Primārā policitēmija. Vaquez slimība: kas tas ir, cēloņi, simptomi, asins analīzes, ārstēšana. Kas ir policitēmija

Policitēmija ir audzēja process, kurā palielinās kaulu smadzeņu šūnu elementi (hiperplāzija). Lielākā daļa procesa ir labdabīgi, lai gan dažos apstākļos ir iespējama pāreja uz ļaundabīgu formu.

Šī patoloģija, ko sauc par eritrēmiju, tiek identificēta kā atsevišķa nosoloģiska forma (slimība). Nosaukums Vaquez slimība tiek lietots arī pēc ārsta, kurš to pirmo reizi aprakstīja 1892. gadā.

Biežāk slimība tiek diagnosticēta gados vecākiem vīriešiem. Bet jauniem un pusmūža cilvēkiem raksturīgs sieviešu pārsvars. Policitēmija izpaužas dažādi, taču ārējās ietekmes ziņā ādas vēnas paplašinās un mainās ādas krāsa. Izmaiņas īpaši skaidri redzamas kaklā, sejā un rokās.

Slimība ir bīstama, jo īpaši trombozes un pastiprinātas asiņošanas (piemēram, no smaganām) dēļ.

Policitēmija (eritrēmija, Vakesa slimība, polycythemia vera) ir hroniska neoplastiska mieloproliferatīva klonāla slimība, kurā notiek nekontrolēta eritroīdu, megakariocītu, granulocītu mielopoēzes proliferācija ar dominējošu eritroīdās līnijas proliferāciju (panmieloze), paaugstināts hemoglobīna līmenis, augsts trombocītu, leikocītu skaits (pancitoze).

Svarīgs! Eritrēmijas gadījumā eritropoēze nav atkarīga no normāliem regulēšanas mehānismiem.

Visbiežāk slimība rodas pusmūža un gados vecākiem vīriešiem, bet kopumā eritrēmija ir reta slimība.

Uzziņai. Policitēmija ir visizplatītākā starp ebrejiem, un mūsu planētas “izturīgākie” iedzīvotāji pret šo slimību ir nēģeru rase un Japānas iedzīvotāji (izņēmums ir tie cilvēki, kuri pārdzīvoja atomu uzbrukumus).

Eritrēmija - vēzis vai nē

Polycythemia vera pieder hronisku leikēmiju grupai, kuras gaita var būt gan labdabīga, gan ļaundabīga. Tā kā tiek ietekmēta asins sistēma, šo slimību nevar saukt par vēzi, jo vēzis ir ļaundabīgs audzējs, kas attīstās no dažādu orgānu epitēlija audiem.

Tomēr eritrēmija ir ļoti diferencēts audzēja process, kas ietekmē cilvēka hematopoētisko sistēmu.

Vaquez slimība - cēloņi un riska faktori

Galvenais patiesās (primārās) policitēmijas cēlonis ir iedzimtas ģenētiskas mutācijas, ko pierāda fakts, ka gandrīz visi pacienti ar šo slimību ir JAK2V617F mutācijas vai citu funkcionāli līdzīgu mutāciju nesēji.

Šādos gadījumos tiek identificēti īpaši gēni, kas ir atbildīgi par sarkano asins šūnu sintēzi un kuriem ir augsta jutība pret eritropoetīnu. Šī parādība bieži tiek reģistrēta radinieku vidū un ir ģimene.

Vēl viena ģenētiskās mutācijas iespēja ir tāda, ka patoloģiskie gēni sāk uztvert daudz skābekļa, neizlaižot to audos.

Sekundārā policitēmija ir patoloģisku izmaiņu rezultāts hronisku ilgstošu slimību gadījumā, kas stimulē eritropoetīna veidošanos. Šādas slimības un stāvokļi ietver:

• Emfizēma.
• Bronhiālā astma.
• Obstruktīvs bronhīts.
• Sirds defekti kompensācijas un dekompensācijas stadijā.
• Jebkuras vietas trombembolija.
• Paaugstināts spiediens plaušu artērijā.
• Sirds ritma traucējumi.
• Sirdskaite.
• Sirds išēmija.
• Nieru cistas.
• Nieru išēmija, ko izraisa nieru asinsvadu aterosklerozes bojājumi.
• Sarkano kaulu smadzeņu audzēji.
• Nieru šūnu karcinoma.
• Aknu karcinoma.
• Audzēju procesi dzemdē.
• Virsnieru audzēji.
• Smēķēšana.
• Jonizējošā radiācija.
• Toksisku un ķīmisku vielu iedarbība.
• Dažas zāles ir hloramfenikols, azatioprīns, metotreksāts, ciklofosfamīds.

Pastāv arī vairākas ģenētiskas slimības, kas palielina policitēmijas attīstības risku. Šādām slimībām nav nekāda sakara ar asins sistēmu, bet gēnu nestabilitāte noved pie tā, ka asins šūnas kļūst jutīgākas pret dažādām ārējām un iekšējām ietekmēm, kas var izraisīt eritrēmijas attīstību. Šādas slimības ir:

• Dauna sindroms.
• Klinefeltera sindroms.
• Blūma sindroms.
• Marfana sindroms.

Policitēmijas gadījumā galvenā izpausme ir sarkano asins šūnu skaita palielināšanās asins plazmā, taču šī procesa iemesli ir tieši atkarīgi no eritrēmijas veida:

• Absolūts tips– šajā gadījumā palielinās sarkano asinsķermenīšu koncentrācija asinsritē to pastiprinātas veidošanās dēļ. Šī parādība ir raksturīga:
  • Vera policitēmija.
  • Policitēmija hipoksijas gadījumā.
  • Plaušu obstrukcija.
  • Hipoksija, kas rodas, ja tiek bojātas nieres un virsnieru dziedzeri.
• Relatīvs tips– šajā gadījumā sarkano asins šūnu apjoms palielinās plazmas tilpuma samazināšanās dēļ. Sarkano asins šūnu rādītāji šajā gadījumā nemainās, bet mainās sarkano asins šūnu/plazmas attiecība un tāpēc šo parādību sauc par relatīvu. Šāda veida process notiek šādu slimību dēļ:
  • Salmoneloze.
  • Holēra.
  • Dizentērija, kā arī citas infekcijas slimības, ko pavada smaga vemšana un caureja.
  • Apdegumi.
  • Augstas temperatūras iedarbība, ko papildina pastiprināta svīšana.

Papildus Vaquez slimības attīstības tiešajiem cēloņiem ir arī riska faktori, kas noteiktos apstākļos var izraisīt patoloģisko procesu:

• Stresa situācijas, ilgstoša stresa iedarbība.
• Darbības, kas saistītas ar pastāvīgu oglekļa dioksīda iedarbību, kas izraisa izmaiņas asins gāzes sastāvā.
• Ilgu laiku dzīvojot augstienēs.

Kā slimība attīstās

Policitēmijas attīstības patoģenētiskie mehānismi balstās uz pluripotentās hematopoētiskās cilmes šūnas mutācijām, ar kurām sākas patoloģiskā procesa attīstība:

• Punktu mutācija V617F notiek Jak2 gēnā, kas izraisa paša gēna struktūras traucējumus.
• Tā rezultātā ievērojami palielinās tirozīna kināzes aktivitāte, kas tiek pārveidota par pastiprinātu nobriedušu mieloīdo līniju šūnu proliferāciju. Šajā gadījumā notiek pilnīga apoptozes blokāde (dabiska šūnu nāve).
• Turklāt patoloģisko prekursoru šūnu paaugstināta jutība pret eritropoetīnu pat tā samazinātās koncentrācijās izraisa pastiprinātu izveidoto elementu, jo īpaši sarkano asins šūnu, sintēzi. Turklāt ir arī otrs šūnu veids - eritrocītu prekursori, kas uzvedas pilnīgi neatkarīgi un autonomi, to dalīšanās nav atkarīga no eritropoetīna. Šī populācija ir mutējoša un ir viens no galvenajiem eritrēmijas substrātiem.
• Šādas reakcijas rezultātā rodas hematopoētisko mikrobu hiperplāzija, ievērojami palielinoties sarkano asins šūnu ražošanai kaulu smadzenēs, galvenokārt, kā arī trombocītu un granulocītu ražošanā. Šajā gadījumā attīstās absolūta eritrocitoze, tiek traucētas asins reoloģiskās īpašības.
• Orgāni un audi ir piepildīti ar asinīm, kuru viskozitāte ievērojami palielinās, kas izraisa asins recekļu veidošanos traukos, izmaiņas aknās, dažāda smaguma liesā (liesas un aknu mieloīdā metaplāzija), hipoksiju un hipervolēmiju.
• Beigu stadijā tiek novērota asinsrades samazināšanās un attīstās mielofibroze.

Svarīgs! Nenormāls šūnu klons spēj pārveidoties par jebkuru asins šūnu – eritrocītu, leikocītu un/vai trombocītu.

Visu patoģenētisko reakciju rezultāts ir divu veidu prekursoru šūnu parādīšanās:

• Normāls.
• Mutants.

Tā kā mutantu šūnu veidošanās process ir nekontrolēts, sarkano asins šūnu skaits ievērojami pārsniedz ķermeņa vajadzības pēc tām. Tas noved pie eritropoetīna sintēzes inhibīcijas nierēs, kas vēl vairāk pasliktina patoloģisko procesu, jo eritropoetīns zaudē savu ietekmi uz normālu eritropoēzi un neietekmē audzēja šūnas.

Turklāt pastāvīga mutantu šūnu augšana noved pie normālu šūnu pārvietošanas, kas noteiktā laika posmā noved pie tā, ka visas sarkanās asins šūnas tiek ražotas no mutantu prekursoru šūnām.

Slimības klasifikācija

Kā minēts iepriekš, atkarībā no iemesliem, kas izraisīja policitēmijas attīstību, to iedala divos veidos:

• Vera policitēmija.
• Radinieks.

Patiesa eritrēmija savukārt var būt:

• Primārais – šī procesa pamatā ir hematopoēzes mieloīdās līnijas bojājums.
• Sekundārā - šāda veida pamatā ir eritropoetīna aktivitātes palielināšanās.

Slimība iziet trīs attīstības stadijas:

• 1. posms – mazsimptomātisks, sākotnējais, augums – šajā periodā praktiski nav eritrēmijas klīnisku izpausmju. Šis posms ilgst ilgu laiku, līdz 5 gadiem vai ilgāk. Šajā periodā attīstās šādi procesi:
  • Mērena hipervolēmija.
  • Mērena eritrocitoze.
  • Liesas izmērā izmaiņas netiek konstatētas.
• 2. stadija – ekstensīva, eritrēmiska – šajā posmā izpaužas visas attiecīgās klīniskās pazīmes. Šis slimības periods ir sadalīts 2 posmos:
  • IA – nav liesas mieloīdas deģenerācijas. Attīstās eritrocitoze, trombocitoze un dažos gadījumos pancitoze. Mielogramma parāda visu hematopoētisko mikrobu hiperplāziju un smagu megakariocitozi. Šis posms var ilgt līdz 20 gadiem.
  • IIB – šeit jau aktīvi iesaistās liesa, kurai notiek mieloīdā metaplāzija. Attīstās smaga hipervolēmija, palielinās liesa un aknas, un asins plazmā tiek reģistrēta pancitoze.
• 3. stadija – termināls, anēmisks, posteritrēmisks – slimības beigu stadija. Tajā pašā laikā tas attīstās:
  • Anēmija.
  • Trombocitopēnija.
  • Leikopēnija.
  • Aknu, liesas mieloīdā transformācija.
  • Sekundārā mielofibroze.
  • Tas var deģenerēties citās hemoblastozes, kas ir daudz bīstamākas nekā pati policitēmija.

Svarīgs! Pēdējā slimības stadijā šūnas zaudē spēju diferencēties, kas vairumā gadījumu izraisa akūtas leikēmijas attīstību.

Policitēmija. Simptomi

Galvenās eritrēmijas klīniskās izpausmes ir divi galvenie sindromi:

• Pārpilnība (pārpilnība)- galvenās šī sindroma pazīmes ir:
  • Izmaiņas sarkano asins šūnu daudzumā cirkulējošās asinīs, lai palielinātu.
  • Reibonis, galvassāpes.
  • Redzes traucējumi.
  • Ādas niezes attīstība.
  • Stenokardijas lēkmes.
  • Zilganas nokrāsas parādīšanās uz ādas un redzamām gļotādām, ko sauc par pozitīvu Kūpermena simptomu.
  • Jebkura lokalizācijas līmeņa tromboze.
  • Augšējo un apakšējo ekstremitāšu pirkstu apsārtums, ko pavada ārkārtīgi sāpīgi uzbrukumi un dedzinoša sajūta, ko sauc par eritromelalģiju.
• Mieloproliferatīvs– rodas visu trīs hematopoētisko mikrobu hiperplāzijas rezultātā, kas izraisa:
  • Svīšana.
  • Ādas nieze.
  • Izteikts vājums.
  • Paaugstināta ķermeņa temperatūra.
  • Purīna metabolisma pārkāpums, kas izraisa urīnskābes diatēzi, nierakmeņus, podagru un podagras artrītu.
  • Ekstramedulārās hematopoēzes attīstība (patoloģisko asins šūnu veidošanās perēkļi vairs neparādās kaulu smadzenēs, bet gan ārpus tām).
  • Palielināta liesa.
  • Biežas infekcijas.

Ja mēs runājam par katru policitēmijas stadiju, tad tām ir raksturīgas savas īpašās klīniskās pazīmes, kas ir slimības stadiju pazīmes:

• sākuma stadija- šeit praktiski nav izpausmju, tās ir nespecifiskas un var būt saistītas ar daudzām citām dažādu orgānu un sistēmu slimībām:
  • Gļotādu un ādas apsārtums - šis simptoms rodas sarkano asins šūnu koncentrācijas palielināšanās dēļ. Tas parādās visās cilvēka ķermeņa daļās. slimības sākumā tas var izpausties vāji.
  • Galvassāpes attīstās, ja tiek traucēti mikrocirkulācijas procesi maza kalibra smadzeņu traukos.
  • Sāpes kāju pirkstos un rokās - tā kā šajā periodā asins plūsma caur mazajiem traukiem jau ir traucēta, tas palielina asins viskozitāti, kā rezultātā samazinās skābekļa piegāde orgāniem. Tas noved pie išēmijas attīstības un išēmisku sāpju parādīšanās.
• Paplašināta stadija– šajā slimības stadijā policitēmija izraisa ievērojamu izveidoto elementu skaita pieaugumu asinīs, kas izraisa to viskozitātes palielināšanos, pastiprinātu destrukciju liesā un traucējumus asinsreces sistēmas darbībā. Klīniski tas izpaužas ar šādiem simptomiem:
  • Ādas un gļotādu apsārtums pastiprinās, līdz parādās violeta, zila nokrāsa.
  • Telanektāzijas (punktveida asiņošana uz ādas).
  • Pastiprinās divpusēja eritromelalģija, ko sarežģī augšējo un apakšējo ekstremitāšu pirkstu nekroze. Policitēmijai progresējot, šis process var pilnībā aptvert visu roku un pēdu. Akūtu sāpju lēkmes var ilgt līdz pat vairākām stundām, un aukstā ūdens iedarbība var sniegt zināmu atvieglojumu.
  • Palielinātas aknas (dažreiz līdz 10 kg) izpaužas kā sāpes labajā hipohondrijā, elpošanas traucējumi un gremošanas procesa traucējumi.
  • Palielināta liesa - pārmērīga liesas piepildīšana ar asinīm noved ne tikai pie tās palielināšanās, bet arī pie liesas sacietēšanas.
  • Arteriālo hipertensiju izraisa palielināts cirkulējošo asiņu daudzums un augsta asins viskozitāte. Tas izraisa asinsvadu pretestības attīstību asins plūsmai.
  • Ādas nieze kļūst spēcīgāka - tas notiek tāpēc, ka palielināta asins elementu, jo īpaši leikocītu, veidošanās izraisa to augstu koncentrāciju. Tas noved pie to masveida iznīcināšanas, kā rezultātā no tiem aktīvi izdalās histamīns, kas ir ādas niezes vaininieks, kas saskarē ar ūdeni pastiprinās vēl vairāk.
  • Pastiprināta asiņošana – pat nelieli nelieli griezumi un ievainojumi var izraisīt asiņošanu paaugstināta asinsspiediena, palielināta cirkulējošā asins tilpuma un pārmērīgas trombocītu aktivitātes dēļ.
  • Gremošanas trakta čūlaini bojājumi, ko pavada dažāda smaguma dispepsijas simptomi.
  • Sāpes locītavās jebkurā vietā.
  • Išēmisks insults masīvas trombozes dēļ.
  • Miokarda infarkts.
  • Dzelzs deficīta pazīmes ir nagu lobīšanās, sausa āda un gļotādas, plaisas mutes kaktiņos, slikta apetīte, traucēta ožas un garšas sajūta, paaugstināta uzņēmība pret infekcijas slimību attīstību.
  • Paplašināta kardiomiopātija - pamazām visi sirds kambari kļūst arvien piepildītāki. Tajā pašā laikā sirds stiepjas. Tas notiek kā aizsargājoša, kompensējoša ķermeņa reakcija, lai uzturētu pietiekamu asinsrites līmeni. Pakāpeniski pastāvīga sirds stiepšanās noved pie tā, ka tā zaudē spēju normāli sarauties. Klīniski tas izpaužas ar ritma un vadīšanas traucējumiem, tūskas sindromu, sāpēm sirdī, nogurumu un smagu vispārēju nespēku.
• Anēmijas stadija– šī posma galvenā pazīme ir visu asins šūnu ražošanas samazināšanās, kas pārvēršas šādos simptomos:
  • Aplastiskā dzelzs deficīta anēmija - attīstās hematopoētisko procesu kavēšanas rezultātā kaulu smadzenēs mielofibrozes dēļ - hematopoētisko šūnu pārvietošana no kaulu smadzenēm ar saistaudiem. Parādās ādas bālums, paaugstināts nogurums, vispārējs stiprs vājums, ģībonis, gaisa trūkuma sajūta.
  • Asiņošana - rodas ar mazākajiem ādas un gļotādu ievainojumiem, jo ​​samazinās trombocītu ražošana un trombocītu sintēze, kas zaudē savas funkcijas.

Svarīgs!Ārstēšanas neesamības gadījumā terminālā stadija notiek ļoti ātri, attīstoties nāvei.

Eritrēmija bērniem, pazīmes

Polycythemia vera ir retāk sastopama jaundzimušajiem un maziem bērniem. Ja bērnam ir slimības simptomi, tie norāda uz sekundāra procesa attīstību, kas var rasties šādu iemeslu dēļ:

• Hipoksija.
• Toksiska dispepsija.
• Feto - placentas nepietiekamība.

Svarīgs! Dvīņiem ģenētisku defektu dēļ tiek reģistrēta iedzimta policitēmija, kas izpaužas jau no dzimšanas.

Būtībā slimība izpaužas 2 bērna dzīves nedēļās.

Bērniem slimības stadija ir pilnīgi identiska kā pieaugušajiem, bet bērniem slimība ir daudz smagāka, attīstās smagas bakteriālas infekcijas, sirds defekti, kaulu smadzeņu skleroze, kas izraisa priekšlaicīgu nāvi. Policitēmijas ārstēšana ir tāda pati kā pieaugušajiem, kā aprakstīts tālāk.

Vaquez slimības diagnostika

Diagnozējot policitēmiju, tiek izmantots skaidri definēts diagnostikas plāns, kas ietver šādas darbības:

• Anamnētisko datu vākšana.
• Vizuālā pārbaude.
• Asins analīze, kurā jāiekļauj:
  • Sarkano asins šūnu un citu asins šūnu skaits.
  • Hematokrīts
  • Vidējais eritrocītu tilpums – MCV.
  • Vidējais hemoglobīna saturs eritrocītos ir MCH.
  • Vidējā hemoglobīna koncentrācija eritrocītos - MCHC.
  • Eritrocītu tilpuma sadalījuma platums – RDW.
  • Eritropoetīns asins serumā.
  • Asins molekulārā ģenētiskā pārbaude, lai noteiktu mutācijas.
• Vēdera dobuma orgānu ultraskaņas izmeklēšana.
• Bioķīmiskā asins analīze, īpaši urīnskābes noteikšanai, kuras līmeņa paaugstināšanās norāda uz podagras attīstību.
• Fibrogastroduodenoskopija.
• Vēdera dobuma CT skenēšana asinsvadu režīmā.
• Kaulu smadzeņu biopsija.
• Ārējās elpošanas funkciju novērtējums.
• Skābekļa un oglekļa dioksīda satura noteikšana asinīs.
• lielas artērijas.
• EchoCG.
• Vispārēja urīna analīze.

Lai noteiktu policitēmijas diagnozi, pēc visām manipulācijām tiek piemēroti noteikti kritēriji, pēc kuriem tiek veikta policitēmijas diagnoze:

• Lieli kritēriji:
  • Hemoglobīna līmenis virs 185 g/l vīriešiem un 165 g/l sievietēm, kā arī citas sarkano asinsķermenīšu masas palielināšanās pazīmes - hematokrīts >52% vīriešiem, >48% sievietēm.
  • JAK2V617F gēnu mutāciju noteikšana.
• Mazie kritēriji:
  • Panmieloze kaulu smadzeņu biopsijā ir eritroīdu, granulocītu un megakariocītu hematopoēzes līniju proliferācijas palielināšanās.
  • Zemas eritropoetīna vērtības.
  • Eritrocītu endogēno koloniju veidošanās bez eritropoetīna līdzdalības kaulu smadzeņu kultūru biopsijas paraugu izpētē.

Svarīgs! Diagnoze ir pilnībā apstiprināta, ja ir divi galvenie un viens mazāks kritērijs.

Ārstēšana

Pacientu ar policitēmiju ārstēšana notiek hematoloģijas nodaļā. Lai ārstētu šo stāvokli, tiek izmantoti šādi pasākumi:

• Asins nolaišana tiek veikta, lai samazinātu sarkano asins šūnu skaitu un hemoglobīna līmeni. Procedūra tiek veikta reizi 1–2 dienās, paņemot līdz 500 ml asiņu.
• Citoferēze ir asins izvadīšana caur īpašiem filtriem, ar kuru palīdzību tiek izvadīti daži sarkanie asinsķermenīši.
• Citostatisko līdzekļu uzņemšana - ciklofozāns, ciklofosfamīds, hidroksikarbamīds utt.
• Antitrombocītu terapija, izmantojot aspirīnu, dipiridamolu.
• Interferoni.
• Simptomātiska ārstēšana.

Svarīgs! Ir stingri aizliegts patstāvīgi ārstēt slimību bez medicīniskas iejaukšanās, kā arī izmantot apšaubāmas metodes un ārstēšanas veidus.

Policitēmijas ārstēšanā svarīga ir diēta, kas pilnībā izslēdz tādu pārtikas produktu uzņemšanu, kas palielina hematopoēzi. Ja rodas podagra, gaļu un zivis parasti var izslēgt no pacienta uztura un aizstāt ar augu pārtiku.

Kopumā ārstēšanas pamatā ir atšķirība starp primāro un sekundāro procesu, jo ar sekundāro policitēmiju vispirms tiek ārstēts stāvoklis, kas izraisīja eritrēmijas attīstību.

Komplikācijas

Policitēmiju raksturo liela tādu nopietnu komplikāciju iespējamība kā:

• Arteriālā hipertensija smagā formā.
• Hemorāģiskie insulti.
• Miokarda infarkts.
• Akūta mieloblastiskā leikēmija.
• Hroniska mieloleikoze.
• Eritromieloze.

Dažos gadījumos pat savlaicīgi uzsākta ārstēšana izraisa bīstamu situāciju attīstību, kas jebkurā brīdī var beigties ar nāvi.

Prognoze

Policitēmijas prognoze ir tieši atkarīga no tās veida, gaitas, savlaicīguma un ārstēšanas pareizības.

Svarīgs! Bez atbilstošas ​​ārstēšanas aptuveni 50% pacientu mirst pusotra gada laikā no diagnozes noteikšanas brīža.

Ar savlaicīgu ārstēšanu prognoze pacientiem ar eritrēmiju ir diezgan labvēlīga un liecina par 10 gadu dzīvildzi vairāk nekā 75% gadījumu.

Saturs

Hematologi zina, ka šo slimību ir grūti ārstēt un tai ir bīstamas komplikācijas. Policitēmijai raksturīgas izmaiņas asins sastāvā, kas ietekmē pacienta veselību. Kā patoloģija attīstās, kādi simptomi to raksturo? Uzziniet diagnostikas metodes, ārstēšanas metodes, medikamentus, pacienta dzīves prognozi.

Kas ir policitēmija

Vīrieši ir jutīgāki pret šo slimību nekā sievietes, biežāk slimo pusmūža cilvēki. Policitēmija ir autosomāli recesīva patoloģija, kurā dažādu iemeslu dēļ palielinās sarkano asins šūnu skaits asinīs. Slimībai ir citi nosaukumi - eritrocitoze, daudzasiņu, Vakesa slimība, eritrēmija, tās ICD-10 kods ir D45. Slimību raksturo:

• splenomegālija - ievērojams liesas izmēra pieaugums;
• palielināta asins viskozitāte;
• ievērojama leikocītu, trombocītu ražošana;
• cirkulējošā asins tilpuma (CBV) palielināšanās.

Policitēmija pieder hronisku leikēmiju grupai un tiek uzskatīta par retu leikēmijas veidu. Patiesā eritrēmija (vera policitēmija) ir sadalīta tipos:

• Primārā ir ļaundabīga slimība ar progresējošu formu, kas saistīta ar kaulu smadzeņu šūnu komponentu hiperplāziju - mieloproliferāciju. Patoloģija ietekmē eritroblastisko dīgļu, kas izraisa sarkano asins šūnu skaita palielināšanos.
• Sekundārā policitēmija ir kompensējoša reakcija uz hipoksiju, ko izraisa smēķēšana, kāpšana lielā augstumā, virsnieru audzēji un plaušu patoloģijas.

Vaquez slimība ir bīstama komplikāciju dēļ. Augstas viskozitātes dēļ tiek traucēta asinsrite perifērajos traukos. Urīnskābe izdalās lielos daudzumos. Tas viss ir pilns ar:

• asiņošana;
• tromboze;
• audu skābekļa badošanās;
• asinsizplūdumi;
• hiperēmija;
• asiņošana;
• trofiskās čūlas;
• nieru kolikas;
• čūlas kuņģa-zarnu traktā;
• nierakmeņi;
• splenomegālija;
• podagra;
• mielofibroze;
• dzelzs deficīta anēmija;
• miokarda infarkts;
• insults;
• nāvējošs.

Slimību veidi

Vaquez slimība, atkarībā no attīstības faktoriem, ir sadalīta tipos. Katrai no tām ir savi simptomi un ārstēšanas iezīmes. Ārsti uzsver:

• polycythemia vera, ko izraisa audzēja substrāta parādīšanās sarkanajās kaulu smadzenēs, kas izraisa sarkano asins šūnu ražošanas palielināšanos;
• sekundāra eritrēmija - tās cēlonis ir skābekļa bads, patoloģiski procesi, kas notiek pacienta ķermenī un izraisa kompensējošu reakciju.

Primārs

Slimību raksturo audzēja izcelsme. Primārā policitēmija - mieloproliferatīvais asins vēzis - rodas, ja tiek bojātas kaulu smadzeņu pluripotentās cilmes šūnas. Ja pacienta ķermenī ir slimība:

• paaugstinās eritropoetīna aktivitāte, kas regulē asins šūnu veidošanos;
• palielinās sarkano asins šūnu, leikocītu, trombocītu skaits;
• notiek mutācijas smadzeņu šūnu sintēze;
• notiek inficēto audu proliferācija;
• rodas kompensējoša reakcija uz hipoksiju - papildus palielinās sarkano asins šūnu skaits.

Ar šāda veida patoloģiju ir grūti ietekmēt mutācijas šūnas, kurām ir augsta dalīšanās spēja. Parādās trombotiski un hemorāģiski bojājumi. Vaquez slimībai ir attīstības pazīmes:

• izmaiņas notiek aknās un liesā;
• audi ir piepildīti ar viskozām asinīm, kurām ir nosliece uz asins recekļu veidošanos;
• attīstās pletorisks sindroms - ķiršu sarkana ādas krāsa;
• parādās smags nieze;
• paaugstinās asinsspiediens (BP);
• attīstās hipoksija.

Polycythemia vera ir bīstama tās ļaundabīgās attīstības dēļ, izraisot smagas komplikācijas. Šo patoloģijas formu raksturo šādi posmi:

• Sākotnēji – ilgst apmēram piecus gadus, ir asimptomātiska, liesas izmērs nemainās. BCC nedaudz palielinājās.
• Progresīvā stadija ilgst līdz 20 gadiem. To raksturo palielināts sarkano asins šūnu, trombocītu un leikocītu saturs. Tam ir divas apakšstadijas - bez izmaiņām liesā un ar mieloīdo metaplāziju.

Slimības pēdējai stadijai – posteritrēmiskajai (anēmijai) – raksturīgas komplikācijas:

• sekundārā mielofibroze;
• leikopēnija;
• trombocitopēnija;
• aknu, liesas mieloīdā transformācija;
• holelitiāze, urolitiāze;
• pārejoši išēmiski lēkmes;
• anēmija - kaulu smadzeņu noplicināšanas rezultāts;
• plaušu embolija;
• miokarda infarkts;
• nefroskleroze;
• leikēmija akūtā, hroniskā formā;
• smadzeņu asiņošana.

Sekundārā policitēmija (relatīvā)

Šo Vaquez slimības formu provocē ārēji un iekšēji faktori. Attīstoties sekundārajai policitēmijai, viskozas asinis ar palielinātu tilpumu piepilda traukus, izraisot asins recekļu veidošanos. Ar audu skābekļa badu attīstās kompensācijas process:

• nieres sāk intensīvi ražot hormonu eritropoetīnu;
• tiek aktivizēta sarkano asins šūnu aktīva sintēze kaulu smadzenēs.

Sekundārā policitēmija notiek divos veidos. Katram no tiem ir savas īpašības. Izšķir šādas šķirnes:

• stresa – izraisa neveselīgs dzīvesveids, ilgstoša pārslodze, nervu darbības traucējumi, nelabvēlīgi darba apstākļi;
• viltus, kurā kopējais sarkano asins šūnu, leikocītu, trombocītu skaits testos ir normas robežās, ESR palielināšanās izraisa plazmas tilpuma samazināšanos.

Cēloņi

Provocējošie faktori slimības attīstībai ir atkarīgi no slimības formas. Primārā policitēmija rodas sarkano kaulu smadzeņu audzēja neoplazmas rezultātā. Patiesās eritrocitozes iepriekšnoteicošie cēloņi ir:

• ģenētiski traucējumi organismā - tirozīna kināzes enzīma mutācija, kad aminoskābes valīns tiek aizstāts ar fenilalanīnu;
• iedzimta predispozīcija;
• kaulu smadzeņu vēzis;
• skābekļa trūkums - hipoksija.

Sekundāro eritrocitozes formu izraisa ārēji cēloņi. Vienlīdz svarīga loma attīstībā ir blakus slimībām. Provocējošie faktori ir:

• klimatiskie apstākļi;
• dzīvo augstos kalnos;
• sastrēguma sirds mazspēja;
• iekšējo orgānu vēža audzēji;
• plaušu hipertensija;
• toksisko vielu darbība;
• ķermeņa pārslodze;
• rentgena starojums;
• nepietiekama skābekļa piegāde nierēm;
• infekcijas, kas izraisa ķermeņa intoksikāciju;
• smēķēšana;
• slikta ekoloģija;
• ģenētiskās iezīmes – eiropieši biežāk slimo.

Vaquez slimības sekundāro formu izraisa iedzimti cēloņi - autonoma eritropoetīna ražošana, augsta hemoglobīna afinitāte pret skābekli. Ir arī iegūti faktori slimības attīstībai:

• arteriālā hipoksēmija;
• nieru patoloģijas - cistiski bojājumi, audzēji, hidronefroze, nieru artēriju stenoze;
• bronhu karcinoma;
• virsnieru audzēji;
• smadzenīšu hemangioblastoma;
• hepatīts;
• aknu ciroze;
• tuberkuloze.

Vaquez slimības simptomi

Slimību, ko izraisa sarkano asins šūnu skaita un asins tilpuma palielināšanās, izceļas ar raksturīgiem simptomiem. Viņiem ir savas īpašības atkarībā no Vaquez slimības stadijas. Novēro vispārējus patoloģijas simptomus:

• reibonis;
• redzes traucējumi;
• Kūpermena simptoms - gļotādas un ādas zilgana nokrāsa;
• stenokardijas lēkmes;
• apakšējo un augšējo ekstremitāšu pirkstu apsārtums, ko papildina sāpes un dedzināšana;
• dažādu lokalizāciju tromboze;
• smags ādas nieze, ko pastiprina saskare ar ūdeni.

Patoloģijai progresējot, pacientam rodas dažādas lokalizācijas sāpju sindromi. Tiek novēroti nervu sistēmas traucējumi. Slimību raksturo:

• vājums;
• nogurums;
• temperatūras paaugstināšanās;
• palielināta liesa;
• troksnis ausīs;
• aizdusa;
• samaņas zuduma sajūta;
• pletorisks sindroms - bordo-sarkana ādas krāsa;
• galvassāpes;
• vemšana;
• paaugstināts asinsspiediens;
• sāpes rokās no pieskaršanās;
• ekstremitāšu vēsums;
• acu apsārtums;
• bezmiegs;
• sāpes hipohondrijā, kaulos;
• plaušu embolija.

sākuma stadija

Slimību ir grūti diagnosticēt pašā tās attīstības sākumā. Simptomi ir viegli, līdzīgi kā saaukstēšanās vai vecāka gadagājuma cilvēku stāvoklis, kas atbilst vecumam. Pārbaužu laikā patoloģija tiek atklāta nejauši. Simptomi norāda uz eritrocitozes sākotnējo stadiju:

• reibonis;
• redzes asuma samazināšanās;
• galvassāpju lēkmes;
• bezmiegs;
• troksnis ausīs;
• pirkstu sāpīgums no pieskaršanās;
• aukstās ekstremitātes;
• išēmiskas sāpes;
• gļotādu virsmu un ādas apsārtums.

Izvērsts (eritrēmisks)

Slimības attīstību raksturo izteiktu paaugstinātas asins viskozitātes pazīmju parādīšanās. Tiek atzīmēta pancitoze - analīzēs esošo komponentu skaita palielināšanās - sarkanās asins šūnas, leikocīti, trombocīti. Progresīvo stadiju raksturo:

• ādas apsārtums līdz purpursarkaniem toņiem;
• telangiektāzija - precīzi asinsizplūdumi;
• akūtas sāpju lēkmes;
• nieze, kas pastiprinās, mijiedarbojoties ar ūdeni.

Šajā slimības stadijā tiek novērotas dzelzs deficīta pazīmes - šķelti nagi, sausa āda. Raksturīgs simptoms ir spēcīgs aknu un liesas lieluma palielinājums. Pacientu pieredze:

• gremošanas traucējumi;
• elpošanas traucējumi;
• arteriālā hipertensija;
• locītavu sāpes;
• hemorāģiskais sindroms;
• mikrotromboze;
• kuņģa, divpadsmitpirkstu zarnas čūlas;
• asiņošana;
• kardialģija - sāpes krūtīs kreisajā pusē;
• migrēna.

Progresīvā eritrocitozes stadijā pacienti sūdzas par apetītes trūkumu. Izmeklējumos atklājas akmeņi žultspūslī. Slimība ir atšķirīga:

• palielināta asiņošana no maziem griezumiem;
• sirds ritma un vadīšanas traucējumi;
• pietūkums;
• podagras pazīmes;
• sāpes sirdī;
• mikrocitoze;
• urolitiāzes simptomi;
• garšas, smaržas izmaiņas;
• zilumi uz ādas;
• trofiskās čūlas;
• nieru kolikas.

Anēmijas stadija

Šajā attīstības stadijā slimība nonāk terminālā stadijā. Organismam nepietiek hemoglobīna, lai normāli funkcionētu. Pacientam ir:

• ievērojama aknu palielināšanās;
• splenomegālijas progresēšana;
• liesas audu sabiezēšana;
• ar aparatūras izmeklēšanu – cicatricial izmaiņas kaulu smadzenēs;
• dziļo vēnu, koronāro, smadzeņu artēriju asinsvadu tromboze.

Anēmijas stadijā leikēmijas attīstība apdraud pacienta dzīvību. Šo Vaquez slimības stadiju raksturo aplastiskā dzelzs deficīta anēmija, kuras cēlonis ir hematopoētisko šūnu pārvietošana no kaulu smadzenēm ar saistaudiem. Šajā gadījumā tiek novēroti šādi simptomi:

• vispārējs vājums;
• ģībonis;
• gaisa trūkuma sajūta.

Šajā posmā, ja to neārstē, pacients ātri mirs. To izraisa trombotiskas un hemorāģiskas komplikācijas:

• insulta išēmiskā forma;
• plaušu embolija;
• miokarda infarkts;
• spontāna asiņošana – kuņģa-zarnu trakta, barības vada vēnas;
• kardioskleroze;
• arteriālā hipertensija;
• sirdskaite.

Slimības simptomi jaundzimušajiem

Ja auglim intrauterīnās attīstības periodā ir bijusi hipoksija, tā ķermenis, reaģējot uz to, sāk palielināt sarkano asins šūnu veidošanos. Provocējošais faktors eritrocitozes parādīšanos zīdaiņiem ir iedzimta sirds slimība un plaušu patoloģijas. Slimība izraisa šādas sekas:

• kaulu smadzeņu sklerozes veidošanās;
• par jaundzimušā imūnsistēmu atbildīgo leikocītu ražošanas traucējumi;
• infekciju attīstība, kas izraisa nāvi.

Sākotnējā stadijā slimība tiek atklāta pēc testu rezultātiem - hemoglobīna, hematokrīta un sarkano asins šūnu līmeņa. Patoloģijai progresējot, jau otrajā nedēļā pēc piedzimšanas tiek novēroti izteikti simptomi:

• mazulis raud, kad pieskaras;
• āda kļūst sarkana;
• palielinās aknu un liesas izmērs;
• parādās tromboze;
• ķermeņa masa samazinās;
• testi atklāj palielinātu sarkano asins šūnu, leikocītu un trombocītu skaitu.

Policitēmijas diagnostika

Saziņa starp pacientu un hematologu sākas ar sarunu, ārēju pārbaudi un anamnēzi. Ārsts noskaidro iedzimtību, slimības gaitas īpatnības, sāpju klātbūtni, biežu asiņošanu, trombozes pazīmes. Uzņemšanas laikā pacientam tiek diagnosticēts policitēmiskais sindroms:

• purpursarkans sārtums;
• intensīva mutes un deguna gļotādu krāsošana;
• ciāniska (zila) aukslēju krāsa;
• pirkstu formas izmaiņas;
• sarkanas acis;
• palpācija atklāj liesas un aknu lieluma palielināšanos.

Nākamais diagnozes posms ir laboratorijas testi. Indikatori, kas norāda uz slimības attīstību:

• sarkano asins šūnu kopējās masas palielināšanās asinīs;
• palielināts trombocītu, leikocītu skaits;
• ievērojams sārmainās fosfatāzes līmenis;
• liels daudzums B 12 vitamīna asins serumā;
• paaugstināts eritropoetīna līmenis sekundāras policitēmijas gadījumā;
• Siturācijas samazināšanās (asins piesātinājums ar skābekli) – mazāks par 92%;
• ESR samazināšanās;
• hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās līdz 240 g/l.

Patoloģijas diferenciāldiagnozei tiek izmantoti īpaši pētījumu un analīžu veidi. Tiek nodrošinātas urologa, kardiologa, gastroenterologa konsultācijas. Ārsts izraksta:

• bioķīmiskā asins analīze - nosaka urīnskābes, sārmainās fosfatāzes līmeni;
• radioloģiskā izmeklēšana - atklāj cirkulējošo sarkano asins šūnu skaita palielināšanos;
• krūšu kaula punkcija - kaulu smadzeņu savākšana no krūšu kaula citoloģiskai analīzei;
• trefīna biopsija - audu histoloģija no gūžas kaula, atklājot trīs līniju hiperplāziju;
• molekulārā ģenētiskā analīze.

Laboratorijas pētījumi

Policitēmijas slimību apstiprina hematoloģiskas izmaiņas asins parametros. Ir parametri, kas raksturo patoloģijas attīstību. Laboratorijas dati, kas norāda uz policitēmijas klātbūtni:

Rādītājs	Vienības	Nozīme
Hemoglobīns
Cirkulējošā sarkano asins šūnu masa
Eritrocitoze	šūnas/litrā
Leikocitoze		vairāk nekā 12x109
Trombocitoze		vairāk nekā 400 x 109
Hematokrīts
B 12 vitamīna līmenis serumā
Sārmainās fosfatāzes		vairāk nekā 100
Krāsu indikators

Aparatūras diagnostika

Pēc laboratorijas pārbaudēm hematologi izraksta papildu pārbaudes. Lai novērtētu vielmaiņas un trombohemorāģisko traucējumu attīstības risku, tiek izmantota aparatūras diagnostika. Pacients veic pētījumus atkarībā no slimības īpašībām. Pacientam ar policitēmiju tiek dota:

• Liesas, nieru ultraskaņa;
• sirds izmeklēšana - ehokardiogrāfija.

Aparatūras diagnostikas metodes palīdz novērtēt asinsvadu stāvokli, identificēt asiņošanas un čūlu klātbūtni. Iecelts:

• fibrogastroduodenoskopija (FGDS) – kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas gļotādu instrumentālā izpēte;
• Doplera ultraskaņa (USDG) kakla, galvas, ekstremitāšu vēnu traukiem;
• iekšējo orgānu datortomogrāfija.

Policitēmijas ārstēšana

Pirms terapeitisko pasākumu uzsākšanas ir nepieciešams noskaidrot slimības veidu un tās cēloņus - no tā ir atkarīgs ārstēšanas režīms. Hematologi saskaras ar šādu uzdevumu:

• primārās policitēmijas gadījumā novērst audzēja aktivitāti, ietekmējot audzēju kaulu smadzenēs;
• sekundārajā formā identificējiet slimību, kas izraisīja patoloģiju, un likvidējiet to.

Policitēmijas ārstēšana ietver rehabilitācijas un profilakses plāna sastādīšanu konkrētam pacientam. Terapija ietver:

• asins nolaišana, sarkano asins šūnu skaita samazināšana līdz normālam - ik pēc divām dienām no pacienta tiek ņemti 500 ml asiņu;
• fiziskās aktivitātes uzturēšana;
• eritocitoforēze – asiņu ņemšana no vēnas, kam seko filtrēšana un atgriešana pacientam;
• diēta;
• asins un to sastāvdaļu pārliešana;
• ķīmijterapija, lai novērstu leikēmiju.

Sarežģītās situācijās, kas apdraud pacienta dzīvību, tiek veikta kaulu smadzeņu transplantācija, splenektomija ir liesas noņemšana. Policitēmijas ārstēšanā liela uzmanība tiek pievērsta medikamentu lietošanai. Ārstēšanas shēma ietver šādu līdzekļu lietošanu:

• kortikosteroīdu hormoni - smagos slimības gadījumos;
• citostatiskie līdzekļi - Hidroksiurīnviela, Imifoss, kas samazina ļaundabīgo šūnu proliferāciju;
• prettrombocītu līdzekļi, asins šķidrinātāji - Dipiridamols, Aspirīns;
• Interferons, kas palielina aizsardzību un uzlabo citostatisko līdzekļu efektivitāti.

Simptomātiska ārstēšana ietver tādu zāļu lietošanu, kas samazina asins viskozitāti, novērš trombozi un asiņošanas attīstību. Hematologi izraksta:

• lai izslēgtu asinsvadu trombozi - Heparīns;
• smagai asiņošanai - aminokaproīnskābe;
• eritromelalģijas gadījumā - sāpes pirkstu galos - nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi - Voltaren, Indometacīns;
• niezošai ādai - antihistamīni - Suprastīns, Loratadīns;
• slimības infekciozās ģenēzes gadījumā - antibiotikas;
• hipoksisku iemeslu dēļ - skābekļa terapija.

Flebotomija vai eritrocitoferēze

Efektīva policitēmijas ārstēšana ir flebotomija. Veicot asins nolaišanu, samazinās cirkulējošo asiņu apjoms, samazinās sarkano asins šūnu skaits (hematokrīts), izzūd ādas nieze. Procesa iezīmes:

• pirms flebotomijas pacientam tiek ievadīts Heparīns vai Reopoliglucīns, lai uzlabotu mikrocirkulāciju un asins plūstamību;
• lieko noņem, izmantojot dēles, vai izdara iegriezumu, lai caurdurtu vēnu;
• vienā reizē tiek izņemts līdz 500 ml asiņu;
• procedūru veic ar intervālu no 2 līdz 4 dienām;
• hemoglobīns tiek samazināts līdz 150 g/l;
• hematokrīts tiek pielāgots līdz 45%.

Vēl viena policitēmijas ārstēšanas metode, eritrocitoferēze, ir efektīvāka. Ekstrakorporālās hemokorekcijas laikā no pacienta asinīm tiek izvadīti liekie sarkanie asinsķermenīši. Tas uzlabo hematopoētiskos procesus un palielina dzelzs patēriņu kaulu smadzenēs. Citoferēzes veikšanas shēma:

1. Tie rada apburto loku - pacienta abu roku vēnas ir savienotas ar īpašu ierīci.
2. Asinis tiek ņemtas no viena.P
3. Tas tiek izvadīts caur iekārtu ar centrifūgu, separatoru un filtriem, kur tiek noņemtas dažas sarkanās asins šūnas.
4. Attīrīto plazmu atdod atpakaļ pacientam un injicē otras rokas vēnā.

Mielosupresīva terapija ar citostatiskiem līdzekļiem

Smagos policitēmijas gadījumos, kad asins nolaišana nesniedz pozitīvus rezultātus, ārsti izraksta zāles, kas nomāc smadzeņu šūnu veidošanos un vairošanos. Ārstēšanai ar citostatiskiem līdzekļiem nepieciešamas pastāvīgas asins analīzes, lai uzraudzītu terapijas efektivitāti. Indikācijas ir faktori, kas pavada policitēmisko sindromu:

• viscerālas, asinsvadu komplikācijas;
• ādas nieze;
• splenomegālija;
• trombocitoze;
• leikocitoze.

Hematologi izraksta zāles, ņemot vērā testu rezultātus un slimības klīnisko ainu. Kontrindikācijas citostatiskajai terapijai ir bērnība. Policitēmijas ārstēšanai tiek izmantotas šādas zāles:

• mielobramols;
• Imifoss;
• Ciklofosfamīds;
• Alkeran;
• mielozāns;
• Hidroksiurīnviela;
• Ciklofosfamīds;
• mitobronitolu;
• Busulfāns.

Preparāti asins agregācijas stāvokļa normalizēšanai

Policitēmijas ārstēšanas mērķi: hematopoēzes normalizēšana, kas ietver asins šķidrā stāvokļa nodrošināšanu, to koagulāciju asiņošanas laikā un asinsvadu sieniņu atjaunošanu. Ārsti saskaras ar nopietnu zāļu izvēli, lai nekaitētu pacientam. Izrakstītās zāles, kas palīdz apturēt asiņošanu - hemostatiskie līdzekļi:

• koagulanti - Trombīns, Vikasols;
• fibrinolīzes inhibitori – Kontrikal, Ambien;
• asinsvadu agregācijas stimulatori – Kalcija hlorīds;
• zāles, kas samazina caurlaidību - Rutin, Adroxon.

Policitēmijas ārstēšanā liela nozīme ir antitrombotisku līdzekļu lietošanai, lai atjaunotu asins agregācijas stāvokli:

• antikoagulanti - Heparīns, Girudīns, Fenilīns;
• fibronolītiskie līdzekļi - streptolīze, fibrinolizīns;
• prettrombocītu līdzekļi: trombocīti - Aspirīns (Acetilsalicilskābe), Dipiridamols, Indobrufēns; eritrocīti - Reogluman, Reopoliglucin, Pentoxifylline.

Atveseļošanās prognoze

Kas sagaida pacientu, kuram diagnosticēta policitēmija? Prognozes ir atkarīgas no slimības veida, savlaicīgas diagnostikas un ārstēšanas, cēloņiem un komplikāciju rašanās. Vaquez slimībai tās primārajā formā ir nelabvēlīgs attīstības scenārijs. Dzīves ilgums ir līdz diviem gadiem, kas saistīts ar terapijas sarežģītību, augstu insultu, sirdslēkmes un trombembolisko seku risku. Izdzīvošanu var palielināt, izmantojot šādas ārstēšanas metodes:

• lokāla liesas apstarošana ar radioaktīvo fosforu;
• mūža flebotomijas procedūras;
• ķīmijterapija.

Labvēlīgāka prognoze sekundārajai policitēmijas formai, lai gan slimība var izraisīt nefrosklerozi, mielofibrozi un eritrocianozi. Lai gan pilnīga izārstēšana nav iespējama, pacienta mūžs tiek pagarināts uz ievērojamu laiku - vairāk nekā piecpadsmit gadiem, ja:

• pastāvīga hematologa uzraudzība;
• citostatiska ārstēšana;
• regulāra hemokorekcija;
• tiek veikta ķīmijterapija;
• novērst faktorus, kas provocē slimības attīstību;
• slimību izraisījušo patoloģiju ārstēšana.

Video

Vai tekstā atradāt kļūdu?
Izvēlieties to, nospiediet Ctrl + Enter un mēs visu izlabosim!

– hroniska hemoblastoze, kuras pamatā ir neierobežota visas mielopoēzes, pārsvarā eritrocītu, proliferācija. Klīniski policitēmija izpaužas ar smadzeņu simptomiem (smaguma sajūta galvā, reibonis, troksnis ausīs), trombohemorāģiskais sindroms (arteriāla un vēnu tromboze, asiņošana), mikrocirkulācijas traucējumi (ekstremitāšu aukstums, eritromelalģija, ādas un gļotādu hiperēmija). Diagnostikas pamatinformāciju iegūst, pētot perifērās asinis un kaulu smadzenes. Policitēmijas ārstēšanai tiek izmantota asins nolaišana, eritrocitaferēze un ķīmijterapija.

Galvenā informācija

Policitēmijas cēloņi

Pirms policitēmijas attīstības notiek mutācijas izmaiņas pluripotentajā hematopoētiskajā cilmes šūnā, kas rada visas trīs kaulu smadzeņu šūnu līnijas. Visbiežāk atklātā mutācija ir JAK2 tirozīna kināzes gēns ar valīna aizstāšanu ar fenilalanīnu 617. pozīcijā. Dažkārt, piemēram, ebrejiem, ir ģimenes saslimstība ar eritrēmiju, kas var liecināt par ģenētisku korelāciju.

Policitēmijas gadījumā kaulu smadzenēs ir 2 eritroīdu hematopoētisko prekursoru šūnu veidi: dažas no tām uzvedas autonomi, to proliferāciju neregulē eritropoetīns; citi, kā paredzēts, ir atkarīgi no eritropoetīna. Tiek uzskatīts, ka autonomā šūnu populācija ir nekas vairāk kā mutants klons - galvenais policitēmijas substrāts.

Patoģenēze

Eritrēmijas patoģenēzē galvenā loma ir pastiprinātai eritropoēzei, kas izraisa absolūtu eritrocitozi, asins reoloģisko un koagulācijas īpašību pasliktināšanos, liesas un aknu mieloīdo metaplāziju. Augsta asins viskozitāte izraisa tendenci uz asinsvadu trombozi un hipoksisku audu bojājumu, un hipervolēmija izraisa palielinātu asins piegādi iekšējiem orgāniem. Policitēmijas beigās tiek novērota hematopoēzes samazināšanās un mielofibroze.

Klasifikācija

Hematoloģijā ir 2 policitēmijas formas - patiesā un relatīvā. Relatīvā policitēmija attīstās ar normālu sarkano asins šūnu skaitu un samazinātu plazmas tilpumu. Šo stāvokli sauc par stresu vai viltus policitēmiju, un tas nav aplūkots šī raksta ietvaros.

Vera policitēmija (eritrēmija) pēc izcelsmes var būt primāra vai sekundāra. Primārā forma ir neatkarīga mieloproliferatīva slimība, kuras pamatā ir hematopoēzes mieloīdās līnijas bojājumi.

Sekundārā policitēmija parasti attīstās, palielinoties eritropoetīna aktivitātei; šis stāvoklis ir kompensējoša reakcija uz vispārēju hipoksiju un var rasties ar hroniskām plaušu patoloģijām, "ziliem" sirds defektiem, virsnieru audzējiem, hemoglobinopātijām, kāpjot augstumā vai smēķējot utt. Vera policitēmija savā attīstībā iziet 3 stadijas: sākotnējā, progresējošā un terminālis.

I posms(sākotnēji, asimptomātiski) – ilgst apmēram 5 gadus; ir asimptomātiska vai ar minimāli izteiktām klīniskām izpausmēm. Raksturīga mērena hipervolēmija, neliela eritrocitoze; Liesas izmērs ir normāls.

II posms(eritrēmisks, paplašināts) ir sadalīts divās apakšposmās:

• IA – bez liesas mieloīdās transformācijas. Tiek atzīmēta eritrocitoze, trombocitoze un dažreiz pancitoze; pēc mielogrammas - visu hematopoētisko mikrobu hiperplāzija, izteikta megakariocitoze. Eritrēmijas progresējošās stadijas ilgums ir 10-20 gadi.
• IIB – ar liesas mieloīdo metaplāziju. Hipervolēmija, hepato- un splenomegālija ir izteikta; perifērajās asinīs - pancitoze.

III posms(anēmisks, posteritrēmisks, termināls). Raksturīga anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, mieloīda aknu un liesas transformācija, sekundāra mielofibroze. Policitēmijas iespējamās sekas citās hemoblastozes.

Policitēmijas simptomi

Eritrēmija attīstās ilgu laiku, pakāpeniski, un to var nejauši atklāt asins analīžu laikā. Agrīnie simptomi, piemēram, smaguma sajūta galvā, troksnis ausīs, reibonis, neskaidra redze, vēsas ekstremitātes, miega traucējumi utt., bieži vien ir saistīti ar vecumu vai blakusslimībām.

Policitēmijas raksturīgākā pazīme ir pletoriskā sindroma attīstība, ko izraisa pancitoze un asins tilpuma palielināšanās. Par pārpilnību liecina telangiektāzija, ādas (īpaši sejas, kakla, roku un citu atvērtu vietu) un gļotādu (lūpu, mēles) ķiršsarkanā krāsa, sklēras hiperēmija. Tipiska diagnostikas pazīme ir Kūpermena zīme – cieto aukslēju krāsa paliek normāla, bet mīkstās aukslējas iegūst stagnējošu ciānisku nokrāsu.

Vēl viens raksturīgs policitēmijas simptoms ir ādas nieze, kas pastiprinās pēc ūdens procedūrām un dažkārt kļūst nepanesama. Īpašas policitēmijas izpausmes ietver arī eritromelalģiju - sāpīgu dedzinošu sajūtu pirkstu galos, ko papildina to hiperēmija.

Progresīvā eritrēmijas stadijā var rasties sāpīgas migrēnas, kaulu sāpes, kardialģija un arteriāla hipertensija. 80% pacientu ir mērena vai smaga splenomegālija; aknas palielinās nedaudz retāk. Daudzi pacienti ar policitēmiju atzīmē pastiprinātu smaganu asiņošanu, zilumu veidošanos uz ādas un ilgstošu asiņošanu pēc zoba ekstrakcijas.

Neefektīvas eritropoēzes sekas policitēmijas gadījumā ir urīnskābes sintēzes palielināšanās un purīna metabolisma pārkāpums. Tas atrod klīnisku izpausmi tā sauktās urātu diatēzes attīstībā - podagra, urolitiāze, nieru kolikas.

Komplikācijas

Mikrotrombozes un ādas un gļotādu trofikas traucējumu rezultāts ir kāju trofiskās čūlas, kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas. Biežākās komplikācijas policitēmijas klīnikā ir dziļo vēnu, mezenterisko asinsvadu, vārtu vēnu, smadzeņu un koronāro artēriju asinsvadu tromboze. Trombotiskās komplikācijas (PE, išēmisks insults, miokarda infarkts) ir galvenie nāves cēloņi pacientiem ar policitēmiju. Vienlaikus ar trombu veidošanos pacientiem ar policitēmiju ir nosliece uz hemorāģisko sindromu, attīstoties spontānai asiņošanai dažādās vietās (smaganu, deguna, no barības vada vēnām, kuņģa-zarnu trakta utt.).

Diagnostika

Diagnozē noteicošās ir policitēmijas raksturojošas hematoloģiskas izmaiņas. Asins analīzē konstatē eritrocitozi (līdz 6,5-7,5x10 12 /l), paaugstinātu hemoglobīna līmeni (līdz 180-240 g/l), leikocitozi (virs 12x10 9 /l), trombocitozi (virs 400x10 9 /l). Eritrocītu morfoloģija, kā likums, nemainās; ar pastiprinātu asiņošanu var konstatēt mikrocitozi. Uzticams eritrēmijas apstiprinājums ir cirkulējošo sarkano asins šūnu masas palielināšanās par vairāk nekā 32-36 ml/kg.

Lai pētītu kaulu smadzenes policitēmijas gadījumā, informatīvāk ir veikt trepanobiopsiju, nevis krūšu punkciju. Biopsijas parauga histoloģiskā izmeklēšana atklāj panmielozi (visu hematopoētisko mikrobu hiperplāziju), bet vēlākās policitēmijas stadijās - sekundāro mielofibrozi.

Lai novērtētu eritrēmijas komplikāciju attīstības risku, papildu laboratoriskie izmeklējumi (aknu funkcionālie testi, vispārēja urīna analīze) un instrumentālie pētījumi (nieru ultraskaņa, ekstremitāšu vēnu ultraskaņa, ehokardiogrāfija, galvas un kakla asinsvadu ultraskaņa , FGDS utt.) tiek veiktas. Ja pastāv trombohemorāģisku un vielmaiņas traucējumu draudi, nepieciešamas konsultācijas ar attiecīgiem speciālistiem: neirologu, kardiologu, gastroenterologu, urologu.

Policitēmijas ārstēšana

Lai normalizētu bcc apjomu un samazinātu trombozes komplikāciju risku, pirmais pasākums ir asins nolaišana. Asins eksfūzijas tiek veiktas 200-500 ml apjomā 2-3 reizes nedēļā, kam seko izņemtā asins tilpuma papildināšana ar sāls šķīdumu vai reopoliglucīnu. Biežas asins nolaišanas sekas var būt dzelzs deficīta anēmijas attīstība. Asins nolaišanu policitēmijas gadījumā var veiksmīgi aizstāt ar eritrociteferēzi, kas ļauj no asinsrites izvadīt tikai sarkano asinsķermenīšu masu, atgriežot plazmu.

Izteiktu klīnisku un hematoloģisku izmaiņu gadījumā, attīstoties asinsvadu un iekšējo orgānu komplikācijām, viņi izmanto mielosupresīvu terapiju ar citostatiskiem līdzekļiem (busulfānu, mitobronitolu, ciklofosfamīdu utt.). Dažreiz tiek veikta radioaktīvā fosfora terapija. Lai normalizētu asins agregācijas stāvokli, koagulogrammas kontrolē tiek noteikts heparīns, acetilsalicilskābe, dipiridamols; asinsizplūdumiem ir indicēta trombocītu pārliešana; urātu diatēzei - allopurinols.

Prognoze

Eritrēmijas gaita ir progresējoša; slimība nav pakļauta spontānai remisijai un spontānai izārstēšanai. Pacienti ir spiesti visu mūžu atrasties hematologa uzraudzībā un iziet hemoeksfūzijas terapijas kursus. Ar policitēmiju ir augsts trombembolisku un hemorāģisku komplikāciju risks. Policitēmijas pārvēršanās leikēmijā sastopamība ir 1% pacientiem, kuri nav tikuši ārstēti ar ķīmijterapiju, un 11-15% tiem, kuri saņem citotoksisku terapiju.

Abdulkadirovs K. M., Šuvajevs V. A., Martiņkevičs I. S., Šihbabajeva D. I.

Federālā valsts budžeta iestāde "Federālās medicīnas un bioloģijas aģentūras Krievijas hematoloģijas un transfuzioloģijas pētniecības institūts", Sanktpēterburga

MŪSDIENAS KONCEPCIJAS PAR POLITĒMIJAS DIAGNOSTIKU UN ĀRSTĒŠANU

Abdulkadirovs K. M., Šuvajevs V. A., Martiņkevičs I. S., Šihbabajeva D. I.

Krievijas Hematoloģijas un transfuzioloģijas pētniecības iestāde, Sanktpēterburga, Krievijas Federācija

MODERNĀS POLITĒMIJAS DIAGNOZES UN ĀRSTĒŠANAS KONCEPCIJAS

Policitēmija (PV) ir reta slimība, jaunatklāto pacientu skaits gadā ir aptuveni 1 uz 100 000 iedzīvotāju. Sinonīmi, kas iepriekš izmantoti, lai aprakstītu šo slimību: patiesa eritrēmija, sarkanā eritrēmija, Vakesa slimība utt.

IP patoģenēzes pamatā ir defekts asinsrades cilmes šūnā, kam seko somatiska mutācija Janus kināzes gēnā citokīnu receptoriem, izraisot mieloīdo hematopoētisko līniju, galvenokārt eritrocītu, proliferāciju ar asinsvadu trombozes un trombembolijas attīstības risku. Ilgstoša hematopoētisko šūnu proliferācija izraisa fibrozi un aktīvo kaulu smadzeņu aizstāšanu ar kolagēna šķiedrām - sekundāras postpolicitēmiskas mielofibrozes attīstību. Dažiem pacientiem var notikt tālāka slimības progresēšana blastu transformācijas fāzē.

Pateicoties pēdējos gados sasniegtajam progresam IP molekulāri ģenētisko mehānismu atšifrēšanā, ir būtiski uzlabojusies diagnostika un radīta jauna zāļu klase ar patoģenētisku iedarbību.

Rakstā ir sniegts sistematizēts algoritms pacientu ar policitēmiju ārstēšanai, ņemot vērā jaunāko informāciju par progresu diagnostikā un ārstēšanā, ar visu diagnostikas un terapijas posmu aprakstu.

ATSLĒGVĀRDI: polycythemia vera, algoritms, trombozes riska prognozēšanas rādītājs, ruksolitinibs.

Vera policitēmija (PV) - reta slimība, kuras sastopamība ir aptuveni 1 uz 100 000 iedzīvotāju gadā. Sinonīmi, kas iepriekš tika izmantoti PV, ir Erythremia vera, Red erythremia, Vaquez slimība utt.

PV patoģenēze, kuras pamatā ir cilmes šūnu defekts ar sekojošu somatisko mutāciju citokīnu receptoru Janus kināzes gēnā, kas izraisīja mieloīdo šūnu līnijas proliferāciju, īpaši eritroīdu, ar asinsvadu trombotisku un trombembolisku komplikāciju risku. Ilgstoša cilmes šūnu ptoliferācija izraisa fibrozi un kaulu smadzeņu aizstāšanu ar kolagēna šķiedrām - postpolicitēmisku mielofibrozi. Dažiem pacientiem slimība var progresēt ar blastisku transformāciju.

Pateicoties nesenajiem panākumiem molekulāri ģenētisko PV mehānismu atšifrēšanā, PV diagnostika ir ievērojami uzlabojusies; tika izstrādāta arī jauna zāļu klase ar patogēnu iedarbību.

Rakstā ir ietverts rūpīgs PV pārvaldības algoritms, kas tika sistematizēts ar informāciju par jaunākajiem sasniegumiem PV diagnostikā un ārstēšanā.

ATSLĒGVĀRDI: polycythemia vera, algoritms, trombozes riska skala, ruksolitinibs.

IEVADS

Vera policitēmija (PV) ir hronisks mieloproliferatīvs audzējs, kam raksturīgi cilmes šūnu bojājumi. Slimību pavada somatiska mutācija Janus kināzes gēnā (JAK2) citokīnu receptoriem, un tā izpaužas kā mieloīdās hematopoētiskās līnijas proliferācija ar iespējamu ekstramedulāras hematopoēzes attīstību, trombotiskas komplikācijas un postpolicitēmiskas mielofibrozes vai blastu transformācijas iznākumu.

Sinonīmi, kas iepriekš izmantoti, lai aprakstītu šo slimību: patiesa eritrēmija, sarkanā eritrēmija, Vakesa slimība utt. Visizplatītākais nosaukums ir polycythemia vera (PV), kas norāda uz nepieciešamību pēc diferenciāldiagnozes ar sekundārajām eritrocitozēm.

Pirmo reizi IP kā neatkarīgu slimību 1892. gadā aprakstīja Luiss Anrī Vakess, kurš, pētot sirds slimības, aprakstīja cianozes formu ar pastāvīgu eritrocitozi. 1903. gadā Viljams Oslers ierosināja, ka slimības cēlonis viņa aprakstītajā pacientu grupā ir kaulu smadzeņu aktivitātes palielināšanās. 1951. gadā Viljams Damešeks identificēja mieloproliferatīvu slimību grupu ar līdzīgu patoģenēzi, tostarp IP, un raksturoja klasisko IP gaitu ar mielofibrozes iznākumu. Kopš 1967. gada tiek organizēta Polycythemia Vera Study Group (PVSG), kas ir starptautisks metodiskais centrs diagnostikas kritēriju izstrādei un ārstēšanas rezultātu sistematizēšanai. Datu uzkrāšanās ļāva Pasaules Veselības organizācijas (PVO) ekspertu grupai 2000. un 2008. gadā precizēt IP diagnozes kritērijus. 2005. gadā atklājot JAK2V617F mutācijas lomu mieloproliferatīvo jaunveidojumu patoģenēzē, tika panākts ievērojams progress slimības attīstības mehānismu izpratnē un mērķtiecīgu zāļu izveidē, kas jau ir pierādījušas savu efektivitāti un drošību klīniskajos pētījumos.

IP ir reta (bāreņu) slimība. Iekšzemes iedzīvotāju epidemioloģisko datu par saslimstību un izplatību nav. Literāri dati par

saslimstības rādītāji, par kuriem ziņots no ārvalstu reģistriem, ir aptuveni 1-1,9: 100 000 iedzīvotāju. Pašlaik tiek pārskatītas klasiskās idejas par vidējo vecumu slimības sākumā – 60–70 gadi. Molekulāro ģenētisko defektu līdzdalības atklāšana slimības patoģenēzē (mutācijas JAK2 gēnos) ir būtiski uzlabojusi diagnozes kvalitāti un dod iespēju atklāt slimību jauniem pacientiem.

Tradicionāli saslimstība ar PV vīriešiem ir biežāka nekā sievietēm (1,5-2,0: 1).

Analizējot desmit gadu saslimstības dinamiku, IP ikgadējā primārā saslimstība Sanktpēterburgā bija robežās no 0,5 līdz 1,15 un vidēji bija 0,83 uz 100 000 iedzīvotāju gadā; vidējais vecums diagnozes noteikšanas brīdī bija 59 gadi (diapazons no 20 līdz 86 gadiem); Dzimumu attiecība bija 145 sievietes un 107 vīrieši (1,4:1).

Patoģenētiski IP ir klonāls mieloproliferatīvs process, kas attīstās ļaundabīgas transformācijas rezultātā agrīnos hematopoētiskos prekursoros, kam seko somatiska mutācija Janus kināzes gēnā citokīnu receptoriem. Pastiprināta mieloīdo hematopoētisko līniju, galvenokārt eritrocītu, proliferācija pakāpeniski izraisa ekstramedulārās hematopoēzes (splenomegālijas) perēkļu veidošanos, asinsvadu trombozes un trombembolijas attīstības risku. Ilgstošu patoloģisko hematopoētisko šūnu proliferāciju pavada fibroze un aktīvo kaulu smadzeņu aizstāšana ar kolagēna šķiedrām - sekundāras postpolicitēmiskās mielofibrozes attīstība. Dažiem pacientiem bojājumu uzkrāšanās genomā un turpmāka slimības progresēšana beidzas blastu transformācijas fāzē.

PV noteicošais faktors ir punktveida mutācijas noteikšana eritropoetīna receptora JAK2V617F Janus kināzes gēnā vai citi ģenētiski traucējumi 1AK-8TAT signalizācijas ceļā (JAK2 gēna 12. eksons, JIK gēns, BOS gēni utt.). ).

Kopējā PV dzīvildze ir vidēji aptuveni 20 gadi, tādējādi lielākajai daļai pacientu tas nerada būtisku dzīves ilguma ierobežojumu. Jauniem pacientiem (ar slimības sākumu

<50 gadi) ar vidējo kopējo dzīvildzi 23 gadi, kopējais paredzamais dzīves ilgums ir samazināts trombozes attīstības, progresēšanas līdz mielofibrozei un blastiskās transformācijas dēļ. Galvenais iemesls, kas izraisa invaliditāti un saīsinātu dzīves ilgumu pacientiem ar IP, ir tendence uz trombozi un trombemboliju. Klīniski nozīmīgas trombozes attīstības iespējamība gadā atkarībā no riska faktoriem rodas 1,8% - 10,9% pacientu. Turklāt pat jauniem pacientiem kumulatīvais trombozes attīstības risks ir 14%, ja PV ilgums ir desmit gadi. Ar ilgstošu slimības gaitu sekundārā postpolicitēmijas mielofibroze attīstās apmēram 0,5% gadā. Slimības progresēšanas iespējamība blastu fāzē ir 0,34% gadā pirmajos 5 slimības gados, palielinoties līdz 1,1% gadā, ja slimība ilgst vairāk nekā 10 gadus.

Pēdējos gados ir panākts būtisks progress IP attīstības molekulāri ģenētisko mehānismu atšifrēšanā, kas ļāvis izveidot jaunu zāļu klasi - Janus kināzes inhibitorus, kuru patoģenētiskā iedarbība ir pierādījusi labu efektivitāti un drošību. klīniskajos pētījumos.

Mūsdienu IP terapijas mērķis šobrīd ir asinsvadu negadījumu profilakse, slimības progresēšanas ierobežošana un simptomu mazināšana, uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti.

Precīza un savlaicīga diagnostika un regulāra ārstēšanas uzraudzība, izmantojot klīniskās, morfoloģiskās un molekulārās ģenētiskās izpētes metodes, ir nosacījums, lai pareizi prognozētu slimības gaitu un sasniegtu terapijas maksimālu efektivitāti.

Rakstot šo darbu, izmantoti pašmāju un ārvalstu autoru pētījumu rezultāti. Mēs apkopojām savu pieredzi 252 pacientu ar policitēmiju diagnostikā un ārstēšanā, kas novēroti Krievijas Hematoloģijas un transfuzioloģijas pētniecības institūtā.

Šajā darbā ir sniegts algoritms pacientu ar IP diagnostikai un ārstēšanai, pamatojoties uz mūsu pašu daudzu gadu pieredzi IP pacientu ārstēšanā, jaunākajiem PVO un Eiropas Leikēmijas ārstēšanas organizācijas (ELN) ieteikumiem. Tas aptver arī jautājumus, kas saistīti ar dažādu IP ārstēšanas metožu adekvātu izmantošanu, lai uzlabotu pacientu dzīves kvalitāti, palielinātu dzīves ilgumu, kā arī viņu sociālo un darba rehabilitāciju.

ETIOLOĢIJA UN PATOĢĒZE

IP iemesls pašlaik nav zināms. Visticamāk sarežģītā slimības ģenēze ir tad, kad nosliece uz slimību tiek realizēta ārēju faktoru ietekmē, kas ietekmē neskartu genomu un izraisa šūnas ļaundabīgu audzēju. Pacientu ar hronisku mieloproliferatīvu audzēju (CMPN) radinieku klātbūtnē var rasties iedzimta nosliece uz slimību. Relatīvais PV attīstības risks pacientu ar CMPN radiniekiem ir 5,7 (95% TI 3,5–9,1), un to var saistīt ar JAK2 gēna 46/1 ha-lotipa nēsāšanu. Viens no galvenajiem punktiem IP patoģenēzē tiek uzskatīts par 1AK-8TAT signalizācijas ceļa aktivizēšanu, ko izraisa Janus kināzes gēna mutācija citokīnu receptoriem JAK2 617. pozīcijā, kas noved pie fenilalanīna aizstāšanas. ar valīnu - JAK2V617F

Vai retāk JAK2 eksonā 12, vēl retāk tiek novērota JAKSTAT signalizācijas ceļa aktivācija, kas saistīta ar Janus kināzes fosforilācijas inhibīcijas zudumu LNK gēna SH2B3 proteīna mutācijas dēļ starp kodoniem 208 un 234 vai mutācijām. citokīnu signālu slāpētāju SOC saimes gēnos, visbiežāk SOC3 jeb CpG vietu hipermetilācija SOC1 un SOC3 gēnos. Pēc tam var rasties mutācijas citos gēnos: EZH2 un TET2, ieskaitot epiģenētiskos mehānismus.

Pašlaik nav skaidra skaidrojuma dažādu nosoloģisko formu attīstībai, aktivizējot vienu un to pašu JAK-STAT signalizācijas ceļu: policitēmija vera (PV), primārā mielofibroze (PMF) vai esenciālā trombocitēmija (ET). Šīs parādības izskaidrošanai ir ierosinātas vairākas patoģenētiskas hipotēzes:

Mutāciju nesēji ir dažādas cilmes šūnas dažādām slimībām;

Dažādi mutanta JAK2V617F aktivitātes līmeņi nosaka īpašu slimības fenotipu - mutācijas slodzes teoriju;

Pacienta specifiskais genotips ir iedzimta predispozīcija;

Molekulārie notikumi pirms 1AK2 gēna mutācijas rašanās;

Nemutācijas faktoru ieguldījums ir epiģenētiskie mehānismi, mikroRNS patoloģiskā ekspresija utt.

Primārais genoma bojājums, kas izraisa ļaundabīgu audzēju PV, nav zināms, lai gan lielākajai daļai (95%) pacientu ar PV ir JAK2V617F punktu mutācija signāla pārveidotāja kināzes gēnā (JAK2) ar citokīnu receptoriem vai, retāk, 12. eksonā. JAK2 (4%) . Lai gan šīm mutācijām ir specifiskas IP, tām ir sekundāra ģenēze ģenētisko notikumu ķēdē.

1afīnkināze ir nereceptoru tirozīna kināžu ģimenes loceklis. Mutācija izraisa 1849 nukleotīda O^T aizstāšanu, kas

Pirmo reizi evolūcijas izteiksmē Ianhin kināzes parādās primitīvos akordos. Zīdītājiem 1AK kināzes saimi pārstāv četri proteīni: 1AK1, 1AK2, 1AK3 un TYK2. Pašlaik JAK2V617F mutācija ir aprakstīta ne tikai PV, bet arī citos mieloīdos audzējos. Tomēr viņa nekad

savukārt noved pie fenilalanīna aizstāšanas ar valīnu JAK2 gēna 14. eksonā 617. kodonā. Molekulas satur aptuveni 1100 aminoskābes ar kopējo masu 120-140 kDa (1. att.). Strukturāli tie sastāv no septiņiem homologiem reģioniem, kas veido četrus domēnus: kināzi (JH1), pseidokināzi (JH2), domēnu ar Sarc onkoproteīna homoloģiju (SH2), FERM domēnu. Pirmais domēns (JH1) no molekulas ogļhidrātu gala ir tipiska tirozīna kināze ar katalītisko aktivitāti un ir ļoti līdzīga epidermas augšanas faktora tirozīna kināžu katalītiskajam domēnam, nākamais domēns (JH2) ir strukturāli līdzīgs tirozīna kināzes domēnam. , bet trūkst katalītiskās aktivitātes un veic darbību regulējošas funkcijas. Šī iezīme divu līdzīgu apgabalu veidā deva nosaukumu visai ģimenei, kas veltīta seno romiešu dievam Janusam, kuram bija divas sejas. SH2 domēns atvieglo citu proteīnu saistīšanos ar JAK, FERM domēns atrodas molekulas aminoskābju galā un mijiedarbojas ar transmembrānas proteīniem – dažu citokīnu receptoriem, regulējot JAK kināzes aktivitāti.

Karboksila gals

netika noteikts pacientiem ar limfātisko audu audzējiem, epitēlija audzējiem un sarkomām. Atbilstošos proteīnus kodējošo gēnu lokalizācija un specifisku citokīnu līdzdalība signalizācijas ceļos ir dota tabulā. 1.

1. attēls. JAK2 struktūra un punktu mutāciju atrašanās vieta, kas izraisa tā neatkarīgu gēnu aktivāciju.

1. tabula.

Gēnu lokalizācija un citokīnu signalizācijas ceļi, iesaistot Janus kināzes

Janus kināzes nosaukums Gēnu lokalizācija (hromosoma/roka/reģions) Citokīni, kas mijiedarbojas ar Janus kināzi

JAK1 1p31.3 IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-15, IL-21, onkostatīns M, leikēmiju inhibējošais faktors (LIF), ciliārais neitrotrofiskais faktors ( CNF), G-CSF, interferoni

JAK2 9p24 IL-3, IL-6, IL-11, onkostatīns M, leikēmijas inhibējošais faktors (LIF), ciliārais neitrotrofiskais faktors (CNF), gamma interferonam līdzīgi citokīni (eritropoetīns, augšanas hormons, prolaktīns, trombopoetīns)

JAK3 19p13.1 IL-1, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

TYK2 19p13.2 IL-12, baktēriju lipopolisaharīdi

Šūnu līmenī 1amsh kināzes atrodas citozolā un ir lokalizētas netālu no endosomām un šūnu membrānas netālu no citokīnu receptoriem. IR kināžu saimes olbaltumvielas ir iesaistītas daudzu procesu regulēšanā. Viens no nozīmīgākajiem ir citokīnu signāla pārraide kodolā, lai stimulētu proliferāciju caur 1AK-8TAT signalizācijas ceļu, kas shematiski parādīts attēlā. 2. Aktivizējoties citokīnu receptoram, notiek tā konformācijas struktūras izmaiņas, kas izraisa divu 1AA kināžu auto- un/vai transfosforilāciju. Savukārt α-kināzes fosforilē citokīnu receptora intracelulāro daļu. 8TAT proteīni saistās ar citokīnu receptoru fosforilētajām daļām, un tos arī fosforilē 1Am kināzes. 8TAT proteīnu saistīšanās ar fosforu ļauj tiem veidot aktīvos dimērus, kas, iekļūstot kodolā, regulē gēnu ekspresiju. Tiek pieņemts, ka tieši šis ceļš ir pamatā signāla pārraidei no citokīnu receptoriem caur 1AK2-kināzi mielopoēzes prekursoru šūnās un nosaka hronisku mieloproliferatīvu jaunveidojumu vispārējo patoģenēzi. Viens no galvenajiem patoģenēzes momentiem bieži ir punktveida mutācijas rašanās JAK2 gēna 1849. pozīcijā, guanīna aizstāšanas veidā ar timīnu, kā rezultātā fenilalanīns tiek pārveidots par valīnu 617. kodonā gēna regulējošā domēnā. III2-pseidokināzes proteīns 1AK2. Tā rezultātā notiek neatkarīga Janus kināzes aktivizēšana un otro vēstnešu fosforilēšanās, ja nav receptoru stimulācijas. Šīs izmaiņas noved pie aktivizēšanas

1AK-8TAT signalizācijas ceļš un palielināta mieloīdās līnijas proliferācija.

JAK2V617F mutācija ir atrodama pluripotentajās cilmes šūnās - bieži sastopamās mielo- un limfopoēzes prekursoros, tomēr, lai aktivizētu proliferāciju pa 1AK-8TAT signālu ceļu, nepieciešama koekspresija ar I tipa citokīnu receptoriem: eritropoetīnu, granulocītu koloniju stimulējošu faktoru. trombopoetīns. Šis fakts izskaidro, ka JAK2V617F klātbūtnē izolēta mieloīdo sērijas hiperplāzija rodas, ja limfopoēzē nav izmaiņu, neskatoties uz tās pašas JAK2 gēna mutācijas klātbūtni limfoīdās šūnās.

Salīdzinot JAK2V617F mutantu klonu raksturlielumus pacientiem ar vera policitēmiju (PV), primāro mielofibrozi (PMF) un ET, tika konstatēts, ka JAK2V617F mutāciju homozigotas pārnēsāšanas biežums PV un PMF bija 30%, salīdzinot ar 2-4. % ET. Turklāt JAK2V617F heterozigotu biežums saskaņā ar citu pētījumu ir 67, 8% PV un 57, 6% ET. Pētot JAK2V617F alēlo slodzi, izmantojot kvantitatīvo reālā laika PCR pacientu grupā ar hroniskām mieloproliferatīvām neoplazmām (CMPN), izrādījās, ka lielākā slodze bija pacientiem ar PV (48±26%), starpposma PMF (72). ±24%), zemākais ET (26 ±15%). Iegūtie rezultāti veidoja pamatu CMPN attīstības “mutācijas slodzes” teorijai: dažādus CMPN nozoloģiskā varianta fenotipus: PV, PMF vai ET nosaka dažādas alēlija pakāpes.

slodze JAK2V617F un rezultātā atšķirīga 1AK-8TAT signalizācijas ceļa aktivizēšana.

Mutācijas gēnos EZH2 (gēns histona metiltransferāzes katalītiskajai vienībai) un TET2 (TET enzīms ir iesaistīts 5-metilcitozīna pārvēršanā par 5-hidroksimetilcitozīnu), kas pavada JAK2 mutācijas PV attiecīgi 3% un 16% gadījumu. , ieviest epiģenētiskus traucējumus transkripcijas regulēšanā . Šo un citu (ASXL1, CBL, GON1/2, IKZF1 u.c.) slimību transformējošo mutāciju pievienošana var izraisīt blastu transformāciju (5. att.). Slimības morfoloģiskais substrāts (blasti) dažāda veida blastu krīzēs pēc transformācijas var saturēt JAK2 gēna mutācijas vai arī nesaturēt tās. Hematopoēzes hiperplāzija PV var būt saistīta ar patoloģisku citokīnu veidošanos, kas izraisa sekundāru iekaisumu un izmaiņas kaula stromā.

nav smadzeņu. Šajā mehānismā iesaistītie citokīni pārveido augšanas faktora beta mieloīdo priekšteču (TGF-P), trombocītu izcelsmes augšanas faktoru (PDGFR) un asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF), kas var izraisīt sekundāras mielofibrozes, osteosklerozes un angioģenēzes attīstību. Citokīnu, kemokīnu un metaloproteināžu patoloģiska ražošana var piedalīties neitrofilu, monocītu un megakariocītu perversā starpšūnu mijiedarbībā, izraisot CD34+ mieloīdo prekursoru un endotēlija šūnu izdalīšanos perifērajās asinīs, veidojot ekstramedulāras hematopoēzes, galvenokārt mieloīdās metaplāzijas, perēkļus. liesa. Šo izmaiņu ilgtermiņa ietekmes rezultāts var būt slimības pāreja uz postpolicitēmijas mielofibrozes fāzi.

2. attēls. JAK-STAT signalizācijas ceļa diagramma.

3. attēls. CMPN molekulāri ģenētiskā patoģenēze (pielāgota PV).

Molekulārie ģenētiskie notikumi PV izraisa JAK-STAT signalizācijas ceļa aktivizāciju neatkarīgi no ārējo stimulu ietekmes, kas izpaužas mieloīdo līniju (eritrocītu, granulocītu, megakariocītu) proliferācijā. Tā rezultātā palielinās sarkano asins šūnu, granulocītu, trombocītu skaits un perifēro asiņu hemoglobīna līmenis, kas izraisa asins sabiezēšanu un palielina trombozes un asiņošanas risku. Nozīmīgākie faktori trombozes patoģenēzē PV ir šādi: eritrocitoze, trombocitoze, trombocītu struktūras un darbības traucējumi, leikocītu aktivācija.

Saikne starp eritrocitozi un paaugstinātu hematokrītu ar trombozes risku nav tik skaidra. In vitro ir pierādīts, ka hematokrīta līmenis ir galvenais asins viskozitātes noteicošais faktors. Tomēr in vivo liela nozīme ir asins plūsmas ātrumam un arteriālajam skābekļa piesātinājumam. Ar paaugstinātu hematokrītu, kā paredzēts, samazinās asins plūsmas ātrums smadzeņu asinsvados; PV gadījumā tas ir saistīts ne tikai ar paaugstinātu asins viskozitāti, bet arī ar samazinātu asins plūsmas ātrumu smadzeņu asinsvados saskaņā ar paaugstināta skābekļa spriedze. Piemēram, plaušu slimību un hipoksijas gadījumā asinsvadi ir paplašināti hiperkapnijas dēļ, un rezultātā smadzeņu asinsrite samazinās mazāk nekā PV. Pārvietojas

sarkanās asins šūnas traukā notiek gar asins plūsmas asi ar trombocītu pārvietošanu plazmas sienas zonā ar maksimālo sānu hemodinamiskā spiediena efektu. Palielinoties hematokrītam, asins plūsmas plazmas zona sašaurinās, kas izraisa vairāk trombocītu mijiedarbības gan ar endotēliju, gan citām asins šūnām. Augstākais sānu hemodinamiskais spiediens, kas salīdzināms ar aksiālo spiedienu, tiek novērots arteriolās un kapilāros, bet venozajā sistēmā tas ir daudz zemāks. Pie augsta sānu spiediena mainās trombocītu receptori, kas izraisa pastiprinātu glikoproteīna Ib receptoru saistīšanos ar fon Vilebranda faktoru un pēc trombocītu aktivācijas ar glikoproteīna IIb/IIIA receptoriem. Ar augstu hematokrītu un nelielu plazmas zonas izmēru pastiprināta aktivēto trombocītu mijiedarbība savā starpā izraisa trombozi uz iepriekšējās asinsvadu patoloģijas fona.

Pašam trombocītu līmenim nav tiešas statistiski nozīmīgas korelācijas ar trombozes biežumu.

Tomēr augsta riska pacientiem trombocītu līmeņa samazināšana līdz mazākam par 400 x 109/l ar zāļu terapiju var samazināt trombozes biežumu. Tomēr joprojām nav skaidrs, vai tas ir saistīts tikai ar trombocītu līmeņa pazemināšanos vai mielosupresiju.

Lai novērtētu trombocītu kvalitatīvās un strukturālās izmaiņas PV, parasti klīniskajā praksē tiek veikti trombocītu agregācijas pētījumi. Diemžēl, neskatoties uz šo pētījumu biežajiem neparastajiem atklājumiem (samazināta vai palielināta agregācija), šo rezultātu klīniskā korelācija ar trombozes vai asiņošanas risku ir niecīga. Visbiežāk tiek novērota primārās vai sekundārās agregācijas samazināšanās ar adrenalīnu un/vai ADP un samazināta reakcija uz kolagēnu, lai gan agregācija ar arahidonskābi paliek neskarta. Var novērot arī spontānu trombocītu agregāciju. Uzglabāšanas granulu trūkums ir raksturīga trombocītu pazīme visās CIPN. Atšķirība no iedzimta deficīta ir tāda, ka deficīta cēlonis nav ražošanas samazināšanās, bet gan palielināta patēriņa dēļ - degranulācija pastāvīgas trombocītu aktivācijas rezultātā. Trombocītu aktivācijas pazīmes CIPN ir arahidonskābes metabolītu koncentrācijas palielināšanās plazmā un urīnā, alfa granulu proteīni un aktivācijas marķieri uz trombocītu membrānas (p-selektīns, trombospondīns, fibrinogēna receptori, glikoproteīns IIb/IIIa). Arahidonskābes metabolisma traucējumi hroniskas MPN gadījumā izraisa pastāvīgu tromboksāna A2 koncentrācijas palielināšanos, kas ir spēcīgs vazokonstriktors un trombocītu agregācijas stimulators. To apstiprina nelielu acetilsalicilskābes devu lietošanas efektivitāte, kas samazina mikrocirkulācijas traucējumu klīniskās izpausmes un trombozes risku PV. CMPN gadījumā tiek novēroti vairāki proteīnu un receptoru ekspresijas traucējumi uz trombocītu membrānas: samazinās adrenerģisko receptoru, glikoproteīnu Ib un IIb/IIIa skaits, savukārt palielinās glikoproteīna IV ekspresija, īpaši pacientiem, kuri ir cietuši. tromboze.

Empīriski pierādīts, ka patoloģisko leikocītu klona aktivācijas nozīme trombozes patoģenēzē PV mazina trombozes risku.

lietojot mielosupresīvus līdzekļus. Pētījumi ir parādījuši biežu neitrofilu aktivāciju PV, par ko liecina augsts endotēlija bojājumu un koagulācijas aktivācijas marķieru līmenis. Arī PV gadījumā tika konstatēts lielāks cirkulējošo leikocītu un trombocītu agregātu skaits, salīdzinot ar kontrolēm. Šo agregātu skaits korelēja ar trombocītu līmeni, p-selektīna un trombospondīna pozitīvu trombocītu procentuālo daudzumu un glikoproteīna IV ekspresiju. Mikrocirkulācijas traucējumu vai trombozes klātbūtne ir saistīta arī ar lielāku leikocītu-trombocītu agregātu skaitu.

PV asiņošanas patoģenēze ietver dažādu iemeslu kombināciju: trombocītu struktūras un funkcijas traucējumi un iegūts sekundārais fon Vilebranda sindroms. Trombocītu struktūras un funkcijas traucējumi, ko izraisa PV transformēto šūnu patoloģiskā klona proliferācija, visbiežāk izpaužas kā proteīnu un receptoru ekspresijas absolūtā daudzuma un relatīvās attiecības uz membrānas izmaiņām, kā arī uzglabāšanas granulu trūkums, kas saistīts ar to izsīkumu uz pastāvīgas trombocītu aktivācijas fona. Sekundārā fon Vilebranda sindroma cēloņi ir fon Vilebranda faktora koncentrācijas samazināšanās, ko izraisa tā saistīšanās ar pārmērīgu trombocītu skaitu. Ir noteikta saistība starp trombocītu līmeni un fon Vilebranda faktora lielo multimēru samazināšanos, kas ir precīzāks rādītājs nekā tā antigēna vai astotā faktora līmeņa noteikšana.

Neskatoties uz dažādiem cēloņiem, sekundārā sindroma klīniskās izpausmes ir līdzīgas fon Vilebranda slimības izpausmēm. Sekundārais fon Vilebranda sindroms tiek novērots arī ar reaktīvu hipertrombocitozi

Hipertrombocitozes vadošo lomu sekundārā fon Vilebranda sindroma patoģenēzē gan CMPN, gan reaktīvos apstākļos apstiprina tās izpausmju atvieglošana citoreduktīvās terapijas laikā.

KLĪNISKĀS IZPAUSMES

Dažiem pacientiem, īpaši slimības sākuma stadijā, sūdzību var nebūt. Galvenie IP simptomi ir saistīti ar pārpilnības (pārpilnības) un traucējumu izpausmēm

asinsrite (mikrocirkulācijas traucējumi un tromboze). Visbiežāk sastopamās sūdzības par 252 pacientiem, kas novērotas RosNI-IGT, ir norādītas tabulā. 2.

2. tabula

Vera policitēmijas klīniskās izpausmes slimības diagnozes laikā

Simptomu biežums, % no kopējā pacientu skaita (n) (n=252)

Pārpilnība 85% (215)

Galvassāpes 60% (151)

Vājums 27%(68)

Ādas nieze 21% (55)

Locītavu sāpes 7% (18)

Eritromelalģija 5% (13)

Tromboze 11%(28)

Nav simptomu 3% (8)

Biežākie slimības simptomi:

Safenveida vēnu paplašināšanās un ādas krāsas izmaiņas. Ādas un gļotādu raksturīgā nokrāsa rodas virspusējo asinsvadu pārplūšanas dēļ ar asinīm un to plūsmas ātruma palēnināšanos. Tā rezultātā lielākajai daļai hemoglobīna ir laiks pārveidoties samazinātā formā. Uz pacienta ādas ir skaidri redzamas izvirzītas, paplašinātas, pietūkušas vēnas, īpaši kakla rajonā. Ar policitēmiju ādai ir sarkani ķiršu krāsa, īpaši izteikta uz atvērtām ķermeņa daļām - uz sejas, kakla, rokām. Mēle un lūpas ir zilgani sarkanas, acis šķiet asiņainas (acu konjunktīva ir hiperēmija). Mīksto aukslēju krāsa tiek mainīta, saglabājot parasto cieto aukslēju krāsu (Kūpermena simptoms).

Galvassāpes, koncentrēšanās traucējumi, reibonis, vājums ir mikrocirkulācijas traucējumu izpausmes smadzeņu asinsvados. Asinsrites pasliktināšanās orgānos izraisa pacienta sūdzības par nogurumu, galvassāpēm, reiboni, troksni ausīs, asiņu pieplūdumu galvā, nogurumu, elpas trūkumu, mirgojošus plankumus acu priekšā, neskaidru redzi. Pacienti var pamanīt to pastiprināšanos karstā laikā un fizisko aktivitāšu laikā - apstākļi, kas izraisa dehidratāciju. Pozitīvs efekts tiek novērots, dzerot ūdeni (kam pacienti bieži to nēsā līdzi), acetilsalicilskābi.

Asinsspiediena paaugstināšanās ir asinsvadu gultnes kompensējoša reakcija

lai palielinātu asins viskozitāti. Ir iepriekšējas sirds patoloģijas (hipertensija, koronārā sirds slimība) izpausme vai tās gaitas pasliktināšanās. Sirds mazspējas un kardiosklerozes progresēšanas ātrums palielinās.

Ādas nieze. Ādas nieze tiek novērota ievērojamai daļai pacientu un ir raksturīga IP pazīme. Nieze pastiprinās pēc peldes siltā ūdenī, kas, domājams, ir saistīts ar histamīna, serotonīna un prostaglandīnu izdalīšanos.

Eritromelalģija ir nepanesamas dedzinošas sāpes roku un kāju pirkstu galos, ko pavada ādas apsārtums un purpursarkanu cianotisku plankumu parādīšanās. Eritromelagiju rašanās ir izskaidrojama ar traucētu mikrocirkulāciju uz paaugstināta hematokrīta un trombocītu skaita fona, kā arī mikrotrombu parādīšanos kapilāros. Šo pieņēmumu apstiprina acetilsalicilskābes lietošanas labā ietekme.

Artralģija - līdz 20% pacientu sūdzas par pastāvīgām sāpēm locītavās. Locītavu sāpes var izraisīt traucēta mikrocirkulācija paaugstinātas asins viskozitātes dēļ, bet var būt arī sekundāras podagras simptoms. Urīnskābes līmeņa paaugstināšanās PV rodas pārmērīga šūnu masas daudzuma iznīcināšanas rezultātā, kā rezultātā palielinās purīna bāzu - DNS degradācijas produktu - apmaiņa.

Rezultātā iegūtā hiperurikēmija var izpausties ar tipisku podagras klīnisko ainu - locītavu sāpēm ar artrītu, urolitiāzi, urīnskābes (tofi) nogulsnēšanos ārpus locītavu.

Sāpes apakšējās ekstremitātēs. Pacienti ar i IP (varikozas vēnas, obliterējošs endarterīts utt.).

Splenomegālija un hepatomegālija, kas izpaužas kā smaguma sajūta hipohondrijā un ātra sāta sajūta pēc ēšanas, ir bieži sastopams IP simptoms. Atšķirībā no aknu slimībām liesa PV ir palielināta ievērojami vairāk nekā aknas. Sākotnējā slimības fāzē aknu un liesas palielināšanos izraisa pārmērīga asins piegāde. Pēc tam, attīstoties ekstramedulārās hematopoēzes (mieloīdās metaplāzijas) perēkļiem, splenomegālijas smagums pakāpeniski palielinās.

Čūlu attīstība divpadsmitpirkstu zarnā un kuņģī. 10-15% pacientu var novērot divpadsmitpirkstu zarnas, retāk kuņģa, čūlu klātbūtni, kas saistīta ar mazo asinsvadu trombozi un trofiskiem traucējumiem gļotādā, kas noved pie tā spēka samazināšanās. gļotādas barjeru un Helicobacter pylori iekļūšanu.

Asins recekļu rašanās asinsvados. Pirmajos slimības gados galvenie IP riski ir tromboze un trombembolija uz esošās sirds un asinsvadu patoloģijas un aterosklerozes fona. Iepriekš asinsvadu tromboze un embolija bija galvenie PV nāves cēloņi. Pacientiem ir tendence veidot asins recekļus, jo palielinās

asins viskozitāte, trombocitoze un izmaiņas asinsvadu sieniņās. Tas noved pie asinsrites traucējumiem apakšējo ekstremitāšu, smadzeņu, koronāro un liesas asinsvadu vēnās. Leikocitoze un trombocitoze var izraisīt mikrocirkulācijas traucējumus un trombozes attīstību. Trombozes rašanās PV vienmēr ir slimības izpausmju un vairāku trombozes riska faktoru mijiedarbības rezultāts (4. att.). Faktorus, kas veicina trombozes attīstību, var iedalīt divās grupās:

Slimības izraisītie faktori: trombocitoze, leikocitoze, leikocītu un trombocītu aktivācija, leikocītu un trombocītu mijiedarbība, trombocītu bioķīmiskās un funkcionālās anomālijas, asins koagulācijas faktoru aktivācija, JAK2V617F mutācijas klātbūtne un augsta alēļu slodze;

Individuālie pacienta faktori: vecums, trombozes vēsture, kardiovaskulāru komplikāciju attīstības risks, iedzimti ģenētiski faktori (trombofilija).

Neskatoties uz stimulētās trombocītu agregācijas aktivitātes samazināšanos PV, ievērojami palielinās to skaits, kas izraisa to daudzkārtēju mijiedarbību savā starpā un leikocītiem, kas izraisa spontānu agregāciju. Nosakot diagnozi, trombozes klātbūtne tiek atzīmēta 12-39% pacientu ar PV. Pēc tam IP laikā tromboze attīstās vēl 10,3% -25% pacientu. Klīniski nozīmīgas trombozes attīstības iespējamība svārstās no 1,8% līdz 10,9% pacientu gadā atkarībā no riska faktoriem. Turklāt pat jauniem pacientiem kumulatīvais trombozes risks ir 14%, ja PV ilgums ir desmit gadi. Tajā pašā laikā nāves gadījumu īpatsvars pacientiem ar PV ar trombozi svārstās no 11% līdz 70%.

4. attēls. Trombozes riska faktori PV.

PV gadījumā artēriju tromboze rodas biežāk nekā vēnu tromboze. Salīdzinot ar esenciālo trombocitēmiju (ET), tromboze PV biežāk rodas cerebrovaskulārajā sistēmā, koronārajos vai vēdera asinsvados, savukārt ET gadījumā biežāk rodas mikrocirkulācijas traucējumi. Lielo asinsvadu trombozes, kas ir galvenie invaliditātes un nāves cēloņi, saskaņā ar rašanās biežuma samazināšanos izplatās šādi: visbiežāk rodas smadzeņu asinsrites sistēmas traucējumi (insults un pārejošas išēmiskas lēkmes), tad miokarda infarkts un oklūzija. perifēro artēriju. Lielākā daļa vēnu trombozes PV rodas apakšējo ekstremitāšu vai plaušu vēnu sistēmās. Tāpat, salīdzinot ar populāciju ar PV, daudz biežāk (līdz 10%) vēnu trombozes struktūrā rodas vēdera dobuma asinsvadu (portālo un aknu vēnu) tromboze, kuras simptomus ir grūti diagnosticēt, īpaši, ja šī tromboze. ir pirmā nediagnosticēta PV klīniskā izpausme.

Pacientu grupā ar vārtu un aknu vēnu trombozi bez acīmredzama iepriekšēja iemesla CMPN kā trombozes cēlonis tiek konstatēts 31-53% pacientu, un tas notiek biežāk gados jauniem pacientiem. Ja nav skaidra vēdera vēnu trombozes cēloņa (aknu karcinoma vai ciroze), ir jāveic JAK2V617F mutācijas skrīnings.

Vecums ir atkārtoti pierādīts trombozes riska faktors. Biežums

Trombozes biežums PV pacientiem līdz 40 gadu vecumam ir 1,8% gadā, tiem, kas vecāki par 70 gadiem, tas palielinās līdz 5,1% gadā.Cits pētījums parādīja, ka relatīvais trombozes risks PV pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem vecums ir 8 ,6 reizes lielāks nekā pacientiem līdz 60 gadu vecumam. Trombozes vēsture ir neatkarīgs prognostisks faktors recidivējošas trombozes attīstībai un kopā ar vecumu nosaka indikācijas citoreduktīvās terapijas uzsākšanai. Pacientiem ar PV, kuriem anamnēzē bija tromboze, to recidīvs attīstījās 26,5% gadījumu, savukārt pirmo reizi tromboze bija tikai 17,3% pacientu. Trombozes anamnēzē un vecuma virs 60 gadiem kombinācija palielina trombozes risku līdz 17,3.

Arī kardiovaskulāro patoloģiju riska faktoru klātbūtne (smēķēšana, cukura diabēts, sirds mazspējas pazīmes) statistiski nozīmīgi ietekmē trombozes attīstības iespējamību PV. Pēdējos gados ir plaši pētīti iedzimti un iegūti trombofīli stāvokļi kā trombozes riska faktori PV gadījumā. Tika pētīta dabisko antikoagulantu (antitrombīna, proteīna C, proteīna 8) iedarbība; polimorfisms V faktora, protrombīna, metilēntetrahidrofolāta reduktāzes gēnos; iegūtie stāvokļi (anti-kardiolipīna antivielas (lupus antikoagulants), homocisteīns utt.). Ir pierādīts, ka pacientiem ar vēnu trombozi V faktora Leiden mutācija tiek konstatēta ievērojami biežāk (16%), salīdzinot ar pacientiem bez trombozes (3%). Šīs mutācijas pārnēsāšanas biežums arī korelēja ar pārciesto trombožu skaitu: 3,6% pacientiem bez trombozes, 6,9% pacientiem ar vienu trombozes epizodi un 18,1% pacientiem ar recidivējošu trombozi. Vairāki pētījumi liecina, ka pacientiem ar CMPN ir paaugstināts homocisteīna līmenis. Tomēr saistība starp arteriālo trombozi un paaugstinātu homocisteīna līmeni tika parādīta tikai vienā pētījumā.

Asiņošana. Līdz ar paaugstinātu asins recēšanu un trombu veidošanos PV gadījumā 1,7-20% pacientu var rasties smaganu asiņošana un paplašinātas barības vada vēnas. Hemorāģiskais sindroms var būt nāves cēlonis 3,1 līdz 11% PV nāves gadījumu. Turklāt, ja pēdējos gados, pateicoties terapeitisko iespēju paplašināšanai, PV mirstība no trombozes ir pakāpeniski samazinājusies,

bet samazinās, ar asiņošanu saistītā mirstība saglabājas stabila. Masveida asiņošanas un nāves iespējamība ar tām ir attiecīgi 0,8% un 0,15% gadā. Hemorāģiskais sindroms IP galvenokārt skar ādu un gļotādas un var izpausties kā ekhimoze, deguna un smaganu asiņošana un menorāģija. Kuņģa-zarnu trakta asiņošana bieži ir saistīta ar acetilsalicilskābes lietošanu, tā notiek retāk, bet ir masīva un prasa hospitalizāciju un asins komponentu pārliešanu. Šāda veida asiņošana ir saistīta ar kvantitatīviem vai kvalitatīviem trombocītu defektiem, kas radušies bojāta klona izplatīšanās un/vai sekundārā fon Vilebranda sindroma rezultātā. Neskatoties uz to, ka hemorāģiskais sindroms PV tiek novērots ar nozīmīgu hipertrombocitozi, tieša korelācija

nav nekādas saistības starp trombocītu skaitu un asiņošanas risku. Dažos gadījumos asiņošana PV ir saistīta ar trombotiskām komplikācijām, varikozām vēnām ar portāla hipertensiju. Arī hemorāģisko sindromu var izraisīt prettrombocītu līdzekļu un antikoagulantu lietošana.

Biežākās klīniskās izpausmes 252 pacientiem ar IP, kuru diagnoze tika noteikta RosNIIGT, bija: pārpilnība (85%), galvassāpes un reibonis (60%), vājums (27%), nieze (21%), locītavu sāpes. (7%), eritromelalģija (5%) (2. tabula). Trombotiskās komplikācijas pētījuma pacientu grupā reģistrētas 11,1% pacientu (16 arteriālās un 13 vēnu trombozes). Miokarda infarkti tika novēroti 3,6% pacientu un akūti cerebrovaskulāri traucējumi - 5,2% pacientu. Dažādas intensitātes asiņošana tika novērota 2,4% pacientu.

MORFOLOĢISKĀS UN LABORATORIJAS IZPAUSMES

Slimības sākumā klīniskajā asins analīzē sarkano asins šūnu skaits un hemoglobīna līmenis ir mēreni palielināts ar normālu balto asins šūnu un trombocītu līmeni. Analizējot mūsu pašu pieredzi, izolēta eritrocitoze tika novērota 19,0% pacientu ar PV. Hemoglobīna līmenis PV sākumā, biežāk sievietēm, var palikt normas robežās, maskējoties ar vienlaicīgu dzelzs deficītu. Mēs novērojām šo situāciju 3,2% pacientu ar IP.

Pēc tam cirkulējošo eritrocītu masa pakāpeniski palielinās (palielinās eritrocītu skaits, hemoglobīna līmenis un hematokrīts). Asinīs, palielinoties leikocītu skaitam, palielinās tajos esošā transkobalamīna-1 koncentrācija, kas saistīta ar B12 vitamīnu. Kaulu smadzenēs notiek aktīvo un taukaino kaulu smadzeņu attiecības izmaiņas pret visu mieloīdās hematopoēzes asnu paplašināšanos. Pētot mielokariocītu koloniju veidošanās spēju, tiek novērota spontāna šūnu koloniju augšana barotnē bez augšanas faktoru pievienošanas - JAK-STAT signalizācijas ceļa šūnu proliferācijas neatkarīgas aktivācijas īstenošana. Citoķīmiskā izmeklēšana parādīja normālu neitrofilu sārmainās fosfatāzes aktivitātes līmeni. Akūtās fāzes indikatori (fibrinogēns,

C-reaktīvais proteīns utt.) un LDH, kā likums, paliek normas robežās. Koagulogrammas rādītāji bieži var norādīt uz plazmas hipokoagulāciju - fibrinogēna, fon Vilebranda faktora līmeņa samazināšanos, kam var būt vai nu kompensējošs raksturs, vai arī to izraisa plazmas koagulācijas faktoru sorbcija uz trombocītiem asinsvadu gultnē. Instrumentālās izpētes metodes (Doplera ultraskaņa, datortomogrāfija un magnētiskās rezonanses attēlveidošana, scintigrāfija) var norādīt uz trombozes un trombembolijas sekām, no kurām dažas var rasties subklīniski. Ar turpmāku slimības attīstību perifērajās asinīs palielinās leikocītu skaits neitrofilu dēļ, pakāpeniski palielinoties pa kreisi, palielinās trombocitoze un palēninās ESR. Kaulu smadzenēs kopējo trīs līniju hiperplāziju sauc par panmielozi. Liesas un aknu izmērs palielinās, sākotnēji liekās šūnu masas uzkrāšanās un pēc tam to mieloīdās metaplāzijas dēļ.

Attīstoties ekstramedulārās hematopoēzes perēkļiem, perifērajās asinīs parādās nenobriedušas granulocītu šūnas, eritroblasti; imūnfenotipēšana atklāj CD34 pozitīvas šūnas.

Kaulu smadzeņu retikulīna un kolagēna fibrozes attīstība noved pie slimības pārejas uz postpolicitēmiskās mielofibrozes stadiju. Asins analīzē hemoglobīna līmenis pazeminās līdz normai, un tad attīstās anēmija. Leikocītu līmenis var palielināties vai, gluži pretēji, samazināties, leikocītu formulā nobīde pa kreisi palielinās, līdz parādās blastu formas. Trombocītu skaits var arī palielināties, bet pēc tam samazināties, attīstoties trombocitopēnijai un hemorāģisko komplikāciju riskam. LDH līmenis palielinās kā audzēja progresēšanas marķieris. Citokīnu sekrēcijas profila izmaiņas izraisa to pro-iekaisuma frakcijas (audzēja nekrozes faktora alfa, interleikīna-6 uc) palielināšanos, parādoties audzēja intoksikācijas simptomiem. Hepatosplenomegālijas smagums palielinās līdz ar portāla hipertensijas veidošanos ar tās klīniskajām un laboratoriskajām izpausmēm - hepatorenālo mazspēju.

PV gadījumā nav identificēti specifiski citoģenētiskie marķieri, nelielai daļai pacientu tiek konstatētas hromosomu anomālijas. Visbiežāk tiek konstatētas 20. hromosomas un 9. trisomijas garās rokas dzēšanas. IP pārejot uz postpolicitēmiskās mielofibrozes stadiju, palielinās kariotipa aberāciju biežums - 1. hromosomas garās rokas daļēja vai pilnīga trisomija tiek konstatēta 70% pacientu, un to var veidot ģenētiskais materiāls 1, 6, 7, 9, 13, 14, 15, 16, 19 un Y hromosomas. Tiek pieņemts, ka šīs izmaiņas ir savstarpēji saistītas ar leikēmisko efektu, ko izraisa ilgstoša citostatisko līdzekļu iedarbība.

Molekulārie ģenētiskie marķieri ir ļoti specifiski PV: JAK2V617F mutācija tiek atklāta 95% pacientu ar PV, retāk (4%) mutācijas ir 12. eksonā.

JAK2 gēns. Retos gadījumos tiek novērotas mutācijas LNK proteīna 8H2B3 gēnā, starp kodoniem 208 un 234, vai mutācijas BOS citokīnu signālu supresoru saimes gēnos, visbiežāk BOS3, vai CpG vietu hipermetilāciju BOS1 un BOS3 gēnos. Progresējot slimībai un veidojoties postpolicitēmiskai mielofibrozei, mutācijas var parādīties citos gēnos: EZH2 3% un TET2 16% pacientu, ieskaitot epiģenētiskos mehānismus.

Tipisks kaulu smadzeņu histoloģiskais izskats PV ir visu trīs mieloīdo līniju proliferācija ar ievērojamu megakariocītu skaita palielināšanos. Imūnhistoķīmiskā krāsošana atklāj acidofiliski iekrāsotas neitropoēzes šūnas, bazofīlos kodolu eritropoēzes prekursorus un izkliedētas dažāda lieluma megakariocītu kopas. Attīstoties postpolicitēmiskajai mielofibrozei, tiek novērota šūnu skaita samazināšanās ar dažām izkliedētām eritropoēzes saliņām, patoloģiskiem megakariocītiem un ievērojamu kaulu smadzeņu stromas struktūru paplašināšanos. Specifiska krāsošana parāda kolagēna un retikulīna saišķu veidošanos ar osteosklerozes veidošanos un atsevišķiem izkliedētiem megakariocītiem (5. att.).

Viena no galvenajām KMPN diagnostikas metodēm ir fibrozes pakāpes histoloģiskais novērtējums kaulu smadzenēs saskaņā ar Eiropas patologu konsensa standarta skalu kaulu smadzeņu šūnu un fibrozes novērtēšanai. Kaulu smadzeņu mikrofotogrāfijas, kas atbilst dažādām skalas pakāpēm, ir parādītas attēlā. 6. PV hroniskā fāzē atšķirībā no postpolicitēmiskās mielofibrozes un PMF fibrozes pakāpei nevajadzētu būt lielākai par MB-1.

5. attēls. Kaulu smadzeņu mikrofotogrāfijas policitēmijas gadījumā (PV A, B-hroniskā fāze; C, D-postpolicitēmiskā mielofibroze).

MF-0 retas retikulīna šķiedras bez krustojumiem, kas atbilst normālām kaulu smadzenēm;

MF-1 ir vaļīgs retikulīna tīkls ar daudziem krustojumiem, īpaši perivaskulārajās zonās;

MF-2 difūzs retikulīna blīvuma pieaugums ar pārmērīgiem krustojumiem

6. attēls. Kaulu smadzeņu mikrogrāfijas, Eiropas konsenss (A - N¥-0; B

dažkārt ar fokusa kolagēna veidojumiem un/vai fokālu osteosklerozi;

MF-3 difūzs retikulīna blīvuma pieaugums ar pārmērīgiem krustojumiem ar kolagēna saišķiem, kas bieži vien ir saistīts ar nozīmīgu osteosklerozi.

atbilst dažādām skalas pakāpēm > - Ш-1; V - Sh-2; G — Sh-3).

POLICITĒMIJAS VUE KLASIFIKĀCIJA

Iekšzemes hematoloģijā ir četri IP attīstības klīniskie posmi, kas saistīti ar slimības patoģenēzi.

I posms - sākotnējais. Šajā posmā kaulu smadzeņu hiperplāzija notiek bez fibrozes pazīmēm, perifērajās asinīs pārsvarā palielinās cirkulējošo sarkano asins šūnu masa. Klīniskās izpausmes ir pārpilnība, akrocianoze, eritromelalģija, ādas nieze pēc ūdens procedūrām (roku mazgāšanas, dušas, vannas). Asins viskozitātes palielināšanās izraisa asinsspiediena paaugstināšanos - hipertensijas gaitas pasliktināšanos ar antihipertensīvo zāļu efektivitātes samazināšanos vai simptomātiskas arteriālas hipertensijas rašanos. Pasliktinās arī koronāro sirds slimību, cerebrovaskulāro slimību un citu patoloģisku stāvokļu gaita, kas saistīta ar traucētu mikrocirkulāciju. Hematologa pārbaudes iemesls šajā posmā bieži ir hemoglobīna līmeņa un sarkano asins šūnu skaita palielināšanās citu slimību klīniskās asins analīzes vai profilaktiskās izmeklēšanas laikā.

11A stadija - eritrēmiska (paplašināta) bez liesas mieloīdās metaplāzijas. Perifērajās asinīs papildus eritrocitozei tiek novērota nozīmīga neitrofilija, dažreiz ar leikocītu formulas nobīdi uz atsevišķiem mielocītiem, bazofīliju un trombocitozi. Kaulu smadzenēs ir visu trīs mieloīdo līniju kopējā hiperplāzija ar izteiktu megakariocitozi, un ir iespējama sākotnējā retikulīna fibroze. Šajā posmā nav ekstramedulārās hematopoēzes perēkļu, un hepatosplenomegāliju izraisa liekās šūnu masas sekvestrācija. Pateicoties izteiktākām asins parametru novirzēm, trombozes biežums ir lielāks, un to raksturs ir smagāks, salīdzinot ar iepriekšējo stadiju. Bieži IP diagnoze šajā posmā tiek noteikta pēc trombotisku komplikāciju rašanās.

II B stadija - eritrēmiska (paplašināta) ar liesas mieloīdo metaplāziju. Šajā posmā aknās un liesā parādās ekstramedulārās hematopoēzes perēkļi, to progresējoša palielināšanās notiek uz stabila perifēro asiņu skaita vai pat neliela daudzuma samazināšanās fona.

sarkanās asins šūnas un trombocīti sekundārā hipersplenisma rezultātā. Leikocītu formulā pakāpeniski palielinās nobīde pa kreisi un palielinās granulocītu sērijas nenobriedušo šūnu īpatsvars. Kaulu smadzenēs fibroze palielinās līdz izteiktai retikulīna un kolagēna fibrozei. Pakāpeniska asins skaita samazināšanās neatkarīgi no medikamentu ietekmes norāda uz pāreju uz III stadiju IP.

III stadija - postpolicitēmiska mielofibroze (anēmija). Ar osteosklerozes attīstību kaulu smadzenēs palielinās kolagēna fibroze. Mielopoēzes nomākums izraisa pakāpenisku hemoglobīna līmeņa pazemināšanos, leikopēniju un trombocitopēniju. Klīniskajā attēlā dominē anēmiski un hemorāģiski sindromi, ko papildina infekcijas komplikācijas un audzēja intoksikācijas simptomi.

Vēl viens IP iznākuma variants ir slimības blastu transformācija un blastu krīzes attīstība. Pēc dažu autoru domām, ķīmijterapijas kā ierobežojošas terapijas izmantošana var palielināt šīs transformācijas risku. Blast krīze PV var attīstīties de novo vai pēc sekundāra mielodisplastiskā sindroma attīstības.

Ar ilgstošu slimības gaitu var rasties sekundāra postpolicitēmiska mielofibroze. Slimības progresēšanas iespējamība blastu fāzē ir 0,34% gadā pirmajos 5 slimības gados, palielinoties līdz 1,1% gadā, ja slimība ilgst vairāk nekā 10 gadus. Pacientiem ar PV, kas novērots RosNIIGT, pēcpolicitēmijas mielofibrozes sastopamība 10 gadu laikā bija 5,7%.

POLITĒMIJAS VUE DIAGNOSTIKA

IP diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz:

Sūdzības par ādas un gļotādu krāsas izmaiņām, apavu vēnu paplašināšanos, dedzināšanu, parestēziju roku un kāju pirkstos, niezi pēc ūdens procedūrām, galvassāpēm, paaugstinātu asinsspiedienu, sāpēm locītavās un apakšējās ekstremitātēs, sajūtas. smaguma sajūta kreisajā un labajā hipohondrijā, asiņošana ar minimālu traumu, zobu ekstrakcija;

Anamnēzes dati: pakāpeniska sarkano asins šūnu un hemoglobīna līmeņa paaugstināšanās, leikocītu, trombocītu līmeņa paaugstināšanās asins analīzēs vairāku gadu laikā, iepriekšēja tromboze, īpaši neparastās vietās jauniem cilvēkiem, atkārtota peptiska čūla, hemorāģisks sindroms ar minimālu ķirurģisku iejaukšanos vai zoba ekstrakciju ;

Klīnisko un laboratorisko pētījumu rezultāti: persistējoša eritrocitoze, leikocitoze, trombocitoze, mieloīdās līnijas paplašināšanās ar megakariocītu hiperplāziju mielogrammā un kaulu smadzeņu histoloģiskā izmeklēšana, punktveida mutācijas JAK2V617F vai janušas 12. ex-zonas jannutropolikināzes noteikšana receptoru gēns

etīns, sekundāras eritrocitozes cēloņu neesamība.

Uzticamu slimības diagnozi var noteikt tikai ar pilnu pārbaudi, kuras parametri ir norādīti zemāk. Īpašas grūtības rada diferenciāldiagnoze starp policitēmiju un primārās mielofibrozes prefibrotisko stadiju, sekundāro eritrocitozi citu slimību un iedzimtu (ģimenes) rakstura stāvokļu gadījumā.

Obligātie pētījumi:

Hematologa sākotnējā pieņemšana un apskate ar sūdzību, slimības vēstures (audzēja intoksikācijas simptomu) apkopošanu, pacienta objektīva stāvokļa pārbaudi ar obligātu aknu un liesas izmēra noteikšanu;

Vispārējā (klīniskā) asins analīze, detalizēta ar vizuālu uztriepes pārbaudi, lai noteiktu mieloīdo dīgļu morfoloģiskās īpašības (neitrofilu nobriešanas traucējumi ar formulas nobīdi pa kreisi, trombocītu, eritrocītu izmēra un formas patoloģija, klātbūtne intracelulāro ieslēgumu, normoblastu);

Bioķīmiskie asins marķieri: kopējais bilirubīns, ASAT, ALT, LDH, urīnskābe

lota, urīnviela, kreatinīns, kopējais proteīns, albumīns, LDH, sārmaina fosfatāze, elektrolīti (kālijs, nātrijs, kalcijs, fosfors), seruma dzelzs, feritīns, transferīns, B12 vitamīns, eritropoetīns;

Arteriālo asiņu piesātinājums ar skābekli (izmantojot pulsa oksimetru vai mērot daļēju skābekļa spriegumu uz gāzes analizatora);

Sternālā punkcija ar mielogrammas aprēķinu, mieloīdo un eritroīdu cilts attiecību noteikšana, mielokariocītu kvantitatīvās un kvalitatīvās īpašības;

Kaulu smadzeņu šūnu citoģenētiskā izpēte;

Perifēro asiņu molekulārā ģenētiskā izpēte: kvalitatīva PCR JAK2V617F mutācijas klātbūtnei; ja rezultāts ir pozitīvs, mutanta JAK2V617F un JAK2 gēna “savvaļas” tipu alēles slodzes noteikšana, izmantojot reāllaika PCR;

Kaulu smadzeņu trefīna biopsija ar šūnu noteikšanu, trīskrāsu krāsojums (van Gieson, sudraba impregnēšana, Perls), fibrozes pakāpes novērtējums, izmantojot standarta skalu;

Vēdera dobuma orgānu ultraskaņa (aknu un liesas izmērs un blīvums, portāla vēnas diametrs);

Pētījumi pēc indikācijām:

JAK2 gēna 12. eksonā, LNK, CALR, MPL gēnu (W515L; W515K) mutāciju noteikšana JAK2V617F negatīviem pacientiem;

Mutāciju noteikšana gēnos CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1, EZH2 - PV postpolicitēmiskās mielofibrozes stadijā;

Koagulogramma (aktivētais daļējais tromboplastīna laiks (APTT), trombīna laiks (TT), starptautiskā normalizētā attiecība (INR), fibrinogēns), ja pastāv trombotisku vai hemorāģisku komplikāciju risks;

Iedzimtas trombofilijas marķieru, homocisteīna molekulārā ģenētiskā skrīnings, asinsvadu ķirurga konsultācija iepriekšēju trombožu un trombembolijas klātbūtnē, lai noteiktu antikoagulantu terapijas indikācijas un apjomu;

Neitrofilu sārmainās fosfatāzes aktivitātes noteikšana;

Citoķīmiskā (mieloperoksidāze, lipīdi, PA8 reakcija, alfa-naftilesterāze) un blastu šūnu imūnfenotipiskā izpēte (blastu krīzes fāzē);

Asins grupas (AB0, Rh faktors) noteikšana, ja nepieciešama hemokomponentterapija (postpolicitēmiskās mielofibrozes un blastu krīzes fāzēs);

Asins analīze HBsAg, antivielas pret HCV-β, HIV 1. un 2. tipa Vasermana reakcija;

Rehberga tests nieru patoloģijas pazīmju noteikšanai;

Fibrogastroduodenoskopija, lai izslēgtu sekundāro trombocitozi uz kuņģa-zarnu trakta patoloģijas fona un ar portāla hipertensijas pazīmēm, lai izslēgtu barības vada un kuņģa varikozas vēnas pēctrombocitēmiskās mielofibrozes fāzē;

Standarta 12 novadījumu EKG sirds patoloģiju klātbūtnē;

Cauruļveida kaulu rentgenogrāfija netiešai osteosklerozes novērtēšanai, ja pacients atsakās no trepanobiopsijas (pēcpolicitēmiskās mielofibrozes fāzē);

krūškurvja orgānu rentgenogrāfija, lai izslēgtu sekundāro trombocitozi hronisku slimību un plaušu audzēju dēļ;

Konsultācijas ar medicīnas speciālistiem (neirologs, kardiologs, oftalmologs, endokrinologs, ginekologs, gastroenterologs u.c.) komplikāciju un vienlaicīgu patoloģiju klātbūtnē terapijas optimizēšanai.

POLITĒMIJAS VUE DIAGNOSTIKAS KRITĒRIJI UN DIFERENCIĀLDIAGNOZE

Lai pārbaudītu diagnozi, starptautiskā IP diagnostikas un ārstēšanas darba grupa izstrādāja diagnostikas kritērijus, kurus pēc tam 2001. gadā pieņēma PVO. Pateicoties datu uzkrāšanai par IP patoģenēzes molekulāri ģenētisko bāzi, galvenokārt informācijai par JAK2V617F mutācijas lomu, diagnostikas kritēriji tika pārskatīti 2007. gadā. To ievērojamā vienkāršošana tika panākta ar uzlabotu jutību un specifiskumu, kas ļāva to izdarīt. ieteikt tos PVO 2008. gadā izmantot klīniskajā praksē.

Kritēriji ir sadalīti divās grupās: lielie un mazie.

Lieli kritēriji:

Hemoglobīna līmenis vairāk nekā 185 g/l vīriešiem un 165 g/l sievietēm vai citas cirkulējošo sarkano asins šūnu masas palielināšanās pazīmes1;

JAK2V617F mutācijas vai citu funkcionāli līdzīgu mutāciju noteikšana, piemēram, JAK2 gēna 12. eksonā.

Nelieli kritēriji:

Trīslīniju (eritroīdo, granulocītu, megakariocītu līniju) kaulu smadzeņu hiperplāzija saskaņā ar trepanobiopsiju;

Eritropoetīna līmenis ir zem normas augšējās robežas;

Hematopoētisko šūnu eritroīdu koloniju spontāna augšana barotnē bez augšanas faktoru pievienošanas.

IP diagnoze ir uzticama, ja ir divi galvenie kritēriji un viens mazsvarīgs vai pirmais galvenais kritērijs un divi mazāki.

Šobrīd PVO izskatīšanai ir iesniegts jauns kritēriju izdevums, kas izstrādāts 2014. gadā. Tāpat kā iepriekšējā versijā, kritēriji ir sadalīti lielos un mazos.

Lieli kritēriji:

Hemoglobīna līmenis vairāk nekā 165 g/l vīriešiem un 160 g/l sievietēm vai hematokrīts vairāk nekā 49% vīriešiem un vairāk nekā 48% sievietēm;

JAK2V617F mutācijas vai citu funkcionāli līdzīgu mutāciju noteikšana, piemēram, JAK2^ gēna 12. eksonā;

Trīslīnijas (eritroīdo, granulocītu, megakariocītu līniju) kaulu smadzeņu hiperplāzija ar pleomorfiem megakariocītiem saskaņā ar trefīna biopsiju.

Nelieli kritēriji:

Eritropoetīna līmenis ir zem normas augšējās robežas.

Atšķirības no iepriekšējā izdevuma ir: histoloģisko pazīmju pārcelšana uz galveno kritēriju grupu un spontānas koloniju augšanas izslēgšana no saraksta. IP diagnoze šajā versijā tiek pārbaudīta, ja ir trīs galvenie kritēriji vai pirmie divi galvenie un mazie kritēriji.

Diagnozējot IP, bieži ir jāveic diferenciāldiagnoze ar daudziem stāvokļiem, kam raksturīga gan iedzimta, gan iegūta eritrocitoze. Zināmu palīdzību šajā jautājumā var sniegt, izmantojot attēlā parādīto diagnostikas algoritmu. 7. Biežākie sekundārās eritrocitozes cēloņi ir uzskaitīti tabulā. 3.

Hemoglobīna vai hematokrīta līmenis virs 99. procentiles vai virs normālām vērtībām vecumam, dzimumam, augstumam vai sarkano asins šūnu skaita palielināšanās par vairāk nekā 25% vai hemoglobīna līmenis vairāk nekā 170 g/l vīriešiem un 150 g/l sievietēm, ja tas ir saistīts ar hemoglobīna līmeņa paaugstināšanos par vairāk nekā 20 g/l salīdzinājumā ar anamnēzes datiem un nav saistīts ar dzelzs deficīta korekciju.

7. attēls. Diferenciāldiagnozes algoritms ar sarkano asins šūnu skaita un/vai hemoglobīna līmeņa paaugstināšanos.

Sekundārās eritrocitozes cēloņi

3. tabula.

Samazināts plazmas tilpums (relatīvā eritrocitoze) Akūts - Ilgstoša vemšana vai caureja - Smagi apdegumi - Ilgstošs drudzis - Diabētiskā ketoacidoze Hroniska - Ilgstoša nepareiza diurētisko līdzekļu lietošana - Geisbeka sindroms (mērens hematokrīta pieaugums bez eritrocitozes un smēķēšanas vecuma vīriešiem ar hipertensiju).

TROMBOTISKU KOMPLIKĀCIJU PROGNOZES NOTEIKŠANA (TROMBOZES ATTIECĪBAS RISKA GRUPA)

Rašanās mehānisms Stāvoklis

Reaktīvs eritropoetīna līmeņa paaugstināšanās Hroniska obstruktīva plaušu slimība Sirds un asinsvadu slimības ar asinsrites mazspēju Smēķēšana Dzīvošana lielā augstumā Miega apnoja Aptaukošanās kombinācijā ar miega apnoja Zāļu (androgēnu un kortikosteroīdu) blakusparādības Dopings (eritropoetīna zāļu ievadīšana) Profesionālā darbība vai sporta aktivitāte hipoksijas apstākļos (lidojuma apkalpe, zemūdenes, nirēji, ūdenslīdēji, alpīnisti, slēpotāji, stokeri, kriobankas darbinieki utt.)

Patoloģisks eritropoetīna līmeņa paaugstināšanās Nieru karcinoma Neoplastiskas nieru slimības (cistas, hidronefroze, smaga nieru artēriju stenoze) Aknu šūnu karcinoma Dzemdes fibroīdi Meningioma Smadzeņu hemangioblastoma Citi audzēji (Vilmsa audzējs, olnīcu vēzis, karcinoīds, hipofīzes adenoma)

Tradicionāli vecums un trombozes anamnēzē tiek identificēti kā riska faktori trombozes attīstībai PV. Tāpat šobrīd ir uzkrāta informācija par ietekmi uz trombožu biežumu pacientiem ar alēliskās slodzes JAK2V617F PV, leikocitozi vairāk nekā 15 x 109/l, sieviešu dzimumu, sirds un asinsvadu slimību riska faktoriem (cukura diabēts, arteriālā hipertensija, smēķēšana). ), palielināts akūtās fāzes marķieru iekaisums, leikocītu un trombocītu aktivācija,

rezistence pret proteīnu C, cirkulējošām mikrodaļiņām.

Klīniskajā praksē Marchioli R. e tal izstrādātā trombozes riska prognozēšanas skala ir vienkārša un viegli lietojama. starptautiskā daudzcentru perspektīvā kardiovaskulāro notikumu pētījumā 1638 pacientiem ar IP. Skalā iekļauti divi statistiski nozīmīgi faktori: vecums virs 65 gadiem un trombozes anamnēzē, kas nosaka trombozes risku no 2,5% līdz 10,9% gadā (4. tabula).

4. tabula.

Prognozējošā trombozes riska skala PV

Faktori Trombozes risks Trombozes attīstība, % gadā

Vecums līdz 65 gadiem Nav trombozes anamnēzē zems 2.S %

Vecums 65 gadi un vecāki Nav trombozes anamnēzes vidējais 4,9%

Vecums līdz 65 gadiem Tromboze anamnēzē S,0%

Vecums 65 gadi un vecāki Tromboze anamnēzē augsta 10,9%

Šīs skalas izmantošana ļauj izvēlēties adekvātu stratēģiju trombotisko komplikāciju profilaksei, kas veido galvenos invaliditātes un nāves riskus IP.

Saskaņā ar 252 pacientu ar PV aptaujas rezultātiem sākotnējās apskates laikā visiem pacientiem vienlaikus palielinājās hematokrīts un eritrocitoze, leikocītu līmenis vairāk nekā 9,0 x 109/l tika fiksēts 66% (166) pacientu, trombocitoze virs 400 x 109/l konstatēta 61,1% (154) pacientu. Kaulu smadzeņu histoloģiskā izmeklēšana nekonstatēja fibrozes pazīmes (MF-0) 91,4% pacientu, pirmā retikulīna fibrozes pakāpe (MF-1) tika noteikta diagnozes laikā 2,9% pacientu un otrā pakāpe retikulīna fibroze (MF-2) 5,7% pacientu.

18 pacientiem tika veikts kaulu smadzeņu šūnu citoģenētiskais pētījums. Nevienam no pacientiem netika konstatētas hromosomu aberācijas.

JAK2V617F mutācija tika konstatēta 97,7% pacientu, JAK2 mutācijas 12. eksonā tika konstatētas 2,3% pacientu.

Pacientu īpatsvars, kuriem bija tromboze, bija 11,1%, tai skaitā miokarda infarkts 3,6%, akūts cerebrovaskulārs negadījums - 5,2%. Trombozes biežums statistiski ticami (p=0,0004) atšķīrās riska grupās pēc trombozes prognožu skalas PV: zema riska grupā 2,6% (2/78), vidēja riska 7,8% (6/77) un 20. 6% (20/97) ar augstu trombozes risku (5. tabula).

5. tabula

Trombozes biežums policitēmijas gadījumā

Trombozes biežums riska grupās (p = 0,0004)

zems vidējais augsts

Tromboze, kopējais biežums 2,6% 7,8% 20,6%

Kopējais 10 gadu dzīvildze pacientiem ar PV bija 77,7%, aprēķinātā vidējā kopējā dzīvildze bija 20,2 gadi (8. att.). Analizētajā grupā bija reģistrēti 56 pacienti

mums ir nāves gadījumi. Progresēšana līdz sekundārās mielofibrozes fāzei notika 12 (5,0%) pacientiem.

Kopējā dzīvildze - 77,7% Paredzamā vidējā kopējā dzīvildze - 20,2 gadi

% Progresēšana sekundārās mielofibrozes fāzē 5,0 %

DZĪVS MIRT

1 - - - - - - - - 1 - - . . > .

novērošanas ilgums, mājdzīvnieks

8. attēls. Pacientu ar PV kopējā dzīvildze.

POLITĒMIJAS TERAPIJA REAU

IP terapijas mērķis šobrīd ir novērst slimības trombotiskās komplikācijas un atvieglot tās simptomus, lai uzlabotu dzīves kvalitāti. Spēja kontrolēt slimības progresēšanu, izmantojot standarta terapiju, vēl nav pierādīta. Rezultāti, kas saistīti ar mērķpreparātu – Janus kināzes inhibitoru – lietošanu šim mērķim, būs skaidri pēc klīnisko pētījumu pabeigšanas.

IP terapija primāri ir vērsta uz mikrocirkulācijas traucējumu risku mazināšanu, kam tiek izmantoti angiotrombocītu līdzekļi un asinsvadu zāles. Vēl viena svarīga trombozes profilakses sastāvdaļa ir riska faktoru kontrole: blakusslimību gaita (hipertensija, cukura diabēts), ķermeņa masas normalizēšana, smēķēšanas atmešana.

Citoreduktīvā terapija tiek nozīmēta klīniski nozīmīgām parametru novirzēm

asinis, radot trombotisku komplikāciju risku. Nav precīzu līmeņu, kas jālabo. Parasti asins skaitļus vēlams koriģēt, ja hematokrīts palielinās par vairāk nekā 50% (ir pierādīts, ka kardiovaskulāro komplikāciju risks samazinās, ja hematokrīta līmenis ir mazāks par 45%), leikocīti vairāk nekā 15 x 109/l, trombocīti. vairāk nekā 1000 x 109/l. Zāļu citoredukcija PV tiek veikta monoķīmijterapijas, interferona terapijas vai to kombinētas lietošanas veidā. Dažiem pacientiem, visbiežāk jauniem ar zemu asinsvadu komplikāciju risku, asins parametru korekciju var veikt, izmantojot fizisku liekās šūnu masas noņemšanu (hemoeksfūziju, eritrocitaferēzi). Blakustransformācijas (BC) fāzē ārstēšanu var veikt pēc akūtas leikēmijas ārstēšanas programmām, ņemot vērā pacientu vecumu un blakusslimības.

TERAPEITISKĀS TAKTIKAS DEFINĪCIJA

Lai noteiktu terapeitisko taktiku, ieteicams apkopot šādu informāciju par dažādiem faktoriem, kas nosaka risku:

slēpēm un ļaujot individualizēt ārstēšanas taktiku, kas parādītas tabulā. 6.

6. tabula

Individuālie faktori, kas nosaka ārstēšanas taktiku

Slimības simptomi Audzēja intoksikācijas simptomi (konstitucionāli) spēcīga svīšana naktī ķermeņa masas zudums vairāk nekā 10% neizskaidrojams drudzis ādas nieze (lokalizācija, rašanās ilgums, ārstēšanas rezultāts) Vasomotoriskie simptomi (galvassāpes, reibonis, troksnis ausīs, parestēzija ekstremitāšu, eritromelalģija, ādas un gļotādu apsārtums, koncentrēšanās problēmas) Mialģija, artralģija, kaulu sāpes Diskomforts vēderā, agrs sāta sajūta Nogurums, vājums, to ietekme uz ikdienas aktivitātēm

Dzīves vēsture Vienlaicīga patoloģija (hipertensija, diabēts, hiperholesterinēmija, hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija/podagra) Iepriekšējās slimības Ķirurģiskas iejaukšanās Iepriekšējas kardiovaskulāras epizodes un asiņošana Sieviešu menstruālā cikla klātbūtne un raksturojums Dzīvesvietas augstums virs jūras līmeņa

Dzīves vēsture Smēķēšana Uztura paradumi Miega apnoja Fiziskā aktivitāte Profesionālie apdraudējumi Vēlme mainīt dzīvesveidu saskaņā ar ieteikumiem

Medikamentu lietošana Antihipertensīvie līdzekļi, tostarp diurētiskie līdzekļi Androgēni Glikokortikoīdu hormoni Antitrombocītu līdzekļi vai antikoagulanti Kontracepcijas līdzekļi Pastāvīga nozīmētās terapijas ievērošana

Grūtniecība Iepriekšējās grūtniecības, aborti un/vai spontānie aborti Nākotnes grūtniecības plānošana

Ģimenes anamnēze Radinieki ar mieloproliferatīvu audzēju diagnozi, ar citām asinsrites sistēmas slimībām Radinieki ar nezināmas etioloģijas eritrocitozi Radinieki ar trombozi neparastā vietā un/vai jaunībā

Pārbaudes periodā līdz galīgās diagnozes noteikšanai pacientam tiek veikta simptomātiska terapija, kuras mērķis ir kontrolēt smagākos simptomus, novērst trombozi ar angioagregantu palīdzību un atvieglot blakusslimību izpausmes (asinsspiediena normalizēšana, glikozes līmenis asinīs, utt.). Ja ir mikrocirkulācijas traucējumu klīniskās pazīmes (encefalopātija, redzes pasliktināšanās, nieru mazspēja, ekstremitāšu asinsrites mazspēja), simptomātiskiem nolūkiem var veikt lieko sarkano asins šūnu mehānisko izņemšanu (hemoeksfūziju, eritrociteferēzi), līdz tiek normalizēts hematokrīta līmenis.

Lai koriģētu augstu eritrocitozi, leikocitozi un trombocitozi izmeklējuma periodā līdz PV diagnozes galīgai apstiprināšanai, Hidroksikarbamīds (Hy-

drea®, Hydroxycarbamide medak®, Hydroxyu-rea®) sākotnējā devā 15 mg/kg/dienā ar sekojošu pielāgošanu atkarībā no hemoglobīna, leikocītu un trombocītu līmeņa dinamikas.

Pēc diagnozes apstiprināšanas jānosaka turpmākās terapijas taktika un jāatrisina jautājums par citoreduktīvās terapijas nepieciešamību un veidu. Riskam pielāgotas terapeitiskās taktikas izmantošana šķiet pamatota.

Galvenie faktori, kas ietekmē ārstēšanas iespēju, ir šādi:

slimības simptomu klātbūtne un smagums;

pacienta vecums;

Trombozes attīstības risks;

Vienlaicīgas slimības un to pastāvīgas terapijas nepieciešamība;

Dzīvesveids utt.

ĀRSTĒŠANAS METODES IZVĒLES RAKSTUROJUMS UN PRINCIPI

IP terapijas metodes

Neskatoties uz to, ka pašlaik IP ārstēšanai tiek izmantotas dažādas metodes, tās visas var iedalīt vairākās grupās:

Trombotisku komplikāciju profilakse;

Mehāniska liekās šūnu masas noņemšana (hemoeksfūzija, eritrocītu ferēze);

Citoreduktīva zāļu terapija;

Mērķtiecīga terapija;

Slimības komplikāciju ārstēšana (tromboze, trombembolija);

Trombotisku komplikāciju profilakse

Trombozes un trombembolijas profilakses centieniem PV galvenokārt jābūt vērstiem uz kardiovaskulāro risku nozīmīguma samazināšanu: arteriālo hipertensiju, cukura diabētu, smēķēšanu, hiperholesterinēmiju.

lesterinēmija, aptaukošanās, dzīvesveida normalizēšanās, fiziskās aktivitātes u.c.. Lietojot ļoti efektīvus holesterīna līmeni pazeminošus medikamentus, var ievērojami samazināt aterosklerozes izpausmes, kas ir viens no galvenajiem trombu veidošanās faktoriem.

Trombocītu agregācijas aktivitātes samazināšana vairumam pacientu tradicionāli tiek veikta, pastāvīgi lietojot arahidonskābes kaskādes inhibitorus - nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus. Visbiežāk šim nolūkam tiek izmantota acetilsalicilskābe nelielās devās. Pašlaik farmācijas tirgū ir daudz zāļu ar dažādiem tirdzniecības nosaukumiem un dažādās formās, tostarp enteric-rima, lai samazinātu ilgstošas ​​lietošanas blakusparādības. Optimālā zāļu deva, lai panāktu prettrombocītu efektu, ir robežās no 75 līdz 100 mg dienā. Mazākas devas nav pietiekami efektīvas, un lielākas devas pavada ievērojamas blakusparādības (kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas attīstība, prostatasciklīna sintēzes inhibīcija utt.). Acetilsalicilskābes lietošana PV ir saņēmusi pierādījumus par efektivitāti daudzcentru placebo kontrolētos randomizētos klīniskos pētījumos (ECLAP), gan būtiski samazinot trombozes biežumu (riska attiecība 0,4 salīdzinājumā ar placebo), gan samazinot kopējo mirstību (46). % ) un mirstība no sirds un asinsvadu slimībām (59%), arī acetilsalicilskābes lietošana mazināja eritromelalģiju un vazomotoros simptomus. Ja ir acetilsalicilskābes kontrindikācijas vai nepanesība, prettrombocītu terapiju var veikt, izmantojot tās aizstājējus - klopidogrelu (75 mg dienā) un tiklopidīnu (500-750 mg dienā). Noteikta problēma, īpaši ar hipertrombocitozi, kas pārsniedz 1000 x 109/l, var būt asiņošanas risks iegūtā fon Vilebranda sindroma dēļ. Praksē asinsizplūdumu risku var novērtēt, pētot ristocetīna aktivitāti, ja tā vērtība ir lielāka par 30%, acetilsalicilskābes lietošana ir droša.

Mehāniska liekās šūnu masas noņemšana

Hematokrīta samazināšana un uzturēšana normas robežās ir viegli panākama, izmantojot hemoeksfūziju un eritrociteferēzi. Šīs procedūras var izmantot kā galveno ārstēšanas metodi zema riska PV pacientiem, pārsvarā jauniem, vai kombinācijā ar citoreduktīvo terapiju visiem PV pacientiem. Hematokrīta līmeņa samazināšana no 60% līdz normālam samazina kardiovaskulāro komplikāciju biežumu 38 reizes. Cy1;o-RU pētījumā tika pierādīts, ka pacientiem ar PV, kuru hematokrīts saglabājās normas robežās, trombozes biežums bija ievērojami mazāks. Galvenā hemoeksfūzijas un eritrociteferēzes priekšrocība ir strauja hematokrīta samazināšanās un mikrocirkulācijas traucējumu atvieglošana. Trūkumi ir koagulācijas sistēmas stimulēšana procedūras laikā, kas palielina asinsvadu komplikāciju risku un asins plazmas zudumu ar sarkanajām asins šūnām, olbaltumvielām un citiem komponentiem. Šie negatīvie aspekti ir daudz mazāk izteikti, veicot manuālo un vēl jo vairāk aparatūras eritrociteferēzi, kas ļauj to plaši izmantot ambulatoros apstākļos.

Visizplatītākā hemoeksfūzijas metode ir: antiagregātu (acetilsalicilskābe, klopidogrela) lietošanas laikā tieši pirms asins nolaišanas ievada 400 ml reopoliglucīna šķīduma vai fizioloģiskā šķīduma, kā arī intravenozi 5000 V heparīna, pēc tam līdz 500 ml. tiek izņemtas (250 ml pirmajās procedūrās) asinis. Asins nolaišanas apjomu un biežumu izvēlas individuāli atkarībā no pacienta vecuma, pavadošās patoloģijas un procedūru panesamības. Eritrocitaferēzes gadījumā tiek ievēroti tie paši noteikumi. Visbiežāk tiek veiktas 2-3 sesijas nedēļā. Pēc vienas procedūras hematokrīts samazinās par 3-5%. Mērķa līmenis hematokrīta samazināšanai ir tā normālais līmenis (zem 45% vīriešiem un 42% sievietēm). Parasti pietiek ar vienu hemoeksfūzijas vai eritrociteferēzes kursu, lai normalizētu hematokrītu 2-3 mēnešus. Biežas hemoeksfūzijas un eritrociteferēze izraisa refleksu hipertrombocitozi; lai to koriģētu, var būt lietderīgi izrakstīt

anagrelīds vai hidroksiurīnviela. Vēl viena blakusparādība ir dzelzs deficīta stāvoklis, kura korekcija ar dzelzs preparātu palīdzību nepieciešama tikai sideropēniskā sindroma klātbūtnē - audu dzelzs deficīts, kas izpaužas kā muskuļu vājums, traucēta ādas, matu, gļotādu trofisms. membrānas, garšas traucējumi un rīšanas traucējumi.

Citoreduktīvā terapija

Narkotikas pašlaik ir galvenais līdzeklis, lai samazinātu lieko šūnu masu PV. Šī terapija neizārstē, taču ar pareizu pieeju tā var atvieglot simptomus un uzturēt pacientu dzīves kvalitāti. Tradicionālās zāles, ko izmanto citoredukcijai, ir šādas:

Citostatiskie līdzekļi: Hidroksiurīnviela (Hydrea®, Hydroxyurea medak®, Hydroxyurea®); citarabīns (Alexan®, Cytarabine-LENS, Cytosar®, Cytostadin®); Merkaptopurīns (Merkaptopurīns, Puri-Netol®) parasti tiek lietots kā monoķīmijterapija mazās devās (hidroksiurīnviela 10-30 mg/kg/dienā; merkaptopurīns 1-2 mg/kg/dienā; citarabīns 10-20 mg/m2/dienā). 10-14 dienas katru mēnesi). Citostatisko līdzekļu lietošanas mērķis ir kavēt audzēja proliferāciju un kontrolēt asins analīzi, lai novērstu komplikācijas. Nav vispārpieņemtu standarta lietošanas shēmu. Ieteicama nepārtraukta ikdienas vai periodiska (citarabīna gadījumā) dozēšana devās, kas izvēlētas, ņemot vērā individuālo toleranci, ļaujot kontrolēt asins ainas. Visbiežāk lietotā PV ārstēšana ir hidroksiurīnviela (hidroksiurīnviela, hidra). Hidroksiurīnviela ir ļoti efektīvas zāles trombozes profilaksei visiem pacientiem ar PV, īpaši augsta riska grupā. Hydrea antitrombotiskā iedarbība ir saistīta ne tikai ar hematokrīta, bet arī leikocītu un trombocītu līmeņa normalizēšanos. Salīdzinot hidroksiurīnvielas monoterapiju ar ārstēšanu ar hemoeksfūzijām 15 gadus (pētījums RU8v-01), trombozes profilakses efektivitāte bija aptuveni tāda pati. Atšķirības tika novērotas biežākā blastu transformācijas biežumā (9,8% hidrējai un 3,7% hemoeksfūzijai), zemākā biežumā

pēcpolicitēmiskās mielofibrozes (7,8% hidrejas ārstēšanai un 12,7% hemoeksfūzijas gadījumā) un labāka kopējā dzīvildze (60,8% hidrejas gadījumā un 44,8% hemoeksfūzijas gadījumā). 17 gadus ilgs randomizēts pipobromāna un hidroksiurīnvielas salīdzināšanas pētījums arī parādīja, ka hidreja ir ļoti efektīva trombozes novēršanā un izdzīvošanas saglabāšanā, kas ir salīdzināma ar pipobromānu. Sākotnējā hidroksiurīnvielas deva ir 15-20 mg/kg/dienā (1000-1500 mg/dienā), to pakāpeniski palielinot līdz devai, kas ļauj sasniegt normālu hematokrīta līmeni un leikocītu līmeni, kas pārsniedz 3,0 x 109/l. vai maksimāli pieļaujamo. Hidroksikarbamīda lietošanas laikā leikocītu skaits un citi hemogrammas rādītāji (hemoglobīns + trombocīti + asins aina) jākontrolē katru nedēļu pirmo 1-2 ārstēšanas mēnešu laikā, pēc tam reizi mēnesī. Lai novērstu komplikācijas, kas saistītas ar audzēja līzes sindromu citoredukcijas periodā, obligāti jāparedz pietiekams šķidruma daudzums (līdz 2-2,5 l/m2 dienā, ja nav sirds mazspējas), allopurinols devā 300- 600 mg/dienā, jo terapijas sākumā bieži attīstās pietiekama hiperurikēmija, ir arī ieteicams periodiski kontrolēt urīnskābes līmeni asinīs. Biežākās hidroksiurīnvielas blakusparādības ir leikopēnija un trombocitopēnija, to kontrole tiek panākta ar individuālu devu izvēli asins ainas kontrolē. Retāk, bet grūtāk izlabojami nevēlamie notikumi ir čūlas kājās un mutē, ādas izmaiņas, pulmonīts.

Interferons-alfa (IFN-a) (Altevir®, Alfarona®, Interferal®, Intron A®, Realdiron®, Roferon-A®, Reaferon-ES®) PV nomāc mieloīdo cilmes šūnu proliferāciju, un tam ir arī tieša iedarbība. inhibē kaulu smadzeņu fibroblastus un ir citokīnu antagonists (augšanas faktors, ko ražo trombocīti; transformējošais augšanas faktors B utt.), kas iesaistīti mielofibrozes veidošanā. IFN-a izmantošanai PV ir vairāk nekā divdesmit gadu vēsture, un tā ir labi pētīta vairākos klīniskos pētījumos. IFN-a ļauj kontrolēt asins ainu, neizmantojot hemoeksfūziju 50% pacientu; 77% pacientu liesas izmērs samazinās.

un 75% ādas niezes smaguma samazināšanās. Dažiem pacientiem ar PV IFN-a lietošana samazina JAK2V617F alēļu slodzi. Vispamatotākā IFN-a lietošana ir pacientiem vecumā līdz 40-50 gadiem, kuriem jāņem vērā ilgstošas ​​hidroksiurīnvielas lietošanas iespējamā leikēmiskā iedarbība. Tāpat IFN-a lietošana īpaši aktuāla sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras plāno grūtniecību vai nevēlas lietot adekvātas kontracepcijas metodes. Interferons ir kontrindicēts vairogdziedzera slimībām un garīgām slimībām. Sākotnējā deva ir 1 miljons SV 3 reizes nedēļā, palielinot līdz 3 miljoniem SV 3 reizes nedēļā vai katru dienu līdz ar apmierinošu panesamību. Kad hematokrīta kontrole ir sasniegta normas robežās, devu var pakāpeniski samazināt līdz mazākajai devai, kas ļauj uzturēt hematokrīta kontroli. Pegilētie interferoni ir daudz labāk panesami nekā vienkāršie IFN, taču tie vēl nav saņēmuši oficiālu apstiprinājumu lietošanai IP. Tomēr to iedarbība ir pētīta klīniskajos pētījumos. Peg-IFN sākotnējā deva ir 0,5 µg/kg nedēļā, ja nepieciešams, to palielina līdz 0,5 µg/kg nedēļā. Pilnīga hematoloģiskā atbildes reakcija, izmantojot pegIFN, tika novērota 76% pacientu, un 13% sasniedza arī pilnīgu molekulāro reakciju (bez JAK2Y617F mutācijas). IFN-a priekšrocības ir leikēmiskas un teratogēnas iedarbības neesamība un iespējamība iegūt molekulārās atbildes. Lielākie trūkumi ir tās lietošanas blakusparādības: gripai līdzīgs sindroms, vājums, muskuļu sāpes, svara zudums, matu izkrišana, depresija, kuņģa-zarnu trakta un sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi, kuru rašanās trešdaļai pacientu liek atcelt terapiju. Nepietiekamas efektivitātes vai sliktas panesamības gadījumā ir iespējama IFN-a kombinēta ievadīšana ar hidroksiurīnvielu. Šī kombinācija var palielināt efektivitāti un ļaut samazināt katras zāles devu, uzlabojot panesamību.

Anagrelīds ir specifisks līdzeklis, kas izraisa no devas atkarīgu un atgriezenisku trombocītu skaita samazināšanos perifērajās asinīs. Darbības mehānisms nav pilnībā izprotams. Pētījumu dati liecina, ka anagrelīds inhibē megakariocītu hipermaturāciju atkarībā no devas. Pieteikums

anagrelīds neizraisa būtiskas izmaiņas tādos parametros kā asins recēšanas laiks un trombocītu dzīves ilgums, un kaulu smadzeņu morfoloģija nemainās. Zāles būtiski neietekmē hemoglobīna un leikocītu līmeni, bet ievērojami samazina trombocītu skaitu. PV gadījumā anagrelīds ir labs risinājums kombinētai ārstēšanai kopā ar hemoeksfūzijām vai hidroksiurīnvielu, ja trombocitozi nevar kontrolēt ar monoterapiju. Ieteicamā anagrelīda sākumdeva ir 0,5 mg 4 reizes dienā vai 1,0 mg 2 reizes dienā. Maksimālā vienreizēja deva ir 2,5 mg, dienas deva ir 10 mg. Lietojot optimālo devu, trombocītu skaits sāk samazināties pēc 7-14 dienām. Jāizmanto minimālā efektīvā deva, kas būs pietiekama, lai uzturētu trombocītu skaitu zem 600 000/µl un ideālā gadījumā līdz normālam līmenim. Lielākajai daļai pacientu adekvāta atbildes reakcija tiek sasniegta ar anagrelīda devu 1,5-5,0 mg dienā. Lielākā daļa blakusparādību ir atkarīgas no devas, vieglas un pārejošas, un to novēršanai nav nepieciešami terapeitiski pasākumi. Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir vazodilatējoša un pozitīva inotropa iedarbība, galvassāpes, caureja, šķidruma aizture, sirds mazspēja un aritmijas. Turpinot terapiju, blakusparādību biežums un smagums samazinās.

Janus kināzes inhibitori ir medikamenti, kas bloķē 1AK2 kināžu aktivitāti, kas ir pirmās mērķtiecīgās zāles, kuru mērķis ir IP patoģenēzes galvenā saikne - 1AK-8TAT signalizācijas ceļš. Jāņem vērā, ka šīs zāles ietekmē gan mutantu (JAK2V617F), gan “savvaļas” tipa 1AK kināzes, un tāpēc tās var būt efektīvas tādu pacientu ārstēšanā, kuriem ir negatīva JAK2Y617F mutācijas klātbūtne. Klīniskajos pētījumos pašlaik tiek novērtētas šādas zāles: WDSV018424, TG101348, CEP-701, CYT387, AZD1480, 8B1518 un LY2784544. Šobrīd tikai zāles ShSV018424 (Kiho1Shshb, Iakau1® (Ruxolitinib, Jakavi®), ko ražo Ho-vartis Pharma AG, Šveice) ir saņēmušas tirdzniecības nosaukumu un apstiprinājumu lietošanai PV. Pašlaik ruksolitinibs ir indicēts pacientiem ar PV ar nepietiekamu atbildes reakciju vai nepanesību pret hidroksiurīnvielu. Maksimālā pārnesamība

zāļu deva ir 25 mg divas reizes dienā, terapeitiskās devas PV ir no 10 līdz 25 mg divas reizes dienā. Saskaņā ar RESPONSE pētījumu, kurā salīdzināja ruksolitinibu un standarta terapiju 222 pacientiem, kuri bija rezistenti pret ārstēšanu vai nepanesa hidroksiurīnvielu, ruksolitinibam bija ievērojams pārākums gan efektivitātes, gan panesamības ziņā. Hematokrīta kontrole ruksolitiniba terapijas laikā tika sasniegta 97% pacientu pēc 48 nedēļām un 86% pēc 80 nedēļām. Arī lielākajai daļai pacientu tika panākta liesas samazināšanās. Rezultātā 84% pacientu standarta terapijas grupā tika nomainīti uz ruksolitinibu. PV simptomu smagums, īpaši ādas nieze, vājums un svīšana, ārstēšanas laikā ar ruksolitinibu samazinājās par 49%-100%, savukārt ar standarta terapiju simptomi nemainījās (-2%-4%). Ruksolitiniba blakusparādības PV ir labi panesamas un viegli kontrolējamas, mainot devu. Ruksolitinibs ievērojami samazināja JAK2V617F alēļu slodzi par 8% pēc 48 nedēļām, 14% pēc 96 nedēļām un 22% pēc 144 nedēļu ārstēšanas. Lai panāktu dziļākas molekulārās reakcijas, ir pievilcīgi izpētīt kombinētās terapijas efektivitāti ar ruksolitinibu un interferonu.

Telomerāzes inhibitori ir perspektīvas zāles, kas bloķē enzīmu darbību, kas saīsina telomēru – hromosomu gala posmu – garumu, tādējādi normalizējot mieloīdo prekursoru proliferāciju. Šobrīd ir tikai viens šīs jaunās klases pārstāvis – medikaments Imetelstat (Imetelstat, GRN163L), kam ir veikti II fāzes pētījumi lietošanai PV. Hepatotoksicitātes dēļ pētījums uz laiku tika apturēts, bet 2014. gada novembrī ierobežojumi tika atcelti.

Lielākajai daļai 252 pacientu ar PV, kuri tika izmeklēti un ārstēti mūsu institūtā, ārstēšana tika veikta, izmantojot hidroksiurīnvielu un tās analogus - 205 pacienti (81,8%), vidējā deva 0,7 g/dienā. Interferona preparātus lietoja 43 pacienti (17,1%), vidējā deva 8,5 milj./nedēļā; merkaptopurīns 25 (10,1%). Eritrocitaferēze tika veikta 221 pacientam (88,9%) ar vidējo biežumu no 1 līdz 8 procedūrām gadā (vidēji 2,84). Tika izmantota ķirurģiska ārstēšana

1 pacientam tika veikta splenektomija liesas infarkta dēļ. Terapijas rezultātā 7,5% sasniedza pilnīgu atbildes reakciju; 72,6% bija daļēja atbildes reakcija un 19,8% nebija atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Ārstēšanas metodes izvēles principi

Ārstēšanas metodes izvēles pamatā ir pacienta vecums un sirds un asinsvadu slimību klātbūtne, kas nosaka trombozes risku, pacientu dzīves ilgumu un invaliditātes iespējamību.

Pacienti, kas jaunāki par 50 gadiem. Visbiežāk šiem pacientiem ir zems trombozes risks. Bieži vien šādiem pacientiem nav izteiktu klīnisko simptomu, un viņi tiek nosūtīti pie hematologa, pamatojoties uz klīniskās analīzes rezultātiem, kas veikta medicīniskās apskates vai citu slimību pārbaudes laikā. Šīs grupas pacientiem ar PV ir vislielākā iespēja saglabāt paredzamo dzīves ilgumu, novērst trombozes attīstību un saglabāt dzīves kvalitāti. Citoreduktīvās terapijas izmantošana šādiem pacientiem ir saistīta ar lielāku ilgtermiņa blakusparādību attīstības risku nekā slimības progresēšanas risku. Šajā grupā, īpaši pacientiem, kas jaunāki par 40 gadiem, bieži vien ir pamatota tikai liekās šūnu masas mehāniskās noņemšanas metožu izmantošana (hemoeksfūzija, eritrocitaferēze) un asinsvadu komplikāciju novēršana, lietojot antiagregātus. Citoreduktīva terapija jāsāk, ja pacientiem ir kardiovaskulāras patoloģijas vai tromboze anamnēzē, kā arī ar nepietiekamu hemoeksfūzijas/eritrocitaferēzes efektu vai sliktu panesamību, parādoties asinsvadu komplikāciju simptomiem (pārejoša išēmija, apakšējo ekstremitāšu vēnu tromboflebīts). uc), ievērojams trombocītu līmeņa paaugstināšanās (līdz līmenim vairāk nekā 1000 x 109/l vai vairāk nekā 300 x 109/l trīs mēnešu laikā). Ja nepieciešams ordinēt citoreduktīvu terapiju līdz 50 gadu vecumam, kā pirmo terapijas līniju vēlams lietot IFN-a preparātus, ņemot vērā citostatisko līdzekļu iespējamo leikēmisko efektu ilgstošas ​​lietošanas gadījumā. Lai koriģētu hipertrombocitozi šādiem pacientiem, ir indicēta anagrelīda ievadīšana, kura lietošana jauniem pacientiem reti ir saistīta ar ievērojamām blakusparādībām. Šajā pacientu grupā bieži rodas jautājums par grūtniecības plānošanu, kas arī

padara IFN-a zāļu izvēli saprātīgāku. Rezistences un/vai nepanesības gadījumā pret IFN-a zālēm ir ieteicams izmantot hidroksiurīnvielu kā otro terapijas līniju. Ja hidroksiurīnviela ir nepietiekami efektīva un/vai slikti panesama, terapija ar Janus kināzes inhibitoriem (ruksolitinibu) šķiet adekvāta. Klīnisko pētījumu perspektīvas, ņemot vērā paredzamo dzīves ilgumu un garo IP gaitu, blastu transformācijas un postpolicitēmiskās mielofibrozes attīstības novēršanu, var būt mērķterapijas zāļu, galvenokārt Janus kināzes inhibitoru (ruksolitiniba uc) lietošana. .

Pacienti vecumā no 50 līdz 70 gadiem. Šīs grupas pacientiem visbiežāk ir vidējs vai augsts trombozes attīstības risks, kas attiecīgi nosaka izvēli par labu nepārtrauktai citoreduktīvai terapijai, visbiežāk hidroksiurīnvielai, kas ir labāk panesama salīdzinājumā ar IFN-a zālēm. Ja nav kardiovaskulāru patoloģiju un trombozes anamnēzē, zāļu terapiju var kombinēt ar hemoeksfūziju/eritrocitaferēzi. Pacientiem ar sirds patoloģiju un/vai kuriem ir bijusi tromboze, mehāniska liekās šūnu masas noņemšana var būt saistīta ar trombotisku komplikāciju risku. Ar pretestību un/

var lietot nepanesību pret hidroksiurīnvielu, IFN-α zālēm vai Janus kināzes inhibitoriem (ruksolitinibu).

Pacienti, kas vecāki par 70 gadiem. Šīs grupas pacientiem visbiežāk ir augsts trombozes attīstības risks. Šīs grupas pacientu paredzamo dzīves ilgumu var ierobežot gan IP klātbūtne un ar to saistītais augstais atkārtotu trombožu biežums, gan trombozes atlikušās sekas (hroniska sirds mazspēja pēc sirdslēkmes, encefalopātija pēc insulta utt.). Ņemot vērā izteikto asinsvadu aterosklerozi šajā vecumā, ir ļoti svarīgi kontrolēt asinsainu (hematokrītu, leikocītu, trombocītu skaitu) normas robežās (mazāk nekā 400 x 109/l), izmantojot citoreduktīvos medikamentus. Vispiemērotākā ārstēšanas iespēja ir hidroksiurīnvielas lietošana. Ja tā iedarbība ir nepietiekama vai slikti panesama, var ordinēt mērķtiecīgas zāles (ruksolitinibu). Hidroksiurīnvielu var arī kombinēt vai aizstāt ar citiem citostatiskiem līdzekļiem (merkaptopurīnu, busulfānu, citozāru). Dažiem pacientiem var apsvērt iespēju ievadīt radioaktīvo fosforu vai lietot nelielas IFN-a zāļu devas. Grafiskā veidā ieteicamais ārstēšanas algoritms pacientiem ar IP atkarībā no vecuma un pavadošās patoloģijas ir parādīts attēlā. 9.

9. attēls. IP ārstēšanas taktikas algoritms.

ĀRSTĒŠANAS EFEKTIVITĀTES UZRAUDZĪBA UN NOVĒRTĒŠANA

Adekvātai un savlaicīgai terapijas korekcijai, lai panāktu maksimālu efektivitāti un kontrolētu toksicitāti, ir nepieciešams savlaicīgi veikt hematoloģisko un bioķīmisko, un, ja nepieciešams, citoģenētisko un molekulāri ģenētisko parametru uzraudzību.

Savlaicīga terapijas efektivitātes novērtēšana, izmantojot standartizētas metodes, ļauj iegūt precīzus datus par dažādu ārstēšanas metožu izmantošanas rezultātiem un sistematizēt terapijas taktiku ar mērķi to individualizēt.

komplikāciju klātbūtne utt.) klīniskās un laboratoriskās uzraudzības biežums var būt intensīvāks. Terapijas rezultāti pacientiem ar IP tiek novērtēti pēc klīniskā novērtējuma, hematoloģiskiem un molekulāri ģenētiskiem pētījumiem. Pašlaik daudzsološas metodes PV ārstēšanas ietekmes novērtēšanai klīniskajos pētījumos ietver pacienta simptomu novērtēšanu un histoloģisko metodi. Atkarībā no novērtēšanas metodēm un audzēja klona nomākšanas pakāpes izšķir dažādus reakcijas veidus: klīniski hematoloģisku, citoģenētisku un histoloģisku.

7. tabula.

Pacientu ar IP dinamiskās izmeklēšanas biežums

Pētījuma uzraudzības biežums

Vispārējā (klīniskā) asins analīze detalizēta Diagnozes laikā, pēc tam vismaz reizi trijos mēnešos vai biežāk atkarībā no asins analīzēm

Bioķīmiskie parametri (bilirubīns, ASAT, ALAT, LDH, urīnskābe) Diagnozes laikā, pēc tam vismaz reizi trijos mēnešos citoreduktīvās terapijas laikā

Koagulogramma (APTT, TV, INR, fibrinogēns) Diagnozes laikā, trombozes un antikoagulantu terapijas klātbūtnē vismaz reizi trijos mēnešos

Vēdera dobuma ultraskaņa ar aknu, liesas izmēra noteikšanu, portāla asinsrites novērtēšanu Diagnozes laikā, tad ne retāk kā reizi gadā

Sternāla punkcija ar mielogrammas skaitīšanu un citoģenētisko izmeklēšanu Kaulu smadzeņu trepanobiopsija ar histoloģisku izmeklēšanu un fibrozes pakāpes novērtēšanu Pēc diagnozes, tad ar leikocitozes attīstību, leikoformulas nobīde, citopēnija

Klīnisko un hematoloģisko reakciju novērtē pēc hematokrīta līmeņa, asinsrites mazspējas simptomu esamības vai neesamības, išēmijas, splenomegālijas un asins ainas. Tas var būt pilnīgs vai daļējs, vai arī tā nav. Kritēriji klīniskās un hematoloģiskās atbildes reakcijas noteikšanai ir doti tabulā. 8. Pilnīgu klīnisko un hematoloģisko reakciju nosaka pilnīga asins parametru (hematokrīta, leikocītu, trombocītu) normalizēšanās, normāls liesas izmērs un slimības klīnisko simptomu neesamība.

nia. Daļēja atbildes reakcija tiek noteikta, ja pilnīgas atbildes reakcijas kritēriji nav pilnībā izpildīti, taču šajā gadījumā ir nepieciešams vai nu normalizēt hematokrītu bez hemoeksfūzijas (eritrocitaferēzes) vai trīs vai vairāku kritēriju klātbūtnes (leikocītu normalizācija, trombocītu skaits), splenomegālijas un citu PV simptomu neesamība. Atbildes trūkums uz ārstēšanu tiek norādīts, ja novērtējums neatbilst pilnīgai vai daļējai klīniskai un hematoloģiskai reakcijai.

HEMATOLOĢIJAS BIĻETENS, XI sējums, 2015.g.1.nr

8. tabula.

Klīniskās un hematoloģiskās atbildes kritēriji PV ārstēšanā

Atbildes veida definīcija

Pilna atbilde Hematokrīts<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) Тромбоциты < 400 х 109/л Лейкоциты < 10 х 109/л Нормальные размеры селезенки Нет симптомов заболевания*

Daļēja reakcija Neatbilst pilniem atbildes reakcijas kritērijiem Hematokrīts<45 % без необходимости гемоэксфузий (эритроцитафереза) ИЛИ ответ по трем или более критериям (лейкоциты, тромбоциты, размеры селезенки, симптомы заболевания)

Nav atbildes Jebkura atbilde, kas neatbilst daļējai atbildei

* mikrocirkulācijas traucējumi, ādas nieze, galvassāpes

Molekulāro reakciju novērtē, veicot perifēro asiņu molekulāro ģenētisko izpēti laika gaitā. Atbildes ātrums var

būt lielam un mazam. Molekulārās reakcijas kritēriji ir norādīti tabulā. 9 .

9. tabula

Molekulārās reakcijas novērtēšana PV ārstēšanā

Atbildes veida definīcija

Pilnīga reakcija Molekulārā marķiera (JAK2V617F utt.) alēļu slodzes samazināšana līdz nenosakāmam līmenim

Daļēja atbildes reakcija* Samazinājums >50% no sākotnējā pētījuma līmeņa pacientiem ar alēļu slodzes līmeni< 50 % при первоначальном исследовании ИЛИ Снижение >25% no sākotnējā pētījuma līmeņa pacientiem ar alēļu slodzes līmeni > 50% sākotnējā pētījumā

Nav atbildes Jebkura atbilde, kas neatbilst pilnīgai vai daļējai atbildei

*var lietot tikai pacientiem ar alēļu slodzes līmeni > 10% sākotnējā pētījuma laikā

Trepanobiopsijas veikšana ar kaulu smadzeņu histoloģisku izmeklēšanu ļauj novērtēt histoloģisko reakciju, kuras sasniegšana ir kļuvusi iespējama, izmantojot jaunas IP mērķētu zāļu ārstēšanas metodes. Histoloģiskās reakcijas esamība tiek konstatēta, ja nav trīsrindu kaulu smadzeņu hiperplāzijas un šūnu struktūras, kas atbilst pacienta vecumam.

Hidroksiurīnviela ir visplašāk izmantotais medikaments PV ārstēšanai. Tajā pašā laikā, kā liecina literatūras dati un mūsu pašu pieredze, terapija ar hidroksiurīnvielu reti (7-10%) ļauj sasniegt pilnīgu klīnisku un hematoloģisku atvieglojumu.

veta. Efektīva alternatīva nepietiekamas efektivitātes un/vai hidroksiurīnvielas nepanesības gadījumā ir Janus kināzes inhibitori (ruksolitinibs), kas ļauj sasniegt neatkarību no hemoeksfūzijas lielākajai daļai pacientu. Lai noteiktu indikācijas nepieciešamībai pacientus ar PV pārcelt no hidroksiurīnvielas uz terapiju ar Janus kināzes inhibitoriem, Eiropas Leikēmijas diagnostikas un ārstēšanas organizācija (ELN) izstrādāja kritērijus hidroksiurīnvielas neefektivitātes (rezistences) un nepanesības noteikšanai. pacienti ar PV, parādīti tabulā. 10 .

10. tabula

Hidroksiurīnvielas neefektivitātes (rezistences) un nepanesības kritēriji pacientiem ar PV

Nr. Definīcija

1. Nepieciešamība pēc hemoeksfūzijas (eritrociteferēzes), lai uzturētu hematokrīta līmeni< 45 % после 3 месяцев терапии гидроксимочевиной в дозе не менее 2 г/сут ИЛИ

2. Nekontrolēta mieloproliferācija (trombocīti > 400 x 109/l, baltās asins šūnas > 10 x 109/l) pēc 3 mēnešu hidroksiurīnvielas terapijas ar devu vismaz 2 g/dien VAI

3. Nespēja samazināt masīvu splenomegāliju par vairāk nekā 50%, mērot ar palpāciju VAI nespēja pilnībā atvieglot simptomus, kas saistīti ar splenomegāliju pēc 3 mēnešu terapijas ar hidroksiurīnvielu devā vismaz 2 g dienā VAI

4. Absolūtais neitrofilu skaits< 0,5 х 109/л ИЛИ тромбоцитов <100 х 109/л ИЛИ гемоглобина < 100 г/л при приеме наименьшей дозе гидроксимочевины, позволяющей достичь полного или частичного клинико-гематологического ответа ИЛИ

5. Kāju čūlas vai citas nepieņemamas nehematoloģiskas toksicitātes, kas saistītas ar hidroksiurīnvielu, piemēram, gļotādas bojājumi, kuņģa-zarnu trakta simptomi, pneimonīts vai drudzis, lietojot jebkuru hidroksiurīnvielas devu.

POLYCYTHEMIA VREA KOMPlikācijas UN TO TERAPIJAS TAKTIKA

IP gaitu var sarežģīt: trombozes un trombembolijas attīstība, asiņošana, sekundāra postpolicitēmiska mielofibroze,

TROMBOZES UN TROMBEMBOLISMS

Galvenie PV riski ir saistīti ar liekās asins šūnu masas uzkrāšanos, kas izraisa ievērojamu trombozes attīstības risku un sirds patoloģiju izpausmju palielināšanos. Klīniski nozīmīga tromboze katru gadu attīstās 1,8%-10,9% pacientu ar PV. Statistiski nozīmīgi trombozes riska faktori PV ir paaugstināts hematokrīta un leikocītu līmenis, vecums virs 60 gadiem un trombozes anamnēzē. Trombu veidošanās profilakse, izrakstot prettrombocītu līdzekļus - acetilsalicilskābi vai tās analogus, indicēta visiem pacientiem ar IP vismaz viena riska faktora klātbūtnē. Efektīvs veids, kā samazināt trombozes risku PV gadījumā, ir Janus kināzes inhibitoru, jo īpaši ruksolitiniba, lietošana. RESPONSE pētījumā, salīdzinot ar parasto klīnisko praksi, ruksolitinibs samazināja lielas trombozes un nāves iespējamību no kardiovaskulāriem notikumiem par 45%. Sekundārā profilakse pēc trombozes jau ir saistīta ar asins skaitļu normalizēšanu, izmantojot

citoreduktīvā terapija un antikoagulantu terapijas izrakstīšana ar tiešiem un netiešiem antikoagulantiem atbilstoši indikācijām ar koagulācijas sistēmas mērķa parametru sasniegšanu. Parasti trombotisko komplikāciju akūtā periodā tiek izrakstīti zemas molekulmasas heparīni, kurus pēc tam var aizstāt ar varfarīnu kombinācijā ar prettrombocītu līdzekļiem, saglabājot terapeitisko INR līmeni 2,0–3,0 robežās.

Vēdera vēnu tromboze. Trombozes attīstība neparastās vietās, jo īpaši vēdera vēnās, bieži var būt pirmā PV izpausme, kas prasa skrīninga pētījumu, lai izslēgtu CMPN šādiem pacientiem. Šīs trombozes var izraisīt nopietnas sekas, tostarp aknu vēnu oklūzijas attīstību ar Bud-Chiari sindromu un subhepatisku dzelti. Ārkārtas terapija var ietvert transjugulāra portosistēmiskā asinsvadu šunta uzlikšanu, angioplastiku ar stentēšanu, portokavālo asinsvadu šuntu-anastomožu uzlikšanu un izņēmuma gadījumos transplantāciju.

aknu darbību. Vēdera trombozes klātbūtnē akūtā fāzē nepieciešama heparīna vai tā zemas molekulmasas analogu ievadīšana. Pēc tam ir indicēta mūža terapija

antikoagulantus kombinācijā ar citoredukciju ar hidroksiurīnvielu, vienlaikus saglabājot mērķa hematokrīta līmeni normas robežās un trombocītu skaitu mazāku par 400 x 109/l.

Asiņošana

Hemorāģiskais sindroms var sarežģīt PV gaitu ar smagu trombocitozi, biežāk ar vairāk nekā 1500 x 109/l, un to var izraisīt sekundārais fon Vilebranda sindroms. Šī parādība ir saistīta ar fon Vilebranda faktora multimēru patēriņu to sorbcijas dēļ uz pārmērīgu trombocītu skaitu. Kad trombocītu līmenis tiek normalizēts, tiek atjaunota brīvā faktora koncentrācija un atvieglots hemorāģiskais sindroms. Asiņošana pacientiem ar PV ar hipertrombocitozi var būt izteiktāka, lietojot prettrombocītu līdzekļus un/vai antikoagulantus. Ja pacientiem ar IP ir bijusi asiņošana vai stāvokļi ar hemorāģiskā sindroma risku (kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas peptiska čūla, barības vada varikozas vēnas) hemorāģiskā profilaksei.

sindromu, vēlams atturēties no antiagregantu un antikoagulantu parakstīšanas uz trombocitozes fona un samazināt trombozes un asiņošanas riskus, normalizējot asins ainas, izmantojot citoreduktīvo terapiju. PV hemorāģisko epizožu ārstēšana galvenokārt ietver antitrombocītu un antikoagulantu zāļu lietošanas pārtraukšanu un trombocītu skaita samazināšanu, visbiežāk ar hidroksiurīnvielu. Kā hemostatisku līdzekli ir iespējams izrakstīt traneksamīnskābi (1 g ik pēc 6-8 stundām) un desmopresīnu (0,3 mcg/kg/dienā). Lai kompensētu fon Vilebranda faktora funkcionālo deficītu, tiek veiktas to saturošu hemokomponentu (krietnogulsnes, svaigi saldētas plazmas) vai sintētisko koagulācijas faktoru (von Vilebranda faktors kombinācijā ar VII faktoru utt.) pārliešana.

NIEZĪGA ĀDA

Nieze, kas pastiprinās pēc saskares ar ādu ar ūdeni, ir tipisks IP simptoms. Dažiem pacientiem niezes smagums var būt sāpīgs, radot nopietnas bažas, samazinot dzīves kvalitāti. Ādas niezes patoģenēze nav pilnībā skaidra, tiek uzskatīts, ka tā rašanās ir saistīta ar iekaisuma mediatoru aktivāciju un atbrīvošanu no ādas audu bazofīliem. Niezes novēršana PV bieži ir sarežģīta. Antihistamīna līdzekļus lieto simptomātiskiem nolūkiem.

nomierinoši līdzekļi, piemēram, ciproheptadīns (Peritol®) vai hidroksizīns (Atarax®), antidepresanti (paroksetīns - Rexetine®) vai psoralēns ar ādas ultravioleto starojumu. IFN-a preparātiem, tostarp pegilētiem, var būt patoģenētiska ietekme uz ādas niezi. Lietojot ruk-solitinibu pētījumā RESPONSE, gandrīz visiem (97%) pacientiem tika novērota ievērojama ādas niezes smaguma samazināšanās.

SEKUNDĀRĀ PĒCPOLITĒMISKĀ MIELOFIBROZE

Ilgstoša hematopoētisko šūnu proliferācija IP pēc pilnīgas kaulu smadzeņu hiperplāzijas izraisa fibrozi un aktīvo kaulu smadzeņu aizstāšanu ar retikulīna un kolagēna šķiedrām, un pēc tam osteosklerozi - sekundāras postpolicitēmiskas mielofibrozes attīstību. Pēcpolicitēmiskās mielofibrozes iznākuma iespējamība ir aptuveni 0,5% gadā. Attīstības laikā

sekundāra mielofibroze, var novērot jaunu sindromu pievienošanos: audzēja intoksikāciju, ekstramedulāru proliferāciju, anēmiju, infekciozas komplikācijas, hemorāģisko sindromu.

Audzēja intoksikācija. Audzēja intoksikācijas simptomi (drudzis, spēcīga svīšana un svara zudums) izraisa ikdienas aktivitāšu ierobežojumus un pasliktināšanos

uzlabot pacientu dzīves kvalitāti. Tradicionālā terapija hidroksiurīnvielas veidā, kā likums, nedaudz samazina audzēja intoksikācijas smagumu, bet pilnībā to neaptur. Liela ietekme ir glikokortikoīdu un imūnmodulatoru, kā arī to kombināciju lietošanai, kas ievērojamai daļai pacientu izraisa citokīnu sekrēcijas traucējumu samazināšanos un stāvokļa uzlabošanos. Visefektīvākās zāles, kas ietekmē pro-iekaisuma citokīnu līmeni, pašlaik ir Janus kināzes inhibitori, ko apstiprina COMFORT-II pētījums, kurā salīdzināja ārstēšanas ar ruksolitinibu un standarta terapiju iedarbību. Ruksolitiniba grupā tika iegūts statistiski nozīmīgs intoksikācijas simptomu smaguma samazinājums un dzīves kvalitātes rādītāju uzlabošanās, savukārt standarta terapija šos rādītājus būtiski neietekmēja.

Ekstramedulāra proliferācija. Ar mielofibrozi hematopoēzes perēkļi var veidoties ārpus asinsrades orgāniem. Papildus aknām un liesai ekstramedulāri hematopoēzes perēkļi var parādīties vēderplēvē ar ascīta attīstību, plaušās ar plaušu hipertensijas un eksudatīvā pleirīta veidošanos, limfmezglos ar to palielināšanos un apakšējo orgānu un asinsvadu saspiešanu, mugurkaula krūšu un jostas daļas ar iespējamu muguras smadzeņu saspiešanu, ekstremitātēm ar kompresijas nervu stumbriem un neiropātiskām sāpēm. Ārpus kaulu smadzeņu hematopoēzes zonu rašanos pavada orgānu struktūras bojājumi un asinsvadu asinsrites traucējumi (portāla hipertensija, eksudatīvs pleirīts un ascīts). Asimptomātisku ekstramedulārās hematopoēzes perēkļu klātbūtnei nav nepieciešama sistēmiskās terapijas pievienošana. Visefektīvākie šo komplikāciju profilakses un patoģenētiskās terapijas līdzekļi var būt imūnmodulatori kombinācijā ar glikokortikoīdiem un Janus kināzes inhibitoriem. Vietējo klīnisko simptomu klātbūtne, kas saistīta ar ekstramedulāriem bojājumiem, ir indikācija vietējai staru terapijai mazās devās (vienreizēja deva 1 Gy, kursa deva 10 Gy). Ja dobumos uzkrājas šķidrums, ir iespējams izmantot pleiras punkcijas un paracentēzi ar pleirodēzi. Liesas palielināšanās ekstramedulāras hematopoēzes dēļ

ir viena no biežākajām mielofibrozes izpausmēm un var radīt ievērojamas problēmas pacientu ārstēšanā. Papildus tādiem fiziskiem simptomiem kā vēdera palielināšanās un vēdera uzpūšanās, agrīna sāta sajūta un sāpes vēderā, splenomegālija var izraisīt liesas infarktu attīstību, vēdera orgānu saspiešanu un portāla hipertensiju. Hipersplenisma sindroms, ko izraisa ievērojama asins daudzuma sekvestrācija un autoimunizācijas attīstība, palielina citopēniju smagumu. Splenomegāliju var ārstēt ar medikamentiem vai operāciju. Visbiežāk lietotā ir hidroksiurīnviela, kas var izraisīt liesas izmēra samazināšanos, taču daudz efektīvāka ir Janus kināzes inhibitoru (ruksolitiniba) lietošana, kas izraisa ievērojamu un ilgstošu splenomegālijas samazināšanos gandrīz visiem pacientiem. Splenektomija ir alternatīva zāļu ārstēšanai, ja zāļu terapija ir neefektīva vai slikti panesama. Indikācijas liesas noņemšanai ir masīva splenomegālija, kaheksija, portāla hipertensija ar barības vada un kuņģa varikozām vēnām, anēmija ar atkarību no pārliešanas. Tomēr palielināta liesa, portāla hipertensija, vienlaikus citopēnijas un hemostāzes traucējumi rada ievērojamas grūtības operācijas laikā un izraisa pēcoperācijas komplikācijas 3050% pacientu un nāvi 5-10% pacientu. Radiācijas terapija liesas zonā var mēreni samazināt klīniskos simptomus un liesas izmēru pacientiem, un to lieto, ja zāļu terapija ir neefektīva un splenektomija nav iespējama vai tiek atteikta. Radiācijas terapijas terapeitiskais efekts nenoved pie pilnīgas patoloģisko simptomu likvidēšanas, ir nestabils un ilgst tikai dažus mēnešus. Apstarošana, kā likums, izraisa palielinātu citopēniju, kas izraisa mirstību aptuveni 10-15% pacientu. Šajā gadījumā staru terapija izraisa lokālas fibrozes attīstību un saķeres veidošanos ar vēderplēvi un blakus esošajiem orgāniem, kas pēc tam padara splenektomiju tehniski ārkārtīgi sarežģītu.

Anēmija. Viena no biežākajām mielofibrozes komplikācijām ir anēmija, ko bieži novēro slimības sākumā un kas kalpo par iemeslu pacientam konsultēties ar hematologu un diagnosticēt PMF. Lai koriģētu anēmiju

Lai aizvietotu deficītu un novērstu dzīvībai bīstamus apstākļus, bieži vien ir nepieciešams ķerties pie sarkano asins šūnu pārliešanas. PMF anēmijai var būt daudz etioloģisks raksturs un tā var būt vitamīnu un mikroelementu deficīta, kā arī vienlaicīgas patoloģijas sekas. Lai koriģētu anēmiju, nepieciešama visaptveroša izmeklēšana un dzelzs un vitamīnu deficīta korekcija, kā arī eritropoetīna preparātu ievadīšana nepietiekamas eritropoetīna ražošanas gadījumā. Splenomegālijas un hipersplenisma sindroma klātbūtnē pēc splenektomijas var novērot mērenu hemoglobīna līmeņa paaugstināšanos.

Infekcijas komplikācijas. Leikopēnija un neitropēnija, kas dažkārt ir sekundāras mielofibrozes izpausmes, izraisa palielinātu infekcijas komplikāciju biežumu. Infekcijas procesus pacientiem ar mielofibrozi izraisa sekundārs imūndeficīts, un tie bieži notiek netipiski. Infekcijas komplikāciju diagnostika balstās uz rūpīgu anamnēzes apkopošanu, iespējamā infekcijas avota noteikšanu ar rūpīgu lokālu izmeklēšanu, tai skaitā orgānu struktūras vizualizāciju (radiācijas diagnostikas metodes un endoskopiju) un materiāla savākšanu patogēna identificēšanai (mazgāšana, bioloģiskie šķidrumi utt.). Pirms patogēna noteikšanas pacientiem biežas kombinētā imūndeficīta klātbūtnes dēļ jānosaka empīriska antibakteriāla terapija, izmantojot antibiotikas, kas aptver visu infekcijas patogēnu spektru maksimālās devās. Ja efekts ir nepietiekams, nepieciešams izrakstīt citas antibiotikas vai to kombināciju, ņemot vērā klīniskos datus un mikrofloras pētījumu rezultātus jutībai pret antibiotikām. Pēc patogēna identificēšanas un tā individuālās jutības noteikšanas jāracionalizē antibakteriālā terapija, izvēloties visefektīvākās zāles.

Infekcijas komplikācijām, kas rodas uz neitropēnijas fona, ir iespējams lietot

G-CSF ievadīšana 5 mcg/kg/dienā, kā arī cilvēka imūnglobulīna devas 0,2-0,5 g/kg 3-5 dienas un plazmaferēze detoksikācijas un jutības pret zālēm uzlabošanai.

Trombocitopēnija un hemorāģiskais sindroms. Trombocitopēnija pēc trombocītu mielofibrozes var parādīties smagas kaulu smadzeņu fibrozes un hematopoēzes izsīkuma gadījumā. Zināmu ieguldījumu asinsizplūdumu attīstībā sniedz sekundārā koagulopātija, kas saistīta ar traucētu aknu koagulācijas faktoru veidošanos, ko izraisa ekstramedulārās hematopoēzes un portāla hipertensijas perēkļu parenhīmas bojājumi. Trombocitopēnijas terapijas taktikai jābūt vērstai uz trombocitopēnijas cēloņa novēršanu un hemorāģiskā sindroma novēršanu. Trombocitopēnijas cēloņi var būt trombocītu ražošanas samazināšanās un to pastiprināta iznīcināšana. Komplikāciju profilaksei jābūt vērstai uz asinsvadu sieniņu stāvokļa uzlabošanu, izrakstot C vitamīnu, rutīnu, nātrija etamzilātu un novēršot riska faktorus - normalizējot venozo spiedienu (samazinot portāla hipertensiju, izmantojot beta blokatorus, kalcija kanālu blokatorus, asinsvadu apvedceļu), novēršot bojājumus gļotādas (deguna gļotādas mitrināšana, sekretolītiskie līdzekļi čūlu veidošanās profilaksei, lokāla hemoroīda vēnu mezglu terapija). Trombocītu koncentrāta pārliešanai ir īslaicīgs efekts, un tā ir ieteicama tikai hemorāģiskā sindroma klātbūtnē vai ar augstu asiņošanas risku, turklāt, veicot atkārtotas transfūzijas, autoimunizācijas dēļ var attīstīties rezistence pret pārliešanu. Lai koriģētu DIC sindromu un plazmas hemostāzes traucējumus, tiek izmantota arī svaigi saldētas plazmas pārliešana atbilstošās devās un rekombinanto koagulācijas faktoru ieviešana.

STRĀDĀJUMU TRANSFORMĀCIJA

IP audzēja klona ilgstoša proliferācija ar ģenētisku nestabilitāti var izraisīt papildu mutāciju uzkrāšanos un slimības terminālās stadijas attīstību - blastu transformāciju. Progresīvs

Slimības progresēšana blastu transformācijas fāzē tiek novērota ar varbūtību 0,34% no kopējā pacientu skaita gadā pirmajos 5 slimības gados, pieaugot līdz 1,1% gadā, ja slimība ilgst vairāk nekā 10 gadus. .

Laika posms no slimības sākuma līdz transformācijas attīstībai blastu krīzē var ievērojami atšķirties no vairākiem līdz desmitiem gadu. Atšķirība blastu transformācijas attīstības laikā ir saistīta ar slimības neviendabīgumu, kā arī ar neprecizitāti, nosakot slimības sākuma laiku. Tā kā nav pietiekamu zināšanu par tās rašanās mehānismiem, šobrīd nav izstrādāti pierādīti līdzekļi slimības blastu krīzes novēršanai. Ruksolitinibs, kas ir pierādījis šo efektu pētījumos par PMF ārstēšanu, var būt daudzsološs līdzeklis blastu transformācijas biežuma samazināšanai.

Attīstoties blastu transformācijai, prognoze ir nelabvēlīga, vidējā dzīvildze ir vairāki mēneši. Ārstēšanas taktiku nosaka pacientu vecums un vienlaikus

esošā patoloģija. Pacientiem ar neskartu vispārējo somatisko stāvokli var mēģināt veikt ķīmijterapijas kursu atbilstoši akūtas leikēmijas ārstēšanas shēmām, kas nelielai daļai pacientu rada īslaicīgu efektu. Kad tiek sasniegts indukcijas ķīmijterapijas efekts, lai palielinātu paredzamo dzīves ilgumu, var veikt allo-BMT. Gados vecākiem pacientiem ar ievērojamām PV blakusslimībām un trombotiskām komplikācijām vēlams veikt ierobežojošu paliatīvo monoķīmijterapiju un izrakstīt nelielas glikokortikoīdu devas. Šo pasākumu mērķis ir audzēja augšanas kavēšana un komplikāciju apturēšana (asins komponentu pārliešana, infekciozu komplikāciju ārstēšana u.c.), lai uzlabotu pacienta dzīves kvalitāti.

IZVĒLĒTAS KLĪNISKĀS SITUĀCIJAS PV

GRŪTNIECĪBA

Ieviešana plaši izplatītā molekulāro ģenētisko marķieru noteikšanas praksē (JAK2V611F) ir ļāvusi identificēt ievērojamu daļu jauno PV pacientu. Asins reoloģijas pārkāpums PV laikā noved pie placentas asinsrites mikrocirkulācijas patoloģijas un apgrūtina grūtniecības gaitu. Grūtniecību pacientēm ar PV nereti sarežģī spontāns aborts, agrīni aborti, placentas nepietiekamība, attīstības aizkavēšanās, preeklampsija, var novērot arī vēnu trombozi, īpaši pēcdzemdību periodā, biežāk pacientiem ar trombozi anamnēzē. Trombozes attīstības risks grūtniecības laikā ir 3-5%. Grūtniecības laikā pacientei ar IP vispirms ir jānosaka grūtniecības komplikāciju risks, pamatojoties uz trombozes un iepriekšējo grūtniecību spontāno abortu esamību vai neesamību anamnēzē.

Acetilsalicilskābes lietošana grūtniecēm ar preeklampsijas risku tika analizēta lielā daudzcentru pētījumā, un saskaņā ar tā rezultātiem tika konstatēts, ka tā ir droša un ieteicama tās profilaksei. Heparīna izmantošana nefrakcionētā veidā un zemas molekulmasas analogos

baļķiem ir pozitīva lietošanas pieredze, un tie ir īpaši ieteicami pēdējās grūtniecības nedēļās un 4-6 nedēļas pēc dzemdībām. Lai novērstu palielinātu asins zudumu dzemdību laikā, heparīna ievadīšanu ieteicams pārtraukt 12 stundas pirms gaidāmajām dzemdībām un atsākt nākamajā dienā pēc dzemdībām.

Hemoeksfūziju (eritrocitaferēzi) un citoreduktīvo terapiju ieteicams veikt trombozes anamnēzē, kā arī atkārtotu spontāno abortu un augļa attīstības aizkavēšanās gadījumos. Hidroksiurīnvielas lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama, jo tam ir pierādīta teratogēna iedarbība. Anagrelīds var šķērsot placentu; tā ietekme uz augļa attīstību nav zināma, tāpēc tā lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama. Drošākā zāļu iespēja citoredukcijai grūtniecēm ar PV ir IFN-a zāles. Ir ziņots par tā lietošanu nelielā skaitā gadījumu, lai samazinātu gan PV komplikāciju, gan grūtniecības komplikāciju risku. Kopumā ieteikumi grūtniecības pārvaldīšanai pacientēm ar hronisku MPN ir sniegti tabulā. vienpadsmit .

11. tabula

Grūtniecības vadības stratēģija pacientiem ar hronisku MPN

Grūtniecības risks Terapija

Zems risks Saglabāt hematokrīta līmeni mazāk nekā 45% vai hematokrīta līmenī grūtniecības otrajā trimestrī; prettrombocītu līdzekļi (mazas acetilsalicilskābes devas vai citas zāles, ja tās nepanes); zemas molekulmasas heparīni pēc dzemdībām 6 nedēļas

Augsts risks* Pasākumi zemam riskam papildināti: Ja anamnēzē ir nopietna tromboze vai smagas grūtniecības komplikācijas: zemas molekulmasas heparīni grūtniecības laikā. Ja trombocītu līmenis ir lielāks par 1500 x 109/l, tiek nozīmēts alfa interferons. Ja anamnēzē ir bijusi asiņošana: lietojiet interferonu, izvairieties no acetilsalicilskābes.

*augsta riska grūtniecības pazīmes: vēnu vai artēriju tromboze anamnēzē, asiņošana, kas saistīta ar hronisku MPN, iepriekšējās grūtniecības komplikācijas (agrīna spontāna aborta atkārtošanās, intrauterīnās augšanas aizkavēšanās, placentas disfunkcija, spontānie aborti, priekšlaicīgas dzemdības, smaga preeklampsija, smaga dzemdību laikā vai pēcdzemdību periodā asins zudums), hipertrombocitoze vairāk nekā 1500 x 109/l

ĶIRURĢISKĀ IEJAUKŠANA PACIENTIEM AR IP

PV klātbūtne palielina komplikāciju risku ķirurģisku iejaukšanos laikā: mirstība trombozes dēļ ir 7,7%, mirstība asiņošanas dēļ ir 7,3%, bet operācijas mirstība ir 1,6%. Plānojot ķirurģiskas iejaukšanās visiem pacientiem ar IP, ieteicams iepriekš normalizēt hematokrītu un trombocītu skaitu, izmantojot hemoeksfūzijas (eritrocitaferēzi un trombocītuferēzi) un/vai citoreduktīvo terapiju. 7-10 dienas pirms operācijas plānota antiagregantu un citoreduktīvo līdzekļu atcelšana. Visiem pacientiem ar IP virs 12

stundas pirms operācijas un pēcoperācijas periodā ieteicams profilaktiski ievadīt zemas molekulmasas heparīnus. Ņemot vērā to, ka PV ir paaugstināts gan trombotisko, gan hemorāģisko komplikāciju risks, ar stabilu hemostāzi un pēc ķirurģisko brūču sadzīšanas pēc iespējas ātrāk tiek atsākta prettrombocītu līdzekļu lietošana un citoreduktīva terapija. Lai novērstu riskus un savlaicīgu komplikāciju korekciju pēcoperācijas periodā, vēlams pacientu stacionāri uzraudzīt, katru dienu veicot asins ainas kontroli.

SECINĀJUMS

Pēdējos gados ir panākts ievērojams progress IP patoģenēzes molekulāro ģenētisko mehānismu atšifrēšanā, un ir noteikta JAK-STAT signalizācijas ceļa loma. Būtiski uzlabojusies diagnozes kvalitāte, radīti jauni slimības diagnostikas kritēriji, monitorings un atbildes reakcijas uz ārstēšanu izvērtēšana. Pašlaik ir identificēti molekulārie mērķi mērķtiecīgai patoģenētiskai terapijai un iegūti pierādījumi.

pētījumi par jaunas PV ārstēšanai paredzētu mērķpreparātu klases efektivitāti un drošību.

Tipiskā slimības gaita ir saistīta ar mikrocirkulācijas traucējumu simptomu rašanos. Slimību konstatē, nosūtot pie hematologa par novirzēm klīniskajā asins analīzē profilaktiskās apskates laikā vai pēc trombozes un trombembolijas rašanās.

IP diagnoze tiek noteikta, pamatojoties uz klīnisko datu un laboratorisko un instrumentālo pētījumu rezultātiem. Slimības molekulāri ģenētiskās patoģenēzes atšifrēšana un JAK2 gēna mutāciju noteikšanas ieviešana praksē ir būtiski uzlabojusi diagnozes precizitāti. Lai pārbaudītu diagnozi, starptautiskā IP diagnostikas un ārstēšanas darba grupa ir izstrādājusi jaunus diagnostikas kritērijus, kuru mērķis ir apstiprināt PVO.

Ar savlaicīgu diagnostiku un adekvātu ārstēšanu ar asinsvadu komplikāciju un hematokrīta līmeņa novēršanu slimības izpausmes var netraucēt pacientus daudzus gadus. Galvenie trombozes riska faktori ir vecums un trombozes anamnēzē. Ar ilgstošu slimības gaitu dažiem pacientiem var attīstīties sekundāra postpolicitēmiska mielofibroze vai progresēt blastu transformācijas fāzē.

Pašreizējais PV terapijas mērķis ir ierobežot slimības progresēšanu un atvieglot tās simptomus, lai uzlabotu pacientu dzīves kvalitāti. Izmantojot pareizo pieeju ārstēšanai un tās rezultātu uzraudzību, pacientu ar IP dzīves ilgums nedrīkst atšķirties no iedzīvotāju skaita. Pacientu ar IP ārstēšana jāveic hematologa uzraudzībā, uzraugot tās rezultātus saskaņā ar standarta atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijiem. Ārstēšanas metodes izvēlei jābūt balstītai uz terapijas iespējamo ieguvumu un blakusparādību risku novērtējumu konkrētam pacientam.

Jaunie iegūtie dati par IP patoģenēzi kalpoja par pamatu jaunu zāļu grupu (Janus kināzes inhibitoru) terapijas izstrādei un ieviešanai praksē, kas ir uzrādījušas augstu efektivitāti un drošību pat ar rezistenci pret iepriekšējo ārstēšanu.

LITERATŪRA

1. Abdulkadyrov K. M., Shuvaev V. A., Martynkevich I. S. Primārās mielofibrozes diagnostikas kritēriji un mūsdienu ārstēšanas metodes // Hematoloģijas biļetens. - 2013. - T. 9, Nr. 3. - P. 44-78.

2. Bessmeltsev S. S., Zamotina T. B. Eritrociteferēzes ietekme uz sirds kreiso daļu stāvokli pacientiem ar polycythemia vera saskaņā ar ehokardiogrāfiju // Klīniskā medicīna. - 1995. - Nr. 4. - P. 80-82.

3. Guseva S. A., Bessmeļcevs S. S., Abdulkadirovs K. M., Gončarovs Y. P. Patiesa policitēmija. - Kijeva, Sanktpēterburga: Logos, 2009. - 405 lpp.

4. Demidova A.V., Kotsyubinsky N.N., Mazurov V.I. Eritrēmija un sekundārā eritrocitoze. - Sanktpēterburga: Sanktpēterburgas izdevniecība MAPO, 2001. - 228 lpp.

5. ASCO prakses vadlīniju ieteikumu balto asins šūnu augšanas faktoru izmantošanai 2006. gada atjauninājums: Vadlīniju kopsavilkums // Journal of Oncology Practice.- 2006.- Vol. 2, N 4.- P. 196-201.

6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm425677.htm. [elektroniskais resurss] (piekļuves datums: 29.01.2015.).

7. Amitrano L., Guardascione M. A., Ames P. R. J. un citi. Trombofīlie genotipi, dabiskie antikoagulanti un plazmas homocisteīns mieloproliferatīvos traucējumos: saistība ar splanhnisko vēnu trombozi un artēriju slimību // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 72, N 2.- P. 75-81.

8. Andrieux J., Demory J. L., Caulier M. T. u.c. Kariotipiskas anomālijas mielofibrozes gadījumā pēc polycythemia vera // Cancer Genetics and Cytogenetics.- Vol. 140, N 2.- P. 118-123.

9. Andrieux J. L., Demory J. L. Kariotipa un molekulārā citoģenētiskie pētījumi polycythemia vera // Curr Hematol Rep. - 2005.- Vol. 4, N 3.- P. 224-229.

10. Anger B., Haug U., Seidler R. et al. Vera policitēmija. Klīniskais pētījums ar 141 pacientu // Blut.- 1989.- Vol. 59, N 6.- P. 493-500.

11. Anger B. R., Seifried E., Scheppach J. et al. Budd-chiari sindroms un citu vēdera dobuma asinsvadu tromboze hronisku mieloproliferatīvu slimību gadījumā // Klinische Wochenschrift.- 1989.- Vol. 67, N 16.- P. 818-825.

12. Ania B. J., Suman V. J., Sobell J. L. u.c. Policitēmijas sastopamības tendences Minesotas štata Olmstedas apgabala iedzīvotāju vidū, 1935-1989 // American Journal of Hematology.- 1994.- Vol. 47, N 2.- P. 89-93.

13. Askie L.M., Duley L., Henderson-Smart D.J. un citi. Prettrombocītu līdzekļi preeklampsijas profilaksei: atsevišķu pacientu datu metaanalīze // The Lancet.- Vol. 369, N 9575.- P. 1791-1798.

14. Baden L. R. Profilaktiski pretmikrobu līdzekļi un fitnesa nozīme // New England Journal of Medicine 2005. 353: (10): 1052-1054.

15. Baerlocher G. M., Leibundgut E. O., Ayran C. et al. Imetelstat ātri izraisa un uztur būtiskas hematoloģiskās un molekulārās atbildes reakcijas pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju (ET), kuri ir rezistenti vai nepanes iepriekšēju terapiju: provizoriskie II fāzes rezultāti // ASH Annual Meeting Abstracts.- 2012. sēj. 120, N 21.- 179. lpp.

16. Barbui T., Barosi G., Birgegard G. et al. Filadelfijas negatīvie klasiskie mieloproliferatīvie jaunveidojumi: kritiskie jēdzieni un pārvaldības ieteikumi no European LeukemiaNet // Journal of Clinical Oncology.- 2011.- Vol. 29, N 6.- P. 761-770.

17. Barbui T., Carobbio A., Finazzi G. et al. Iekaisums un tromboze esenciālās trombocitēmijas un policitēmijas gadījumā: C-reaktīvā proteīna un pentraksīna atšķirīga loma 3 // Haematologica.- 2011.- Vol. 96, N 2.- P. 315-318.

18. Barbui T., Cortelazzo S., Viero P. et al. Trombohemorāģiskās komplikācijas 101 mieloproliferatīvo traucējumu gadījumā: saistība ar trombocītu skaitu un funkciju // European Journal of Cancer and Clinical Oncology.- 1983.- Vol. 19, N 11.- P. 1593-1599.

19. Barbui T., Finazzi G. Indikācijas citoreduktīvai terapijai policitēmijas un esenciālās trombocitēmijas gadījumā // Hematoloģija.- 2003.- P. 202-209.

20. Barosi G., Birgegard G., Finazzi G. et al. Reakcijas kritēriji esenciālajai trombocitēmijai un policitēmijai: European LeukemiaNet konsensusa konferences rezultāts // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 20.- P. 4829-4833.

21. Barosi G., Mesa R., Finazzi G. et al. Pārskatītie atbildes kritēriji vera policitēmijai un esenciālajai trombocitēmijai: ELN un IWG-MRT konsensa projekts // Blood.- 2013.- Vol. 121, N 23.- P. 4778-4781.

22. Baksters E. J., Skots L. M., Kempbels P. J. u.c. Iegūta tirozīna kināzes JAK2 mutācija cilvēka mieloproliferatīvos traucējumos // The Lancet.- 2005.- Vol. 365, N 9464.- P. 1054-1061.

23. Bellucci S., Janvier M., Tobelem G. et al. Būtiskas trombocitēmijas. Klīniskie evolūcijas un bioloģiskie dati // Cancer.- 1986.- Vol. 58, N 11.- P. 2440-2447.

24. Berks P.D., Goldbergs J.D., Silveršteins M.N. u.c. Palielināts akūtas leikēmijas biežums policitēmijā Vera, kas saistīts ar hlorambucila terapiju // New England Journal of Medicine.- 1981.- Vol. 304, N 8.- P. 441-447.

25. Berlin N. Policitēmijas diagnostika un klasifikācija // Semin Hematol.- 1975.- Vol. 12.- P. 339-351.

26. Besses C., Cervantes F., Pereira A., Florensa L. Galvenās asinsvadu komplikācijas esenciālās trombocitēmijas gadījumā: prognozes faktoru pētījums 148 pacientu sērijā // Leukemia.- 1999.- Vol. 13.- P. 150-154.

27. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. JAK2 V617F alēļu slodzes ātra klīrenss pacientiem ar progresējošu policitēmiju Vera (PV) kombinētas terapijas laikā ar ruksolitinibu un alfa-2a-interferonu // Asinis.- 2013.- sēj. 122, N 21.- P. 5241-5241.

28. Björn M. E., de Stricker K., Kjsr L. et al. Iespējama kombinēta terapija ar interferonu un JAK1-2 inhibitoru: Koncepcijas pierādījums ar strauju JAK2V617F-alēļu slodzes samazināšanos polycythemia vera // Leukemia Research Reports.- 2014.- Vol. 3, N 2.- P. 73-75.

29. Budde U., Van Genderen P. Iegūta fon Vilebranda slimība pacientiem ar augstu trombocītu skaitu // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 05.- P. 425-431.

30. Budde U., Scharf R. E., Franke P. et al. Paaugstināts trombocītu skaits kā cēlonis patoloģiskai fon Vilebranda faktora multimēra izplatībai plazmā // Blood.- 1993.- Vol. 82, N6.- P. 1749-1757.

31. Cardin, F., Graffeo M., McCormick P.A. un citi. Pieaugušo "idiopātiska" ekstrahepatiska vēnu tromboze // Gremošanas slimības un zinātnes.- 1992.- Vol. 37, N 3.- P. 335-339.

32. Servantess F., Passamonti F., Barosi G. Dzīves ilgums un prognostiskie faktori klasiskajā BCR// ABL-negatīvie mieloproliferatīvie traucējumi // Leukemia.- 2008.- Vol. 22, N 5.- P. 905-914.

33. Servantess F., Vannucchi A. M., Kiladjian J.-J. u.c. Trīs gadu efektivitātes, drošības un izdzīvošanas konstatējumi no COMFORT-II, 3. fāzes pētījuma, kurā salīdzina ruksolitinibu ar labāko pieejamo mielofibrozes terapiju // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 25.- P. 4047-4053.

34. Chan D., Koren-Michowitz M., Update on JAK2 inhibitors in myeloproliferative neoplasm // Therapeutic Advances in Hematology.- 2011.- Vol. 2, N2.- P. 61-71.

35. Cho S. Y., Xu M., Roboz J. et al. The Effect of CXCL12 Processing on CD34+ Cell Migration in Myeloproliferative Neoplasms // Cancer Research.- 2010.- Vol. 70, N 8.- P. 3402-3410.

36. Colombi M., Radaelli F., Zocchi L. et al. Trombotiskas un hemorāģiskas komplikācijas esenciālās trombocitēmijas gadījumā. Retrospektīvs pētījums ar 103 pacientiem // Vēzis.- 1991.- Sēj. 67, N 11.- P. 2926-2930.

37. Cools J., Peeters P., Voet T. et al. Cilvēka JAK2 genomiskā organizācija un tā JH2 domēna mutāciju analīze leikēmijas gadījumā // Citoģenētiskā un genoma izpēte.- 1999.- Vol. 85, N 3-4.- P. 260-266.

38. Cortelazzo S., Finazzi G., Ruggeri M. et al. Hidroksiurīnviela pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju un augstu trombozes risku // New England Journal of Medicine.- 1995.- Vol. 332, N 17.- P. 1132-1137.

39. Dameshek W. Redakcija: dažas spekulācijas par mieloproliferatīvajiem sindromiem // Asinis.- 1951.- N 6.- P.372-375.

40. Delhommeau F., Dupont S., Valle V. D. u.c. Mutation in TET2 in Myeloid Cancers // New England Journal of Medicine.- 2009.- Vol. 360, N22.- P. 2289-2301.

41. Denninger M.- H., Chai"t Y., Casadevall N. et al. Portālu vai aknu vēnu trombozes cēlonis pieaugušajiem: Vairāku vienlaicīgu faktoru loma // Hepatoloģija.- 2000.- 31. sēj., N 3.- P. 587-591.

42. Elliott M.A., Tefferi A. Trombosis and hemorrhage in polycythaemia vera and esential thrombocytemia // British Journal of Hematology. - 2005. - Vol. 128, N 3.- P. 275-290.

43. Ernsts T., Čeiss A. J., Score J. u.c. Histona metiltransferāzes gēna EZH2 inaktivējošās mutācijas mieloīdos traucējumos // Nat Genet.- 2010.- Vol. 42, N 8.- P. 722-726.

44. Falanga A., Marchetti M., Evangelista V. et al. Polimorfonukleāro leikocītu aktivācija un hemostāze pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju un polycythemia vera // Blood.- 2000.- Vol. 96, N 13.- P. 4261-4266.

45. Faurschou M., Nielsen O. J., Jensen M. K. u.c. Augsta hiperhomocisteinēmijas izplatība kobalamīna vai folātu margināla deficīta dēļ hronisku mieloproliferatīvu traucējumu gadījumā // American Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 65, N 2.- P. 136-140.

46. ​​Feener E. P., Rosario F., Dunn S. L. u.c. Jak2 tirozīna fosforilēšana JH2 domēnā inhibē citokīnu signalizāciju // Molecular and Cellular Biology.- 2004.- Vol. 24, N 11.- P. 4968-4978.

47. Finazzi G., Barbui T. Kā es ārstēju pacientus ar polycythemia vera // Blood.- 2007.- Vol. 109, N 12.- P. 5104-5111.

48. Fruchtman S. M., Mack K., Kaplan M. E. u.c. No efektivitātes līdz drošībai: Polycythemia Vera Study grupas ziņojums par hidroksiurīnvielu pacientiem ar polycythemia vera // Semin Hematol.- 1997.- Vol. 34, N 1.- P. 17-23.

49. Fruchtman S. M., Petitt R. M., Gilbert H. S. u.c. Anagrelīds: ilgtermiņa efektivitātes, drošības un leikogēno potenciāla analīze mieloproliferatīvo traucējumu gadījumā // Leukemia Research.- Vol. 29, N 5.- P. 481-491.

50. Gisslinger H., Rodeghiero F., Ruggeri M. et al. Homocisteīna līmenis policitēmijā un esenciālajā trombocitēmijā // British Journal of Hematology.- 1999.- Vol. 105, N 2.- P. 551-555.

51. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Zemas molekulmasas heparīni tromboprofilaksei un venozās trombembolijas ārstēšanai grūtniecības laikā: sistemātisks drošības un efektivitātes pārskats // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 2.- P. 401-407.

52. Griesshammer M., Struve S., Barbui T. Management of Philadelphia hronisku negatīvu mieloproliferatīvu traucējumu grūtniecības laikā // Blood Reviews.- Vol. 22, N 5.- P. 235-245.

53. Gruppo Italiano Studio Policitemia. Polycythemia Vera: The Natural History of 1213 Patients Followed for 20 Years // Annals of Internal Medicine.- 1995.- Vol. 123, N 9.- P. 656-664.

54. Guglielmelli P., Tozzi L., Bogani C. et al. MikroRNS-16 disregulēta ekspresija veicina patoloģisku eritropoēzi pacientiem ar policitēmiju Vera // 50th ASH Annual Meeting abstracts.- 2010.- 179. lpp.

55. Hoffman R, Bosswel S, hematoloģija. Hematoloģijas pamatprincipi un prakse. Pamatprincipi un prakse / B. E. Hoffman R, Shattil SJ, redaktors // Churchill Livingstone: Ņujorka.- 1995.- P. 1121-1142.

56. Huang P. Y., Helium J. D. Cilvēka asins trombocītu agregācijas un sadalīšanās kinētika: III daļa. Trombocītu agregātu sadalīšanās zem bīdes sprieguma // Biophysical Journal.- Vol. 65, N 1.- P. 354-361.

57. Hunt B. J., Gattens M., Khamashta M. et al. Tromboprofilakse ar nekontrolētu vidējas devas zemas molekulmasas heparīnu grūtniecēm ar iepriekšēju arteriālu vai venozu trombotisku notikumu // Blood Coagulation & Fibrinolysis.- 2003.- Vol. 14, N 8.- P. 735-739.

58. Izaguirre-Avila R., Penia-Diaz A., De la Barinagarrementeria-Aldatz F. et al. Klopidogrela ietekme uz trombocītu agregāciju un fibrinogēna koncentrāciju plazmā pacientiem ar smadzeņu vai koronāro aterosklerozi // Klīniskā un lietišķā tromboze/Hemostāze.- 2002.- Vol. 8, N 2.- P. 169-177.

59. Jessler C. M., Klein H. G., Havlik R. J. Nekontrolēta trombocitoze hronisku mieloproliferatīvu traucējumu gadījumā // British Journal of hematology.- 1982.- Vol. 50, N 1.- P. 157-167.

60. Ackson N., Burt D., Crocker J. et al. Ādas tuklo šūnu policitēmija vera saistība ar niezes patoģenēzi un ārstēšanu // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 1.- P. 21-29.

61. James C., Ugo V., Le Couedic J.-P. u.c. Unikāla klonāla JAK2 mutācija, kas izraisa konstitutīvu signalizāciju, izraisa polycythaemia vera // Nature.- 2005.- Vol. 434, N 7037.- P. 1144-1148.

62. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. u.c. Palielināts cirkulējošo trombocītu-leikocītu agregātu skaits mieloproliferatīvos traucējumos ir saistīts ar iepriekšēju trombozi, trombocītu aktivāciju un trombocītu skaitu // European Journal of Hematology.- 2001.- Vol. 66, N 3.- P. 143-151.

63. Jensen M. K., De Nully Brown P., Lund B. V. u.c. Paaugstināta trombocītu aktivācija un patoloģisks membrānas glikoproteīna saturs un pārdalīšana mieloproliferatīvos traucējumos // British Journal of Hematology.- 2000.- Vol. 110, N 1.- P. 116-124.

64. Džounss A. V., Čeiss A., Sudraba R. T. u.c. JAK2 haplotips ir galvenais riska faktors mieloproliferatīvu jaunveidojumu attīstībai // Nat Genet.- 2009.- Vol. 41, N4.- P. 446-449.

65. Džounss A. V., Kreils S., Zoi K. u.c. Plaši izplatīta JAK2 V617F mutācijas sastopamība hronisku mieloproliferatīvu traucējumu gadījumā // Blood.- 2005.- Vol. 106, N 6.- P. 2162-2168.

66. Jost E., Do O N., Dahl E. et al. Epiģenētiskās izmaiņas papildina JAK2 tirozīna kināzes mutāciju pacientiem ar BCR / / ABL negatīviem mieloproliferatīviem traucējumiem. // Leikēmija.- 2007.- Sēj. 21, N3.- P. 505-510.

67. Kassum D., Thomas E. J. Saslimstība un mirstība nejaušas splenektomijas gadījumā // Canadian Journal of Surgery.- 1977.- Vol. 20.- P. 209-214.

68. Kiladjian J.-J., Rain J.-D., Bernard J.-F. un citi. Ilgtermiņa hematoloģiskās evolūcijas sastopamība trīs perspektīvos franču pētījumos par hidroksiurīnvielu un pipobromanu policitēmijas Vera un esenciālās trombocitēmijas gadījumā // Semin Thromb Hemost.- 2006.- Vol. 32, N 04.- P. 417-421.

69. Koch C.A., Li C.-Y., Mesa R.A. un citi. Nehepatospleniska ekstramedulāra hematopoēze: saistītās slimības, patoloģija, klīniskais kurss un ārstēšana // Mayo Clinic Proceedings.- Vol. 78, N 10.- P. 1223-1233.

70. Kralovičs R., Teo S.-S., Busers A. S. u.c. Izmainīta gēnu ekspresija mieloproliferatīvos traucējumos korelē ar signalizācijas aktivāciju ar Jak2 V617F mutāciju // Blood.- 2005.- Vol. 106.- P. 3374-3376.

71. Landgren O., Goldin L. R., Kristinsson S. Y. u.c. Paaugstināts policitēmijas, esenciālās trombocitēmijas un mielofibrozes risks 24 577 pirmās pakāpes radiniekiem no 11 039 pacientiem ar mieloproliferatīviem jaunveidojumiem Zviedrijā // Blood.- 2008.- Vol. 112, N 6.- P. 2199-2204.

72. Landolfi R., Cipriani M. C., Novarese L. Tromboze un asiņošana policitēmijas gadījumā un esenciālā trombocitēmija: patoģenētiskie mehānismi un profilakse // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 19, N 3.- P. 617-633.

73. Landolfi R., Di Gennaro L., Barbui T. et al. Leikocitoze kā galvenais trombozes riska faktors pacientiem ar polycythemia vera // Blood.- 2006.- Vol. 109, N 6.- P. 2446-2452.

74. Landolfi R., Marchioli R. Eiropas sadarbība par zemu devu aspirīnu policitēmijas gadījumā (ECLAP): Randomized Trial // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N05.- P. 473-478.

75. Landolfi R., Marchioli R., Kutti J. et al. Zemas devas aspirīna efektivitāte un drošība policitēmijas gadījumā // New England Journal of Medicine.- 2004.- Vol. 350, N 2.- P. 114-124.

76. Landolfi R., Rocca B., Patrono C. Asiņošana un tromboze mieloproliferatīvos traucējumu gadījumos:

mehānismi un ārstēšana // Critical Reviews in Oncology / Hematology.- Vol. 20, N 3.- P. 203222.

77. Landolfi R., Ciabattoni G., Patrignani P. et al. Paaugstināta tromboksāna biosintēze pacientiem ar polycythemia vera: pierādījumi par aspirīnu nomācošu trombocītu aktivāciju in vivo // Blood.- 1992.- Vol. 80, N 8.- P. 1965-1971.

78. Lasho T. L., Pardanani A., Tefferi A. LNK Mutations in JAK2 Mutation-Negative Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2010.- Vol. 363, N 12.- P. 1189-1190.

79. Lengfelder E., Berger U., Hehlmann R. Interferons in the treatment of polycythemia vera // Annals of Hematology.- 2000.- Vol. 79, N 3.- P. 103-109.

80. Levine R. L., Wadleigh R., Cools J. et al. Tirozīna kināzes JAK2 mutācijas aktivizēšana policitēmijas vera, esenciālās trombocitēmijas un mieloīdās metaplāzijas ar mielofibrozi gadījumā // Cancer Cell.- Vol. 7, N 4.- P. 387-397.

81. Liebelt E. L., Balk S. J., Faber W. et al. NTP-CERHR ekspertu grupas ziņojums par hidroksiurīnvielas toksicitāti reproduktīvajai sistēmai un attīstībai. Dzimšanas defektu izpēte B daļa // Attīstība un reproduktīvā.- Toksikoloģija.- 2007.- Sēj. 80, N 4.- P. 259-366.

82. Lu X., Levine R., Tong W. et al. JAK2V617F-mediētajai transformācijai nepieciešama homodimēra I tipa citokīnu receptora ekspresija // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.- 2005.- Vol. 102, N 52.- P. 18962-18967.

83. Mandi M. L. Tromboze un asiņošana trombocitozē: lielas pacientu grupas novērtējums (357 gadījumi) // Medicīnas žurnāls.- 1991.- Sēj. 22, N 4-5.- P. 213-223.

84. Marchioli R., Finazzi G., Landolfi R. et al. Asinsvadu un neoplastiskais risks lielai pacientu grupai ar policitēmiju Vera // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 10.- P. 2224-2232.

85. Marchioli R., Finazzi G., Specchia G. et al. Cardiovascular Events and Intensity of Treatment in Polycythemia Vera // New England Journal of Medicine.- 2013.- Vol. 368, N 1.- P. 22-33.

86. Massa M., Rosti V., Ramajoli I. et al. Cirkulējošā CD34+, CD133+ un asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoru 2-pozitīvās endotēlija cilmes šūnas mielofibrozes gadījumā ar mieloīdo metaplāziju // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N24.- P. 5688-5695.

87. Mavrogianni D., Viniou N., Michali E. et al. Hidroksiurīnvielas terapijas kā viena līdzekļa leikemogēnais risks vera policitēmijas un esenciālās trombocitēmijas gadījumā: N- un K-ras mutācijas un mikrosatelītu nestabilitāte 5. un 7. hromosomā 69 pacientiem // Int J Hematol.- 2002.-Vol. 75, N 4.- P. 394-400.

88. Martyre M. C. Kritisks pārskats par patoģenētiskajiem mehānismiem mielofibrozes ar mieloīdo metaplāziju // Curr Hematol Rep. - 2003.- Vol. 2, N 3.- P. 257-263.

89. Mesa R. A. Kā es ārstēju simptomātisku splenomegāliju pacientiem ar mielofibrozi // Blood.- 2009.- Vol. 113, N 22.- P. 5394-5400.

90. Michiels J. J., Budde U., van der Planken M. et al. Iegūtie fon Vilebranda sindromi: klīniskās pazīmes, etioloģija, patofizioloģija, klasifikācija un vadība // Best Practice & Research Clinical Hematology.- Vol. 14, N 2.- P. 401-436.

91. Najean Y., Rain J.-D. Vera policitēmijas ārstēšana: hidroksiurīnvielas un pipobromana lietošana 292 pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem // Blood.- 1997.- Vol. 90, N 9.- P. 3370-3377.

92. Nielsen I., Hasselbalch H. C. Akūta leikēmija un mielodisplāzija pacientiem ar Filadelfijas hromosomas negatīvu hronisku mieloproliferatīvu traucējumu, kas ārstēti tikai ar hidroksiurīnvielu vai ar hidroksiurīnvielu pēc busulfāna // American Journal of Hematology.- 2003.- Vol. 74, N 1.- P. 26-31.

93. Osler W. Hroniska cianoze ar policitēmiju un palielinātu liesu: jauna klīniska vienība // The American Journal of the Medical Sciences.- 1903.- Vol. 126, N 2.- P. 187-201.

94. Passamonti F. Kā es ārstēju polycythemia vera // Blood.- 2012.- Vol. 120.- 275.-284.lpp.

95. Passamonti F., Elena C., Schnittger S. et al. Ar JAK2 eksona 12 mutācijām saistītā mieloproliferatīvā audzēja molekulārās un klīniskās pazīmes // Blood.- 2011.- Vol. 117.- P. 2813-2816.

96. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Polycythemia vera jauniem pacientiem: pētījums par ilgtermiņa trombozes, mielofibrozes un leikēmijas risku // Blood.- 2003.- Vol. 88.- P. 13-18.

97. Passamonti F., Malabarba L., Orlandi E. et al. Pipobromāns ir droša un efektīva ārstēšana pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju ar augstu trombozes risku // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 116, N 4.- P. 855-861.

98. Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Dzīves ilgums un prognostiskie faktori izdzīvošanai pacientiem ar vera policitēmiju un esenciālu trombocitēmiju // The American Journal of Medicine.- Vol. 117, N 10.- P. 755-761.

99. Pearson T. C. Hemorheoloģiskie apsvērumi asinsvadu oklūzijas notikumu patoģenēzē Polycythemia Vera // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 05.- P. 433-439.

100. Pieri L., Bogani C., Guglielmeelli P. et al. JAK2V617 mutācija izraisa konstitutīvu aktivāciju un agonistu paaugstinātu jutību bazofīlos pacientiem ar polycythemia vera // Haematologica.- 2009.- Vol. 94, N 11.- P. 1537-1545.

101. Policitēmijas ārstēšana. Paneļdiskusija // Asinis.- 1968.- Sēj. 32, N 3.- P. 483-506.

102. Quintas-Cardama A., Abdel-Wahab O., Manshouri T. et al. Molekulārā analīze pacientiem ar vera policitēmiju vai esenciālo trombocitēmiju, kuri saņem pegilētu interferonu a-2a // Blood.- 2013.- Vol. 122, N 6.- P. 893-901.

103. Quintas-Cardama A., Kantarjian H. M., Giles F. et al. Pegilētā interferona terapija pacientiem ar Filadelfijas hromosomu negatīviem mieloproliferatīviem traucējumiem // Semin Thromb Hemost. - 2006. - Vol. 32, N 04.- P. 409-416.

104. Quintas-Cardama A., Verstovsek S. Liesas deflācija un tālāk: Janus kinase 2 inhibitoru terapijas plusi un mīnusi pacientiem ar mieloproliferatīvām neoplazmām // Cancer.- 2012.- Vol. 118, N 4.- P. 870-877.

105. Rosendaal F. R. Vēnu trombozes riska faktori: izplatība, risks un mijiedarbība // Semināri hematoloģijā.- 1997.- Vol. 34, N 3.- P. 171-187.

106. Rortaglia A. P., Goldberg J. D., Berk P. D., Wasserman L. R. Antiaggregating trombocītu terapijas nelabvēlīgie efekti policitēmijas ārstēšanā // Semināri hematoloģijā.- 1986.- Vol. 23, N 3.- P. 172-176.

107. Ruggeri M., Gisslinger H., Tosetto A. et al. Faktors V Leiden mutācijas pārnēsāšana un venozā trombembolija policitēmijas vera un esenciālās trombocitēmijas gadījumā // American Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 71, N 1.- P. 1-6.

108. Ruggeri M., Rodeghiero F., Tosetto A. et al. Pēcoperācijas rezultāti pacientiem ar polycythemia vera un esenciālo trombocitēmiju: retrospektīva aptauja // Blood.- 2007.- Vol. 111, N 2. P. 666-671.

109. Saini K. S., Patnaik M. M., Tefferi A. Polycythemia vera-associated pruritus and its management // European Journal of Clinical Investigation.- 2010.- Vol. 40, N 9.- P. 828-834.

110. Santos F. P. S., Verstovsek S. JAK2 inhibitori: vai tie ir risinājums? // Klīniskā limfoma mieloma un leikēmija.- 2011.- Vol. 11.- P. S28-S36.

111. Schafer A. I. Asiņošana un tromboze mieloproliferatīvos traucējumos // Blood.- 1984.- Vol. 64, N 1.- P. 1-12.

112. Schmitt Alain J. H., Guichard J., Wendling F. et al. Patoloģiskā mijiedarbība starp megakariocītiem un polimorfonukleārajiem leikocītiem mielofibrozes gadījumā // Asinis.- 2000.- Sēj. 96, N 4.- P. 13421347.

113. Scott L. M., Tong W., Levine R. L. u.c. JAK2 Exon 12 Mutations in Polycythemia Vera and Idiopathic Erythrocytosis // New England Journal of Medicine.- 2007.- Vol. 356, N 5.- P. 459-468.

114. Shikhbabaeva D., Shuvaev V., Martynkevich I. et al. Polycythemia Vera - Diagnostikas un ārstēšanas rezultātu analīze populācijas līmenī // ELN Frontiers Meeting 2014. gada 16.-19. oktobris, Berlīne, Vācija.- 2014.- 36. lpp.

115. Silvennoinen O., Ihle J. N., Schlessinger J. et al., Interferon-induced kodolsignaling by Jak protein tyrosine kinases // Nature.- 1993.- Vol. 366, N 6455. P. 583-585.

116. Solberg L. A. Jr, Tefferi A., Oles K. J. et al. Anagrelīda ietekme uz cilvēka megakariocitopoēzi // Br J Haematol.- 1997.- Vol. 99, N 1.- P. 174-180.

117. Stein B. L., Rademaker A., ​​​​Spivak J. L. et al. Dzimums un asinsvadu komplikācijas JAK2 V617F pozitīvo mieloproliferatīvo audzēju gadījumā // Tromboze.- 2011.- 8. lpp.

118. Steinman H. K., Kobza-Black A., Greaves W. et al. Policitēmija rubra vera un ūdens izraisīts nieze: histamīna līmenis asinīs un ādas fibrinolītiskā aktivitāte pirms un pēc ūdens iedarbības // British Journal of Dermatology.- 1987.- Vol. 116, N 3.- P. 329-333.

119. Storen E. C., Tefferi A., Ilgtermiņa anagrelīda lietošana jauniem pacientiem ar esenciālu trombocitēmiju // Blood.- 2001.- Vol. 97, N 4.- P. 863-866.

120. Suessmuth Y., Elliott J., Percy M. J. u.c. Jauns ar policitēmiju saistīts SOCS3 SH2 mutants (SOCS3F136L) nevar regulēt eritropoetīna atbildes reakcijas // British Journal of Hematology.- 2009.- Vol. 147, N 4.- P. 450-458.

121. Tan X., Shi J., Fu Y. et al. Eritrocītu un trombocītu loma hiperkoagulācijas stāvoklī policitēmijas gadījumā caur fosfatidilserīna iedarbību un mikrodaļiņu veidošanos // Tromboze un hemostāze.- 2013.- Vol. 109, N 6.- P. 1025-1032.

122. Tefferi A. Jaunas mutācijas un to funkcionālā un klīniskā nozīme mieloproliferatīvo audzēju gadījumā: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH un IKZF1 // Leikēmija - 2010. - Vol. 24, N 6.- P. 11281138.

123. Tefferi A. Mielofibrozes ar mieloīdo metaplāziju patoģenēze // Journal of Clinical Oncology.- 2005.- Vol. 23, N 33.- P. 8520-8530.

124. Tefferi A. Vera policitēmija un esenciālā trombocitēmija: 2013. gada atjauninājums par diagnostiku, riska noslāņošanos un pārvaldību // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 6.- P. 507-516.

125. Tefferi A. Primārā mielofibroze: 2013. gada atjauninājums par diagnostiku, riska noslāņošanos un pārvaldību // American Journal of Hematology.- 2013.- Vol. 88, N 2.- P. 141-150.

126. Tefferi A., Pardanani A., Lim K. H. et al. TET2 mutācijas un to klīniskās korelācijas polycythemia vera, esenciālās trombocitēmijas un mielofibrozes gadījumā // Leukemia.- 2009.- Vol. 23, N 5.- P. 905-911.

127. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Priekšlikumi un pamatojums Pasaules Veselības organizācijas diagnostikas kritēriju pārskatīšanai policitēmijai, esenciālajai trombocitēmijai un primārajai mielofibrozei: ad hoc starptautiskas ekspertu grupas ieteikumi // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 4.- P. 1092-1097.

128. Tefferi A., Thiele J., Vannucchi A. M., Barbui T. Pārskats par CALR un CSF3R mutācijām un priekšlikums PVO mieloproliferatīvo audzēju diagnostikas kritēriju pārskatīšanai // Leukemia.- 2014.- Vol. 28, N 7.- P. 1407-1413.

129. Tefferi A., Vardiman J. W. Myeloproliferative neoplasms klasifikācija un diagnostika: Pasaules Veselības organizācijas 2008. gada kritēriji un aprūpes punktu diagnostikas algoritmi // Leukemia.- 2007.- Vol. 22, N 1.- P. 14-22.

130. Thiele J., Kvasnicka H. M. PVO hronisko mieloproliferatīvo traucējumu klasifikācijas kritisks pārvērtējums // Leukemia & Lymphoma.- 2006.- Vol. 47, N 3.- P. 381-396.

131. Thiele J., Kvasnicka H. M., Facchetti F. et al. Eiropas konsenss par kaulu smadzeņu fibrozes klasifikāciju un šūnu skaita novērtēšanu // Haematologica.- 2005.- Vol. 90, N 8.- P. 1128-1132.

132. Tibes R., Mesa R. A. Mieloproliferatīvi audzēji 5 gadus pēc JAK2V617F atklāšanas: kāda ir JAK2 inhibitoru terapijas ietekme? // Leukemia & Lymphoma.- 2011.- Vol. 52, N 7.- P. 1178-1187.

133. Torgano G., Mandelli C., Massaro P. u.c. Gastroduodenālie bojājumi polycythaemia vera: Helicobacter pylori biežums un loma // British Journal of Hematology.- 2002.- Vol. 117, N1.- P. 198-202.

134. Turitto V. T., Weiss H. J. Trombocītu un eritrocītu iesaistīšanās sienu tromboģenēzē // Ņujorkas Zinātņu akadēmijas Annals. - 1983. - Vol. 416, N 1.- P. 363-376.

135. Van Cott E. M., Laposata M., Prins M. H. Laboratory Evaluation of Hypercoagulability With Venous or Arteriālā tromboze // Archives of Pathology & Laboratory Medicine.-2002.-Vol. 126, N 11.- P. 1281-1295.

136. Van Genderen, Perry J. J., Michiels J. J. Eritromelalģija: patognomoniska mikrovaskulāra trombotiska komplikācija esenciālās trombocitēmijas un policitēmijas gadījumā // Semin Thromb Hemost. - 1997. - Vol. 23, N 04.- P. 357-363.

137. Vannucchi A. M. Kā es ārstēju policitēmiju // Asinis.- 2014.-Sēj. 124, N 22.- P. 3212-3220.

138. Vannucchi A. M. Mielofibrozes vadība // ASH izglītības programmas grāmata 2011.- 2011.- P. 222-230.

139. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmeelli P. u.c. Augsta riska policitēmijas pacientu perspektīvā identificēšana, pamatojoties uz JAK2V617F alēļu slodzi // Leukemia.- 2007.- Vol. 21, N 9.- P. 1952-1959.

140. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmeelli P. u.c. JAK2V617F klātbūtnes vai alēļu slodzes klīniskās korelācijas mieloproliferatīvās neoplazmās: kritisks pārvērtējums // Leukēmija.- 2008.- Vol. 22, N 7.- P. 1299-1307.

141. Vannucchi A. M., Guglielmelli P. Filadelfijas negatīvo mieloproliferatīvo traucējumu molekulārā patofizioloģija: ārpus JAK2 un MPL mutācijām // Haematologica.- 2008.- Vol. 93, N 7.- P. 972-976.

142. Vannucchi A. M., Guglielmelli P., Rambaldi A. et al. Epiģenētiskā terapija mieloproliferatīvās neoplazmās: pierādījumi un perspektīvas // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2009.- Vol. 13, N 8a.- P. 1437-1450.

143. Vannucchi A. M., Antonioli E., Guglielmeelli P. u.c. Homozigotas JAK2V617F mutācijas klīniskais profils pacientiem ar polycythemia vera vai esenciālo trombocitēmiju // Blood.- 2007.- Vol. 110, N 3.- P. 840-846.

144. Vaquez L. Sur une forme spéciale de cyanose s "acompagnant d" hyperglobulie extreme et persistante // C R Soc Biol (Parīze). - 1892. - N 44. - P. 384-388.

145. Vardiman J. W., Harris N. L., Brunning R. D. Pasaules Veselības organizācijas (PVO) mieloīdo audzēju klasifikācija. - 2002. - Vol. 100.- P. 2292-2302.

146. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D. A. u.c. Pasaules Veselības organizācijas (PVO) mieloīdo audzēju un akūtas leikēmijas klasifikācijas pārskatīšana 2008. gadā: pamatojums un svarīgas izmaiņas // Blood.- 2009.- Vol. 114, N 5.- P. 937-951.

147. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Mesa R. et al. Ruksolitiniba efektivitāte pēc hematokrīta kontroles pacientiem ar policitēmiju Vera: atbildes izmēģinājuma analīze // Blood.- 2014.- Vol. 124, N 21.- P. 3201.

148. Verstovsek S., Passamonti F., Rambaldi A. et al. 2. fāzes pētījums par ruksolitinibu, perorālu JAK1 un JAK2 inhibitoru, pacientiem ar progresējošu policitēmiju, kuri ir refraktāri vai nepanes hidroksiurīnvielu // Cancer.- 2014.- Vol. 120, N 4.- P. 513-520.

149. Verstovsek S., Kiladjian J.-J., Griesshammer M., Masszi T. Prospektīva, randomizēta, atklāta 3. fāzes ruksolitiniba (RUX) pētījuma rezultāti policitēmijas vera (PV) pacientiem, kuri ir rezistenti pret vai nepanes hidroksiurīnviela (HU): RESPONSE izmēģinājums // J Clin Oncol.- 2014.- Vol. 32, N 5s.- abstr. 7026.

150. Wade J. P., Pearson T. C., Russell R. W., Wetherley-Mein G. Smadzeņu asins plūsma un asins viskozitāte pacientiem ar policitēmiju, kas ir sekundāra hipoksiskas plaušu slimības dēļ // BMJ - 1981.- Vol. 283, N 6293.- P. 689-692.

151. Wehmeier A., ​​​​Fricke S., Scharf R. E. u.c. Perspektīvs hemostatisko parametru pētījums saistībā ar mieloproliferatīvo traucējumu klīnisko gaitu // European Journal of Hematology.- 1990.- Vol. 45, N 4.- P. 191-197.

152. Veiss H., Vite L., Kaplans K. u.c. Uzglabāšanas baseina deficīta neviendabīgums: pētījumi par granulām piesaistītām vielām 18 pacientiem, tostarp variantiem, kuriem trūkst alfa granulu, trombocītu faktora 4, beta-tromboglobulīna un trombocītu izcelsmes augšanas faktora // Blood.-1979.- Vol. 54.- P. 1296-1319.

153. Yacoub A., Odenike O., Verstovsek S. Ruxolitinib: Long-Term Management of Patients with Myelofibrosis and Future Directions in the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms // Current Hematologic Malignancy Reports.- 2014.- Vol. 9, N 4.- P. 350-359.

154. Yamaoka K., Saharinen P., Pesu M. et al. The Janus kinases (Jaks) // Genome Biology.- 2004.- Vol. 5, N 12.- 253. lpp.

155. Zhou Y.-J., Chen M., Cusack N. A. et al. FERM domēna mutāciju negaidīta ietekme uz Jak3 katalītisko aktivitāti // Molecular Cell.- 2002.- Vol. 8, N 5.- P. 959-969.

Polycythemia vera (erythremia, Vaquez's slimība, polycythemia rubra) - PV ir hroniska neoplastiska mieloproliferatīva slimība ar cilmes šūnu bojājumiem, trīs hematopoētisko līniju proliferāciju, palielinātu sarkano asins šūnu un mazākā mērā leikocītu un trombocītu veidošanos. Noteiktā slimības stadijā rodas liesas mieloīda metaplāzija.

Policitēmijas biežums ir aptuveni 1 nejaušs gadījums uz 100 tūkstošiem iedzīvotāju gadā, un pēdējos gados tam ir neapšaubāma tendence pieaugt. Vīrieši slimo nedaudz biežāk nekā sievietes (1,2:1). Vidējais pacientu vecums ir 60 gadi, līdz 40 gadiem pacienti ir tikai 5%.

Etiopatoģenēze. Policitēmija ir klonāla neoplastiska slimība, kuras pamatā ir hematopoētiskās cilmes šūnas transformācija. Tā kā ļaundabīga transformācija notiek pluripotentas cilmes šūnas līmenī, procesā ir iesaistītas visas trīs hematopoēzes līnijas. Pacientiem, kas cieš no PV, ir palielināts CFU-GEMM (koloniju veidojošo vienību - granulocītu, eritroīdu, makrofāgu un megakariocītu) - cilmes šūnu, kas atrodas tuvu pluripotentai cilmes šūnai, saturs. Šūnu kultūrā šo šūnu aktīva proliferācija notiek, ja nav eritropoetīna. Zems eritropoetīna līmenis serumā ir specifiska PV pazīme. Kaulu smadzenēs tiek novērota galvenokārt eritroīdu šūnu, kā arī granulocītu un megakariocītu līniju hiperplāzija. Raksturīga iezīme ir polimorfo megakariocītu kopu klātbūtne (no maziem līdz milzīgiem). Diagnozes laikā mielofibrozi novēro reti, taču tā skaidri izpaužas ar ilgstošu slimības gaitu. Pakāpeniski palielinās retikulīna un kolagēna šķiedru skaits, attīstās mielofibroze un samazinās mielopoēze. Palielinās cirkulējošo eritrocītu (MCE) masa, palielinās hematokrīts, palielinās asiņu viskozitāte (ievērojami palielinās hemoglobīna saturs asinīs (no 180 g/l un vairāk), sarkanās asins šūnas (no 6,6 x 10 12). /l) un hematokrīta indekss (no 55 % un augstāks).Šie faktori kopā ar trombocitozi izraisa traucētu mikrocirkulāciju un trombemboliskas komplikācijas.Paralēli ir saistīta liesas mieloīdā metaplāzija.IP nav specifiska citoģenētiskā marķiera. tomēr ievērojamam skaitam pacientu ar IP mielofibrozes attīstības stadijā, hromosomu anomālijas.

Klīniskā aina mainās līdz ar slimības gaitu, un to nosaka galvenokārt slimības stadija. Iekšzemes literatūrā ir ierasts izšķirt četrus IP posmus, kas atspoguļo patoloģiskos procesus, kas notiek pacientu kaulu smadzenēs un liesā.

Posmi:

I - sākotnējais, mazsimptomātisks (5 gadi vai vairāk):

liesa nav taustāma

mērena eritrocitoze

mērena pārpilnība

kaulu smadzeņu panmielozes gadījumā

Asinsvadu un trombotiskas komplikācijas ir iespējamas, bet ne bieži

Ārējās slimības izpausmes ir pārpilnība, akrocianoze, eritromelalģija (dedzinošas sāpes, parestēzija pirkstu galos) un ādas nieze pēc mazgāšanas. MCE un līdz ar to cirkulējošā asins tilpuma palielināšanās izraisa arteriālo hipertensiju. Ja pacients iepriekš ir slimojis ar hipertensiju, tad paaugstinās asinsspiediena līmenis, un antihipertensīvā terapija kļūst neefektīva. Pastiprinās koronāro sirds slimību un smadzeņu aterosklerozes izpausmes. Tā kā MCE pakāpeniski palielinās, pārpilnība, sarkano asins šūnu un hemoglobīna skaita palielināšanās, mikrocirkulācijas traucējumu pazīmes vairākiem pacientiem parādās 2-4 gadus pirms diagnozes noteikšanas.

II – eritrēmisks, paplašināts (10-15 gadi):

A. Bez liesas mieloīdās metaplāzijas

vispārējais stāvoklis ir traucēts

izteikta pārpilnība (Hb 200 g/l vai vairāk)

trombotiskas komplikācijas (insults, miokarda infarkts, pirkstu galu nekroze)

panmieloze

eritromelalģija (sāpes ekstremitātēs un kaulos)

Perifēro asiņu attēlā papildus eritrocitozei bieži vien ir neitrofilija ar leikocītu formulas nobīdi pa kreisi uz atsevišķiem mielocītiem, kā arī bazofilija un trombocitoze. Kaulu smadzenēs tiek konstatēta totāla trīsrindu hiperplāzija ar izteiktu megakariocitozi, iespējama retikulīna mielofibroze. Bet šajā slimības stadijā joprojām nav liesas mieloīdās metaplāzijas (MMS), un novērotā splenomegālija ir saistīta ar pastiprinātu eritrocītu un trombocītu sekvestrāciju. Asinsvadu komplikācijas ir biežākas un smagākas nekā slimības pirmajā stadijā. Trombozes patoģenēzē svarīga loma ir MCE palielinājumam, kas izraisa asins viskozitātes palielināšanos un asinsrites palēnināšanos, trombocitozi, kā arī endotēlija disfunkciju. Išēmija, kas saistīta ar arteriālās asinsrites traucējumiem, tiek novērota 24-43% pacientu. Dominē smadzeņu asinsvadu, koronāro un artēriju tromboze, kas piegādā asinis vēdera dobuma orgāniem. Vēnu tromboze tiek atklāta 25-30% pacientu un ir nāves cēlonis aptuveni trešdaļai pacientu, kas slimo ar PV. Portāla sistēmas vēnu un mezenterisko vēnu tromboze nav nekas neparasts. Vairākiem pacientiem tieši trombotiskas komplikācijas kļūst par IP izpausmi. Policitēmiju var pavadīt hemorāģisks sindroms: bieža deguna asiņošana un asiņošana pēc zoba ekstrakcijas. Hipokoagulācijas pamatā ir fibrinogēna pārvēršanās fibrīnā palēninājums, kas notiek proporcionāli hematokrīta palielinājumam, un asins recekļu atvilkšanas pārkāpums. Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas erozija un čūlas tiek uzskatītas par IP viscerālām komplikācijām.

B. Ar liesas mieloīdo metaplāziju (MMS).

hepatosplenomegālija

pārpilnība ir mēreni izteikta

panmieloze

palielināta asiņošana

trombotiskas komplikācijas

Splenomegālija palielinās, leikocītu skaits palielinās, leikocītu formulas nobīde pa kreisi kļūst izteiktāka. Kaulu smadzenēs - panmieloze; Pakāpeniski attīstās retikulīna un fokusa kolagēna mielofibroze. Sarkano asinsķermenīšu un trombocītu skaits nedaudz samazinās sakarā ar to pastiprinātu iznīcināšanu liesā, kā arī pakāpenisku hematopoētisko audu aizstāšanu ar šķiedrainiem audiem. Šajā posmā var novērot pacienta stāvokļa stabilizāciju, hemoglobīna, sarkano asins šūnu un trombocītu līmenis tuvojas normālam bez terapeitiskiem pasākumiem.

III - anēmija:

anēmisks sm (pat pancitopēnija)

smaga mielofibroze

palielinātas aknas, liesa

Kaulu smadzenēs palielinās kolagēna mielofibroze un samazinās mielopoēze. Hemogramma parāda anēmiju, trombocitopēniju un pancitopēniju. Slimības klīniskajā attēlā var būt anēmiski un hemorāģiski sindromi, palielinās splenomegālija un kaheksija. Slimības iznākums var kļūt par akūtu leikēmiju un mielodisplastisko sindromu (MDS).

Diagnostika. Pašlaik, lai noteiktu vera policitēmijas diagnozi, tiek izmantoti Amerikas Policitēmijas pētījumu grupas (PVSG) izstrādātie kritēriji. tu-

1) cirkulējošo sarkano asins šūnu masas palielināšanās (vairāk nekā 36 ml/kg vīriešiem un vairāk nekā 32 ml/kg sievietēm);

2) normāls arteriālo asiņu piesātinājums ar skābekli (pO2 vairāk nekā 92%);

3) splenomegālija.

1) trombocitoze (trombocītu skaits vairāk nekā 400 x 10 9 /l);

2) leikocitoze (leikocītu skaits ir lielāks par 12 x 10 9 /lb bez infekcijas pazīmēm);

3) sārmainās fosfatāzes aktivitāte (neitrofīli virs 100 vienībām, ja nav drudža vai infekcijas);

4) augsts B12 vitamīna saturs (vairāk nekā 900 pg/ml).

IP diagnoze tiek uzskatīta par ticamu, ja pacientam ir visas trīs A kategorijas pazīmes vai ja ir pirmā un otrā A kategorijas pazīmes un jebkuras divas B kategorijas pazīmes.

Pašlaik vissvarīgākā diagnostikas pazīme ir raksturīgais kaulu smadzeņu histoloģiskais attēls; eritroīdu, granulocītu un megakariocītu līniju šūnu hiperplāzija ar eritroīdu pārsvaru, polimorfu megakariocītu uzkrāšanās (no maziem līdz milzīgiem). Diagnozes laikā mielofibrozi novēro reti, bet tā kļūst izteikta ar ilgstošu slimības gaitu.

I stadijā policitēmija, ko raksturo izolēta eritrocitoze, ir jānošķir no sekundārās eritrocitozes, kas ir reakcija uz jebkuru patoloģisku procesu organismā un var būt gan patiesa, gan relatīva.

Relatīvā eritrocitoze ir hemokoncentrācijas sekas, tas ir, MCE ir normāls, bet plazmas tilpums ir samazināts, ko novēro ar organisma dehidratāciju (piemēram, lietojot diurētiskos līdzekļus, poliūriju pacientiem ar cukura diabētu, vemšanu un caureju), zudumu. liels daudzums plazmas apdegumu dēļ.

Patiesu sekundāro eritrocitozi (palielinās MCE, palielinās hematokrīts) izraisa pastiprināta eritropoetīna ražošana. Pēdējam ir kompensējošs raksturs, un to izraisa audu hipoksija cilvēkiem, kas dzīvo ievērojamā augstumā virs jūras līmeņa, pacientiem ar sirds un asinsvadu un elpošanas sistēmu patoloģijām, kā arī smēķētājiem. Šajā kategorijā ietilpst arī pacienti ar iedzimtām hemoglobinopātijām, kam raksturīga paaugstināta hemoglobīna afinitāte pret skābekli, no kura mazāks daudzums izdalās ķermeņa audos. Nepietiekama eritropoetīna ražošana tiek novērota nieru slimību (hidronefrozes, asinsvadu patoloģiju, cistu, audzēju, iedzimtu anomāliju), hepatocelulārā vēža, lielu dzemdes fibroīdu gadījumā. Būtiska diferenciāldiagnostikas pazīme ir eritropoetīna līmenis serumā.

Ārstēšana. Sākotnējās slimības stadijās ieteicams izmantot asins nolaišanu, kas ievērojami atvieglo pletoriskā sindroma izpausmes. Izvēles metode hematokrīta (un hemoglobīna līdz normālām vērtībām) samazināšanai ir asins nolaišana (eksfūzija), kas ieteicama, ja hematokrīts pārsniedz 0,54. Ārstēšanas mērķis ir hematokrīts, kas mazāks par 0,42 sievietēm un 0,45 vīriešiem.Mūsdienu apstākļos asins nolaišanu var aizstāt ar eritrociteferēzi. Turklāt, lai atvieglotu asins nolaišanu un novērstu trombotisko komplikāciju rašanos, pacientiem tiek nozīmēti disagregējošās terapijas kursi (aspirīns, reopoliglucīns utt.). Ārstēšanas metodes izvēle IP progresīvā II stadijā, iespējams, ir visgrūtākais uzdevums. Papildus eritrocitozei pacientiem ir leikocitoze un trombocitoze, un pēdējā var sasniegt ļoti lielu skaitu. Dažiem pacientiem jau ir bijušas kādas trombotiskas komplikācijas, un eksfūzijas palielina trombozes risku.

Individualizējot terapiju, jāņem vērā pacientu vecums. Tā ir ārstēšana pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem, bez trombotiskām komplikācijām anamnēzē un smagas hipertrombocitozes (< 1000,0 х 10 9 /л) может быть ограничено только кровопусканиями в сочетании с терапией аспирином (или без него) в дозе 100-375 мг в день.

Pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem, kuriem anamnēzē ir trombotiskas komplikācijas un smaga hipertrombocitoze, ir indicēta terapija ar mielosupresīviem līdzekļiem. Pacientus vecumā no 50 līdz 70 gadiem bez trombotiskām komplikācijām vai smagas hipertrombocitozes var ārstēt ar mielosupresīviem līdzekļiem vai flebotomiju, lai gan pēdējā ārstēšana var palielināt trombotisko komplikāciju risku.

Pašlaik PV ārstēšanai papildus asins nolaišanas un prettrombocītu līdzekļiem galvenokārt izmanto hidroksiurīnvielu un alfa-interferonu, retāk busulfānu, ārzemēs - anagrelīdu. Hidroksiurīnviela var būt izvēles zāles pacientiem ar PV ar smagu leikocitozi un trombocitozi. Bet jauniem pacientiem hidroksiurīnvielas lietošanu ierobežo tā mutagēnā un leikogēniskā iedarbība. Papildus hidroksiurīnvielai PV ārstēšanā plaši izmanto interferonu-alfa. Pirmkārt, IF-a diezgan labi nomāc patoloģisko proliferāciju un tai nav leikēmijas efekta. Otrkārt, tāpat kā hidroksiurīnviela, tas ievērojami samazina trombocītu un balto asins šūnu veidošanos. Īpašu uzmanību ir pelnījusi IF-a spēja likvidēt ūdens procedūru izraisītu ādas niezi.

Aspirīns dienas devā 50-250 mg, kā likums, novērš mikrocirkulācijas traucējumus. Šo zāļu vai citu prettrombocītu līdzekļu lietošana terapeitiskos vai profilakses nolūkos ir ieteicama visiem pacientiem ar IP.

Diemžēl pašlaik nav efektīvas PV anēmijas III stadijas ārstēšanas. Terapija attiecas tikai uz paliatīviem līdzekļiem. Anēmisko un hemorāģisko sindromu koriģē ar asins komponentu pārliešanu. Ir ziņots par hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijas efektivitāti pacientiem ar PV mielofibrozes stadijā ar splenomegāliju un pancitopēniju un transformāciju akūtā leikēmijā vai MDS. Trīs gadu dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas bija 64%.

Prognoze. Neskatoties uz savu garo un dažos gadījumos labvēlīgo gaitu, IP ir nopietna slimība un ir pilns ar letālām komplikācijām, kas saīsina pacientu dzīves ilgumu. Biežākais pacientu nāves cēlonis ir tromboze un embolija (30-40%). 20-50% pacientu postpolicitēmiskās mielofibrozes stadijā (III stadija PV) notiek transformācija akūtā leikēmijā, kurai ir nelabvēlīga prognoze - trīs gadu dzīvildze tikai 30%.