Tarp pagrindinių vainikinių arterijų ligos ir insulto vystymosi veiksnių, kaip pagrindinių mirties priežasčių Rusijoje, yra hipertenzija, kuriai būdingas kraujospūdžio padidėjimas virš 140/80 mm Hg. Arterinės hipertenzijos gydymas yra ilgas, dažnai visą gyvenimą trunkantis procesas. Esant tokiai situacijai, reikalingas kompetentingas požiūris į antihipertenzinio gydymo pasirinkimą, kuriam būdingas didelis antihipertenzinis veiksmingumas, teigiamas poveikis organams, veikiamiems žalingo aukšto kraujospūdžio poveikio, minimalus šalutinis poveikis ir patogūs taikymo būdai. Remiantis dabartinėmis rekomendacijomis, viena iš pagrindinių vaistų, naudojamų arterinei hipertenzijai gydyti, grupių yra angiotenzino receptorių 2 blokatoriai, vartojami kaip vienas vaistas arba kartu su kitais vaistais.

Rodyti viską

Veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis

Angiotenzino II receptorių blokatoriai (sartanai) yra antihipertenzinių vaistų klasė, kurių veikimo mechanizmas pagrįstas renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS)-pagrindinio kraujospūdžio (BP) ir hormoninio reguliatoriaus-aktyvumo slopinimu. kraujo tūris organizme.

ARB slopina (slopina) pirmojo tipo angiotenzino receptorius, per kuriuos pasireiškia neigiamas angiotenzino II poveikis, būtent:

padidėjęs kraujospūdis dėl kraujagyslių susiaurėjimo;
padidėjęs Na + jonų įsisavinimas inkstų kanalėliuose;
padidėjusi aldosterono, adrenalino ir renino - pagrindinių vazokonstriktorių hormonų - gamyba;
struktūrinių kraujagyslių sienelės ir širdies raumens pokyčių stimuliavimas;
simpatinės (sužadinimo) nervų sistemos veiklos aktyvinimas.

Dėl per didelio angiotenzino 2 receptorių aktyvumo atsiranda kenksmingų, dažnai gyvybei pavojingų vidaus organų pokyčių (1 lentelė).

1 tipo angiotenzino 2 receptorių aktyvumas vidaus organų atžvilgiu:

ARB, selektyviai veikiantys 1 tipo receptorius, mažina kraujagyslių tonusą, gerina diastolinę miokardo funkciją, skatina širdies raumenų hipertrofijos mažėjimą ir mažina hormonų aldosterono, norepinefrino ir endotelino sekreciją. ARB savybės yra panašios į kitos klasės antihipertenzinius vaistus, angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius, kurie abu žymiai pagerina inkstų funkciją. Rekomenduojama pereiti nuo angiotenzino II blokatorių prie AKF inhibitorių, jei pirmieji sukelia kosulį.

Metabolinis poveikis ir klasifikacija

Angiotenzino receptorių blokatoriai, ypač losartanas, turi urikozūrinį (skatinantį šlapimo rūgšties išsiskyrimą su šlapimu) poveikį. Ši savybė suteikia papildomų derinių su tiazidiniais diuretikais pranašumų. Dauguma ARB vaistų gali padidinti jautrumą insulinui periferiniuose audiniuose. Šis poveikis atsiranda dėl simpatolitinio poveikio, pagerėjusios endotelio funkcijos ir periferinių kraujagyslių išsiplėtimo.

Taip pat įrodyta, kad ARB veikia specifinius PPRAγ receptorius, kurie tiesiogiai padidina jautrumą insulinui ląstelių lygiu ir skatina priešuždegiminį atsaką, sumažina trigliceridų ir laisvųjų riebalų rūgščių kiekį. Šiuolaikiniai tyrimai parodė galimybę užkirsti kelią 2 tipo cukrinio diabeto vystymuisi vartojant ARB.

ARB klasifikacija:

Klinikinė farmakologija

Visi vaistai yra labai aktyvūs kraujyje, turi gerą biologinį prieinamumą ir turi ilgalaikį poveikį vartojant per burną, todėl rekomenduojama juos vartoti kartą per dieną. ARB daugiausia išskiria kepenys, mažesniu mastu - inkstai, todėl juos galima atsargiai vartoti sergant inkstų nepakankamumu. Kadangi ARB veikia panašiai kaip AKF inhibitoriai, angiotenzino II blokatorių negalima skirti abiejų inkstų arterijų stenozei. Eprosartanas ir telmisartanas yra kontraindikuotini sergant kepenų ir tulžies latakų ligomis, nes daugiau kaip 90% jų koncentracijos pašalina kepenys. Pagrindinio vaistų sąrašo klinikinė farmakologija pateikta 3 lentelėje.

Angiotenzino II receptorių antagonistų farmakokinetiniai parametrai:

ARB veikia neurohumoralinę sąveiką organizme, įskaitant pagrindines reguliavimo sistemas: RAAS ir simpatoadrenalinę sistemą (SAS), kurios yra atsakingos už kraujospūdžio padidėjimą, širdies ir kraujagyslių patologijų atsiradimą ir progresavimą.

Indikacijos ir kontraindikacijos

Pagrindinės angiotenzino receptorių blokatorių paskyrimo indikacijos:

arterinė hipertenzija;
lėtinis širdies nepakankamumas (CHF II - IV funkcinės klasės pagal Niujorko širdies asociacijos NYHA klasifikaciją vaistų deriniuose, jei neįmanoma naudoti arba neveiksmingi AKF inhibitoriai) kompleksiniam gydymui;
padidėjęs pacientų, kuriems buvo ūminis miokardo infarktas, kurį komplikavo kairiojo skilvelio nepakankamumas ir (arba) sistolinė kairiojo skilvelio disfunkcija, procentinė dalis, stabili hemodinamika;
sumažinti ūminių smegenų kraujotakos sutrikimų (insultų) tikimybę pacientams, sergantiems arterine hipertenzija ir kairiojo skilvelio hipertrofija;
nefroprotekcinė funkcija pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, susijusiu su proteinurija, siekiant ją sumažinti, regresuoti inkstų patologiją, sumažinti lėtinio inkstų nepakankamumo progresavimo iki galutinės stadijos riziką (hemodializės prevencija, kreatinino koncentracijos serume padidėjimo tikimybė) .

Kontraindikacijos ARB vartojimui: individualus netoleravimas, abipusė inkstų arterijų stenozė arba vieno inksto arterijos stenozė, nėštumas, žindymo laikotarpis.

Šalutiniai poveikiai

Tyrimai parodė, kad ARB turi mažiausią šalutinį poveikį, apie kurį pranešta. Skirtingai nuo panašios grupės antihipertenzinių vaistų, AKF inhibitorių, angiotenzino II receptorių blokatorių yra žymiai rečiau kosulys. Didinant dozes ir kartu vartojant diuretikus, gali padidėti jautrumo reakcijos, atsirasti ortostatinė hipotenzija.

Vartojant ARB pacientams, sergantiems lėtiniu inkstų nepakankamumu ar nenustatyta inkstų arterijų stenoze, hiperkalemija, gali padidėti kreatinino ir karbamido kiekis kraujyje, todėl reikia sumažinti vaisto dozę. Daugybė tyrimų neatskleidė duomenų apie padidėjusią vėžio išsivystymo riziką, ilgai vartojant angiotenzino receptorių blokatorius.

Farmakologinė sąveika

Angiotenzino II receptorių blokatoriai gali pradėti farmakodinaminę sąveiką, keisti hipotenzinio poveikio pasireiškimą, padidinti kalio koncentraciją kraujo serume, kai jis derinamas su kalį tausojančiais diuretikais ir kalį tausojančiais vaistais. Farmakokinetinė sąveika taip pat įmanoma naudojant varfariną ir digoksiną (4 lentelė).

Vaistų sąveika su angiotenzino II receptorių blokatoriais:

Sąveikaujantis vaistas	Angiotenzino II receptorių antagonistai	Sąveikos rezultatas
Alkoholis	Losartanas, Valsartanas, Eprosartanas
Antihipertenziniai vaistai, diuretikai	Viskas	Hipotenzinio poveikio stiprinimas
Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, estrogenai, simpatomimetikai	Viskas	Hipotenzinio poveikio susilpnėjimas
Kalį sulaikantys diuretikai, kalio turintys vaistai	Viskas	Hiperkalemija
Varfarinas	Valsartanas, Telmesartanas	Maksimalios koncentracijos kraujyje sumažėjimas, protrombino laiko pailgėjimas
Digoksinas	Telmisartanas	Didžiausios koncentracijos kraujyje padidėjimas

Narkotikų sąrašas ir jų pavadinimai

Šiuo metu rinkos ekonomikoje yra daug vaistų, turinčių tą pačią veikliąją medžiagą, prekių ženklų. Norint pasirinkti tinkamą vaistą, būtina pasikonsultuoti su specialistu.

Labiausiai paskirtų ARB sąrašas ir jų komerciniai pavadinimai:

Veiklioji medžiaga	Prekės pavadinimai (gamybos įmonė)	Vaisto savybės
Valsartanas	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)	Jis vartojamas pacientams po ūminio vainikinių kraujotakos sutrikimų (miokardo infarkto). Jei reikia vairuoti transporto priemones, jį reikia naudoti atsargiai, nes gali sutrikti dėmesio koncentracija
Irbesartanas	„Aprovel“ („Sanofi Clear SS“), Irsaras („Kanonpharma production CJSC“)	Nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, esant dideliam lėtinio inkstų nepakankamumo etapui, pacientams, kuriems neseniai persodintas inkstas
Kandesartanas	Angiakand („Kanonfarma production CJSC“), Ordissas („Teva“), Xartenas („VERTEX CJSC“)	Gydymo metu gali pasireikšti galvos svaigimas ir padidėjęs nuovargis. Į tai reikia atsižvelgti prieš pradedant dirbti su įranga ar vairuojant transporto priemonę.
Losartanas	Lorista (Krka-Rus), Vazotenz (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Dažniausiai skiriama. Turi papildomą urikozūrinį poveikį. Gali būti rekomenduojamas kompleksiniam podagros gydymui
Telmisartanas	Telsartanas (daktaras Reddy), Mikardis („Boehringer Ingelheim Pharma“)	Patikimai apsaugo nuo ūminių smegenų kraujotakos sutrikimų ir ūminių koronarinės kraujotakos sutrikimų (miokardo infarkto) vystymosi, turi ryškų nefroprotekcinį poveikį

Prieš pradedant vartoti tokius vaistus, būtina pasitarti su gydytoju.

Catad_tema Širdies nepakankamumas - straipsniai

Pažanga gydant lėtinį širdies nepakankamumą. II dalis

»» Nr. 1 "2000 m

LITERATŪROS APŽVALGA Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V.
Rusijos Federacijos prezidento administracinio departamento medicinos centras, Maskva

Noras padidinti vaistų nuo lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) veiksmingumą verčia vartoti kitus vaistus kartu su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, diuretikais, širdies glikozidais ir beta adrenoblokatoriais. Devintajame dešimtmetyje buvo atlikti atsitiktinių imčių tyrimai, skirti įvertinti vaistų, priklausančių aldosterono receptorių blokatorių, antiaritminių vaistų, AT1-angiotenzino receptorių blokatorių, vazodilatatorių ir ne glikozidų inotropinių vaistų, veiksmingumą ir saugumą pacientams, sergantiems ŠKL.

Aldosterono receptorių blokatoriai

Naujas CHF gydymo metodas yra susijęs su aldosterono (mineralokortikoidų) receptorių blokatorių - spironolaktono ir eplerenono - vartojimu, kurie anksčiau buvo laikomi tik vieno iš kalį sulaikančių diuretikų pogrupių atstovais.

Dar visai neseniai alfosterono receptorių blokatorius spironoloktonas (aldaktonas, veroshpironas, spironolis), vartojamas CHF, buvo naudojamas tik kaip kalį sulaikantis agentas, siekiant ištaisyti kilpinių ir tiazidinių diuretikų sukeltą hipokalemiją. Dešimtajame dešimtmetyje, gydant širdies nepakankamumą, AKF inhibitoriai buvo plačiai naudojami, o tai gali veiksmingai užkirsti kelią hipokalemijos vystymuisi pacientams, vartojantiems kilpinius ir tiazidinius diuretikus. Todėl pacientams, sergantiems CHF, hiperkalemija dabar yra daug dažnesnė nei hipokalemija. Todėl daugeliu atvejų pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, vartojantiems AKF inhibitorių, nėra pagrindo bijoti hipokalemijos išsivystymo, todėl reikia skirti kalį sulaikančių diuretikų.

ŠKL būdinga padidėjusi aldosterono koncentracija plazmoje. Remiantis kai kuriais pastebėjimais, sergant CHF, hiperaldosteronemija yra prognostiškai nepalankus ženklas.

Pacientams, sergantiems ŠKL, hiperaldosteronemija yra susijusi ne tik su padidėjusia aldosterono sekrecija dėl hiperaktyvios renino-angiogenezės sistemos (RAS), bet ir su jos inaktyvavimo kepenyse sumažėjimu. Savo ruožtu sutrikusi aldosterono inaktyvacija gali atsirasti dėl sumažėjusio kepenų kraujotakos ir dėl to, kad hepatocitai įsisavina jį. Yra žinoma, kad aldosterono skilimo kepenyse pažeidimas pats savaime gali sukelti 3-4 kartus didesnę jo koncentraciją plazmoje, nes žymiai pailgėja aldosterono pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje nuo 30-35 iki 70-100 minučių. Neseniai buvo nustatyta, kad aldosteronas vaidina svarbų vaidmenį CHF patogenezėje. Aldosteronas ne tik reguliuoja vandens ir elektrolitų homeostazę, skatina natrio susilaikymą ir padidina kalio ir magnio išsiskyrimą per inkstus. Įrodyta, kad ilgalaikis hiperaldosteronizmas sukelia struktūrinius širdies ir kraujagyslių sistemos pokyčius. Ypač hiperaldosteronizmas prisideda prie kardiomiocitų hipertrofijos vystymosi, fibroblastų proliferacijos ir padidėjusios kolageno sintezės širdies ir arterijų sienose. Manoma, kad padidėjusi aldosterono koncentracija kraujo plazmoje yra viena iš priežasčių, dėl kurių išsivysto hipertrofija ir difuzinė intersticinė miokardo fibrozė, taip pat sutirštėja arterijų vidurinis pamušalas ir perivaskulinė fibrozė pacientams, sergantiems ŠKL.

Dvigubas hiperaldosteronemijos mechanizmas pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, paaiškina, kodėl per didelio RAS aktyvumo slopinimas AKF inhibitoriais nesumažina aldosterono koncentracijos plazmoje. Norint susilpninti nepageidaujamą hiperaldosteronemijos poveikį, reikia naudoti specifinius aldosterono antagonistus, tarp kurių garsiausias yra spironolaktonas.

Spironolaktonas yra specifinis aldosterono (mineralokortikoidų) receptorių blokatorius, kuris, be inkstų kanalėlių ir antinksčių, yra širdies ir arterijų sienose. Spironolaktonas taip pat gali slopinti aldosterono sintetazės aktyvumą ir taip sumažinti aldosterono sintezę. Be to, jis slopina 5-alfa reduktazės aktyvumą. Dėl to mažėja aldosterono alfa izomero susidarymas, kuris turi didesnį mineralokortikoidinį aktyvumą nei jo beta izomeras.

Neseniai atliktas eksperimentas parodė, kad spironolaktonas apsaugo nuo aldosterono sukeltos širdies ir kraujagyslių sistemos pertvarkymo. Kartu skiriant aldosteroną ir spironolaktoną, neišsivysto nei kairiojo skilvelio hipertrofija, nei miokardiofibrozė.

Atsižvelgiant į spironolaktono antagonizmą, susijusį su nepageidaujamu aldosterono poveikiu pacientams, sergantiems ŠKL, buvo atliktas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas RALES mirtingumo tyrimas.

Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti mažų spironolaktono dozių poveikį pacientų, sergančių CHF III-IV FC ir kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija yra mažesnė nei 35%, mirtingumui, kuriems buvo taikoma standartinė terapija, įskaitant AKF inhibitorius, kilpos diuretikus ir širdies glikozidus. Po atsitiktinės atrankos 822 pacientai papildomai vartojo spironolaktoną (25 mg per parą), o 841 pacientas - placebą.

1998 m. Rugpjūčio mėn. RALES mirtingumo tyrimas buvo sustabdytas anksti, kai spironolaktonu gydytoje grupėje buvo nustatytas žymiai mažesnis mirtingumo lygis nei kontrolinėje grupėje. Mirtingumas dėl visų priežasčių pacientų, gydytų spironolaktonu, grupėje buvo 27% mažesnis nei pacientų, vartojusių placebą (95% patikimumo intervalas, 14–37%; p = 0,0001). Mirtingumas nuo širdies priežasčių sumažėjo 31 proc., Bendras hospitalizacijų skaičius - apie 17 proc., O hospitalizavimas dėl dekompensuoto širdies nepakankamumo - apie 36 proc. Bendras mirčių ir hospitalizavimų skaičius, pridedant spironolaktono, sumažėjo apie 22% (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Taigi RALES mirtingumo tyrime buvo įrodyta, kad aldosterono receptorių blokatoriaus spironolaktono naudojimas gali žymiai pagerinti pacientų, sergančių sunkia širdies nepakankamumu, išgyvenamumą.

Eplerenonas yra selektyvesnis nei spironolaktonas, aldosterono (mineralokortikoidų) receptorių blokatorius, todėl ginekomastijos atsiradimo tikimybė jį vartojant yra daug mažesnė nei vartojant spironolaktoną.

Amiodaronas ir dofetilidas

Be beta adrenoblokatorių, amiodaronas iš esmės yra vienintelis antiaritminis vaistas, kuris gali būti naudojamas ilgalaikiam skilvelių ritmo sutrikimų gydymui, taigi ir staigaus CHF sergančių pacientų mirties prevencijai. Dofetilido, naujo antiaritminio vaisto, priklausančio III klasei pagal E. Vaughano Williams-B klasifikaciją, vartojimas taip pat atrodo perspektyvus. Singh-D. Harisonas.

90-ųjų pradžioje buvo atlikti du dideli placebu kontroliuojami tyrimai, kuriuose buvo įvertintas amjodarono veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems ŠKL.

GESICA tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys CHF II-IV FC, mirtingumas pacientų, gydytų amiodaronu, grupėje buvo žymiai mažesnis (28%) nei kontrolinės grupės (p = 0,024). Nedaug sumažėjo staigios mirties (27%) ir mirčių nuo progresuojančio širdies nepakankamumo (23%). Amiodaronas buvo ypač veiksmingas moterims (mirtingumas sumažėjo 48%) ir pacientams, kuriems buvo nestabili skilvelinė tachikardija (mirtingumas sumažėjo 34%).

Šiek tiek kitokie duomenys apie amiodarono veiksmingumą pacientams, sergantiems ŠKL, buvo gauti placebu kontroliuojamo atsitiktinių imčių CHF-STAT tyrimo metu. Šiame tyrime amiodaronas neturėjo reikšmingos įtakos pacientų, sergančių CHF II-IV FC, gyvenimo prognozei. Tuo pat metu pastebėta ilgalaikio gydymo amiodaronu veiksmingumo priklausomybė nuo ŠKL etiologijos. Taigi buvo aiški tendencija gerinti išgyvenamumą gydant amiodaroną pacientams, sergantiems ne išeminės etiologijos ŠKL, kuri sudarė apie 30% visų į tyrimą įtrauktų pacientų (p = 0,07).

Remiantis penkių atsitiktinių imčių tyrimų suvestiniais duomenimis, amjodaronas žymiai sumažina sergamumą ŠKL sergančių pacientų mirtingumą - vidutiniškai 17 proc.

GESICA ir CHF-STAT tyrimų rezultatų neatitikimo priežastys nėra visiškai aiškios. Galbūt taip yra dėl į tyrimą įtrauktų pacientų sudėties skirtumų. Pavyzdžiui, GESICA tyrime vyravo ne išeminės etiologijos ŠKL sergantys pacientai (apie 60 proc.), Kuriems, remiantis CHF-STAT tyrimu, atrodo, kad amiodaronas didina išgyvenamumą. GESICA tyrime amiodaronas žymiai pagerino išgyvenamumą tik moterims (mirtingumas sumažėjo 48%), kurios sudarė apie 20% visų pacientų. Jis buvo daug mažiau veiksmingas vyrams - sumažino mirtingumą vidutiniškai 26% (5% pasikliautinasis intervalas nuo -2 iki + 46%). Tuo tarpu CHF-STAT tyrime tarp pacientų buvo tik 1% moterų.

Nepaisant prieštaringų GESICA ir CHF-STAT tyrimų rezultatų, akivaizdu, kad iki 300 mg paros dozės amiodaronas gali pagerinti ilgalaikę prognozę pacientams, sergantiems ne išeminės etiologijos ŠKL, ty pirmiausia pacientams, sergantiems išsiplėtusia kardiomiopatija. Amiodaronas yra ypač veiksmingas moterims, taip pat pacientams, sergantiems pradine tachikardija (širdies susitraukimų dažnis> 90 dūžių per minutę) ir nestabilios skilvelinės tachikardijos epizodais, matuojant 24 valandų EKG stebėjimu.

Taigi šiuo metu amiodaronas neturėtų būti plačiai naudojamas besimptomėms ir mažai simptominėms skilvelių aritmijoms gydyti pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija, kad būtų išvengta staigios mirties.

Daugiacentriu placebu kontroliuojamu tyrimu DIAMOND pacientams, sergantiems kairiojo skilvelio sistoline disfunkcija po infarkto, dofetilidas reikšmingai nesumažino mirtingumo nuo visų priežasčių ir nuo širdies priežasčių - vidutiniškai 6% ir 7%. Tuo pačiu metu dofetilidas sumažino poreikį hospitalizuoti pacientus, susijusius su širdies nepakankamumu, o tai paaiškinama vaisto gebėjimu užkirsti kelią prieširdžių virpėjimo paroksizmui.

Todėl kartu su beta adrenoblokatoriais amiodaronas ir dofetilidas gali būti naudojami siekiant pagerinti pacientų, sergančių poinfarkto sistoline kairiojo skilvelio disfunkcija ir skilvelių aritmijomis, prognozę.

AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai

AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai yra nauja vaistų grupė, kurios vartojimas laikomas perspektyviu gydant CHF.

AT1 -angiotenzino receptorių blokatoriai, palyginti su AKF inhibitoriais, turi svarbių pranašumų: (1) jie yra veiksmingesni už AKF inhibitorius slopindami RAS aktyvumą, nes jie veikia žemesniame lygmenyje - ląstelių receptorių lygmenyje; (2) jų veiksmai yra selektyvesni, nes jie slopina tik RAS aktyvumą, bet neturi įtakos kallikreino-kinino ir kitoms neurohumoralinėms sistemoms, kurios atlieka svarbų vaidmenį CHF patogenezėje; ir (3) AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai toleruojami daug geriau nei AKF inhibitoriai.

Taigi AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai, palyginti su AKF inhibitoriais, yra veiksmingesnis, selektyvesnis (selektyvesnis) ir konkretesnis būdas slopinti per didelį RAS aktyvumą, be to, jie pasižymi puikiu toleravimu.

Pirmasis AT1-angiotenzino receptorių blokatorius, veiksmingas per burną, yra losartanas (cozaar), kuris buvo sintezuotas 1988 m. 90-ųjų viduryje buvo atlikti klinikiniai kitų AT1-angiotenzino receptorių blokatorių, tokių kaip valzarganas, zolarzartanas, irbesartanas, kandesartanas, tyrimai. baigtas., losartanas, tazosartanas, telmisartanas ir eprosartanas.

Vos dviejuose ilgalaikiuose atsitiktinių imčių tyrimuose buvo tiriamas AT1-angiotenzino receptorių blokatorių, vartojamų ilgai, veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems ŠKL.

Daugiacentriniame ELITE tyrime pacientų, sergančių CHF II-IV FC ir kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo ne didesnė kaip 40%, mirtingumas losartanu gydytų pacientų grupėje buvo maždaug du kartus mažesnis (vidutiniškai 46%) nei grupėje. pacientams, vartojantiems AKF inhibitorių kaptoprilį. Bendras mirčių ir (ar) hospitalizavimų skaičius dėl širdies nepakankamumo, gydant losartanu, labai sumažėjo, vidutiniškai 32%.

ELITE tyrimo metu gauti duomenys gali būti netiesioginis įrodymas apie didelį losartano veiksmingumą, saugumą ir puikų toleravimą pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu, kurį sukelia kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija. Nepaisant to, šių tyrimų rezultatai neleidžia rekomenduoti vietoj AKF inhibitorių plačiai naudoti bet kokius AT1-angiotenzino receptorių blokatorius. Faktas yra tas, kad atsitiktinių imčių kontroliuojamame tyrime RESOLVD nepavyko rasti jokio kito AT1-angiotenzino receptorių blokatoriaus (kandesartano) pranašumo prieš AKF inhibitorių enalaprilį pacientams, sergantiems kairiojo skilvelio sistoline disfunkcija. RESOLVD tyrimas buvo nutrauktas anksti, kai buvo nustatytas didesnis mirtingumas pacientų, gydytų kandesartanu (6,1%) ir kandesartano ir enalaprilio deriniu (8,7%), grupėje, palyginti su pacientais, gydytais enalapriliu (3,7%). ELITE-II tyrimo, kuriame buvo lyginamas ilgalaikio gydymo su losartanu ir kaptopriliu poveikis pacientų, sergančių ŠKL, išgyvenimas nebuvo tokie džiuginantys. ELITE-II tyrime (priešingai ELITE-I tyrimui) bendras mirčių ir hospitalizavimų skaičius dėl širdies nepakankamumo dekompensavimo losartanu gydytų pacientų grupėje buvo nežymiai mažesnis nei grupėje, kuri vartojo kaptoprilį (6%; p = 0, 21)

Taigi šiuo metu nėra neginčijamų įrodymų apie teigiamą AT1-angiotenzino receptorių blokatorių poveikį mirtingumui ir (arba) hospitalizacijos poreikiui (palyginti su AKF inhibitoriais) pacientams, sergantiems ŠKL. Todėl AT1-angiotenzino receptorių blokatoriai rekomenduojami ŠKL gydyti tik tais tais atvejais, kai AKF inhibitorių negalima vartoti dėl angioneurozinės edemos ar skausmingo kosulio.

Kalcio antagonistai

Kalcio antagonistai, kaip stiprūs arterijų kraujagysles plečiantys vaistai, gali būti naudingi mažinant kairiojo skilvelio apkrovą pacientams, sergantiems ŠKL. Deja, visi kalcio antagonistai turi neigiamą inotropinį poveikį, kuris ryškiausiai pasireiškia tokiuose kardioselektyviuose vaistuose kaip verapamilis ir dilgiazemas. Dėl šios priežasties verapamilis ir dilgiazemas netinka ilgalaikiam gydymui pacientams, kuriems yra kairiojo skilvelio sistolinė disfunkcija.

Teoriškai sergant CHF, saugiausi yra vazoselektyvūs L tipo kalcio antagonistai iš dihidropiridino darinių grupės, taip pat T tipo kalcio antagonistas mibefradilis. Viltys, kad nifedipinas bus naudingas gydant CHF, nepasiteisino. Nifedipino pridėjimas prie standartinės CHF terapijos padidino dekompensacijos tikimybę. Dihidropiridino kalcio antagonistų, kurių vazoselektyvumas didesnis nei nifedipino, amlodipino ir felodipino, taip pat mibefradilio, vartojimas buvo perspektyvesnis gydant pacientus, sergančius ŠKL.

Amlodipino veiksmingumas ir saugumas buvo įvertintas atliekant daugiacentrį, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamą tyrimą PRAISE, kuriame dalyvavo 1153 pacientai, sergantys CHF III-IV FC ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija buvo mažesnė nei 30%. Amlodipinu gydytų pacientų grupėje bendras mirtingumas buvo nežymiai mažesnis (vidutiniškai 16%) nei kontrolinės grupės. Analizuojant amlodipino veiksmingumą, atsižvelgiant į ŠKL etiologiją, nustatyta, kad pacientams, sergantiems išsiplėtusia kardiomiopatija, pridėjus amlodipino, mirtingumas sumažėja vidutiniškai 46% (95% pasikliautinasis intervalas nuo 21 iki 63%) ; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Ilgalaikis felodipino poveikis 450 pacientų, sergančių CHF II-III FC ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija mažesnė nei 45%, buvo tiriamas daugiacentriu placebu kontroliuojamu tyrimu V-HeFT III. Nebuvo reikšmingo felodipino poveikio nei mirtingumui, nei hospitalizavimo dažnumui, nors tai neleido pablogėti pacientų tolerancijai pratimams ir pacientų gyvenimo kokybei.

Atliekant atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamą tyrimą MACH-I, pacientų, sergančių CHF II-IV FC ir kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, mažesnė nei 35%, gydytų T tipo kalcio antagonistu mibefradiliu, mirtingumas buvo 12% didesnis nei kontrolinės grupės, tačiau skirtumai nepasiekė statistiškai reikšmingos vertės. Tuo pačiu metu pastebėtas reikšmingas mirtingumo padidėjimas skiriant Mibefradil moterims, pacientams, sergantiems prieširdžių virpėjimu ir pacientams, vartojantiems antiaritminius vaistus, galinčius sukelti „pirueto“ tipo skilvelių tachikardiją (torsades de pointes).

Taigi, iki šiol amlodipinas yra vienintelis žinomas kalcio antagonistas, kuris pagerina išgyvenamumą pacientams, sergantiems išsiplėtusia kardiomiopatija, sergantiems CHF III-IV FC, kuriems taikomas „trigubas“ kombinuotas gydymas. Nei felodipinas, nei mibefradilas nepagerina sergančiųjų ŠKL išgyvenamumo.

Kiti vazodilatatoriai

Kartu su AKF inhibitoriais, AT1-angiotenzino receptorių blokatoriais ir kalcio antagonistais, kiti vaistai, turintys vazodilatacinį poveikį, bandomi sumažinti kairiojo skilvelio apkrovą pacientams, sergantiems ŠKL.

1991 m. Buvo paskelbti atsitiktinių imčių tyrimo V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II rezultatai, kuriuose buvo nustatytas AKF inhibitoriaus enalaprilio ir hidralazino bei izosorbido dinitrato derinio veiksmingumas 804 pacientams, sergantiems CHF, gydytiems digoksinu ir diuretikais. buvo lyginami dvigubai aklu būdu.

Pacientų stebėjimas truko nuo 6 mėnesių iki 5,7 metų (vidutiniškai 2,5 metų). Stebėjimo laikotarpiu bendras pacientų, gydytų enalapriliu, mirtingumas buvo šiek tiek mažesnis, palyginti su pacientais, gydytais hidralazino ir izosorbido dinitrato deriniu (32,8%, palyginti su 38,2%; p = 0,08).

Enalaprilio veiksmingumo analizė įvairiuose pogrupiuose parodė, kad ji žymiai pagerina išgyvenamumą, palyginti su kombinuotu gydymu pacientams, sergantiems CHF I-II FC, kurių širdies dydis yra normalus (širdies ir krūtinės ląstos indeksas mažesnis nei 0,50) ir kurių kraujyje yra daug renino ir norepinefrino. . Kita vertus, hidralazino (iki 300 mg per parą) ir izosorbido dinitrato (iki 160 mg per parą) derinys nebuvo blogesnis už enalaprilį pacientams, sergantiems CHF III-IV FC ir nežymiai aktyvavus simpatinės-antinksčių ar renino-angiotenzino sistemos.

V-HeFT II tyrimo duomenys apie hidralazino ir izosorbido dinitrato derinio teigiamą poveikį pacientų, sergančių ŠKL, išgyvenimui sutampa su placebu kontroliuojamo tyrimo V-HeFT I (1986) rezultatais, kurie pirmą kartą laikas parodė, kad per pirmuosius trejus metus nuo gydymo pradžios šis derinys sumažina sergančiųjų ŠKL mirtingumą vidutiniškai 36% (p<0,05).

Todėl kai kuriems pacientams, sergantiems ŠKL, hidralazino ir izosorbido dinitrato derinys gali būti naudojamas kaip alternatyva AKF inhibitoriams, ypač tais atvejais, kai AKF inhibitoriai yra kontraindikuotini arba sukelia rimtą šalutinį poveikį.

Ne glikozidiniai inotropiniai vaistai

Ne glikozidiniai inotropiniai vaistai turi ryškesnį kardiotoninį poveikį nei širdies glikozidai, todėl vienu metu jie buvo laikomi perspektyvesniais, siekiant pagerinti sutrikusį kairiojo skilvelio susitraukimo funkciją pacientams, sergantiems ŠKL. Be to, jie gali sumažinti kairiojo skilvelio apkrovą, nes jie turi kraujagysles plečiantį poveikį. Taigi, beje, kitas ne glikozidinių inotropinių vaistų pavadinimas yra inodiliatoriai.

Ne glikozidiniai inotropiniai vaistai, skirti vartoti per burną, yra suskirstyti į šias grupes, atsižvelgiant į veikimo mechanizmą:

1. Beta adrenerginių receptorių agonistai (ksamoterolis, pirbuterolis, prenalterolis ir kt.);

2. Fosfodiesterazės III inhibitoriai (amrinonas, milrinonas, enoksimonas ir kt.)

3. DA-dopaminerginių receptorių agonistai (ibopaminas, fenoldopamas ir kt.); ir

4. Vaistai, turintys sudėtingą ar nežinomą teigiamo inotropinio veikimo mechanizmą (springrinonas, levosimendanas, pimobendanas, flosequinanas, forskolinas ir kt.).

Praėjusio amžiaus devintajame ir dešimtajame dešimtmečiuose buvo atliktos kelios dešimtys atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose buvo tirtas ilgalaikio gydymo ne glikozidiniais inotropiniais vaistais, turinčiais skirtingus veikimo mechanizmus, veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems CHF III-IV FC. Visų tyrimų metu pacientų, vartojusių šiuos vaistus, mirtingumas buvo didesnis nei kontrolinių grupių. Dėl šios priežasties kai kurie tyrimai buvo sustabdyti.

Atsižvelgiant į tai, kad ne glikozidiniai inotropiniai vaistai gali padidinti mirtingumą, jie netinka ilgalaikiam gydymui pacientams, sergantiems ŠKL. „Lancet“ redakcijoje J. Niebaueris ir A. Coatsas netgi rekomenduoja moratoriumą, taikant nehaikozidinių inotropinių vaistų bandymus su žmonėmis, kol eksperimentiniuose tyrimuose bus įtikinamų įrodymų apie šių vaistų gebėjimą pratęsti gyvenimą. Šiuo metu nerekomenduojama ilgą laiką vartoti ne glikozidų inotropinių vaistų, net gydant sunkiu ŠKL sergančius pacientus. Tik pacientams, kuriems yra atsparūs ŠKL simptomai, leidžiama ne glikozidų inotropinius vaistus skirti nepertraukiamos intraveninės infuzijos forma kelias dienas.

Taigi, remiantis atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų rezultatais, ilgalaikiam pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, gydymui rekomenduojama naudoti keturias vaistų grupes: AKF inhibitorius, tiazidinius arba kilpinius diuretikus, širdies glikozidus ir beta adrenoblokatorius. Šių vaistų klinikinis veiksmingumas ir saugumas nekelia abejonių. AKF inhibitoriai ir beta adrenoblokatoriai kartu su simptominiu pagerėjimu gali sumažinti hospitalizavimo poreikį ir pagerinti išgyvenimą. Tiazidiniai arba kilpiniai diuretikai yra vienintelė vaistų grupė, galinti pašalinti skysčių susilaikymą pacientams, sergantiems ŠKL. Širdies glikozidai nepagerina išgyvenimo, tačiau sumažina hospitalizacijos poreikį dėl širdies nepakankamumo dekompensacijos ir kontroliuoja skilvelių dažnį tachistolinės prieširdžių virpėjimo metu.

Kitos vaistų grupės taip pat gali būti naudingos tam tikrose situacijose, tačiau jos turėtų būti vartojamos tik kartu su „pagrindiniais“ vaistais arba tais atvejais, kai bet kuris iš „pagrindinių“ vaistų yra kontraindikuotinas arba sukelia rimtą šalutinį poveikį.

LITERATŪRA

1. Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V. Lėtinio širdies nepakankamumo gydymas ir prevencija. // Maskva, 1997.
2. Weberis K. T., Brilla C.G. Patologinė hipertrofija ir širdies intersticija: fibrozė ir renino-angiotenzino-aldosterono sistema. // Tiražas, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weberis K. T., Brilla C.G., Camphell S.E. ir kt. Patologinė hipertrofija su fibroze: struktūrinis miokardo nepakankamumo pagrindas. // Kraujo spaudimas, 1992, 1: 75-85.
4. Weberis K. N., Villarreal D. Širdies nepakankamumas: druskai jautrus sutrikimas. // Columbia Missuri (JAV), 1997 m.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Naujausių klinikinių širdies nepakankamumo ir miokardo infarkto tyrimų atnaujinimas. // Europ. J. Širdies nepakankamumas 1999; 1 (1): 109-115.
6. Pakuotojas M., Cohn J.N. (red.) Sutarimo dėl lėtinio širdies nepakankamumo gydymo rekomendacijos. // Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. ir kt. Atsitiktinis atsitiktinių imčių mažos dozės aittiodarono tyrimas esant sunkiam staziniam širdies nepakankamumui. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. ir kt. Amiodaronas pacientams, kuriems yra stazinis širdies nepakankamumas ir besimptomė skilvelinė aritmija. // Naujasis angl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarono tyrimų metaanalizės tyrėjai. Profilaktinio amiodarono poveikis mirtingumui po miokardo infarkto ir stazinio širdies nepakankamumo: atsitiktinių imčių 6500 pacientų atskirų duomenų metaanalizė. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. „DIAMOND Study Group“. Klinikinis dofetilido tyrimas pacientams, sergantiems ūminiu miokardo infarktu ir kairiojo skilvelio disfunkcija: DIAMOND MI tyrimas. // Europ. Širdis J., 1998; 19 (priedas): 90 (santrauka Nr. P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Renino-angiotenzino sistemos fiziologija ir farmakologija. // Kardiologija, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - AT1 -angiotenzino receptorių blokatorius: nauja lėtinio širdies nepakankamumo gydymo kryptis. // Kardiologija, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. ir kt. Atsitiktinis losartano ir kaptoprilio tyrimas vyresniems nei 65 metų pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu (Losartano įvertinimas pagyvenusių žmonių tyrime, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1 receptorių blokatoriai sergant hipertenzija ir širdies nepakankamumu: klinikinė patirtis ir ateities kryptys. // Europ. Heart J. 1999,20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK ir kt. Amlodipino poveikis sergamumui ir mirtingumui sergant sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu. // New Engl. J. Med. 199; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. ir kt. Kalcio antagonisto felodipino, kaip papildomo vazodilatatoriaus, poveikis pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, gydomiems enalapriliu V-He-FT III. // Tiražas, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J. N., Johnson G, Ziesche S. ir kt. Enalaprilio palyginimas su hidralazino-izosorbido dinitratu gydant lėtinį stazinį širdies nepakankamumą. // Naujasis angl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats ir A.J.S. Lėtinio širdies nepakankamumo gydymas: laikas įvertinti. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

1998 metais sukako 100 metų, kai švedų fiziologas R. Tigerstedtas atrado reniną. Beveik po 50 metų, 1934 m., Goldblattas ir jo bendraautoriai, naudodami nuo renino priklausomos hipertenzijos modelį, pirmą kartą įrodė pagrindinį šio hormono vaidmenį reguliuojant kraujospūdį. Brown-Menendez (1939) ir Page (1940) atlikta angiotenzino II sintezė buvo dar vienas žingsnis siekiant įvertinti renino-angiotenzino sistemos fiziologinį vaidmenį. Pirmųjų renino-angiotenzino sistemos inhibitorių (teprotido, saralazino, vėliau kaptoprilio, enalaprilio ir kt.) Sukūrimas pirmą kartą leido pirmą kartą paveikti šios sistemos funkcijas. Kitas žingsnis buvo junginių, kurie selektyviai blokuoja angiotenzino II receptorius, sukūrimas. Jų selektyvi blokada yra iš esmės naujas būdas pašalinti neigiamą renino-angiotenzino sistemos aktyvacijos poveikį. Šių vaistų sukūrimas atvėrė naujas perspektyvas gydant hipertenziją, širdies nepakankamumą, diabetinę nefropatiją.

Remiantis klasikinėmis koncepcijomis, pagrindinis renino-angiotenzino sistemos efektorinis hormonas angiotenzinas II susidaro sisteminėje kraujotakoje dėl biocheminių reakcijų kaskados. 1954 m. L. Skeggsas ir grupė Klivlando specialistų nustatė, kad cirkuliuojančiame kraujyje angiotenzinas yra dviejų formų: dekapeptido ir oktapeptido, vėliau vadinamo angiotenzinu I ir angiotenzinu II, pavidalu.

Angiotenzinas I susidaro dėl jo skilimo iš kepenų ląstelių gaminamo angiotenzinogeno. Reakcija atliekama veikiant reninui. Vėliau šis neaktyvus dekaptidas yra veikiamas AKF ir cheminės transformacijos metu paverčiamas aktyviu oktapeptidu angiotenzinu II, kuris yra galingas vazokonstriktorius.

Be angiotenzino II, fiziologinį renino-angiotenzino sistemos poveikį lemia ir keletas kitų biologiškai aktyvių medžiagų. Svarbiausias iš jų yra angiotenzinas (1-7), kuris susidaro daugiausia iš angiotenzino I ir (mažesniu mastu) iš angiotenzino II. Heptapeptidas (1-7) turi kraujagysles plečiantį ir antiproliferacinį poveikį. Priešingai nei angiotenzinas II, jis neturi įtakos aldosterono sekrecijai.

Veikiant proteinazėms, iš angiotenzino II susidaro dar keli aktyvūs metabolitai-angiotenzinas III arba angiotenzinas (2-8) ir angiotenzinas IV arba angiotenzinas (3-8). Procesai, didinantys kraujospūdį, yra susiję su angiotenzinu III - angiotenzino receptorių stimuliacija ir aldosterono susidarymas.

Pastarųjų dviejų dešimtmečių tyrimai parodė, kad angiotenzinas II susidaro ne tik sisteminėje kraujotakoje, bet ir įvairiuose audiniuose, kuriuose randami visi renino-angiotenzino sistemos komponentai (angiotenzinogenas, reninas, AKF, angiotenzino receptoriai), ir renino ir angiotenzino II genų ekspresija ... Audinių sistemos svarbą lemia jos pagrindinis vaidmuo patogenetiniuose širdies ir kraujagyslių sistemos ligų formavimo mechanizmuose organų lygmeniu.

Remiantis dviejų komponentų renino-angiotenzino sistemos koncepcija, sisteminiam ryšiui priskiriamas pagrindinis vaidmuo trumpalaikio fiziologinio poveikio srityje. Renino-angiotenzino sistemos audinių jungtis užtikrina ilgalaikį poveikį organų funkcijai ir struktūrai. Vazokonstrikcija ir aldosterono išsiskyrimas, reaguojant į angiotenzino stimuliaciją, yra tiesioginės reakcijos, atsirandančios per kelias sekundes, atsižvelgiant į jų fiziologinį vaidmenį palaikant kraujotaką po kraujo netekimo, dehidratacijos ar ortostatinių pokyčių. Kiti poveikiai - miokardo hipertrofija, širdies nepakankamumas - vystosi ilgą laiką. Lėtinių širdies ir kraujagyslių sistemos ligų patogenezei lėtas atsakas audinių lygmeniu yra svarbesnis už greitą atsaką, esant sisteminei renino ir angiotenzino sistemos grandinei.

Be AKF priklausomo angiotenzino I pavertimo angiotenzinu II, buvo nustatyti alternatyvūs jo susidarymo būdai. Nustatyta, kad angiotenzinas II kaupiasi ir toliau, nepaisant beveik visiškos AKF blokados su jo inhibitoriumi enalapriliu. Vėliau buvo nustatyta, kad renino-angiotenzino sistemos audinių jungties lygmenyje angiotenzinas II susidaro nedalyvaujant AKF. Angiotenzinas I paverčiamas angiotenzinu II, dalyvaujant kitiems fermentams - toninui, chimazėms ir katepsinui. Šios specifinės proteinazės gali ne tik konvertuoti angiotenziną I į angiotenziną II, bet ir tiesiogiai atskirti angiotenziną II iš angiotenzinogeno nedalyvaujant reninui. Organuose ir audiniuose pirmaujančią vietą užima angiotenzino II susidarymo keliai, nepriklausomi nuo AKF. Taigi žmogaus miokarde apie 80% jo susidaro nedalyvaujant AKF.

Angiotenzino II receptoriai

Pagrindinis angiotenzino II poveikis yra jo sąveika su specifiniais ląstelių receptoriais. Šiuo metu nustatyti keli angiotenzino receptorių tipai ir potipiai: AT1, AT2, AT3 ir AT4. Žmonėse randami tik AT1, - ir AT2 receptoriai. Pirmasis receptorių tipas yra padalintas į du potipius - AT1A ir AT1B. Anksčiau buvo manoma, kad AT1A ir AT2B potipiai yra tik gyvūnuose, tačiau dabar jie yra nustatyti žmonėms. Šių izoformų funkcijos nėra visiškai aiškios. AT1A receptoriai vyrauja kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse, širdyje, plaučiuose, kiaušidėse ir pagumburyje. AT1A receptorių vyravimas kraujagyslių lygiuosiuose raumenyse rodo jų vaidmenį kraujagyslių susiaurėjimo procesuose. Atsižvelgiant į tai, kad AT1B receptoriai vyrauja antinksčiuose, gimdoje, priekinėje hipofizėje, galima daryti prielaidą, kad jie dalyvauja hormoninio reguliavimo procesuose. Manoma, kad AT1C yra graužikų receptorių potipis, tačiau tiksli jų lokalizacija nenustatyta.

Yra žinoma, kad visas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių bei ne širdies veiklai yra daugiausia susijęs su AT1 receptoriais.

Jų yra širdies, kepenų, smegenų, inkstų, antinksčių, gimdos, endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelėse, fibroblastuose, makrofaguose, periferiniuose simpatiniuose nervuose, širdies laidumo sistemoje.

Apie AT2 receptorius žinoma daug mažiau nei apie AT1 receptorius. AT2 receptorius pirmą kartą buvo klonuotas 1993 m., Ir buvo nustatyta jo lokalizacija X chromosomoje. Suaugusio žmogaus organizme AT2 receptorių yra didelė koncentracija antinksčių smegenyse, gimdoje ir kiaušidėse; jie taip pat randami kraujagyslių endotelyje, širdyje ir įvairiose smegenų srityse. Embrioniniuose audiniuose AT2 receptoriai yra atstovaujami daug plačiau nei suaugusieji ir juose vyrauja. Netrukus po gimimo AT2 receptorius yra „išjungiamas“ ir aktyvuojamas esant tam tikroms patologinėms sąlygoms, tokioms kaip miokardo išemija, širdies nepakankamumas ir kraujagyslių pažeidimas. Tai, kad AT2 receptoriai yra plačiausiai atstovaujami vaisiaus audiniuose ir jų koncentracija smarkiai sumažėja pirmosiomis savaitėmis po gimimo, rodo jų vaidmenį procesuose, susijusiuose su ląstelių augimu, diferenciacija ir vystymusi.

Manoma, kad AT2 receptoriai tarpininkauja apoptozei - užprogramuotai ląstelių mirčiai, kuri yra natūrali jos diferenciacijos ir vystymosi procesų pasekmė. Dėl šios priežasties AT2 receptorių stimuliacija turi antiproliferacinį poveikį.

AT2 receptoriai laikomi fiziologine atsvara AT1 receptoriams. Matyt, jie kontroliuoja peraugimą, kurį sukelia AT1 receptoriai ar kiti augimo faktoriai, taip pat atsveria AT1 receptorių stimuliacijos vazokonstriktorių poveikį.

Manoma, kad pagrindinis kraujagyslių išsiplėtimo mechanizmas stimuliuojant AT2 receptorius yra azoto oksido (NO) susidarymas kraujagyslių endotelio.

Angiotenzino II poveikis

Širdis

Angiotenzino II poveikis širdžiai atliekamas tiek tiesiogiai, tiek netiesiogiai - didėjant simpatiniam aktyvumui ir aldosterono koncentracijai kraujyje, didėjant apkrovai dėl kraujagyslių susiaurėjimo. Tiesioginis angiotenzino II poveikis širdžiai yra inotropinis poveikis, taip pat padidėjęs kardiomiocitų ir fibroblastų augimas, o tai prisideda prie miokardo hipertrofijos.

Angiotenzinas II prisideda prie širdies nepakankamumo progresavimo ir sukelia tokį neigiamą poveikį kaip padidėjęs miokardo prieš ir po apkrovos dėl venų susiaurėjimo ir arterijų susiaurėjimo, po to padidėja kraujo grįžimas į širdį ir padidėja sisteminis kraujagyslių pasipriešinimas; nuo aldosterono priklausomas skysčių susilaikymas organizme, dėl to padidėja cirkuliuojančio kraujo tūris; simpatinės-antinksčių sistemos aktyvinimas ir miokardo proliferacijos bei fibroelastozės stimuliavimas.

Laivai

Sąveikaudamas su AT, kraujagyslių receptoriais, angiotenzinas II turi vazokonstrikcinį poveikį, todėl padidėja kraujospūdis.

Lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofija ir hiperplazija, kolageno hiperprodukcija per kraujagyslių sienelę, endotelino sintezės stimuliavimas ir NO sukelto kraujagyslių atsipalaidavimo inaktyvavimas taip pat prisideda prie OPSS padidėjimo.

Angiotenzino II vazokonstrikcinis poveikis skirtingose kraujagyslių lovos dalyse yra nevienodas. Labiausiai ryškus kraujagyslių susiaurėjimas dėl jo poveikio AT, -receptoriai pastebimi pilvaplėvės, inkstų ir odos induose. Mažiau reikšmingas vazokonstrikcinis poveikis pasireiškia smegenų, plaučių, širdies ir skeleto raumenų induose.

Inkstas

Angiotenzino II poveikis inkstams vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį. Inkstų AT1 receptorių aktyvinimas skatina natrio susilaikymą, taigi ir skysčių susilaikymą organizme. Šis procesas realizuojamas didinant aldosterono sintezę ir tiesioginį angiotenzino II poveikį proksimaliniam nusileidžiančiam nefrono kanalėliui.

Inkstų kraujagyslės, ypač eferentinės arteriolės, yra itin jautrios angiotenzinui II. Padidėjęs aferentinių inkstų kraujagyslių pasipriešinimas, angiotenzinas II sumažina inkstų plazmos tėkmę ir sumažina glomerulų filtracijos greitį, o susiaurėję eferentiniai arterioliai prisideda prie glomerulų slėgio padidėjimo ir proteinurijos atsiradimo.

Vietinis angiotenzino II susidarymas turi lemiamą įtaką inkstų funkcijos reguliavimui. Jis veikia tiesiogiai inkstų kanalėlius, didindamas Na +reabsorbciją, prisideda prie mezangialinių ląstelių susitraukimo, o tai sumažina bendrą glomerulų paviršiaus plotą.

Nervų sistema

Poveikis dėl angiotenzino II įtakos centrinei nervų sistemai pasireiškia centrinėmis ir periferinėmis reakcijomis. Angiotenzino poveikis centrinėms struktūroms padidina kraujospūdį, skatina vazopresino ir adrenokortikotropinio hormono išsiskyrimą. Suaktyvinus angiotenzino receptorius periferinėse nervų sistemos dalyse, padidėja simpatinė neurotransmisija ir slopinamas norepinefrino įsisavinimas nervų galūnėse.

Kitas gyvybiškai svarbus angiotenzino II poveikis yra aldosterono sintezės ir išsiskyrimo stimuliavimas antinksčių glomerulų zonoje, dalyvavimas uždegimo, aterogenezės ir regeneracijos procesuose. Visos šios reakcijos vaidina svarbų vaidmenį širdies ir kraujagyslių sistemos ligų patogenezėje.

Angiotenzino II receptorių blokuojantys vaistai

Ilgą laiką buvo bandoma blokuoti renino-angiotenzino sistemą receptorių lygiu. 1972 m. Buvo sintezuotas peptido angiotenzino II antagonistas saralazinas, tačiau dėl trumpo pusinės eliminacijos periodo, dalinio agonistinio aktyvumo ir poreikio jį leisti į veną jis nerado terapinio panaudojimo. Pirmojo nepeptidinio angiotenzino receptorių blokatoriaus sukūrimo pagrindas buvo japonų mokslininkų, 1982 m. Gautų duomenų apie imidazolo darinių gebėjimą blokuoti AT1 receptorius, tyrimai. 1988 m. Grupė tyrėjų, vadovaujami R. Timmermanso, susintetino nepeptidinį angiotenzino II antagonistą losartaną, kuris tapo naujos antihipertenzinių vaistų grupės prototipu. Klinikoje jis naudojamas nuo 1994 m.

Vėliau buvo susintetinta nemažai AT1 receptorių blokatorių, tačiau šiuo metu tik keli vaistai buvo kliniškai naudojami. Jie skiriasi biologiniu prieinamumu, absorbcijos lygiu, pasiskirstymu audiniuose, pašalinimo greičiu, aktyvių metabolitų buvimu ar nebuvimu.

Pagrindinis AT1 receptorių blokatorių poveikis

Angiotenzino II antagonistų poveikis atsiranda dėl jų gebėjimo prisijungti prie specifinių pastarųjų receptorių. Šie vaistai turi didelį specifiškumą ir užkerta kelią angiotenzino II poveikiui audinių lygiu, todėl jie, palyginti su AKF inhibitoriais, labiau blokuoja renino-angiotenzino sistemą. AT1 receptorių blokatorių pranašumas prieš AKF inhibitorius taip pat yra tai, kad jų vartojimo metu nepadidėja kininų kiekis. Taip išvengiama nepageidaujamų šalutinių reakcijų dėl bradikinino kaupimosi, tokių kaip kosulys ir angioedema.

Angiotenzino II antagonistai blokuoja AT1 receptorius, todėl slopinamas jo pagrindinis fiziologinis poveikis:

kraujagyslių susiaurėjimas
aldosterono sintezė
katecholaminų išsiskyrimas iš antinksčių ir presinapsinių membranų
vazopresino išsiskyrimas
lėtina hipertrofijos ir proliferacijos procesą kraujagyslių sienelėje ir miokarde

Hemodinaminis poveikis

Pagrindinis AT1 receptorių blokatorių hemodinaminis poveikis yra kraujagyslių išsiplėtimas ir dėl to kraujospūdžio sumažėjimas.

Vaistų antihipertenzinis veiksmingumas priklauso nuo pradinio renino-angiotenzino sistemos aktyvumo: pacientams, kuriems yra didelis renino aktyvumas, jie veikia stipriau.

Angiotenzino II antagonistai sumažina kraujagyslių pasipriešinimo mechanizmus:

vazokonstrikcijos slopinimas ir kraujagyslių sienelės hipertrofija, kurią sukelia angiotenzinas II
sumažėja Na + reabsorbcija dėl tiesioginio angiotenzino II poveikio inkstų kanalėlėms ir sumažėjus aldosterono išsiskyrimui
simpatinės stimuliacijos dėl angiotenzino II pašalinimas
baroreceptorių refleksų reguliavimas slopinant renino-angiotenzino sistemos struktūras smegenų audinyje
padidėjęs angiotenzino kiekis, kuris skatina kraujagysles plečiančių prostaglandinų sintezę
sumažėjęs vazopresino išsiskyrimas
modulinis poveikis kraujagyslių endoteliui
padidėjusi azoto oksido gamyba endotelyje dėl AT2 receptorių ir bradikinino receptorių aktyvinimo padidėjus cirkuliuojančio angiotenzino II kiekiui

Visi AT1 receptorių blokatoriai turi ilgalaikį antihipertenzinį poveikį, kuris trunka 24 valandas.Jis pasireiškia po 2-4 gydymo savaičių ir pasiekia didžiausią 6-8 gydymo savaitę. Daugumos vaistų kraujospūdis mažėja priklausomai nuo dozės. Jie nesutrikdo jo įprasto dienos ritmo. Turimi klinikiniai stebėjimai rodo, kad ilgalaikis angiotenzino receptorių blokatorių vartojimas (2 metus ar ilgiau) nesukelia atsparumo jų veikimui. Gydymo atšaukimas nesukelia kraujospūdžio „atsigavimo“. AT1 receptorių blokatoriai nesumažina kraujospūdžio, jei jis yra normos ribose.

Palyginus su kitų klasių antihipertenziniais vaistais, pastebėta, kad panašų antihipertenzinį poveikį turintys AT1 receptorių blokatoriai sukelia mažiau šalutinių poveikių ir yra geriau toleruojami pacientų.

Veiksmai miokardo srityje

Sumažėjus kraujospūdžiui, kai vartojami AT1 receptorių blokatoriai, širdies ritmas nepadidėja. Tai gali atsitikti tiek dėl periferinio simpatinio aktyvumo sumažėjimo, tiek dėl centrinio vaistų poveikio, nes slopinamas renino-angiotenzino sistemos audinių jungties aktyvumas smegenų struktūrų lygiu.

Ypač svarbu yra blokuoti šios sistemos veiklą tiesiai miokarde ir kraujagyslių sienelėje, o tai prisideda prie miokardo ir kraujagyslių sienelių hipertrofijos regresijos. AT1 receptorių blokatoriai ne tik slopina augimo faktorius, kurių veikimą lemia AT1 receptorių aktyvavimas, bet ir veikia AT2 receptorius. Slopinant AT1 receptorius, padidėja AT2 receptorių stimuliacija dėl padidėjusio angiotenzino II kiekio kraujo plazmoje. AT2 receptorių stimuliavimas lėtina kraujagyslių lygiųjų raumenų ir endotelio ląstelių augimą ir hiperplaziją, taip pat slopina kolageno sintezę fibroblastais.

AT1 receptorių blokatorių poveikis hipertrofijos ir miokardo pertvarkymo procesams turi terapinę reikšmę gydant išeminę ir hipertenzinę kardiomiopatiją, taip pat kardiosklerozę pacientams, sergantiems vainikinių arterijų liga. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad šios klasės vaistai padidina vainikinių arterijų rezervą. Taip yra dėl to, kad koronarinės kraujotakos svyravimai priklauso nuo vainikinių kraujagyslių tono, diastolinio perfuzijos slėgio, galutinio diastolinio slėgio angiotenzino II antagonistų moduliuojamuose LV veiksniuose. AT1 receptorių blokatoriai taip pat neutralizuoja angiotenzino II dalyvavimą aterogenezės procesuose, sumažindami širdies kraujagyslių aterosklerozinę žalą.

Poveikis inkstams

Inkstai yra tikslinis hipertenzijos organas, kurio funkcijai didelę įtaką daro AT1 receptorių blokatoriai. AT1 receptorių blokada inkstuose sumažina eferentinių arterijų tonusą ir padidina inkstų plazmos tėkmę. Šiuo atveju glomerulų filtracijos greitis nesikeičia arba padidėja.

AT1 receptorių blokatoriai, skatinantys išsiplėtusių inkstų arteriolių išsiplėtimą ir intraglomerulinio slėgio sumažėjimą, taip pat slopinantys angiotenzino II poveikį inkstams (padidėjusi natrio reabsorbcija, sutrikusi mezangialinių ląstelių funkcija, glomerulų sklerozės procesų aktyvinimas), neleidžia progresuoti inkstų nepakankamumui . Dėl selektyvaus eferentinių arteriolių tono sumažėjimo ir dėl to sumažėjusio intraglomerulinio slėgio, vaistai sumažina proteinuriją pacientams, sergantiems hipertenzija ir diabetine nefropatija.

Tačiau reikia prisiminti, kad pacientams, kuriems yra vienašalė inkstų arterijų stenozė, AT1 receptorių blokatoriai gali padidinti kreatinino koncentraciją plazmoje ir sukelti ūminį inkstų nepakankamumą.

AT, receptorių blokada turi vidutinį natriuretinį poveikį, tiesiogiai slopindama natrio reabsorbciją proksimaliniame kanalėlyje, taip pat slopindama aldosterono sintezę ir išsiskyrimą. Sumažėjęs aldosterono sukeliamas natrio reabsorbcijos kiekis distaliniuose kanalėliuose prisideda prie tam tikro diuretikų poveikio.

Losartanas, vienintelis AT1 receptorių blokatorius, turi nuo dozės priklausomą urikozūrinį poveikį. Šis poveikis nepriklauso nuo renino-angiotenzino sistemos aktyvumo ir natrio chlorido naudojimo. Jos mechanizmas dar nėra visiškai aiškus.

Nervų sistema

AT, receptorių blokatoriai sulėtina neurotransmisiją, slopindami periferinę simpatinę veiklą, blokuodami presinapsinius adrenerginius receptorius. Eksperimentiniu būdu skiriant vaistus į smegenis, centrinės simpatinės reakcijos slopinamos paraventrikulinių branduolių lygyje. Dėl poveikio centrinei nervų sistemai sumažėja vazopresino išsiskyrimas, sumažėja troškulio jausmas.

AT1 receptorių blokatorių vartojimo indikacijos ir šalutinis poveikis

Šiuo metu vienintelė AT1 receptorių blokatorių vartojimo indikacija yra hipertenzija. Klinikinių tyrimų metu aiškinamasi, ar įmanoma juos naudoti pacientams, sergantiems LVH, lėtiniu širdies nepakankamumu, diabetine nefropatija.

Išskirtinis naujos klasės antihipertenzinių vaistų bruožas yra geras toleravimas, panašus į placebą. Šalutinis poveikis juos naudojant yra daug retesnis nei vartojant. Skirtingai nuo pastarųjų, angiotenzino II antagonistų vartojimas nėra susijęs su bradikinino kaupimu ir dėl to atsiradusiu kosuliu. Angioedema taip pat yra daug retesnė.

Kaip ir AKF inhibitoriai, šie vaistai gali sukelti gana greitą kraujospūdžio sumažėjimą nuo renino priklausomų hipertenzijos formų. Pacientams, kuriems yra abipusiai susiaurėjusios inkstų inkstų arterijos, galimas inkstų funkcijos sutrikimas. Pacientams, sergantiems CRF, yra rizika susirgti hiperkalemija, nes gydymo metu slopinamas aldosterono išsiskyrimas.

Nėštumo metu AT1 receptorių blokatorių vartoti draudžiama dėl vaisiaus vystymosi sutrikimų ir vaisiaus mirties.

Nepaisant minėto nepageidaujamo poveikio, AT1 receptorių blokatoriai yra labiausiai toleruojama antihipertenzinių vaistų grupė pacientams, kurių nepageidaujamų reakcijų dažnis yra mažiausias.

AT1 receptorių antagonistai yra gerai derinami su beveik visomis antihipertenzinių vaistų grupėmis. Jų derinys su.

Losartanas

Tai pirmasis ne peptidinis AT1 receptorių blokatorius, tapęs šios klasės antihipertenzinių vaistų prototipu. Tai benzilimidazolo darinys, neturintis agonistinio aktyvumo AT1 receptorių atžvilgiu, kuris blokuoja 30 000 kartų aktyviau nei AT2 receptoriai. Losartano pusinės eliminacijos laikas yra trumpas-1,5–2,5 valandos. Pirmą kartą prasiskverbus pro kepenis, losartanas metabolizuojamas ir susidaro aktyvus metabolitas EPX3174, kuris yra 15–30 kartų aktyvesnis už losartaną ir kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgesnis. gyvenimo trukmė - nuo 6 iki 9. valandų biologinis losartano poveikis atsiranda dėl šio metabolito. Kaip ir losartanas, jam būdingas didelis AT1 receptorių selektyvumas ir agonistų aktyvumo stoka.

Išgertas losartano biologinis prieinamumas yra tik 33%. Jis išsiskiria su tulžimi (65%) ir šlapimu (35%). Inkstų funkcijos sutrikimas nežymiai veikia vaisto farmakokinetiką, o esant kepenų funkcijos sutrikimui sumažėja abiejų veikliųjų medžiagų klirensas ir padidėja jų koncentracija kraujyje.

Kai kurie autoriai mano, kad padidinus vaisto dozę daugiau nei 50 mg per parą, papildomo antihipertenzinio poveikio nesuteikiama, kiti pastebėjo reikšmingesnį kraujospūdžio sumažėjimą, kai dozė buvo padidinta iki 100 mg per parą. Toliau didinant dozę, vaisto veiksmingumas nepadidėja.

Didelės viltys buvo susijusios su losartano vartojimu pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu. Jis buvo pagrįstas ELITE tyrimo (1997 m.) Duomenimis, kai gydymas losartanu (50 mg per parą) 48 savaites sumažino mirties riziką 46% pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu, palyginti su kaptopriliu, vartojamu po 50 mg 3 kartus. diena. Kadangi šis tyrimas buvo atliktas su santykinai mažu kontingentu (722) pacientais, buvo atliktas didesnis tyrimas ELITE II (1992), kuriame dalyvavo 3152 pacientai. Tikslas buvo ištirti losartano poveikį pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu, prognozei. Tačiau šio tyrimo rezultatai nepatvirtino optimistinės prognozės - kaptopriliu ir losartanu gydytų pacientų mirtingumas buvo beveik toks pat.

Irbesartanas

Irbesartanas yra labai specifinis AT1 receptorių blokatorius. Pagal cheminę struktūrą jis priklauso imidazolo dariniams. Jis turi didelį afinitetą AT1 receptoriams, selektyvumas yra 10 kartų didesnis nei losartano.

Lyginant antihipertenzinį 150–300 mg per parą dozės irbesartano ir 50–100 mg paros dozės losartano poveikį, pastebėta, kad praėjus 24 valandoms po vartojimo, irbesartanas reikšmingai sumažino DBP nei losartanas. Po 4 gydymo savaičių padidinkite dozę, kad pasiektumėte tikslinį DBP lygį (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

Daugelio tyrimų metu nustatyta, kad renino-angiotenzino sistemos veiklos blokavimas turi apsauginį poveikį inkstams pacientams, sergantiems hipertenzija, diabetine nefropatija ir proteinurija. Šis poveikis pagrįstas inaktyvuojančiu vaistų poveikiu angiotenzino II intrarenaliniam ir sisteminiam poveikiui. Kartu su sisteminiu kraujospūdžio sumažėjimu, kuris pats savaime turi apsauginį poveikį, angiotenzino II poveikio neutralizavimas organų lygmeniu padeda sumažinti eferentinių arteriolių atsparumą. Dėl to sumažėja intraglomerulinis slėgis, o vėliau sumažėja proteinurija. Galima tikėtis, kad AT1 receptorių blokatorių renoprotekcinis poveikis gali būti reikšmingesnis nei AKF inhibitorių. AT1 receptorių blokatoriai selektyviai veikia AT1 receptorių lygiu, labiau blokuoja renino-angiotenzino sistemą inkstų audinyje, nes jie užkerta kelią bet kokios kilmės angiotenzino II poveikiui.

Keli tyrimai ištyrė irbesartano renoprotekcinį poveikį pacientams, sergantiems hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu, kuriems yra proteinurija. Vaistas sumažino proteinuriją ir sulėtino glomerulosklerozės procesus.

Šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai, skirti ištirti irbesartano renoprotekcinį poveikį pacientams, sergantiems diabetine nefropatija ir hipertenzija. Vienas iš jų, IDNT, tiria lyginamąjį irbesartano ir amlodipino veiksmingumą pacientams, sergantiems hipertenzija ir diabetine nefropatija.

Telmisartanas

Telmisartanas slopina AT1 receptorius, 6 kartus didesnis nei losartanas. Tai lipofilinis vaistas, dėl kurio jis gerai įsiskverbia į audinius.

Telmisartano antihipertenzinio veiksmingumo palyginimas su kitais šiuolaikiniais vaistais rodo, kad jis nenusileidžia nė vienam iš jų.

Telmisartano poveikis priklauso nuo dozės. Padidinus paros dozę nuo 20 mg iki 80 mg, dvigubai padidėja poveikis SBP, taip pat žymiai sumažėja DBP. Dozės padidinimas daugiau kaip 80 mg per parą papildomai nesumažina kraujospūdžio.

Valsartanas

Nuolatinis SBP ir DBP sumažėjimas atsiranda po 2-4 savaičių reguliaraus vartojimo, kaip ir kiti AT1 receptorių blokatoriai. Poveikis padidėja po 8 savaičių. Kasdieninis kraujospūdžio stebėjimas rodo, kad valsartanas nepažeidžia įprasto paros ritmo, o T / P indeksas, remiantis įvairiais šaltiniais, yra 60–68 proc. Veiksmingumas nepriklauso nuo lyties, amžiaus ir rasės. Antihipertenziniu veiksmingumu valsartanas nenusileidžia amlodipinui, hidrochlorotiazidui ir lizinopriliui, lenkdamas jų toleranciją.

1999 m. Pradėtame tyrime „VALUE“, kuriame dalyvavo 14 400 hipertenzija sergančių pacientų iš 31 šalies, lyginamasis valsartano ir amlodipino poveikio galutiniams rodikliams veiksmingumo įvertinimas leis nuspręsti, ar jie, kaip ir palyginti nauji vaistai, turi rizikos veiksnių pranašumai. komplikacijų išsivystymas pacientams, sergantiems hipertenzija, palyginti su diuretikais ir kt.

Angiotenzino receptorių blokatoriai (ARB) yra nauja vaistų grupė, reguliuojanti ir normalizuojanti kraujospūdį. Efektyvumu jie nenusileidžia panašaus veikimo spektro vaistams, tačiau, skirtingai nei jie, turi vieną neginčijamą pliusą - jie praktiškai neturi šalutinio poveikio.

Dažniausios vaistų grupės yra:

sartanai;
angiotenzino receptorių antagonistai;
angiotenzino receptorių blokatoriai.

Šių vaistų tyrimai šiuo metu dar tik pradiniame etape ir tęsis dar mažiausiai 4 metus. Yra tam tikrų kontraindikacijų dėl angiotenzino 2 receptorių blokatorių vartojimo.

Narkotikų vartojimas nėštumo ir žindymo laikotarpiu, esant hiperkalemijai, taip pat pacientams, kuriems yra sunkus inkstų nepakankamumas ir dvišalė inkstų arterijų stenozė, yra nepriimtinas. Nenaudokite šių vaistų vaikams.

Narkotikų klasifikacija

Pagal chemines sudedamąsias dalis angiotenzino receptorių blokatorius galima suskirstyti į 4 grupes:

Telmisartanas. Ne bifenilo tetrazolo darinys.
Eprosartanas. Ne bifenilnetetrazolas.
Valsartanas. Neciklinis junginys.
Losartanas, kandesartanas, irbesartanas. Ši grupė priklauso tetrazolo bifenilo dariniams.

Ilgą laiką buvo bandoma blokuoti renino-angiotenzino sistemą receptorių lygiu. 1972 m. Buvo sintezuotas peptido angiotenzino II antagonistas saralazinas, tačiau dėl trumpo pusinės eliminacijos periodo, dalinio agonistinio aktyvumo ir poreikio jį leisti į veną jis nerado terapinio panaudojimo.

Pirmojo nepeptidinio angiotenzino receptorių blokatoriaus sukūrimo pagrindas buvo japonų mokslininkų, 1982 m. Gautų duomenų apie imidazolo darinių gebėjimą blokuoti AT1 receptorius, tyrimai. 1988 m. Grupė tyrėjų, vadovaujami R. Timmermanso, susintetino nepeptidinį angiotenzino II antagonistą losartaną, kuris tapo naujos antihipertenzinių vaistų grupės prototipu. Klinikoje jis naudojamas nuo 1994 m.

AT1 receptorių blokatorių vartojimo indikacijos ir šalutinis poveikis

Pacientams, sergantiems šiomis patologijomis, rekomenduojama naudoti angiotenzino 2 receptorių blokatorius:

Arterinė hipertenzija. Hipertenzija yra pagrindinė sartanų vartojimo indikacija. Angiotenzino receptorių antagonistus pacientai gerai toleruoja ir juos galima palyginti su placebu. Praktiškai nesukelia nekontroliuojamos hipotenzijos. Be to, šie vaistai, skirtingai nei beta adrenoblokatoriai, neturi įtakos medžiagų apykaitos procesams ir lytinei funkcijai, nėra aritmogeninio poveikio. Palyginti su angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriais, ARB praktiškai nesukelia kosulio ir angioedemos, nedidina kalio koncentracijos kraujyje. Angiotenzino receptorių blokatoriai retai sukelia pacientų toleravimą vaistams. Maksimalus ir ilgalaikis vaisto vartojimo poveikis pastebimas po dviejų ar keturių savaičių.
Inkstų pažeidimas (nefropatija). Ši patologija yra hipertenzijos ir (arba) cukrinio diabeto komplikacija. Prognozės pagerėjimui įtakos turi šlapime išsiskiriančių baltymų sumažėjimas, o tai lėtina inkstų nepakankamumo vystymąsi. Naujausi tyrimai parodė, kad ARA mažina proteinuriją (baltymų išsiskyrimą su šlapimu), apsaugodama inkstus, tačiau šie rezultatai dar nėra visiškai įrodyti.
Širdies nepakankamumas. Šios patologijos raida atsiranda dėl renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvumo. Pačioje ligos pradžioje jis gerina širdies veiklą, atlieka kompensacinę funkciją. Vystantis ligai, atsiranda miokardo pertvarkymas, kuris galiausiai lemia jo disfunkciją. Gydymas angiotenzino receptorių blokatoriais esant širdies nepakankamumui yra susijęs su tuo, kad jie gali selektyviai slopinti renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvumą.

Be to, tarp indikacijų naudoti angiotenzino receptorių blokatorius yra šios ligos:

miokardinis infarktas;
diabetinė nefropatija;
medžiagų apykaitos sindromas;
prieširdžių virpėjimas;

Šiuo metu vienintelė AT1 receptorių blokatorių vartojimo indikacija yra hipertenzija. Klinikinių tyrimų metu aiškinamasi, ar įmanoma juos naudoti pacientams, sergantiems LVH, lėtiniu širdies nepakankamumu, diabetine nefropatija.

Išskirtinis naujos klasės antihipertenzinių vaistų bruožas yra geras toleravimas, panašus į placebą. Jų šalutinis poveikis pastebimas daug rečiau nei vartojant AKF inhibitorius. Skirtingai nuo pastarųjų, angiotenzino II antagonistų vartojimas nėra susijęs su bradikinino kaupimu ir dėl to atsiradusiu kosuliu. Angioedema taip pat yra daug retesnė.

Nėštumo metu AT1 receptorių blokatorių vartoti draudžiama dėl vaisiaus vystymosi sutrikimų ir vaisiaus mirties.

AT1 receptorių antagonistai yra gerai derinami su beveik visomis antihipertenzinių vaistų grupėmis. Jų derinys su diuretikais yra ypač efektyvus.

Losartanas

Pirmojo praėjimo pro kepenis metu losartanas metabolizuojamas, susidarant aktyviam metabolitui EPX3174, kuris yra 15–30 kartų aktyvesnis už losartaną ir ilgesnis pusinės eliminacijos laikas-nuo 6 iki 9 valandų. Pagrindinis biologinis losartano poveikis yra dėl šio metabolito. Kaip ir losartanas, jam būdingas didelis AT1 receptorių selektyvumas ir agonistų aktyvumo stoka.

Kadangi šis tyrimas buvo atliktas su santykinai nedideliu kontingentu (722) pacientais, buvo atliktas didesnis tyrimas ELITE II (1992), kuriame dalyvavo 3152 pacientai. Tikslas buvo ištirti losartano poveikį pacientų, sergančių lėtiniu širdies nepakankamumu, prognozei. Tačiau šio tyrimo rezultatai nepatvirtino optimistinės prognozės - kaptopriliu ir losartanu gydytų pacientų mirtingumas buvo beveik toks pat.

Irbesartanas

Lyginant antihipertenzinį 150–300 mg per parą dozės irbesartano ir 50–100 mg paros dozės losartano poveikį, pastebėta, kad praėjus 24 valandoms po vartojimo, irbesartanas reikšmingai sumažino DBP nei losartanas. Po 4 gydymo savaičių 53% irbesartaną vartojusių pacientų ir 61% losartano vartojusių pacientų reikėjo padidinti dozę, kad būtų pasiektas tikslinis DBP lygis ((amp) lt; 90 mm Hg). Papildomas hidrochlorotiazido paskyrimas žymiai sustiprino antihipertenzinį irbesartano poveikį nei losartanas.

Daugelio tyrimų metu nustatyta, kad renino-angiotenzino sistemos veiklos blokada turi apsauginį poveikį inkstams pacientams, sergantiems hipertenzija, diabetine nefropatija ir proteinurija. Šis poveikis pagrįstas inaktyvuojančiu vaistų poveikiu angiotenzino II intrarenaliniam ir sisteminiam poveikiui.

Kartu su sisteminiu kraujospūdžio sumažėjimu, kuris pats savaime turi apsauginį poveikį, angiotenzino II poveikio neutralizavimas organų lygmeniu padeda sumažinti eferentinių arteriolių atsparumą. Dėl to sumažėja intraglomerulinis slėgis, o vėliau sumažėja proteinurija. Galima tikėtis, kad AT1 receptorių blokatorių renoprotekcinis poveikis gali būti reikšmingesnis nei AKF inhibitorių.

Keli tyrimai ištyrė irbesartano renoprotekcinį poveikį pacientams, sergantiems hipertenzija ir II tipo cukriniu diabetu, kuriems yra proteinurija. Vaistas sumažino proteinuriją ir sulėtino glomerulosklerozės procesus.

Telmisartanas slopina AT1 receptorius, 6 kartus didesnis nei losartanas. Tai lipofilinis vaistas, dėl kurio jis gerai įsiskverbia į audinius.

Telmisartano antihipertenzinio veiksmingumo palyginimas su kitais šiuolaikiniais vaistais rodo, kad jis nenusileidžia nė vienam iš jų.

Valsartanas

Nuolatinis SBP ir DBP sumažėjimas atsiranda po 2-4 savaičių reguliaraus vartojimo, kaip ir kiti AT1 receptorių blokatoriai. Poveikis padidėja po 8 savaičių. Kasdieninis kraujospūdžio stebėjimas rodo, kad valsartanas nepažeidžia įprasto paros ritmo, o T / P indeksas, remiantis įvairiais šaltiniais, yra 60–68 proc.

1999 m. Prasidėjusiame VALUE tyrime, kuriame dalyvavo 14 400 pacientų, sergančių hipertenzija iš 31 šalies, lyginamasis valsartano ir amlodipino poveikio galutiniams rodikliams veiksmingumo įvertinimas leis nuspręsti, ar jie turi pranašumų, darant įtaką rizikai. palyginti nauji vaistai, komplikacijų išsivystymas pacientams, sergantiems hipertenzija, palyginti su diuretikais ir beta adrenoblokatoriais.

Papildomi efektai

Sartanai turi tokį papildomą klinikinį poveikį:

aritminis poveikis;
nervų sistemos ląstelių apsauga;
metabolinis poveikis.

Šalutinis poveikis vartojant blokatorius

Paciento organizmas gerai toleruoja angiotenzino 2 receptorių blokatorius. Iš esmės šie vaistai neturi specifinio šalutinio poveikio, skirtingai nuo kitų panašaus poveikio vaistų grupių, tačiau jie, kaip ir bet kuris kitas vaistas, gali sukelti alergines reakcijas.

Tarp nedaugelio šalutinių poveikių galima pastebėti:

galvos svaigimas;
galvos skausmas;
nemiga;
pilvo skausmas;
pykinimas;
vemti;
vidurių užkietėjimas.

Retais atvejais pacientas gali pastebėti tokius sutrikimus:

skausmingi pojūčiai raumenyse;
sąnarių skausmas;
padidėjusi kūno temperatūra;
ARVI simptomų pasireiškimas (sloga, kosulys, gerklės skausmas).

Kartais yra šalutinis Urogenitalinės ir širdies ir kraujagyslių sistemos poveikis.

Taikymo ypatybės

Paprastai vaistai, blokuojantys angiotenzino receptorius, gaminami tablečių pavidalu, kuriuos galima gerti nepriklausomai nuo valgio. Didžiausia stabili vaisto koncentracija pasiekiama po dviejų savaičių reguliaraus vartojimo. Pašalinimo iš organizmo laikotarpis yra mažiausiai 9 valandos.

Angiotenzino 2 blokatoriai gali skirtis savo veikimo spektru.

Hipertenzijos gydymo kursas yra 3 ar daugiau savaičių, priklausomai nuo individualių savybių.

Be to, šis vaistas sumažina šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje ir iš organizmo išplauna natrio vandenį. Dozę koreguoja gydantis gydytojas, remdamasis šiais rodikliais:

Kombinuotas gydymas, apimantis šio vaisto vartojimą su diuretikais, apima ne daugiau kaip 25 mg vartojimą. per dieną.
Jei pasireiškia šalutinis poveikis, pvz., Galvos skausmas, galvos svaigimas, kraujospūdžio sumažėjimas, vaisto dozę reikia sumažinti.
Pacientams, sergantiems kepenų ir inkstų nepakankamumu, vaistas skiriamas atsargiai ir mažomis dozėmis.

Vaistas veikia tik AT-1 receptorius, juos blokuoja. Vienos dozės poveikis pasiekiamas po 2 valandų. Jį skiria tik gydantis gydytojas, nes yra pavojus, kad vaistas gali pakenkti.

Vartojant vaistą pacientams, sergantiems šiomis patologijomis, reikia būti atsargiems:

Tulžies latakų obstrukcija. Vaistas išsiskiria iš organizmo su tulžimi, todėl pacientams, kuriems yra šio organo darbo sutrikimų, nerekomenduojama vartoti valsartano.
Renovaskulinė hipertenzija. Pacientams, kuriems diagnozuota ši diagnozė, būtina stebėti karbamido ir kreatinino koncentraciją serume.
Vandens ir druskos metabolizmo disbalansas. Šiuo atveju būtina ištaisyti šį pažeidimą.

Svarbu! Vartojant Valsartan, pacientui gali pasireikšti tokie simptomai kaip kosulys, patinimas, viduriavimas, nemiga, sumažėjusi lytinė funkcija. Vartojant vaistą, yra rizika susirgti įvairiomis virusinėmis infekcijomis.

Vaistą reikia vartoti atsargiai dirbant, kai reikia maksimaliai sutelkti dėmesį.

Šio vaisto poveikis pasireiškia po 3 valandų. Baigus Ibersartano vartojimo kursą, kraujospūdis sistemingai grįžta į pradinę vertę.

Ibersartanas, priešingai nei dauguma angiotenzino receptorių antagonistų, neapsaugo nuo aterosklerozės išsivystymo, nes jis neturi įtakos lipidų metabolizmui.

Svarbu! Vaistas prisiima paros dozę tuo pačiu metu. Jei praleidote susitikimą, labai nerekomenduojama padvigubinti dozės.

Nepageidaujamos reakcijos vartojant ibersartaną:

galvos skausmas;
pykinimas;
galvos svaigimas;
silpnumas.

Gydant hipertenziją, jis turi lengvą ir nuolatinį poveikį visą dieną. Nustojus vartoti, staigus slėgio šuolis nepastebimas. Eprosartanas skiriamas net sergant cukriniu diabetu, nes jis neturi įtakos cukraus kiekiui kraujyje. Vaistą taip pat gali vartoti pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi.

Eprosartanas turi tokį šalutinį poveikį:

kosulys;
bėganti nosis;
galvos svaigimas;
galvos skausmas;
viduriavimas;
krūtinės skausmas;
dusulys.

Nepageidaujamos reakcijos paprastai būna trumpalaikės ir nereikalauja koreguoti dozės ar visiškai nutraukti vaisto vartojimo.

Vaistas nėra skiriamas nėščioms moterims, žindymo laikotarpiu ir vaikams. Eprosartano neskirkite pacientams, sergantiems inkstų arterijų stenoze, taip pat pirminiu hiperaldosteronizmu.

Galingiausias narkotikas tarp sartanų. Išstumia angiotenziną 2 iš jungties su AT-1 receptoriais. Jis gali būti skiriamas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, o dozė nesikeičia. Tačiau kai kuriais atvejais tai gali sukelti hipotenziją net ir mažomis dozėmis.

Telmisartano vartoti draudžiama pacientams, sergantiems šiais sutrikimais:

pirminis aldosteronizmas;
sunkūs kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimai.

Negalima skirti vaisto nėštumo ir žindymo laikotarpiu, taip pat vaikams ir paaugliams.

Tarp šalutinio telmisartano vartojimo poveikio yra:

dispepsija;
viduriavimas;
angioedema;
nugaros skausmas;
raumenų skausmas;
infekcinių ligų vystymąsi.

Telmisartanas priklauso vaistų, veikiančių kaupiantis, grupei. Didžiausias poveikis gali būti pasiektas po mėnesio reguliaraus vaisto vartojimo. Todėl pirmosiomis priėmimo savaitėmis svarbu nekeisti dozės.

Nepaisant to, kad vaistai, blokuojantys angiotenzino receptorius, turi minimalų kontraindikacijų ir šalutinį poveikį, juos reikia vartoti atsargiai, nes šie vaistai vis dar tiriami. Tinkamą dozę aukšto kraujospūdžio gydymui pacientui gali skirti tik gydantis gydytojas, nes savigyda gali sukelti nepageidaujamų pasekmių.

Hipertenzijos gydymas angiotenzino II receptorių blokatoriais

Iš pradžių sartanai buvo sukurti kaip vaistai nuo hipertenzijos. Daugybė tyrimų parodė, kad jie mažina kraujospūdį maždaug tokia pačia galia, kaip ir kitos pagrindinės tabletės nuo hipertenzijos. Angiotenzino II receptorių blokatoriai, vartojami vieną kartą per parą, tolygiai sumažina kraujospūdį 24 valandas.

Skaitykite apie ligų, susijusių su hipertenzija, gydymą:

Širdies išemija
Miokardinis infarktas
Širdies nepakankamumas
Diabetas

Kraujo spaudimo mažinimo veiksmingumas vartojant šios grupės vaistus priklauso nuo pradinio renino-angiotenzino sistemos aktyvumo. Jie stipriausiai veikia pacientus, kurių kraujo plazmoje yra didelis renino aktyvumas. Tai galite patikrinti atlikę kraujo tyrimą. Visi angiotenzino II receptorių blokatoriai turi ilgalaikį kraujospūdį mažinantį poveikį, kuris trunka 24 valandas.

Turimi klinikiniai stebėjimai rodo, kad ilgai (dvejus metus ar ilgiau) vartojant angiotenzino receptorių blokatorius, jų veikimas nėra priklausomas. Gydymo atšaukimas nesukelia kraujospūdžio „atsigavimo“. Angiotenzino II receptorių blokatoriai nesumažina kraujospūdžio, jei yra normos ribose.

Angiotenzino receptorių antagonistai ne tik mažina kraujospūdį, bet ir gerina inkstų funkciją sergant diabetine nefropatija, sukelia kairiojo skilvelio hipertrofijos regresiją ir gerina širdies nepakankamumo rodiklius. Pastaraisiais metais literatūroje buvo diskutuojama apie šių tablečių gebėjimą padidinti mirtino miokardo infarkto riziką.

Jei pacientams skiriamas tik vienas vaistas iš sartano grupės, tada veiksmingumas bus 56–70%, o kartu su kitais vaistais, dažniausiai su diuretikais dichlotiazidu (hidrochlotiazidu, hipotiazidu) arba indapamidu, efektyvumas padidėja iki 80–85 %. Atkreipiame dėmesį, kad tiazidiniai diuretikai ne tik sustiprina, bet ir pailgina angiotenzino II receptorių blokatorių poveikį kraujospūdžiui mažinti.

Rusijoje registruoti ir naudojami angiotenzino receptorių antagonistai (2010 m. Balandžio mėn.)

Vaistas	Prekinis pavadinimas	Gamintojas	Tablečių dozavimas, mg
Losartanas	Kozaar	Merckas	50, 100
Losartano hipotiazidas	Gizaras		50 12,5
Losartano hipotiazidas	Gizaar forte		100 12,5
Losartanas	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartano hipotiazidas	Lorista N.		50 12,5
Losartano hipotiazidas	Lorista ND		100 12,5
Losartanas	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartano hipotiazidas	Lozap pliusas	Zentiva	50 12,5
Losartanas	Presartanas	IPKA	25, 50
Losartanas	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartanas	Diovanas	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartano hipotiazidas	Co-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipino valsartanas	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipino valsartano hidrochlorotiazidas	„Co-Exforge“		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartanas	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Kandesartanas	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Kandesartano hipotiazidas	„Atacand plus“	AstraZeneca	16 12,5
Eprosartanas	Teveten	„Solvay Pharmaceuticals“	400, 600
Eprosartano hipotiazidas	„Teveten plus“	„Solvay Pharmaceuticals“	600 12,5
Irbersartanas	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartano hipotiazidas	„Coaprovel“	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer ingelheim	40, 80
Telmisarnato hipotiazidas	Boehringer ingelheim	Mikardis pliusas	40 12,5, 80 12,5

Sartanai skiriasi savo chemine struktūra ir poveikiu paciento organizmui. Priklausomai nuo aktyvaus metabolito, jie skirstomi į provaistus (losartanas, kandesartanas) ir veikliąsias medžiagas (valsartanas, irbesartanas, telmisartanas, eprosartanas).

	Maisto įtaka	Išskyrimas iš organizmo per inkstus / kepenis,%	Dozavimas, mg vienoje tabletėje	Pradinė dozė, mg	Palaikomoji dozė, mg
Valsartanas	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartanas	Ne	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Kandesartanas	Ne	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartanas	minimaliai	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Ne	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartanas	Ne	30/70	200, 300, 400	60	600-800

širdies nepakankamumas;
atidėtas miokardo infarktas;
diabetinė nefropatija;
proteinurija / mikroalbuminurija;
kairiojo širdies skilvelio hipertrofija;
prieširdžių virpėjimas;
medžiagų apykaitos sindromas;
AKF inhibitorių netoleravimas.

Skirtumas tarp sartanų ir AKF inhibitorių slypi tame, kad vartojant juos kraujyje, su uždegiminėmis reakcijomis susijęs baltymų kiekis nedidėja. Taip išvengiama nepageidaujamų šalutinių reakcijų, tokių kaip kosulys ir angioedema.

2000 -aisiais buvo baigti rimti tyrimai, kurie patvirtino, kad angiotenzino receptorių antagonistai turi stiprų poveikį apsaugant vidaus organus nuo žalos, atsiradusios dėl hipertenzijos. Atitinkamai pacientams pagerėja širdies ir kraujagyslių prognozė. Pacientams, kuriems yra didelė širdies priepuolio ir insulto rizika, sumažėja širdies ir kraujagyslių sutrikimų tikimybė.

2001–2008 m. Europos klinikinėse gairėse arterinei hipertenzijai gydyti angiotenzino II receptorių blokatorių vartojimo indikacijos nuolat plečiasi. Sausas kosulys ir AKF inhibitorių netoleravimas jau seniai nėra vienintelė jų paskyrimo indikacija. LIFE, SCOPE ir VALUE tyrimai patvirtina sartanų naudojimą širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti, o IDNT ir RENAAL tyrimai - inkstų problemas.

Sartanų ir diuretikų derinys

Angiotenzino II receptorių blokatoriai dažnai skiriami kartu su diuretikais, ypač dichlotiazidu (hidrochlorotiazidu). Oficialiai pripažįstama, kad šis derinys gerai mažina slėgį, todėl patartina jį naudoti. Sartanai kartu su diuretikais veikia tolygiai ir ilgai. Tikslinį kraujospūdžio lygį galima pasiekti 80-90% pacientų.

Tablečių, kuriose yra fiksuotų sartanų ir diuretikų derinių, pavyzdžiai:

Atacand plus - kandesartanas 16 mg; hidrochlorotiazidas 12,5 mg;
Co -diovan - 80 mg valsartano; 12,5 mg hidrochlorotiazido;
Lorista N / ND - losartanas 50/100 mg hidrochlorotiazido 12,5 mg;
Mikardis plus - telmisartanas 80 mg hidrochlorotiazido 12,5 mg;
Teveten plus - 600 mg eprosartano hidrochlorotiazido 12,5 mg.

Praktika rodo, kad visi šie vaistai veiksmingai mažina kraujospūdį, taip pat apsaugo pacientų vidaus organus, sumažina širdies priepuolio, insulto ir inkstų nepakankamumo tikimybę. Be to, šalutinis poveikis pasireiškia labai retai. Tačiau reikia nepamiršti, kad tablečių vartojimo poveikis didėja lėtai, palaipsniui.

2000 m. Buvo paskelbti CARLOS tyrimo rezultatai (Candesartan / HCTZ versus Losartan / HCTZ). Jame dalyvavo 160 pacientų, sergančių 2–3 laipsnio hipertenzija. 81 iš jų vartojo kandesartanto dichlotiazido, 79 - losartano dichlotiazido. Dėl to nustatyta, kad derinys su kandesartanu labiau sumažina kraujospūdį ir trunka ilgiau.

Kaip angiotenzino II receptorių blokatoriai veikia širdies raumenį

Sumažėjus kraujospūdžiui, vartojant angiotenzino II receptorių blokatorius, širdies ritmas nepadidėja. Ypač svarbi yra renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos, esančios tiesiogiai miokarde ir kraujagyslių sienelėje, blokada, o tai prisideda prie širdies ir kraujagyslių hipertrofijos regresijos.

Angiotenzino II receptorių blokatorių poveikis hipertrofijos ir miokardo remodeliacijos procesams yra terapiškai svarbus gydant išeminę ir hipertenzinę kardiomiopatiją, taip pat sergantiems koronarine širdies liga. Angiotenzino II receptorių blokatoriai taip pat neutralizuoja angiotenzino II dalyvavimą aterogenezės procesuose, sumažindami širdies kraujagyslių aterosklerozinę žalą.

Angiotenzino II receptorių blokatorių vartojimo indikacijos (2009 m.)

Indeksas	Losartanas	Valsartanas	Kandesartanas	Irbesartanas	Olmesartanas	Eprosartanas
Arterinė hipertenzija
Pacientai, sergantys hipertenzija ir kairiojo skilvelio miokardo hipertrofija
Nefropatija (inkstų pažeidimas) pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu
Lėtinis širdies nepakankamumas
Pacientai, kuriems buvo miokardo infarktas

Kaip šios tabletės veikia inkstus

Inkstai yra tikslinis hipertenzijos organas, kurio funkcijai didelę įtaką daro angiotenzino II receptorių blokatoriai. Paprastai jie sumažina baltymų išsiskyrimą su šlapimu (proteinuriją) žmonėms, sergantiems hipertenzija ir diabetine nefropatija (inkstų pažeidimu). Tačiau reikia prisiminti, kad pacientams, kuriems yra vienašalė inkstų arterijų stenozė, šie vaistai gali padidinti kreatinino koncentraciją plazmoje ir ūminį inkstų nepakankamumą.

Angiotenzino II receptorių blokatoriai turi vidutinį natriuretinį poveikį (verčia organizmą atsikratyti druskos šlapime), slopindami natrio reabsorbciją proksimaliniame kanalėlyje, taip pat slopindami aldosterono sintezę ir išsiskyrimą. Sumažėjęs aldosterono sukeliamas natrio reabsorbcijos kiekis į kraują distaliniuose kanalėliuose prisideda prie tam tikro diuretikų poveikio.

Kitos grupės vaistai nuo hipertenzijos - AKF inhibitoriai - turi įrodytą gebėjimą apsaugoti inkstus ir slopinti pacientų inkstų nepakankamumo vystymąsi. Tačiau sukaupus taikymo patirtį, su jų paskirtimi susijusios problemos tapo akivaizdžios. 5–25% pacientų išsivysto sausas kosulys, kuris gali būti toks skausmingas, kad reikia nutraukti vaistų vartojimą. Kartais atsiranda angioedema.

Be to, nefrologai ypatingą dėmesį skiria specifinėms inkstų komplikacijoms, kurios kartais išsivysto vartojant AKF inhibitorius. Tai yra staigus glomerulų filtracijos greičio sumažėjimas, kurį lydi padidėjęs kreatinino ir kalio kiekis kraujyje. Tokių komplikacijų rizika padidėja pacientams, kuriems diagnozuota inkstų arterijų aterosklerozė, stazinis širdies nepakankamumas, hipotenzija ir sumažėjęs kraujo tūris (hipovolemija).

Kodėl verta rinktis angiotenzino II receptorių blokatorius?

Kaip žinote, hipertenzijai gydyti yra 5 pagrindinės vaistų grupės, kurios maždaug vienodai mažina kraujospūdį. Plačiau skaitykite straipsnyje „Vaistai nuo hipertenzijos: kas tai yra“. Kadangi vaistų galia šiek tiek skiriasi, gydytojas pasirenka vaistą, atsižvelgdamas į tai, kaip jis veikia medžiagų apykaitą, kaip gerai sumažina širdies priepuolio, insulto, inkstų nepakankamumo ir kitų hipertenzijos komplikacijų riziką.

Angiotenzino II receptorių blokatorių nepageidaujamų reiškinių dažnis yra unikalus, palyginti su placebu. Jų „giminaičiams“ - AKF inhibitoriams - būdingas toks nepageidaujamas poveikis kaip sausas kosulys ir net angioedema. Kai skiriami sartanai, šių problemų rizika yra minimali. Taip pat minime, kad gebėjimas sumažinti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje palankiai skiria losartaną nuo kitų sartanų.

Pogrupio paruošimas neįtrauktas... Įjungti

apibūdinimas

Angiotenzino II receptorių antagonistai arba AT 1 receptorių blokatoriai yra viena iš naujų antihipertenzinių vaistų grupių. Jame derinami vaistai, moduliuojantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) veikimą, sąveikaujant su angiotenzino receptoriais.

RAAS vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujospūdį, arterinės hipertenzijos ir lėtinio širdies nepakankamumo (CHF) patogenezę, taip pat daugelį kitų ligų. Angiotenzinai (iš angio- kraujagyslių ir tensio- įtampa) - peptidai, susidarę organizme iš angiotenzinogeno, kuris yra kraujo plazmos glikoproteinas (alfa 2 -globulinas), sintetinamas kepenyse. Veikiamas renino (fermento, susidarančio inkstų juxtaglomeruliniame aparate), angiotenzinogeno polipeptidas, kuris neturi spaudimo aktyvumo, yra hidrolizuojamas ir susidaro angiotenzinas I, biologiškai neaktyvus dekapeptidas, kurį lengvai galima toliau transformuoti. Veikiant angiotenziną konvertuojančiam fermentui (AKF), kuris susidaro plaučiuose, angiotenzinas I virsta oktapeptidu - angiotenzinu II, kuris yra labai aktyvus endogeninis spaudimo junginys.

Angiotenzinas II yra pagrindinis RAAS efektorinis peptidas. Jis turi stiprų vazokonstriktorių poveikį, padidina OPSS ir sukelia greitą kraujospūdžio padidėjimą. Be to, jis skatina aldosterono sekreciją, o didelėmis koncentracijomis padidina antidiurezinio hormono sekreciją (padidėjusi natrio ir vandens reabsorbcija, hipervolemija) ir sukelia simpatinę aktyvaciją. Visi šie poveikiai prisideda prie hipertenzijos vystymosi.

Angiotenzinas II greitai metabolizuojamas (pusinės eliminacijos laikas - 12 minučių), dalyvaujant aminopeptidazei A, formuojant angiotenziną III, o vėliau veikiant aminopeptidazei N - angiotenzinui IV, turinčiam biologinį aktyvumą. Angiotenzinas III stimuliuoja aldosterono gamybą antinksčiuose, turi teigiamą inotropinį aktyvumą. Manoma, kad angiotenzinas IV dalyvauja hemostazės reguliavime.

Yra žinoma, kad be sisteminės kraujotakos RAAS, kurios aktyvavimas sukelia trumpalaikį poveikį (įskaitant tokius, kaip kraujagyslių susiaurėjimas, padidėjęs kraujospūdis, aldosterono sekrecija), įvairiuose organuose ir audiniuose yra vietinių (audinių) RAAS. audiniai, įsk. širdyje, inkstuose, smegenyse, kraujagyslėse. Padidėjęs audinių RAAS aktyvumas lemia ilgalaikį angiotenzino II poveikį, pasireiškiantį struktūriniais ir funkciniais tikslinių organų pokyčiais ir sukeliančius tokius patologinius procesus kaip miokardo hipertrofija, miofibrozė, smegenų kraujagyslių ateroskleroziniai pažeidimai, inkstų pažeidimas. ir kt.

Dabar buvo įrodyta, kad žmonėms, be AKE priklausomo būdo angiotenziną I paversti angiotenzinu II, yra ir kitų būdų, apimančių chimazes, katepsiną G, toniną ir kitas serino proteazes. Chimazės arba į chimotripsiną panašios proteazės yra glikoproteinai, kurių molekulinė masė yra apie 30 000. Chimazės pasižymi dideliu angiotenzino I specifiškumu. Skirtinguose organuose ir audiniuose vyrauja arba nuo AKF priklausomi, arba alternatyvūs angiotenzino II susidarymo būdai. Taigi žmogaus miokardo audinyje buvo rasta širdies serino proteazė, jos DNR ir mRNR. Be to, didžiausias šio fermento kiekis yra kairiojo skilvelio miokarde, kur chimazės kelias sudaro daugiau nei 80%. Nuo chemamazės priklausomas angiotenzino II susidarymas vyrauja miokardo tarpvietėje, adventitijoje ir kraujagyslių terpėje, o nuo AKF-kraujo plazmoje.

Angiotenzinas II taip pat gali susidaryti tiesiogiai iš angiotenzinogeno reakcijų, kurias katalizuoja audinių plazminogeno aktyvatorius, toninas, katepsinas G ir kt.

Manoma, kad alternatyvių angiotenzino II susidarymo būdų aktyvavimas vaidina svarbų vaidmenį širdies ir kraujagyslių sistemos pertvarkymo procesuose.

Fiziologinis angiotenzino II, kaip ir kitų biologiškai aktyvių angiotenzinų, poveikis pasireiškia ląstelių lygiu per specifinius angiotenzino receptorius.

Iki šiol buvo nustatyta, kad egzistuoja keli angiotenzino receptorių potipiai: AT 1, AT 2, AT 3 ir AT 4 ir kt.

Žmonėms buvo nustatyti ir išsamiausiai ištirti du membranų surištų, su G baltymu susietų angiotenzino II receptorių potipiai-AT 1 ir AT 2 potipiai.

AT 1 receptoriai yra lokalizuoti įvairiuose organuose ir audiniuose, daugiausia kraujagyslių, širdies, kepenų, antinksčių žievės, inkstų, plaučių, kai kuriose smegenų srityse.

Daugumą fiziologinių angiotenzino II poveikių, įskaitant nepalankų, lemia AT 1 receptoriai:

Arterijų kraujagyslių susiaurėjimas, įsk. inkstų glomerulų (ypač eferentinių) arteriolių kraujagyslių susiaurėjimas, padidėjęs hidraulinis slėgis inkstų glomeruluose,

Padidėjusi natrio reabsorbcija proksimaliniuose inkstų kanalėliuose,

Aldosterono sekrecija antinksčių žievėje,

Vazopresino, endotelino-1 sekrecija,

Renino išleidimas

Padidėjęs norepinefrino išsiskyrimas iš simpatinių nervų galūnių, simpatinės-antinksčių sistemos aktyvinimas,

Kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija, intimalioji hiperplazija, kardiomiocitų hipertrofija, kraujagyslių ir širdies pertvarkymo procesų stimuliavimas.

Esant arterinei hipertenzijai, esant pernelyg aktyviam RAAS aktyvavimui, angiotenzino II poveikis, kurį sukelia AT 1 receptoriai, tiesiogiai ar netiesiogiai prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo. Be to, šių receptorių stimuliaciją lydi žalingas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant miokardo hipertrofijos išsivystymą, arterijų sienelių sustorėjimą ir kt.

Angiotenzino II poveikis, kurį sukelia AT 2 receptoriai, buvo atrastas tik pastaraisiais metais.

Vaisiaus audiniuose (įskaitant smegenis) randama daug AT 2 receptorių. Pogimdyminiu laikotarpiu AT 2 receptorių skaičius žmogaus audiniuose mažėja. Eksperimentiniai tyrimai, ypač su pelėmis, kuriose buvo sutrikdytas AT 2 receptorius koduojantis genas, rodo jų dalyvavimą augimo ir brendimo procesuose, įskaitant ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją, embrioninių audinių vystymąsi ir tiriamojo elgesio formavimąsi.

AT 2 receptorių yra širdyje, kraujagyslėse, antinksčiuose, inkstuose, kai kuriose smegenų srityse, lytiniuose organuose, įsk. gimdoje, atresizuotuose kiaušidžių folikuluose, taip pat odos žaizdose. Įrodyta, kad AT 2 receptorių skaičius gali padidėti pažeidus audinius (įskaitant kraujagysles), miokardo infarktą ir širdies nepakankamumą. Manoma, kad šie receptoriai gali dalyvauti audinių regeneracijos ir užprogramuotos ląstelių mirties (apoptozės) procesuose.

Naujausi tyrimai rodo, kad AT 2 receptorių sukeliamas angiotenzino II poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai yra priešingas poveikiui, kurį sukelia AT 1 receptorių sužadinimas, ir yra palyginti silpnas. AT 2 receptorių stimuliaciją lydi kraujagyslių išsiplėtimas, ląstelių augimo slopinimas, įsk. ląstelių proliferacijos slopinimas (kraujagyslių sienelių endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės, fibroblastai ir kt.), kardiomiocitų hipertrofijos slopinimas.

II tipo angiotenzino II receptorių (AT 2) fiziologinis vaidmuo žmonėms ir jų ryšys su širdies ir kraujagyslių homeostaze šiuo metu nėra visiškai suprantamas.

Buvo susintetinti labai selektyvūs AT 2 receptorių antagonistai (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), kurie naudojami eksperimentiniuose RAAS tyrimuose.

Kiti angiotenzino receptoriai ir jų vaidmuo žmonėms ir gyvūnams yra menkai suprantami.

AT 1 receptorių potipiai - AT 1a ir AT 1b, kurie skiriasi savo afinitetu angiotenzino II peptidų agonistams (žmonėms šie potipiai nenustatyti) buvo išskirti iš žiurkių mezangiumo ląstelių kultūros. Iš žiurkių placentos buvo išskirtas AT 1c receptorių potipis, kurio fiziologinis vaidmuo dar nėra aiškus.

Ant neuronų membranų randami AT 3 receptoriai, turintys afinitetą angiotenzinui II, jų funkcija nežinoma. AT 4 receptoriai randami ant endotelio ląstelių. Sąveikaudamas su šiais receptoriais, angiotenzinas IV skatina 1 tipo plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus išsiskyrimą iš endotelio. AT 4 receptoriai taip pat randami neuronų membranose, įsk. pagumburyje, tikėtina, smegenyse, jie tarpininkauja pažinimo funkcijoms. Be angiotenzino IV, angiotenzinas III taip pat turi tropizmą AT 4 receptoriams.

Ilgalaikiai RAAS tyrimai ne tik atskleidė šios sistemos svarbą reguliuojant homeostazę, vystantis širdies ir kraujagyslių patologijai, poveikį tikslinių organų funkcijoms, tarp kurių svarbiausios yra širdis, kraujagyslės, inkstai. ir smegenis, bet taip pat paskatino kurti narkotikus, tikslingai veikiančius atskirus RAAS ryšius.

Mokslinis vaistų, blokuojančių angiotenzino receptorius, sukūrimo pagrindas buvo angiotenzino II inhibitorių tyrimas. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad angiotenzino II antagonistai, galintys blokuoti jo susidarymą ar veikimą ir taip sumažinti RAAS aktyvumą, yra angiotenzinogeno susidarymo inhibitoriai, renino sintezės inhibitoriai, AKF susidarymo ar aktyvumo inhibitoriai, antikūnai, angiotenzino receptorių antagonistai, įskaitant sintetinius, nepeptidinius junginius, specialiai blokuojančius AT 1 receptorius ir kt.

Pirmasis angiotenzino II receptorių blokatorius, pradėtas taikyti terapinėje praktikoje 1971 m., Buvo saralazinas, peptidinis junginys, panašus į angiotenzino II struktūrą. Saralazinas blokavo angiotenzino II spaudimą ir sumažino periferinių kraujagyslių tonusą, sumažino aldosterono kiekį plazmoje ir sumažino kraujospūdį. Tačiau iki aštuntojo dešimtmečio vidurio saralazino naudojimo patirtis parodė, kad jis turi dalinio agonisto savybių ir kai kuriais atvejais duoda prastai nuspėjamą poveikį (per didelės hipotenzijos ar hipertenzijos forma). Tuo pačiu metu geras hipotenzinis poveikis pasireiškė esant sąlygoms, susijusioms su dideliu renino kiekiu, o esant mažam angiotenzino II kiekiui arba padidėjus greitam kraujospūdžio padidėjimui. Dėl agonistinių savybių, taip pat dėl sintezės sudėtingumo ir parenterinio vartojimo poreikio saralazinas nebuvo plačiai naudojamas.

Dešimtojo dešimtmečio pradžioje buvo susintetintas pirmasis AT 1 receptorių selektyvusis peptidų antagonistas, veiksmingas vartojant per burną -losartanas, kuris buvo praktiškai pritaikytas kaip antihipertenzinis agentas.

Šiuo metu pasaulio medicinos praktikoje yra naudojami arba atliekami klinikiniai tyrimai keli sintetiniai nespeptidiniai selektyvūs AT 1 blokatoriai -valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, losartanas, telmisartanas, eprosartanas, olmesartano medoksomilis, azilsartano medoksomilis, zolarsartanas Rusija).

Yra keletas angiotenzino II receptorių antagonistų klasifikacijų: pagal cheminę struktūrą, farmakokinetines savybes, prisijungimo prie receptorių mechanizmą ir kt.

Pagal cheminę struktūrą nepeptidinius AT 1 receptorių blokatorius galima suskirstyti į 3 pagrindines grupes:

Tetrazolo bifenilo dariniai: losartanas, irbesartanas, kandesartanas, valsartanas, tazosartanas;

Bifenilo netetrazolo junginiai - telmisartanas;

Nefenilo netetrazolo junginiai-eprosartanas.

Atsižvelgiant į farmakologinį aktyvumą, AT 1 receptorių blokatoriai skirstomi į aktyvias dozavimo formas ir provaistus. Taigi valsartanas, irbesartanas, telmisartanas, eprosartanas turi farmakologinį aktyvumą, o kandesartano cileksetilis tampa aktyvus tik po metabolinių pokyčių kepenyse.

Be to, AT 1 blokatoriai skiriasi priklausomai nuo aktyvių metabolitų buvimo ar nebuvimo. Aktyvūs metabolitai randami losartane ir tazosartane. Pavyzdžiui, aktyvus losartano metabolitas EXP-3174 turi stipresnį ir ilgalaikį poveikį nei losartanas (farmakologinio aktyvumo požiūriu EXP-3174 losartaną viršija 10–40 kartų).

Prisijungimo prie receptorių mechanizmu AT 1 receptorių blokatoriai (taip pat jų aktyvūs metabolitai) yra suskirstyti į konkurencinius ir nekonkurencinius angiotenzino II antagonistus. Taigi losartanas ir eprosartanas grįžtamai jungiasi prie AT 1 receptorių ir yra konkuruojantys antagonistai (ty tam tikromis sąlygomis, pvz., Padidėjus angiotenzino II kiekiui, reaguojant į BCC sumažėjimą, jie gali būti išstumti iš surišimo vietų ), o valsartanas, irbesartanas, kandesartanas, telmisartanas ir aktyvus losartano EXP-3174 metabolitas veikia kaip nekonkurenciniai antagonistai ir negrįžtamai jungiasi prie receptorių.

Farmakologinį šios grupės vaistų poveikį lemia angiotenzino II poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai pašalinimas, įskaitant. vazopresorius.

Manoma, kad antihipertenzinis ir kitas farmakologinis angiotenzino II receptorių antagonistų poveikis pasireiškia keliais būdais (vienas tiesioginis ir keli netiesioginiai).

Pagrindinis šios grupės vaistų veikimo mechanizmas yra susijęs su AT 1 receptorių blokada. Visi jie yra labai selektyvūs AT 1 receptorių antagonistai. Įrodyta, kad jų afinitetas AT 1 viršija AT 2 receptorius 1000 kartų: losartanui ir eprosartanui daugiau nei 1 tūkst. Kartų, telmisartanui - daugiau nei 3 tūkst., Irbesartanui - 8,5 tūkst., Aktyviam losartano metabolitui. EXP -3174 ir kandesartano - 10 tūkstančių kartų, olmesartano - 12,5 tūkst., Valsartano - 20 tūkst.

AT 1 receptorių blokada neleidžia išsivystyti angiotenzino II poveikiui, kurį sukelia šie receptoriai, o tai užkerta kelią neigiamam angiotenzino II poveikiui kraujagyslių tonusui ir kartu sumažėja kraujospūdis. Ilgai vartojant šiuos vaistus, susilpnėja angiotenzino II proliferacinis poveikis kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėms, mezangialinėms ląstelėms, fibroblastams, sumažėja kardiomiocitų hipertrofija ir kt.

Yra žinoma, kad inkstų juxtaglomerulinio aparato ląstelių AT 1 receptoriai dalyvauja renino išsiskyrimo reguliavimo procese (pagal neigiamo grįžtamojo ryšio principą). AT 1 receptorių blokada sukelia kompensacinį renino aktyvumo padidėjimą, angiotenzino I, angiotenzino II ir kt.

Esant padidėjusiam angiotenzino II kiekiui, esant AT 1 receptorių blokadai, pasireiškia šio peptido apsauginės savybės, kurios pasireiškia stimuliuojant AT 2 receptorius ir išreiškiamos kraujagyslių išsiplėtimu, lėtėjant proliferaciniams procesams ir kt. .

Be to, padidėjus I ir II angiotenzinų kiekiui, susidaro angiotenzinas (1-7). Angiotenzinas (1-7) susidaro iš angiotenzino I veikiant neutraliai endopeptidazei ir iš angiotenzino II veikiant prolil endopeptidazei ir yra dar vienas RAAS efektorius peptidas, turintis kraujagysles plečiančio ir natriuretinio poveikio. Angiotenzino (1–7) poveikis pasireiškia per vadinamuosius, dar nenustatytus AT x receptorius.

Naujausi hipertenzijos endotelio disfunkcijos tyrimai rodo, kad angiotenzino receptorių blokatorių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai taip pat gali būti susijęs su endotelio moduliacija ir poveikiu azoto oksido (NO) gamybai. Gauti eksperimentiniai duomenys ir atskirų klinikinių tyrimų rezultatai yra gana prieštaringi. Galbūt, esant AT 1 receptorių blokadai, padidėja nuo endotelio priklausanti sintezė ir azoto oksido išsiskyrimas, o tai prisideda prie kraujagyslių išsiplėtimo, trombocitų agregacijos sumažėjimo ir ląstelių proliferacijos.

Taigi specifinė AT 1 receptorių blokada suteikia ryškų antihipertenzinį ir organinį apsauginį poveikį. Atsižvelgiant į AT 1 receptorių blokadą, slopinamas neigiamas angiotenzino II (ir angiotenzino III, kuris yra afinitetas angiotenzino II receptoriams) poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai ir, tikėtina, jo apsauginis poveikis pasireiškia (stimuliuojant AT 2 receptoriai), o veiksmas taip pat sukuria angiotenzino- (1-7), stimuliuojant AT x receptorius. Visi šie poveikiai prisideda prie kraujagyslių išsiplėtimo ir susilpnina angiotenzino II proliferacinį poveikį kraujagyslių ir širdies ląstelių atžvilgiu.

AT 1 receptorių antagonistai gali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą ir slopinti tarpininkų procesų aktyvumą simpatinėje nervų sistemoje. Blokuodami centrinės nervų sistemos simpatinių neuronų presinapsinius AT 1 receptorius, jie slopina norepinefrino išsiskyrimą ir sumažina kraujagyslių lygiųjų raumenų adrenerginių receptorių stimuliaciją, o tai sukelia kraujagyslių išsiplėtimą. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad šis papildomas kraujagysles plečiančio veikimo mechanizmas labiau būdingas eprosartanui. Duomenys apie losartano, irbesartano, valsartano ir kt. Poveikį simpatinei nervų sistemai (pasireiškė gydant didesnėmis dozėmis) yra labai prieštaringi.

Visi AT 1 receptorių blokatoriai veikia palaipsniui, antihipertenzinis poveikis sklandžiai išsivysto per kelias valandas po vienos dozės išgėrimo ir išlieka iki 24 valandų. Reguliariai vartojant, ryškus terapinis poveikis paprastai pasiekiamas po 2-4 savaičių (iki 6 savaičių) gydymo.

Šios grupės vaistų farmakokinetikos ypatybės palengvina jų vartojimą pacientams. Šiuos vaistus galima vartoti valgant arba nevalgius. Vienos dozės pakanka, kad per dieną būtų geras hipotenzinis poveikis. Jie yra vienodai veiksmingi skirtingos lyties ir amžiaus pacientams, įskaitant vyresnius nei 65 metų pacientus.

Klinikiniai tyrimai rodo, kad visi angiotenzino receptorių blokatoriai turi aukštą antihipertenzinį ir ryškų organoprotekcinį poveikį, gerą toleravimą. Tai leidžia juos kartu su kitais antihipertenziniais vaistais gydyti pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių patologija.

Pagrindinė klinikinio angiotenzino II receptorių blokatorių vartojimo indikacija yra įvairaus sunkumo arterinės hipertenzijos gydymas. Galima monoterapija (sergant lengva arterine hipertenzija) arba kartu su kitais antihipertenziniais vaistais (vidutinio sunkumo ir sunkios formos).

Šiuo metu, remiantis PSO / IOG (Tarptautinės hipertenzijos draugijos) rekomendacijomis, pirmenybė teikiama kombinuotam gydymui. Racionaliausia angiotenzino II receptorių antagonistams yra jų derinys su tiazidiniais diuretikais. Įtraukus mažos dozės diuretiko (pvz., 12,5 mg hidrochlorotiazido), gali pagerėti gydymo veiksmingumas, ką patvirtina atsitiktinių imčių daugiacentrinių tyrimų rezultatai. Buvo sukurti preparatai, į kuriuos įeina šis derinys - Gizaar (losartanas + hidrochlorotiazidas), Co -diovan (valsartanas + hidrochlorotiazidas), Coaprovel (irbesartanas + hidrochlorotiazidas), Atakand Plus (kandesartanas + hidrochlorotiazidas) (telikardas + hidrochlorotiazidas) ...

Daugybė daugiacentrinių tyrimų (ELITE, ELITE II, Val-HeFT ir kt.) Parodė kai kurių AT 1 receptorių antagonistų vartojimo CHF veiksmingumą. Šių tyrimų rezultatai yra dviprasmiški, tačiau apskritai jie rodo didelį efektyvumą ir geresnę (palyginti su AKF inhibitoriais) toleranciją.

Eksperimentinių ir klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad AT 1 potipio receptorių blokatoriai ne tik užkerta kelią širdies ir kraujagyslių sistemos pertvarkymo procesams, bet ir sukelia atvirkštinį kairiojo skilvelio hipertrofijos (LVH) vystymąsi. Visų pirma buvo įrodyta, kad pacientams, ilgai gydant losartanu, buvo tendencija mažinti kairiojo skilvelio dydį sistolėje ir diastolėje, padidėjo miokardo susitraukimas. Ilgai vartojant valsartaną ir eprosartaną pacientams, sergantiems arterine hipertenzija, buvo pastebėta LVH regresija. Nustatyta, kad kai kurie AT 1 potipio receptorių blokatoriai pagerina inkstų funkciją, įskaitant. su diabetine nefropatija, taip pat centrinės hemodinamikos CHF rodikliais. Nors klinikinių stebėjimų dėl šių agentų poveikio tiksliniams organams yra nedaug, šios srities tyrimai aktyviai tęsiami.

Angiotenzino AT 1 receptorių blokatorių vartojimo kontraindikacijos yra padidėjęs jautrumas, nėštumas, žindymo laikotarpis.

Tyrimų su gyvūnais duomenys rodo, kad agentai, kurie turi tiesioginį poveikį RAAS, gali pakenkti vaisiui, sukelti vaisiaus ir naujagimio mirtį. Ypač pavojingas poveikis vaisiui II ir III nėštumo trimestrais, nes gali išsivystyti hipotenzija, kaukolės hipoplazija, anurija, inkstų nepakankamumas ir vaisiaus mirtis. Nėra tiesioginių požymių, rodančių tokių defektų atsiradimą vartojant AT 1 receptorių blokatorius, tačiau šios grupės vaistų nėštumo metu vartoti negalima, o jei gydymo laikotarpiu nustatomas nėštumas, jų vartojimą reikia nutraukti.

Nėra informacijos apie AT 1 receptorių blokatorių gebėjimą prasiskverbti į moterų motinos pieną. Tačiau atliekant eksperimentus su gyvūnais nustatyta, kad jie prasiskverbia į žindančių žiurkių pieną (žiurkių piene randama didelė koncentracija ne tik pačių medžiagų, bet ir jų aktyvių metabolitų). Atsižvelgiant į tai, AT 1 receptorių blokatoriai nenaudojami žindančioms moterims, o jei gydymas yra būtinas motinai, žindymas nutraukiamas.

Turėtumėte susilaikyti nuo šių vaistų vartojimo pediatrinėje praktikoje, nes jų vartojimo saugumas ir veiksmingumas vaikams nebuvo nustatytas.

Yra keletas apribojimų gydymui angiotenzino receptorių AT 1 antagonistais. Atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems yra sumažėjęs BCC ir (arba) hiponatremija (gydymo diuretikais metu, druskos vartojimo apribojimas laikantis dietos, viduriavimas, vėmimas), taip pat pacientams, kuriems atliekama hemodializė, nes gali išsivystyti simptominė hipotenzija. Rizikos ir naudos santykį būtina įvertinti pacientams, sergantiems renovaskuline hipertenzija dėl dvišalės inkstų arterijos stenozės ar vienišo inksto arterijos stenozės. per didelis RAAS slopinimas tokiais atvejais padidina sunkios hipotenzijos ir inkstų nepakankamumo riziką. Jis turi būti vartojamas atsargiai sergant aortos ar mitraline stenoze, obstrukcine hipertrofine kardiomiopatija. Atsižvelgiant į inkstų funkcijos sutrikimą, būtina stebėti kalio ir kreatinino koncentraciją serume. Nerekomenduojama vartoti pacientams, sergantiems pirminiu hiperaldosteronizmu, nes šiuo atveju RAAS slopinantys vaistai yra neveiksmingi. Nėra pakankamai duomenų apie vaisto vartojimą pacientams, sergantiems sunkia kepenų liga (pvz., Ciroze).

Angiotenzino II receptorių antagonistų šalutinis poveikis, apie kurį pranešta iki šiol, paprastai yra lengvas, laikinas ir retai reikalauja nutraukti gydymą. Bendras šalutinio poveikio dažnis yra panašus į placebą, tai patvirtina placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra galvos skausmas, galvos svaigimas, bendras silpnumas ir tt gydymo AKF inhibitoriais metu.

Vartojant šios grupės vaistus, nėra jokios pirmosios dozės hipotenzijos, kuri atsiranda vartojant AKF inhibitorius, poveikio, o staigus atšaukimas nėra susijęs su atšokusia hipertenzija.

Daugiacentrių placebu kontroliuojamų tyrimų rezultatai rodo didelį angiotenzino II AT 1 receptorių antagonistų veiksmingumą ir gerą toleravimą. Tačiau kol kas jų vartojimą riboja duomenų apie ilgalaikį jų naudojimo poveikį trūkumas. PSO / DPS ekspertų teigimu, juos naudoti arterinei hipertenzijai gydyti patartina netoleruojant AKF inhibitorių, ypač, jei yra buvę kosulio, kurį sukėlė AKF inhibitoriai.

Šiuo metu atliekama daugybė klinikinių tyrimų, įskaitant. ir daugiacentris, skirtas angiotenzino II receptorių antagonistų vartojimo veiksmingumo ir saugumo tyrimui, jų poveikiui pacientų mirtingumui, trukmei ir gyvenimo kokybei ir lyginamas su antihipertenziniais ir kitais vaistais gydant arterinę hipertenziją, lėtinį širdies nepakankamumą , aterosklerozė ir kt.

Narkotikai

Pasirengimas - 4133 ; Prekių pavadinimai - 84 ; Veikliosios medžiagos - 9

Veiklioji medžiaga	Prekybos pavadinimai
Informacijos nėra