Farmakokinētika ir klīniskās farmakoloģijas nozare, kas pēta ievadīšanas ceļus, biotransformāciju, saistīšanos ar asins proteīniem, zāļu izplatību un izdalīšanos (JIC).
Viens no galvenajiem rādītājiem, kas nosaka farmakoloģisko iedarbību, ir zāļu koncentrācija receptoru zonā, taču to nav iespējams noteikt visa organisma apstākļos. Eksperimentāli ir pierādīts, ka vairumā gadījumu pastāv korelācija starp zāļu koncentrāciju asinīs un tā saturu citos bioloģiskajos šķidrumos un audos (1.-1.att.).
Tāpēc, lai noteiktu zāļu farmakokinētiskos parametrus, tiek pētīts tā saturs asinīs. Lai iegūtu atbilstošu informāciju par zāļu iekļūšanu asinīs un izvadīšanu no organisma, ilgstošā laika periodā tiek noteikts zāļu saturs asins plazmā, izmantojot šķidruma vai gāzu-šķidruma hromatogrāfijas metodes, radioimūnās un enzīmu imūnanalīzes, un spektrofotometriskā metode. Pamatojoties uz iegūtajiem datiem, tiek izveidots grafiks (farmakokinētiskā līkne), kurā norādīts pētījuma laiks uz abscisu ass, bet zāļu koncentrācija asins plazmā uz ordinātu ass.
Sakarā ar to, ka ir sarežģīti aprakstīt detalizētu informāciju par zāļu izplatīšanas procesu visos orgānos un audos, ķermenis parasti tiek attēlots kā viena vai vairākas daļas (kambaras), kas izolētas ar caurlaidīgu membrānu, kurā zāles tiek izplatītas. Šo modelēšanas veidu sauc par kameru modelēšanu. Centrālā kamera parasti tiek uzskatīta par asinīm un labi apgādātiem orgāniem (sirds, plaušas, aknas, nieres, endokrīnie dziedzeri), un perifērā kamera tiek mazāk intensīvi apgādāta ar orgāniem un audiem (muskuļiem, ādai, taukaudiem). Šajās kamerās zāles izplatās dažādos ātrumos: ātrāk centrālajā kamerā, lēnāk perifērajā kamerā. Vienkāršākais ir vienas kameras modelis, kad tiek pieņemts, ka pēc zāļu ievadīšanas tā koncentrācija samazinās saskaņā ar monoeksponenciālu likumu. Saskaņā ar lineārās kinētikas likumiem zāļu daudzuma izmaiņu ātrums kamerā ir proporcionāls tā daudzumam šajā kamerā.
Šķietamais izkliedes tilpums (V d) ir hipotētiskais ķermeņa šķidruma tilpums, kas nepieciešams, lai vienmērīgi sadalītu visu zāļu daudzumu (ievadīto devu) koncentrācijā, kas ir līdzīga asins plazmā esošajai koncentrācijai. Šo rādītāju mēra l/kg. Ievadot intravenozi, izkliedes tilpums ir vienāds ar zāļu devas attiecību pret tās sākotnējo koncentrāciju asinīs.
Liels izkliedes tilpums norāda, ka JIC aktīvi iekļūst bioloģiskajos šķidrumos un audos. Turklāt, ja JIC aktīvi saistās, piemēram, ar taukaudiem, tā koncentrācija asinīs gandrīz uzreiz var kļūt ļoti zema, un izkliedes tilpums var sasniegt vairākus simtus litru, pārsniedzot reālo ķermeņa šķidrumu tilpumu. Tāpēc šo rādītāju sauc par šķietamo sadalījuma tilpumu.
Izkliedes apjoms ir atkarīgs no dažādiem faktoriem.
· Zāļu fizikāli ķīmiskās īpašības (molekulmasa, jonizācijas un polaritātes pakāpe, šķīdība ūdenī un taukos) ietekmē tā iekļūšanu caur membrānām.
· Fizioloģiskie faktori (vecums, dzimums, kopējais taukaudu daudzums organismā). Piemēram, gados vecākiem cilvēkiem un jaundzimušajiem V d ir samazināts.
· Patoloģiski stāvokļi, īpaši aknu, nieru un sirds un asinsvadu sistēmas (CVS) slimības.
Maksimālā koncentrācija (C max) un maksimālās koncentrācijas iestāšanās laiks (T max). Kad zāles nonāk sistēmiskajā cirkulācijā (ekstravaskulāras ievadīšanas gadījumā), to koncentrācija pakāpeniski palielinās, sasniedzot vērtību (C max) brīdī T max, un pēc tam sāk samazināties.
Ja uzsūkšanās process ir lineārs (procesa ātrums ir tieši proporcionāls zāļu daudzumam sistēmā), šī procesa ātrumu raksturo absorbcijas konstante (k abs), ko mēra stundās un aprēķina caur pusperiodu. uzsūkšanās periods (T 1/2) - laiks, kurā 1 /2 no ievadītās zāļu devas.
Biopieejamība (F) ir zāļu devas daļa (%), kas sasniedz sistēmisko cirkulāciju pēc ekstravaskulāras ievadīšanas (šajā gadījumā ne viss zāļu daudzums sasniedz sistēmisko cirkulāciju).
Absolūto biopieejamību nosaka laukumu zem līknes (AUC) attiecību attiecība zāļu ekstravaskulāras un intravenozas ievadīšanas laikā.
Bioekvivalence (relatīvā biopieejamība) ir attiecība starp zāļu daudzumu, kas nonāk sistēmiskajā cirkulācijā, ja to lieto dažādās zāļu formās vai dažādu uzņēmumu ražotās zāles. Ja salīdzināmās zāles ir līdzīgas (aktīvā viela, deva, zāļu forma), bet ražotas dažādu ražotāju, tās sauc par ģenēriskām zālēm, un šajā gadījumā ir nepieciešams to bioekvivalences pētījums. Divas zāles ir bioekvivalentas, ja tās nodrošina vienādu zāļu biopieejamību.
Eliminācijas ātruma konstante (k e) ir vielas koncentrācijas procentuālais samazinājums asinīs laika vienībā (atspoguļo zāļu īpatsvaru, kas izdalās no organisma laika vienībā). Eliminācija sastāv no biotransformācijas un izdalīšanās procesiem. Eliminācijas ātruma konstante raksturo elimināciju vienas kameras modeļa ietvaros ar eliminācijas procesa lineāru raksturu.
Pusperiods (T 1/2) ir laiks, kas nepieciešams, lai eliminācijas rezultātā samazinātu zāļu koncentrāciju asinīs par 50%. Lineārā modeļa ietvaros T 1/2 aprēķina, izmantojot formulu:
G 1/2 = 0,693/*.
Gandrīz vienā T 1/2 no organisma tiek izņemti 50% JIC, divos periodos - 75%, 3 periodos - aptuveni 90% utt.
Attiecība starp T 1/2 un k e1 ir svarīga, lai izvēlētos dozēšanas režīmu un jo īpaši, lai noteiktu intervālu starp devām.
Klīrenss (CI) ir plazmas vai asiņu tilpums, kas laika vienībā ir pilnībā attīrīts no J1C. Šis rādītājs kvantitatīvi raksturo zāļu izdalīšanos un ir izteikts ml/min vai l/h. Lineārā modeļa ietvaros klīrensu aprēķina, izmantojot formulu:
Cl = V d -k el = D/AUC,
kur C/ ir klīrenss, V d ir izkliedes tilpums, K e1 ir eliminācijas ātruma konstante, D ir deva, AUC ir laukums zem kinētiskās līknes.
Kopējais klīrenss ir nieru un aknu klīrensa summa (jo šie orgāni kalpo kā galvenie zāļu izvadīšanas ceļi). (Citi eliminācijas ceļi vai ekstrahepatiskais metabolisms parasti netiek ņemti vērā, aprēķinot kopējo klīrensu.)
Aknu klīrenss raksturo zāļu biotransformāciju aknās (metaboliskais klīrenss) un izdalīšanos ar žulti (žults klīrenss).
Nieru klīrenss atspoguļo zāļu izdalīšanos ar urīnu. Piemēram, cimetidīna nieru klīrenss ir aptuveni 600 ml/min, metaboliskais klīrenss ir 200 ml/min, bet žults klīrenss ir 10 ml/min, tātad kopējais klīrenss ir 810 ml/min.
Galvenie fizioloģiskie faktori, kas nosaka klīrensu, ir ķermeņa galveno fizioloģisko sistēmu funkcionālais stāvoklis, ienākošo asiņu apjoms un asins plūsmas ātrums orgānā. Aknu klīrenss ir atkarīgs no aknu asinsrites ātruma vai metabolizējošo enzīmu funkcionālās spējas. Piemēram, lidokaīna, ko plaši metabolizē aknu enzīmi, klīrenss galvenokārt ir atkarīgs no tā piegādes ātruma aknās (t.i., no ienākošo asiņu daudzuma un asins plūsmas ātruma), tāpēc, piemēram, sastrēguma sirds mazspēja tas tiek samazināts. Fenotiazīnu klīrenss galvenokārt ir atkarīgs no metabolizējošo enzīmu aktivitātes, tādēļ, bojājot hepatocītus, šīs grupas medikamentu klīrenss krasi samazinās, kā rezultātā ievērojami palielinās to koncentrācija asinīs.
Līdzsvara (vai stacionārā) koncentrācija (C ss) ir koncentrācija, kas sasniegta stāvoklī, kurā katrā intervālā starp nākamo devu lietošanu absorbētās zāles daudzums ir vienāds ar izvadīto daudzumu [t.i. i., stacionārā vai līdzsvara stāvoklī]. Tas ir, ja zāles tiek ievadītas nemainīgā devā noteiktos laika intervālos, kuru ilgums ir mazāks par eliminācijas laiku, to koncentrācija asinīs palielinās un pēc tam svārstās vidējās vērtības robežās starp maksimālo un minimālo vērtību.
Kad tiek sasniegts C ss, zāļu klīniskā iedarbība izpaužas pilnībā. Jo mazāks T 1/2 LC, jo ātrāk tiek sasniegts C un jo izteiktākas būs tā svārstības. Piemēram, novokainamīda T 1/2 ir 2-3 stundas, un, ievadot ik pēc 6 stundām, tā C ss raksturo plašs vērtību diapazons. Tāpēc, lai novērstu un samazinātu C ss svārstības asinīs, arvien izplatītākas kļūst zāļu formas ar aizkavētu aktīvās vielas izdalīšanos.
Praksē vielas C s var aprēķināt pēc tās koncentrācijas asinīs pēc vienas devas:
s _ 1,44 F D- T u2 V d -t
kur F ir biopieejamība, D ir deva, T 1/2 ir pusperiods, V d ir izkliedes tilpums, t ir laika intervāls starp devām.
Klīniskajā praksē farmakokinētiskie parametri tiek izmantoti, jo īpaši, lai aprēķinātu izrakstītās zāļu devas.
Lai aprēķinātu piesātinošo devu, kas nepieciešama, lai sasniegtu nepieciešamo efektīvo JIC koncentrāciju asinīs, izmantojiet izkliedes tilpumu:
C, kur D Haep ir piesātinošā deva, V D ir izkliedes tilpums, C ir JIC koncentrācija asins plazmā.
Lai aprēķinātu uzturošo devu, t.i., devu, kas nepieciešama, lai saglabātu vēlamo J1C koncentrāciju asinīs, izmanto klīrensa vērtību:
Zem ss, kur D nod ir uzturošā deva, C ir kopējais klīrenss, C m ir līdzsvara koncentrācija.
| Tabula 1-1. Galveno farmakokinētisko parametru klīniskā nozīme |
Galveno farmakokinētisko parametru klīniskā nozīme ir dota tabulā. 1-1.
Galvenie farmakokinētiskie procesi ietver JIC uzsūkšanos, metabolismu (biotransformāciju), izplatīšanos un izdalīšanos.
Zāļu uzsūkšanās
Absorbcija (absorbcija) ir zāļu iekļūšanas process no injekcijas vietas asinsrites un/vai limfātiskajā sistēmā. Uzsūkšanās ir atkarīga no ievadīšanas veida, zāļu šķīdības audos ievadīšanas vietā un asins plūsmas šajos audos, zāļu formas un zāļu fizikāli ķīmiskajām īpašībām.
Ietekmes attīstības ātrums, smagums un ilgums, kā arī dažos gadījumos zāļu iedarbības raksturs ir atkarīgs no zāļu ievadīšanas veida. Ir enterāli [caur kuņģa-zarnu trakta (GIT)] un parenterāli (apejot GIT) ievadīšanas ceļi, kuru uzsūkšanās atšķiras (ar intravenozu un intraarteriālu ievadīšanu zāles nekavējoties un pilnībā nonāk vispārējā asinsritē).
Perorālā uzsūkšanās
Visizplatītākais un pieejamākais zāļu ievadīšanas veids ir caur muti (orāli).
Sūkšanas mehānismi
Ievadot enterāli, uzsūkšanās notiek pasīvās difūzijas, aktīva transporta, filtrācijas caur porām un pinocitozes ceļā (1.-2. att.). Kad zāles uzsūcas, atkarībā no ievadīšanas veida un zāļu fizikāli ķīmiskajām īpašībām parasti dominē kāds no uzskaitītajiem mehānismiem. Tātad, mutes dobumā, kuņģī,
resnajā un taisnajā zarnā, kā arī no ādas virsmas uzsūkšanās notiek galvenokārt pasīvās difūzijas un mazākā mērā filtrācijas ceļā.
Pasīvā difūzija ir visizplatītākais zāļu absorbcijas mehānisms. Tam nav nepieciešami enerģijas izdevumi, absorbētās vielas daudzums ir tieši proporcionāls koncentrācijas gradientam un sadalījuma koeficientam lipīdu-ūdens vidē. Taukos šķīstošās zāles uzsūcas ātrāk nekā ūdenī šķīstošās zāles; nav konkurences par uzsūkšanos starp diviem līdzīga ķīmiskā sastāva JIC. Uzsūcot, zāles vispirms iekļūst šķidrumā uz šūnas membrānas virsmas, pēc tam izšķīst tā lipīdu slānī un visbeidzot iekļūst ūdens fāzē membrānas iekšējā pusē. Zāļu uzsūkšanās ir atkarīga no tā fizikāli ķīmiskajām īpašībām, īpaši no jonizācijas pakāpes kuņģa-zarnu trakta lūmenā. Elektrolīti, kas atrodas nedisociētā stāvoklī, tiek pakļauti difūzijai. Zāļu šķīdību un jonizācijas pakāpi nosaka kuņģa un zarnu satura pH. Samazinoties pH līmenim, vājās skābes labāk uzsūcas (skābā vidē tās ir mazāk jonizētā stāvoklī), un pH paaugstināšanās atvieglo vājo bāzu uzsūkšanos un aizkavē vājo skābju uzsūkšanos. Teorētiski skābes labāk uzsūcas kuņģī (pie zema kuņģa satura pH vērtības tās ir mazāk jonizētā stāvoklī) nekā zarnās, taču to īsais uzturēšanās laiks kuņģī un ierobežots absorbējošās virsmas laukums salīdzinājumā ar zarnas praktiski novērš pH faktora nozīmi. Jāuzsver, ka pasīvās difūzijas ceļā zāles labi uzsūcas ne tikai tievajās zarnās, bet arī resnajā un taisnajā zarnā, kas kalpo par pamatu daudzu JIC attīstībai ar aizkavētu aktīvās vielas izdalīšanos, kā arī zāļu ievadīšana rektāli.
Aktīvā transportēšana ir saistīta ar enerģijas patēriņu, lai zāles pārvietotu pa šūnu membrānu, bieži vien pret koncentrācijas gradientu. Šis mehānisms ir ļoti specifisks un raksturīgs dabisko vielu (piemēram, aminoskābju, cukuru un dažu vitamīnu), kā arī tiem strukturāli līdzīgu zāļu (piemēram, metildopa) absorbcijai. Zāļu uzsūkšanās pakāpe ir atkarīga no zāļu devas, jo ir iespējama “nesējproteīnu piesātinājuma” parādība.
Filtrēšana caur porām. Iepriekš tika uzskatīts, ka pa šo ceļu var absorbēt tikai zāles, kuru molekulmasa ir mazāka par 100 Da, taču jaunākie pētījumi liecina par tā lielāku nozīmi.
Pinocitoze ir absorbcija, kas sastāv no vielas daļiņu absorbcijas šūnas membrānā. Šim mehānismam nav lielas nozīmes zāļu uzsūkšanās procesā.
Faktori, kas ietekmē uzsūkšanos
Zāļu uzsūkšanās ir atkarīga no zāļu un zāļu formas fizikāli ķīmiskajām īpašībām, pacienta kuņģa-zarnu trakta stāvokļa, zāļu mijiedarbības ar kuņģa un zarnu saturu un zāļu farmakokinētiskajiem parametriem.
Zāļu un zāļu formas fizikāli ķīmiskās īpašības:
Tabletes vai kapsulas sadalīšanas ilgums;
Izšķīšanas laiks kuņģa un zarnu saturā;
Palīgvielu (žāvēšanas līdzekļu) klātbūtne tabletē vai kapsulā;
Stabilitāte kuņģa-zarnu traktā;
Zāļu fizikāli ķīmiskās īpašības (šķīdība taukos, hidrofilitāte, pK a).
Pacienta kuņģa-zarnu trakta stāvoklis:
kuņģa-zarnu trakta satura pH;
Kuņģa iztukšošanas ātrums;
Zāļu izvadīšanas laiks caur tievo zarnu;
Kuņģa-zarnu trakta slimību klātbūtne;
Kuņģa-zarnu trakta asins piegādes intensitāte;
Fermentu aktivitāte.
Zāļu mijiedarbība ar kuņģa un zarnu saturu:
Mijiedarbība ar citām zālēm;
Mijiedarbība ar pārtiku.
Zāļu farmakokinētiskās īpašības:
Metabolisms zarnu sieniņās;
Metabolisms zarnu mikrofloras ietekmē.
Zāļu izdalīšanās forma var noteikt tā šķīdību un turpmāku uzsūkšanos. Palīgvielu (žāvēšanas līdzekļu) klātbūtne, kas iepriekš tika uzskatīta par inertu, var arī mainīt zāļu uzsūkšanos. Piemēram, bentonīts, dažu para-aminosalicilskābes granulētu formu sastāvdaļa, var adsorbēt rifampicīnu un pasliktināt tā uzsūkšanos, ja to lieto kombinācijā.
Kuņģa iztukšošanas ātrums nosaka ātrumu, kādā zāles nonāk tievajās zarnās, kur lielākā daļa zāļu uzsūcas. Parasti zāles, kas palēnina kuņģa iztukšošanos, palīdz samazināt vairuma zāļu uzsūkšanās ātrumu. Tomēr dažu zāļu, piemēram, slikti šķīstošo vai nevienmērīgi uzsūcošo zāļu, uzsūkšanās var palielināties, ja aizkavējas kuņģa iztukšošanās vai tievo zarnu kustīgums.
Dažu zāļu absorbcijas pasliktināšanās var būt malabsorbcijas sindroma (malabsorbcijas) rezultāts, ko izraisa traucēta vienas vai vairāku barības vielu uzsūkšanās caur tievās zarnas gļotādu, kam seko vielmaiņas procesu traucējumi. Izšķir primāro (iedzimtības) un sekundāro (iegūto) malabsorbcijas sindromu. Kuņģa-zarnu trakta patoloģijas ietekme uz JIC uzsūkšanos ir dota tabulā. 1-2.
1-2 tabula. Kuņģa-zarnu trakta slimību un patoloģisko stāvokļu ietekme uz zāļu uzsūkšanos
|
Zāļu uzsūkšanos var ietekmēt citas zāles, kā arī pārtikas produkti (skatīt nodaļu “Zāļu mijiedarbība”).
Zāļu ietekme uz barības vielu (barības vielu) uzsūkšanos
Daudzas zāles var pasliktināt uzturvielu (olbaltumvielu, tauku, ogļhidrātu, vitamīnu, mikroelementu u.c.) uzsūkšanos, izraisot to deficītu, ilgstoši lietojot (1.-3.tabula).
Dažas zāles (piemēram, biguanīdi, akarboze) samazina ogļhidrātu uzsūkšanos. Biguanīdi arī uzlabo glikozes izmantošanu perifērajos audos, inhibē glikoneoģenēzi aknās un samazina paaugstinātu insulīna līmeni pacientiem ar II tipa cukura diabētu un aptaukošanos. Akarboze inhibē zarnu a-glikozidāzes un samazina di enzīmu sadalīšanos.
1-3 tabula. Zāļu ietekme uz barības vielu (barības vielu) uzsūkšanos
|
oligo- un polisaharīdi pārvērš monosaharīdus, tādējādi samazinot glikozes uzsūkšanos no zarnām un pēcpusdienas hiperglikēmiju. Akarboze samazina vairuma ogļhidrātu, piemēram, cietes, maltozes, saharozes, uzsūkšanos, savukārt pašas zāles neuzsūcas.
Ir zāles, kas samazina tauku uzsūkšanos, piemēram, orlistats, specifisks kuņģa-zarnu trakta lipāžu inhibitors. Tas veido kovalentu saiti ar kuņģa un aizkuņģa dziedzera lipāžu aktīvo serīna vietu. Inaktivētais enzīms zaudē spēju sadalīt pārtikas taukus, kas nāk triglicerīdu (TG) veidā. Nesadalītie TG netiek absorbēti.
Perorālās zāļu ievadīšanas sistēmas ar kontrolētu izdalīšanās ātrumu
Dažas zāles ar īsu T2 (piemēram, prokainamīds) jālieto ar īsiem intervāliem, lai saglabātu stabilu koncentrāciju asinīs. Lietojot iekšķīgi citus J1C (piemēram, indometacīnu, karbamazepīnu), aktīvā viela ātri izdalās kuņģa-zarnu traktā un līdz ar to ātri tiek sasniegta tā augstā koncentrācija plazmā, kas var izraisīt nevēlamas zāļu reakcijas. Galvenais šo problēmu risinājums ir zāļu formu izstrāde ar ilgstošu aktīvās vielas izdalīšanos.
Sistēmas pamatā ir daļēji caurlaidīga membrāna, kas ieskauj zāļu osmotiski aktīvo kodolu. Katrā kapsulā tiek izurbts viens caurums, izmantojot lāzertehnoloģiju. Pēc kapsulas nokļūšanas kuņģa-zarnu traktā ūdens no tievās zarnas caur puscaurlaidīgu membrānu iekļūst kapsulas kodolā, izšķīdinot zāles uz tās virsmas. Tādējādi ierīces iekšpusē tiek izveidots stabils osmotiskais spiediens, izspiežot zāļu šķīdumu caur caurumu. Zāļu ievadīšanas ātrumu galvenokārt kontrolē atveres izmērs. Izdalīšanās ātrums paliek nemainīgs, līdz kapsulas saturs ir pilnībā izšķīdis, un pēc tam, samazinoties zāļu koncentrācijai kodolā, tas pakāpeniski samazināsies. Pirmo reizi šo sistēmu sāka plaši izmantot ilgstošas indometacīna zāļu formās, pēc tam - (3-blokatori.
Ir izstrādātas dažādas sistēmas kontrolētai zāļu izdalīšanai. To mērķis ir šāds:
optimāla zāļu daudzuma iekļūšana organismā;
nodrošinot labu pacientam pieņemamas zāļu terapijas kontroli.
Ir izstrādātas kontrolētas darbības hormonālo kontracepcijas līdzekļu (subdermālo implantu) sistēmas, no kurām vairāku gadu laikā relatīvi nemainīgā ātrumā izdalās nepieciešamais hormona daudzums.
Absorbcija no mutes un deguna
Zāļu vaiga un sublingvāla ievadīšana veicina to ātru uzsūkšanos, bet nav “pirmās caurlaides” efekta (novēro, kad vairākas zāles uzsūcas no tievās zarnas). Šo ievadīšanas veidu trūkumi ir zāļu nepatīkamā garša un nepieciešamība to turēt mutē, nekošļājot vai norīt. Nitrātus tradicionāli lieto sublingvāli, bet bieži lieto arī citas zāles, piemēram, kaptoprilu, pentazocīnu. Lietojot buprenorfīnu un morfīnu sublingvāli, pretsāpju efekts attīstās ātrāk nekā lietojot perorāli ar tādu pašu devu.
Līkne ir zāļu koncentrācijas asins plazmā atkarība no laika pēc zāļu ievadīšanas.
Maksimālā koncentrācija raksturo zāļu efektivitāti un drošību, tās vērtība nedrīkst pārsniegt terapeitisko diapazonu.
Pirmās rindas kinētika - zāļu eliminācijas ātrums ir proporcionāls tā koncentrācijai (jo lielāka koncentrācija, jo ātrāka eliminācija)
Otrās līnijas kinētika - eliminācijas ātrums nav atkarīgs no koncentrācijas (NPL lielās devās)
Nepieciešama zāļu koncentrācijas kontrole:
Ja zāļu efektivitāti ir grūti klīniski novērtēt (epilepsijas profilakse)
Ja ir grūti novērtēt vienas un tās pašas zāles klīnisko un nevēlamo ietekmi (digoksīns, kas parakstīts aritmiju ārstēšanai, pats var izraisīt aritmijas)
Ja zālēm ir potenciāli bīstamas blakusparādības
Saindēšanās un pārdozēšanas gadījumā
Traucējumiem, kas saistīti ar vielmaiņu vai elimināciju (CRF)
144 – 147. Uzskaitiet galvenos farmakokinētiskos parametrus. Kopējais klīrenss: definīcija, parametru ietekmējošie faktori, ietekme uz farmakoterapijas optimizēšanu.
Kopējais klīrenss ir plazmas vai asiņu tilpums, kas laika vienībā ir pilnībā attīrīts no zālēm.
Izkliedes tilpums ir hipotētisks ķermeņa šķidruma tilpums, kas nodrošina vienmērīgu visas ievadītās zāļu devas sadalījumu koncentrācijā, kas ir līdzīga koncentrācijai asins plazmā. Ja vērtības ir augstas, tas nozīmē, ka zāles pēc iespējas vairāk iekļūst bioloģiskajos šķidrumos un audos. Izkliedes tilpumu ietekmē zāļu molekulmasa, šķīdība ūdenī, vecums, dzimums, grūtniecība.
Pussabrukšanas periods ir laiks, kurā zāļu koncentrācija organismā samazinās uz pusi.
Līdzsvara koncentrācija ir stāvoklis, kad zāļu uzņemšana organismā ir vienāda ar tās izvadīšanu. Lai to sasniegtu, ir nepieciešami aptuveni 5 pussabrukšanas periodi.
Biopieejamība - parāda, kāda daļa (%) zāļu nonāk sistēmiskajā asinsritē.
Bioekvivalence ir zāļu analoga (ģenēriskā) līdzības pakāpe ar oriģinālo medikamentu.
I fāzes metabolisms ir zāļu struktūras izmaiņas, to oksidēšanās, hidrolīzes utt. Mērķis ir sasniegt narkotiku darbību
Zāļu ievadīšanas ceļi. Ievadīšanas veidu izvēli ietekmējošie faktori. Piemēri.
I. Enterālā ievadīšana
Priekšrocības ir vienkāršība un ērtības. AB tiek izrakstītas pirms ēšanas, jo daudzu no tiem uzsūkšanās ir atkarīga no pārtikas. NPL pēc ēšanas, jo tie kairina kuņģa gļotādu. Trūkumi ir tādi, ka daudzu zāļu uzsūkšanās ir atkarīga no kuņģa-zarnu trakta stāvokļa, dažas zāles (insulīns) tiek iznīcinātas kuņģī, dažas zāles (NPL) negatīvi ietekmē kuņģi un zarnas.
2. Zemmēles
Zāļu darbība sākas ātri. Uzsūkšanās ātrums nav atkarīgs no ēdiena uzņemšanas. Piemēram, nitroglicerīns.
3. Taisnās zarnas
Lieto zālēm ar augstu metabolismu. Ir parakstītas zāles, kas kairina kuņģa gļotādu (NPL).
II. Parenterāla ievadīšana
1. Intravaskulāri (parasti intravenozi)
Nodrošina ātru augstas koncentrācijas radīšanu. Tādā veidā var izrakstīt zāles, kas tiek iznīcinātas kuņģa-zarnu traktā (insulīns), kairina kuņģa-zarnu traktu vai tajā neuzsūcas (aminoglikozīdi). Trūkumi ietver dažādas tehniskas grūtības un infekciju attīstības risku injekcijas vietā.
2. Intramuskulāra ievadīšana
Uzsūkšanās asinīs ilgst 10-30 minūtes. Nav būtisku priekšrocību
3. Zemādas
Var ievadīt insulīnu vai heparīnu.
4. Ieelpošana
Zāles plaušu un bronhu ārstēšanai
5. Endotraheāls
Reanimācijas praksē.
Zāļu uzsūkšanās: definīcija, mehānismi. Faktori, kas ietekmē uzsūkšanos zāļu parenterālas ievadīšanas laikā. Piemēri.
Absorbcija (atsūkšana) ir zāļu iekļūšanas process no injekcijas vietas asinsrites un/vai limfātiskajā sistēmā. Narkotikas spēj pārvarēt šūnu membrānas, nepārkāpjot to integritāti, izmantojot vairākus mehānismus: pasīvo difūziju, aktīvo transportu, filtrāciju, pinocitozi.
Zāļu uzsūkšanai organismā svarīga ir zāļu šķīdība, ķīmiskā struktūra un molekulmasa. Šķīdība ūdenī palielinās līdz ar alkohola grupas klātbūtni medikamentā. Zāļu uzsūkšanās ātrums pēc intramuskulāras injekcijas ir atkarīgs arī no asinsrites intensitātes injekcijas vietā.
Faktori, kas ietekmē zāļu uzsūkšanos perorālās lietošanas laikā. Piemēri.
Kuņģa-zarnu trakta kustīgums. Kuņģa satura pH.
Ēšana. Piemēram, penicilīnu uzsūkšanās pēc ēšanas palēninās, bet metoprolola uzsūkšanās, gluži pretēji, paātrinās.
Devas forma. Šķīdumi, suspensijas, kapsulas un vienkāršas tabletes uzsūcas labāk.
Zāļu izplatība organismā. Izplatīšanu ietekmējošie faktori. Piemēri.
Lipīdu šķīdība
Olbaltumvielu saistīšanās pakāpe asins plazmā
Reģionālās asinsrites intensitāte
Bioloģisko barjeru klātbūtne (asins-smadzeņu barjera, histohematiskā barjera, plazmas membrānas, kapilāra siena)
Zāļu saistīšanās ar asins olbaltumvielām. Saistīšanu ietekmējošie faktori. Piemēri.
Olbaltumvielas: albumīni, lipoproteīni, skābie a-glikoproteīni, y-globulīni.
Vecāks vecums, liels tauku patēriņš, nieru un aknu slimības.
Zāļu metabolisms. Biotransformācijas reakcijas. Faktori, kas ietekmē vielmaiņu. Piemēri.
Šī procesa bioloģiskā loma ir radīt substrātu, kas ir ērts tālākai izmantošanai vai paātrināt izvadīšanu no organisma.
I fāzes metabolisms ir zāļu struktūras izmaiņas, to oksidējot, reducējot vai hidrolīzes utt. Mērķis ir sasniegt narkotiku darbību
II fāzes metabolisms – zāļu molekulu saistīšanās. Piemēram, metilēšana, acetilēšana. Mērķis ir narkotiku izņemšana.
Biotransformāciju ietekmē: vecums, dzimums, uzturs, blakusslimības, vides faktori. Svarīgākie orgāni biotransformācijai ir aknas un zarnas.
Presistēmiska zāļu izvadīšana. Piemēri, ietekme uz farmakoterapijas optimizāciju.
Tie ir biotransformācijas procesi, pirms zāles nonāk sistēmiskajā cirkulācijā. Ja aktīvā pirmā loka metabolisma rezultātā veidojas vielas ar mazāku farmakoloģisko aktivitāti nekā oriģinālajām zālēm, tad priekšroka dodama parenterālai ievadīšanai.
Piemērs zālēm ar augstu pirmā loka metabolismu ir nitroglicerīns, kas ir aktīvs, ja to ievada sublingvāli un intravenozi, bet pilnībā zaudē savu iedarbību, ja to lieto iekšķīgi.
Zāļu izvadīšana no organisma: galvenie ceļi, mehānismi. Faktori, kas ietekmē zāļu izdalīšanos caur nierēm. Piemēri, ietekme uz farmakoterapijas optimizāciju.
Lielākā daļa zāļu izdalās no organisma caur nierēm un mazākā mērā ar plaušām caur sviedru dziedzeriem, siekalu dziedzeriem, ar mātes pienu un aknām.
Zāļu izvadīšana notiek caur: glomerulāro filtrāciju, pasīvo reabsorbciju kanāliņos.
Zāļu farmakoloģiskā iedarbība. Afinitātes jēdziens. Agonisti, antagonisti, daļēji receptoru agonisti, antagonisti ar savu aktivitāti. Zāles, kurām ir nespecifiska, specifiska, selektīva iedarbība. Piemēri.
1. Fizioloģiskie efekti – asinsspiediena izmaiņas, sirdsdarbība.
2. Bioķīmiskā – enzīmu līmeņa paaugstināšana asinīs
Afinitāte ir vielas saistīšanās spēks ar receptoriem.
Iekšējā aktivitāte ir vielas spēja pēc to mijiedarbības ar receptoriem izraisīt fizioloģiskas vai bioķīmiskas reakcijas, kas atbilst šo receptoru funkcionālajai nozīmei.
Agonisti ir vielas, kurām ir gan afinitāte, gan iekšēja aktivitāte. Zāles ar izteiktu iekšējo aktivitāti ir pilnībā agonisti, un zāles ar mazāk izteiktu aktivitāti ir daļēji agonisti.
Antagonisti ir vielas, kurām ir afinitāte un kurām nav raksturīgas aktivitātes.
Narkotikas, kas nodrošina nespecifisks darbība izraisa plašu farmakoloģisko efektu klāstu. Šajā grupā ietilpst, piemēram, vitamīni, glikoze, aminoskābes. Viņiem ir plašas lietošanas indikācijas.
Ja zāles darbojas kā agonists vai antagonists uz noteiktu sistēmu receptoriem, tad to darbību sauc par specifisku.
Selektivitāte rodas, ja zāles maina vienas sistēmas komponentu darbību. Piemēram, propranolols bloķē visus B-adrenerģiskos receptorus, un atenolols bloķē tikai B1.
157. Minimālā terapeitiskā koncentrācija, terapeitiskais diapazons, terapeitiskais platums, vidējā terapeitiskā koncentrācija, zāļu terapeitiskais indekss: definīcijas, nozīme farmakoterapijas optimizēšanā.
Minimālā terapeitiskā koncentrācija ir zāļu koncentrācija asinīs, kas izraisa efektu, kas vienāds ar 50% no maksimālās.
Terapeitiskais diapazons ir koncentrāciju diapazons no minimālās terapeitiskās līdz tām, kas izraisa pirmās blakusparādību pazīmes.
Terapeitiskais platums - terapeitiskā diapazona augšējās robežas attiecība pret apakšējo robežu
Vidējā terapeitiskā koncentrācija ir vidējā koncentrācija terapeitiskajā diapazonā.
Terapeitiskais indekss ir rādītājs, kas atspoguļo vidējās letālās devas attiecību pret vidējo terapeitisko devu.
Sīkāka informācija
Vispārējā farmakoloģija. Farmakokinētika
Farmakokinētika– farmakoloģijas nozare, kas veltīta ārstniecisko vielu izplatības kinētisko modeļu izpētei. Pē ārstniecisko vielu izdalīšanos, ārstniecisko vielu uzsūkšanos, izplatīšanos, nogulsnēšanos, transformāciju un izdalīšanos.
Zāļu ievadīšanas ceļi
Ietekmes attīstības ātrums, smagums un ilgums ir atkarīgs no ievadīšanas veida. Dažos gadījumos ievadīšanas veids nosaka vielu darbības raksturu.
Tur ir:
1) enterāli ievadīšanas ceļi (caur gremošanas traktu)
Izmantojot šos ievadīšanas veidus, vielas labi uzsūcas, galvenokārt pasīvās difūzijas ceļā caur membrānu. Tāpēc lipofīlie nepolārie savienojumi labi uzsūcas, bet hidrofilie polārie savienojumi - slikti.
Zem mēles (sublingvāls)
Uzsūkšanās notiek ļoti ātri, vielas nonāk asinsritē, apejot aknas. Tomēr absorbcijas virsma ir maza, un šādā veidā var ievadīt tikai ļoti aktīvās vielas, kas izrakstītas nelielās devās.
Piemērs: Nitroglicerīna tabletes, kas satur 0,0005 g nitroglicerīna. Darbība notiek 1-2 minūšu laikā.
Caur muti (per os)
Ārstnieciskās vielas vienkārši norij. Uzsūkšanās notiek daļēji no kuņģa, bet pārsvarā no tievās zarnas (to veicina lielā zarnu absorbējošā virsma un tās intensīvā asins piegāde). Galvenais uzsūkšanās mehānisms zarnās ir pasīvā difūzija. Uzsūkšanās no tievās zarnas ir salīdzinoši lēna. Tas ir atkarīgs no zarnu motorikas, vides pH, zarnu satura daudzuma un kvalitātes.
No tievās zarnas viela caur aknu vārtu vēnu sistēmu nonāk aknās un tikai pēc tam vispārējā asinsritē.
Vielu uzsūkšanos regulē arī īpašs membrānas transportētājs – P-glikoproteīns. Tas veicina vielu izdalīšanos zarnu lūmenā un novērš to uzsūkšanos. Zināmi šīs vielas inhibitori ir ciklosporīns A, hinidīns, verapamils, itraknazols u.c.
Jāatceras, ka dažas ārstnieciskās vielas nav vēlams lietot iekšķīgi, jo tās tiek iznīcinātas kuņģa-zarnu traktā kuņģa sulas un enzīmu ietekmē. Šajā gadījumā (vai, ja zālēm ir kairinoša iedarbība uz kuņģa gļotādu), to izraksta kapsulās vai dražijās, kas izšķīst tikai tievajās zarnās.
Rektāli (uz taisnās zarnas)
Ievērojama vielas daļa (apmēram 50%) nonāk asinsritē, apejot aknas. Turklāt ar šo ievadīšanas veidu viela nav pakļauta kuņģa-zarnu trakta enzīmu iedarbībai. Absorbcija notiek ar vienkāršu difūziju. Rektāli vielas tiek izrakstītas svecīšu vai klizmu veidā.
Resnajā zarnā neuzsūcas ārstnieciskās vielas, kurām ir olbaltumvielu, tauku un polisaharīdu struktūra.
Līdzīgu ievadīšanas veidu izmanto arī vietējai iedarbībai.
2) parenterāli ievadīšanas ceļi
Vielu ievadīšana, apejot gremošanas traktu.
Subkutāni
Vielas var absorbēt ar pasīvo difūziju un filtrēšanu caur starpšūnu telpām. Ar šo orbāzi zem ādas var injicēt gan lipofīlas nepolāras, gan hidrofilas polāras vielas.
Parasti ārstniecisko vielu šķīdumus injicē subkutāni. Dažreiz - eļļas šķīdumi vai suspensijas.
Intramuskulāri
Vielas uzsūcas tāpat kā subkutāni ievadot, bet ātrāk, jo skeleta muskuļu vaskularizācija ir izteiktāka salīdzinājumā ar zemādas taukiem.
Muskuļos nedrīkst injicēt hipertoniskus šķīdumus un kairinošas vielas.
Tajā pašā laikā muskuļos tiek ievadīti eļļas šķīdumi un suspensijas, lai izveidotu zāļu noliktavu, kurā zāles var ilgstoši uzsūkties asinīs.
Intravenozi
Zāļu viela nekavējoties nonāk asinsritē, tāpēc tās iedarbība attīstās ļoti ātri - 1-2 minūšu laikā. Lai neradītu pārāk augstu vielas koncentrāciju asinīs, to parasti atšķaida 10-20 ml izotoniskā nātrija hlorīda šķīduma un ievada lēnām vairāku minūšu laikā.
Eļļainus šķīdumus un suspensijas nedrīkst injicēt vēnā, jo pastāv asinsvadu bloķēšanas risks!
Intraarteriāls
Ļauj izveidot augstu vielas koncentrāciju šīs artērijas piegādātajā zonā. Pretvēža zāles dažreiz tiek ievadītas šādā veidā. Lai mazinātu vispārējo toksisko iedarbību, var mākslīgi traucēt asiņu aizplūšanu, uzliekot žņaugu.
Intrasternāls
Parasti lieto, ja intravenoza ievadīšana tehniski nav iespējama. Zāles injicē krūšu kaula sūkļveida vielā. Metode tiek izmantota bērniem un vecāka gadagājuma cilvēkiem.
Intraperitoneāls
Reti izmanto, kā likums, operāciju laikā. Darbība notiek ļoti ātri, jo lielākā daļa zāļu labi uzsūcas caur vēderplēvi.
Ieelpošana
Zāļu ievadīšana ieelpojot. Tādā veidā tiek ievadītas gāzveida vielas, gaistošu šķidrumu tvaiki un aerosoli.
Plaušas ir labi apgādātas ar asinīm, tāpēc uzsūkšanās notiek ļoti ātri.
Transdermāli
Ja nepieciešama ilgstoša augsti lipofīlu zāļu iedarbība, kas viegli iekļūst veselā ādā.
Intranazāli
Ievadīšanai deguna dobumā pilienu vai aerosola veidā ar lokālu vai rezorbtīvu efektu.
Zāļu iekļūšana caur membrānu. Lipofīlas nepolāras vielas. Hidrofilās polārās vielas.
Galvenās iespiešanās metodes ir pasīvā difūzija, aktīvā transportēšana, atvieglotā difūzija un pinocitoze.
Plazmas membrāna galvenokārt sastāv no lipīdiem, kas nozīmē, ka caur membrānu pasīvās difūzijas ceļā var iekļūt tikai lipofīlas nepolāras vielas. Gluži pretēji, hidrofilās polārās vielas (HPS) šādā veidā praktiski neiekļūst membrānā.
Daudzas zāles ir vāji elektrolīti. Šķīdumā dažas no šīm vielām ir nejonizētā formā, t.i. nepolāros un daļēji - jonu veidā, kas nes elektriskos lādiņus.
Pasīvās difūzijas rezultātā vājā elektrolīta nejonizētā daļa iekļūst membrānā
Lai novērtētu jonizāciju, izmantojiet vērtību pK a - jonizācijas konstantes negatīvo logaritmu. Skaitliski pKa ir vienāds ar pH, pie kura jonizējas puse no savienojuma molekulām.
Lai noteiktu jonizācijas pakāpi, izmantojiet Hendersona-Haselbaha formulu:
pH = pKa+ - bāzēm
Bāžu jonizācija notiek ar to protonēšanu
Jonizācijas pakāpi nosaka šādi
pH = pK a + - skābēm
Skābju jonizācija notiek ar to protonēšanu.
HA = N + + A -
Acetilsalicilskābei pKa = 3,5. Pie pH = 4,5:
Līdz ar to pie pH = 4,5 acetilsalicilskābe būs gandrīz pilnībā atdalīta.
Vielu uzsūkšanās mehānismi
Narkotikas var iekļūt šūnā:
Pasīvā difūzija
Membrāna satur akvaporīnus, caur kuriem šūnā nonāk ūdens, un ūdenī izšķīdinātas hidrofilas polāras vielas ar ļoti mazu molekulāro izmēru var iziet cauri pasīvai difūzijai pa koncentrācijas gradientu (šie akvaporīni ir ļoti šauri). Tomēr šāda veida zāļu iekļūšana šūnā ir ļoti reti sastopama, jo vairuma zāļu molekulu izmērs pārsniedz akvaporīnu diametru.
Lipofīlas nepolāras vielas iekļūst arī vienkāršas difūzijas ceļā.
Aktīvs transports
Hidrofilo polāro zāļu transportēšana cauri membrānai pret koncentrācijas gradientu, izmantojot īpašu transporteri. Šāds transports ir selektīvs, piesātināms un prasa enerģiju.
Zāles ar afinitāti pret transporta proteīnu saistās ar transportētāja saistīšanās vietām vienā membrānas pusē, pēc tam tiek veiktas konformācijas izmaiņas transportētājā un visbeidzot atbrīvo zāles no membrānas otras puses.
Atvieglota difūzija
Hidrofilas polāras vielas transportēšana caur membrānu ar īpašu transportēšanas sistēmu pa koncentrācijas gradientu, bez enerģijas patēriņa.
Pinocitoze
Šūnu membrānas invaginācijas, kas ieskauj vielas molekulas un veido pūslīšus, kas iziet cauri šūnas citoplazmai un izdala vielu šūnas otrā pusē.
Filtrēšana
Caur membrānas porām.
Arī nozīme zāļu vielu filtrēšana caur starpšūnu telpām.
HPV filtrēšana caur starpšūnu telpām ir svarīga absorbcijai, izplatīšanai un izdalīšanai, un tā ir atkarīga no:
a) starpšūnu telpu lielums
b) vielu molekulu lielums
1) caur spraugām starp endotēlija šūnām nieru glomerulu kapilāros lielākā daļa asins plazmā atrodamo zāļu vielu viegli iziet cauri filtrācijai, ja tās nav saistītas ar plazmas olbaltumvielām.
2) zemādas tauku un skeleta muskuļu kapilāros un venulās atstarpes starp endotēlija šūnām ir pietiekamas, lai pārietu lielāko daļu zāļu. Tāpēc, ievadot zem ādas vai muskuļos, labi uzsūcas gan lipofīlās nepolārās vielas (ar pasīvo difūziju lipīdu fāzē), gan hidrofilās polārās vielas (filtrējot un pasīvā difūzijā ūdens fāzē caur spraugām starp endotēlija šūnām). un iekļūt asinīs.
3) kad GPV tiek ievadīts asinīs, vielas ātri iekļūst lielākajā daļā audu caur spraugām starp kapilāru endotēlija šūnām. Izņēmums ir vielas, kurām ir aktīvas transportēšanas sistēmas (pretparkinsonisma zāles levadopa) un audi, kas atdalīti no asinīm ar histohematiskām barjerām. Hidrofilās polārās vielas var iekļūt šādās barjerās tikai dažās vietās, kur barjera ir vāji izteikta (iegarenās smadzenes postrema zonā HPV iekļūst vemšanas centra sprūda zonā).
Lipofīlas nepolāras vielas viegli iekļūst centrālajā nervu sistēmā caur hematoencefālisko barjeru ar pasīvo difūziju.
4) Kuņģa-zarnu trakta epitēlijā starpšūnu telpas ir mazas, tāpēc HPV tajā diezgan slikti uzsūcas. Tādējādi hidrofilo polāro vielu neostigmīnu ordinē zem ādas 0,0005 g devā, un, lai iegūtu līdzīgu efektu, lietojot iekšķīgi, nepieciešama 0,015 g deva.
Lipofīlās nepolārās vielas pasīvās difūzijas ceļā viegli uzsūcas kuņģa-zarnu traktā.
Biopieejamība. Presistēmiskā eliminācija.
Sakarā ar to, ka vielas sistēmiskais efekts attīstās tikai tad, kad tā nonāk asinsritē, no kurienes tā nonāk audos, ir ierosināts termins “biopieejamība”.
Aknās daudzas vielas tiek biotransformētas. Viela var daļēji izdalīties zarnās ar žulti. Tāpēc asinīs var nonākt tikai daļa ievadītās vielas, pārējā tiek pakļauta izvadīšana pirmās šķērsošanas laikā caur aknām.
Likvidēšana– biotransformācija + izdalīšanās
Turklāt zāles var nebūt pilnībā uzsūcas zarnās, tiek pakļautas vielmaiņai zarnu sieniņās un daļēji izdalās no tās. To visu kopā ar izvadīšanu pirmajā caurlaidē caur aknām sauc presistēmiskā eliminācija.
Biopieejamība– neizmainītās vielas daudzums, kas nonāk vispārējā asinsritē, procentos no ievadītā daudzuma.
Parasti atsauces grāmatās ir norādītas biopieejamības vērtības, ja to lieto iekšķīgi. Piemēram, propranolola bioloģiskā pieejamība ir 30%. Tas nozīmē, ka, lietojot iekšķīgi 0,01 (10 mg) devā, asinīs nonāk tikai 0,003 (3 mg) neizmainīta propranolola.
Lai noteiktu zāļu biopieejamību, to injicē vēnā (ar IV ievadīšanas ceļu vielas biopieejamība ir 100%). Noteiktos laika intervālos tiek noteiktas vielas koncentrācijas asins plazmā, pēc tam tiek uzzīmēta vielas koncentrācijas izmaiņu līkne laika gaitā. Tad iekšķīgi izraksta tādu pašu vielas devu, nosaka vielas koncentrāciju asinīs un konstruē arī līkni. Tiek mērīti laukumi zem līknēm (AUC). Biopieejamība — F — ir definēta kā AUC attiecība, ja to ievada iekšķīgi, un AUC, ja to ievada intravenozi, un ir izteikta procentos.
Bioekvivalence
Ar vienādu divu vielu biopieejamību to iekļūšanas ātrums vispārējā asinsritē var atšķirties! Attiecīgi būs atšķirīgi:
Laiks sasniegt maksimālo koncentrāciju
Maksimālā koncentrācija plazmā
Farmakoloģiskās iedarbības lielums
Tāpēc tiek ieviests bioekvivalences jēdziens.
Bioekvivalence nozīmē līdzīgu biopieejamību, maksimālo iedarbību, farmakoloģiskās iedarbības raksturu un apjomu.
Zāļu vielu izplatīšana.
Nokļūstot asinsritē, lipofīlās vielas, kā likums, organismā izplatās samērā vienmērīgi, savukārt hidrofilās polārās vielas izplatās nevienmērīgi.
Vielu izplatības raksturu būtiski ietekmē bioloģiskās barjeras, kas rodas to ceļā: kapilāru sienas, šūnu un plazmas membrānas, asins-smadzeņu un placentas barjeras (der skatīt sadaļu “Filtrēšana caur starpšūnu telpām”).
Smadzeņu kapilāru endotēlijam nav poru un praktiski nav pinocitozes. Astroglijām ir arī nozīme, palielinot barjeras spēku.
Asins-oftalmoloģiskā barjera
Novērš hidrofilo polāro vielu iekļūšanu no asinīm acs audos.
Placenta
Novērš hidrofilo polāro vielu iekļūšanu no mātes ķermeņa augļa ķermenī.
Lai raksturotu ārstnieciskās vielas izplatību vienas kameras farmakokinētiskā modeļa sistēmā (ķermenis nosacīti tiek attēlots kā viena telpa, kas piepildīta ar šķidrumu. Pēc ievadīšanas ārstnieciskā viela tiek uzreiz un vienmērīgi sadalīta), indikators, piemēram, šķietamais tilpums. sadales - V d
Šķietamais izkliedes tilpums atspoguļo aptuveno šķidruma tilpumu, kurā viela ir izplatīta.
Ja ārstnieciskajai vielai V d = 3 l (asins plazmas tilpums), tas nozīmē, ka viela atrodas asins plazmā, neiekļūst asins šūnās un neiziet ārpus asinsrites. Varbūt šī ir viela ar lielu molekulmasu (V d heparīnam = 4 l).
V d = 15 l nozīmē, ka viela atrodas asins plazmā (3 l), starpšūnu šķidrumā (12 l) un neiekļūst audu šūnās. Tā, iespējams, ir hidrofila polāra viela.
V d = 400 – 600 – 1000 l nozīmē, ka viela nogulsnējas perifērajos audos un tās koncentrācija asinīs ir zema. Piemēram, imipramīnam - tricikliskajam antidepresantam - V d = 23 l/kg, tas ir, aptuveni 1600 l. Tas nozīmē, ka imipramīna koncentrācija asinīs ir ļoti zema un hemodialīze ir neefektīva imipramīna saindēšanās gadījumā.
Depozīts
Kad zāles izplatās organismā, dažas tās var aizturēt (nogulsnēties) dažādos audos. No depo viela izdalās asinīs un tai ir farmakoloģiska iedarbība.
1) Lipofīlās vielas var nogulsnēties taukaudos. Anestēzijas līdzeklis tiopentāla nātrijs izraisa anestēziju, kas ilgst 15-20 minūtes, jo 90% tiopentāla nātrija nogulsnējas taukaudos. Pēc anestēzijas pārtraukšanas pēc anestēzijas miegs iestājas 2-3 stundas, jo izdalās nātrija tiopentāls.
2) Tetraciklīni ilgstoši nogulsnējas kaulaudos. Tādēļ tas nav parakstīts bērniem līdz 8 gadu vecumam, jo tas var traucēt kaulu attīstību.
3) Nogulsnēšanās, kas saistīta ar asins plazmu. Kombinācijā ar plazmas olbaltumvielām vielām nav farmakoloģiskas aktivitātes.
Biotransformācija
Nemainītā veidā izdalās tikai ļoti hidrofili jonizēti savienojumi, inhalācijas anestēzijas līdzekļi.
Lielāko daļu vielu biotransformācija notiek aknās, kur parasti tiek radīta augsta vielu koncentrācija. Turklāt biotransformācija var notikt plaušās, nierēs, zarnu sieniņās, ādā utt.
Atšķirt divi galvenie veidi biotransformācijas:
1) vielmaiņas transformācija
Vielu transformācija oksidācijas, reducēšanas un hidrolīzes ceļā. Oksidācija notiek galvenokārt jauktas darbības mikrosomu oksidāžu dēļ, piedaloties NADP, skābeklim un citohromam P-450. Samazinājums notiek nitro- un azoreduktāzes sistēmas ietekmē utt. Hidrolīzi parasti veic esterāzes, karboksilesterāzes, amidāzes, fosfatāzes utt.
Metabolīti parasti ir mazāk aktīvi nekā sākotnējās vielas, bet dažreiz aktīvāki par tiem. Piemēram: enalaprils tiek metabolizēts par enaprilātu, kam ir izteikta hipotensīvā iedarbība. Tomēr tas slikti uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, tāpēc viņi mēģina to ievadīt intravenozi.
Metabolīti var būt toksiskāki nekā sākotnējās vielas. Paracetamola metabolīts N-acetil-p-benzohinoneimīns pārdozēšanas gadījumā izraisa aknu nekrozi.
2) konjugācija
Biosintētisks process, ko pavada vairāku endogēno savienojumu ķīmisko grupu vai molekulu pievienošana ārstnieciskajai vielai vai tās metabolītiem.
Procesi vai nu iet viens pēc otra vai turpinās atsevišķi!
Tur ir arī:
-specifiska biotransformācija
Viens enzīms iedarbojas uz vienu vai vairākiem savienojumiem, uzrādot augstu substrāta aktivitāti. Piemērs: metilspirtu oksidē spirta dehidrogenāze, veidojot formaldehīdu un skudrskābi. Etilspirtu oksidē arī aklogoldehidrogenāze, taču etanola afinitāte pret fermentu ir daudz augstāka nekā metanolam. Tāpēc etanols var palēnināt metanola biotransformāciju un samazināt tā toksicitāti.
- nespecifiska biotransformācija
Mikrosomālo aknu enzīmu (galvenokārt jaukto funkciju oksidāzes) ietekmē, kas lokalizēts aknu šūnu endoplazmatiskā tīkla gludās virsmas zonās.
Biotransformācijas rezultātā lipofīlās neuzlādētās vielas parasti pārvēršas par hidrofilām lādētām, un tāpēc tās viegli izdalās no organisma.
Eliminācija (izvadīšana)
Zāles, metabolīti un konjugāti galvenokārt izdalās ar urīnu un žulti.
- ar urīnu
Nieres plazmā izšķīdušie zemas molekulmasas savienojumi (kas nav saistīti ar olbaltumvielām) tiek filtrēti caur glomerulu un kapsulu kapilāru membrānām.
Aktīva loma ir arī vielu aktīvai sekrēcijai proksimālajā kanāliņā, piedaloties transporta sistēmām. Tādā veidā izdalās organiskās skābes, salicilāti un penicilīni.
Vielas var palēnināt viena otras izvadīšanu.
Lipofīlas neuzlādētas vielas tiek pakļautas reabsorbcijai pasīvās difūzijas ceļā. Hidrofīlie polārie nav reabsorbēti un izdalās ar urīnu.
pH ir liela nozīme. Lai paātrinātu skābo savienojumu izvadīšanu, urīna reakcija jāmaina uz sārmainu pusi, bet bāzes noņemšanai - uz skābo pusi.
- ar žulti
Tādā veidā tiek izvadīti tetraciklīni, penicilīni, kolhicīns u.c.. Šīs zāles ievērojami izdalās ar žulti, pēc tam daļēji izdalās ar ekskrementiem vai reabsorbējas ( zarnu-aknu recirkulācija).
- ar izdalījumiem no dažādiem dziedzeriem
Īpaša uzmanība jāpievērš tam, ka zīdīšanas laikā piena dziedzeri izdala daudzas vielas, ko saņem barojoša māte.
Likvidēšana
Biotransformācija + izdalīšanās
Lai kvantitatīvi raksturotu procesu, tiek izmantoti vairāki parametri: eliminācijas ātruma konstante (K elim), puseliminācijas periods (t 1/2), kopējais klīrenss (Cl T).
Eliminācijas ātruma konstante - K elim– atspoguļo vielas izvadīšanas ātrumu no organisma.
Pussabrukšanas periods - t 1/2- atspoguļo laiku, kas nepieciešams, lai samazinātu vielas koncentrāciju plazmā par 50%
Piemērs: vielu A injicē vēnā 10 mg devā. Eliminācijas ātruma konstante = 0,1/h.Pēc stundas plazmā paliks 9 mg, pēc divām stundām - 8,1 mg.
Klīrenss - Cl T– no vielas attīrītās asins plazmas daudzums laika vienībā.
Ir nieru, aknu un vispārējais klīrenss.
Pie nemainīgas vielas koncentrācijas asins plazmā nieru klīrensu - Cl r nosaka šādi:
Cl = (V u x C u)/ C p [ml/min]
Kur C u un C p ir attiecīgi vielas koncentrācija urīnā un asins plazmā.
V u ir urīna izdalīšanās ātrums.
Vispārējais klīrenss Cl T nosaka pēc formulas: Cl T = V d x K el
Kopējais klīrenss parāda, kāda izkliedes tilpuma daļa tiek atbrīvota no vielas laika vienībā.
MOKSIFLOKSACĪNS
FARMAKOKINETIKA
Moksifloksacīna farmakokinētiskās īpašības ir sīki pētītas un izklāstītas vairākās publikācijās Stass H.H. ar līdzautoriem (1996-2001). Moksifloksacīna farmakokinētika ir apspriesta vairākos pārskatos.
Sūkšana. Asins koncentrācija
Moksifloksacīns labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Pēc zāļu iekšķīgas lietošanas 400 mg devā maksimālā koncentrācija plazmā (1,6-3,8 mg/l, vidēji 2,5 mg/l) tiek sasniegta pēc 0,5-6 stundām (vidēji pēc 2 stundām). Pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas 86% no lietotās devas. Moksifloksacīna plazmas koncentrācijas kinētika pēc iekšķīgas lietošanas ir parādīta attēlā. 9, un farmakokinētiskie parametri ir norādīti tabulā. 29.
Rīsi. 9.
Moksifloksacīna koncentrācija plazmā veseliem cilvēkiem pēc vienas perorālas devas (V) vai intravenozas infūzijas (V) 400 mg
Pēc vienreizējas moksifloksacīna devas 50, 100, 200, 400, 600 vai 800 mg, maksimālā koncentrācija plazmā un AUC palielinājās proporcionāli lietotajai devai un tika noteikta pēc 0,75-3 stundām neatkarīgi no devas; citi moksifloksacīna (T)/2 farmakokinētiskie parametri, kopējais un renālais klīrenss, izkliedes tilpums) nebija atkarīgi no devas (30. tabula). Moksifloksacīna farmakokinētika pēc vienreizējas 50 līdz 800 mg devas ir lineāra.
Moksifloksacīna absolūtā biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas ir gandrīz pilnīga (86-89%) un nav atkarīga no devas: lietojot 100 mg, tā ir 92%, lietojot 400 mg, tā ir 86%.
29. tabula.
Moksifloksacīna farmakokinētiskie parametri (ģeometriskie rādītāji) 12 veseliem jauniešiem pēc vienas perorālas devas vai intravenozas 1 stundu ilgas 400 mg /57 infūzijas, modificēts]
Apzīmējumi:
C max - maksimālā koncentrācija plazmā;
T max - laiks, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju plazmā;
T 1/2 - plazmas koncentrācijas samazināšanās laiks 2 reizes;
MRT - vidējais aiztures laiks;
AUC – laukums zem farmakokinētiskās līknes.
30. tabula.
Moksifloksacīna farmakokinētiskie parametri pēc vienas perorālas vai intravenozas devas
Lietošanas norādījumi, vīnogulāji (mg) | C max, mg/l | T max, h | T l /2, st | AUC, mg x h/l | Labi, ml/min/kg | PC, ml/min/kg | VAI, l/kg |
||
Norīšana |
|||||||||
Intravenoza ievadīšana |
|||||||||
Apzīmējumi:
C max - maksimālā koncentrācija asinīs;
T max - laiks, lai sasniegtu C max;
T 1/2 - puseliminācijas periods;
MRT - aiztures laiks;
OK - kopējais klīrenss;
PC - nieru klīrenss;
UM - izdalīšanās ar urīnu;
OP - izkliedes tilpums.
*Intravenozās infūzijas beigās.
Kaloriju un treknu brokastu uzņemšana izraisa moksifloksacīna uzsūkšanās palēnināšanos (10. attēls): Cmax samazinās par aptuveni 16% (no 1,22 līdz 1,04 mg/l), un Tmax palielinās (no 1,4 -1,5). līdz 3,5 - 3,6 stundām), bet biopieejamības apjoms nemainās. Jogurtam ir neliela ietekme uz moksifloksacīna uzsūkšanos: relatīvā biopieejamība (absorbcija pēc jogurta lietošanas salīdzinājumā ar uzsūkšanos tukšā dūšā), novērtējot AUC rādītājus, ir 85%, un, salīdzinot Cmax rādītājus, - 85%; T max, lietojot jogurtu, tiek pagarināts no 0,88 līdz 2,75 stundām.
Rīsi. 10.
Augstas kaloritātes un tauku satura pārtikas ietekme uz moksifloksacīna uzsūkšanos 163]
Pēc atkārtotas moksifloksacīna lietošanas līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta 2-3 dienu laikā.
Pēc vairāku dienu (5-10 dienu) moksifloksacīna lietošanas dažādās devās netika novērota zāļu uzkrāšanās asinīs. Pēc 5-10 dienu ilgas moksifloksacīna lietošanas 400 un 600 mg devās 1 reizi dienā ir tendence palielināties Cmax vai AUC. Pēc atkārtotas 400 mg moksifloksacīna lietošanas vienu reizi dienā AUC dažos gadījumos palielinājās par 31%, bet pēc 600 mg lietošanas vienu reizi dienā - par 20%; lietojot 100 vai 200 mg 2 reizes dienā, AUC būtiski nemainījās. Šie dati liecina par klīniski nozīmīgas zāļu uzkrāšanās neesamību plazmā, izmantojot dažādus zāļu perorālās lietošanas režīmus (31. tabula).
Pēc vienreizējas 30 minūšu ilgas moksifloksacīna intravenozas infūzijas 100, 200 un 400 mg devās koncentrācija plazmā tika izveidota proporcionāli ievadītajai devai. Zāļu koncentrācija plazmā samazinājās lineāri neatkarīgi no devas. Moksifloksacīna plazmas koncentrācijas kinētiku labi raksturo trīs kameru modelis: strauja sākotnējā koncentrācijas pazemināšanās (T1/2 alfa fāzē apmēram 10-15 minūtes), kam seko divfāzu koncentrācijas samazināšanās (T1/2 beta fāzē). fāzē apmēram 4-5 stundas, gamma fāzē - apmēram 20 stundas). Lielākā daļa moksifloksacīna farmakokinētisko parametru (T 1/2, izkliedes tilpums, kopējais un nieru klīrenss un daži citi) bija neatkarīgi no ievadītās devas.
31. tabula.
Moksifloksacīna farmakokinētiskie parametri veseliem cilvēkiem pēc atkārtotas perorālas zāļu lietošanas dažādās devās
|
Devas režīms, mg |
Pētniecības laiks |
C max, mg/l |
T max, h |
C min, mg/l |
AUC, mg x h/l |
Nieru klīrenss, l/h |
|
100 (2 reizes dienā) |
1. deva |
|||||
|
200 (2 reizes dienā) |
1. deva |
|||||
|
400 (reizi dienā) |
1. deva |
|||||
|
400 (reizi dienā) |
1. deva |
|||||
|
400 (reizi dienā) |
1. deva |
|||||
|
600 (reizi dienā) |
1. deva |
Apzīmējumi: Skatīt tabulu. 29;
C min - minimālā nosakāmā koncentrācija asinīs.
Pēc 400 mg intravenozas ievadīšanas moksifloksacīna Cmax veselu cilvēku asinīs bija vidēji 4,48 mg/l, AUC - 34 mg/l, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī - 1,9 l/kg, T 1/2 - 11,9 stundas, kop. klīrenss 11,8 l/h. Pēc intravenozas ievadīšanas moksifloksacīna maksimālā koncentrācija plazmā bija augstāka (31%) nekā pēc perorālas lietošanas, un AUC vērtība bija vienāda abām ievadīšanas metodēm.
Izplatīšana
Moksifloksacīns saistās ar seruma olbaltumvielām (galvenokārt albumīnu) par 39%, un saistīšanās apjoms nav atkarīgs no zāļu koncentrācijas plazmā robežās no 0,07 - 3,3 mg/l (32. tabula); attiecīgi brīvā (ar olbaltumvielām nesaistītā frakcija) ir aptuveni 60%.
Strauja moksifloksacīna koncentrācijas samazināšanās plazmā pēc intravenozās infūzijas pabeigšanas norāda uz tā ātru izplatīšanos organismā. Liels zāļu izkliedes tilpums (skatīt 29., 30. tabulu) liecina par to labu iekļūšanu orgānos, audos un šūnās.
Moksifloksacīns pēc vienreizējas perorālas vai intravenozas 400 mg ievadīšanas ātri iekļūst intersticiālajā šķidrumā: pēc intravenozas ievadīšanas C max intersticiālajā šķidrumā zemādas audos bija 0,47 mg/l, muskuļu audos - 0,62 mg/l; T1/2 vērtība intersticiālajā šķidrumā un plazmā bija vienāda un bija aptuveni 14 stundas Pēc 24 stundām zāļu koncentrācija intersticiālajā šķidrumā bija aptuveni 2 reizes lielāka nekā plazmā.
32. tabula.
Moksifloksacīna un tā metabolītu saistīšanās (%) ar cilvēka plazmas olbaltumvielām
* Tiek sniegti dati no divām definīcijām.
Moksifloksacīns ātri iekļūst ādas blistera iekaisuma šķidrumā, ko izraisa kantaridīna plākstera uzlikšana uz ādas. Pēc perorālas 400 mg zāļu lietošanas maksimālā koncentrācija blistera šķidrumā (2,8 mg/l) bija zemāka nekā plazmā (4,9 mg/l) un tika sasniegta vēlāk (attiecīgi T max 3,1 un 1 stunda); T1/2 vērtība blistera šķidrumā bija nedaudz lielāka (10 stundas) nekā plazmā (8,3 stundas), un AUC vērtība bija mazāka (attiecīgi 32,5 un 39 mg-h/l). Aptuveni tādas pašas tendences tika novērotas, ievadot zāles intravenozi. Moksifloksacīna iekļūšanas ātrums iekaisuma šķidrumā pēc perorālas lietošanas bija 83,5%, bet pēc intravenozas ievadīšanas - 93,7%.
Pēc 400 mg moksifloksacīna intravenozas ievadīšanas Cmax siekalās bija vidēji 4,95 mg/l, bet plazmā – 4,19 mg/l. Palielinoties moksifloksacīna devai, palielinājās tā koncentrācija siekalās. Zāļu farmakokinētiskie parametri siekalās kopumā bija tuvi plazmai noteiktajiem – pēc intravenozas ievadīšanas 100, 200 un 400 mg devās Cmax bija attiecīgi 1,09; 2,88 un 6,3 mg/l, AUC - 6,6; 15,8 un 40,9 mg-h/l, T 1/2 - 16,9; 12,3 un 12,6 stundas, MRT - 17,4; 14,6 un 14,5 stundas, izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī - 3,1; 2,0 un 1,6 l/kg, kopējais klīrenss -254, 210 un 163 ml/min.
18 pacientiem, kuriem tika veikta diagnostiskā bronhoskopija, moksifloksacīna koncentrācija plazmā 3, 12 un 24 stundas pēc vienreizējas 400 mg devas bija attiecīgi 3,28; 1,27 un 0,5 mg/l, bronhu gļotādā - 5,5; 2,2 un 1 mg/kg, epitēlija gļotādas šķidrumā - 24,4; 8,4 un 3,5 mg/l. Moksifloksacīna koncentrācija bronhu gļotādā (5,5 mg/kg pēc 400 mg lietošanas) bija tāda pati kā pēc 600 mg grepafloksacīna (5,3 mg/kg) lietošanas un bija augstāka nekā trovafloksacīna koncentrācija (1,5 mg/kg pēc 200 mg lietošanas). mg). ), sparfloksacīns (1,3 mg/kg pēc 400 mg lietošanas) un bija nedaudz zemāks nekā levofloksacīns (8,3 mg/kg) pēc 500 mg lietošanas.
33. tabula.
Moksifloksacīna koncentrācija (mg/l, mg/kg) dažādos cilvēka audos pēc vienas 400 mg perorālas devas
* - dati 10 stundas pēc uzklāšanas;
** - nesaistīto zāļu koncentrācija;
*** - koncentrācijas pēc 3 - 36 stundām.
Kopsavilkuma dati par moksifloksacīna saturu dažādos cilvēka šķidrumos un audos ir sniegti tabulā. 33.
Iekļūšana makroorganisma šūnās
Moksifloksacīns labi iekļūst un lielos daudzumos ir atrodams makroorganisma šūnās. Eksperimentos ar cilvēka polimorfonukleārajiem neitrofiliem tika pierādīts, ka moksifloksacīns ātri iekļūst šūnās, radot gandrīz 10 reizes augstākas koncentrācijas nekā ārpusšūnu vidē (11. att.). Fluorhinolona iekļūšanu neitrofilos ietekmē inkubācijas vides temperatūra un pH, vielmaiņas inhibitoru (nātrija fluorīda, nātrija cianīda, karbonilcianīda-m-hlorfenilhidrazona un 2,4-dinitrofenola) un membrānas aktivatoru klātbūtne; Moksifloksacīna uzņemšana nogalinātajās šūnās bija tāda pati kā dzīvās šūnās (34. tabula). Pēc tam, kad neitrofīli ir izskaloti no zālēm, tas ātri iziet no šūnām (10. att.). Līdzīgi rezultāti tika iegūti ar kultivētām epitēlija šūnām (McCoy). Terapeitiskās ekstracelulārās koncentrācijās moksifloksacīnam bija nozīmīga intracelulāra aktivitāte pret S. aureus cilvēka neitrofilos. Moksifloksacīns nomāca L. maltophila intracelulāro reprodukciju cilvēka THP-1 līnijas monocītos un A549 līnijas alveolārajās epitēlija šūnās koncentrācijā 0,008 mg/l; Ciprofloksacīns inhibēja intracelulāro legionellu šajās šūnās attiecīgi 0,016 un 0,064 mg/l koncentrācijā.
Bibliogrāfija
MOKSIFLOKSACĪNS
Jauns pretmikrobu līdzeklis no fluorhinolonu grupas
| Tālāk -
Ievads
Viens no svarīgākajiem jauno zāļu preklīniskajiem testiem ir to farmakokinētisko īpašību izpēte. Šie pētījumi ļauj izpētīt zāļu uzsūkšanās, izplatīšanās, metabolisma un izdalīšanās procesus. Zināšanas par izplatīšanas procesiem ļauj identificēt orgānus un audus, kuros tie iekļūst visintensīvāk un/vai kuros tie tiek saglabāti visilgāk, kas var veicināt detalizētāku zāļu darbības mehānismu izpēti.
Šī pētījuma mērķis bija pētījums par jauna GABA atvasinājuma - citrokarda, kam piemīt sirds un cerebroprotektīvas īpašības, izplatību organismā un audos biopieejamību. Medicīnas fakultātes Farmakoloģijas un biofarmācijas katedrā un Volgogradas Valsts medicīnas universitātes Sirds un asinsvadu zāļu farmakoloģijas laboratorijā tika veikts preklīniskais zāļu farmakoloģisko īpašību un zāļu drošuma pētījums.
Pētījuma metodes
Eksperimenti tika veikti ar 150 baltu izaudzētu žurku tēviņu, kas sver 180-220 g un kas tika turēti vivārijā ar standarta diētu saskaņā ar visiem eksperimentos izmantotajiem Eiropas konvencijas par mugurkaulnieku aizsardzību starptautiskajiem ieteikumiem. pētījums (1997).
Lai noteiktu savienojumu daudzumu, mēs izstrādājām HPLC metodi fenibuta un tā atvasinājumu noteikšanai. Tika izmantots Shimadzu šķidruma hromatogrāfs (Japāna) ar diožu matricas detektoru un C18 4,6 × 100 mm, 5 μm kolonnu. Mobilās fāzes pagatavošanai izmantojām acetonitrilu (UV 210) (Krievija) un bufersistēmu, kas sastāv no monokālija fosfāta 50 mMol, pH 2,7 (Krievija) un heptānsulfonskābes nātrija sāls (0,12%). Ūdens un organiskās fāzes attiecība ir 88:12 % v/v. Citrokarda viela tika reģistrēta pie viļņa garuma 205 nm. Metodes jutība ir 1 mg/ml. Citrokarda ekstrakcija, kā arī vienlaicīga olbaltumvielu izgulsnēšana no bioloģiskajiem paraugiem tika veikta no žurku plazmas ar 10% TCA proporcijā 1:0,5.
Savienojumu izplatība žurku organismā tika pētīta potenciālās darbības orgānos: sirdī un smadzenēs; audos ar spēcīgu vaskularizāciju - plaušās un liesā; ar mērenu vaskularizāciju - muskuļu (musculus quadriceps femoris) un vāju vaskularizāciju - omentum, kā arī orgānos, kas nodrošina elimināciju - aknās un nierēs. No orgāniem tika sagatavoti 20% homogenāti destilētā ūdenī.
Citrocard tika ievadīts žurkām intravenozi un perorāli terapeitiskā devā 50 mg/kg. Asins un orgānu paraugi tika ņemti pēc intravenozas ievadīšanas pēc 5, 10, 20, 40 minūtēm un pēc 1, 2, 4, 8 un 12 stundām, un perorālai lietošanai - pēc 15, 30 minūtēm un pēc 1, 2, 4, 8 un 12 stundas pēc ievadīšanas.
Lai novērtētu zāļu iekļūšanas audos intensitāti, tika izmantots audu pieejamības indekss (ft), ko noteica pēc AUC vērtības (laukums zem farmakokinētiskās līknes) audos un atbilstošās AUC vērtības asinīs. Tika novērtēts arī zāļu šķietamais sadalījuma koeficients (Kd) starp asinīm un audiem, ko noteica atbilstošo koncentrāciju attiecība tajā pašā laika punktā līkņu pēdējās (monoeksponenciālajās) daļās.
Aprēķini veikti ar nemodeļu metodi, statistiskā apstrāde veikta programmā Excel.
Pētījuma rezultāti
Pētījuma rezultātā tika iegūti vidējie farmakokinētiskie profili savienojuma koncentrācijas atkarībai no žurku asins plazmas laikā. Kā redzams no iesniegtajiem datiem, maksimālā citrokarda koncentrācija (134,01 μg/ml) tiek novērota piektajā minūtē pēc ievadīšanas. Tad notiek strauja koncentrācijas samazināšanās un pēc 12 stundām pēc pētījuma savienojuma saturs plazmā kļūst zem noteikšanas sliekšņa. Samazinājums ir bieksponenciāls, kas liecina par ātru pirmo izplatīšanas fāzi, kam seko lēnāka eliminācijas fāze. Divu pētījuma stundu laikā citrokarda koncentrācija samazinās gandrīz 10 reizes (otrajā stundā nosaka 14,8 μg/ml asins plazmas). Tas norāda, ka citrokards tiek intensīvi izvadīts žurku organismā.
Galvenie farmakokinētiskie parametri (1. tabula) uzrāda zemas vērtības pussabrukšanas periodam (T1/2 = 1,85 stundas) un vienas zāļu molekulas vidējam aiztures laikam organismā (MRT = 2,36 stundas). Citrokarda koncentrācijas pazemināšanās vidējais ātrums asins plazmā izraisa nelielu laukuma vērtību zem farmakokinētiskās līknes (AUC = 134,018 mcg*stunda/ml). Līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpuma (Vss) vērtība ir 0,88 l/kg, kas ir nedaudz augstāks rādītājs nekā ekstracelulārā šķidruma tilpums žurkas organismā, kas liecina par zemu zāļu spēju izplatīties un uzkrāties audos. Tas acīmredzot ir saistīts ar zemo sistēmiskā klīrensa vērtību (Cl = 0,37 l/stunda*kg), neskatoties uz savienojuma izvadīšanas procesu smagumu.
Lietojot iekšķīgi, citokards tiek konstatēts orgānos un audos 15 minūtes pēc ievadīšanas, maksimumu sasniedzot pēc 2 stundām un pēc 12 stundām koncentrācijas līmenis pazeminās līdz šo zāļu noteikšanas slieksnim. Farmakokinētiskie parametri ir parādīti tabulā. 1.
Tabula 1. Citrokarda savienojuma farmakokinētiskie parametri žurku asins plazmā pēc intravenozas un perorālas ievadīšanas devā 50 mg/kg
Ja citrocard tiek ievadīts iekšķīgi, izkliedes modelis kļūst atšķirīgs. Pētītās vielas pusperiods un izkliedes tilpums ievērojami palielinās.
Sirdī, kas ir potenciālas darbības orgāns, ievadot intravenozi, savienojums tiek noteikts maksimālā koncentrācijā (24,69 μg/g) 5 minūtes pēc ievadīšanas, 20 minūtes indikators paliek tajā pašā līmenī un pēc tam nedaudz samazinās par 40 minūtēm. , nosakot līdz plkst.8. Citrokarda farmakokinētiskais profils sirdī sakrīt ar asins plazmas profilu. Audu pieejamība ir 0,671; sadalījuma koeficients – 1 (2. tabula). Lietojot perorāli, audu biopieejamība palielinās par 30% un sasniedz 0,978, sadales koeficients paliek tādā pašā līmenī kā intravenozas ievadīšanas gadījumā (3. tabula).
Zāles nelielā koncentrācijā iekļūst smadzenēs caur hematoencefālisko barjeru. Maksimālais citrokarda daudzums (6,31 μg/g) smadzenēs tiek noteikts piektajā minūtē un paliek virs noteikšanas sliekšņa 4 stundas. Audu pieejamība ir 0,089; sadalījuma koeficients – 0,134. Lietojot iekšķīgi, citrokarda līmenis smadzenēs ir zem tabulā norādītā noteikšanas sliekšņa. 2 un 3).
Liesā un plaušās tika novērota līdzīga tendence abiem ievadīšanas veidiem. Pieejamība audiem ir 0,75 plaušām un 1,09 liesai; sadalījuma koeficients ir attiecīgi 1,097 un 1,493, ievadot intravenozi (2. tabula). Audu biopieejamība pēc perorālas lietošanas šajos orgānos ir vienāda (1,35 un 1,37), sadales koeficients ir 0,759 liesai un 0,885 plaušām (3. tabula).
Muskuļu audos citrokardiju nosaka orgānu līmenī ar augstu vaskularizācijas pakāpi abiem ievadīšanas ceļiem. Maksimālā koncentrācija (58,1 μg/g) tiek novērota pēc 10 minūtēm, audu pieejamība ir 1,143, izkliedes koeficients ir 1,755 intravenozai ievadīšanai (2. tabula) un perorālai ievadīšanai audu pieejamība ir 0,943, izkliedes koeficients ir 0,677 (3. tabula).
Omentum citrocard ir atrodams diezgan augstā koncentrācijā, ja to ievada intravenozi (52,7 μg/g), un ļoti zemā koncentrācijā, ja to ievada iekšķīgi (6 μg/g). Audu pieejamība ir 0,43 ar intravenozu ievadīšanu un 0,86 ar perorālu ievadīšanu; sadalījuma koeficients ir attiecīgi 0,664 un 0,621 (2. un 3. tabula).
Citrokarda audu pieejamība aknām un nierēm ir 1,341 un 4,053, sadalījuma koeficients ir attiecīgi 1,041 un 4,486 (2. tabula). Šīs vērtības faktiski neatšķiras no perorālas ievadīšanas vērtībām (3. tabula), kas norāda uz augstu zāļu koncentrāciju izvadīšanas orgānos. Vielas daudzuma samazināšanās aknās un nierēs notiek līdzīgi kā asins plazmā.
2. tabula. Citrokarda savienojuma izkliedes orgānos un audos farmakokinētiskie parametri, ievadot intravenozi žurkām devā 50 mg/kg
3. tabula.Farmakokinētiskie parametri citrokarda savienojuma izkliedei orgānos un audos, ievadot to perorāli žurkām devā 50 mg/kg
Tādējādi, citrokarda sadalījums starp orgāniem un audiem tiek veikts saskaņā ar šādu shēmu: vislielākais saturs tiek novērots nierēs gan pēc perorālas, gan intravenozas ievadīšanas. To apstiprina augstās nieru klīrensa vērtības, kas ir 80% no kopējā klīrensa, ja to ievada intravenozi, un 60% no kopējā klīrensa, ja to ievada iekšķīgi. Citrocard ir labi izplatīts orgānos ar augstu vaskularizācijas pakāpi, kur tā audu pieejamība ir augstāka par vienu. Citrokarda saturs sirdī ir salīdzināms ar tā saturu asinīs, savukārt audu biopieejamība sirdij ir aptuveni 1,5 reizes augstāka, ja to lieto iekšķīgi, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu. Citrokarda saturs omentumā ir atkarīgs arī no ievadīšanas veida. Lietojot iekšķīgi, audu biopieejamība ir 2 reizes augstāka nekā intravenozi ievadot, un ir attiecīgi 86 un 43% no tā satura asinīs. Vismazākais citrokarda saturs tiek novērots smadzenēs. Audu biopieejamība pēc intravenozas ievadīšanas ir 8,9% no tā satura asinsritē. Lietojot iekšķīgi, savienojuma koncentrācija smadzenēs ir zem noteikšanas robežas. Kamēr Citrocard analogs ir fenibuts, koncentrācija smadzenēs, ievadot intravenozi, ir 9%, iekšķīgi lietojot - 100%.
Galvenie secinājumi
- Pētījumu rezultātā tika konstatēts, ka citrokarda sadalījums orgānos un audos ir neviendabīgs. Pētītajam savienojumam ir vislielākā afinitāte pret orgāniem ar augstu vaskularizācijas un eliminācijas orgānu pakāpi.
- Žurku smadzenēs savienojums tiek konstatēts zemā koncentrācijā, kas, visticamāk, ir saistīts ar transportēšanu caur hematoencefālisko barjeru un nav saistīts ar citrokarda lipofilitāti un smadzeņu augsto vaskularizācijas pakāpi.
Literatūra
- Karkiščenko N.N., Horonko V.V., Sergeeva S.A., Karkiščenko V.N. Farmakokinētika. Fīniksa, Rostova pie Donas; 2001. gads.
- Žerdevs V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Eksperimentālā farmakokinētika narkotiku dilept. Eksperimentālā un klīniskā farmakoloģija. 2009. T.72, Nr.3, 16.-21.lpp.
- Spasovs A.A., Smirnova L.A., Iežitsa I.N. un utt. Benzimidazola atvasinājumu farmakokinētika. Medicīniskās ķīmijas jautājumi. 2002. T. 48, Nr.3, 233.-258.lpp.
- Boiko S.S., Koļivanovs G.B., Žerdevs V.P.un utt. Triptofānu saturoša dipeptīda GB-115 farmakokinētikas eksperimentāls pētījums. Eksperimentālās bioloģijas un medicīnas biļetens. 2007. T. 144., 9.nr., 285.-287.lpp.
- Bastrigins D.V., Viglinskaja A.O., Koļivanovs G.B. un utt. Savienojuma M-11 farmakokinētika žurkām. Eksperimentālā un klīniskā farmakoloģija. 2010. T. 74, Nr.7, 22.-26.lpp.
- Tjurenkovs I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grečko O.Ju., Kovtuns V.V. Jaunu GABA strukturālo analogu kardio- un cerebroprotektīvā iedarbība. Volgogradas Medicīnas akadēmijas biļetens. 2000, Nr.6, 52.-56.lpp.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. un utt. GABA atvasinājumu kardioprotektīvās iedarbības morfofunkcionāls novērtējums hroniskas alkohola intoksikācijas apstākļos. Biļetens VSC RAMS un AVO. 2008, Nr.1, 16.-21.lpp.
- Borodkina L.E., Voronkovs A.V., Bagmetovs M.N. un utt. Jauno fenibuta atvasinājumu ietekme uz dzīvnieku mnestisko funkciju un pētniecisko uzvedību hroniska alkoholisma apstākļos. Volgogradas Medicīnas akadēmijas biļetens. 200, Nr.39. 46.-49.lpp.
- Tjurenkovs I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. un utt. Hromatogrāfijas metodes izstrāde fenibuta kvantitatīvai noteikšanai bioloģiskajos paraugos. Chemical-Pharmaceutical Journal. 2010. T. 44, Nr.12, 68.-70.lpp.
- Tjurenkovs I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. un utt. Fenibuta farmakokinētiskās īpašības pēc intravenozas un perorālas lietošanas. Bioloģiskās, medicīniskās un farmaceitiskās ķīmijas jautājumi. 2010. Nr.9, 22.-25.lpp.
Notiek ielāde...