Neirotoksīnu darbība. Kāpēc neirotoksiskā iedarbība ir bīstama?

Leonīds Zavaļskis

Neirotoksīnus arvien vairāk izmanto medicīnā terapeitiskos nolūkos.

Dažiem neirotoksīniem ar atšķirīgu molekulāro struktūru ir līdzīgs darbības mehānisms, izraisot fāžu pārejas nervu un muskuļu šūnu membrānās. Hidratācijai ir svarīga loma neirotoksīnu darbībā, kas būtiski ietekmē mijiedarbojošo indes un receptoru konformāciju.

Informācija par vēžveidīgo indīgumu (maki-maki, suņuzivs, vēdzele u.c.) ir datēta ar seniem laikiem (vairāk nekā 2500 gadus pirms mūsu ēras). No eiropiešiem pirmais, kurš sniedza detalizētu saindēšanās simptomu aprakstu, bija slavenais jūrasbraucējs Kuks, kurš kopā ar 16 jūrniekiem savā otrajā ceļojumā apkārt pasaulei 1774. gadā pacienājās ar vēdzelei. Viņam paveicās, jo viņš “knapi pieskārās filejai”, savukārt “cūka, kas ēda iekšas, nomira”. Savādi, bet japāņi nevar liegt sev prieku nobaudīt šo, no viņu viedokļa, delikatesi, lai gan viņi zina, cik rūpīgi tas ir jāsagatavo un cik bīstami to ir ēst.

Pirmās saindēšanās pazīmes parādās dažu minūšu līdz 3 stundu laikā pēc fugu ēšanas. Sākumā neveiksmīgais ēdājs sajūt mēles un lūpu tirpšanu un nejutīgumu, kas pēc tam izplatās uz visu ķermeni. Tad sākas galvassāpes un sāpes vēderā, un manas rokas kļūst paralizētas. Gaita kļūst nestabila, parādās vemšana, ataksija, stupors un afāzija. Apgrūtinās elpošana, pazeminās asinsspiediens, pazeminās ķermeņa temperatūra, attīstās gļotādu un ādas cianoze. Pacients nonāk komas stāvoklī, un drīz pēc elpošanas apstāšanās apstājas arī sirds darbība. Vārdu sakot, tipiska nervu indes darbības bilde.

1909. gadā japāņu pētnieks Tahara izdalīja aktīvo vielu no fugu un nosauca to par tetrodotoksīnu. Tomēr tikai 40 gadus vēlāk izdevās izolēt tetrodotoksīnu kristāliskā formā un noteikt tā ķīmisko formulu. Lai iegūtu 10 g tetrodotoksīna, japāņu zinātniekam Tsudai (1967) bija jāapstrādā 1 tonna fugu olnīcu. Tetrodotoksīns ir aminoperhidrohinazolīna savienojums ar guanidīna grupu, un tam ir ārkārtīgi augsta bioloģiskā aktivitāte. Kā izrādījās, tieši guanidīna grupas klātbūtnei ir izšķiroša loma toksicitātes rašanās gadījumā.

Vienlaicīgi ar akmeņzobaino zivju un vēžveidīgo indes izpēti daudzās laboratorijās visā pasaulē pētīja toksīnus, kas izolēti no citu dzīvnieku audiem: salamandru, tritonu, indīgo krupju un citu. Interesanti izrādījās, ka dažos gadījumos pilnīgi atšķirīgu dzīvnieku audi, kuriem nav ģenētiskas attiecības, jo īpaši Kalifornijas tritons Taricha torosa, Gobiodon ģints zivis, Centrālamerikas vardes Atelopus, Austrālijas astoņkāji Hapalochlaena maculosa, radīja vienu un to pašu indi. tetrodotoksīns.

Tetrodotoksīna darbība ir ļoti līdzīga citam ne-olbaltumvielu neirotoksīnam, saksitoksīnam, ko ražo vienšūnu flagellati dinoflagellāti. Šo kažogoto vienšūnu organismu inde var koncentrēties gliemju audos masveida vairošanās laikā, pēc tam gliemenes kļūst indīgas, kad tās lieto uzturā. Saksitoksīna molekulārās struktūras pētījums parādīja, ka tā molekulas, tāpat kā tetrodotoksīns, satur guanidīna grupu, pat divas šādas grupas katrā molekulā. Pretējā gadījumā saksitoksīnam nav kopīgu strukturālo elementu ar tetrodotoksīnu. Bet šo indu darbības mehānisms ir vienāds.

Tetrodotoksīna patoloģiskā iedarbība balstās uz tā spēju bloķēt nervu impulsu vadīšanu uzbudināmos nervu un muskuļu audos. Indes darbības unikalitāte slēpjas faktā, ka ļoti zemās koncentrācijās - 1 gamma (simt tūkstošdaļa grama) uz kilogramu dzīva ķermeņa - tā darbības potenciāla laikā bloķē ienākošo nātrija strāvu, kas izraisa nāvi. . Inde iedarbojas tikai uz aksona membrānas ārpusi. Pamatojoties uz šiem datiem, japāņu zinātnieki Kao un Nišijama izvirzīja hipotēzi, ka tetrodotoksīns, kura guanidīna grupas izmērs ir tuvu hidratētā nātrija jona diametram, iekļūst nātrija kanāla mutē un iestrēgst tajā, stabilizējoties uz ārpusē pārējā molekula, kuras izmēri pārsniedz kanāla diametru. Līdzīgi dati iegūti, pētot saksitoksīna bloķējošo iedarbību. Apskatīsim šo fenomenu sīkāk.

Miera stāvoklī starp aksona membrānas iekšējo un ārējo pusi tiek uzturēta aptuveni 60 mV potenciāla atšķirība (ārējais potenciāls ir pozitīvs). Kad nervs tiek uzbudināts pielietošanas vietā īsā laikā (apmēram 1 ms), potenciālu starpība maina zīmi un sasniedz 50 mV - darbības potenciāla pirmo fāzi. Pēc maksimuma sasniegšanas potenciāls dotajā punktā atgriežas sākotnējā polarizācijas stāvoklī, bet tā absolūtā vērtība kļūst nedaudz lielāka nekā miera stāvoklī (70 mV) - darbības potenciāla otrajā fāzē. 3–4 ms laikā darbības potenciāls šajā aksona punktā atgriežas miera stāvoklī. Īssavienojuma impulss ir pietiekams, lai uzbudinātu blakus esošo nerva posmu un repolarizētu to brīdī, kad iepriekšējā sekcija atgriežas līdzsvarā. Tādējādi darbības potenciāls izplatās pa nervu neslāpēta viļņa veidā, kas virzās ar ātrumu 20-100 m/s.

Hodžkins un Hakslijs un viņu kolēģi detalizēti pētīja nervu ierosmes izplatīšanās procesu un parādīja, ka miera stāvoklī aksona membrāna ir necaurlaidīga pret nātriju, savukārt kālijs brīvi izkliedējas caur membrānu. Kālijs “izplūst” ārā noņem pozitīvu lādiņu, un aksona iekšējā telpa kļūst negatīvi lādēta, novēršot tālāku kālija izdalīšanos. Rezultātā izrādās, ka kālija koncentrācija ārpus nervu šūnas ir 30 reizes mazāka nekā iekšpusē. Ar nātriju situācija ir pretēja - aksoplazmā tā koncentrācija ir 10 reizes zemāka nekā starpšūnu telpā.

Tetrodotoksīna un saksitoksīna molekulas bloķē nātrija kanālu un tādējādi novērš darbības potenciāla iekļūšanu caur aksonu. Kā redzams, papildus specifiskajai guanidīna grupas mijiedarbībai ar kanāla muti (“taustiņu bloķēšanas” tipa mijiedarbība) noteiktu funkciju mijiedarbībā veic pārējā molekulas daļa, subjekts. hidratācijai ar ūdens molekulām no ūdens-sāls šķīduma, ko ieskauj membrāna.

Neirotoksīnu darbības pētījumu nozīmi diez vai var pārvērtēt, jo pirmo reizi tie ļāva mums pietuvoties tādu fundamentālu parādību izpratnei kā šūnu membrānu selektīvā jonu caurlaidība, kas ir ķermeņa dzīvības funkciju regulēšanas pamatā. . Izmantojot ļoti specifisku ar tritiju iezīmētā tetrodotoksīna saistīšanos, bija iespējams aprēķināt nātrija kanālu blīvumu dažādu dzīvnieku aksonu membrānā. Tādējādi kalmāru milzu aksonā kanāla blīvums bija 550 uz kvadrātmetru mikrometru, bet vardes sartorija muskulī tas bija 380.

Specifiska nervu vadīšanas bloķēšana ļāva izmantot tetrodotoksīnu kā spēcīgu vietējo anestēziju. Pašlaik daudzas valstis jau ir izveidojušas pretsāpju līdzekļu ražošanu, pamatojoties uz tetrodotoksīnu. Ir pierādījumi par neirotoksīnu zāļu pozitīvu terapeitisko efektu bronhiālās astmas un konvulsīvos stāvokļos.

Morfīna zāļu darbības mehānismi tagad ir ļoti detalizēti izpētīti. Medicīnā un farmakoloģijā jau sen ir zināmas opija īpašības sāpju mazināšanai. Jau 1803. gadā vācu farmakologam Fricam Serthuneram izdevās attīrīt opija narkotiku un iegūt no tās aktīvo vielu – morfīnu. Medikamentu morfīns plaši izmantoja klīniskajā praksē, īpaši Pirmā pasaules kara laikā. Tās galvenais trūkums ir blakusparādība, kas izpaužas kā ķīmiskās atkarības veidošanās un organisma atkarība no narkotikām. Tāpēc tika mēģināts atrast morfīna aizstājēju ar tikpat efektīvu pretsāpju līdzekli, taču bez blakusparādībām. Taču visas jaunās vielas, kā izrādījās, arī izraisa atkarības sindromu. Šāds liktenis piemeklēja heroīnu (1890), meperidīnu (1940) un citus morfīna atvasinājumus. Atšķirīgu formu opiātu molekulu pārpilnība nodrošina pamatu precīzai opiātu receptoru struktūras noteikšanai, kurai pievienota morfīna molekula, līdzīgi kā tetrodotoksīna receptoriem.

Visām pretsāpju aktīvo opiātu molekulām ir kopīgi elementi. Opija molekulai ir stingra T forma, ko attēlo divi savstarpēji perpendikulāri elementi. T-molekulas pamatnē ir hidroksilgrupa, un vienā horizontālās joslas galā ir slāpekļa atoms. Šie elementi veido atslēgas “pamata pamatu”, kas atver uztvērēja slēdzeni. Šķiet zīmīgi, ka tikai morfīna sērijas pa kreisi rotējošiem izomēriem ir pretsāpju un eiforiska aktivitāte, bet pa labi rotējošiem izomēriem šāda aktivitāte nav liegta.

Daudzos pētījumos ir konstatēts, ka opiātu receptori pastāv bez izņēmuma visu mugurkaulnieku ķermeņos, sākot no haizivīm līdz primātiem, tostarp cilvēkiem. Turklāt izrādījās, ka organisms pats spēj sintezēt opijam līdzīgas vielas, ko sauc par enkefalīniem (metionīns-enkefalīns un leicīns-enkefalīns), kas sastāv no piecām aminoskābēm un obligāti satur īpašu morfīna “atslēgu”. Enkefalīnus atbrīvo īpaši enkefalīna neironi un tie izraisa ķermeņa atslābināšanos. Reaģējot uz enkefalīnu piesaisti opiātu receptoram, kontroles neirons sūta relaksācijas signālu gludajiem muskuļiem, un vecākais nervu sistēmas veidojums – limbiskās smadzenes – to uztver kā augstākās svētlaimes jeb eiforijas stāvokli. Šāds stāvoklis, piemēram, var rasties pēc stresa beigām, labi padarīta darba vai dziļas seksuālas apmierinājuma, kas prasa zināmu ķermeņa spēku mobilizāciju. Morfīns uzbudina opiātu receptorus, tāpat kā enkefalīnus, pat tad, ja svētlaimei nav pamata, piemēram, slimības gadījumā. Ir pierādīts, ka jogu nirvānas stāvoklis ir nekas vairāk kā eiforija, kas panākta, atbrīvojot enkefalīnus, izmantojot autotreniņu un meditāciju. Tādā veidā jogi paver piekļuvi gludajiem muskuļiem un var regulēt iekšējo orgānu darbību, pat apturēt sirdsdarbību.

>>>> Kādas ir neirotoksiskās iedarbības briesmas?

Kādas ir neirotoksiskās iedarbības briesmas?

Vairākām vielām var būt kaitīga ietekme uz nervu šķiedrām, un šādas vielas sauc par neirotoksīniem, un to rezultātus sauc par neirotoksiskajiem traucējumiem. Neirotoksīni var izraisīt akūtas reakcijas vai aizkavēta darbība, pārvēršot toksisko iedarbību hroniskā procesā.

Ķīmiskie reaģenti, anestēzijas līdzekļi, antiseptiķi, mazgāšanas līdzekļi, pesticīdi, insekticīdi, metālu izgarojumi un zāles ar neirotoksiskām blakusparādībām var darboties kā neirotoksīni. Neirotoksiska iedarbība var sākties, ja šo vielu sastāvdaļas nejauši nonāk elpošanas sistēmā, asinīs un tiek pārsniegta to pieļaujamā koncentrācija asinīs.

Neirotoksiska iedarbība vielas uz ķermeņa izpaužas vairākās pazīmēs:

• galvassāpes,
• reibonis,
• Noguruma sajūta
• ekstremitāšu muskuļu vājums,
• Līdzsvara traucējumi
• Audu nejutīguma sajūta
• Audu jutīguma traucējumi
• Lēni vai traucēti refleksi
• Sirdsdarbības traucējumi (aritmijas, tahikardija),
• Redzes traucējumi,
• Elpošanas traucējumi
• Sāpes, kas līdzīgas radikulāra sindromam,
• Kustību traucējumi
• urīna aizture vai urīna nesaturēšana,
• Apjukums.

Neirotoksiski traucējumi var būt atgriezeniski un izzust, kad neirotoksīna darbība beidzas, taču tie var arī novest pie neatgriezeniskiem ķermeņa bojājumiem.

Jūs varat tikt pakļauts neirotoksiskajai iedarbībai:

• ķīmisko vielu ražošanā, ilgstoši atrodoties kaitīgā atmosfērā,
• strādājot ar mēslojumu un insekticīdiem lauksaimniecībā un privātās vasarnīcās,
• veicot telpu dezinfekciju, atrodoties atmosfērā, kas piepildīta ar koncentrēta dezinfekcijas līdzekļa tvaikiem,
• remonta un celtniecības darbu laikā ar krāsām un lakām, līmēm, šķīdinātājiem slikti vēdināmās vietās,
• atrodas tuvu degšanas zonai ar augstu oglekļa monoksīda koncentrāciju,
• Atrodoties ķīmiskas cilvēka izraisītas katastrofas zonā (ārkārtas izlaidumi).

Neirotoksiski traucējumi laika gaitā var pārveidoties par nervu sistēmas un muskuļu un skeleta sistēmas slimībām: miopātijas, Parkinsona slimība, redzes pasliktināšanās vai zudums, vestibulārā aparāta disfunkcija, garīga degradācija, tiki, trīce.

Neirotoksisko traucējumu ārstēšana pamatā ir detoksikācijas pasākumu veikšana, lai izvadītu no organisma toksiskas vielas un samazinātu to koncentrāciju audos, atjaunotu ūdens un elektrolītu līdzsvaru, kā arī hemosorbcijas ceļā attīrītu asinis no toksīniem. Neirotoksikozes gadījumā tiek veikta simptomātiska terapija (pretkrampju līdzekļi, muskuļu relaksanti, pretiekaisuma līdzekļi, pretalerģiski līdzekļi), lai novērstu traucējumus, kas parādās toksiskas iedarbības rezultātā. Prioritārais virziens neirotoksisko traucējumu ārstēšanā ir elpošanas aktivitātes, hemodinamikas atjaunošana un smadzeņu tūskas profilakse. Tālāk tiek uzraudzīti skartie orgāni, tiek noteikta atbilstoša ārstēšana un atjaunota motoriskā aktivitāte.

Pētījumi liecina, ka autisms un citi nervu traucējumi mūsdienās tiek diagnosticēti arvien biežāk. Iemesls tam var būt ne tikai iedzimtas ģenētiskas slimības, bet arī bīstamas ķīmiskas vielas. Jo īpaši lauksaimniecībā izmantotie organofosfāti nopietni ietekmē centrālās nervu sistēmas stāvokli.

Un nesen eksperti identificēja 10 ķīmiskas vielas, tā sauktos neirotoksīnus, kas atrodami gan vidē, gan sadzīves priekšmetos, mēbelēs un apģērbā. Pēc zinātnieku domām, šīs vielas ir nervu sistēmu ietekmējošu slimību attīstības cēlonis. Vairums no tiem jau ir stipri ierobežoti lietošanā, taču daži no tiem joprojām rada lielas briesmas.

Hlorpirifoss

Agrāk izplatīta ķīmiska viela, daļa no organofosfātu pesticīdu grupas, ko izmantoja kaitēkļu iznīcināšanai. Pašlaik hlorpirifoss ir klasificēts kā ļoti toksisks savienojums, bīstams putniem un saldūdens zivīm un vidēji toksisks zīdītājiem. Neskatoties uz to, to joprojām plaši izmanto nepārtikas kultūrās un koksnes izstrādājumu apstrādei.

Metildzīvsudrabs

Metildzīvsudrabs ir bīstams neirotoksīns, kas ietekmē cilvēka iedzimtības mehānismus. Tas izraisa patoloģiskas mitozes (K-mitozes) šūnās un arī bojā hromosomas, un tā iedarbība ir 1000 reižu lielāka nekā kolhicīna iedarbība. Zinātnieki uzskata, ka ir iespējams, ka metildzīvsudrabs var izraisīt iedzimtus defektus un garīgus defektus.

Polihlorētie bifenili

Vai PCB ir daļa no ķīmisko vielu grupas, kas definēta kā noturīgi organiskie piesārņotāji. Tie nonāk organismā caur plaušām, kuņģa-zarnu traktu ar pārtiku vai ādu un nogulsnējas taukos. PCB ir klasificēti kā iespējami kancerogēni. Turklāt tie izraisa aknu slimības, traucē reproduktīvo funkciju un traucē endokrīno sistēmu.

Etanols

Kā izrādās, etanols nav videi draudzīga alternatīva benzīnam. Pēc Stenfordas universitātes zinātnieku domām, automašīnas, kurās izmanto etanola un benzīna maisījumu, veicina divu kancerogēnu – formaldehīda un acetaldehīda – līmeņa paaugstināšanos atmosfērā. Turklāt, izmantojot etanolu kā degvielu, paaugstināsies atmosfēras ozona līmenis, kas pat zemā koncentrācijā noved pie visdažādākajām plaušu slimībām.

Svins

Iekļūstot organismā, svins nonāk asinsritē un daļēji izdalās dabiskā veidā un daļēji nogulsnējas dažādās ķermeņa sistēmās. Ar ievērojamu intoksikācijas pakāpi attīstās nieru, smadzeņu un nervu sistēmas funkcionālā stāvokļa traucējumi. Saindēšanās ar organiskiem svina savienojumiem noved pie nervu traucējumiem – bezmiega un histērijas.

Arsēns

Rūpnieciski arsēnu izmanto mēslošanas līdzekļu ražošanai, koksnes ķīmiskai apstrādei un pusvadītāju ražošanai. Arsēns nonāk cilvēka organismā putekļu veidā un caur kuņģa-zarnu traktu. Ilgstoši saskaroties ar arsēnu, var veidoties ļaundabīgi audzēji, turklāt tiek traucēta vielmaiņa un centrālās un perifērās nervu sistēmas funkcijas.

Mangāns

Pirmkārt, mangāns cilvēka ķermenī nonāk caur elpošanas ceļiem. Lielas daļiņas, ko atgrūž elpceļi, var norīt kopā ar siekalām. Pārmērīgs mangāna daudzums uzkrājas aknās, nierēs, endokrīnos dziedzeros un kaulos. Vairāku gadu intoksikācija izraisa centrālās nervu sistēmas darbības traucējumus un Parkinsona slimības attīstību. Turklāt mangāna pārpalikums izraisa kaulu slimības un palielina lūzumu risku.

Fluors

Lai gan fluoru plaši izmanto mutes dobuma higiēnā, lai cīnītos pret baktēriju izraisītām zobu slimībām, tas var izraisīt daudzas negatīvas sekas. Fluorīdu saturoša ūdens patēriņš vienā miljonā daļā izraisa smadzeņu audos līdzīgas izmaiņas kā Alcheimera slimībai. Paradoksālākais ir tas, ka fluora pārpalikums destruktīvi iedarbojas uz pašiem zobiem, izraisot fluorozi.

Tetrahloretilēns

Vai arī perhloretilēns ir lielisks šķīdinātājs, un to izmanto tekstilrūpniecībā un metālu attaukošanai. Saskaroties ar atklātu liesmu un sakarsētām virsmām, tas sadalās, radot toksiskus izgarojumus. Ar ilgstošu saskari tetrahloretilēnam ir toksiska ietekme uz centrālo nervu sistēmu, aknām un nierēm. Ir zināmi vairāki akūtu saindēšanās gadījumi, kas izraisa nāvi.

Toluols

Ķīmiskajā rūpniecībā to izmanto benzola, benzoskābes ražošanai un ir daļa no daudziem šķīdinātājiem. Toluola tvaiki iekļūst cilvēka ķermenī caur elpošanas ceļiem un ādu. Intoksikācija izraisa organisma attīstības traucējumus, samazina mācīšanās spējas, ietekmē nervu sistēmu un samazina imunitāti.

Dažām vielām var būt ārkārtīgi negatīva ietekme uz cilvēka veselību. Dabiskās vai sintētiskās indes ietekmē nieres, aknas, sirdi, bojā asinsvadus, izraisot asiņošanu, vai darbojas šūnu līmenī. Neirotoksīni ir vielas, kas bojā nervu šķiedras un smadzenes, un šādu toksīnu sekas sauc par neirotoksiskajiem traucējumiem. Šāda veida indes iedarbība var būt aizkavēta vai izraisīt akūtus apstākļus.

Kas ir neirotoksīni un kur tiek izmantotas toksiskas vielas?

Neirotoksīni var būt ķīmiskas vielas, zāles, kas izraisa anestēziju, antiseptiķi, metālu izgarojumi, agresīvi mazgāšanas līdzekļi, pesticīdi un insekticīdi. Daži dzīvi organismi spēj ražot neirotoksīnus, reaģējot uz imūnsistēmas apdraudējumu, un vidē atrodas daudzas toksiskas vielas.

Saskaņā ar zinātnisko pētījumu datiem, kas apkopoti autoritatīvā iknedēļas medicīnas žurnāla “The Lancet” publikācijā, aptuveni divi simti toksīnu var bojāt cilvēka nervu sistēmu. Vēlāk (pēc Nacionālā darba drošības institūta datu izpētes) radās nepieciešamība publicētajam sarakstam pievienot tikpat daudz toksisko vielu, kas vienā vai otrā veidā negatīvi ietekmē centrālo nervu sistēmu.

Pēdējā gadījumā nervu šķiedru bojājumi tika apvienoti ar saistīto orgānu un sistēmu bojājumiem, un, pārsniedzot pieļaujamās iedarbības robežas, parādījās neirotoksisku traucējumu simptomi.

Tādējādi ķīmisko vielu saraksts, kuras var klasificēt kā neirotoksīnus, paplašinās atkarībā no tā, kādiem kritērijiem konkrēta publikācija vai autors ievēro.

Saindēties ar neirotoksīnu var, ieelpojot toksiskus izgarojumus, palielinot pieļaujamo koncentrāciju asinīs vai ēdot pārtiku, kas piesātināta ar lielu daudzumu toksisku vielu. Daudzas toksiskas vielas atrodas vidē, patēriņa precēs un sadzīves ķimikālijās. Neirotoksīnus izmanto kosmetoloģijā, medicīnā un rūpniecībā.

Kāda ir neirotoksiskā ietekme uz ķermeni?

Neirotoksiska iedarbība galvenokārt ietekmē smadzenes un nervu šķiedras. Nervu sistēmas šūnu darba neitralizācija var izraisīt muskuļu paralīzi, akūtu alerģisku reakciju un ietekmēt cilvēka vispārējo garīgo stāvokli. Smagos gadījumos saindēšanās var izraisīt komu un būt letāla.

Šāda veida toksiskas vielas uzsūcas nervu galos, tiek pārnestas uz šūnām un traucē dzīvībai svarīgās funkcijas. Organisma dabiskie detoksikācijas mehānismi ir praktiski bezspēcīgi pret neirotoksīniem: piemēram, aknās, kuru galvenā funkcionālā īpašība ir kaitīgo vielu izvadīšana, lielākā daļa neirotoksīnu to specifiskās dabas dēļ atkal uzsūcas ar nervu šķiedrām.

Neirotoksiska inde var sarežģīt jebkuras slimības gaitu, kas apgrūtina galīgo diagnozi un savlaicīgu ārstēšanu.

Precīzas diagnozes noteikšana obligāti ietver aizdomīgā infekcijas avota noteikšanu, kontakta ar potenciālo indi vēsturi, pilna klīniskā attēla noteikšanu un laboratorisko izmeklējumu veikšanu.

Slavenāko neirotoksīnu pārstāvju klasifikācija

Medicīnas avoti klasificē neirotoksīnus kanālu inhibitoros, nervu aģentos un neirotoksiskos medikamentos. Pēc izcelsmes toksiskās vielas iedala no ārējās vides iegūtajās (eksogēnās) un organisma ražotajās (endogēnās).

Neirotoksīnu, kuru saindēšanās var rasties darbā un mājās, klasifikācija ietver trīs visbiežāk sastopamo vielu grupas:

1. Smagie metāli. Dzīvsudrabs, kadmijs, svins, antimons, bismuts, varš un citas vielas ātri uzsūcas gremošanas traktā, ar asinsriti tiek nogādātas visos dzīvībai svarīgajos orgānos un nogulsnējas tajos.
2. Biotoksīni. Biotoksīni ietver spēcīgas indes, ko ražo, jo īpaši jūras dzīvnieki un zirnekļi. Vielas var iekļūt mehāniski (kodiens vai injekcija) vai ēdot indīgus dzīvniekus. Turklāt botulisma baktērijas ir biotoksīni.
3. Ksenobiotikas. Šīs neirotoksīnu grupas īpatnība ir to ilgstošā iedarbība uz cilvēka ķermeni: piemēram, dioksīna pussabrukšanas periods svārstās no 7 līdz 11 gadiem.

Neirotoksīnu bojājumu simptomi

Neirotoksiskiem traucējumiem, ko izraisa toksiskas vielas, ir raksturīgi vairāki simptomi, kas principā ir raksturīgi saindēšanai, un specifiskas pazīmes, kas rodas intoksikācijas laikā ar noteiktu savienojumu.

Smago metālu intoksikācija

Tādējādi pacientiem rodas šādas smago metālu intoksikācijas pazīmes:

• diskomforta sajūta vēderā;
• vēdera uzpūšanās, caureja vai aizcietējums;
• slikta dūša un neregulāra vemšana.

Tajā pašā laikā saindēšanai ar konkrētu metālu ir savas atšķirīgās īpašības. Tādējādi ar dzīvsudraba intoksikāciju mutē ir jūtama metāliska garša, raksturīga pastiprināta siekalošanās un limfmezglu pietūkums, kā arī spēcīgs klepus (dažreiz ar asinīm), asarošana un gļotādu kairinājums. elpceļi.

Smags gadījums ir: attīstās anēmija, āda kļūst zilgana, ātri tiek traucēta aknu un nieru darbība.

Saindēšanās ar biotoksīniem

Saindēšanās gadījumā ar biotoksīniem pirmās intoksikācijas pazīmes var būt:

• pastiprināta siekalošanās, mēles nejutīgums, jutības zudums kājās un rokās (raksturīgi saindēšanās gadījumiem ar tetrodotoksīnu, ko satur vēsmas);
• pastiprinātas sāpes vēderā, slikta dūša un vemšana, zarnu trakta traucējumi, plankumi pirms acīm un elpošanas mazspēja (botulīna toksīna intoksikācija);
• stipras sāpes sirdī, hipoksija, iekšējo muskuļu paralīze (sirdslēkmei līdzīgs stāvoklis rodas, saindējot ar batrahotoksīnu, kas atrodas dažu varžu sugu dziedzeros).

Intoksikācija ar ksenobiotikām

Antropogēnas izcelsmes neirotoksiska inde ir bīstama, jo ilgstoši var parādīties intoksikācijas simptomi, kas izraisa hronisku saindēšanos.

Bojājumiem, ko rada formaldehīds vai dioksīni – pesticīdu ražošanas blakusprodukti, papīrs, plastmasa u.c. – pavada šādi simptomi:

• spēka zudums, nogurums, bezmiegs;
• sāpes vēderā, apetītes zudums un izsīkums;
• mutes, acu un elpceļu gļotādu kairinājums;
• slikta dūša, vemšana ar asinīm, caureja;
• traucēta kustību koordinācija;
• trauksme, delīrijs, baiļu sajūta.

Saindēšanās ar neirotoksīniem pazīmes

Atšķirīga neirotoksīnu iezīme ir cilvēka nervu sistēmas bojājums.

Tādējādi pacienta stāvokli raksturo:

• traucēta kustību koordinācija;
• palēninot smadzeņu darbību;
• apziņas traucējumi, atmiņas zudums;
• pulsējošas galvassāpes;
• acu tumšums.

Parasti vispārējie simptomi ietver saindēšanās simptomus no elpošanas, gremošanas un sirds un asinsvadu sistēmām. Konkrētā klīniskā aina ir atkarīga no intoksikācijas avota.

Intoksikācijas novēršana darbā un mājās

Saindēšanās novēršana lielā mērā ir atkarīga no iespējamā apdraudējuma veida. Tātad, lai izvairītos no saindēšanās ar biotoksīniem, pārtika ir rūpīgi jāsagatavo, jāizvairās ēst produktus, kuriem beidzies derīguma termiņš vai nekvalitatīvi produkti, kā arī jānovērš saskare ar potenciāli indīgiem dzīvniekiem un augiem. Saindēšanos ar smagajiem metāliem var novērst, izmantojot no šiem materiāliem izgatavotos izstrādājumus stingri paredzētajam mērķim, ievērojot drošības pasākumus, strādājot bīstamās nozarēs un sanitāros noteikumus.

bioķīmijā

Čūsku indes neirotoksīnu darbības mehānisms

Ievads

ķīmija čūsku inde

Čūsku indes ir unikāla bioloģiski aktīvo savienojumu grupa pēc sava ķīmiskā sastāva un fizioloģiskās iedarbības. To toksiskās un ārstnieciskās īpašības cilvēcei ir zināmas kopš seniem laikiem. Ilgu laiku interese par šo indīgo produktu izpēti aprobežojās ar medicīnas prakses vajadzībām. Lielākā darba daļa tika veltīta saindēšanās klīniskās ainas aprakstīšanai, specifiskas un nespecifiskas terapijas metožu atrašanai, kā arī čūsku indes un to preparātu kā ārstniecisko līdzekļu izmantošanai. Čūsku indes racionāla izmantošana medicīnā nav iespējama bez eksperimentālas izpētes un to reakciju būtības teorētiska pamatojuma, kas attīstās organismā, reaģējot uz konkrētas indes ievadīšanu. Atsevišķu čūsku indu darbības mehānismu izpēte uz organismu nepieciešama, lai radītu zinātniski pamatotas ārstēšanas metodes.

Nepietiekamas zināšanas par čūsku indu toksiskās iedarbības mehānismiem bieži vien neļauj ārstiem ātri un efektīvi atvieglot cietušā stāvokli. Dažos gadījumos tiek ņemts vērā tikai saindēšanās ārējais attēls, un klīniskā aprūpe aprobežojas ar simptomātiskiem līdzekļiem, neņemot vērā indes īpašo ietekmi uz ķermeņa dzīvībai svarīgām sistēmām.

Jāņem vērā, ka čūsku indēm ir spēcīga toksiska iedarbība tikai nāvējošās un subletālās devās. Nelielas devas neizraisa nekādas klīniskas saindēšanās izpausmes un jau sen ir izmantotas praktiskajā medicīnā. Tomēr terapeitiskā lietošana bieži tiek veikta empīriski bez pietiekama teorētiska pamatojuma, kas rada kļūdas. Nav jāpierāda, ka čūsku indes efektīvai izmantošanai klīnikā jābalstās uz dziļām zināšanām par to sastāvu un īpašībām un, pirmkārt, uz eksperimentāliem pētījumiem, kuriem būtu jāatklāj šo indīgo vielu fizioloģiskā būtība un darbības mehānismi. un palīdzēt ārstiem zinātniski izmantot indes terapeitiskos nolūkos. Pētniecības laboratorijās ir strauji pieaugusi interese par zootoksīniem un jo īpaši par čūsku indēm, saistībā ar to, ka no tiem tīrā veidā iegūst vairākas sastāvdaļas, kurām ir ļoti specifiska iedarbība un noteiktas bioloģiskas struktūras.

Šī darba mērķis ir izcelt pašreizējo stāvokli čūsku indu eksperimentālajā izpētē, atklāt patofizioloģiskās ietekmes mehānismus uz svarīgākajām organisma funkcionālajām sistēmām.

Čūsku indes ķīmijas stāvoklis.

Indes sagatavošana un to fizikāli ķīmiskās īpašības.

Vienkāršākais veids, kā iegūt indīgos izdalījumus no čūskām, ir indīgo dziedzeru mehāniskā masāža. Mūsdienās mehāniskās masāžas vietā bieži izmanto elektriskās strāvas stimulāciju.

Elektriskā stimulācija ir ne tikai saudzīgāka indes savākšanas metode, bet arī ļauj iegūt lielāku tās daudzumu. No viena indivīda iegūtās indes daudzums ir atkarīgs no čūskas ķermeņa lieluma, fizioloģiskā stāvokļa, atkārtotu indes devu skaita, kā arī no vairākiem vides apstākļiem. Jāpiebilst, ka čūsku turēšana nebrīvē ietekmē ne tikai iegūtās indes daudzumu, bet arī tās toksicitāti. Tādējādi kobras indē toksicitātes samazināšanās tiek novērota pēc sešiem mēnešiem nebrīvē. Odzes inde maina savu toksicitāti tikai pēc 2 gadu turēšanas audzētavā. Kas attiecas uz mazajām čūskām (odzes, varagalvas, eph), tad to turēšana serpentārijos visu gadu neietekmē indes īpašības. Svaigi ekstrahēta čūsku inde ir nedaudz opalescējošs, viskozs, diezgan caurspīdīgs šķidrums, kura krāsa variē no gaiši dzeltenas līdz citronam.

Indes aktīvā reakcija parasti ir skāba. To ūdens šķīdumi ir nestabili un zaudē toksiskumu pēc dažām dienām. Tie kļūst daudz izturīgāki pret vides faktoriem pēc žāvēšanas ar kalcija hlorīdu vai liofilizācijas. Indes ir diezgan termostabilas un var izturēt karsēšanu līdz 120 grādiem pēc Celsija skābā vidē, nezaudējot aktivitāti. Ķīmiskajiem reaģentiem ir destruktīva ietekme uz indēm: KMnO 4, ēteris, hloroforms, metilēnzilais etanols. Ietekmē arī fizikālie faktori: UV starojums, rentgenstari. Ķīmiskā analīze parāda gan organisko, gan neorganisko vielu klātbūtni čūsku indēs. Saskaņā ar mūsdienu koncepcijām čūsku indu toksiskā aktivitāte un bioloģiskās īpašības ir saistītas ar to olbaltumvielu sastāvdaļām.

Čūsku indes toksisko polipeptīdu ķīmiskā sastāva un struktūras izpētes galvenie posmi. Pētnieku uzmanību piesaistījuši jautājumi par čūsku indes ķīmisko būtību un darbības mehānismiem. Pirmajos pētījumos toksiskā iedarbība bija saistīta ar indēs esošo enzīmu aktivitāti. Pašlaik vispārpieņemts viedoklis ir tāds, ka galvenās toksiskās īpašības nosaka neenzīmu polipeptīdi, kopā ar kuriem indes satur spēcīgas enzīmu sistēmas, kuru darbības raksturs un specifika vairumā gadījumu nosaka integrālā attēla unikalitāti. par saindēšanos. Sasniegumi un panākumi indes ķīmiskā sastāva izpētes jomā ir cieši saistīti ar augstas molekulmasas savienojumu komplekso maisījumu frakcionēšanas un attīrīšanas metožu izstrādi un pilnveidošanu. Līdz 60. gadiem indes pētījumos galvenokārt izmantoja dialīzi caur puscaurlaidīgām membrānām un elektroforētisko atdalīšanu. Gēla filtrēšanas, jonu apmaiņas hromatogrāfijas, ultracentrifugēšanas metožu izstrāde, kā arī makromolekulu primārās struktūras analīzes metožu izstrāde un automatizācija ļāva relatīvi atšifrēt vairuma čūsku toksisko polipeptīdu aminoskābju atlikumu secību. īss laiks.

1.Toksisko polipeptīdu terminoloģija un klasifikācija

ķīmija čūsku inde

Vēl nesen bija terminoloģiskas grūtības, mēģinot salīdzinošu analīzi par dažādu neenzīmu toksisko čūsku indes polipeptīdu funkcionālajām un strukturālajām iezīmēm. Tas galvenokārt attiecas uz polipeptīdiem, kas izolēti no Elapidae dzimtas čūsku indes. Indes ķīmiskā sastāva izpētes pirmajos posmos šādas grūtības bija neizbēgamas un izskaidrojamas ar atsevišķu polipeptīdu nepietiekamo attīrīšanas pakāpi, kas vairumā gadījumu apgrūtināja to darbības specifiskā rakstura noteikšanu. Rezultātā dažādi autori piešķīra dažādus nosaukumus polipeptīdiem, kas izrādījās ārkārtīgi tuvi un dažkārt identiski pēc to ķīmiskās struktūras un farmakoloģiskās iedarbības. Jo īpaši kardiotoksīnu grupa tika noteikta kā faktors, kas depolarizē skeleta muskuļus; toksīns Y; tiešais lītiskais faktors - PLF; kobramīni A un B; citotoksīni 1 un 2.

Daži autori, izvēloties nosaukumu, balstījās uz patofizioloģiskajiem efektiem (kardiotoksīns, PLP, citotoksīns), citi akcentēja dažas polipeptīda ķīmiskās īpašības, piemēram, tā pamatīpašību (kobramīns), bet citi piešķīra ciparu vai burtu apzīmējumu. frakcija. Tikai pēdējos gados ir konstatēta šo polipeptīdu ķīmiskās struktūras cieša līdzība. Ir iegūti pierādījumi, ka hemolītiska, citotoksiska, kardiotoksiska un cita veida darbība ir raksturīga lielākajai daļai šo toksīnu. Tāpēc pamata polipeptīdu grupa, kam nav specifiskas neirotoksiskas aktivitātes, bet efektīvi iedarbojas uz bioloģiskajām membrānām, tika saukta par membrānaktīvajiem polipeptīdiem (MAP).

Pamatojoties uz primārās struktūras un fizioloģiskās iedarbības salīdzinošo analīzi, kas parādīja neirotoksisko polipeptīdu lielo līdzību savā starpā, tie tika apvienoti ar kopīgu terminu - neirotoksīns. Tādējādi visi toksiskie polipeptīdi, kuriem nepiemīt fermentatīvās īpašības un pēc to darbības mehānisma, līdz šim ir izolēti no Elapidae dzimtas čūsku indes un iedalīti trīs grupās. Pirmajā grupā ietilpst polipeptīdi, kas selektīvi un specifiski bloķē neiromuskulārā savienojuma subsinaptiskās membrānas holīnerģiskos receptorus - postsinaptiskos neirotoksīnus (post-NT). Otro grupu pārstāv polipeptīdi, kas selektīvi iedarbojas uz mioneirālo sinapsu presinaptiskajiem galiem un izjauc acetilholīna izdalīšanās procesu – presinaptiskos neirotoksīnus (pre-NT).

Trešajā grupā ietilpst polipeptīdi, kas aktīvi ietekmē šūnu membrānas struktūras, tostarp uzbudināmās, izraisot to depolarizāciju - membrānaktīvie polipeptīdi (MAP).

2. Postsinaptisko neirotoksīnu ķīmija

Neskatoties uz to, ka no kobras indes izolēti post-NT ir līdzīgi pēc to farmakoloģiskajām īpašībām, no ķīmiskās struktūras viedokļa tos var iedalīt divos veidos.

1. tips ietver post-HT, kas ir vienkārša polipeptīdu ķēde, kas sastāv no 60-62 aminoskābju atlikumiem ar 4 disulfīdu tiltiem (1. A att.) un ar pamata īpašībām, molekulmasu aptuveni 7000 (pēc HT-1). .

2. tips ietver post-NT, kas sastāv no 71-74 aminoskābju atlikumiem, kam ir 5 disulfīda tilti (1. att., B), molekulmasa ir aptuveni 8000 (post-NT-2).

1. attēls. Neirotoksīna II (A) un neirotoksīna I (B) primārā struktūra no Centrālāzijas kobras indes

Post - NT-1, kā likums, ir veidoti no 15 parastajiem aminoskābju atlikumiem, to sastāvā nav Ala, Met un Phen. Gluži pretēji, pēc HT-2 rodas alanīns. Interesanta Vidusāzijas kobras indes iezīme ir abu veidu neirotoksīnu klātbūtne tajā. Turklāt neirotoksīnā, kas satur 73 aminoskābju atlikumus, Arg vai Lys 51, kas raksturīgs visiem post-HT-2, tiek aizstāts ar Glu.

Post-HT 1 un 2 disulfīda saišu piesātinājums liecina par to svarīgo funkcionālo nozīmi molekulas bioloģiski aktīvās konformācijas uzturēšanā. Disulfīda saišu samazināšana izraisa 92% post-NT-1 aktivitātes zudumu un 50% post-NT-2 aktivitātes zudumu. reoksidācija atjauno neirotoksīnu sākotnējo aktivitāti. Acīmredzot lielāka post-NT-2 izturība pret ķīmiskām ietekmēm ir saistīta ar piektās disulfīda saites klātbūtni, kas stabilizē polipeptīdu ķēdes daļu. Tajā pašā laikā post-NT-1 šī pati molekulas sadaļa ir visigarākā un tai trūkst disulfīda tiltu. Tiltu klātbūtne nosaka post-LT izturību pret termiskiem efektiem. Tādējādi skābā vidē post-NT var izturēt karsēšanu līdz 100°C 30 minūtes bez manāma aktivitātes zuduma vai apstrādes ar 8M urīnvielu 24 stundas, bet to inaktivē sārmi.

Neirotoksisko polipeptīdu primārās struktūras atšifrēšana ļāva izvirzīt jautājumu par molekulas aktīvā centra lokalizāciju un struktūru, kas mijiedarbojas ar holīna receptoru. Šo polipeptīdu struktūras izpēte liecina par gan α, gan β struktūru klātbūtni neirotoksīna molekulās. Post-HT-1 molekulas centrālajai daļai, kurā nav disulfīda saites, var būt lielāka α-spirālitāte. Turklāt lielākās daļas aminoskābju atlikumu sānu ķēžu, kas veido secību no 24.–25. līdz 39.–40. pozīcijām, hidrofilais raksturs var izraisīt šīs cilpas projekciju uz molekulas ārējo pusi, tāpēc ir iespējams. ka aktīvais centrs ir lokalizēts šajā reģionā.

Svarīga ir homologos neirotoksīnos tajos pašos reģionos atrodamo nemainīgo aminoskābju atrašanās vietas un ķīmiskās modifikācijas analīze. Šīs aminoskābes, kas saglabājušās evolūcijas laikā identiskās polipeptīdu ķēdes daļās, var piedalīties aktīvā centra organizēšanā vai nodrošināt molekulas aktīvās konformācijas uzturēšanu. Pastāvīgu aminoskābju klātbūtnei DNS molekulā ir nepieciešams nemainīgs tripleta gēna kods, kas nepieciešams noteiktās aminoskābju secības sintēzei.

Tā kā post-HT, kā arī acetilholīna mērķis ir holīnerģiskais receptors, šķietami aktīvajām neirotoksīnu vietām jābūt līdzīgām acetilholīna ceturtdaļajām amonija un karbonilgrupām. Tika konstatēts, ka brīvajām aminogrupām, tostarp N-gala grupām, nav obligāti jānodrošina toksiska aktivitāte. 6 aminogrupu acilēšana neirotoksīnā no Taizemes kobras indes izraisīja 1/3 aktivitātes zudumu.

Var pieņemt, ka peptīdu kompozīcijas karbonilgrupas, kas vienmēr atrodas post-HT molekulā, var būt svarīgas toksicitātes nodrošināšanā. Tomēr tie ir nepieejami mijiedarbības reakcijā ar receptoru. Lielākoties šai prasībai atbilst nemainīgas asparagīnskābes un asparagīna sānu ķēžu sānu grupas. Asparagīnskābes modifikācija ar glicīna metilesteri izraisa aktivitātes zudumu par 75% no sākotnējās vērtības.

Neatgriezenisku saistīšanos starp post-NT un holīnerģisko receptoru nevar izskaidrot tikai ar guanidīna un post-NT karbonilgrupu mijiedarbību ar atbilstošajiem receptora reģioniem. To mijiedarbībai galvenokārt jābūt elektrostatiskajai, tomēr receptoru-toksīna komplekss nedisociējas koncentrētos sāls šķīdumos. Iespējams, šīs divas funkcionālās grupas kalpo kā “atpazīšanas vietas” sākotnējā post-NT un receptora kontakta laikā. Galīgo neatgriezenisko saistīšanos nosaka proteīna-olbaltumvielu mijiedarbība, kas jau ietver citas post-HT un holīnerģiskā receptora zonas.

3. Presinaptisko neirotoksīnu ķīmija

Otrā neirotoksīnu grupa, presinaptiskie neirotoksīni (pre-NT), ir reti sastopami čūsku indēs. Tikai daži no tiem ir izolēti attīrītā veidā un pētīti. Elapidae ģimenē presinaptiskie NT ir atrodami Austrālijas taipana indē - tipoksīns, Austrālijas tīģerčūskas indē - noteksīns un kraita indē - β-bungarotoksīns. Krotoksīnam, neirotoksīnam no klaburčūskas indes, ir dominējoša presinaptiska iedarbība uz neiromuskulāriem savienojumiem abiniekiem un postsinaptiska iedarbība zīdītājiem. Atšķirībā no post-HT, 2. grupas neirotoksīni ir veidoti no lielāka skaita aminoskābju atlikumiem, un attiecīgi tiem ir lielāka molekulmasa. Turklāt daži no tiem ir kompleksi, kas sastāv no apakšvienībām.

Viens no pirmajiem pre-NT, kas iegūts, izmantojot zonas elektroforēzi uz cietes gēla un pēc tam attīrīts ar hromatogrāfiju uz KM-Sephadex ar atkārtotu rehromatogrāfiju, bija β-bungarotoksīns. β-bungarotoksīns ir veidots no aptuveni 179 aminoskābju atlikumiem, starp kuriem dominē asparagīnskābe (22 atlikumi), glicīns (16), lizīns (13), arginīns (14), tirozīns (13). 20 cistīna atlieku klātbūtne norāda, ka β-bungarotoksīna molekulu stabilizē vismaz 10 sulfīda saites. Neirotoksīna molekulmasa ir 28500.

Tika pieņemts, ka β-bungarotoksīnam trūkst enzīmu īpašību un tas ir viendabīgs. Tomēr tika noskaidrots, ka β-bungarotoksīns sastāv no divām apakšvienībām ar molekulmasu 8800 un 12400, un, pētot β-bungarotoksīna ietekmi uz oksidatīvo fosforilāciju nervu galu mitohondrijās, tika secināts, ka toksīnam ir fosfolipaze. aktivitāte.

Noteksīnu ieguva ar jonu apmaiņas hromatogrāfiju amonija acetāta gradientā. Galvenā noteksīna neirotoksiskā sastāvdaļa, kas veido 6% no neapstrādātas, nerafinētas indes, tika izolēta preparāta veidā, kas satur 27% noteksīna, izmantojot atkārtotu hromatogrāfiju.

4. Indes ietekme uz neiromuskulāro transmisiju

Visvairāk ir pētīts ierosmes pārnešanas pārtraukšanas mehānisms mioneirālajā sinapsē čūsku indu ietekmē. Jau pirmie novērojumi par saindēta dzīvnieka nāves attēlu, kurā dominēja skeleta un elpošanas muskuļu paralīzes simptomi, radīja nepieciešamību šo parādību izpētīt stingros laboratorijas apstākļos. Daudzi eksperimenti ar izolētiem neiromuskulāriem preparātiem ir parādījuši, ka čūsku indes bloķē ierosmes pārnešanu no nerva uz muskuļiem, samazina uzbudināmību uz tiešu un netiešu stimulāciju un izraisa nervu un muskuļu membrānu depolarizāciju.

Neiromuskulārās transmisijas kavēšanu indes ietekmē var realizēt ar diviem mehānismiem. Viens no tiem ir saistīts ar indes bloķējošo iedarbību uz gala plāksni. Otrais ir balstīts uz depolarizējošu iedarbību uz uzbudināmām membrānām. Tomēr, lietojot veselu indi, ir grūti atšķirt šos divus mehānismus, jo tās depolarizējošā iedarbība izraisa nervu šķiedru izplatīšanās ierosmes bloķēšanu, un inde lielā koncentrācijā izraisa muskuļu kontraktūru. Inde novērš acetilholīna depolarizējošo iedarbību uz izolētiem muskuļiem, savukārt acetilholīnesterāzes savienojumi samazina tā bloķējošo iedarbību.

Eksperimentos krotoksīns bloķēja muskuļu kontrakciju netiešas stimulācijas dēļ un neietekmēja membrānas potenciālu. Tomēr pētījumi par divu šķirņu indēm (ar un bez krotamīna) ziņoja par praktiski neatgriezenisku bloķējošu ietekmi uz neiromuskulāro transmisiju kaķiem un žurkām bez krotamīna, gan uz muskuļu membrānām, gan uz specifiskiem postsinaptiskās membrānas receptoriem. Neiromuskulārā blokāde krotamīnu saturošas indes ietekmē tika panākta ar muskuļu membrānu depolarizāciju. Odzes inde spēj arī traucēt neiromuskulāro transmisiju, izraisot perifēro paralīzi specifisku acetilholīna receptoru neatgriezeniskas bloķēšanas dēļ. Tas arī kavē muskuļu šķiedru elektrisko aktivitāti. Imūnķīmiskā analīze parādīja, ka indē ir proteīna frakcija, kas līdzīga postsinaptiskajai frakcijai α- toksīns no melnkakla kobras indes.

vārdā nosauktajā Bioorganiskās ķīmijas institūtā. Akadēmiķi M.M. Šemjakina<#"justify">5. Postsinaptiskie neirotoksīni (post-NT)

Atšķirībā no veselas kobras indes, post-NT selektīvi bloķē ierosmes pārnešanu neiromuskulārajā savienojumā, neietekmējot nervu un muskuļu elektriskās īpašības. Izolētu neiromuskulāru preparātu inkubācija stundu šķīdumā, kas satur post-NT aptuveni 1 μg/ml koncentrācijā, noved pie progresīvas gala plāksnes potenciāla (EPP) amplitūdas samazināšanās. Inhibējošais efekts palielinās, palielinoties stimulācijas biežumam, tajā pašā laikā EPP amplitūda samazinās bez būtiskām izmaiņām to biežumā. Pat augstās koncentrācijās post-NT neietekmēja gan muskuļu, gan motoru termināļu miera potenciālu.

Mugurkaulnieku skeleta muskuļu holīnerģisko receptoru membrānas ir visjutīgākās pret post-NT ietekmi. Tajā pašā laikā jūras molusku somatiskie muskuļi un nēģu sirds ir izturīgi pret kobras neirotoksīnu iedarbību. Sugu atšķirības holīnerģisko receptoru jutībā dažādiem mugurkaulnieku pārstāvjiem (vardes, vistas, kaķēni, žurkas). Ir ierosināts, ka post-NT nav tiešie acetilholīna konkurenti holīnerģiskā receptora aktīvajā vietā.

6. Presinaptiskie neirotoksīni (pre-NT)

Neirotoksīni ar presinaptisku darbības raksturu selektīvi ietekmē acetilholīna izdalīšanās mehānismu, neietekmējot jutību pret postsinaptisko struktūru mediatoru. Izolēta neiromuskulārā preparāta apstrāde β- bungarotoksīns pēc sākotnējā pieauguma perioda noved pie pilnīgas PEP eliminācijas. Inhibējošās iedarbības iestāšanās ātrums ir atkarīgs gan no pre-NT koncentrācijas, gan no stimulācijas biežuma. Tika noteikta arī neiromuskulārās transmisijas blokādes sākuma laika atkarība no apkārtējās vides temperatūras. Tādējādi tipoksīns (1 μg/ml) 37 °C temperatūrā izraisīja zāļu inhibīciju uz stundu, kad temperatūra pazeminājās līdz 28 °C, vadītspēja saglabājās līdz 4 stundām pēc inkubācijas. Pre-NT nesamazina izolētu muskuļu reakciju uz eksogēnu acetilholīnu un neietekmē ierosmes vadīšanu gar nervu galiem. Citi pierādījumi par selektīvu presinaptisku darbību β- bungarotoksīns tika iegūts no nervu atņemtas audu kultūras, kas iegūta no 10 dienu vecu vistu embriju mioblastiem. Pirmsinkubācija α- bungarotoksīns pilnībā likvidēja depolarizāciju, ko izraisīja sekojoša acetilholīna ievadīšana barotnē. Šajos apstākļos β- bungarotoksīns nebija efektīvs. Vēlākajos darbības posmos β- bungarotoksīnu, vezikulu iznīcināšana ar acetilholīnu tiek novērota līdz to pilnīgai izzušanai. Tiek atzīmēta arī motoro nervu galu mitohondriju vakuolizācija.

Darbība β- bungarotoksīns ir līdzīgs botulīna toksīna iedarbībai, kas ietekmē arī acetilholīna izdalīšanās mehānismu no nervu galiem. Tomēr pastāv atšķirības: botulīna toksīns neizraisa sākotnējo PEP pieaugumu; atšķirībā no botulisma toksīna β- bungarotoksīns mijiedarbojas tikai ar holīnerģiskiem galiem; Botulīna toksīna ietekmē presinaptiskajā zonā izmaiņas netika novērotas.

Spēja tika atklāta sinaptosomās no žurku smadzenēm β- bungarotoksīns samazina GABA, serotonīna, norepinefrīna un holīna uzkrāšanos. Tāpēc ka β- Bungarotoksīns galvenokārt izspiež jau uzkrātos neirotransmiterus, var pieņemt, ka tā darbība ir saistīta ar uzglabāšanas procesa bojājumiem, nevis mediatoru transportēšanu.

Secinājums

Zinātnieki vēl nav pilnībā atšifrējuši čūsku indes darbības mehānismu. Bet caurspīdīgs indes piliens, nonākot asinīs, izplatās pa visu ķermeni un noteiktā devā labvēlīgi ietekmē pacienta ķermeni. Konstatēts, ka maziem kobras indes daudzumiem ir pretsāpju iedarbība, un to var izmantot pat kā morfija aizstājēju pacientiem ar ļaundabīgiem audzējiem. Turklāt, atšķirībā no morfija, čūsku inde darbojas ilgāk un, pats galvenais, neizraisa atkarību. Turklāt ir radītas zāles, kuru pamatā ir kobras inde, kas uzlabo vispārējo stāvokli pacientiem, kuri cieš no bronhiālās astmas, epilepsijas un stenokardijas.

Vajadzība pēc čūsku indes gadu no gada palielinās, un vairākos mūsu valsts reģionos izveidotās čūsku audzētavas vēl nevar apmierināt šo vajadzību. Tāpēc ir nepieciešams aizsargāt indīgās čūskas dabiskos apstākļos, kā arī nodrošināt to vairošanos nebrīvē.

Jāatceras, ka nepieredzējušu cilvēku rokās čūsku inde kļūst nevis par sabiedroto cīņā par veselības saglabāšanu, bet gan par bīstamu ienaidnieku un var izraisīt smagu saindēšanos. Teofrasts Paracelzs runāja par nepieciešamību pareizi izvēlēties ārstnieciskās vielas devu, apgalvojot, ka “...viss ir inde, nekas nav bez indīguma, un viss ir zāles. Deva vien padara vielu par indi vai zālēm. Šis slavenā zinātnieka teiciens nav zaudējis savu nozīmi arī mūsdienās, un, lietojot čūsku indes, pacientu pienākums ir stingri ievērot ārstējošā ārsta norādījumus.

Ir zināms, ka čūsku indes ir bīstamas daudzām zīdītāju sugām. Bet starp zemāk organizētiem dzīvniekiem, īpaši starp kukaiņiem, ir zināmas sugas, kuras nav uzņēmīgas pret čūsku indes iedarbību, kas ļauj tos izmantot kā pretindes.

Apkopojot virkni jautājumu, kas aptver indes ķīmiskās struktūras iezīmes un darbības mehānismus, nevar nepieminēt, ka Daba - šis prasmīgākais eksperimentētājs - ir devusi pētniekiem unikālus instrumentus, lai pētītu fundamentālus struktūras un darbības mehānismus. dzīvas šūnas darbība.

Zootoksīni ir lieliski molekulārās bioloģijas modeļi, kas ļauj risināt jautājumus par struktūras un funkciju attiecībām biomolekulās.

Bibliogrāfija

1. Orlovs B.N. “PSRS indīgie dzīvnieki un augi”. M.: Augstskola, 1990. gads. - 272 s.

G.I. Oksendlers “Indes un pretindes” L.: Nauka, 1982. - 192 lpp.

E. Dunajevs, I. Kaurovs “Rāpuļi. Abinieki." M.: Astrela, 2010. - 180. gadi.

B.S. Tunijevs, N.L. Orlovs "Kaukāza čūskas". M.: Zinātnisko publikāciju partnerība KMK, 2009. - 223 lpp.

www.floranimal.ru

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed