesinė veikla arba sportinė veikla sergant hipoksija sąlygos (skrydžio personalas, narai, narai, narai, alpinistai, slidininkai, stokeriai, kriobanko personalas ir kt.)

Patologinis eritropoetino koncentracijos padidėjimas Inkstų karcinoma Neoplastinės inkstų ligos (cistos, hidronefrozė, sunki inkstų arterijų stenozė) Kepenų ląstelių karcinoma Gimdos fibromioma Meningioma Smegenėlių hemangioblastoma Kiti navikai (Wilms navikas, kiaušidžių vėžys, karcinoma

Tradiciškai amžius ir trombozės anamnezė yra įvardijami kaip trombozės išsivystymo PV rizikos veiksniai. Taip pat šiuo metu sukaupta informacija apie įtaką sergamumui trombozėmis pacientams, sergantiems alelinio krūvio JAK2V617F PV, leukocitoze daugiau nei 15 x 109/l, moterų lytimi, širdies ir kraujagyslių ligų (cukrinio diabeto, arterinės hipertenzijos, rūkymo) rizikos veiksnius. ) ir ūminės fazės žymenų uždegimo padidėjimas, leukocitų ir trombocitų aktyvacija,

atsparumas baltymui C, cirkuliuojančios mikrodalelės.

Klinikinėje praktikoje Marchioli R. ir kt. sukurta trombozės rizikos prognozavimo skalė yra paprasta ir lengvai naudojama. tarptautiniame daugiacentriame perspektyviniame kardiovaskulinių įvykių tyrime, kuriame dalyvavo 1638 pacientai, sergantys PV. Į skalę įtraukti du statistiškai reikšmingi veiksniai: amžius virš 65 metų ir trombozės anamnezė, lemiantys trombozės riziką nuo 2,5% iki 10,9% per metus (4 lentelė).

4 lentelė

Trombozės rizikos prognozavimo skalė PV

Veiksniai Trombozės išsivystymo rizika Trombozės išsivystymo dažnis, % per metus

Amžius jaunesnis nei 65 m. Trombozės anamnezėje nėra Žemas 2,S %

Amžius 65 metų ir vyresni. Trombozės anamnezėje nėra tarpinės 4,9 proc.

Amžius iki 65 m. Trombozė anamnezėje S,0 %

65 metų ir vyresni Trombozė anamnezėje didelis 10,9 proc.

Šios skalės naudojimas leidžia pasirinkti tinkamą trombozinių komplikacijų, kurios yra pagrindinė negalios ir mirties rizika sergant PV, prevencijos strategiją.

Remiantis 252 pacientų, sergančių PV pirminės apžiūros metu, apklausos rezultatais, visiems pacientams vienu metu padidėjo hematokritas ir eritrocitozė, leukocitų kiekis virš 9,0 x 109/l registruotas 66% (166) pacientų, trombocitozė viršija. 400 x 109/l nustatyta 61,1% (154) pacientų. Histologinis kaulų čiulpų tyrimas neparodė fibrozės požymių (MF-0) 91,4% pacientų, 2,9% pacientų buvo nustatytas pirmasis retikulino fibrozės laipsnis (MF-1) diagnozės metu, o antrasis laipsnis. retikulino fibroze (MF-2) 5,7% pacientų.

Citogenetinis kaulų čiulpų ląstelių tyrimas atliktas 18 pacientų. Nė vienam pacientui chromosomų aberacijų nenustatyta.

JAK2V617F mutacija nustatyta 97,7% pacientų, JAK2 mutacijos 12 egzone nustatyta 2,3% pacientų.

Pacientų, kuriems ištiko trombozė, dalis buvo 11,1 proc., iš jų miokardo infarktas – 3,6 proc., ūminis galvos smegenų kraujotakos sutrikimas – 5,2 proc. Trombozės dažnis statistiškai reikšmingai (p=0,0004) skyrėsi rizikos grupėse pagal trombozės prognozės skalę PV: mažos rizikos grupėje 2,6% (2/78), vidutinės rizikos 7,8% (6/77) ir 20, 6 % (20/97), turinčių didelę trombozės riziką (5 lentelė).

5 lentelė

Trombozės dažnis sergant policitemija

Trombozės dažnis Rizikos grupės (p = 0,0004)

žemas vidutinis aukštas

Trombozė, bendras dažnis 2,6 % 7,8 % 20,6 %

Bendras dešimties metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems PV, buvo 77,7%, apskaičiuota bendrojo išgyvenamumo mediana buvo 20,2 metų (8 pav.). Nagrinėjamoje grupėje buvo užsiregistravę 56 pacientai

turime mirtinų pasekmių. 12 (5,0 %) pacientų progresavo iki antrinės mielofibrozės fazės.

Bendras išgyvenamumas – 77,7 % Apskaičiuota bendro išgyvenamumo mediana – 20,2 metų

% progresavimas iki antrinės mielofibrozės fazės 5,0 %

GYVAS mirė

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

stebėjimo trukmė, gyvūnėlis

8 pav. Bendras pacientų, sergančių PV, išgyvenamumas.

POLITEMIJOS TERAPIJA TIESA

PI terapijos tikslas šiuo metu yra trombozinių ligos komplikacijų profilaktika ir jos simptomų palengvinimas, siekiant pagerinti gyvenimo kokybę. Galimybė pažaboti ligos progresavimą standartine terapija dar neįrodyta. Tikslinių vaistų – Janus kinazių inhibitorių – naudojimo rezultatai bus aiškūs baigus klinikinius tyrimus.

IP terapija pirmiausiai siekiama sumažinti mikrocirkuliacijos sutrikimų, kuriems gydyti naudojami angiotrombocitai ir kraujagysles veikiantys vaistai, riziką. Kitas svarbus trombozės profilaktikos komponentas – rizikos veiksnių kontrolė: gretutinių ligų (hipertenzija, cukrinis diabetas) eiga, kūno svorio normalizavimas, metimas rūkyti.

Esant kliniškai reikšmingiems rodiklių nukrypimams, skiriama citoredukcinė terapija

kraujo, todėl kyla trombozinių komplikacijų rizika. Tikslių taisytinų lygių nėra. Paprastai patartina koreguoti kraujo skaičių, kai hematokritas padidėja daugiau nei 50% (įrodyta, kad širdies ir kraujagyslių komplikacijų rizika sumažėja, kai hematokrito lygis yra mažesnis nei 45%), leukocitai daugiau nei 15 x 109 / l. , trombocitų daugiau nei 1000 x 109/l. Vaistų citoredukcija sergant PV atliekama monochemoterapijos, interferono terapijos arba kombinuoto jų vartojimo forma. Kai kuriems pacientams, dažniausiai jauno amžiaus, turintiems mažą kraujagyslių komplikacijų riziką, kraujo parametrų korekcija gali būti atliekama fiziškai pašalinant perteklinę ląstelių masę (hemoeksfuzija, eritrociteferezė). Blastinės transformacijos (BC) fazėje gydymas gali būti atliekamas pagal ūminės leukemijos gydymo programas, atsižvelgiant į pacientų amžių ir gretutinių ligų buvimą.

TERAPINĖS TAKTIKOS APIBRĖŽIMAS

Norint nustatyti gydymo taktiką, patartina surinkti šią informaciją apie įvairius veiksnius, lemiančius ligą.

slidinėjimo ir leidžia individualizuoti terapijos taktikas, kurios pateiktos lentelėje. 6.

6 lentelė

Individualūs veiksniai, lemiantys gydymo taktiką

Ligos simptomai Apsinuodijimo nuo naviko simptomai (konstitucinis) Gausus prakaitavimas naktį Svorio kritimas daugiau nei 10 % Nepaaiškinamas karščiavimas Odos niežėjimas (vieta, pasireiškimo trukmė, gydymo rezultatas) Vasomotoriniai simptomai (galvos skausmas, svaigimas, spengimas ausyse, odos ir gleivinės, dėmesio sutrikimai) Mialgija, artralgija, kaulų skausmas Diskomfortas pilve, ankstyvas sotumo jausmas Nuovargis, silpnumas, jų įtaka kasdienei veiklai

Gyvenimo istorija Gretutinė patologija (hipertenzija, diabetas, hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, hiperurikemija / podagra) Ankstesnės ligos Chirurginės intervencijos Buvę širdies ir kraujagyslių sistemos epizodai ir kraujavimas Moterų menstruacinio ciklo buvimas ir ypatumai Gyvenamosios vietos aukštis virš jūros lygio

Gyvenimo istorija Rūkymas Mitybos įpročiai Miego apnėja Fizinis aktyvumas Profesiniai pavojai Noras keisti gyvenimo būdą, kaip rekomenduojama

Vaistai Antihipertenziniai vaistai, įskaitant diuretikus Androgenai Gliukokortikoidai hormonai Antitrombocitai arba antikoaguliantai Kontraceptikai Paskirto gydymo laikymasis

Nėštumas Buvę nėštumai, abortai ir (arba) persileidimai Planuojami būsimi nėštumai

Šeimos istorija Giminaičiai, kuriems diagnozuotas mieloproliferacinis navikas, kitos kraujo sistemos ligos. Giminaičiai, sergantys neaiškios etiologijos eritrocitoze Giminaičiai, sergantys neįprastos vietos tromboze ir (arba) jauname amžiuje

Tyrimo metu, kol bus nustatyta galutinė diagnozė, pacientui taikoma simptominė terapija, kuria siekiama kontroliuoti ryškiausius simptomus, užkirsti kelią trombozei angioagregantų pagalba ir sustabdyti gretutinių ligų apraiškas (kraujospūdžio normalizavimą, gliukozės kiekį kraujyje ir kt.). ). Jei yra klinikinių mikrocirkuliacijos sutrikimų požymių (encefalopatija, susilpnėjęs regėjimas, inkstų nepakankamumas, galūnių kraujotakos nepakankamumas), simptominiu tikslu galima atlikti mechaninį eritrocitų masės perteklių šalinimą (hemoeksfuzija, eritrocitaferezė), kol hematokrito lygis normalizuosis.

Didelei eritrocitozei, leukocitozei ir trombocitozei koreguoti tyrimo laikotarpiu iki galutinio PV diagnozės patvirtinimo gali būti skiriamas hidroksikarbamidas (Hidroksikarbamidas).

drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®) pradine 15 mg/kg per parą doze, vėliau koreguojant, atsižvelgiant į hemoglobino, leukocitų ir trombocitų kiekio dinamiką.

Patvirtinus diagnozę, reikia nustatyti tolesnės terapijos taktiką ir išspręsti citoredukcinio gydymo poreikio ir tipo klausimą. Prie rizikos pritaikytos terapinės taktikos taikymas atrodo pagrįstas.

Pagrindiniai veiksniai, turintys įtakos gydymo pasirinkimui, yra šie:

ligos simptomų buvimas ir sunkumas;

paciento amžius;

Trombozės išsivystymo rizika;

gretutinės ligos ir jų nuolatinio gydymo poreikis;

Gyvenimo būdas ir kt.

GYDYMO BŪDO PASIRINKIMO CHARAKTERISTIKOS IR PRINCIPAI

PI terapijos metodai

Nepaisant šiuo metu PV gydymui taikomų metodų įvairovės, visus juos galima suskirstyti į kelias grupes:

Trombozinių komplikacijų prevencija;

Mechaninis ląstelių masės pertekliaus pašalinimas (hemoeksfuzija, eritrocitų ferezė);

citoredukcinė vaistų terapija;

Tikslinė terapija;

Ligos komplikacijų (trombozės, tromboembolijos) gydymas;

Trombozinių komplikacijų prevencija

Pastangos užkirsti kelią trombozei ir tromboembolijai sergant PV pirmiausia turėtų būti skirtos sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką: arterinę hipertenziją, cukrinį diabetą, rūkymą, hipercho

lesterolemija, nutukimas, gyvenimo būdo normalizavimas, fizinis aktyvumas ir tt Vartojant labai veiksmingus hipocholesteroleminius vaistus galima žymiai sumažinti aterosklerozės, kuri yra vienas iš pagrindinių trombozės veiksnių, pasireiškimus.

Trombocitų agregacijos aktyvumo sumažėjimas daugeliui pacientų tradiciškai atliekamas nuolat vartojant arachidono rūgšties kaskados inhibitorius - nesteroidinius vaistus nuo uždegimo. Dažniausiai šiam tikslui naudojamas vaistas yra acetilsalicilo rūgštis mažomis dozėmis. Šiuo metu farmacijos rinkoje yra daug įvairių prekinių pavadinimų ir įvairių formų vaistų, įskaitant enterinį, kad būtų sumažintas ilgalaikio vartojimo šalutinis poveikis. Optimalios antitrombocitiniam poveikiui pasiekti vaisto dozės yra 75–100 mg per parą. Mažesnės dozės nėra pakankamai veiksmingos, o didesnes dozes lydi reikšmingas šalutinis poveikis (skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opų išsivystymas, prostatos sintezės slopinimas ir kt.). Daugiacentrių, placebu kontroliuojamų, atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų (ECLAP) metu buvo įrodyta, kad acetilsalicilo rūgšties naudojimas gydant PV buvo veiksmingas ir reikšmingai sumažino trombozės dažnį (rizikos santykis 0,4, palyginti su placebu), ir bendrą mirtingumą (46). % ) ir mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų (59 %), taip pat acetilsalicilo rūgšties vartojimas sumažino eritromelalgiją ir vazomotorinius simptomus. Jei yra acetilsalicilo rūgšties kontraindikacijų ar netoleravimo, antitrombocitinį gydymą galima atlikti naudojant jo pakaitalus - klopidogrelį (75 mg per parą) ir tiklopidiną (500-750 mg per parą). Tam tikra problema, ypač esant didesnei nei 1000 x 109/l hipertrombocitozei, gali būti kraujavimo rizika dėl įgyto von Willebrand sindromo. Praktiškai kraujavimo riziką galima įvertinti tiriant ristocetino aktyvumą, kurio vertė didesnė nei 30%, acetilsalicilo rūgšties vartojimas yra saugus.

Mechaninis ląstelių masės pertekliaus pašalinimas

Hematokrito sumažėjimas ir palaikymas normos ribose lengvai pasiekiamas naudojant hemoeksfuziją ir eritrociteferezę. Šios procedūros gali būti taikomos kaip pagrindinis gydymo metodas pacientams, sergantiems mažos rizikos PV, daugiausia jauniems, arba kartu su citoredukcine terapija visiems pacientams, sergantiems PV. Hematokrito sumažėjimas nuo 60% iki normalaus sumažina širdies ir kraujagyslių komplikacijų dažnį 38 kartus. Cy1;o-RU tyrime buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems PV, kurių hematokritas buvo palaikomas normos ribose, trombozės dažnis buvo žymiai mažesnis. Pagrindinis hemoeksfuzijos ir eritrociteferezės privalumas yra greitas hematokrito sumažėjimas ir mikrocirkuliacijos sutrikimų palengvinimas. Trūkumai yra krešėjimo sistemos stimuliavimas procedūros metu, dėl kurio padidėja kraujagyslių komplikacijų ir praradimo rizika kartu su kraujo plazmos su baltymais ir kitais komponentais eritrocitų mase. Daug mažiau šių neigiamų pusių išreiškiama rankinės, o dar labiau aparatinės eritrociteferezės metu, todėl ją galima plačiai naudoti ambulatoriškai.

Dažniausias hemoeksfuzijos metodas yra toks: vartojant antitrombocitus vaistus (acetilsalicilo rūgštį, klopidogrelį), prieš pat kraujo nuleidimą, į veną suleidžiama 400 ml reopoligliucino tirpalo arba fiziologinio tirpalo, taip pat 5000 V heparino į veną. kurio pašalinama iki 500 ml (250 ml per pirmąsias procedūras) kraujo. Kraujo nuleidimo tūris ir dažnis parenkami individualiai, atsižvelgiant į paciento amžių, gretutinių ligų ir procedūrų toleravimą. Eritrocitaferezės atveju laikomasi tų pačių taisyklių. Dažniausiai atliekami 2-3 užsiėmimai per savaitę. Po vienos procedūros hematokritas sumažėja 3-5%. Tikslinis hematokrito mažinimo lygis yra normalus (mažiau 45% vyrams ir 42% moterims). Paprastai vieno hemoeksfuzijos ar eritrocitaferezės kurso pakanka, kad hematokritas normalizuotųsi 2-3 mėnesius. Dažnos hemoeksfuzijos ir eritrocitaferezė sukelia refleksinę hipertrombocitozę, kuriai ištaisyti gali būti naudinga skirti

anagrelidas arba hidroksikarbamidas. Kitas šalutinis poveikis – geležies stokos būklė, kurią koreguoti geležies preparatų pagalba būtina tik esant sideropeniniam sindromui – audinių geležies trūkumui, pasireiškiančiam raumenų silpnumu, odos, plaukų, gleivinių trofizmu. , skonio iškrypimas, rijimo sutrikimai.

Citoredukcinė terapija

Vaistai šiuo metu yra pagrindinė PV ląstelių masės pertekliaus mažinimo priemonė. Ši terapija neišgydo, tačiau tinkamai pritaikant gali sustabdyti simptomus ir palaikyti pacientų gyvenimo kokybę. Tradiciniai vaistai, naudojami citoredukcijai, yra šie:

Citostatikai: hidroksikarbamidas (Hy-drea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); citarabinas (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopurinas (Merkaptopurinas, Puri-Netol®) paprastai naudojamas kaip monochemoterapija mažomis dozėmis (hidroksikarbamidas 10-30 mg / kg per dieną; merkaptopurinas 1-2 mg / kg per dieną; citarabinas 10-20 mg / m2 per dieną 10-14 dienų per mėnesį). Citostatikų naudojimo tikslas yra sustabdyti naviko dauginimąsi ir kontroliuoti kraujo parametrus, kad būtų išvengta komplikacijų. Nėra visuotinai priimtų standartinių taikymo schemų. Pageidautina nuolatinis kasdienis arba su pertraukomis (citarabino atveju) vartojimas dozėmis, parinktomis atsižvelgiant į individualų toleranciją, kurios leidžia stebėti kraujo skaičių. Dažniausiai naudojamas PV gydymas yra hidroksikarbamidas (hidroksikarbamidas, hidrėja). Hidroksikarbamidas yra labai veiksmingas vaistas trombozės profilaktikai visiems pacientams, sergantiems PV, ypač didelės rizikos grupėje. Antitrombozinis hidrėjos poveikis yra susijęs su ne tik hematokrito, bet ir leukocitų bei trombocitų kiekio normalizavimu. Lyginant monoterapiją hidroksikarbamidu su gydymu hemoeksfuzija 15 metų (tyrimas RU8v-01), trombozės prevencijos veiksmingumas buvo maždaug toks pat. Pastebėti skirtumai dėl didesnio blastų transformacijos dažnio (9,8 % hidrėjos ir 3,7 % hemoeksfuzijos atveju), mažesnio dažnio.

po policiteminės mielofibrozės (7,8 % gydant hidriją ir 12,7 % hemoeksfuzijos atveju) ir geresnis bendras išgyvenamumas (60,8 % gydant hidriją ir 44,8 % hemoeksfuzijos atveju). Atsitiktinių imčių lyginamasis pipobromano ir hidroksikarbamido tyrimas, trukęs 17 metų, taip pat parodė, kad hidra labai veiksmingai užkirto kelią trombozei ir palaikė išgyvenamumą, kuris nebuvo prastesnis už pipobromaną. Pradinė hidroksikarbamido dozė yra 15–20 mg / kg per parą (1000–1500 mg per dieną), palaipsniui didinant iki dozės, leidžiančios pasiekti normalų hematokrito lygį ir leukocitų kiekį, didesnį nei 3,0 x 109 / l. arba maksimaliai toleruojamas. Leukocitų skaičiaus ir kitų hemogramos rodiklių (hemoglobino + trombocitų + kraujo skaičius) kontrolė vartojant hidroksikarbamidą, pirmuosius 1-2 gydymo mėnesius turi būti atliekama kas savaitę, vėliau kas mėnesį. Siekiant išvengti komplikacijų, susijusių su naviko lizės sindromu citoredukcijos metu, būtina skirti pakankamą skysčio kiekį (iki 2-2,5 l / m2 per parą, jei nėra širdies nepakankamumo), alopurinolio 300-600 mg / dozę. per dieną, kadangi gydymo pradžioje hiperurikemija pasireiškia pakankamai dažnai, taip pat patartina periodiškai stebėti šlapimo rūgšties kiekį kraujyje. Dažniausi hidroksikarbamido šalutiniai reiškiniai yra leukopenija ir trombocitopenija, jų kontrolė pasiekiama individualiai parenkant dozę, kontroliuojant kraujo parametrus. Retesni, bet sunkiau koreguojami nepageidaujami reiškiniai – kojų ir burnos opos, odos pakitimai, pulmonitai.

Interferonas-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Re-aldiron®, Roferon-A®, Reaferon-EC®) slopina mieloidinių progenitorinių ląstelių dauginimąsi IP, taip pat turi turi tiesioginį slopinamąjį poveikį kaulų čiulpų fibroblastams ir yra citokinų (augimo faktoriaus, kurį gamina trombocitai; transformuojantis augimo faktorius B ir kt.), dalyvaujančių formuojant mielofibrozę, antagonistas. IFN-a naudojimas PV turi daugiau nei dvidešimties metų istoriją ir buvo gerai ištirtas keliuose klinikiniuose tyrimuose. IFN-a leidžia pasiekti kraujo parametrų kontrolę nenaudojant hemoeksfuzijos 50% pacientų, 77% pacientų sumažėja blužnies dydis.

ir 75 % sumažėjo niežulio sunkumas. Kai kuriems pacientams, sergantiems PV, IFN-a vartojimas sumažina JAK2V617F alelinį krūvį. IFN-a vartojimas labiausiai pateisinamas jaunesniems nei 40–50 metų pacientams, kuriems reikia atsižvelgti į galimą leukemogeninį ilgalaikio hidroksikarbamido vartojimo poveikį. Taip pat IFN-a vartojimas yra aktualus, ypač vaisingo amžiaus moterims, kurios planuoja nėštumą arba nenori naudoti tinkamų kontracepcijos metodų. Interferonas draudžiamas sergant skydliaukės ligomis ir psichinėmis ligomis. Pradinė dozė yra 1 milijonas TV 3 kartus per savaitę, kai tolerancija yra patenkinama, ji padidinama iki 3 milijonų TV 3 kartus per savaitę arba kasdien. Kai pasiekiama hematokrito kontrolė normaliomis ribomis, dozę galima palaipsniui mažinti iki mažiausios dozės, leidžiančios išlaikyti hematokrito kontrolę. PEGilinti interferonai yra daug geriau toleruojami nei paprastas IFN-a ir dar negavo oficialaus patvirtinimo naudoti PV. Tačiau jų poveikis buvo ištirtas klinikiniais tyrimais. Pradinė peg-IFN dozė yra 0,5 mcg/kg per savaitę, prireikus padidinama iki 0,5 mcg/kg per savaitę. Visiškas hematologinis atsakas naudojant pegIFN buvo pastebėtas 76% pacientų, o 13% taip pat pasiekė visišką molekulinį atsaką (nėra JAK2Y617F mutacijos). IFN-a pranašumai yra leukemogeninio ir teratogeninio poveikio nebuvimas ir molekulinio atsako tikimybė. Didžiausi trūkumai yra šalutinis jo vartojimo poveikis: į gripą panašus sindromas, silpnumas, raumenų skausmas, svorio kritimas, plaukų slinkimas, depresija, virškinimo trakto ir širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimai, dėl kurių trečdaliui pacientų gydymas yra priverstas atšaukti. Esant nepakankamam veiksmingumui arba blogai toleravimui, IFN-a galima skirti kartu su hidroksikarbamidu. Šis derinys gali padidinti veiksmingumą ir leisti sumažinti kiekvieno vaisto dozę ir pagerinti toleravimą.

Anagrelidas yra specifinis vaistas, sukeliantis nuo dozės priklausomą ir grįžtamą trombocitų skaičiaus sumažėjimą periferiniame kraujyje. Veikimo mechanizmas nėra visiškai suprantamas. Šie tyrimai rodo, kad anagrelidas, priklausomai nuo dozės, slopina megakariocitų hipermatūrą. Taikymas

anagrelidas nekeičia tokių parametrų kaip kraujo krešėjimo laikas ir trombocitų gyvenimo trukmė, o kaulų čiulpų morfologija nekinta. Vaistas nedaro reikšmingos įtakos hemoglobino ir leukocitų kiekiui, tačiau žymiai sumažina trombocitų skaičių. Sergant PV, anagrelidas yra geras pasirinkimas kombinuotam gydymui su hemoeksfuzija arba hidroksikarbamidu, kai trombocitozės kontroliuoti monoterapija nepavyksta. Rekomenduojama pradinė anagrelido dozė yra 0,5 mg 4 kartus per parą arba 1,0 mg 2 kartus per parą. Didžiausia vienkartinė dozė yra 2,5 mg, paros dozė yra 10 mg. Vartojant optimalią dozę, trombocitų skaičius pradeda mažėti po 7-14 dienų. Reikia vartoti mažiausią veiksmingą dozę, kurios pakanka palaikyti trombocitų skaičių žemiau 600 000/mcL ir idealiu atveju iki normalaus lygio. Daugumai pacientų tinkamas atsakas pasiekiamas vartojant 1,5–5,0 mg anagrelido per parą dozę. Dauguma šalutinių poveikių priklauso nuo dozės, yra lengvi ir trumpalaikiai, todėl jiems pašalinti nereikia terapinių priemonių. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra kraujagysles plečiantis ir teigiamas inotropinis poveikis, galvos skausmas, viduriavimas, skysčių susilaikymas, širdies nepakankamumas, aritmijos. Tęsiant gydymą, nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas mažėja.

Januskinazės inhibitoriai yra vaistai, blokuojantys 1AK2-kinazių aktyvumą – pirmieji vaistai, turintys tikslinį poveikį, nukreipti į pagrindinę PV patogenezės grandį – 1AK-8TAT signalizacijos kelią. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad šie vaistai veikia tiek mutantines (JAK2V617F), tiek laukinio tipo 1AK kinazes, todėl jie gali būti veiksmingi gydant pacientus, kuriems nėra JAK2Y617F mutacijos. Šiuo metu klinikiniuose tyrimuose vertinami šie vaistai: VDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 ir LY2784544. Prekinį pavadinimą ir patvirtinimą naudoti PV šiuo metu gavo tik vaistas SHCB018424 (Kyhollshsh, Lakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), gamintojas No-vartis pharma AG, Šveicarija). Šiuo metu ruksolitinibas skiriamas pacientams, sergantiems PV, kurie nereaguoja arba netoleruoja hidroksikarbamido. Maksimalus toleruotinas

vaisto dozė yra 25 mg du kartus per parą, gydomosios PV dozės yra nuo 10 iki 25 mg du kartus per parą. RESPONSE tyrime, kuriame ruksolitinibas buvo lyginamas su standartiniu gydymu 222 gydymui atspariems arba hidroksikarbamido netoleruojantiems pacientams, ruksolitinibo veiksmingumas ir toleravimas buvo reikšmingas. Hematokrito kontrolė gydant ruksolitinibu buvo pasiekta 97 % pacientų 48 savaitę ir 86 % pacientų po 80 savaičių. Be to, daugumai pacientų buvo pasiektas blužnies sumažėjimas. Dėl to 84% pacientų standartinės terapijos grupėje buvo pakeisti ruksolitinibu. PV simptomų, ypač niežulio, silpnumo ir prakaitavimo, sunkumas gydant ruksolitinibu sumažėjo 49–100%, o taikant standartinį gydymą simptomai nepasikeitė (-2–4%). Šalutinis ruksolitinibo poveikis PI yra gerai toleruojamas ir lengvai kontroliuojamas keičiant dozę. Ruksolitinibas reikšmingai sumažino JAK2V617F alelių krūvį 8 % po 48 gydymo savaičių, 14 % po 96 gydymo savaičių ir 22 % po 144 gydymo savaičių. Norint pasiekti gilesnių molekulinių atsakų, atrodo patrauklu ištirti kombinuoto gydymo su ruksolitinibu ir interferonu veiksmingumą.

Telomerazės inhibitoriai yra perspektyvūs vaistai, kurie blokuoja fermentų, kurie sutrumpina telomerų – galinių chromosomų dalių – ilgį, veiklą, taip normalizuoja mieloidinių pirmtakų dauginimąsi. Šiuo metu yra tik vienas šios naujos klasės atstovas – vaistas Imetelstat (GRN163L), kuriam buvo atliekami II fazės tyrimai, skirti naudoti PV. Dėl hepatotoksiškumo tyrimas buvo laikinai sustabdytas, tačiau 2014 metų lapkritį apribojimai buvo panaikinti.

Dauguma iš 252 mūsų institute tirtų ir gydytų PV sergančių pacientų buvo gydomi hidroksikarbamidu ir jo analogais – 205 pacientai (81,8 proc.), vidutinė dozė buvo 0,7 g/d. Interferono preparatus vartojo 43 pacientai (17,1 proc.), vidutinė dozė – 8,5 mln./sav.; merkaptopurinas 25 (10,1%). Eritrocitaferezė atlikta 221 pacientui (88,9 proc.), vidutiniškai nuo 1 iki 8 procedūrų per metus (vidutiniškai – 2,84). Buvo naudojamas chirurginis gydymas

1 pacientui dėl blužnies infarkto atlikta splenektomija. Dėl gydymo 7,5% pacientų pasiekė visišką atsaką; 72,6 % buvo dalinis atsakas, o 19,8 % nebuvo atsako į gydymą.

Gydymo metodo pasirinkimo principai

Gydymo metodo pasirinkimo pagrindas – paciento amžius ir širdies ir kraujagyslių ligų buvimas, lemiantis trombozės išsivystymo riziką, pacientų gyvenimo trukmę ir neįgalumo tikimybę.

Pacientai, jaunesni nei 50 metų. Dažniausiai šiems pacientams trombozės rizika yra maža. Dažnai tokiems pacientams nėra sunkių klinikinių simptomų, jie siunčiami pas hematologą pagal klinikinės analizės, atliktos medicininės apžiūros ar kitų ligų tyrimo metu, rezultatus. Šios grupės pacientai, sergantys PV, greičiausiai išlaiko gyvenimo trukmę, užkerta kelią trombozei ir palaiko gyvenimo kokybę. Tokių pacientų citoredukcinio gydymo taikymas yra susijęs su didesne ilgalaikio šalutinio poveikio rizika nei ligos progresavimo rizika. Šioje grupėje, ypač jaunesniems nei 40 metų pacientams, dažnai pasiteisina naudoti tik mechaninius perteklinės ląstelės masės šalinimo būdus (hemoeksfuzija, eritrociteferezė) ir kraujagyslių komplikacijų prevenciją vartojant antitrombocitus. Citoredukcinis gydymas turi būti pradėtas, jei pacientai sirgo širdies ir kraujagyslių patologija ar tromboze, taip pat jei hemoeksfuzija / eritrociteferezė yra nepakankamai veiksminga arba blogai toleruojama, atsiranda kraujagyslių komplikacijų simptomų (trumpalaikė išemija, apatinių galūnių venų tromboflebitas). ir kt.), reikšmingas trombocitų kiekio padidėjimas (iki daugiau nei 1000 x 109/l arba daugiau nei 300 x 109/l tris mėnesius). Prireikus citoredukcinį gydymą nuo 50 metų skirti kaip pirmąją gydymo kryptį, atsižvelgiant į galimą leukeminį citostatikų poveikį ilgai vartojant, patartina vartoti IFN-a preparatus. Norint ištaisyti tokių pacientų hipertrombocitozę, rekomenduojama skirti anagrelidą, kuris retai pasireiškia sunkiu šalutiniu poveikiu jauniems pacientams. Šioje pacientų grupėje dažnai iškyla nėštumo planavimo klausimas, kuris taip pat

todėl IFN-a vaistų pasirinkimas yra pagrįstesnis. Esant atsparumui ir (arba) netoleravimui IFN-a preparatams, kaip antrą gydymo kryptį patartina naudoti hidroksikarbamidą. Esant nepakankamam hidroksikarbamido veiksmingumui ir (arba) blogai toleravimui, gydymas januskinazės inhibitoriais (ruksolitinibu) atrodo tinkamas. Klinikinių tyrimų perspektyvos, atsižvelgiant į gyvenimo trukmę ir ilgą PV eigą, blastinės transformacijos ir popoliciteminės mielofibrozės išsivystymo prevenciją, gali būti tikslinės terapijos vaistų, pirmiausia januskinazės inhibitorių (ruksolitinibo ir kt.), naudojimas.

50-70 metų pacientai. Šios grupės pacientams dažniausiai yra vidutinė arba didelė trombozės išsivystymo rizika, o tai atitinkamai lemia pasirinkimą skirti nuolatinį citoredukcinį gydymą, dažniausiai hidroksikarbamidą, kuris yra geriau toleruojamas, palyginti su IFN-a vaistais. Nesant širdies ir kraujagyslių patologijų ir trombozės anamnezėje, gydymas vaistais gali būti derinamas su hemoeksfuzija/eritrocitų tafereze. Pacientams, sergantiems širdies patologija ir (arba) kuriems buvo atlikta trombozė, mechaninis ląstelių masės pertekliaus pašalinimas gali būti susijęs su trombozinių komplikacijų rizika. Su pasipriešinimu ir/

gali būti vartojami netoleruojantys hidroksikarbamidai, IFN-a vaistai ar januskinazės inhibitoriai (ruksolitinibas).

Pacientai, vyresni nei 70 metų. Šios grupės pacientams dažniausiai yra didelė trombozės rizika. Šios grupės pacientų gyvenimo trukmę gali riboti tiek PV buvimas, tiek su juo susijusių pasikartojančių trombozių dažnis, tiek likusios buvusių trombozių pasekmės (lėtinis širdies nepakankamumas po infarkto, encefalopatija po insulto ir kt. .). Atsižvelgiant į ryškią kraujagyslių aterosklerozę šiame amžiuje, gyvybiškai svarbu yra kraujo parametrų (hematokrito, leukocitų, trombocitų) kontrolė normos ribose (mažiau nei 400 x 109/l) citoredukcinių vaistų pagalba. Labiausiai pageidaujamas gydymo būdas yra hidroksikarbamido naudojimas. Esant nepakankamam poveikiui arba prastai toleruojant, gali būti skiriami tiksliniai vaistai (ruksolitinibas). Hidroksikarbamidą taip pat galima derinti arba pakeisti kitais citostatikais (merkaptopurinu, busulfanu, citozaru). Atrinktiems pacientams gali būti svarstoma galimybė įvesti radioaktyvųjį fosforą arba naudoti mažas IFN-a preparatų dozes. Grafinėje formoje rekomenduojamas PV sergančių pacientų gydymo algoritmas, priklausomai nuo amžiaus ir gretutinių ligų, parodytas pav. devynios.

9 pav. Gydymo taktikos algoritmas PV.

GYDYMO EFEKTYVUMO STEBĖJIMAS IR VERTINIMAS

Norint tinkamai ir laiku koreguoti gydymą, kad būtų pasiektas maksimalus efektyvumas ir kontroliuojamas toksiškumas, būtina laiku stebėti hematologinius ir biocheminius, o prireikus ir citogenetinius bei molekulinius genetinius parametrus.

Laiku įvertinus terapijos efektyvumą taikant standartizuotus metodus, galima gauti tikslius duomenis apie įvairių gydymo metodų taikymo rezultatus ir susisteminti terapijos taktiką, siekiant ją individualizuoti.

komplikacijų buvimas ir pan.), klinikinio ir laboratorinio stebėjimo dažnis gali būti intensyvesnis. PV sergančių pacientų terapijos rezultatai vertinami pagal klinikinį įvertinimą, hematologinius ir molekulinius genetinius tyrimus. Šiuo metu klinikinių tyrimų metu siūlomi perspektyvūs PV gydymo poveikio vertinimo metodai, įskaitant paciento simptomų įvertinimą ir histologinį metodą. Priklausomai nuo įvertinimo metodų ir naviko klono slopinimo laipsnio, išskiriami skirtingi atsako tipai: klinikinis-hematologinis, citogenetinis ir histologinis.

7 lentelė

Pacientų, sergančių PV, dinaminio tyrimo dažnumas

Tyrimas Stebėjimo dažnumas

Bendras (klinikinis) kraujo tyrimas detalus Diagnozės metu, vėliau bent 1 kartą per tris mėnesius arba dažniau, priklausomai nuo kraujo skaičiaus

Biocheminiai parametrai (bilirubinas, AST, ALT, LDH, šlapimo rūgštis) Diagnozės metu, vėliau ne rečiau kaip kartą per tris mėnesius taikant citoredukcinį gydymą

Koagulograma (APTT, TT, INR, fibrinogenas) Diagnozės metu, esant trombozei ir gydant antikoaguliantais, bent 1 kartą per tris mėnesius

Pilvo ertmės ultragarsas su kepenų, blužnies dydžio nustatymu, vartų kraujotakos įvertinimu Diagnozės metu, vėliau ne rečiau kaip 1 kartą per metus

Krūtinkaulio punkcija su mielogramų skaičiumi ir citogenetiniu tyrimu Kaulų čiulpų trefino biopsija su histologiniu tyrimu ir fibrozės laipsnio įvertinimu Diagnozuojant, vėliau išsivysčius leukocitozei, leukoformulės poslinkiui, citopenijai

Klinikinis ir hematologinis atsakas vertinamas pagal hematokrito lygį, kraujotakos nepakankamumo, išemijos, splenomegalijos simptomų buvimą ar nebuvimą ir kraujo rodiklius. Jis gali būti pilnas, dalinis arba jo nėra. Klinikinio ir hematologinio atsako nustatymo kriterijai pateikti lentelėje. 8. Visiškas klinikinis ir hematologinis atsakas nustatomas visiškai normalizavus kraujo parametrus (hematokritą, leukocitus, trombocitus), normaliam blužnies dydžiui ir nesant klinikinių ligos simptomų.

niya. Dalinis atsakas nustatomas, kai nevisiškai tenkinami visiško atsako kriterijai, bet normalizuojasi hematokritas be hemoeksfuzijos (eritrocitaferezė) arba yra trys ar daugiau kriterijų (leukocitų, trombocitų kiekio normalizavimas), nebuvimas. splenomegalija ir kiti PV simptomai. Atsako į gydymą trūkumas nurodomas, kai įvertinimas neatitinka visiško ar dalinio klinikinio ir hematologinio atsako.

HEMATOLOGIJOS BIULETENIS, XI tomas, Nr.1, 2015 m

8 lentelė

Klinikinio ir hematologinio atsako kriterijai gydant PV

Atsakymo tipo apibrėžimas

Visas atsakymas Hematocrit<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Dalinis atsakas Neatitinka visų atsako kriterijų Hematokritas<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Nėra atsakymo Bet koks atsakymas, kuris neatitinka dalinio atsakymo

*Mikrocirkuliacijos sutrikimai, niežulys, galvos skausmas

Molekulinis atsakas vertinamas atliekant molekulinį genetinį periferinio kraujo dinamikos tyrimą. Atsakymų dažnis gali

būk didelis ir mažas. Molekulinio atsako kriterijai pateikti lentelėje. devyni .

9 lentelė

Molekulinio atsako vertinimas gydant PV

Atsakymo tipo apibrėžimas

Visiškas atsakas Sumažėjusi molekulinio žymens (JAK2V617F ir kt.) alelinė apkrova iki neaptinkamo lygio

Dalinis atsakas* >50 % mažesnis nei pradinis pacientams, kuriems yra alelinė našta< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25 % pradinio lygio pacientams, kurių alelinė našta buvo > 50 %

Nėra atsakymo Bet koks atsakymas, kuris neatitinka viso ar dalinio atsakymo

*gali būti naudojamas tik pacientams, kurių alelinės apkrovos lygis pirminio tyrimo metu buvo > 10%.

Trepanobiopsija su histologiniu kaulų čiulpų tyrimu leidžia įvertinti histologinį atsaką, kurio pasiekimas tapo įmanomas taikant naujus gydymo metodus su IP nukreiptais vaistais. Histologinis atsakas nustatomas nesant trilinijinės kaulų čiulpų hiperplazijos ir ląsteliškumo, atitinkančio paciento amžių.

Hidroksikarbamidas yra plačiausiai naudojamas vaistas PV gydymui. Tuo pačiu metu, kaip rodo literatūros duomenys ir mūsų pačių patirtis, hidroksikarbamido terapija retai (7-10%) leidžia pasiekti visišką klinikinį ir hematologinį rezultatą.

veta . Veiksminga alternatyva esant nepakankamam hidroksikarbamido veiksmingumui ir (arba) netoleravimui yra januskinazės inhibitoriai (ruksolitinibas), kurie leidžia pasiekti nepriklausomybę nuo hemoeksfuzijos didžiajai daugumai pacientų. Europos leukemijos diagnostikos ir gydymo organizacija (ELN), siekdama nustatyti indikacijas būtinybei pacientus, sergančius PV, nuo hidroksikarbamido perkelti į gydymą januskinazės inhibitoriais, parengė pacientų hidroksikarbamido neveiksmingumo (atsparumo) ir netoleravimo kriterijus. su PV, pateikta lentelėje. 10 .

10 lentelė

Neveiksmingumo (atsparumo) ir hidroksikarbamido netoleravimo kriterijai pacientams, sergantiems PV

Nr. Apibrėžimas

1. Hematokrito lygiui palaikyti reikalinga hemoeksfuzija (eritrociteferezė).< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Nekontroliuojama mieloproliferacija (trombocitai > 400 x 109/l, leukocitai > 10 x 109/l) po 3 mėnesių gydymo hidroksikarbamidu, kai dozė ne mažesnė kaip 2 g per parą ARBA

3. Nepavyko sumažinti masinės splenomegalijos daugiau nei 50 % palpuojant ARBA visiškai neišnyko simptomai, susiję su splenomegalija po 3 mėnesių gydymo hidroksiurėjos preparatu vartojant mažiausiai 2 g per parą, ARBA

4. Absoliutus neutrofilų skaičius< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Vartojant bet kokią hidroksikarbamido dozę, yra kojų opos arba kitoks nepriimtinas nehematologinis toksiškumas, susijęs su hidroksikarbamidu, pvz., odos ir gleivinės pažeidimai, virškinimo trakto simptomai, pneumonitas arba karščiavimas.

POLITEMIJA VERA KOMPLIKACIJOS IR JŲ GYDYMO TAKTIKA

PV eigą gali komplikuoti: trombozės ir tromboembolijos išsivystymas, kraujavimas, antrinė popoliciteminė mielofibrozė,

TROMBOS IR TROMBEMBOLIJOS

Pagrindinės PV rizikos yra susijusios su perteklinės kraujo kūnelių masės kaupimu, dėl kurio labai padidėja trombozės ir širdies patologijos apraiškų rizika. Kliniškai reikšminga trombozė kasmet išsivysto 1,8–10,9 % pacientų, sergančių PV. Statistiškai reikšmingi trombozės rizikos veiksniai sergant PV yra padidėjęs hematokrito ir leukocitų kiekis, vyresnis nei 60 metų amžius ir trombozės istorija. Trombozės profilaktika, skiriant antitrombocitinį preparatą – acetilsalicilo rūgštį ar jos analogus, indikuotina visiems PV sergantiems pacientams, esant bent vienam rizikos veiksniui. Veiksminga priemonė sumažinti trombozės riziką sergant PV yra januskinazės inhibitorių, ypač ruksolitinibo, vartojimas. RESPONSE tyrime ruksolitinibas sumažino didelių trombozių ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių reiškinių tikimybę 45 %, palyginti su įprasta klinikine praktika. Antrinė profilaktika po trombozės jau yra sumažinta iki kraujo rodiklių normalizavimo padedant

citoredukcinis gydymas ir pagal indikacijas antikoaguliantų terapijos su tiesioginiais ir netiesioginiais antikoaguliantais paskyrimas, pasiekus tikslinius krešėjimo sistemos rodiklius. Paprastai ūminiu trombozinių komplikacijų periodu skiriami mažos molekulinės masės heparinai, kuriuos vėliau galima pakeisti varfarinu kartu su antitrombocitais, išlaikant terapinį INR lygį 2,0–3,0.

Pilvo venų trombozė. Trombozės atsiradimas neįprastose vietose, ypač pilvo venose, dažnai gali būti pirmasis PV pasireiškimas, dėl kurio reikia atlikti atrankinį tyrimą, kad būtų galima atmesti tokių pacientų CKD. Šios trombozės gali sukelti rimtų pasekmių, įskaitant kepenų venų okliuzijos vystymąsi su Bud-Chiari sindromu ir subhepatinę geltą. Skubioji terapija gali apimti transjugulinio portosisteminio kraujagyslių šunto įvedimą, angioplastiką su stentavimu, porto-kavalinių kraujagyslių anastomozių įvedimą, išskirtiniais atvejais transplantaciją.

kepenyse. Esant pilvo trombozei ūminėje fazėje, reikia skirti hepariną arba jo mažos molekulinės masės analogus. Vėliau nurodomas visą gyvenimą trunkantis gydymas

antikoaguliantai kartu su citoredukcija su hidroksikarbamidu, išlaikant tikslinį hematokrito lygį normos ribose ir trombocitų kiekį mažesniu nei 400 x 109/l.

KRAUJAVIMAS

Hemoraginis sindromas gali apsunkinti PV eigą su sunkia trombocitoze, dažniau daugiau nei 1500 x 109/l, gali atsirasti dėl antrinio von Willebrand sindromo. Šis reiškinys atsiranda dėl von Willebrand faktoriaus multimerų vartojimo dėl jų sorbcijos ant perteklinio trombocitų kiekio. Kai trombocitų kiekis normalizuojasi, atkuriama laisvojo faktoriaus koncentracija ir palengvėja hemoraginis sindromas. Kraujavimas pacientams, sergantiems PV su hipertrombocitoze, gali būti ryškesnis vartojant antiagregantus ir (arba) antikoaguliantus. Jei pacientams, sergantiems PV, yra buvę kraujavimų arba būklių su hemoraginio sindromo rizika (skrandžio ir dvylikapirštės žarnos pepsinė opa, stemplės venų varikozė) hemoraginės ligos profilaktikai.

sindromo atveju, esant trombocitozei, patartina susilaikyti nuo antitrombocitinių ir antikoaguliantų skyrimo, o trombozės ir kraujavimo rizikai sumažinti, normalizuojant kraujo parametrus, taikant citoredukcinį gydymą. PV hemoraginių epizodų gydymas visų pirma susideda iš antitrombocitinių ir antikoaguliantų nutraukimo ir trombocitų kiekio mažinimo, dažniausiai naudojant hidroksikarbamidą. Kaip hemostazinį vaistą galima skirti traneksamo rūgštį (1 g kas 6-8 valandas) ir desmopresiną (0,3 μg / kg per dieną). Siekiant kompensuoti funkcinį fon Willebrand faktoriaus trūkumą, atliekamos hemokomponentų perpylimas su jo turiniu (krioprecipitas, šviežiai šaldyta plazma) arba sintetiniai krešėjimo faktoriai (von Willebrand faktorius kartu su VII faktoriumi ir kt.).

ODOS NĖŽĖJIMAS

Odos niežėjimas, kuris pablogėja po kontakto su vandeniu, yra tipiškas PV simptomas. Kai kuriems pacientams niežėjimo sunkumas yra nepakeliamas, kelia rimtą susirūpinimą, mažina gyvenimo kokybę. Niežulio patogenezė nėra visiškai aiški, manoma, kad jo atsiradimas yra susijęs su uždegiminių mediatorių aktyvavimu ir išsiskyrimu odos audinių bazofilais. Niežėjimo valdymas sergant PV dažnai yra sudėtingas. Simptominiais tikslais naudojami antihistamininiai vaistai.

raminamieji vaistai, tokie kaip ciproheptadinas (Peritol®) arba hidroksizinas (Atarax®), antidepresantai (paroxetine-Rexetin®) arba psoralenas su ultravioletiniu odos švitimu. IFN-a preparatai, įskaitant pegiliuotus, gali turėti patogenetinį poveikį niežėjimui. Tyrimo RESPONSE metu, vartojant ruk-solitinibą, beveik visų (97 %) pacientų niežėjimo sunkumas sumažėjo.

ANTRINĖ POPOLITEMINĖ MIELOFIBROZĖ

Užsitęsęs kraujodaros ląstelių proliferacija PV po visiškos kaulų čiulpų hiperplazijos sukelia fibrozę ir aktyvių kaulų čiulpų pakeitimą retikulino ir kolageno skaidulomis, o vėliau – osteosklerozę – antrinės popoliciteminės mielofibrozės vystymąsi. Popoliciteminės mielofibrozės baigties tikimybė yra apie 0,5% per metus. Su plėtra

antrinė mielofibrozė, galima pastebėti naujų sindromų papildymą: naviko intoksikacija, ekstrameduliarinė proliferacija, anemija, infekcinės komplikacijos, hemoraginis sindromas.

Apsinuodijimas naviku. Apsinuodijimo nuo naviko simptomai (karščiavimas, gausus prakaitavimas ir svorio kritimas) apriboja kasdienį gyvenimą ir pablogėja

gerinti pacientų gyvenimo kokybę. Tradicinė terapija hidroksikarbamido pavidalu, kaip taisyklė, šiek tiek sumažina apsinuodijimo naviku sunkumą, tačiau visiškai jo nesustabdo. Didelį poveikį turi gliukokortikoidų ir imunomoduliatorių bei jų derinių vartojimas, dėl kurių nemaža dalis pacientų sumažėja citokinų sekrecijos sutrikimai ir pagerėja jų būklė. Šiuo metu veiksmingiausi vaistai, turintys įtakos priešuždegiminių citokinų kiekiui, yra Januskinazės inhibitoriai, tai patvirtino COMFORT-II tyrimas, kurio metu buvo lyginamas gydymo ruksolitinibu ir standartinių terapijų poveikis. Ruksolitinibo grupėje gautas statistiškai reikšmingas intoksikacijos simptomų sunkumo sumažėjimas ir gyvenimo kokybės rodiklių pagerėjimas, o standartinė terapija šiems rodikliams reikšmingos įtakos neturėjo.

ekstrameduliarinis proliferacija. Sergant mielofibroze, hematopoezės židiniai gali išsivystyti už kraujodaros organų ribų. Be kepenų ir blužnies, pilvaplėvėje gali atsirasti ekstramedulinių hematopoezės židinių, kai išsivysto ascitas, plaučiuose su plaučių hipertenzija ir eksudaciniu pleuritu, limfmazgiuose, padidėjus ir suspaudus pagrindinius organus ir kraujagysles, krūtinės ląstos ir juosmens. stuburas su galimu nugaros smegenų suspaudimu, galūnės su kompresiniais nerviniais kamienais ir neuropatinis skausmas. Ekstramedulinės hematopoezės zonų atsiradimą lydi organo struktūros pažeidimas ir kraujagyslių kraujotakos pažeidimas (portalinė hipertenzija, eksudacinis pleuritas ir ascitas). Jei yra besimptomių ekstramedulinės kraujodaros židinių, sisteminio gydymo nereikia. Veiksmingiausia šių komplikacijų prevencijos ir patogenetinio gydymo priemonė gali būti imunomoduliatoriai kartu su gliukokortikoidais ir januskinazės inhibitoriais. Vietinių klinikinių simptomų, susijusių su ekstrameduliariniais pažeidimais, buvimas yra indikacija vietinei spindulinei terapijai mažomis dozėmis (vienkartinė 1 Gy dozė, kurso dozė 10 Gy). Skysčiui susikaupus ertmėse, galima naudoti pleuros punkcijas ir paracentezę su pleurodeze. Blužnies padidėjimas dėl ekstramedulinės hematopoezės

yra vienas dažniausių mielofibrozės pasireiškimų ir gali būti didelė pacientų gydymo problema. Be fizinių simptomų, tokių kaip padidėjimas ir pilvo pūtimas, ankstyvas sotumo jausmas ir pilvo skausmas, splenomegalija gali sukelti blužnies infarktą, pilvo organų suspaudimą ir portalinę hipertenziją. Hipersplenizmo sindromas dėl didelio kraujo kiekio sekvestracijos, autoimunizacijos išsivystymas padidina citopenijų sunkumą. Splenomegalija gali būti gydoma vaistais arba operacija. Dažniausiai vartojamas hidroksikarbamidas, dėl kurio gali sumažėti blužnis, tačiau januskinazės inhibitorių (ruksolitinibo) vartojimas yra daug veiksmingesnis, todėl beveik visiems pacientams pastebimas ir nuolatinis splenomegalijos sumažėjimas. Splenektomija yra alternatyva medikamentiniam gydymui, kai gydymas vaistais yra neveiksmingas arba blogai toleruojamas. Blužnies pašalinimo indikacijos yra didžiulė splenomegalija, kacheksija, portalinė hipertenzija su stemplės ir skrandžio venų varikoze, anemija su priklausomybe nuo kraujo perpylimo. Tačiau padidėjusi blužnis, esanti portalinė hipertenzija, gretutinės citopenijos ir hemostazės sutrikimai sukelia didelių sunkumų atliekant operaciją ir 3050% pacientų sukelia pooperacines komplikacijas, o 5-10% - mirtį. Spindulinė terapija blužnies srityje gali vidutiniškai sumažinti klinikinius simptomus ir blužnies dydį pacientams ir taikoma, kai gydymas vaistais yra neveiksmingas ir splenektomija neįmanoma arba jos atsisakoma. Gydomasis spindulinės terapijos poveikis visiškai nepanaikina patologinių simptomų, yra nestabilus ir trunka tik kelis mėnesius. Švitinimas, kaip taisyklė, padidina citopeniją, dėl kurios miršta apie 10-15% pacientų. Tuo pačiu metu spindulinė terapija sukelia vietinės fibrozės vystymąsi ir sukibimą su pilvaplėve bei gretimais organais, o tai vėliau labai apsunkina splenektomiją techniškai.

Anemija. Viena dažniausių mielofibrozės komplikacijų yra anemija, kuri dažnai stebima ligos pradžioje ir yra priežastis, dėl kurios pacientas turi apsilankyti pas hematologą ir diagnozuoti PMF. Anemijai ištaisyti

norint pakeisti trūkumą ir išvengti gyvybei pavojingų būklių, dažnai reikia griebtis raudonųjų kraujo kūnelių perpylimo. PMF anemija gali būti polietiologinio pobūdžio ir, be kita ko, atsirasti dėl vitaminų ir mikroelementų trūkumo, taip pat dėl ​​gretutinės patologijos. Norint ištaisyti mažakraujystę, būtina atlikti išsamų geležies trūkumo tyrimą ir koregavimą, vitaminų, eritropoetino preparatų įvedimą, jei jo nepakanka. Esant splenomegalijai ir hipersplenizmo sindromui, po splenektomijos gali būti stebimas vidutinio hemoglobino kiekio padidėjimas.

infekcinės komplikacijos. Leukopenija ir neutropenija, kurios kartais yra antrinės mielofibrozės apraiškos, padidina infekcinių komplikacijų dažnį. Infekciniai procesai pacientams, sergantiems mielofibroze, atsiranda dėl antrinio imunodeficito ir dažnai vyksta netipiškai. Infekcinių komplikacijų diagnozė grindžiama nuodugniu anamnezės rinkimu, nustatant galimą infekcijos židinį, atliekant išsamų vietinį tyrimą, įskaitant organų struktūros vizualizavimą (radiacinės diagnostikos ir endoskopijos metodus) ir medžiagos rinkimą patogenui nustatyti. (išplovimai, biologinių skysčių tyrimas ir kt.). Prieš nustatant patogeną, pacientams, dėl dažno kombinuoto imunodeficito, turi būti paskirta empirinė antibiotikų terapija, naudojant antibiotikus, apimančius visą infekcinių ligų sukėlėjų spektrą didžiausiomis dozėmis. Jei poveikis nepakankamas, būtina skirti kitus antibiotikus ar jų derinį, atsižvelgiant į klinikinius duomenis ir mikrofloros tyrimų rezultatus dėl jautrumo antibiotikams. Nustačius ligos sukėlėją ir nustačius jo individualų jautrumą, gydymas antibiotikais turėtų būti racionalizuojamas, pasirenkant veiksmingiausią vaistą.

Su infekcinėmis komplikacijomis, atsiradusiomis neutropenijos fone, galima naudoti

G-CSF skyrimas 5 mcg/kg per parą, taip pat žmogaus imunoglobulinas 0,2-0,5 g/kg dozėmis 3-5 dienas ir plazmaferezė detoksikacijai ir vaisto jautrumui pagerinti.

Trombocitopenija ir hemoraginis sindromas. Trombocitopenija po trombocitinės mielofibrozės gali pasireikšti esant sunkiai kaulų čiulpų fibrozei ir kraujodaros išsekimui. Tam tikrą indėlį į hemoragijų vystymąsi taip pat daro antrinė koagulopatija, susijusi su sutrikusia kepenų krešėjimo faktorių gamyba dėl parenchimos pažeidimo dėl ekstramedulinės kraujodaros židinių ir portalinės hipertenzijos. Terapinė trombocitopenijos taktika turėtų būti nukreipta į trombocitopenijos priežasties pašalinimą ir hemoraginio sindromo prevenciją. Trombocitopenijos priežastys gali būti trombocitų gamybos sumažėjimas ir padidėjęs jų sunaikinimas. Komplikacijų prevencija turi būti skirta kraujagyslių sienelių būklei gerinti, skiriant vitamino C, rutino, natrio etamsilato ir šalinti rizikos veiksnius – normalizuoti veninį spaudimą (sumažinti portalinę hipertenziją beta adrenoblokatoriais, kalcio kanalų blokatoriais, kraujagysles apeiti), užkirsti kelią gleivinei. pažeidimai (nosies gleivinės drėkinimas, sekretolitikai, skirti išvengti opų susidarymo, vietinė hemoroidinių venų mazgų terapija). Trombocitų koncentrato perpylimas turi trumpalaikį poveikį ir patartinas tik esant hemoraginiam sindromui arba esant didelei kraujavimo rizikai, be to, perpylus daugkartinius perpylimus, dėl autoimunizacijos gali išsivystyti atsparumas perpylimams. Norint ištaisyti DIC ir hemostazės plazmos jungties sutrikimus, taip pat naudojamas šviežios šaldytos plazmos perpylimas tinkamomis dozėmis ir rekombinantinių krešėjimo faktorių įvedimas.

BAST TRANSFORMACIJA

Ilgalaikis IP naviko klono, turinčio genetinį nestabilumą, proliferacija gali sukelti papildomų mutacijų kaupimąsi ir galutinės ligos stadijos - blastinės transformacijos - vystymąsi. Progresyvus

Per pirmuosius 5 ligos metus ligos progresavimas į blastinės transformacijos fazę stebimas 0,34% visų pacientų per metus, o ligos trukmė - iki 1,1% kasmet. daugiau nei 10 metų.

Laikas nuo ligos pradžios iki transformacijos į sprogimo krizę gali labai skirtis nuo kelių iki dešimtmečių. Sprogimo transformacijos išsivystymo laikas skiriasi dėl ligos nevienalytiškumo, taip pat dėl ​​netikslumo nustatant ligos pradžios laiką. Patikros priemonės, padedančios užkirsti kelią blastinei ligos krizei, dėl nepakankamų žinių apie jos atsiradimo mechanizmus, dar nėra sukurtos. Ruksolitinibas, kuris parodė šį poveikį PMF gydymo tyrimuose, gali būti daug žadanti priemonė sumažinti blastų transformacijos greitį.

Išsivysčius blastinei transformacijai, prognozė yra nepalanki, vidutinis išgyvenamumas yra keli mėnesiai. Terapijos taktika nustatoma atsižvelgiant į pacientų amžių ir kartu

esama patologija. Pacientams, kurių bendra somatinė būklė išsaugoma, gali būti bandoma atlikti kursinę chemoterapiją pagal ūminės leukemijos gydymo schemas, kurios nedidelei daliai pacientų suteikia laikiną poveikį. Kai pasiekiamas indukcinės chemoterapijos efektas siekiant pailginti gyvenimo trukmę, galima atlikti allo-TKM. Senyviems pacientams, kuriems yra reikšmingų PV gretutinių ligų ir trombozinių komplikacijų, patartina atlikti tramdomąją paliatyviąją monochemoterapiją ir skirti mažas gliukokortikoidų dozes. Šios priemonės skirtos naviko augimo slopinimui ir komplikacijų (hemokomponentų perpylimo, infekcinių komplikacijų gydymo ir kt.) palengvinimui, siekiant pagerinti paciento gyvenimo kokybę.

PASIRINKTOS KLINIKINĖS SITUACIJOS IP

NĖŠTUMAS

Į plačią praktiką pradėjus taikyti molekulinių genetinių žymenų (JAK2V611F) nustatymą, buvo galima nustatyti nemažą dalį jaunų pacientų, sergančių PV. Kraujo reologijos pažeidimas PV sukelia placentos kraujotakos mikrocirkuliacijos patologiją ir apsunkina nėštumo eigą. Nėštumas sergantiesiems PV dažnai komplikuojasi persileidimu, ankstyvais persileidimais, placentos nepakankamumu, vystymosi sulėtėjimu, preeklampsija, venų tromboze, ypač pogimdyminiu laikotarpiu, dažniau pacientams, kuriems anksčiau buvo trombozės. Trombozės atsiradimo rizika nėštumo metu yra 3-5%. Nėštumo metu pacientei, sergančiai PV, pirmiausia reikia nustatyti nėštumo komplikacijų riziką, atsižvelgiant į trombozės buvimą ar nebuvimą, ankstesnių nėštumų persileidimą.

Acetilsalicilo rūgšties vartojimas nėščioms moterims, kurioms gresia preeklampsija, buvo ištirtas didelio daugiacentrio tyrimo metu ir nustatyta, kad jis yra saugus ir rekomenduojamas jo profilaktikai. Nefrakcionuoto ir mažos molekulinės masės heparino naudojimas

log turi teigiamą naudojimo patirtį ir ypač rekomenduojamas paskutinėmis nėštumo savaitėmis ir per 4-6 savaites po gimdymo. Siekiant išvengti padidėjusio kraujo netekimo gimdymo metu, heparino vartojimą rekomenduojama nutraukti likus 12 valandų iki numatomo gimdymo ir tęsti kitą dieną po gimdymo.

Hemoeksfuzija (eritrocitaferezė) ir citoredukcinis gydymas rekomenduojamas esant trombozei anamnezėje, taip pat pasikartojant persileidimui ir vaisiaus augimo sulėtėjimui. Nėštumo metu hidroksikarbamido vartoti nerekomenduojama, nes yra įrodytas teratogeninis poveikis. Anagrelidas gali prasiskverbti per placentą, jo poveikis vaisiaus vystymuisi nežinomas, todėl nėštumo metu jo vartoti nerekomenduojama. Saugiausias vaistas citoredukcijai nėščioms PI yra IFN-a preparatai. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie jo naudojimą siekiant sumažinti PV komplikacijų ir nėštumo komplikacijų riziką. Apskritai rekomendacijos dėl nėštumo valdymo pacientams, sergantiems LIL, pateiktos lentelėje. vienuolika .

11 lentelė

Nėštumo valdymo strategija pacientams, sergantiems CKD

Nėštumo rizika Terapija

Maža rizika Išlaikyti hematokritą mažesnį nei 45% arba 2 trimestro hematokritą; antitrombocitiniai vaistai (mažos acetilsalicilo rūgšties ar kitų vaistų nuo netoleravimo dozės); mažos molekulinės masės heparinų po gimdymo 6 savaites

Didelė rizika* Mažos rizikos intervencijos, papildytos: Jei anksčiau buvo sunki trombozė arba sunkios nėštumo komplikacijos: mažos molekulinės masės heparinai viso nėštumo metu. Jei trombocitų kiekis yra didesnis nei 1500 x 109/l, skiriamas alfa interferonas. Jei praeityje buvo kraujavimas: vartokite interferoną, neskirkite acetilsalicilo rūgšties.

*didelės nėštumo rizikos požymiai: buvusi venų ar arterijų trombozė, kraujavimas, susijęs su ŠKL, ankstesnio nėštumo komplikacijos (pasikartojantis ankstyvas persileidimas, intrauterinis augimo sulėtėjimas, placentos funkcijos sutrikimas, persileidimai, priešlaikinis gimdymas, sunki preeklampsija, sunkus gimdymas ar kraujas po gimdymo). netekimas), hipertrombocitozė daugiau nei 1500 x 109/l

CHIRURGINĖS INTERVENCIJOS PACIENTUOMS, SERGANČIŲ PV

PV buvimas padidina chirurginių intervencijų komplikacijų riziką: mirštamumas dėl trombozės siekia 7,7 proc., mirštamumas dėl kraujavimo – 7,3 proc., o chirurginis – 1,6 proc. Planuojant chirurgines intervencijas visiems pacientams, sergantiems PV, patartina iš anksto normalizuoti hematokritą ir trombocitų skaičių taikant hemoeksfuziją (eritrocitaferezę ir trombocitųferezę) ir (arba) citoredukcinį gydymą. Likus 7-10 dienų iki operacijos, planuojamas antitrombocitinių ir citoredukcinių vaistų atšaukimas. Visiems pacientams, sergantiems PV virš 12

valandos prieš operaciją ir pooperaciniu laikotarpiu profilaktiškai rekomenduojama skirti mažos molekulinės masės heparinų. Atsižvelgiant į tai, kad PV padidina tiek trombozinių, tiek hemoraginių komplikacijų riziką, esant stabiliai hemostazei ir užgijus chirurginėms žaizdoms, antitrombocitinių preparatų ir citoredukcinio gydymo atnaujinama kuo greičiau. Norint pašalinti riziką ir laiku koreguoti komplikacijas pooperaciniu laikotarpiu, patartina stacionariai stebėti pacientą kasdien stebint kraujo rodiklius.

IŠVADA

Pastaraisiais metais padaryta didelė pažanga iššifruojant PV patogenezės molekulinius genetinius mechanizmus, nustatytas JAK-STAT signalizacijos kelio vaidmuo. Ženkliai pagerėjo diagnostikos kokybė, sukurti nauji ligos diagnostikos kriterijai, atsako į gydymą stebėjimas ir vertinimas. Šiuo metu yra nustatyti nukreiptos patogenetinės terapijos molekuliniai taikiniai ir gauti įrodymai.

Naujos tikslinių vaistų klasės PV gydymui veiksmingumo ir saugumo įrodymai.

Tipiška ligos eiga susijusi su mikrocirkuliacijos sutrikimų simptomų atsiradimu. Liga nustatoma kreipiantis į hematologą dėl klinikinės kraujo analizės nukrypimų profilaktinio tyrimo metu arba po trombozės ir tromboembolijos.

PV diagnozė nustatoma remiantis klinikinių duomenų ir laboratorinių bei instrumentinių tyrimų rezultatų deriniu. Iššifravus molekulinę genetinę ligos patogenezę ir praktiškai įdiegus JAK2 geno mutacijų nustatymą, diagnozės tikslumas gerokai pagerėjo. Diagnozei patikrinti tarptautinė PV diagnostikos ir gydymo darbo grupė parengė naujus PSO patvirtinimo diagnostinius kriterijus.

Laiku diagnozavus ir tinkamai gydant, užkertant kelią kraujagyslių komplikacijoms ir hematokritui, ligos apraiškos pacientų gali nevarginti daugelį metų. Pagrindiniai trombozės rizikos veiksniai yra amžius ir trombozės istorija. Kai liga ilgai trunka, kai kuriems pacientams gali pasireikšti antrinė popoliciteminė mielofibrozė arba progresuoti į blastinės transformacijos fazę.

Šiuo metu PI terapijos tikslas – sustabdyti ligos progresavimą ir palengvinti jos simptomus, siekiant pagerinti pacientų gyvenimo kokybę. Taikant teisingą požiūrį į gydymą ir stebint jo rezultatus, pacientų, sergančių PV, gyvenimo trukmė neturėtų skirtis nuo gyventojų. PV sergančių pacientų gydymas turi būti atliekamas prižiūrint hematologui, stebint jo rezultatus pagal standartinius atsako vertinimo kriterijus. Gydymo metodo pasirinkimas turėtų būti pagrįstas galimos gydymo naudos ir šalutinio poveikio rizikos konkrečiam pacientui įvertinimu.

Gauti nauji PV patogenezės duomenys buvo pagrindas kuriant ir įdiegiant į praktiką naujų vaistų klasių (Janus kinazės inhibitorių) gydymą, kurie pasižymėjo dideliu efektyvumu ir saugumu net esant atsparumui ankstesniam gydymui.

LITERATŪRA

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Diagnostiniai kriterijai ir šiuolaikiniai pirminės mielofibrozės gydymo metodai.

2. Bessmelcevas S. S., Zamotina T. B. Eritrocitaferezės įtaka kairiosios širdies būklei pacientams, sergantiems vera policitemija pagal echokardiografiją // Klinikinė medicina.- 1995.- Nr. 4.- P. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmelcevas S. S., Abdulkadyrov K. M., Goncharov Ya.

4. Demidova A. V., Kotsyubinsky N. N., Mazurovas V. I. Eritremija ir antrinė eritrocitozė. - Sankt Peterburgas: SPbMAPO leidykla, 2001. - 228 p.

5. 2006 m. atnaujintas ASCO praktikos rekomendacijos dėl baltųjų kraujo kūnelių augimo faktorių naudojimo: gairių santrauka // Oncology Practice žurnalas.- 2006.- T. 2, Nr.4.- P. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektroninis išteklius] (žiūrėta 2015 01 29).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. ir kt. Trombofiliniai genotipai, natūralūs antikoaguliantai ir plazmos homocisteinas sergant mieloproliferaciniais sutrikimais: ryšys su splanchninės venos tromboze ir arterijų liga // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, Nr.2.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. ir kt. Kariotipiniai mielofibrozės anomalijos po polycythemia vera // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotipo ir molekulinės citogenetinės policitemijos tyrimai // Curr Hematol Rep.- 2005.- Vol. 4, N 3.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. ir kt. Vera policitemija. Klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 141 pacientas // Blut.- 1989.- T. 59, Nr.6.- P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. ir kt. Budd-Chiari sindromas ir kitų pilvo kraujagyslių trombozė sergant lėtinėmis mieloproliferacinėmis ligomis // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, Nr.16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. ir kt. Sergamumo policitemija tarp Minesotos grafystės Olmstedo grafystės gyventojų tendencijos, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, Nr.2.- P. 89-93.

13. Askie L. M., Duley L., Henderson-Smart D. J. ir kt. Antitrombocitinės medžiagos preeklampsijos prevencijai: individualių pacientų duomenų metaanalizės // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Profilaktinės antimikrobinės medžiagos ir kūno rengybos svarba // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. ir kt. Imetelstat greitai sukelia ir palaiko reikšmingus hematologinius ir molekulinius atsakus pacientams, sergantiems esmine trombocitemija (ET), kurie yra atsparūs arba netoleruoja ankstesnio gydymo: preliminarūs II fazės rezultatai // ASH metinio susirinkimo santraukos.- 2012 tomas. 120, Nr.21.- P. 179.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. ir kt. Filadelfijos neigiami klasikiniai mieloproliferaciniai navikai: kritinės koncepcijos ir valdymo rekomendacijos iš European LeukemiaNet // Klinikinės onkologijos žurnalas.- 2011.- Vol. 29, Nr.6.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. ir kt. Uždegimas ir trombozė esant esminei trombocitemijai ir policitemijai: skirtingas C reaktyvaus baltymo ir pentraksino vaidmuo 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. ir kt. Trombohemoraginės komplikacijos 101 mieloproliferacinių sutrikimų atveju: ryšys su trombocitų skaičiumi ir funkcija // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, Nr.11.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Citoredukcinės terapijos indikacijos sergant polycythemia vera ir esencine trombocitemija // Hematologija.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. ir kt. Esminės trombocitemijos ir policitemijos atsako kriterijai: Europos LeukemiaNet konsensuso konferencijos rezultatas // Blood.- 2009.- Vol. 113, Nr.20.- P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. ir kt. Patikslinti atsako į policitemiją ir esminę trombocitemiją kriterijai: ELN ir IWG-MRT konsensuso projektas // Blood.- 2013.- Vol. 121, Nr.23.- P. 4778-4781.

22. Baxter E. J., Scott L. M., Campbell P. J. ir kt. Įgyta tirozino kinazės JAK2 mutacija sergant žmogaus mieloproliferaciniais sutrikimais // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. ir kt. Esminės trombocitemijos. Klinikiniai evoliuciniai ir biologiniai duomenys // Vėžys.- 1986.- T. 58, Nr.11.- P. 2440-2447.

24. Berk P. D., Goldberg J. D., Silverstein M. N. ir kt. Padidėjęs ūminės leukemijos dažnis sergant policitemija Vera, susijusiu su chlorambucilo terapija // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, Nr.8.- P. 441-447.

25. Berlin N. Policitemijų diagnostika ir klasifikacija // Semin Hematol.- 1975.- T. 12.- P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Pagrindinės kraujagyslių komplikacijos esant esminei trombocitemijai: prognozuojamųjų veiksnių tyrimas 148 pacientų serijoje // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- P. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. ir kt. Greitas JAK2 V617F alelio naštos pašalinimas pacientams, sergantiems pažengusia policitemija (PV) kombinuoto terapijos su ruksolitinibu ir alfa-2a interferonu metu // Kraujas.- 2013.- t. 122, Nr.21.- P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. ir kt. Galimas kombinuotas gydymas interferonu ir JAK1-2 inhibitoriumi: koncepcijos įrodymas, greitai sumažinant JAK2V617F alelio naštą sergant polycythemia vera // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Įgyta von Willebrand liga pacientams, kuriems yra didelis trombocitų skaičius // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, Nr.05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. ir kt. Padidėjęs trombocitų skaičius kaip nenormalaus von Willebrand faktoriaus multimero pasiskirstymo plazmoje priežastis // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. ir kt. Suaugusiųjų "idiopatinė" ekstrahepatinė venų trombozė // Virškinimo ligos ir mokslai.- 1992.- T. 37, N 3.- P. 335-339.

32. Cervantes F., Passamonti F., Barosi G. Gyvenimo trukmė ir prognostiniai veiksniai klasikiniame BCR// ABL-negative myeloproliferative disorders // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, Nr.5.- P. 905-914.

33. Servantesas F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. ir kt. Trejų metų veiksmingumo, saugumo ir išgyvenamumo išvados iš COMFORT-II, 3 fazės tyrimo, kuriame ruksolitinibas buvo lyginamas su geriausiu turimu mielofibrozės gydymu // Blood.- 2013.- Vol. 122, Nr.25.- P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., JAK2 inhibitorių atnaujinimas mieloproliferacinėje neoplazmoje // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2.-P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. ir kt. CXCL12 apdorojimo įtaka CD34+ ląstelių migracijai sergant mieloproliferaciniais navikais // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. ir kt. Trombozinės ir hemoraginės komplikacijos esant esminei trombocitemijai. Retrospektyvus 103 pacientų tyrimas // Vėžys.- 1991.- T. 67, Nr.11.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. ir kt. Žmogaus JAK2 genominė organizacija ir jo JH2 domeno mutacijų analizė sergant leukemija // Citogenetiniai ir genomo tyrimai.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. ir kt. Hidroksikarbamidas pacientams, sergantiems esmine trombocitemija ir didele trombozės rizika // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, Nr.17.- P. 1132-1137.

39. Dameshek W. Redakcija: kai kurios spekuliacijos dėl mieloproliferacinių sindromų // Kraujas.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. ir kt. Mutation in TET2 in Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22.-P. 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai "t Y., Casadevall N. ir kt. Suaugusiųjų vartų arba kepenų venų trombozės priežastis: daugelio kartu veikiančių veiksnių vaidmuo // Hepatologija.- 2000.- 31 tomas, N 3.- P. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Trombosis and hemorrhage in polycythaemia vera and essential thrombocythaemia // British Journal of Hematology.- 2005.- Vol. 128, N 3.- P. 275-290.

43. Ernst T., Chase A. J., Score J. ir kt. Inaktyvuojančios histono metiltransferazės geno EZH2 mutacijos sergant mieloidiniais sutrikimais // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, Nr.8.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. ir kt. Polimorfonuklearinių leukocitų aktyvacija ir hemostazė pacientams, sergantiems esencialine trombocitemija ir policitemija // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- P. 4261-4266.

45 Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. ir kt. Didelis hiperhomocisteinemijos paplitimas dėl ribinio kobalamino arba folio rūgšties trūkumo sergant lėtiniais mieloproliferaciniais sutrikimais // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- P. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. ir kt. Jak2 tirozino fosforilinimas JH2 domene slopina citokinų signalizaciją // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, Nr.11.- P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kaip aš gydau sergančius policitemija // Kraujas.- 2007.- T. 109, Nr.12.- P. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. ir kt. Nuo veiksmingumo iki saugumo: Polycythemia Vera tyrimo grupės ataskaita apie hidroksikarbamidą pacientams, sergantiems polycythemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. ir kt. Anagrelidas: ilgalaikio veiksmingumo, saugumo ir leukemogeninio potencialo, sergant mieloproliferaciniais sutrikimais, analizė // Leukemia Research.- Vol. 29, Nr.5.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. ir kt. Homocisteino lygis sergant vera policitemija ir esmine trombocitemija // British Journal of Hematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Mažos molekulinės masės heparinai, skirti tromboprofilaktikai ir venų tromboembolijos gydymui nėštumo metu: sisteminga saugumo ir veiksmingumo apžvalga // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Filadelfijos neigiamų lėtinių mieloproliferacinių sutrikimų valdymas nėštumo metu // Blood Reviews.- Vol. 22, Nr.5.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: 1213 pacientų, stebėtų 20 metų, gamtos istorija // Vidaus ligų metraštis.- 1995.- T. 123, Nr.9.- P. 656-664.

54 Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. ir kt. Sureguliuota mikroRNR-16 ekspresija prisideda prie nenormalios eritropoezės pacientams, sergantiems policitemija // 50-ojo ASH metinio susirinkimo tezės.- 2010.- P. 179.

55. Hoffman R, Bosswel S., Hematology. Pagrindiniai hematologijos principai ir praktika. Pagrindiniai principai ir praktika / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, redaktorius // Churchill Livingstone: Niujorkas.- 1995.- P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Heliums J. D. Žmogaus kraujo trombocitų agregacijos ir dezagregacijos kinetika: III dalis. Trombocitų agregatų dezagregacija veikiant šlyties įtempiams // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. ir kt. Tromboprofilaktika nekontroliuojamu vidutinės dozės mažos molekulinės masės heparinu nėštumo metu, kai buvo buvęs arterijų ar venų trombozės įvykis // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, Nr.8.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. ir kt. Klopidogrelio poveikis trombocitų agregacijai ir fibrinogeno koncentracijai plazmoje pacientams, sergantiems smegenų ar vainikinių arterijų ateroskleroze // Klinikinė ir taikomoji trombozė/hemostazė.- 2002.- t. 8, Nr.2.- P. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Nekontroliuojama trombocitozė sergant lėtiniais mieloproliferaciniais sutrikimais // British Journal of hematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. ackson N., Burt D., Crocker J. ir kt. Odos putliųjų ląstelių policitemijos ryšys su niežulio patogeneze ir gydymu // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. ir kt. Unikali kloninė JAK2 mutacija, sukelianti konstitucinį signalizavimą, sukelia polycythaemia vera // Gamta.- 2005.- Vol. 434, Nr.7037.- P. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. ir kt. Padidėjęs cirkuliuojančių trombocitų ir leukocitų agregatų kiekis, esant mieloproliferaciniams sutrikimams, yra susijęs su ankstesne tromboze, trombocitų aktyvacija ir trombocitų skaičiumi // European Journal of Hematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- P. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. ir kt. Padidėjęs trombocitų aktyvavimas ir nenormalus membranos glikoproteinų kiekis ir persiskirstymas esant mieloproliferaciniams sutrikimams // British Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Jones A. V., Chase A., Silver R. T. ir kt. JAK2 haplotipas yra pagrindinis mieloproliferacinių navikų vystymosi rizikos veiksnys // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.-P. 446-449.

65. Jones A. V., Kreil S., Zoi K. ir kt. Plačiai paplitusi JAK2 V617F mutacija sergant lėtiniais mieloproliferaciniais sutrikimais // Kraujas.- 2005.- t. 106, Nr.6.- P. 2162-2168.

66 Jost E., Do O N., Dahl E. ir kt. Epigenetiniai pokyčiai papildo JAK2 tirozino kinazės mutaciją pacientams, sergantiems BCR / / ABL neigiamais mieloproliferaciniais sutrikimais. // Leukemija.- 2007.- T. 21, N3.-P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Sergamumas ir mirtingumas dėl atsitiktinės splenektomijos // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. ir kt. Ilgalaikis hematologinės evoliucijos paplitimas trijuose perspektyviuose Prancūzijos hidroksiurėjos ir pipobromano tyrimuose sergant policitemija Vera ir esmine trombocitemija // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, Nr.04.- P. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. ir kt. Nehepatospleninė ekstramedulinė hematopoezė: susijusios ligos, patologija, klinikinė eiga ir gydymas // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, Nr.10.- P. 1223-1233.

70. Kralovics R., Teo S.-S., Buser A. S. ir kt. Pakitusi genų ekspresija sergant mieloproliferaciniais sutrikimais koreliuoja su signalizacijos aktyvavimu Jak2 V617F mutacija // Blood.- 2005.- Vol. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. ir kt. Padidėjusi policitemijos, esminės trombocitemijos ir mielofibrozės rizika tarp 24 577 pirmojo laipsnio giminaičių iš 11 039 pacientų, sergančių mieloproliferaciniais navikais Švedijoje // Blood.- 2008.- Vol. 112, Nr.6.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Trombozė ir kraujavimas sergant polycythemia vera ir esmine trombocitemija: patogenetiniai mechanizmai ir prevencija // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 19, N 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. ir kt. Leukocitozė kaip pagrindinis trombozės rizikos veiksnys pacientams, sergantiems vera policitemija // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. Europos bendradarbiavimas dėl mažų dozių aspirino sergant policitemija (ECLAP): atsitiktinis tyrimas // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, N05.-P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. ir kt. Mažų dozių aspirino veiksmingumas ir saugumas sergant polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Kraujavimas ir trombozė sergant mieloproliferaciniais sutrikimais:

mechanizmai ir gydymas // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, Nr.3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G. Patrignani P. ir kt. Padidėjusi tromboksano biosintezė pacientams, sergantiems polycythemia vera: aspirino slopinamos trombocitų aktyvacijos in vivo įrodymai // Blood.- 1992.- Vol. 80, Nr.8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, Nr.12.- P. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferonas a gydant polycythemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. ir kt. Tirozino kinazės JAK2 mutacija aktyvinanti policitemiją, esminę trombocitemiją ir mieloidinę metaplaziją su mielofibroze // Cancer Cell.- Vol. 7, Nr.4.- P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. ir kt. NTP-CERHR ekspertų grupės ataskaita apie hidroksikarbamido toksiškumą reprodukcijai ir vystymuisi. Įgimtų defektų tyrimas B dalis // Vystymasis ir dauginimasis.- Toksikologija.- 2007.- T. 80, Nr.4.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. ir kt. JAK2V617F sukeltai transformacijai reikalinga homodimerinio I tipo citokinų receptoriaus ekspresija // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of the United States.- 2005.- Vol. 102, Nr.52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Trombozė ir hemoragija sergant trombocitoze: didelės pacientų grupės įvertinimas (357 atvejai) // Medicinos žurnalas.- 1991.- T. 22, N 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. ir kt. Kraujagyslių ir neoplastinė rizika didelėje pacientų, sergančių policitemija, grupėje // Klinikinės onkologijos žurnalas.- 2005.- T. 23, Nr.10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. ir kt. Cardiovascular Events and Intensity of Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. ir kt. Cirkuliuojančių CD34+, CD133+ ir kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių 2-teigiamos endotelio progenitorinės ląstelės sergant mielofibroze su mieloidine metaplazija // Klinikinės onkologijos žurnalas.- 2005.- t. 23, N24.-P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. ir kt. Leukemogeninė terapijos hidroksikarbamidu, kaip vienintelio preparato, rizika sergant vera policitemija ir esmine trombocitemija: N- ir K-ras mutacijos ir mikrosatelitų nestabilumas 5 ir 7 chromosomose 69 pacientams // Int J Hematol.- 2002.-T. 75, N 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Kritinė mielofibrozės su mieloidine metaplazija patogenetinių mechanizmų apžvalga // Curr Hematol Rep.- 2003.- Vol. 2, N 3.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. Kaip gydyti simptominę splenomegaliją pacientams, sergantiems mielofibroze // Kraujas.- 2009.- T. 113, N 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. ir kt. Įgyti von Willebrand sindromai: klinikiniai požymiai, etiologija, patofiziologija, klasifikacija ir valdymas // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.- D. ​​Polycythemia Vera gydymas: Hidroksikarbamido ir Pipobromano naudojimas 292 pacientams iki 65 metų // Kraujas.- 1997.- T. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Ūminė leukemija ir mielodisplazija pacientams, sergantiems Filadelfijos chromosomos neigiamu lėtiniu mieloproliferaciniu sutrikimu, gydomiems vien hidroksikarbamidu arba hidroksikarbamidu po busulfano // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- P. 26-31.

93. Osler W. Lėtinė cianozė su policitemija ir išsiplėtusiu blužniu: naujas klinikinis subjektas // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Kaip aš gydau polycythemia vera // Kraujas.- 2012.- T. 120.- P. 275-284.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. ir kt. Molekulinės ir klinikinės mieloproliferacinės neoplazmos, susijusios su JAK2 egzono 12 mutacijomis, ypatybės // Blood.- 2011.- Vol. 117.- P. 2813-2816.

96 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. ir kt. Polycythemia vera jauniems pacientams: ilgalaikės trombozės, mielofibrozės ir leukemijos rizikos tyrimas // Blood.- 2003.- Vol. 88.- P. 13-18.

97 Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. ir kt. Pipobromanas yra saugus ir veiksmingas gydymas pacientams, sergantiems esmine trombocitemija, kuriems yra didelė trombozės rizika // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 116, Nr.4.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. ir kt. Gyvenimo trukmė ir prognoziniai išgyvenamumo veiksniai pacientams, sergantiems policitemija ir esmine trombocitemija // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, Nr.10.- P. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheologiniai svarstymai kraujagyslių okliuzinių įvykių patogenezėje Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, Nr.05.- P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmelli P. ir kt. JAK2V617 mutacija sukelia konstitucinį aktyvavimą ir padidėjusį jautrumą agonistams pacientų, sergančių polycythemia vera, bazofilų // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, Nr.11.- P. 1537-1545.

101. Policitemijos gydymas. Panelinė diskusija // Kraujas.- 1968.- T. 32, N 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. ir kt. Pacientų, sergančių vera policitemija arba esmine trombocitemija, vartojančių pegiliuotą interferoną a-2a, molekulinė analizė // Kraujas.- 2013.- T. 122, Nr.6.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. ir kt. Pegiliuoto interferono terapija pacientams, sergantiems Filadelfijos chromosomų neigiamais mieloproliferaciniais sutrikimais // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, Nr.04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Blužnies defliacija ir ne tik: Janus kinazės 2 inhibitorių terapijos privalumai ir trūkumai pacientams, sergantiems mieloproliferaciniais navikais // Vėžys.- 2012.- Vol. 118, N 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Venų trombozės rizikos veiksniai: paplitimas, rizika ir sąveika // Seminarai hematologijoje.- 1997.- T. 34, N 3.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Neigiamas poveikis antiaggregacinei trombocitų terapijai gydant polycythemia vera // Seminarai hematologijoje.- 1986.- T. 23, N 3.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. ir kt. V faktorius Leiden mutacijų pernešimas ir venų tromboembolija sergant polycythemia vera ir esmine trombocitemija // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. ir kt. Pooperaciniai rezultatai pacientams, sergantiems vera policitemija ir esmine trombocitemija: retrospektyvus tyrimas // Blood.- 2007.- Vol. 111, Nr. 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, Nr.9.- P. 828-834.

110. Santos F. P.S., Verstovsek S. JAK2 inhibitoriai: ar jie yra sprendimas? // Klinikinė limfoma mieloma ir leukemija.- 2011.- T. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Kraujavimas ir trombozė sergant mieloproliferaciniais sutrikimais // Kraujas.- 1984.- T. 64, N 1.- P. 1-12.

112 Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. ir kt. Patologinė megakariocitų ir polimorfonuklearinių leukocitų sąveika sergant mielofibroze // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. ir kt. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, Nr.5.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Šuvajevas V., Martynkevičius I. ir kt. Polycythemia Vera - Diagnostikos ir gydymo rezultatų analizė populiacijos lygiu // ELN Frontiers Meeting 2014 m. spalio 16-19 d., Berlynas, Vokietija.- 2014.- P. 36.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced branduoli signaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, Nr.6455. P. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. ir kt. Anagrelido poveikis žmogaus megakariocitopoezei // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​​​Spivak J. L. ir kt. Lytis ir kraujagyslių komplikacijos sergant JAK2 V617F teigiamu mieloproliferaciniu naviku // Trombozė.- 2011.- P. 8.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. ir kt. Polycythaemia rubra vera ir vandens sukeltas niežulys: histamino kiekis kraujyje ir odos fibrinolizinis aktyvumas prieš ir po vandens poveikio // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Ilgalaikis anagrelido vartojimas jauniems pacientams, sergantiems esmine trombocitemija // Blood.- 2001.- Vol. 97, Nr.4.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. ir kt. Naujas su policitemija susijęs SOCS3 SH2 mutantas (SOCS3F136L) negali reguliuoti eritropoetino atsakų // British Journal of Hematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. ir kt. Eritrocitų ir trombocitų vaidmuo hiperkoaguliacijoje sergant policitemija dėl fosfatidilserino poveikio ir mikrodalelių susidarymo // Thrombosis and Heemostasis.- 2013.- Vol. 109, N 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Naujos mutacijos ir jų funkcinė bei klinikinė svarba sergant mieloproliferaciniais navikais: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH ir IKZF1 // Leukemija.- 2010.- Vol. 24, Nr.6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Mielofibrozės su mieloidine metaplazija patogenezė // Klinikinės onkologijos žurnalas.- 2005.- T. 23, Nr.33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Vera policitemija ir esminė trombocitemija: 2013 m. diagnozės, rizikos stratifikacijos ir valdymo atnaujinimas // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, Nr.6.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Pirminė mielofibrozė: 2013 m. diagnozės, rizikos stratifikacijos ir valdymo atnaujinimas // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. ir kt. TET2 mutacijos ir jų klinikinės koreliacijos sergant polycythemia vera, esencine trombocitemija ir mielofibroze // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, Nr.5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. ir kt. Pasiūlymai ir pagrindimas Pasaulio sveikatos organizacijos diagnostinių kriterijų dėl policitemijos, esminės trombocitemijos ir pirminės mielofibrozės peržiūros: ad hoc tarptautinės ekspertų grupės rekomendacijos // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. CALR ir CSF3R mutacijų apžvalga ir pasiūlymas dėl PSO mieloproliferacinių navikų diagnostikos kriterijų peržiūros // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, Nr.7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Mieloproliferacinių navikų klasifikacija ir diagnostika: Pasaulio sveikatos organizacijos 2008 m. kriterijai ir diagnostikos taško algoritmai // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. Kritinis PSO lėtinių mieloproliferacinių sutrikimų klasifikacijos pakartotinis įvertinimas // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. ir kt. Europos konsensusas dėl kaulų čiulpų fibrozės klasifikavimo ir ląsteliškumo įvertinimo // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, Nr.8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Mieloproliferaciniai navikai praėjus 5 metams po JAK2V617F atradimo: koks yra JAK2 inhibitorių terapijos poveikis? // Leukemija ir limfoma.- 2011.- T. 52, Nr.7.- P. 1178-1187.

133. Tororgano G., Mandelli C., Massaro P. ir kt. Gastrodvylikapirštės žarnos pažeidimai sergant polycythaemia vera: Helicobacter pylori dažnis ir vaidmuo // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 117, N1.-P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Trombocitų ir eritrocitų dalyvavimas sienelės trombogenezėje // Niujorko mokslų akademijos metraštis.- 1983.- Vol. 416, N 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arter Trombosis // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.- Vol. 126, Nr.11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Eritromelalgija: patognominė mikrovaskulinė trombozinė komplikacija esant esminei trombocitemijai ir policitemijai Vera // Semin Thromb Hemost.- 1997.- Vol. 23, Nr.04.- P. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Kaip aš gydau polycythemia vera // Kraujas.- 2014.-T. 124, Nr.22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Mielofibrozės valdymas // ASH švietimo programos knyga 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. ir kt. Perspektyvus didelės rizikos policitemijos pacientų identifikavimas pagal JAK2V617F alelių naštą // Leukemija.- 2007.- T. 21, Nr.9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. ir kt. Klinikinės JAK2V617F buvimo ar alelių naštos koreliacijos mieloproliferacinių navikų atveju: kritinis pakartotinis įvertinimas // Leukemija.- 2008.- Vol. 22, Nr.7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Filadelfijos neigiamų mieloproliferacinių sutrikimų molekulinė patofiziologija: be JAK2 ir MPL mutacijų // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, Nr.7.- P. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. ir kt. Epigenetinė mieloproliferacinių navikų terapija: įrodymai ir perspektyvos // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, Nr.8a.- P. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmelli P. ir kt. Klinikinis homozigotinės JAK2V617F mutacijos profilis pacientams, sergantiems policitemija arba esmine trombocitemija // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "accompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // C R Soc Biol (Paryžius).- 1892.- N 44.- P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) mieloidinių navikų klasifikacija.- 2002.- Vol. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. ir kt. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) mieloidinių navikų ir ūminės leukemijos klasifikacijos peržiūra 2008 m.: pagrindimas ir svarbūs pokyčiai // Kraujas.- 2009.- T. 114, Nr.5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. ir kt. Ruksolitinibo veiksmingumas pagal hematokrito kontrolę pacientams, sergantiems policitemija: atsako tyrimo analizė // Blood.- 2014.- Vol. 124, Nr.21.- P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. ir kt. 2 fazės ruksolitinibo, geriamojo JAK1 ir JAK2 inhibitoriaus, tyrimas pacientams, sergantiems pažengusia vera policitemija, kurie yra atsparūs hidroksikarbamidui arba netoleruoja jo // Vėžys.- 2014.- Vol. 120, N 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.- J., Griesshammer M., Masszi T. Prospektyvaus, atsitiktinių imčių, atviro 3 fazės ruksolitinibo (RUX) tyrimo rezultatai policitemija (PV) sergantiems pacientams, atspariems arba netoleruojantiems hidroksikarbamidas (HU): RESPONSE bandymas // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Smegenų kraujotaka ir kraujo klampumas pacientams, sergantiems policitemija dėl hipoksinės plaučių ligos // BMJ - 1981.- Vol. 283, Nr.6293.- P. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​​​Fricke S., Scharf R. E. ir kt. Perspektyvus hemostatinių parametrų tyrimas, susijęs su mieloproliferacinių sutrikimų klinikine eiga // European Journal of Hematology.- 1990.- Vol. 45, Nr.4.- P. 191-197.

152. Weiss H., Witte L., Kaplan K. ir kt. Sandėliavimo baseino trūkumo heterogeniškumas: su granulėmis susietų medžiagų tyrimai su 18 pacientų, įskaitant variantus, kuriems trūksta alfa granulių, trombocitų faktoriaus 4, beta tromboglobulino ir trombocitų kilmės augimo faktoriaus // Blood.-1979.- Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Ilgalaikis mielofibroze sergančių pacientų gydymas ir mieloproliferacinių navikų gydymo ateities kryptys // Current Hematologic Malignance Reports.- 2014.- Vol. 9, Nr.4.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. ir kt. Janus kinazės (Jaks) // Genomo biologija.- 2004.- T. 5, Nr.12.- P. 253.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. ir kt. Netikėtas FERM domeno mutacijų poveikis Jak3 kataliziniam aktyvumui // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, Nr.5.- P. 959-969.

Polycythemia vera (eritremija, Wakez liga, polycythemia erythema) – PV – lėtinė neoplastinė mieloproliferacinė liga, pasireiškianti kamieninių ląstelių pažeidimu, trijų kraujodaros linijų proliferacija, padidėjusia raudonųjų kraujo kūnelių ir kiek mažesniu mastu baltųjų kraujo kūnelių bei trombocitų gamyba. Tam tikroje ligos stadijoje susijungia blužnies mieloidinė metaplazija.

Sergamumas vera policitemija yra maždaug 1 atsitiktinis atvejis 100 000 gyventojų per metus, o pastaraisiais metais pastebima aiški augimo tendencija. Vyrai serga šiek tiek dažniau nei moterys (1,2: 1). Vidutinis pacientų amžius – 60 metų, jaunesni nei 40 metų – tik 5 proc.

Etiopatogenezė. Vera policitemija yra kloninė neoplastinė liga, pagrįsta kraujodaros kamieninių ląstelių transformacija. Kadangi piktybinė transformacija vyksta pluripotentinės kamieninės ląstelės lygmenyje, procese dalyvauja visos trys kraujodaros linijos. Pacientams, sergantiems PV, yra padidėjęs CFU-GEMM (kolonijas formuojančių vienetų - granulocitų, eritroidinių, makrofagų ir megakariocitų) - pirmtakų ląstelių, esančių arti pluripotentinės kamieninės ląstelės, kiekis. Ląstelių kultūroje šios ląstelės aktyviai dauginasi, kai nėra eritropoetino. Žemas eritropoetino kiekis serume yra specifinis PV požymis. Kaulų čiulpuose hiperplazija stebima daugiausia eritroidinių ląstelių, taip pat granulocitinių ir megakariocitinių daigų. Būdingas bruožas yra polimorfinių megakariocitų grupių (nuo mažų iki milžiniškų) buvimas. Diagnozės metu mielofibrozė pastebima retai, tačiau ji ryškiai pasireiškia ilgą laiką. Palaipsniui daugėja retikulino ir kolageno skaidulų, vystosi mielofibrozė, mažėja mielopoezė. Padidėja cirkuliuojančių eritrocitų (MCE) masė, pakyla hematokritas, padidėja kraujo klampumas (žymiai padidėja hemoglobino kiekis kraujyje (nuo 180 g/l ir daugiau), eritrocitų (nuo 6,6 x 10 12/l)) ir hematokrito indeksas (nuo 55 % ir daugiau).Šie faktoriai kartu su trombocitoze sukelia mikrocirkuliacijos sutrikimą ir tromboembolines komplikacijas Lygiagrečiai prisijungia ir blužnies mieloidinė metaplazija Sergant PV specifinio citogenetinio žymens nėra, anomalijos.

Klinikinis vaizdas kinta kartu su ligos eiga ir daugiausia lemia ligos stadija. Buitinėje literatūroje įprasta išskirti keturias PV stadijas, kurios atspindi patologinius procesus, vykstančius pacientų kaulų čiulpuose ir blužnyje.

Etapai:

I - pradinis, besimptomis (5 metai ir daugiau):

blužnis neapčiuopiamas

vidutinio sunkumo eritrocitozė

vidutinė gausa

panmielozė kaulų čiulpuose

galimos kraujagyslių ir trombozės komplikacijos, bet ne dažnos

Išorinės ligos apraiškos – gausybė, akrocianozė, eritromelalgija (deginantis skausmas, parestezija pirštų galiukuose) ir odos niežėjimas po plovimo. Padidėjęs MCE ir atitinkamai cirkuliuojančio kraujo tūris sukelia arterinę hipertenziją. Jei pacientas anksčiau sirgo hipertenzija, tada padidėja kraujospūdis, antihipertenzinis gydymas tampa neveiksmingas. Pasunkėja koronarinės širdies ligos, smegenų aterosklerozės apraiškos. Kadangi MCE laipsniškai didėja, gausėja, didėja eritrocitų ir hemoglobino kiekis, kai kuriems pacientams mikrocirkuliacijos sutrikimo požymiai atsiranda likus 2-4 metams iki diagnozės nustatymo.

II - eritremija, dislokuota (10-15 metų):

A. Be mieloidinės blužnies metaplazijos

sutrikusi bendra būklė

didelė gausa (Hb 200 g/l ar daugiau)

trombozinės komplikacijos (insultas, miokardo infarktas, pirštų galų nekrozė)

panmielozė

eritromelalgija (galūnų ir kaulų skausmas)

Periferinio kraujo nuotraukoje, be eritrocitozės, dažnai būna neutrofilija, kai leukocitų formulė pasislenka į kairę į pavienius mielocitus, taip pat bazofilija ir trombocitozė. Kaulų čiulpuose nustatoma bendra trijų ataugų hiperplazija su ryškia megakariocitoze, galima retikulino mielofibrozė. Tačiau šioje ligos stadijoje blužnies mieloidinės metaplazijos (MMS) vis dar nėra, o pastebėta splenomegalija atsiranda dėl padidėjusios eritrocitų ir trombocitų sekvestracijos. Kraujagyslių komplikacijos yra dažnesnės ir sunkesnės nei pirmoje ligos stadijoje. Trombozės patogenezėje svarbų vaidmenį vaidina MCE padidėjimas, dėl kurio padidėja kraujo klampumas ir sulėtėja kraujotaka, atsiranda trombocitozė ir endotelio disfunkcija. Išemija, susijusi su arterinės kraujotakos sutrikimu, pasireiškia 24-43% pacientų. Vyrauja galvos smegenų kraujagyslių, vainikinių ir kraują aprūpinančių pilvo ertmės arterijų organų trombozė. Venų trombozė pasireiškia 25-30% pacientų ir yra maždaug trečdalio pacientų, sergančių PV, mirties priežastimi. Dažna vartų sistemos ir mezenterinių venų trombozė. Daugeliui pacientų PV pasireiškimu tampa trombozinės komplikacijos. Policitemiją gali lydėti hemoraginis sindromas: dažnas kraujavimas iš nosies ir kraujavimas po danties ištraukimo. Hipokoaguliacija pagrįsta fibrinogeno virtimo fibrinu sulėtėjimu, kuris atsiranda proporcingai hematokrito padidėjimui, ir kraujo krešulio atsitraukimo pažeidimu. Skrandžio ir dvylikapirštės žarnos erozijos ir opos laikomos visceralinėmis PV komplikacijomis.

B. Su mieloidine blužnies metaplazija (MMS).

hepatosplenomegalija

gausa išreikšta vidutiniškai

panmielozė

padidėjęs kraujavimas

trombozinės komplikacijos

Padidėja splenomegalija, daugėja leukocitų, ryškėja leukocitų formulės poslinkis į kairę. Kaulų čiulpuose - panmielozė; palaipsniui vystosi retikulino ir židininė kolageno mielofibrozė. Eritrocitų ir trombocitų skaičius šiek tiek sumažėja dėl padidėjusio jų naikinimo blužnyje, taip pat laipsniško kraujodaros audinio pakeitimo pluoštiniu audiniu. Šiame etape galima stebėti pacientų būklės stabilizavimąsi, hemoglobino, eritrocitų ir trombocitų lygis artėja prie normos be terapinių priemonių.

III – anemija:

aneminė s-m (net pancitopenija)

ryški mielofibrozė

kepenys, blužnis padidėjusi

Kaulų čiulpuose padidėja kolageno mielofibrozė ir sumažėja mielopoezė. Hemograma rodo anemiją, trombocitopeniją, pancitopeniją. Klinikiniame ligos paveiksle gali pasireikšti aneminiai ir hemoraginiai sindromai, daugėja splenomegalija, kacheksija. Ligos pasekmė gali būti ūminė leukemija ir mielodisplazinis sindromas (MDS).

Diagnostika.Šiuo metu policitemijos vera diagnozei nustatyti naudojami Amerikos policitemijos tyrimo grupės (PVSG) sukurti kriterijai. Tu-

1) cirkuliuojančių eritrocitų masės padidėjimas (daugiau nei 36 ml / kg vyrams ir daugiau nei 32 ml / kg moterims);

2) normalus arterinio kraujo prisotinimas deguonimi (pO2 virš 92%);

3) splenomegalija.

1) trombocitozė (trombocitų skaičius virš 400 x 10 9 /l);

2) leukocitozė (leukocitų skaičius daugiau nei 12 x 10 9 / be infekcijos požymių);

3) šarminės fosfatazės aktyvumas (neutrofilų skaičius viršija 100 vienetų, kai nėra karščiavimo ar infekcijos);

4) didelis vitamino B12 kiekis (daugiau nei 900 pg/ml).

PV diagnozė laikoma patikima, jei pacientas turi visus tris A kategorijos požymius arba yra pirmasis ir antrasis A kategorijos požymiai ir bet kurie du B kategorijos požymiai.

Šiuo metu svarbiausiu diagnostikos požymiu laikomas būdingas histologinis kaulų čiulpų vaizdas; eritroidinių, granulocitinių ir megakariocitinių daigų ląstelių hiperplazija, kai vyrauja eritroidas, polimorfinių megakariocitų sankaupos (nuo mažų iki milžiniškų). Diagnozės metu mielofibrozė pastebima retai, tačiau ji pasireiškia ilgą laiką.

I stadijoje tikroji policitemija, kuriai būdinga izoliuota eritrocitozė, turi būti atskirta nuo antrinės eritrocitozės, kuri yra atsakas į bet kokį patologinį procesą organizme ir gali būti tiek tikroji, tiek santykinė.

Santykinė eritrocitozė yra hemokoncentracijos pasekmė, tai yra, MCE yra normalus, tačiau sumažėja plazmos tūris, kuris stebimas dehidratuojant organizmą (pvz., vartojant diuretikus, sergant cukriniu diabetu, atsiranda poliurija, vėmimas ir viduriavimas), netekimas. didelio kiekio plazmos nudegimų metu.

Tikroji antrinė eritrocitozė (padidėjęs MCE, padidėjęs hematokritas) atsiranda dėl padidėjusios eritropoetino gamybos. Pastarasis yra kompensacinio pobūdžio ir atsiranda dėl audinių hipoksijos žmonėms, gyvenantiems dideliame aukštyje virš jūros lygio, sergantiesiems širdies ir kraujagyslių bei kvėpavimo sistemos patologija, rūkantiems. Šiai kategorijai taip pat priskiriami pacientai, sergantys paveldima hemoglobinopatija, kuriai būdingas padidėjęs hemoglobino afinitetas deguoniui, kuris organizmo audiniuose išsiskiria mažesniu kiekiu. Nepakankama eritropoetino gamyba stebima sergant inkstų ligomis (hidronefrozė, kraujagyslių patologija, cistos, navikai, įgimtos anomalijos), kepenų ląstelių karcinoma, didelės gimdos mioma. Esminis diferencinės diagnostikos požymis yra eritropoetino kiekis kraujo serume.

Gydymas. Pradinėse ligos stadijose rekomenduojama naudoti kraujo nuleidimą, kuris labai palengvina pletorinio sindromo apraiškas. Pasirinktas būdas sumažinti hematokritą (ir hemoglobino kiekį iki normalių verčių) yra flebotomija (eksfuzija), kuri rekomenduojama, jei hematokritas viršija 0,54. Gydymo tikslas – moterų hematokritas mažesnis nei 0,42, vyrams – 0,45. Šiuolaikinėmis sąlygomis kraujo nuleidimą galima pakeisti eritrocitafereze. Be to, siekiant palengvinti kraujo nutekėjimą ir išvengti trombozinių komplikacijų, pacientams skiriami antitrombocitinės terapijos kursai (aspirinas, reopoligliukinas ir kt.). Pažengus II stadijos PV gydymo metodo pasirinkimas yra bene sunkiausia užduotis. Be eritrocitozės, pacientai serga leukocitoze ir trombocitoze, o pastarųjų skaičius gali būti labai didelis. Kai kurie pacientai jau patyrė bet kokių trombozinių komplikacijų, o eksfuzijos padidina trombozės riziką.

Individualizuojant gydymą reikia atsižvelgti į pacientų amžių. Taigi jaunesnių nei 50 metų pacientų, kuriems nebuvo trombozinių komplikacijų ir sunkios hipertrombocitozės, gydymas.< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Vyresni nei 70 metų pacientai, kuriems anksčiau buvo trombozinių komplikacijų ir sunki hipertrombocitozė, gydomi mielosupresiniais vaistais. 50–70 metų pacientai, kuriems nėra trombozinių komplikacijų ir sunkios hipertrombocitozės, gali būti gydomi mielosupresiniais vaistais arba flebotomija, nors pastaroji gali padidinti trombozinių komplikacijų riziką.

Šiuo metu PV gydymui, be kraujo krešėjimo ir trombocitų agregaciją slopinančių preparatų, daugiausia naudojamas hidroksikarbamidas ir alfa interferonas, rečiau – busulfanas, užsienyje – anagrelidas. Hidroksikarbamidas gali būti pasirinktas vaistas, jei pacientams, sergantiems PV, yra sunki leukocitozė ir trombocitozė. Tačiau jauniems pacientams hidroksikarbamido vartojimą riboja jo mutageninis ir leukozogeninis poveikis. Be hidroksikarbamido, PV gydymui plačiai naudojamas interferonas-alfa. Pirma, IF-a gerai slopina patologinį proliferaciją ir neturi leukemogeninio poveikio. Antra, kaip ir hidroksikarbamidas, jis žymiai sumažina trombocitų ir leukocitų gamybą. Ypatingo dėmesio nusipelno IF-a gebėjimas pašalinti niežulį, kurį sukelia vandens procedūros.

Aspirinas, vartojamas 50-250 mg paros dozėje, paprastai pašalina mikrocirkuliacijos sutrikimus. Visiems pacientams, sergantiems PV, terapiniais ar profilaktiniais tikslais rekomenduojama vartoti šį vaistą ar kitas antitrombocitus.

Deja, šiuo metu nėra veiksmingo III stadijos aneminio PV gydymo. Terapija apsiriboja paliatyvia priežiūra. Aneminis ir hemoraginis sindromas koreguojamas perpilant kraujo komponentus. Buvo pranešta apie kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos veiksmingumą pacientams, sergantiems PV mielofibrozės stadijoje su splenomegalija ir pancitopenija bei transformacija į ūminę leukemiją arba MDS. Trejų metų pacientų išgyvenamumas po transplantacijos buvo 64%.

Prognozė. Nepaisant ilgos ir kai kuriais atvejais palankios eigos, PV yra rimta liga ir kupina mirtinų komplikacijų, kurios sumažina pacientų gyvenimo trukmę. Dažniausia pacientų mirties priežastis – trombozė ir embolija (30-40 proc.). 20-50% pacientų po policiteminės mielofibrozės stadijos (III stadijos PV) įvyksta transformacija į ūminę leukemiją, kurios prognozė nepalanki – trejų metų išgyvenamumas siekia tik 30%.