KĀDI VEIDI IR NEPIECIEŠAMI KLĪNISKIE PĒTĪJUMI? NEPIECIEŠAMU KLĪNISKO PĒTĪJUMU PRIEKŠROCĪBAS UN TRŪKUMI
Randomizēti pētījumi var būt atklāti vai akli (maskēti). Nejaušināts pētījums tiek uzskatīts par atklātu, ja gan pacients, gan ārsts tūlīt pēc randomizācijas zina, kāda veida ārstēšana pacientam tiks piemērota. Praktiskajās nodarbībās skolēni viegli un ātri iegaumē "aklo" pētījuma dizainu. Aklajā pētījumā pacients netiek informēts par izmantotās ārstēšanas veidu, un šis punkts tiek iepriekš apspriests ar pacientu, iegūstot informētu piekrišanu pētījumam. Ārsts zinās, kādu ārstēšanas iespēju pacients saņems pēc randomizācijas procedūras. Dubultmaskētā pētījumā ne ārsts, ne pacients nezina, kāda iejaukšanās tiek piemērota konkrētam pacientam. Trīskārt aklajā pētījumā intervences veids nav zināms pacientam, ārstam un pētniekam (statistiķim), kurš apstrādā pētījuma rezultātus. Pašlaik pasaules praksē par "zelta standartu" tiek uzskatīti randomizēti kontrolēti (perspektīvi) izmēģinājumi ar dubultu vai trīskāršu kontroli.
Studijas var būt viena centra vai daudzcentru. Veicot daudzcentru RCT, izmēģinājumos ir iesaistītas vairākas iestādes, kas nodrošina liela parauga veidošanos, kas ir viendabīgs visās prognostiskajās pazīmēs īsā laikā.
Randomizētu kontrolētu izmēģinājumu priekšrocības un trūkumi
Priekšrocības:
- · Pētījuma rezultāti nav atkarīgi no pētnieku viedokļa, sistemātiskajai kļūdai nav lielas ietekmes. nodrošina, ka starp grupām nav atšķirību.
- Vispārliecinošākais uzvedības veids
- Kontrolē zināmos un nezināmos traucējošos faktorus
- Iespēja veikt turpmāko metaanalīzi
Trūkumi:
- · Augsta cena.
- · Metodika ir sarežģīta, pacientu atlases sarežģītība (parasti pētījumos neatkarīgi no tā, cik lieli tie ir, var iekļaut tikai 4-8% pacientu no visas šīs slimības), kas noved pie samazināšanās rezultātu vispārināmībā iedzīvotājiem, ti pētījumā pierādītos rezultātus var attiecināt tikai uz pacientiem, kuri ir identiski tiem, kas iekļauti randomizētajos pētījumos.
- · Ētikas jautājumi.
), mēs apsvērsim tādas svarīgas procedūras klīnisko pētījumu organizēšanai un veikšanai kā randomizācija un koda izpaušana.
Termiņš " randomizācija"Cēlies no angļu valodas. vārdi nejauši (izgatavoti vai izvēlēti pēc nejaušības principa, nejauši) un klīnisko pētījumu kontekstā apzīmē procesa nejaušību, piešķirot subjektus galvenajām (-ām) un kontroles (-ām) grupām. Randomizēšanas procedūras izmantošana nodrošina ticamāku statistisko pamatu, lai kvantitatīvi noteiktu atšķirības starp pētāmo (-ām) narkotiku (-ām) un kontroli, veicina vienmērīgāku (zināmo un nezināmo) prognostisko faktoru sadalījumu. Kombinācijā ar aklo procedūru randomizācija samazina aizspriedumus (nejauša, vienvirziena pētījuma rezultātu novirze no patiesajām vērtībām), kas saistīta ar subjektu sadalījumu ārstēšanas grupās (jo tas nodrošina neobjektīvu sadalījumu). Tāpēc randomizētie pētījumi tiek uzskatīti par vairāk uz pierādījumiem balstītiem un informatīvākiem nekā tie, kuriem nav veikta nejaušināšanas procedūra, un zelta pierādījumu standarts (I klase) ir randomizēti dubultmaskēti kontrolēti pētījumi. Randomizācijas procedūra katrā konkrētā klīniskajā pētījumā ir iepriekš noteikta protokolā, tā ir stingri jāievēro, un visas novirzes no tās jāiekļauj pētījuma ziņojumā (kā faktori, kas ietekmē galīgo secinājumu).
Atbildīgā izmeklētāja un izraudzīto līdzizpētītāju galvenie pienākumi, kas saistīti ar randomizāciju, ir izklāstīti attiecīgajā ICH GCP klauzulā:
4.7. Pētniekam pētījuma laikā jāievēro nejaušināšanas metodes, ja tādas ir, un jānodrošina, lai koda pārtraukumi notiktu tikai saskaņā ar protokolu. Ja pētījums tiek veikts aklā veidā, pētniekam nekavējoties jāreģistrējas un jāpaskaidro sponsoram jebkāda priekšlaicīga pētāmo zāļu (-u) koda izpaušana (piemēram, nejauša koda atklāšana vai koda izpaušana nopietna nevēlama notikuma dēļ).
Šo prasību (kā arī pašas randomizācijas) ieviešanas galvenais mērķis ir apkarot aizspriedumus pētnieku līmenī. Acīmredzot, tāpat kā visas citas procedūras, ir stingri jāievēro protokolā aprakstītā randomizācijas procedūra. Tā kā visa pētījuma rezultāti var tikt apšaubīti, ja vienā klīniskajā vietā tiek pārkāpta randomizācijas procedūra, ir grūti pārvērtēt, cik svarīgi ir ievērot norādījumus, kas noteikti katram pētniekam. Kā jūs zināt, visas klīniskās izpētes laikā veiktās darbības ir rūpīgi jādokumentē. Priekšlaicīga nejaušināšanas koda izpaušana neredzīgajā pētījumā (tas ir, informācijas iegūšana par to, kāda veida ārstēšana tiek saņemta konkrētam subjektam) ir notikums, kas ietekmē datu vākšanu un novērtēšanu, tāpēc izmeklētājam nekavējoties jāpaziņo sponsoram (vai viņa pārstāvji), sniedziet viņam izsmeļošus paskaidrojumus un pēc tam izpildiet sniegtos norādījumus. Ja kods tika atklāts sakarā ar to, ka kāds no līdzizpētītājiem neievēroja norunātās procedūras, atbildīgajam izmeklētājam būtu jānodrošina personālam papildu apmācība (un jāfiksē šis fakts izpētes datnē), lai novērstu šīs situācijas atkārtošanos.
Jautājuma atbilde
Kādi ir randomizācijas veidi? Kādas ir to priekšrocības un trūkumi?
Piešķirt fiksēta nejaušināšana(vienkāršs, bloķēts un stratificēts), dinamiska piešķiršana(neobjektīva monētu metode un adaptīvā nejaušināšana). Ar fiksētu randomizāciju pacients tiek piešķirts vienai vai otrai grupai, pamatojoties uz nejaušiem skaitļiem, kas iegūti no īpašām tabulām vai ģenerēti, izmantojot datorprogrammu. Vienkārši randomizācija paredz vienlīdzīgu subjektu sadalījumu grupās. Tātad, ja ir divas grupas - galvenā un kontrole, tas ir, varbūtība iekļūt ārstniecības grupā ir vienāda ar varbūtību iekļūt kontroles grupā un ir vienāda ar 50%. Šajā gadījumā ir iespējams, ka noteiktā pētījuma posmā iespējama būtiska grupu skaita atšķirība, grupu nelīdzsvarotība pēc vecuma, dzimuma, slimības smaguma pakāpes un citām pazīmēm. Metode bloķēt randomizāciju palīdz sasniegt lielāku līdzsvaru starp grupām attiecībā uz subjektu skaitu katrā pētījuma brīdī - nejaušināšanas secība šajā gadījumā tiek veidota no noteikta garuma blokiem, kuru iekšpusē tiek veikta nejauša sadalīšana.
Piemērs pabeigta randomizācijas secība 16 subjektu bloku randomizācijai (bloka lielums ir fiksēts) ir parādīta attēlā. "A" nozīmē piešķiršanu grupai A, "B" - grupai B, bloka garums 4, varbūtība, ka tiks piešķirta vienai vai otrai grupai saskaņā ar protokolu, ir 50%. Šajā piemērā pirmais randomizētais pacients tiks piešķirts A grupai, otrais un trešais - B grupai un tā tālāk līdz 16 pacientiem, kuri ietilpst A grupā. Pētniekam nav piekļuves randomizācijas secībai un viņš to nezina kurā grupā ietilpst katrs nākamais priekšmets.
Tomēr, izmantojot bloku randomizāciju, pētnieks var paredzēt, kurai grupai tiks piešķirts nākamais priekšmets (ja ir zināms bloka lielums, iepriekšējie sadalījumi blokā un viena no divām grupām blokā ir pilnībā pabeigta) - piemēram , ir acīmredzams, ka 7. un 8. pacienti no attēla tiks iedalīti A grupā, ja ir zināms, ka bloka garums ir 4, un 5. un 6. pacients tika iedalīts B grupā. Lai izvairītos no šīs iespējas, varat izmantot nejaušu bloka lieluma noteikšanu (izmantojot nejaušu skaitļu ģeneratoru) vai neizpaust informāciju par bloka lielumu, ja tas ir fiksēts.
SVARĪGS!
Lai gan klīniskās izpētes protokolā ir aprakstīts nejaušināšanas princips, varbūtība iekļūt noteiktā grupā, procedūrai izmantotā tehniskā metode, protokolā nedrīkst būt konkrēta informācija, kas ļauj pētniekam paredzēt randomizācijas iznākumu konkrētam subjektam ( piemēram, bloku garums bloku randomizācijā). Šī prasība ir ietverta ICH E9.
Plkst stratificēta (slāņveida) randomizācijaņem vērā vienu vai vairākas (parasti ne vairāk kā divas) svarīgas pazīmes, kas var būtiski ietekmēt ārstēšanas rezultātus, un tādēļ tās vienmērīgi jāsadala starp grupām. Šādas pazīmes var būt dzimums, vecums, galvenā diagnoze, pamata (neizpētītās) terapijas zāles, stāvokļa smagums uzņemšanas laikā utt. Tas tiek darīts tā, lai šādi veidoti atsevišķi paraugi (ārstēšanas grupas) reprezentētu visu populāciju (visus klīniskajā pētījumā iekļautos subjektus) galveno prognostisko faktoru ziņā, citiem vārdiem sakot, lai katra ārstēšanas grupa būtu pēc sastāva līdzīga vispārējai populācijai.pētījuma subjektu populācija.
Metode "Asimetriska monēta"ļaus panākt lielāku līdzsvaru starp grupām jebkuram vienam rādītājam, dinamiski mainot priekšmetu iekļaušanas varbūtību noteiktā grupā, atkarībā no konkrētā rādītāja grupu pašreizējā līdzsvara. Tātad, lai sasniegtu pašreizējo grupu līdzsvaru subjektu skaita ziņā, tiek izmantots šāds algoritms: kad pētījumā tiek iekļauts subjekts, varbūtība viņu attiecināt uz grupu ar mazāku dalībnieku skaitu būs lielāka par 50% (parasti tiek izmantota varbūtība 66,6%), un, ja grupu skaits noteiktā stadijā ir, tad varbūtība, ka nākamajam priekšmetam tiks sadalīta vienā no divām grupām, ir 50%.
Metodes adaptīvā randomizācija ko izmanto klīnisko pētījumu adaptīvajā projektēšanā, kurā subjektu sadalīšana grupās tiek veikta tā, lai līdz pētījuma beigām vislielākais subjektu skaits saņemtu visefektīvākās (vai drošākās) zāles vai devu narkotika.
Šādos gadījumos varbūtība, ka pacienti tiks iekļauti noteiktā ārstēšanas grupā, dinamiski mainās, pamatojoties uz datu starpposma analīzes rezultātiem. Ir daudz atbildes adaptīvas nejaušināšanas metožu-piemēram, Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
“Uzvarošās spēles” metodes priekšrocība ir tāda, ka vairāk pacientu izrakstīs efektīvāku ārstēšanu. Šīs metodes trūkumi ietver grūtības aprēķināt izlases lielumu; vajadzība pēc rezultātiem katram iepriekšējam priekšmetam jānosaka pirms nākamā subjekta ienākšanas pētījumā; periodiska vai nepārtraukta datu izpaušana aklos klīniskos pētījumos. Lai novērstu šos trūkumus, tiek izmantota pacientu piešķiršanas grupām procesa automatizācija, izmantojot programmatūras izstrādi un pakāpenisku izpēti.
Izmantojot lietotāja tendenciozu modeli kā adaptīvu nejaušināšanas metodi, varbūtība, ka pacients tiks piešķirts noteiktai grupai, tiek aprēķināta, pamatojoties uz pozitīvas atbildes biežumu uz katru no ārstēšanas iespējām un šai grupai jau piešķirto pacientu īpatsvaru. .
Adaptīvās nejaušināšanas gadījumā, izmantojot maksimālo lietderības modeli, nākamais pacients vienmēr tiek iedalīts tajā grupā, kurā ir (vai tiek pieņemts, pamatojoties uz modeli) augstāka ārstēšanas efektivitāte.
Tomēr ir zināmas grūtības un īpatnības, izmantojot adaptīvās randomizācijas metodes. Aklās konstrukcijas dēļ, piemēram, jānodrošina periodiska vai nepārtraukta datu izpaušana (šajā nolūkā bieži tiek iesaistīta atsevišķa "neredzīgo" statistiķu grupa); datu analīzes ātrums ir atkarīgs no to saņemšanas ātruma, tāpēc nākamā pacienta nejaušināšana var notikt, pirms tiek ņemta vērā iepriekšējā subjekta reakcija utt.
Jautājuma atbilde
Kādi ir galvenie praktiskie randomizācijas ieviešanas veidi klīniskajos pētījumos?
Randomizāciju var veikt tieši klīniskajā vietā vai centralizēti. Pirmajā gadījumā bieži tiek izmantota aploksnes metode. Šajā gadījumā sponsors (statistikas departaments vai darbuzņēmējs, kas atbildīgs par nejaušināšanas procedūru) izsniedz pētniekam virkni numurētu un aizzīmogotu aploksņu, no kurām katra norāda vienu no salīdzinātajām procedūrām. Kad pētījumā tiek iekļauts pacients, pētnieks saskaņā ar protokolā paredzēto procedūru piešķir pacientam vienu no šīm aploksnēm un, neatverot to (dubultmaskētā dizainā), izsniedz pētāmās zāles, kas atbilst aploksnes numurs. Steidzamas nepieciešamības gadījumā (piemēram, nopietna dzīvībai bīstama blakusparādība) pētniekam ir iespēja izdrukāt atbilstošo aploksni un uzzināt, kuras zāles subjekts saņēma.
SVARĪGS!
Nejaušas vai apzinātas nejaušināšanas koda izpaušanas gadījumā pētniekam nekavējoties par to jāinformē sponsors, rakstiski jānorāda šāda lēmuma / starpgadījuma būtība un iemesls.
Kā aploksnes metodes priekšrocība jāatzīmē pētnieka relatīvā autonomija pacientu randomizācijas laikā, kas izslēdz atkarību no sakaru līniju tehniskā stāvokļa. Tomēr šī autonomija ir arī trūkums - potenciālo randomizēto subjektu skaitu ierobežo pieejamo aploksņu skaits, pētniekam jānodrošina aploksņu droša glabāšana, lai izslēgtu neatļautu piekļuvi tām, sponsoram regulāri jāuzrauga uzglabāšanas veids un stāvoklis. no aploksnēm.
Nesen centralizēta randomizācija ar kādu metodi ir kļuvusi plaši izplatīta. Šajā gadījumā, lai subjektu piešķirtu ārstniecības grupai, izmeklēšanas ārsts sniedz (pa tālruni, faksu vai internetu) identificējošu un nozīmīgu informāciju par viņu (parasti iniciāļi un dzimšanas vecums / gads attiecas uz identificējošu informāciju; nozīmīga) informācija ir atkarīga no izmantotās stratifikācijas - piemēram, galvenā diagnoze vai stāvokļa smaguma pakāpe atbilstošā mērogā) no nodaļas, kas atbild par randomizācijas procedūru. Atbildot uz to, izmeklētājs saņem ziņojumu par ārstēšanas grupu vai zāļu iepakojuma numuru (dubultmaskētā pētījuma gadījumā) šim pacientam, lai izvairītos no kļūdām, mutiskā informācija tiek dublēta pa faksu vai e-pastu. Ja ir jāatklāj kods, pētnieks pieprasīs randomizācijas nodaļu saskaņā ar pirms pētījuma saņemtajiem norādījumiem. Bieži vien centralizētas nejaušināšanas nolūkos tiek izmantotas pilnībā automatizētas telefonijas sistēmas - interaktīvās balss reaģēšanas sistēmas (IVRS) vai sakari internetā - interaktīvās tīmekļa reaģēšanas sistēmas (IWRS). Centralizēto randomizācijas metožu priekšrocības ir augstāka aizsardzība pret nesankcionētu piekļuvi, ātrāka informācija par jauniem pacientiem pētījumu datu bāzē, nosacīts neierobežots potenciālo pētījumu centrā randomizēto potenciālu skaits un vienkāršāka koda atklāšanas procedūra. Trūkums ir atkarība no sakaru un aprīkojuma tehniskā stāvokļa.
SVARĪGS!
Parasti, izmantojot IVRS un IWRS sistēmas, katram pētniecības grupas pilnvarotajam loceklim tiek piešķirts unikāls sistēmas piekļuves kods. Šis kods ir jātur slepenībā, un to nedrīkst koplietot ar kolēģiem. Ja jūsu izpētes komandas biedrs ir aizmirsis savu aploksni mājās un lūdz palīdzību, varat nejauši izvēlēties, bet nekādā gadījumā nedodiet viņam savu piekļuves kodu. Tas ir svarīgi pareizai dokumentācijai un, ja nepieciešams, procedūru atkārtošanai vēlāk (revīzijas liecība).
Jautājuma atbilde
Kādi ir randomizēto pētījumu apžilbināšanas veidi?
Atklāts randomizēts pētījums - gan pacients, gan ārsts tūlīt pēc randomizācijas zinās, kāda veida ārstēšana tiks piemērota. Šāda veida pētījumus parasti izmanto gadījumos, kad ir ļoti grūti vai ētiski nepraktiski izveidot pilnīgu izmeklētās intervences imitāciju (piemēram, salīdzinot smadzeņu tūskas konservatīvo ārstēšanu ar ķirurģisku dekompresiju).
Vienkāršs akls randomizēts pētījums - pacients netiek informēts par izmantotās ārstēšanas veidu, un šis punkts tiek iepriekš apspriests ar pacientu, iegūstot viņa informētu piekrišanu pētījumam. Ārsts zinās, kādu ārstēšanas iespēju pacients saņems pēc randomizācijas procedūras.
Dubultmaskēts randomizēts pētījums - ne ārsts, ne pacients nezina, kura iejaukšanās tiks izmantota. Gadījumos, kad pētāmās zāles ir jāsagatavo ex tempore ievadīšanai klīniskā vietā (piemēram, atšķaidot ar kādu fizioloģisko šķīdumu), vismaz viena persona no pētnieku grupas (kas ir tieši iesaistīta šķīduma pagatavošanā) precīzi zinās, kas pacients saņem. Parasti šādos gadījumos klīniskajai bāzei tiek deleģēti divi neatkarīgi klīnisko pētījumu monitori, no kuriem viens pārbauda tikai "aklo" pētnieku dokumentāciju, bet otrais - tikai "neredzīgos". Ir ārkārtīgi svarīgi saprast, ka slepena pacientu sadalīšana ārstēšanas grupās ir būtiska objektīva novērtējuma veikšanai gan pašam pacientam, gan "aklajam" ārstēšanas rezultātu pētniekam, kas viņu novēro, tāpēc "neredzīgajam" personālam vajadzētu nekādā gadījumā nekopīgo savu informāciju ar saviem kolēģiem.
Trīskārt akls randomizēts pētījums - ne pacients, ne ārsts, ne statistiķis, kas apstrādā pētījuma rezultātus, nezina par intervences veidu katrā salīdzinātajā grupā. Pamatpētījumos bieži tiek izveidota neatkarīga datu pārskatīšanas komiteja, kas veic starpposma efektivitātes un drošības pārskatus, pirms datubāze ir pilnībā nokomplektēta un slēgta. Protams, komitejas locekļiem ir svarīgi iegūt jau atšifrētus datus, tas ir, zināt, kādu ārstēšanu saņēma katrs no pacientiem. Trīskārt akla pētījuma gadījumā, lai ziņotu komitejai, tiek izmantots atsevišķs neatkarīgs neredzīgs statistiķis vai statistiķu grupa. n
Aleksandrs Aleksandruks, Pāvels Babičs
|
Bibliogrāfija |
|
|
Randomizācija ir galvenais medicīnas datu analīzes jēdziens.
Termins "randomizācija" neattiecas uz paraugu, bet gan uz to, kā tas tiek ģenerēts.
Sakot, ka noteikta lieluma grupa ir vienkāršs izlases paraugs no lielākas grupas, mēs domājam, ka visi iespējamie šāda izmēra paraugi tiek ņemti ar vienādu varbūtību.
Kad mēs sakām, ka apstrāde objektiem tiek piešķirta nejauši, mēs domājam, ka katra apstrādes veida piešķiršanas varbūtība visiem objektiem ir vienāda.
Uz nejaušināšanas nepieciešamību vispirms norādīja R. Fišers.
Randomizācijai ir trīs mērķi:
nodrošina, ka mūsu vēlmes neietekmē grupu veidošanos ar dažāda veida ārstēšanu
novērš briesmas, kas saistītas ar izvēli, kuras pamatā ir personisks spriedums
visbeidzot, ņemot vērā nejaušu (randomizētu) ārstēšanas sadalījumu, visstingrākais kritiķis nevarētu teikt, ka mūsu preferenču dēļ pacientu grupas tika ārstētas atšķirīgi
Randomizācija klīniskajos pētījumos
Pieņemsim, ka jums ir jāveic zāļu klīniskie pētījumi, lai noteiktu to efektivitāti.
Piemēram, 50 pacientiem tiek izrakstītas zāles, bet vēl 50 pacientiem tiek izrakstītas neitrālas zāles ("fiktīvs"),
Pieņemsim arī, ka pacienti tiek pārbaudīti sērijveidā, noteiktā laika periodā, nevis vienlaikus.
Apskatīsim divas nejaušināšanas metodes.
Pirmā metode prasa izvēlēties 50 dažādus skaitļus no 1 līdz 100, un aktīvās zāles jāpiešķir tiem no 100 pacientiem, kuru skaits tika iekļauts šajā komplektā. Pārējie 50 pacienti saņems neitrālu medikamentu.
Šai metodei ir divi trūkumi. Pirmkārt, ja pētījums ir jāpārtrauc priekšlaicīgi, kopējais pacientu skaits, kas lieto aktīvās zāles, visticamāk, nebūs vienāds ar to pacientu skaitu, kuri lieto neitrālās zāles.
Tomēr statistiskās salīdzināšanas metodes kļūst mazāk jutīgas, ja izlases lielums atšķiras.
Otrkārt, ja to pacientu klīniskais stāvoklis, kuri vienā brīdī ieiet pētījumā, atšķiras no pacientu stāvokļa, kas ienāk citā laika posmā, vai mainās zāļu lietošanas noteikumi, tad, neskatoties uz nejaušību, abas grupas var atšķirties pacientu tipā vai saskaņā ar zāļu lietošanas noteikumiem (sk.).
Otrajai iespējamajai nejaušināšanas metodei nav pirmās puses trūkumu.
Šī metode neatkarīgi secīgi randomizē pacientus, kuri īsā laika periodā tiek uzņemti ārstēšanas grupās.
Pieņemsim, ka desmit pacienti katru mēnesi sāk izmēģinājumu.
Ir saprātīgi pieciem pacientiem nejauši piešķirt vienu ārstēšanas veidu, bet pārējiem pieciem pacientiem - cita veida ārstēšanu, katru mēnesi atkārtojot nejaušo uzdevumu, kad tiek saņemtas jaunas pacientu grupas.
Šīs procedūras īstenošanu var veikt, piemēram, izmantojot izlases skaitļu tabulu, kas ģenerēta STATISTICA.
Mēs veiksim pārskatīšanu ar desmit cipariem no 0 līdz 9, jo izvēli veic 10 pacienti. Apzīmēsim desmito pacientu kā nulli.
Ja mēs sākam ar piekto kolonnu, tad pirmie pieci dažādi skaitļi būs 2, 5, 4, 8, 6. Tātad no desmit pacientiem otrajam, piektajam, ceturtajam, astotajam un sestajam tiks piešķirtas aktīvas zāles, un pārējais - neitrāla narkotika.
Turpinot aplūkot tabulu, mēs redzēsim, ka no nākamajiem desmit pacientiem pirmais, trešais, piektais, astotais un desmitais lietos aktīvās zāles, bet pārējie - neitrālas zāles. Pēc kolonnu pirmo ciparu izmantošanas varat turpināt šīs slejas otro ciparu pārlūkošanu.
Katrai nākamajai pacientu grupai ir jāiegūst jauns nejaušu skaitļu kopums, lai izvairītos no aizspriedumiem, kas var parādīties pacientu tipa latenta periodiskuma dēļ vai tāpēc, ka klīnikas personāls drīz sapratīs zāļu veidu. (tas nedrīkst būt zināms personālam, kas saskaras ar pacientiem).
Īpašs šīs metodes gadījums ir pārbaude uz pacientu pāriem, kad viens no diviem pacientiem saņem aktīvo, bet otrs - neitrālu medikamentu.
Šajā gadījumā nejaušināšana ir ļoti vienkārša.
Pirmkārt, kaut kādā veidā, piemēram, uzvārdu alfabētiskā secībā viens no diviem pacientiem tiek izdalīts kā pirmais.
Šī izvēle jāizdara pirms nejaušināšanas. Pēc tam, sākot no jebkuras ērtas vietas, viņi izlasa vienciparu skaitļus nejaušu skaitļu tabulā.
Ja skaitlis ir nepāra - 1, 3, 5, 7 vai 9, tad pirmais pacients lieto aktīvās zāles, bet otrais - neitrālas zāles. Ja cipars ir pat - 0, 2, 4, b vai 8, aktīvās zāles tiek parakstītas otrajam pacientam.
Kopš pagājušā gadsimta vidus tika veikti randomizēti kontrolēti klīniskie pētījumi (RCT). Viņu humānistiskā orientācija bija zinātnieku aprindu reakcija uz eksperimentu veikšanu ar cilvēkiem Otrā pasaules kara laikā nacistu koncentrācijas nometnēs. RCT ir uz pierādījumiem balstītas medicīnas pamats, jo tie noved pie uz pierādījumiem balstītu lēmumu pieņemšanas un metaanalīzes. Tāpēc ieteicams sīkāk pakavēties pie to plānošanas un īstenošanas iezīmēm. RCT ietver smalku un jutīgu darbības un statistikas metožu izmantošanu perspektīvā pētījumā, kurā salīdzinātās grupas saņem dažāda veida analizētās intervences, kontroles grupa - standarta ārstēšanu saskaņā ar mūsdienu koncepcijām.
Mūsdienu RCT atšķirīga iezīme ir stingra ētikas standartu ievērošana. Pirms jebkura RCT var sākt, tās protokols ir jāapstiprina valsts vai reģionālajai ētikas komitejai (bieži vien abām). Nākotnē ētikas komiteja obligāti tiek informēta par nopietnām blakusparādībām, kas radušās RCT laikā, un par visām izmaiņām protokolā. Pirms iekļaušanas pētījumā potenciālajam dalībniekam brīvprātīgi jāparaksta informēta piekrišana, kurā pieejamā formā jānorāda pētījuma mērķis, iespējamās komplikācijas vai neērtības, ieguvumi, kas saistīti ar pacienta dalību pētījumā, un alternatīvas ārstēšanas metodes. Pacients jāinformē, ka lēmums piedalīties vai nepiedalīties šajā klīniskajā pētījumā jebkurā tā īstenošanas posmā nekādā veidā neietekmēs turpmāko tā vadības taktiku, un viņš jebkurā laikā var pārtraukt savu dalību RCT. Tikai pēc informētas piekrišanas saņemšanas pacients var piedalīties pētījumā. Ja RCT ietver apakšizpēti
testiem, kuriem nepieciešama papildu pārbaude, ir nepieciešams arī iegūt pacienta informētu piekrišanu. Dažos gadījumos, piemēram, veicot RCT bērniem, vecāki vai aizbildņi paraksta informētu piekrišanu.
PĒTĪJUMA MĒRĶI UN MĒRĶI
Lai novērtētu jaunas ārstēšanas un diagnostikas metodes, var izmantot divus galvenos pētījumu veidus - kontrolētu un nekontrolētu. Nekontrolēts klīnisks pētījums (nesalīdzinot ar jau lietotu terapiju vai placebo) ar jaunām ārstēšanas metodēm ir pieļaujams tikai izņēmuma gadījumos, kad jaunā metode var glābt dzīvības vai radikāli uzlabot prognozi pacientiem, kuri slimo ar neārstējamu slimību (pašlaik lielākā daļa šādu slimību) pētījumi ir saistīti ar HIV infekciju). Jāuzsver, ka pat šajā gadījumā apgalvotajam jaunās metodes ieguvumam jābūt pārliecinošam un salīdzināmam, piemēram, ar insulīna iedarbību I tipa cukura diabēta gadījumā.
Nekontrolēti klīniskie pētījumi jaunu zāļu pētīšanā to klīnisko pētījumu I un II fāzes stadijā, kad veseliem brīvprātīgajiem un ierobežotam pacientu skaitam tiek noteiktas jaunas ārstēšanas metodes farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības.
Kontrolētu klīnisko pētījumu veikšanas nozīme tagad ir ievērojami palielinājusies, jo tie ir nepieciešami ne tikai uz pierādījumiem balstītas medicīnas vajadzībām, bet arī ikdienas zinātniskā darba veikšanai, ieskaitot klīnisko disertāciju izpēti.
RCT plānošana sākas ar pētījuma mērķu un uzdevumu formulēšanu, kas ir jauni un praktiski. Pētījuma mērķis jānošķir gan ar zinātnisku novitāti, gan ar praktisku nozīmi. Piemēram, SYST-EUR bija šāds pētījums, kura rezultāti lielā mērā atjaunoja kalcija antagonistus hipertensijas ārstēšanā, kad viņi saņēma kritikas vilni, pamatojoties uz ne visai pareizas metaanalīzes rezultātiem.
Tāpēc lielus daudzcentru RCT parasti plāno savā jomā labi pazīstami speciālisti. Katrs jaunais RCT ir oriģināls pēc dizaina un tajā iesaistīto pacientu populācijā (ko nosaka iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji), tāpēc esošos protokolus nevar pilnībā atkārtot, lai gan tie var kalpot par pamatu pielāgošanai. Kā piemēru līdzīgas problēmas risināšanai var minēt divus ļoti atšķirīgus gan pēc dizaina, gan pētījuma protokola ALLHAT un ASCOT gala rezultātos. Precīza galvenā mērķa formulēšana ir kritiska. Piemēram, mēs varam minēt ELITE I pētījumu, kurā tika salīdzināta AKE inhibitora kaptoprila un angiotenzīna II receptoru antagonista losartāna efektivitāte pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Starp abām ārstēšanas shēmām nebija būtiskas atšķirības, taču pētījuma mērķis bija “pierādīt losartāna ieguvumus”, un tas netika sasniegts. Tomēr jaunā zāļu klase, kas izrādījās ne sliktāka par atsauces AKE inhibitoriem, ir kļuvusi par nozīmīgu notikumu kardiologiem. Ja pētījuma mērķis būtu pierādīt losartāna un kaptoprila līdzvērtīgu efektivitāti hroniskas sirds mazspējas gadījumā, nebūtu radušies nekādi strīdi.
RCT atrisināto uzdevumu nedrīkst būt daudz, jo tas var radīt kļūdaini pozitīvus rezultātus un sarežģīt iegūto datu interpretāciju praksē.
BEIGUMA PUNKTI
RCT ir novērtēti “cietie” un “mīkstie” (aizstājēj) parametri. Cietie parametri ietver, piemēram, vispārējo un kardiovaskulāro mirstību, insultu un miokarda infarktu. Surogātie parametri ir kreisā kambara hipertrofija, izsviedes frakcija, lipīdu līmenis, glikozes līmenis asinīs utt. R.J. Temple aizstājējparametrus definē kā “... netieša novērtējuma kritēriju klīniskajā pētījumā - laboratorijas indikatoru vai simptomu, kas aizstāj klīniski nozīmīgu rezultātu, kas tieši raksturo pacienta labsajūtu, funkcionālo stāvokli un izdzīvošanu. Netiešas izmaiņas
ārstēšanas izraisītiem novērtēšanas kritērijiem jāatspoguļo izmaiņas klīniski nozīmīgā iznākuma kritērijā. " Nepieciešamība izmantot aizstājējparametrus ir saistīta ar faktu, ka, lai iegūtu statistiski nozīmīgu intervences ietekmi uz cietajiem punktiem, ir jāpārbauda liels pacientu skaits un jānovēro tie ilgu laiku. Surogātie parametri (raksturīgi katrai nosoloģijai) var ievērojami samazināt pētījuma ilgumu un tajā iesaistīto pacientu skaitu. Tomēr obligāti jāatceras: izvēlētajiem aizstājējpunktiem jābūt pierādītai ietekmei uz pētāmās slimības prognozi. Protams, izvēlētajiem parametriem jābūt ne tikai zinātniskai, bet arī klīniskai nozīmei. Priekšroka tiek dota objektīviem (piemēram, insulta attīstībai, ko apstiprina datortomogrāfija), standartizētiem kritērijiem (kreisā kambara miokarda masas indekss saskaņā ar ehokardiogrāfiju) un diskrētiem darbības rādītājiem (indikatori jā / nē, dzīvs / miris, hospitalizācija / nē) hospitalizācija, uzlabošana / pasliktināšanās), pēc kuras tiek aprēķināts intervences absolūtais un relatīvais efekts, un praktiķis tos ir viegli interpretēt.
Daudzi RCT identificē primāros parametrus, kas mēra intervences efektivitāti, un sekundāros parametrus, kas attiecas uz citiem intervences aspektiem (piemēram, blakusparādības, dzīves kvalitāte, kognitīvie traucējumi, laboratorijas parametri utt.). Lai gan dažos gadījumos pēdējais var kļūt par galveno parametru (piemēram, kognitīvās izmaiņas SCOPE pētījumā, holesterīns pētījumos par aterosklerozi, kreatinīna līmenis pētījumos par nieru mazspēju, arteriālo hipertensiju un cukura diabētu).
Nesen RCT ir plaši izmantoti tā sauktie kombinētie parametri, kas apvieno vairākus rādītājus vienlaikus. Piemēram, PREAMI pētījumā galapunkts bija nāve + hospitalizācija ar sirds mazspēju + sirds pārveidošana. Kā redzat, šeit tiek izmantoti gan cietie, gan aizstājējparametri.
Esošo datu bāzu izmantošana par klīniskajiem rezultātiem var ievērojami atvieglot uzdevumu izvēlēties optimālos parametrus, plānojot pētījumus (7.1. Tabula).
7.1. Tabula. Informācijas avoti, kas ieteicami klīnisko rādītāju novērtēšanai pētniecībā
Vēl viena mūsdienu RCT iezīme ir apakšpētījumu (apakšprotokolu) veikšana galvenā RCT ietvaros, kuros tiek izmantotas papildu aptaujas metodes un kas ļauj atbildēt uz papildu jautājumiem, kas palika ārpus galvenās RCT darbības jomas.
Pētījuma ilgums (laika intervāls no pacienta randomizācijas brīža un intervences īstenošanas līdz brīdim
slimības gala iznākuma novērtējumu) nosaka pētījuma mērķis un uzdevumi, tas ir atkarīgs no patoloģijas rakstura, slimības dabiskās gaitas īpatnībām, pētāmo komplikāciju attīstības riska un nepieciešamā laika lai intervence potenciāli ietekmētu izvēlētos parametrus.
PACIENTU IZVĒLE
Otra svarīgākā RKT sadaļa (pēc pētījuma mērķa un uzdevumu formulēšanas) ir kritēriju noteikšana iekļaušanai un izslēgšanai no pētījuma. Iekļaušanas kritērijus nosaka pētījuma mērķis, plašākie - atvieglo pacientu pieņemšanu darbā un ļauj iegūtos rezultātus ekstrapolēt lielai pacientu grupai. Tomēr šajā gadījumā pastāv draudi veidot neviendabīgas pacientu pētījuma grupas gan sākotnējo klīnisko un demogrāfisko rādītāju, gan pārbaudītās intervences efektivitātes ziņā. Parasti RCT ietver pacientus ar mērenu slimības smagumu, lai gan pacientiem ar sākotnēji lielāku komplikāciju risku intervences ietekmi uz cietajiem parametriem var novērtēt ātrāk. Pacientu grupai ar zemu riska pakāpi un vieglu slimības gaitu nepieciešama ilgstoša novērošana, un tā ir potenciāli bīstama, lai iegūtu statistiski nozīmīgu iejaukšanās efektu, lai gan patiesībā tā var būt efektīva.
Izslēgšanas kritērijiem būtu jāsamazina kļūdu iespējamība pētījumā (piemēram, izslēgšana no pētījuma pacientiem ar beigu stadijas slimību, pavājinātu aknu un nieru darbību). Ja šī pacientu grupa nav pakļauta RCT, tajā parasti nav iekļauti nepilngadīgie, sievietes grūtniecības un zīdīšanas laikā vai kontracepcijas nelietošana, vēzis un garīgi pacienti. Svarīgs izslēgšanas kritēriju mērķis ir nodrošināt vienādu pacientu ārstēšanu un vadību pētījuma un kontroles grupās, kā arī izslēgt pētījumam līdzīgu zāļu lietošanu.
Kopumā, jo lielāks RCT un jo ātrāk to plānots pabeigt, jo plašākiem jābūt iekļaušanas kritērijiem un mazāk izslēgšanas kritēriju.
STUDIJU IZMĒRS
Nav citu standartu, kā vien nepieciešamās statistiskās ticamības iegūšana, nosakot pētījumā iesaistīto pacientu skaitu. Neliels pacientu skaits neļauj sasniegt salīdzināto grupu viendabīgumu un statistiski nozīmīgu intervences efektu. RCT lielums ir atkarīgs no paredzamās klīniski nozīmīgās intervences ietekmes.
Tipisks pamats, kas nepieciešams RCT lieluma aprēķināšanai, ir paredzamais slimības iznākums ar standarta parasto ārstēšanu pētījuma izstrādes laikā. Turklāt dati par pabeigtām RCT par līdzīgām tēmām ir ļoti noderīgi.
Ir vispārpieņemts, ka slimības iznākuma relatīvā riska samazinājums par 20% ir klīniski nozīmīgs. Šajā gadījumā viltus pozitīvā iegūšanas ticamības pakāpe parasti tiek noteikta 0,05 līmenī ("a" vai "I veida kļūda"). Savukārt viltus negatīva rezultāta ticamības līmenis parasti tiek noteikts 0,1 ("b" vai "II kļūdas veids").
RCT lielums, kurā kā intervences kritēriji tiek izmantoti diskrēti iznākuma mērījumi, vienmēr ir lielāks par to pašu RCT, bet kura rezultāta rādītāji (vidējās vērtības vai funkcionālie rezultāti) ir intervences efektivitātes kritēriji.
Novērošanas grupu pietiekamība ir atkarīga no paredzamo atšķirību pakāpes intervences iedarbībā eksperimentālajā un kontroles grupās, intervences ietekmes statistiskā rādītāja veida (biežums, vidējās vērtības). Protams, jo lielāka ir paredzamā atšķirība starp tām, jo mazāks būs nepieciešamais novērojumu skaits.
Tādas pašas precizitātes dēļ vajadzīgo novērojumu skaits būs ievērojami mazāks, ja intervences ietekmes novērtēšanai izmanto vidējos, nevis biežuma mērījumus.
Veicot pētījumu, ir ļoti svarīgi pēc iespējas ātrāk iegūt ticamu informāciju par intervences efektivitāti. Šim nolūkam tiek izmantoti daudzcentru RCT. Viņi sadarbojas (bieži starptautiski) un standartizē pētniecības centrus saskaņā ar vienu programmu un novērošanas metodēm, kas ļauj iegūt salīdzināmus datus no dažādām iestādēm.
RANDOMIZĀCIJA
RCT datu ticamība tieši ir atkarīga no salīdzināto grupu salīdzināmības. Kategoriski nav iespējams salīdzināt grupas, no kurām vienā bija pacienti ar analizēto intervenci, bet otrā - tie, kuri atteicās piedalīties RCT un saņēma "tradicionālo" terapiju. Tāpat nav iespējams salīdzināt jaunas ārstēšanas metodes rezultātus dažādās klīnikās, ja tās to neizvērtēja pēc viena vispārēja protokola (atšķirības tehniskajā aprīkojumā, personāla kvalifikācijā un pieņemtajos ārstēšanas standartos). "Vēsturiskās kontroles" metodei ir līdzīgi trūkumi.
Viens no pētījuma ticamības priekšnoteikumiem ir salīdzināmo grupu salīdzināmība. Šis pamatprincips bieži tiek pārkāpts publicētajos pētījumos. Piemēram, grupas ir nesalīdzināmas, ja vienā no tām ir pacienti, kas ārstēti ar jaunu metodi, bet otrā - tie, kuri to pametuši. Pacienta piekrišana ārstēties ar jaunu metodi ir atkarīga no nervu darbības veida, slimības smaguma pakāpes, vispārējā stāvokļa, vecuma un citiem faktoriem, kuriem var būt prognostiska vērtība. Dažreiz jaunas ārstēšanas rezultātus, kas sniegti vienā klīnikā, salīdzina ar citās slimnīcās izmantotās standarta ārstēšanas efektivitāti. Šajā gadījumā grupu neviendabīgums vēl vairāk palielinās, jo atšķiras tehniskā aprīkojuma un personāla kvalifikācija, tiek izmantotas dažādas medicīniskās palīgmetodes utt. Aptuveni tādi paši trūkumi ir raksturīgi tā sauktajai "vēsturiskās kontroles" metodei, kad ārstēšanas rezultātus pirms jaunas metodes ieviešanas salīdzina ar mūsdienu ārstēšanas efektivitāti, ti. salīdzināt pacientu grupu, kas īpaši izvēlēta jaunas ārstēšanas metodes piemērošanai, ar neizvēlēto “pagātnes” grupu. Randomizācija neietver arī metodes, kurās pacienti tiek iedalīti eksperimentālajās un kontroles grupās ierašanās secībā, saskaņā ar vārda un uzvārda sākotnējiem burtiem, nepāra un pāra dienās, kad tie tiek iekļauti pētījumā, dzimšanas datums. Izmantojot šo izvēli, ārsts var neobjektīvi iekļaut pacientu, kuram, pēc viņa domām, ir laba ietekme no iejaukšanās “pareizajā” grupā un otrādi.
Randomizācija ir RCT atslēga. Tam jānodrošina nejaušs pacientu sadalījums,
neatkarīgi no ārsta vēlmēm vai citiem faktoriem un salīdzināto grupu salīdzināmības attiecībā uz pacientu klīniskajām un demogrāfiskajām īpašībām, galvenās pētāmās slimības smagumu, vienlaicīgu patoloģiju un terapiju.
Ar nelielu pacientu skaitu grupās pat pareizi veikta randomizācija nevar nodrošināt viņu viendabīgumu. Šajā gadījumā tiek izmantota iepriekšēja stratifikācija (slānis- slānis, slānis), kurā intervences iespēju sadalījums notiek viendabīgākās pacientu grupās, sākotnēji veidojoties pēc vienas vai vairākām svarīgām pazīmēm. Pacientu atšķirībām attiecībā uz šīm galvenajām iezīmēm jābūt minimālām. Šī pieeja praktiski garantē ticamus rezultātus un bez aizspriedumiem. Neobjektivitātes neesamību RCT sauc par derīgumu.
Visbiežākais iemesls salīdzināmo grupu nesalīdzināmībai pēc nejaušības principa noteikšanas var būt ne visu pētījumā iesaistīto pacientu iekļaušana analīzē.
Pastāv liels skaits nejaušināšanas metožu: necaurspīdīgu aizzīmogotu un secīgi numurētu aploksņu metode, datormetode (nejaušināšanas procedūru, kuras pamatā ir nejaušu skaitļu ģenerēšanas metode, veic speciālists, kurš nav tieši iesaistīts ārstēšanā), farmācijas uzņēmuma sagatavotā numurētu identisku konteineru metode (kods un iepakojuma patiesais saturs nav zināms ne pacientiem, ne pētījuma ārstiem), farmācijas speciālista centralizēta telefona randomizācija (IVRS). Pēdējais no tiem tiek uzskatīts par objektīvāko, un aploksnes metode ir vismazāk objektīva.
Nejaušināšanas laikā ir jāizpilda viens svarīgs nosacījums - neparedzamais pacientu sadalījuma raksturs grupās (nav iespējams paredzēt, vai pacients nonāks intervences vai kontroles grupā). Ne pacientam, ne pētniekam nav jāzina, kurās grupās pacienti ietilpst. Tas tiek panākts, izmantojot "aklo", "dubultmaskēto" un pat "trīskāršo" izvēli. Ja tikai ārsts zina par paredzēto iejaukšanos, šādu RCT sauc par “viena akla izmēģinājumu”. Ja sazinās visas pētniecības centra personas
tie, kas strādā ar pacientiem, nezina, kurš no viņiem kādu ārstēšanu saņem, tad šis ir "dubultmaskēts izmēģinājums". Šāda RCT organizēšana ir absolūti nepieciešama gadījumos, kad vienlaicīgas ārstēšanas loma ir svarīga, piemēram, ar antibiotikām un ķīmijterapiju.
Bieži "akluma" process ir diezgan sarežģīts, piemēram, tradicionālā terapija ietver tablešu formu izmantošanu, un jaunā intervencē tiek izmantotas injekcijas. Šajā gadījumā pirmajā grupā ārstēšana būs jāpapildina, ieviešot fizioloģisko šķīdumu, bet otrajā - ar placebo. per os. Ir vērts atzīmēt, ka salīdzināto zāļu veidam, organoleptiskajām īpašībām un lietošanas biežumam jābūt vienādam.
Pašlaik ir vairāki iemesli, kāpēc randomizācija netiek izmantota zinātniskos pētījumos:
Medicīnas pētnieku zināšanu trūkums par pierādījumiem balstītas medicīnas pamatiem;
Akla tradīciju ievērošana un bailes iegūt rezultātus, kas atšķiras no vispārpieņemtā un iestāžu viedokļa;
Bailes no mazāk efektīvas intervences metodes izmantošanas pacientam, bet RCT tiek veikta, lai noteiktu tās patieso efektivitāti;
Esošā negatīvā sabiedriskā doma RCT pielīdzina izmēģinājumiem ar cilvēkiem.
Tajā pašā laikā pēdējo gadu laikā publikāciju autori terminu "randomizācija" izmanto kā "burvju burvestību", kas autoriem garantē kritikas neesamību un paaugstina viņu zinātnisko pašvērtējumu. Patiesa nejaušināšana tiek aizstāta ar tās deklarāciju, kas izpaužas kā salīdzināmo grupu nesalīdzināmība un "informācijas troksnis" no sliktas kvalitātes pētījumu secinājumiem. Tādējādi K.F. Šulcs u.c. uzskata, ka tikai 9-15% medicīnas žurnālu rakstu bija nejauša.
PĒTNIECĪBAS DIZAINS
Līdz šim ir noteikti optimāli pētījumu veidi (7.2. Tabula) un dizains (7.1. Attēls), lai risinātu konkrētu klīnisku jautājumu. Katram no pētījumu veidiem ir savas priekšrocības un trūkumi (7.4. Tabula).
7.2. Tabula. Klīniskie jautājumi un optimālie pētījumu veidi to risināšanai
Ir svarīgi saprast, ka pētījuma struktūra, ko lielā mērā nosaka uzdotais klīniskais jautājums, tieši ietekmē iegūto datu pierādījumu pakāpi (7.3. Tabula).
Rīsi. 7.1. Visbiežāk izmantotie klīnisko pētījumu modeļi
7.3. Tabula. Projektēto pētījumu pierādījumu līmenis, novērtējot intervences efektivitāti
7.4. Tabula. Priekšrocības un trūkumi pētījumos ar dažādām struktūrām
REZULTĀTU ANALĪZE UN INTERPRETĀCIJA
RCT statistiskās analīzes galvenais uzdevums ir noteikt atšķirību un tās ticamības pakāpi attiecībā uz rezultātiem (galīgais
punktu) starp analizēto intervences grupu un kontroles grupu. Pašlaik ir daudz statisku programmu paketes iegūto rezultātu analīzei (BMDP, SOLO, Statistica un citas). Lai iegūtu objektīvu informāciju par intervences efektivitāti, analīzē jāiekļauj visi sākotnēji randomizētie pacienti (analīzes par nodomu ārstēties), nevis tikai tie, kuri tika ārstēti stingri saskaņā ar pētījuma protokolu (par protokola analīzi). Šis ir viens no galvenajiem veidiem, kā samazināt iespējamās kļūdas, ja ārstēšanas nodoma analīze balstās uz pieņēmumu, ka visi pacienti saņēma randomizācijai noteikto ārstēšanu.
Pacientu izslēgšana no pētījuma dažādu iemeslu dēļ (izstāšanās no turpmākas dalības, blakusparādības un slikta ārstēšanas tolerance, protokolu pārkāpumi, ko veikuši pacienti vai pētnieki) nedrīkst pārsniegt 15% no sākotnējā randomizēto pacientu skaita. Ja procents ir lielāks, pētījuma rezultāti ir nepareizi. Šī pieeja ievērojami samazina kļūdaini pozitīva rezultāta iegūšanas varbūtību, ja patiesībā tāda nav. Tiek uzskatīts, ka, ja līdz pētījuma beigām tika novēroti vairāk nekā 80% iekļauto pacientu, rezultāti var būt diezgan ticami.
Lielai atsevišķu galapunktu masīva statistiskai analīzei tiek aprēķināts c-kvadrāts. Nelielam paraugam (pacientu skaits ir mazāks par 30 katrā intervences grupā) tiek izmantotas neparametriskas statistikas metodes (Fišera vai Jeitsa testi).
Pētījuma rezultāti ir uzrādīti, izmantojot šādus rādītājus: to pacientu skaits, kuri jāārstē, lai novērstu vienu nevēlamu slimības iznākumu, absolūtais / relatīvais nevēlamo iznākumu risks un to samazināšanās, norādot statistisko nozīmīgumu.
REZULTĀTU PUBLICĒŠANA
Bieži vien pirms raksta ar RCT rezultātiem tiek publicēti tā nozīmīgākie rezultāti un secinājumi lielo starptautisko konferenču un kongresu materiālos. Raksta struktūra ir kā parasti. Priekšnosacījums ir pēc iespējas plašāka izpratne par RCT konstrukciju un statistikas aspektiem. Rezultātu apspriešana var būt īpaši interesanta, jo tie ir
tās īstenošanas laikā var sniegt papildu informāciju par strīdīgiem jautājumiem.
Tagad ir izstrādāti ētiskie un metodiskie standarti RCT veikšanai. Jāatceras, ka placebo kontrolēti pētījumi ir pamatoti, ja nav alternatīvas ārstēšanas, kas neapšaubāmi.
Šodien ārstiem, pētniekiem un pētījumu organizatoriem nepārtraukti jāuzlabo ne tikai profesionalitāte, bet arī zināšanu līmenis uz pierādījumiem balstītas medicīnas, jurisprudences un GCP jomā. Tajā pašā laikā pati RCT rīcība ir ne tikai zinātne, bet arī īpašs (un diezgan izdevīgs) medicīnas bizness, kas visiem dalībniekiem izvirza vēl augstākas ētikas prasības.
Literatūra
1. Pocock S.J. Klīniskie pētījumi. Praktiska pieeja. - Džons Vilejs un dēli
2. Guyatt G.H. un citi. Lietotāji "medicīniskās literatūras ceļveži. II. Kā izmantot rakstu par terapiju vai profilaksi. A. Vai pētījuma rezultāti ir derīgi // JAMA. - 1993. - 270. sēj. - Lpp. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. un citi. Lietotāji "medicīniskās literatūras ceļveži. II. Kā izmantot rakstu par terapiju vai profilaksi. B. Kādi bija rezultāti un vai viņi man palīdzēs rūpēties par saviem pacientiem // JAMA. - 1994. - 271. sēj. - P 59-63.
4. Bega C. un citi. Randomizētu kontrolētu pētījumu ziņošanas kvalitātes uzlabošana. CONSORT paziņojums // JAMA. - 1996. - sēj. 276 -
5. Džada A. Randomizēti kontrolēti izmēģinājumi. Lietotāju rokasgrāmata BMJ Publishing Group. - Londona, 1998.
Piešķirt fiksēta nejaušināšana(vienkāršs, bloķēts un stratificēts), dinamiska piešķiršana(neobjektīva monētu metode un adaptīvā nejaušināšana). Ar fiksētu randomizāciju pacients tiek piešķirts vienai vai otrai grupai, pamatojoties uz nejaušiem skaitļiem, kas iegūti no īpašām tabulām vai ģenerēti, izmantojot datorprogrammu. Vienkārši randomizācija paredz vienlīdzīgu subjektu sadalījumu grupās. Tātad, ja ir divas grupas - galvenā un kontrole, tas ir, varbūtība iekļūt ārstniecības grupā ir vienāda ar varbūtību iekļūt kontroles grupā un ir vienāda ar 50%. Šajā gadījumā ir iespējams, ka noteiktā pētījuma posmā iespējama būtiska grupu skaita atšķirība, grupu nelīdzsvarotība pēc vecuma, dzimuma, slimības smaguma pakāpes un citām pazīmēm. Metode bloķēt randomizāciju palīdz sasniegt lielāku līdzsvaru starp grupām attiecībā uz subjektu skaitu katrā pētījuma brīdī - nejaušināšanas secība šajā gadījumā tiek veidota no noteikta garuma blokiem, kuru iekšpusē tiek veikta nejauša sadalīšana.
|
Zīmēšana. Nejaušināšanas secības piemērs bloku nejaušināšanai.
Gatavas randomizācijas secības piemērs 16 subjektu bloku randomizācijai (bloka lielums ir fiksēts) ir parādīts attēlā. "A" nozīmē piešķiršanu grupai A, "B" - grupai B, bloka garums 4, varbūtība, ka tiks piešķirta vienai vai otrai grupai saskaņā ar protokolu, ir 50%. Šajā piemērā pirmais randomizētais pacients tiks piešķirts A grupai, otrais un trešais - B grupai un tā tālāk līdz 16 pacientiem, kuri ietilpst A grupā. Pētniekam nav piekļuves randomizācijas secībai un viņš to nezina kurā grupā ietilpst katrs nākamais priekšmets.
Tomēr, izmantojot bloku randomizāciju, pētnieks var paredzēt, kurai grupai tiks piešķirts nākamais priekšmets (ja ir zināms bloka lielums, iepriekšējie sadalījumi blokā un viena no divām grupām blokā ir pilnībā pabeigta) - piemēram , ir acīmredzams, ka 7. un 8. pacienti no attēla tiks iedalīti A grupā, ja ir zināms, ka bloka garums ir 4, un 5. un 6. pacients tika iedalīts B grupā. Lai izvairītos no šīs iespējas, varat izmantot nejaušu bloka lieluma noteikšanu (izmantojot nejaušu skaitļu ģeneratoru) vai neizpaust informāciju par bloka lielumu, ja tas ir fiksēts.
Lai gan klīniskās izpētes protokolā ir aprakstīts nejaušināšanas princips, varbūtība iekļūt noteiktā grupā, procedūrai izmantotā tehniskā metode, protokolā nedrīkst būt konkrēta informācija, kas ļauj pētniekam paredzēt randomizācijas iznākumu konkrētam subjektam ( piemēram, bloku garums bloku randomizācijā). Šī prasība ir ietverta ICH E9.
Plkst stratificēta (slāņveida) randomizācijaņem vērā vienu vai vairākas (parasti ne vairāk kā divas) svarīgas pazīmes, kas var būtiski ietekmēt ārstēšanas rezultātus, un tādēļ tās vienmērīgi jāsadala starp grupām. Šādas pazīmes var būt dzimums, vecums, galvenā diagnoze, pamata (neizpētītās) terapijas zāles, stāvokļa smagums uzņemšanas laikā utt. Tas tiek darīts tā, lai šādi veidoti atsevišķi paraugi (ārstēšanas grupas) reprezentētu visu populāciju (visus klīniskajā pētījumā iekļautos subjektus) galveno prognostisko faktoru ziņā, citiem vārdiem sakot, lai katra ārstēšanas grupa būtu pēc sastāva līdzīga vispārējai populācijai.pētījuma subjektu populācija.
Metode "Asimetriska monēta"ļaus panākt lielāku līdzsvaru starp grupām jebkuram vienam rādītājam, dinamiski mainot priekšmetu iekļaušanas varbūtību noteiktā grupā, atkarībā no konkrētā rādītāja grupu pašreizējā līdzsvara. Tātad, lai sasniegtu pašreizējo grupu līdzsvaru subjektu skaita ziņā, tiek izmantots šāds algoritms: kad pētījumā tiek iekļauts subjekts, varbūtība viņu attiecināt uz grupu ar mazāku dalībnieku skaitu būs lielāka par 50% (parasti tiek izmantota varbūtība 66,6%), un, ja grupu skaits noteiktā stadijā ir, tad varbūtība, ka nākamajam priekšmetam tiks sadalīta vienā no divām grupām, ir 50%.
Metodes adaptīvā randomizācija ko izmanto klīnisko pētījumu adaptīvajā projektēšanā, kurā subjektu sadalīšana grupās tiek veikta tā, lai līdz pētījuma beigām vislielākais subjektu skaits saņemtu visefektīvākās (vai drošākās) zāles vai devu narkotika.
Šādos gadījumos varbūtība, ka pacienti tiks iekļauti noteiktā ārstēšanas grupā, dinamiski mainās, pamatojoties uz datu starpposma analīzes rezultātiem. Ir daudz atbildes adaptīvas nejaušināšanas metožu-piemēram, Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.
“Uzvarošās spēles” metodes priekšrocība ir tāda, ka vairāk pacientu izrakstīs efektīvāku ārstēšanu. Šīs metodes trūkumi ietver grūtības aprēķināt izlases lielumu; vajadzība pēc rezultātiem katram iepriekšējam priekšmetam jānosaka pirms nākamā subjekta ienākšanas pētījumā; periodiska vai nepārtraukta datu izpaušana aklos klīniskos pētījumos. Lai novērstu šos trūkumus, tiek izmantota pacientu piešķiršanas grupām procesa automatizācija, izmantojot programmatūras izstrādi un pakāpenisku izpēti.
Izmantojot lietotāja tendenciozu modeli kā adaptīvu nejaušināšanas metodi, varbūtība, ka pacients tiks piešķirts noteiktai grupai, tiek aprēķināta, pamatojoties uz pozitīvas atbildes biežumu uz katru no ārstēšanas iespējām un šai grupai jau piešķirto pacientu īpatsvaru. .
Adaptīvās nejaušināšanas gadījumā, izmantojot maksimālo lietderības modeli, nākamais pacients vienmēr tiek iedalīts tajā grupā, kurā ir (vai tiek pieņemts, pamatojoties uz modeli) augstāka ārstēšanas efektivitāte.
Tomēr ir zināmas grūtības un īpatnības, izmantojot adaptīvās randomizācijas metodes. Aklās konstrukcijas dēļ, piemēram, jānodrošina periodiska vai nepārtraukta datu izpaušana (šajā nolūkā bieži tiek iesaistīta atsevišķa "neredzīgo" statistiķu grupa); datu analīzes ātrums ir atkarīgs no to saņemšanas ātruma, tāpēc nākamā pacienta nejaušināšana var notikt, pirms tiek ņemta vērā iepriekšējā subjekta reakcija utt.
Notiek ielāde ...