Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija. NPL darbības mehānismi. NPL negatīvā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu

Volgogradas Medicīnas akadēmijas Klīniskās farmakoloģijas katedra

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir liela un daudzveidīga ķīmiskās struktūras zāļu grupa, ko plaši izmanto klīniskajā praksē. Vēsturiski šī ir vecākā pretiekaisuma (antiflogistisko) zāļu grupa. Tās izpēte sākās pagājušā gadsimta pirmajā pusē. 1827. gadā no vītola mizas tika izdalīts glikozīds salicīns, kura pretdrudža iedarbība bija zināma jau sen. 1838. gadā no tā tika iegūta salicilskābe, un 1860. gadā tika veikta šīs skābes un tās nātrija sāls pilnīga sintēze. 1869. gadā tika sintezēta acetilsalicilskābe. Pašlaik ir liels NPL arsenāls (vairāk nekā 25 nosaukumi), un praktiskajā medicīnā to izmanto, lai ārstētu vairāk nekā 1000 uz to pamata radītas zāles. NPL lielā "popularitāte" izskaidrojama ar to, ka tiem piemīt pretiekaisuma, pretsāpju un pretdrudža iedarbība, un tie atvieglo pacientus ar atbilstošiem simptomiem (iekaisums, sāpes, drudzis), kas tiek novēroti daudzās slimībās. Mūsdienu NPL iezīme ir dažādas zāļu formas, tostarp vietējai lietošanai ziežu, želeju, aerosolu, kā arī svecīšu un zāļu veidā parenterālai ievadīšanai. Lielākā daļa NPL grupas zāļu saskaņā ar mūsdienu terminoloģiju pieder pie "skābiem" pretiekaisuma līdzekļiem, kas ir nosaukti tāpēc, ka tie ir organisko skābju atvasinājumi un paši ir vājas skābes ar pH = 4,0. Daži autori piešķir lielu nozīmi šai pH vērtībai, uzskatot, ka tas veicina šo savienojumu uzkrāšanos iekaisuma fokusā.

Pēdējo 30 gadu laikā NPL skaits ir ievērojami pieaudzis, un tagad šajā grupā ietilpst liels skaits zāļu, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, darbības iezīmēm un pielietojuma (1. tabula).

1. tabula.

NPVS klasifikācija (pēc ķīmiskās struktūras un aktivitātes).

es grupa - NPL ar izteiktu pretiekaisuma aktivitāti .

Salicilāti	a) acetilēts: Acetilsalicilskābe (ASA) - (aspirīns); Lizīna monoacetilsalicilāts (aspizols, laspals); b) neacetilēts: Nātrija salicilāts; holīnsalicilāts (sahols); salicilamīds; Dolobid (diflunizāls); Disalcid; Trilisat.
Pirazolidīni	Azapropazons (Reimox); Klofesons; Fenilbutazons (butadions); Oksifenilbutazons.
Indoletiķskābes atvasinājumi	Indometacīns (Metindols); Sulindaks (klinorils); Etodalak (lodin);
Feniletiķskābes atvasinājumi	Diklofenaka nātrijs (ortofēns, voltarēns); Diklofenaka kālijs (voltaren - straujš); Fentiazaks (donorists); Lonazalak kalcijs (Irriten).
Oxycams	Piroksikāms (roksikāms); Tenoksikāms (tenoktīns); Meloksikāms (Movalis); Lornoksikāms (xefokam).
Alkanoni	Nabumetons (Relifex).
Propionskābes atvasinājumi	Ibuprofēns (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproksēns (naprosīns); Naproksēna nātrija sāls (apranax); Ketoprofēns (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofēns (flugalīns); Fenoprofēns (fenoprons); Fenbufēns (lederlen); Tiaprofēnskābe (Surgam).

Citēšanai: E.L. Nasonovs Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi // BC. 1999. Nr.8. 9. lpp

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir farmakoloģisko līdzekļu klase, kuru terapeitiskā darbība ir saistīta ar iekaisuma rašanās novēršanu vai tā intensitātes samazināšanu. Pašlaik ir vairāk nekā 50 zāļu formas, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, kas klasificētas kā NPL, kuras savukārt ir iedalītas vairākās galvenajās apakšklasēs (1. tabula).

H Steroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir farmakoloģisko līdzekļu klase, kuru terapeitiskā darbība ir saistīta ar iekaisuma attīstības novēršanu vai samazināšanu. Pašlaik ir vairāk nekā 50 zāļu formas, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras un ir klasificētas kā NPL, kuras savukārt ir iedalītas vairākās galvenajās apakšklasēs ( ).
1. tabula. NPL klasifikācija

I. Skābju atvasinājumi
1. Arilkarbonskābes
Salicilskābe: ... aspirīns ... diflunisāls ... trisalicilāts ... benorilāts ... nātrija salicilāts		Antranilskābe (fenamāti) ... flufenamīnskābe ... mefenamīnskābe ... meklofenamīnskābe
2. Arilalkānskābes
Ariletiķskābe ... diklofenaks ... fenklofenaks ... alklofenaks .fentiazaks Heteroarietiķskābe ... tolmetīns ... zomepiraks ... kloperaks ... ketorolaka trimetamīns Indola/indēna etiķskābes ... indometacīns ... sulindak ... etodolaks ... acemetacīns		Arilpropionskābe ... ibuprofēns ... flurbiprofēns ... ketoprofēns ... naproksēns ... oksaprozīns ... fenoprofēns ... fenbufēns ... suprofēns ... indoprofēns ... tiaprofēnskābe ... benoksaprofēns ... pirprofēns
3. Enolskābe
Pirazolidīndioni ... fenilbutazons ... oksifenilbutazons ... azapropazons ... feprazons		Oxycams ... piroksikāms ... izoksikāms ... sudoksikāms ... meloksikāms
II. Neskābi atvasinājumi
... prokvazons ... tiaramīds ... bufete ... epirazols ... nabumetons		... fluorprokazons ... flufizons ... tinoridīns ... kolhicīns
III. Kombinētās zāles
... arthrotec (diklofenaks + misoprostols)

NPL ir vienas no visbiežāk lietotajām zālēm klīniskajā praksē. Tos izraksta aptuveni 20% stacionāro pacientu, kas slimo ar dažādām iekšējo orgānu slimībām.

Darbības mehānisms

Izņemot nabumetonu (priekšzāles bāzes formā), NPL ir organiskas skābes ar salīdzinoši zemu pH. Sakarā ar to tie aktīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām un uzkrājas iekaisuma fokusā, kurā, atšķirībā no neiekaisušiem audiem, tiek novērota asinsvadu caurlaidības palielināšanās un relatīvi zems pH līmenis. NPL ir līdzīgas pēc farmakoloģiskajām īpašībām, bioloģiskās aktivitātes un darbības mehānismiem.
1971. gadā Dž.Vēns pirmo reizi atklāja, ka acetilsalicilskābe un indometacīns zemās koncentrācijās iedarbojas ar pretiekaisuma pretsāpju un pretdrudža iedarbību. nomāc enzīma COX aktivitāti piedalās PG biosintēzē. Kopš tā laika viedoklis, saskaņā ar kuru NPL pretiekaisuma un citi efekti galvenokārt ir saistīti ar SEG sintēzes nomākšana ir vispārpieņemts. Patiešām, gandrīz visi pašlaik in vitro sintezētie NPL mazākā mērā bloķē COX kā daļu no PG-endoperoksīda sintetāzes kompleksa, neietekmējot citu arahidonskābes metabolismā iesaistīto enzīmu (fosfolipāzes A 2) aktivitāti. , lipoksigenāze, izomerāze). Tiek arī pieņemts, ka PG sintēzes nomākšana savukārt var izraisīt dažādus sekundārus farmakoloģiskus efektus, kas konstatēti pacientiem, kuri tiek ārstēti ar NPL, tostarp tos, kas saistīti ar neitrofilu, T- un B-limfocītu funkciju izmaiņām, LT sintēzi, uc Turklāt NSPL antiprostaglandīnu aktivitāte izskaidro dažus to asinsvadu efektus (PG izraisītas tūskas un eritēmas intensitātes samazināšanos), pretsāpju efektu un galveno blakusreakciju (peptiska čūla, traucēta) attīstības cēloņus. trombocītu funkcija, bronhu spazmas, hipertensija, glomerulārās filtrācijas traucējumi).
Iespējamie NVP farmakoloģiskās aktivitātes pielietošanas punkti
.SEG sintēze
.LT sintēze
.Superoksīda Radiakļa veidojums
.Lizosomu enzīmu atbrīvošanās
.Šūnu membrānu aktivizēšana:
- enzīmi
-NAPDH oksidēšana
- fosfolipāze
-anjonu transmembrānas transportēšana
- SEG priekšteču uztveršana
.Neitrofilu agregācija un adhēzija
.Limfocītu funkcija
.RF sintēze
.Citokīnu sintēze
.Skrimšļa vielmaiņa

Tomēr pēdējos gados idejas par NPL lietošanas punktiem PG sintēzes regulēšanā ir ievērojami paplašinājušās un pilnveidojušās. Iepriekš tika uzskatīts, ka COX ir vienīgais enzīms, kura kavēšana samazina iekaisuma attīstībā iesaistīto PG sintēzi un "normālos" PG, kas regulē kuņģa, nieru un citu orgānu darbību. Taču nesen tika atklātas divas COX izoformas (COX-1 un COX-2), kurām ir atšķirīga loma PG sintēzes regulēšanā. Kā jau minēts, COX-2 regulē PG sintēzi, ko izraisa dažādi pro-iekaisuma stimuli, savukārt COX-1 aktivitāte nosaka normālos fizioloģiskās šūnu reakcijās iesaistīto PG veidošanos, kas nav saistīta ar iekaisuma attīstību. Sākotnējie rezultāti, kas līdz šim iegūti tikai in vitro eksperimentos, parādīja, ka daži NPL vienādi inhibē COX-1 un COX-2, bet citi nomāc COX-1 10-30 reizes vairāk nekā COX-2.
Lai gan šie rezultāti ir provizoriski, tie ir ļoti svarīgi, jo tie ļauj izskaidrot NPL farmakoloģiskās aktivitātes iezīmes un dažu blakusparādību rašanās iemeslus, kas visvairāk raksturīgi spēcīgiem COX inhibitoriem. Patiešām, ir labi zināms, ka PGE 2 un AĢIN 2 ir aizsargājoša iedarbība uz kuņģa gļotādu, kas ir saistīta ar to spēju samazināt sālsskābes sekrēciju kuņģī un palielināt citoprotektīvo vielu sintēzi. Tiek pieņemts, ka NPL izraisītās kuņģa-zarnu trakta komplikācijas ir saistītas ar COX-1 nomākšanu. Vēl viens ciklooksigenāzes produkts ir tromboksāns A 2 , kuru sintēzes kavēšana NPL traucē trombocītu agregāciju un veicina asiņošanu. Turklāt PG ir svarīga loma glomerulārās filtrācijas regulēšanā, renīna sekrēcijā un ūdens un elektrolītu līdzsvara uzturēšanā. Acīmredzot PG inhibīcija var izraisīt dažādus nieru darbības traucējumus, īpaši pacientiem ar vienlaicīgu nieru patoloģiju. Tiek uzskatīts, ka tieši HA spēja selektīvi inhibēt COX-2 izraisa ievērojami mazāku kuņģa čūlu sastopamību ārstēšanas laikā ar šīm zālēm, salīdzinot ar NPL, neietekmējot asins recēšanu un nieru darbību. Visbeidzot, ciklooksigenāzes aktivitātes nomākšana var potenciāli veicināt arahidoniskā metabolisma maiņu skābes uz lipoksigenāzes ceļa, izraisot LT pārprodukciju. Tas izskaidro bronhu spazmas un citas tūlītējas paaugstinātas jutības reakcijas attīstību dažiem pacientiem, kuri saņem NPL. Tiek uzskatīts, ka LTV4 pārprodukcija kuņģī var būt viens no iemesliem kuņģa-zarnu trakta čūlaino bojājumu asinsvadu iekaisuma komponenta attīstībai. Ir zināms, ka LTV4 izraisa leikocītu adhēzijas molekulas CD11b / CD18 aktivāciju un hipersekrēciju. Tajā pašā laikā antivielas pret CD11b / CD18 spēj novērst NPL izraisītas kuņģa čūlas attīstību. No šīm pozīcijām mēs varam labi izskaidrot E1 sērijas sintētisko PG spēcīgo preventīvo efektu NPL izraisītajās gastropātijās. Ir zināms, ka PGE1 spēj nomākt neitrofilu aktivāciju, novērst neitrofilu adhēziju ar EC, ko stimulē NPL, un kavē neitrofilu LTV4 sintēzi.
Kopumā visi šie rezultāti rada teorētisku pamatu jaunu ķīmisko savienojumu mērķtiecīgai izstrādei, kas spēj selektīvi inhibēt COX-2, kas ļaus mums tuvoties tādu zāļu radīšanai, kurām ir augstāka pretiekaisuma aktivitāte un zema toksicitāte.
2. tabula. Ieteicamās NSPL devas reimatisko slimību gadījumā

Narkotiku	Devas diapazons (mg / dienā)	Uzņemšanas biežums dienas laikā
Acetilsalicilskābe:
aspirīns	1000 - 6000	2 - 4
holīna magnija salicilāts	1500 - 4000	2 - 4
salsalat	1500 - 5000	2 - 4
diflunisāls	500 - 1500
nātrija mekofenamāts	200 - 400
Arilalkānskābe:
ibuprofēns	1200 - 3200	3 - 6
fenoprofēns	1200 - 3200	3 - 4
ketoprofēns	100 - 400	3 - 4
diklofenaks	75 - 150	2 - 3
flurbiprofēns	100 - 300	2 - 3
naproksēns	250 - 1500
Indols/indenoetiķskābe:
indometacīns	50 - 200	2 - 4
sulindak	300 - 400
etodolaks	600 - 120	3 - 4
Heteroarietiķskābe:
tolmetīns	800 - 1600	4 - 6
ketorolaks	15 - 150
Enolskābe:
fenilbutazons	200 - 800	1 - 4
piroksikāms	20 - 40
Naftilakanoni:
nabumetons	1000 - 2000	1 - 2
Oksazola propionskābe:
oksaprozīns	600 - 1200

Viens no pirmajiem NPL ar lielāku selektivitāti pret COX-2 ir nimesulīds (mesulīds). Gandrīz visi jaunie selektīvie COX-2 inhibitori, kas pašlaik tiek izstrādāti (NS-398, CGP-28238 vai flusulīds, FK-3311, L-745337, MK-966 un T-614), ir nimesulīda ķīmiskie analogi. Nimesulīdam ir aptuveni 1,3-2,512 reizes lielāka aktivitāte pret COX-2 nekā COX-1. Šīs zāles spēj inhibēt COX-2 aktivitāti atkarībā no laika, veidojot sekundāru, lēnām disociējošu, stabilu ("sekundāru") enzīmu inhibitoru kompleksu, bet pret COX-1 tas demonstrē konkurētspējīgas aktivitātes. atgriezenisks COX inhibitors. Šī unikālā nimesulīda īpašība galu galā ir svarīgs faktors, kas nosaka zāļu augstāku selektivitāti pret COX-2 nekā COX-1.
Optimālā zāļu deva pacientiem ar osteoartrītu, kā arī mīksto audu bojājumiem ir 100 mg 2 reizes dienā, tikpat efektīva kā piroksikāms (20 mg / dienā), naproksēns (500-10). 00 mg / dienā), diklofenaks (150 mg / dienā), etodolaks (600 mg / dienā).
Nimesulīda blakusparādību biežums ir 8,87%, savukārt pacientiem, kuri saņem citus NPL, tas sasniedz 16,7%.
Tātad, analizējot 22 939 pacientus ar osteoartrītu, kuri tika ārstēti ar nimesulīdu devā 100-400 mg dienā 5-21 dienu (vidēji 12 dienas), kopējais blakusparādību biežums, galvenokārt no kuņģa-zarnu trakta, tika novērots tikai 8,2% gadījumu. Tajā pašā laikā blakusparādību attīstība bija pamats ārstēšanas pārtraukšanai tikai 0,2% gadījumu, un nebija nopietnu anafilaktisku reakciju vai kuņģa-zarnu trakta komplikāciju (čūlas, asiņošana). Jāatzīmē, ka blakusparādību biežums pacientiem, kas vecāki par 60 gadiem, neatšķīrās no kopējās pacientu populācijas. Analizējot 151 nimesulīda klīniskā pētījuma rezultātus, blakusparādību biežums bija 7,1% un neatšķīrās no placebo grupas. Zāles reti izraisa bronhu spazmas palielināšanos pacientiem, kuri saņem antiasmatiskas zāles. Kopumā nimesulīdu ļoti labi panes pacienti ar bronhiālo astmu un paaugstinātu jutību pret aspirīnu vai citiem NPL.
3. tabula. Dažādu NPL vidējais eliminācijas pusperiods

Narkotiku	Pussabrukšanas periods, h
Īslaicīgs:
aspirīns	0,25 (0,03)
diklofenaks	1,1 (0,2)
etodolaks	3,0; 6,5 (0,3)*
fenoprofēns	2,5 (0,5)
flufenamīnskābe	1,4; 9,0
flurbiprofēns	3,8 (1,2)
ibuprofēns	2,1 (0,3)
indometacīns	4,6 (0,7)
ketoprofēns	1,8 (0,4)
pirprofēns	3,8; 6,8
tiaprofēnskābe	3,0 (0,2)
tolmetīns	1,0 (0,3); 5,8 (1,5)*
Ilgmūžīgs:
Azapropazons	15 (4)
Diflunisal	13 (2)
Fenbufēns	11,0
Nabumetons	26 (5)
Naproksēns	14 (2)
Oksaprozīns	58 (10)
Fenilbutazons	68 (25)
Piroksikāms	57 (22)
Sulindaks	14 (8)
Tenoksikāms	60 (11)
Salicilāti	2 - 15**
*Piezīme.* Standarta novirze ir norādīta iekavās; viena zvaigznīte - divu fāžu likvidēšana; divas zvaigznītes – eliminācija ir atkarīga no devas.

Pēdējos gados ir kļuvis acīmredzams, ka prostaglandīnu hipotēze apmierinoši atbilst tikai mazu NPL devu terapeitiskajai iedarbībai, taču tā nevar pilnībā izskaidrot lielu zāļu devu darbības mehānismus. Izrādījās, ka NSPL pretiekaisuma un pretsāpju iedarbība bieži nav saistīta ar to spēju nomākt PG sintēzi. Piemēram, aspirīna "pretiekaisuma" deva ir ievērojami lielāka, nekā nepieciešama, lai nomāktu SEG sintēzi, un salicilskābes nātrijs un citi neacetilētie salicilāti, kas ļoti vāji nomāc COX aktivitāti, ar pretiekaisuma iedarbību nav zemāki par NPL. , kas ir spēcīgi SEG sintēzes inhibitori (Multicenter salicilateaspirin salīdzinājuma pētījuma grupa, 1989). Tiek uzskatīts, ka tieši šīs īpašības nosaka zemāku neacetilētu salicilātu toksicitāti attiecībā pret kuņģa-zarnu traktu, trombocītu ietekmes neesamību un šo zāļu labu panesību pat pacientiem ar paaugstinātu jutību pret aspirīnu. Dažas toksiskas reakcijas, piemēram, hepatīts, neiroloģiski traucējumi (troksnis ausīs, depresija, meningīts, dezorientācija), intersticiāls nefrīts, iespējams, arī nav saistīti ar NPL atkarīgiem PG darbības mehānismiem.
NPL iedarbība, kas, domājams, nav tieši saistīta ar to antiprostaglandīnu aktivitāti, ir šāda:
1) prostatoglikāna sintēzes nomākšana ar locītavu skrimšļa šūnām;
2) perifēro iekaisumu nomākšana centrālo mehānismu dēļ;
3) limfocītu T-šūnu proliferācijas un IL-2 sintēzes pastiprināšana;
4) neitrofilu aktivācijas nomākšana;
5) neitrofilu adhezīvo īpašību pasliktināšanās, ko izraisa CD11b / CD 18.
Jo īpaši ir pierādīts, ka acetilsalicilskābe un salicilskābes nātrijs (bet ne indometacīns) nomāc ekstremitāšu iekaisuma tūskas attīstību, kad zāles tiek injicētas smadzeņu sānu kambarī. Tas nav saistīts ar sistēmisku antiprostaglandīnu iedarbību, jo līdzīgām salicilātu un indometacīna devām asinsritē nebija pretiekaisuma iedarbības. Šie dati liecina, ka salicilāti var nomāc neirogēnos (centrālos) perifēro iekaisumu attīstības mehānismus... Saskaņā ar K.K. Wu et al. (1991), salicilāti nomāc IL-1 izraisītu COX gēna ekspresiju EK kultūrā. Turklāt noteiktos eksperimentālos apstākļos daži NSPL spēj uzlabot T-limfocītu proliferatīvo aktivitāti un IL-2 sintēzi, kas tiek kombinēta ar intracelulārā kalcija līmeņa paaugstināšanos, kā arī nomāc ķīmotaksi un šūnu agregāciju. neitrofīli, hipohlorskābes un superoksīda radikāļu veidošanās ar leikocītu palīdzību, nomāc fosfolipāzes C aktivitāti un monocītu IL-1 sintēzi. Tajā pašā laikā stabilais PGE1 misoprostola analogs pastiprina NPL inhibējošo iedarbību uz neitrofilu aktivāciju.
Šo NPL farmakoloģiskās iedarbības molekulārie mehānismi nav pilnībā izprotami. Tiek pieņemts, ka, būdams anjonisks lipofīlās molekulas, NPL var iekļūt fosfolipīdu divslānī un mainīt biomembrānu viskozitāti. Tas savukārt noved pie normālas mijiedarbības starp membrānas proteīniem un fosfolipīdiem traucējumiem un novērš leikocītu aktivāciju šūnās. iekaisuma sākuma stadijā. Šo efektu var realizēt, pateicoties aktivācijas signālu pārraides pārtraukšana guanozīna trifosfātu saistošā proteīna līmenī(G-proteīns). Ir zināms, ka G-proteīnam ir svarīga loma leikocītu aktivācijas procesa regulēšanā anafilotoksīna (C5a) un ķīmiskā peptīda formil-metionīna-leicīna-fenilalanīna (FMLF) ietekmē. Šo ligandu saistīšanās ar specifiskiem leikocītu membrānas receptoriem izraisa izmaiņas to konformācijā. Konformācijas pārkārtošanās pāri membrānai tiek pārnesta uz G-proteīnu, kā rezultātā tas iegūst spēju saistīt intracelulāro guanozīna trifosfātu. Tas noved pie tādām izmaiņām G-proteīna konformācijā, kas izraisa fosfolipāzes A2 aktivāciju. un C un sekundāro kurjeru (diacilglicerīna, arahidonskābes, inozitola trifosfāta) ģenerēšana, kas nepieciešami leikocītu funkcionālās aktivitātes īstenošanai. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka NPL spēj bloķēt guanozīna trifosfāta saistīšanos ar G-proteīnu, kas izraisa C5a un FMLF ķīmiskās iedarbības atcelšanu un šūnu aktivācijas nomākšanu. Savukārt arahidonskābe, kas šūnu aktivācijas laikā izdalās no membrānas fosfolipīdiem, pastiprina guanozīna trifosfāta saistīšanos ar G-proteīnu, tas ir, tas dod pretēju efektu kā NPL.
Tādējādi, ņemot vērā iepriekš sniegtos datus, var pieņemt, ka NSPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar diviem neatkarīgiem mehānismiem: zemas NPL koncentrācijas, mijiedarbojoties ar arahidonāta - COX kompleksu, novērš stabila PG veidošanos un augstā (pretiekaisuma) koncentrācijā - bloķē arahidonāta saistību ar G-proteīnu un tādējādi nomāc šūnu aktivāciju.
Pavisam nesen E. Kopp un S. Ghosh (1994) atklāja jaunu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu molekulāro darbības mehānismu, kas, iespējams, ir vissvarīgākais šo zāļu pretiekaisuma un imūnmodulējošās aktivitātes īstenošanā. Izrādījās, ka salicilskābe un aspirīns terapeitiskā koncentrācijā nomāc transkripcijas faktora aktivāciju(NF-kB) T-limfocītos. Ir zināms, ka NF-kB ir inducējams transkripcijas faktors, kas atrodas eikariotu šūnu citoplazmā, kas tiek aktivizēts dažādu pretiekaisuma stimulu ietekmē (baktēriju lipopolisaharīds, IL-1, TNF uc). Šie aktivācijas signāli noved pie NF-kB pārvietošanas no citoplazmas uz kodolu, kur NF-kB saistās ar DNS un regulē vairāku gēnu transkripciju, no kuriem lielākā daļa kodē iekaisuma un imūnreakciju veidošanā iesaistīto molekulu sintēzi. ; citokīni (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) un šūnu adhēzijas molekulas (starpšūnu adhēzijas molekulas 1 (ICAM-1), endotēlija leikocītu adhēzijas molekula-1, asinsvadu adhēzijas molekula-1 ( VCAM-1) Jāatzīmē, ka HA un CsA ir līdzīgi darbības mehānismi, kas ļauj atkārtoti novērtēt NPL lietošanas terapeitiskās iespējas.
Gandrīz visiem NPL ir spēja samazināt sāpes koncentrācijās, kas ir mazākas nekā nepieciešams, lai nomāktu iekaisumu. Iepriekš ticēja,tā kā PH pastiprina bradikinīna izraisīto sāpju reakciju, to sintēzes nomākšana ir viens no galvenajiem NPL pretsāpju iedarbības mehānismiem. No otras puses, ir pierādījumi par NPL ietekmi uz centrālajiem sāpju mehānismiem, kas nav saistīti ar ar SEG sintēzes kavēšanu. Piemēram, acetomenofēnam ir ļoti augsta pretsāpju iedarbība, neskatoties uz to, ka tas nespēj inhibēt COX aktivitāti.
NPL efektīvi nomāc drudzi cilvēkiem un izmēģinājumu dzīvniekiem. Ir zināms, ka daudzi citokīni, tostarp IL-1 a / b, TNF- a/b , IL-6, makrofāgu iekaisuma proteīns 1 un IF- a ir endogēna pirogēna aktivitāte, un IL-2 un IF-g var izraisīt drudzi, palielinot viena vai vairāku iepriekš minēto citokīnu sintēzi. Tā kā drudža attīstība ir saistīta ar proinflammatorisku citokīnu izraisītu PG sintēzi, tiek pieņemts, ka NPL pretdrudža iedarbība ir saistīta ar to anticitokīnu un antiprostaglandīnu aktivitāti.
Aspirīna un daudz mazākā mērā arī citu NSPL ietekmē trombocītu agregācijas reakcija uz dažādiem trombogēniem stimuliem, tostarp kolagēnu, norepinefrīnu, ADP un arahidonātu, tiek vājināta. Tas ir saistīts ar faktu, ka trombocītos aspirīns bloķē tromboksāna A 2 sintēzi , kam piemīt vazokonstriktora aktivitāte un kas veicina trombocītu agregāciju. Aspirīna darbības mehānisms tromboksāna A sintēzei 2 ko nosaka neatgriezeniska serīna atlieku (Ser 529) acetilēšana un COX un hidroperoksīda aktivitātes nomākšana, kas nepieciešami tromboksāna A sintēzei 2 ... Tiek uzskatīts, ka papildus antiagregācijas iedarbībai aspirīnam var būt arī citi pielietojuma punkti asins koagulācijas mehānismos: no K vitamīna atkarīgo koagulācijas faktoru sintēzes nomākšana, fibrinolīzes stimulēšana un arahidona lipoksigenāzes ceļa nomākšana. metabolisms trombocītos un leikocītos. Ir konstatēts, ka trombocīti ir īpaši jutīgi pret aspirīnu: vienreizēja 100 mg aspirīna deva samazina tromboksāna B2 (tromboksāna A hidrolīzes produkta) koncentrāciju serumā. 2)1 stundas laikā par 98% un tikai 30 mg dienā efektīvi kavē tromboksāna sintēzi. Tajā pašā laikā aspirīna antitrombogenisko iedarbību ierobežo spēja nomākt prostaciklīna (PGI2) ražošanu, kas ietekmē asinsvadu tonusu un trombocītu stāvokli, pretēji tromboksāna A iedarbībai. 2 ... Tomēr atšķirībā no trombocītiem prostaciklīna EC sintēze pēc aspirīna lietošanas tiek ļoti ātri atjaunota. Tas viss kopā radīja priekšnoteikumus aspirīna lietošanai dažādu slimību trombozes traucējumu profilaksei.

Klīniskais pielietojums

Reimatoloģijā NSPL visbiežāk lieto šādos gadījumos liecība:

Turklāt NPL bieži lieto, lai samazinātu menstruālā spasticitātes smagumu; tie veicina ātrāku ductus arteriosus slēgšanu; NPL ir atraduši pielietojumu iekaisīgu oftalmoloģisko slimību, šoka, periodontīta, sporta traumu un ļaundabīgu audzēju ķīmijterapijas komplikāciju ārstēšanā. Ir ziņojumi par aspirīna un NPL antiproliferatīvo iedarbību uz zarnu gļotādu, kas ļāva apspriest to lietošanas iespējas pacientiem ar ļaundabīgiem resnās zarnas audzējiem. Saskaņā ar F.M. Giardello et al. (1993), sulindaks kavē adenomatozās zarnu polipozes attīstību. Nesen tika atklāta indometacīna klīniskā efektivitāte Alcheimera slimībā. NPL īpaši plaši izmanto migrēnas ārstēšanā. Tiek uzskatīts, ka tie ir izvēles līdzeklis pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem migrēnas lēkmēm. Piemēram, dubultmaskētā, kontrolētā pētījumā tika pierādīts, ka naproksēns ievērojami samazina galvassāpju un fotofobijas smagumu un ilgumu, un šajā ziņā tas bija efektīvāks par ergotamīnu. Aspirīnam un citiem NPL ir līdzīga iedarbība. Lai panāktu izteiktāku nelabuma un vemšanas efektu, NSPL ieteicams kombinēt ar metoklopramīdu, kas paātrina zāļu uzsūkšanos. Lai ātri atvieglotu migrēnas lēkmes, ieteicams lietot ketorolaku, ko var ievadīt parenterāli. Tiek pieņemts, ka NPL efektivitāte migrēnas gadījumā ir saistīta ar to spēju, nomācot PG sintēzi, samazināt neirogēna iekaisuma intensitāti vai, traucējot serotonīnam, samazināt asinsvadu spazmas smagumu.
Neskatoties uz dažādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ķīmisko īpašību un galveno farmakoloģisko iedarbību līdzību, dažiem pacientiem ar vienu un to pašu slimību (piemēram, RA) vai dažādām reimatiskām slimībām ir novērojamas būtiskas “atbildes” svārstības uz vienu vai otru medikamentu. Patiešām, populācijas līmenī RA gadījumā nebija būtisku atšķirību starp aspirīnu un citiem NPL, taču tās kļūst skaidrs, analizējot dažādu NPL efektivitāti atsevišķiem pacientiem. Tas diktē nepieciešamību individuāla atlase NPL katram pacientam.
NPL izvēle parasti ir empīriska un lielā mērā balstās uz ārsta personīgo pieredzi un pacienta iepriekšējo pieredzi. Pastāv viedoklis, ka ārstēšanas sākumā ir ieteicams lietot vismazāk toksiskas zāles, kas galvenokārt ietver propionskābes atvasinājumus. Tas ir nepieciešams pakāpeniski titrējiet devu NPL līdz efektīvai, bet nepārsniedzot maksimāli pieļaujamo, 1-2 nedēļu laikā un, ja efekta nav, mēģiniet lietot citas vai citas zāles. Vienkāršu pretsāpju līdzekļu (paracetamola) izrakstīšana var samazināt vajadzību pēc NPL. Klīniskajā praksē visplašāk lietoto NPL ieteicamās devas ir norādītas .
Atšķirības starp NPL ir īpaši skaidras, salīdzinot to klīnisko efektivitāti pacientiem ar dažādām reimatiskām slimībām. Piemēram, podagras gadījumā visi NPL ir efektīvāki par tolmetīnu, un ankilozējošā spondiloartrozes gadījumā indometacīns un citi NPL ir efektīvāki par aspriīnu.
Iespējamie iemesli NPL atšķirīgajai klīniskajai efektivitātei un toksisko reakciju spektram atsevišķiem pacientiem ar dažādām reimatiskām slimībām, kā arī praktiski ieteikumi NPL lietošanai nesen ir apkopoti D.E. Furst (1994) un P.M. Brūks (1993).
Svarīga NPL īpašība ir plazmas pusperiods ( ).
Atkarībā no pussabrukšanas perioda NPL tiek iedalīti divās galvenajās kategorijās: īslaicīgi, kuru pussabrukšanas periods nepārsniedz 4 stundas, un ilgstoši, kur šis rādītājs ir 12 stundas vai vairāk. Tomēr jāpatur prātā, ka NSPL kinētiskie parametri sinoviālajā šķidrumā un audos var būtiski atšķirties no seruma, un šajā gadījumā atšķirības starp NPL pussabrukšanas periodā sinovijā kļūst mazāk nozīmīgas nekā asinsritē. Tajā pašā laikā ilgstošu zāļu sinoviālā koncentrācija korelē ar līmeni serumā, un, lietojot īslaicīgas darbības zāles, tā sākotnēji ir zema, bet pēc tam ievērojami palielinās un var pārsniegt koncentrāciju serumā. Tas izskaidro īslaicīgu zāļu ilgtermiņa klīnisko efektivitāti. Piemēram, ir pierādījumi, ka RA gadījumā ibuprofēna lietošana 2 reizes dienā ir tikpat efektīva kā 4 reizes dienā, neskatoties uz ļoti īso ibuprofēna eliminācijas pusperiodu plazmā.
Dati saņemti NPL pa kreisi griežo (S) un uz labo (R) izomēru dažādas farmakoloģiskās īpašības... Piemēram, ibuprofēns ir recēmisks kreisās un labās puses izomēru maisījums, un R izomērs galvenokārt nosaka zāļu pretsāpju potenciālu. Flurbiprofēna S formai piemīt spēcīga pretsāpju iedarbība, bet vāji inhibē PG sintēzi, savukārt R-izomēram, gluži pretēji, ir augstāka pretiekaisuma aktivitāte. Šie dati nākotnē var būt stimuls spēcīgāku un selektīvāku NPL radīšanai, tomēr pašlaik dažādu NSPL enantiomēru formu esamības klīniskā nozīme nav skaidra.
Svarīgāk ir olbaltumvielu saistīšanās spēja NPL. Ir zināms, ka visi NPL (izņemot piroksikāmu un salicilātus) saistās ar albumīnu vairāk nekā par 98%. Šīs NPL īpašības klīniskā nozīme ir tāda, ka hipoalbuminēmijas, aknu vai nieru mazspējas attīstība nosaka nepieciešamību izrakstīt mazākas zāļu devas.
Ārstēšanas procesā ir jāņem vērā ikdienas svārstības klīnisko simptomu smagums un slimības iekaisuma aktivitāte. Piemēram, RA gadījumā maksimālā stīvuma intensitāte, locītavu sāpes un rokas satvēriena spēka samazināšanās tiek novērota rīta stundās, savukārt osteoartrīta gadījumā simptomi pastiprinās vakarā. Ir pierādījumi, ka RA gadījumā flurbiprofēna lietošana naktī nodrošina spēcīgāku pretsāpju efektu nekā no rīta, pēcpusdienā vai pēcpusdienā un vakarā. Pacientiem ar osteoartrītu, kuriem sāpju intensitāte ir maksimāla vakarā un agri no rīta, vēlams pirms gulētiešanas izrakstīt ilgstošas darbības indometacīnu. Jāatzīmē, ka šāds ievadīšanas ritms ievērojami samazināja blakusparādību biežumu. Tādējādi NPL izrakstīšanas sinhronizācija ar klīniskās aktivitātes ritmu ļauj palielināt ārstēšanas efektivitāti, īpaši ar zālēm ar īsu pussabrukšanas periodu.

Pašlaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir vairāku slimību galvenais terapijas līdzeklis. Jāatzīmē, ka NPL grupā ietilpst vairāki desmiti zāļu, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, farmakokinētikas, farmakodinamikas, panesamības un drošības. Sakarā ar to, ka daudziem NPL ir salīdzināma klīniskā efektivitāte, tieši zāļu drošības profils un to panesamība šodien ir viens no svarīgākajiem NPL raksturojumiem. Šajā rakstā ir sniegti lielāko klīnisko pētījumu un metaanalīžu rezultāti, kuros tika pētīta NPL negatīvā ietekme uz gremošanas, sirds un asinsvadu sistēmu un nierēm. Īpaša uzmanība tiek pievērsta identificēto zāļu blakusparādību attīstības mehānismam.

Atslēgvārdi: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, drošība, ciklooksigenāze, mikrosomu PGE2 sintetāze, gastrotoksicitāte, kardiotoksicitāte, oksikami, koksibi.

Citēšanai: Dovgans E.V. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: ceļš uz drošību // BC. 2017. Nr.13. S. 979-985

Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: koncentrējieties uz drošību
Dovgans E.V.

Smoļenskas reģionālā klīniskā slimnīca

Pašlaik nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir vairāku slimību terapijas pamatā. Jāatzīmē, ka NPL grupā ietilpst daudz zāļu ar atšķirīgu ķīmisko struktūru, farmakokinētiku, farmakodinamiku, panesamību un drošību. Sakarā ar to, ka daudziem NPL ir salīdzināma klīniskā efektivitāte, zāļu drošuma profils un to panesamība ir pirmajā vietā starp NPL nozīmīgākajām īpašībām. Šajā rakstā ir sniegti lielāko klīnisko pētījumu un metaanalīžu rezultāti, kuros tika pētīta NPL negatīvā ietekme uz gremošanas, sirds un asinsvadu un nieru sistēmu. Īpaša uzmanība tiek pievērsta arī zāļu blakusparādību attīstības mehānismam.

Atslēgas vārdi: nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, drošība, ciklooksigenāze, mikrosomāla PGE 2 sintetāze, gastrotoksicitāte, kardiotoksicitāte, oksikāms, koksibi.
Citēšanai: Dovgans E.V. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskā farmakoloģija: uzsvars uz drošību // RMJ. 2017. Nr. 13. P. 979–985.

Raksts ir veltīts nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klīniskajai farmakoloģijai

Neskatoties uz to, ka kopš nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošanas sākuma klīniskajā praksē ir pagājuši vairāk nekā 100 gadi, šīs zāļu grupas pārstāvji joprojām ir plaši pieprasīti dažādu specialitāšu ārstiem un ir pamats. dažādu slimību un patoloģisku stāvokļu ārstēšanai, piemēram, akūtas un hroniskas muskuļu un skeleta sāpes, vieglas vai vidēji smagas traumatiskas sāpes, nieru kolikas, galvassāpes un dismenoreja.

NPL darbības mehānisms

NPL ir diezgan neviendabīga zāļu grupa, kas atšķiras pēc ķīmiskās struktūras, pretiekaisuma un pretsāpju iedarbības, drošības profila un vairākām citām īpašībām. Tomēr, neskatoties uz vairākām būtiskām atšķirībām, visiem NPL ir līdzīgs darbības mehānisms, kas atklāts pirms vairāk nekā 40 gadiem. Tika konstatēts, ka NPL inhibē ciklooksigenāzes (COX), kas regulē dažādu prostanoīdu veidošanos. Kā jūs zināt, COX pārstāv divas izoformas-COX-1 un COX-2. COX-1 ir konstitucionāls, pastāvīgi atrodas audos un regulē tādu prostanoīdu sintēzi kā prostaglandīni (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostaciklīns PGI2 un tromboksāns A2, kas regulē lokālo homeostāzi organismā. Jāņem vērā, ka prostanoīdu iedarbība tiek realizēta, iedarbojoties uz konkrētiem receptoriem, savukārt iedarbība uz vienu un to pašu receptoru, kas atrodas dažādās šūnās, izraisa dažādus efektus. Piemēram, PGE2 ietekmi uz kuņģa epitēlija šūnu EP3 receptoriem pavada gļotu un bikarbonātu ražošanas palielināšanās, savukārt šī receptora aktivizēšana, kas atrodas uz kuņģa parietālajām šūnām, samazina kuņģa epitēlija šūnu veidošanos. sālsskābe, ko papildina gastroprotektīvs efekts. Šajā sakarā tiek uzskatīts, ka ievērojama daļa NPL raksturīgo blakusparādību (ADR) ir tieši COX-1 inhibīcijas cēlonis.
Vēl nesen COX-2 tika uzskatīts par inducējamu enzīmu, kura parasti nav un tas parādās tikai kā reakcija uz iekaisumu, taču jaunākie pētījumi liecina, ka konstitucionālais COX-2 organismā ir arī nenozīmīgā daudzumā, kam ir svarīga loma smadzeņu, aizkrūts dziedzera, nieru un kuņģa-zarnu trakta (GIT) attīstība un darbība. Tāpēc konstitucionālā COX-2 inhibīcija, kas novērota, ievadot selektīvus COX-2 inhibitorus (piemēram, koksibus), var būt saistīta ar vairāku nopietnu blakusparādību attīstību sirds un asinsvadu sistēmā (CVS) un nierēs.
Papildus vairākām fizioloģiskām funkcijām COX-2 ir svarīga loma iekaisuma, sāpju un drudža attīstībā un uzturēšanā. Tieši COX-2 ietekmē aktīvi veidojas PGE2 un virkne citu prostanoīdu, kas ir galvenie iekaisuma mediatori. Pārmērīgu PGE2 veidošanos, kas novērota iekaisuma laikā, pavada vairākas patoloģiskas reakcijas. Piemēram, iekaisuma pazīmes, piemēram, tūska un apsārtums, ir saistītas ar lokālu asinsvadu paplašināšanos un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kad PGE2 mijiedarbojas ar EP2 un EP4 receptoriem; līdz ar to šī PG ietekme uz perifērajiem sensorajiem neironiem izraisa hiperalgēzijas rašanos. Kā zināms, PGE2 tiek sintezēts no PGN2, izmantojot mikrosomālo PGE2 sintetāzi 1 (m-PGE2S 1), citozolisko PGE2 sintetāzi (c-PGE2S) un mikrosomālo PGE2 sintetāzi 2 (m-PGE2S 2). Tika konstatēts, ka c-PGE2S darbojas saskaņoti ar COX-1 un šī enzīma ietekmē (bet ne COX-2 ietekmē) pārvērš PHN2 par PGE2, tas ir, šī sintetāze regulē PGE2 veidošanos organismā. normāli apstākļi. Turpretim m-PGE2C 1 ir inducējams un darbojas kopā ar COX-2 (bet ne COX-1) un pārvērš PHN2 par PGE2 iekaisuma klātbūtnē. Tādējādi tieši m-PGE2C 1 ir viens no galvenajiem fermentiem, kas regulē tik nozīmīga iekaisuma mediatora kā PGE2 sintēzi.
Konstatēts, ka m-PGE2C 1 aktivitāte palielinās pro-iekaisuma citokīnu (piemēram, interleikīna-1b un audzēja nekrozes faktora alfa) ietekmē, tajā pašā laikā jaunākie pētījumi liecina, ka oksikāma grupas pārstāvji (par piemēram, meloksikāms) spēj inhibēt m-PGE2C1 un tādējādi samazināt PGE2 veidošanos iekaisuma laikā. Iegūtie dati liecina par vismaz divu oksikāmu iedarbības mehānismu klātbūtni: pirmais mehānisms, kas raksturīgs citiem NPL, ir ietekme uz COX, bet otrais ir saistīts ar m-PGE2C 1 inhibīciju, kas novērš pārmērīgu. PGE2 veidošanās. Iespējams, ka oksikāmos ir divi darbības mehānismi, kas izskaidro to labvēlīgo drošības profilu un, galvenais, zemo ADR sastopamību no CVS un nierēm, vienlaikus saglabājot augstu pretiekaisuma efektivitāti.
Tālāk mēs iepazīstinām ar metaanalīžu un lielu klīnisko pētījumu rezultātiem, kuros tika pētīta NPL drošība.

NPL negatīvā ietekme uz kuņģa-zarnu traktu

GI BDR ir visizplatītākās un labi izpētītās komplikācijas, kas saistītas ar NPL terapiju. Ir aprakstīti divi galvenie NSPL negatīvās ietekmes uz kuņģa gļotādu mehānismi: pirmkārt, lokāla iedarbība sakarā ar to, ka daži nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir skābes un, norīti, var tieši kaitēt kuņģa epitēlijam; otrkārt, sistēmiska iedarbība, inhibējot PG sintēzi, inhibējot COX.
Kā zināms, PG ir ļoti svarīga loma kuņģa gļotādas aizsardzībā no sālsskābes iedarbības, savukārt nozīmīgākie PG ir PGE2 un PGI2, kuru veidošanos parasti regulē COX-1 un COX-2. Tika konstatēts, ka šie PG regulē sālsskābes veidošanos kuņģī, bikarbonātu un gļotu sekrēciju, kas aizsargā kuņģa gļotādu no sālsskābes negatīvās ietekmes (1. tabula).
Tajā pašā laikā NPL (galvenokārt neselektīvo) negatīvā ietekme uz kuņģi ir saistīta ar PGE2 ražošanas pārkāpumu COX-1 inhibīcijas dēļ, ko papildina sālsskābes ražošanas palielināšanās un samazinās tādu vielu ražošana, kurām ir gastroprotektīvs efekts (bikarbonāti un gļotas) (1. att.).

Jāatzīmē, ka COX-2 ir iesaistīts normālas kuņģa darbības uzturēšanā, tam ir svarīga loma kuņģa čūlu sadzīšanā (regulējot PGE2 ražošanu, kas mijiedarbojas ar EP4 receptoriem), kā arī superselektīvā COX- 2 inhibitori var palēnināt kuņģa čūlu dzīšanu, kas dažos gadījumos beidzas ar komplikācijām, piemēram, asiņošanu vai perforāciju. Daži pētījumi liecina, ka 1 no 600-2400 pacientiem, kuri lieto NPL, tiek ievietoti slimnīcā ar kuņģa-zarnu trakta asiņošanu vai perforāciju, un katrs 10. hospitalizētais pacients mirst.
Dati no liela mēroga Spānijas zinātnieku veiktā pētījuma liecina par lielāku kuņģa ADR sastopamību, lietojot ne-COX-2 selektīvos NPL. Tika konstatēts, ka, salīdzinot ar NSPL nelietošanu, neselektīvo COX-2 inhibitoru lietošana ievērojami palielināja nopietnu komplikāciju risku no kuņģa-zarnu trakta augšdaļas (koriģētais relatīvais risks (RR) 3,7; 95% ticamības intervāls (TI). ): 3.1-4, 3). Līdz ar to selektīvie COX-2 inhibitori mazākā mērā izraisīja šādu komplikāciju attīstību (RR 2,6; 95% TI: 1,9-3,6). Jāpiebilst, ka vislielākais nopietnu komplikāciju attīstības risks atklājās, izrakstot selektīvu COX-2 inhibitoru - etorikoksibu (RR 12), kam sekoja naproksēns (RR 8.1) un indometacīns (RR 7.2), tieši otrādi, izrādījās ibuprofēns. ir drošākie NPL. (RR 2), rofekoksibs (RR 2.3) un meloksikāms (RR 2.7) (2. att.). Lielāks nopietnu kuņģa-zarnu trakta augšējo daļu bojājumu risks etorikoksiba terapijas laikā, iespējams, ir saistīts ar faktu, ka šīs zāles traucē kuņģa čūlu dzīšanas procesu, izjaucot PGE2 (saistīts ar COX-2) ražošanu, kas, saistoties ar EP4, veicina čūlas sadzīšanu.

Pētījumā, ko veica Melero et al. ir pierādīts, ka neselektīvie NPL daudz biežāk nekā selektīvie COX-2 inhibitori izraisa smagus kuņģa-zarnu trakta bojājumus. Tādējādi kuņģa-zarnu trakta asiņošanas RR bija minimāla ārstēšanas laikā ar aceklofenaku (references zāles, RR 1) un meloksikāmu (RR 1,3). Turpretim ketorolakam bija vislielākais asiņošanas risks (RR 14,9).
Interesanti ir Yang M. et al. tīkla metaanalīzes rezultāti, kurā tika novērtēta vidēji selektīvu COX-2 inhibitoru (nabumetona, etodolaka un meloksikāma) un koksibu (celekoksiba, etorikoksiba, parekoksiba) ietekme uz kuņģa-zarnu traktu. un lumirakoksibu). Metaanalīze ietvēra 36 pētījumu rezultātus, kuros kopumā piedalījās 112 351 dalībnieks vecumā no 36 līdz 72 gadiem (vidēji 61,4 gadi), un pētījuma ilgums bija no 4 līdz 156 nedēļām. (vidēji 12 nedēļas). Tika konstatēts, ka iespējamība saslimt ar komplicētu kuņģa čūlu koksibu grupā bija 0,15% (95% TI: 0,05–0,34), bet vidēji selektīvu COX-2 inhibitoru grupā - 0,13% (95% TI: 0,04-). 0,32), atšķirība ir statistiski nenozīmīga. Līdz ar to tika pierādīts, ka simptomātiskas kuņģa čūlas iespējamība koksiba grupā bija 0,18% (95% TI: 0,01-0,74), salīdzinot ar 0,21% (95% TI: 0,04-0,62) vidēji selektīvu inhibitoru grupā, atšķirība ir statistiski nenozīmīga. Tāpat nebija statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām NSPL grupām attiecībā uz kuņģa čūlu iespējamību, kas identificēta ar gastroskopiju. Jāpiezīmē salīdzināms blakusparādību (AE) biežums abās grupās (2. tabula).

Tādējādi šīs metaanalīzes rezultāti parāda mēreni selektīvu NPL un koksibu salīdzināmu kuņģa-zarnu trakta panesamību un drošību.
Papildus kuņģa un zarnu bojājumiem, lietojot NPL, ir iespējama hepatotoksisku reakciju attīstība. Saskaņā ar dažādiem pētījumiem NSPL izraisīto aknu bojājumu biežums ir salīdzinoši zems un svārstās no 1 līdz 9 gadījumiem uz 100 tūkstošiem cilvēku. Gandrīz visiem NPL ir aprakstīti dažādi aknu bojājumu veidi, un lielākā daļa reakciju ir asimptomātiskas vai vieglas. NPL izraisītās hepatotoksiskās reakcijas var izpausties dažādi, piemēram: ibuprofēns var izraisīt akūta hepatīta un duktopēnijas (žultsvadu izzušanas) attīstību; uz ārstēšanas ar nimesulīdu fona ir iespējama akūta hepatīta rašanās, holestāze; oksikāmi var izraisīt akūtu hepatītu, hepatonekrozi, holestāzi un duktopēniju.
Dažiem NPL ir noteikta tieša saistība starp lietošanas ilgumu un devas lielumu un aknu bojājumu risku. Tādējādi darbā Donati M. et al. analizēja akūtu nopietnu aknu bojājumu attīstības risku dažādu NPL lietošanas fona apstākļos. Tika konstatēts, ka ar terapijas ilgumu, kas mazāks par 15 dienām, vislielāko aknu bojājumu risku izraisīja nimesulīds un paracetamols (attiecīgi pielāgotā izredžu attiecība (OR) 1,89 un 2,66). Hepatotoksisku reakciju attīstības risks, ilgstoši (vairāk nekā 30 dienas) lietojot NPL, vairākām zālēm palielinājās vairāk nekā 8 reizes (3. tabula).

NPL negatīvā ietekme uz CVS

Kā jūs zināt, acetilsalicilskābei (ASS) mazās devās ir kardioprotektīvs efekts, samazinot išēmisku komplikāciju biežumu no CVS un nervu sistēmas, un tāpēc to plaši izmanto, lai novērstu miokarda infarktu, insultu un nāvi no sirds un asinsvadu sistēmas. Atšķirībā no ASA, daudzi NPL var negatīvi ietekmēt CVS, kas izpaužas kā sirds mazspējas gaitas pasliktināšanās, asinsspiediena destabilizācija un trombemboliskas komplikācijas.
Šīs negatīvās sekas ir saistītas ar NPL ietekmi uz trombocītu un endotēlija darbību. Parasti attiecībai starp prostaciklīnu (PGI2) un tromboksānu A2 ir svarīga loma trombocītu agregācijas regulēšanā, savukārt PGI2 ir dabisks prettrombocītu līdzeklis, savukārt tromboksāns A2, gluži pretēji, stimulē trombocītu agregāciju. Ja tiek nozīmēti selektīvi COX-2 inhibitori, prostaciklīna sintēze samazinās, savukārt tromboksāns A2 turpina sintezēties (process kontrolē COX-1), kas galu galā izraisa aktivāciju un palielinātu trombocītu agregāciju (3. att.).

Jāuzsver, ka šīs parādības klīniskā nozīme ir apstiprināta vairākos pētījumos un metaanalīzēs. Tādējādi sistemātiskā 42 novērojumu pētījumu pārskatā un metaanalīzē tika konstatēts, ka selektīvie COX-2 inhibitori, piemēram, etodolaks un etorikoksibs, visvairāk palielināja miokarda infarkta attīstības risku (attiecīgi RR 1,55 un 1,97). Gluži pretēji, naproksēns, celekoksibs, ibuprofēns un meloksikāms praktiski nepalielināja CVS izraisītu trombotisku komplikāciju risku.
Līdzīgi atklājumi iegūti no 19 pētījumu metaanalīzes, kas publicēti 2015. gadā. Savā darbā Asghar et al. konstatēja, ka risks saslimt ar sirds trombotiskām komplikācijām (slimību kodi I20-25, I46-52 saskaņā ar SSK-10) praktiski nepalielinājās ārstēšanas laikā ar ibuprofēnu (RR 1,03; 95% TI: 0,95-1,11), naproksēnu ( RR 1,10; 95% TI: 0,98-1,23) un meloksikāmu (RR 1,13; 95% TI: 0,98-1,32), salīdzinot ar nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu terapiju. Tajā pašā laikā rofekoksibs (RR 1,46; 95% TI: 1,10–1,93) un indometacīns (RR 1,47; 95% TI: 0,90–2,4) palielināja šādu komplikāciju risku. Šī pētījuma ietvaros tika pētīta zāļu devas ietekme uz kombinēto relatīvo komplikāciju risku (RRR), kas tika aprēķināta kā sirds, asinsvadu un nieru trombotisko komplikāciju risku summa. Izrādījās, ka ROR nepalielinājās tikai ar lielu meloksikāma devu (15 mg / dienā) un indometacīna (100-200 mg / dienā) iecelšanu, salīdzinot ar mazām devām. Gluži pretēji, ieceļot lielas rofekoksiba devas (vairāk nekā 25 mg dienā), ORR palielinājās vairāk nekā 4 reizes (no 1,63 līdz 6,63). Mazākā mērā devas palielināšana veicināja ORR palielināšanos ibuprofēna (1,03 [≤1200 mg / dienā] pret 1,72) un diklofenaka (1,17 pret 1,83) klātbūtnē. Apkopojot šīs metaanalīzes rezultātus, mēs varam secināt, ka starp selektīvajiem COX-2 inhibitoriem meloksikāms ir viena no drošākajām zālēm.
Līdz ar miokarda infarkta attīstību NSPL var izraisīt hroniskas sirds mazspējas (CHF) attīstību vai pasliktināt tās gaitu. Tādējādi liela mēroga metaanalīzes dati parādīja, ka selektīvu COX-2 inhibitoru un lielu "tradicionālo" NPL (piemēram, diklofenaka, ibuprofēna un naproksēna) devu ievadīšana 1,9-2,5 reizes lielāka nekā placebo palielināja iespējamību, ka hospitalizācija CHF kursa pasliktināšanās dēļ.
Ievērības cienīgi ir liela gadījumu kontroles pētījuma rezultāti, kas publicēti 2016. gadā British Medical Journal. Tika konstatēts, ka NPL lietošana iepriekšējo 14 dienu laikā palielināja hospitalizācijas iespējamību CHF progresēšanas dēļ par 19%. Vislielākais hospitalizācijas risks tika novērots ārstēšanas laikā ar ketorolaku (RR 1,83), etorikoksibu (RR 1,51), indometacīnu (RR 1,51), savukārt, lietojot etodolaku, celekoksibu, meloksikāmu un aceklofenaku, SSM progresēšanas risks gandrīz nemaz nebija. palielināt.
Jāatzīmē, ka NSPL negatīvā ietekme uz CHF gaitu ir saistīta ar perifēro asinsvadu pretestības palielināšanos (vazokonstrikcijas dēļ), nātrija un ūdens aizturi (kas izraisa cirkulējošā asins tilpuma palielināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos). ).
Vairāku NPL, galvenokārt ļoti selektīvu, lietošana ir saistīta ar insulta riska palielināšanos. Tādējādi sistemātisks 2011. gadā publicēto novērojumu pētījumu pārskats un metaanalīze parādīja paaugstinātu insulta risku, ārstējot ar rofekoksibu (RR 1,64; 95% TI: 1,15–2,33) un diklofenaku (RR 1,27; 95% TI: 1,08–1,48). ). Tajā pašā laikā ārstēšana ar naproksēnu, ibuprofēnu un celekoksibu praktiski neietekmēja insulta risku.
Perspektīvā uz populāciju balstītā pētījumā Haag et al. Piedalījās 7636 pacienti (vidējais vecums 70,2 gadi), kuriem iekļaušanas brīdī pētījumā nebija pazīmju par smadzeņu išēmiju. 10 gadu novērošanas periodā 807 pacienti cieta no insulta (460 išēmisks, 74 hemorāģisks un 273 neprecizēts), savukārt tiem, kuri saņēma neselektīvus NPL un selektīvus COX-2 inhibitorus, bija lielāks insulta risks (RR 1,72 un 2, 75), salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma selektīvus COX-1 inhibitorus (indometacīnu, piroksikāmu, ketoprofēnu, flubiprofēnu un apazonu). Jāuzsver, ka vislielākais insulta risks starp neselektīviem NPL tika konstatēts naproksēnam (RR 2,63; 95% TI: 1,47-4,72), un starp selektīvajiem COX-2 inhibitoriem rofekoksibs bija visnedrošākais insulta gadījumā ( RR 3,38; 95% TI 1,48-7,74). Tādējādi šajā pētījumā tika konstatēts, ka selektīvo COX-2 inhibitoru lietošana gados vecākiem pacientiem ievērojami biežāk nekā citu NPL lietošana izraisa insulta attīstību.

NPL negatīvā ietekme uz nieru darbību

Nefrotoksicitāte ir viena no visbiežāk sastopamajām blakusparādībām, kas rodas, lietojot NPL, savukārt Amerikas Savienotajās Valstīs katru gadu 2,5 miljoniem cilvēku rodas nieru darbības traucējumi ārstēšanas laikā ar šīs grupas zālēm.
NPL toksiskā iedarbība uz nierēm var izpausties kā prerenāla azotēmija, hiporenīna hipoaldosteronisms, nātrija aizture organismā, hipertensija, akūts intersticiāls nefrīts un nefrotiskais sindroms. Galvenais nieru darbības traucējumu cēlonis ir NPL ietekme uz vairāku PG sintēzi. Viens no galvenajiem PG, kas regulē nieru darbību, ir PGE2, kas, mijiedarbojoties ar EP1 receptoru, kavē Na + un ūdens reabsorbciju savākšanas kanālā, t.i., tam piemīt natriurētiska iedarbība. Tika konstatēts, ka EP3 receptors ir iesaistīts ūdens un nātrija hlorīda uzsūkšanās aizkavēšanā nierēs, un EP4 regulē hemodinamiku glomerulos. Jāņem vērā, ka prostaciklīns paplašina nieru arteriolus, savukārt tromboksānam A2, gluži pretēji, ir izteikta vazokonstriktora iedarbība uz glomerulāriem kapilāriem, kas izraisa glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos. Tādējādi PGE2 un prostaciklīna ražošanas samazināšanos, ko izraisa NPL lietošana, pavada asins plūsmas samazināšanās nierēs, kas izraisa nātrija un ūdens aizturi.
Vairākos pētījumos ir atklāts, ka gan selektīvi, gan neselektīvi NPL var izraisīt akūtu nieru disfunkciju, turklāt neselektīvo NPL lietošana tiek uzskatīta par vienu no hroniskas nieru mazspējas (CRF) attīstības iemesliem. 2 epidemioloģisko pētījumu rezultāti liecina, ka hroniskas nieru mazspējas RR ārstēšanas laikā ar NPL ir robežās no 2 līdz 8.
ASV veiktā vērienīgā retrospektīvā pētījumā, kurā piedalījās vairāk nekā 350 tūkstoši pacientu, tika pētīta dažādu NSPL ietekme uz akūtu nieru darbības traucējumu attīstību (ko nosaka kreatinīna līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 50%). Tika konstatēts, ka NPL lietošana ir saistīta ar paaugstinātu akūtu nieru disfunkcijas risku (koriģētā RR 1,82; 95% TI: 1,68–1,98), salīdzinot ar zāļu nelietošanu šajā grupā. Nieru bojājumu risks ievērojami atšķīrās atkarībā no NPL, zāļu toksicitātei pieaugot, samazinoties COX-2 selektivitātei. Piemēram, rofekoksibam (RR 0,95), celekoksibam (RR 0,96) un meloksikāmam (RR 1,13) praktiski nebija negatīvas ietekmes uz nieru darbību, savukārt indometacīnam (RR 1,94), ketorolakam (RR 2, 07), ibuprofēnam (RR 2,25) , un lielas ASS devas (RR 3,64) ievērojami palielināja nieru darbības traucējumu risku. Tādējādi šis pētījums parādīja, ka selektīvie COX-2 inhibitori neietekmē akūtu nieru disfunkcijas attīstību.
Šajā sakarā pacientiem ar augstu nieru darbības traucējumu risku jāizvairās no neselektīvu NPL ordinēšanas lielās devās un superselektīvu COX-2 inhibitoru, kas arī var izraisīt nieru darbības traucējumus.

Secinājums

Šobrīd ārsta arsenālā ir liels skaits dažādu NPL, kas atšķiras gan pēc efektivitātes, gan pēc NLR spektra. Runājot par NPL drošumu, jāuzsver, ka zāļu selektivitāte attiecībā pret COX izoformām lielā mērā nosaka, no kuriem orgāniem un sistēmām rodas nevēlamās blakusparādības. Piemēram, neselektīviem NPL ir gastrotoksiska iedarbība un tie var traucēt nieru darbību, gluži pretēji, mūsdienīgāki augsti selektīvie COX-2 inhibitori (galvenokārt koksibi) biežāk izraisa trombotiskas komplikācijas – sirdslēkmes un insultus. Kā ārsts var izvēlēties labāko narkotiku starp tik daudziem NPL? Kā panākt līdzsvaru starp efektivitāti un drošību? Daudzu klīnisko pētījumu un metaanalīžu dati rāda, ka NPL ar vidējo selektivitātes indeksu COX-2 (piemēram, meloksikāmam) lielākoties nav blakusparādību, kas raksturīgas gan neselektīvām zālēm, gan superselektīvām zālēm.

Literatūra

1. Conaghan P.G. Nemierīga desmitgade NPL: jaunākās klasifikācijas, epidemioloģijas, salīdzinošās efektivitātes un toksicitātes koncepcijas // Rheumatology international. 2011. sēj. 32. panta 6. punkts. P. 1491-1502.
2. Karatjevs A.E., Uspenskis Ju.P., Pakhomova I.G., Nasonovs E.L. Īss kurss NSPL vēsturē // Zinātniskā un praktiskā reimatoloģija. 2012. Nr.52 (3). S. 101-116.
3. Karatejevs A.E., Aļeiņikova T.L. Eikozanoīdi un iekaisumi // Mūsdienu reimatoloģija. 2016. Nr.10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandīni un iekaisums // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. sēj. 31. panta 5. punkts. P. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. un citi. Sistemātisks konstitutīvās ciklooksigenāzes-2 ekspresijas pētījums: NF-κB un NFAT transkripcijas ceļu loma // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. sēj. 113 (2). 434.-439. lpp.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu klase un ne tikai // IUBMB Life. 2014. sēj. 66 (12). Lpp. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. COX-2 selektīvā meloksikāma ietekme uz miokarda, asinsvadu un nieru riskiem: sistemātisks pārskats // Inflammopharmacology. 2015. sēj. 23. Lpp. 1-16.
8. Karatejevs A.E., Nasonovs E.L., Jahno N.N. un citi.Klīniskās vadlīnijas "Racionāla nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) lietošana klīniskajā praksē" // Mūsdienu reimatoloģija. 2015. Nr.1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandīni, NPL un kuņģa gļotādas aizsardzība: kāpēc kuņģis nesagremo sevi? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). P. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Saragosa Marcet A. Salīdzinošā augšējo kuņģa-zarnu trakta asiņošanas biežums, kas saistīts ar atsevišķiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem // Rev Esp Enferm Dig. 2002. sēj. 94 (1). 13-18 lpp.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Augšējo kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risks tradicionālo NPL un COXIB lietotāju vidū vispārējā populācijā // Gastroenteroloģija. 2007. sēj. 132. P. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Tīkla metaanalīze, salīdzinot relatīvi selektīvus COX-2 inhibitorus pret koksibiem, lai novērstu NPL izraisītus kuņģa-zarnu trakta bojājumus // Medicīna (Baltimore). 2015. sēj. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un aknu toksicitāte: sistemātisks pārskats par randomizētiem kontrolētiem pētījumiem artrīta pacientiem // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. sēj. 3. Lpp. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Kohortas pētījums par hepatotoksicitāti, kas saistīta ar nimesulīdu un citiem nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem // BMJ. 2003. sēj. 327. Lpp. 18.-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Aknu traucējumi pacientiem, kuri tiek ārstēti ar COX-2 selektīviem inhibitoriem vai neselektīviem NPL: spontāno ziņojumu gadījuma / negadījuma analīze // Clin Ther. 2006. sēj. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: kāds ir faktiskais aknu bojājuma risks? // World J Gastroenterol. 2010. sēj. 16 (45). P. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. un citi. Akūta un nopietna aknu bojājuma risks, kas saistīts ar nimesulīdu un citiem NPL: dati no narkotiku izraisīta aknu bojājuma gadījuma kontroles pētījuma Itālijā // Br J Clin Pharmacol. 2016. sēj. 82 (1). Lpp. 238–248.
18. Ieteikumi selektīvu un neselektīvu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanai: American College of Rheumatology baltais papīrs // Arthritis Rheum. 2008. sēj. 59 (8). P. 1058-1073.
19. Varas-Lorenco C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Miokarda infarkta un atsevišķu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu novērošanas pētījumu metaanalīze // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. sēj. 22 (6). 559.-570. lpp.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ietekme uz asinsvadu un augšējo kuņģa-zarnu trakta darbību: atsevišķu dalībnieku datu metaanalīzes no randomizētiem pētījumiem // Lancet. 2013. sēj. 382 (9894). 769.-779. lpp.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un sirds mazspējas risks četrās Eiropas valstīs: ligzdots gadījumu kontroles pētījums // BMJ. 2016. sēj. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Insulta risks un NPL: sistemātisks novērojumu pētījumu pārskats // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. sēj. 20 (12). P. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu ciklooksigenāzes selektivitāte un insulta risks // Arch Intern Med. 2008. sēj. 168 (11). P. 1219-1224.
24. Veltons A., Hamiltons K.W. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi: ietekme uz nieru darbību // J Clin Pharmacol. 1991. sēj. 31 (7). P. 588-598.
25. Fisenko V. Dažādas ciklooksigenāzes izoformas, prostaglandīni un nieru darbība // Doktors. 2008. 12. nr. S. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. un citi. Ciklooksigenāzes-2 inhibīcijas ietekme uz nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem, kuri saņem diētu ar zemu sāls saturu. Randomizēts, kontrolēts pētījums // Ann Intern Med. 2000. sēj. 133. P. 1-9.
27. Grifins M.R., Jareds A., Rejs V.A. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un akūta nieru mazspēja gados vecākiem cilvēkiem // Am J Epidemiol. 2000. sēj. 151 (5). P. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Selektīvas ciklooksigenāzes 2 inhibīcijas ietekme uz nierēm pacientiem ar normotensīvu sāls daudzumu // Clin Pharmacol Ther. 1999. sēj. 66. P. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Nieru mazspējas risks, kas saistīts ar acetaminofēna, aspirīna un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanu // N Engl J Med. 1994. sēj. 331 (25). P. 1675-1679.
30. Sandlers D.P., Burrs F.R., Veinbergs C.R. Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un hroniskas nieru slimības risks // Ann Intern Med. 1991. sēj. 115 (3). 165.-172.lpp.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektīvi un neselektīvi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi un akūtu nieru bojājumu risks // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. sēj. 18 (10). P. 923-931.

Neapšaubāmi, vissvarīgākais NPL darbības mehānisms ir spēja inhibēt COX, enzīmu, kas katalizē brīvo polinepiesātināto taukskābju (piemēram, arahidonskābes) pārvēršanu prostaglandīnos (PG), kā arī citus eikozanoīdus - tromboksānus (TrA2). un prostaciklīns (PG-I2) (1. att.). Ir pierādīts, ka prostaglandīniem ir daudzpusīga bioloģiskā aktivitāte:

a) ir iekaisuma mediatori: tie uzkrājas iekaisuma fokusā un izraisa lokālu asinsvadu paplašināšanos, tūsku, eksudāciju, leikocītu migrāciju un citus efektus (galvenokārt PG-E2 un PG-I2);

b) Sensibilizē receptorus pret sāpju mediatoriem (histamīns, bradikinīns) un mehāniskām ietekmēm, pazeminot jutības slieksni;

v) palielināt hipotalāma termoregulācijas centru jutīgumu endogēno pirogēnu (interleikīns-1 uc) iedarbībai, kas organismā veidojas mikrobu, vīrusu, toksīnu (galvenokārt PG-E2) ietekmē;

G) spēlē svarīgu fizioloģisku lomu kuņģa-zarnu trakta gļotādas aizsardzībā(palielināta gļotu un sārmu sekrēcija; endotēlija šūnu integritātes saglabāšana gļotādas mikrovaskulāros, veicinot asinsrites uzturēšanu gļotādā; granulocītu integritātes saglabāšana un līdz ar to strukturālās integritātes saglabāšana gļotādas);

e) ietekmēt nieru darbību: izraisīt vazedelāciju, uzturēt nieru asins plūsmu un glomerulārās filtrācijas ātrumu, palielināt renīna izdalīšanos, nātrija un ūdens izdalīšanos, piedalīties kālija homeostāzē.

1. att. Arahidonskābes vielmaiņas produktu "kaskāde" un to galvenā ietekme.

Piezīme: * - LT-C 4, D 4, E 4 ir anafilakses MRS-A (SRS-A) lēni reaģējošās vielas galvenie bioloģiskie komponenti.

Pēdējos gados ir atklāts, ka ir vismaz divi ciklooksigenāzes izoenzīmi, kurus inhibē NPL. Pirmais izoenzīms COX-1 kontrolē SEG veidošanos, kas regulē kuņģa-zarnu trakta gļotādas integritāti, trombocītu darbību un nieru asins plūsmu, bet otrs izoenzīms COX-2 piedalās SEG sintēzē iekaisuma laikā. Turklāt COX-2 normālos apstākļos nav, bet veidojas dažu audu faktoru ietekmē, kas ierosina iekaisuma reakciju (citokīni un citi). Šajā sakarā tiek pieņemts, ka NPL pretiekaisuma iedarbība ir saistīta ar COX-2 inhibīciju, un to nevēlamās reakcijas ir saistītas ar COX-1 inhibīciju. NPL aktivitātes attiecība pret COX-1 / COX-2 bloķēšanu ļauj spriest par to iespējamo toksicitāti. Jo zemāka šī vērtība, jo zāles ir selektīvākas attiecībā pret COX-2 un līdz ar to mazāk toksiskas. Piemēram, meloksikāmam tas ir 0,33, diklofenakam - 2,2, tenoksikamam - 15, piroksikamam - 33, indometacīnam - 107.

Jaunākie dati liecina, ka NPL ne tikai kavē ciklooksigenāzes metabolismu, bet arī aktīvi ietekmē PG sintēzi, kas saistīta ar Ca mobilizāciju gludajos muskuļos. Tātad butadions inhibē ciklisko endoperoksīdu pārvēršanos par prostaglandīniem E2 un F2, turklāt fenamāti var bloķēt šo vielu uztveršanu audos.

Svarīga loma NPL pretiekaisuma darbībā ir to ietekmei uz kinīnu metabolismu un bioefektiem. Terapeitiskās devās indometacīns, ortofēns, naproksēns, ibuprofēns, acetilsalicilskābe (ASA) samazina bradikinīna veidošanos par 70-80%. Šis efekts ir balstīts uz NPL spēju nodrošināt nespecifisku kallikreīna un augstas molekulmasas kininogēna mijiedarbības kavēšanu. NPL izraisa kininoģenēzes reakcijas komponentu ķīmisko modifikāciju, kā rezultātā sterisku kavēkļu dēļ tiek traucēta proteīna molekulu komplementārā mijiedarbība un nenotiek efektīva augstas molekulmasas kininogēna hidrolīze ar kallikreīna palīdzību. Bradikinīna veidošanās samazināšanās izraisa β-fosforilāzes aktivācijas inhibīciju, kas izraisa arahidonskābes sintēzes samazināšanos un līdz ar to tās vielmaiņas produktu iedarbības izpausmi, kā parādīts attēlā. 1.

Ne mazāk svarīga ir NSPL spēja bloķēt bradikinīna mijiedarbību ar audu receptoriem, kas izraisa traucētas mikrocirkulācijas atjaunošanos, kapilāru pārstiepuma samazināšanos, plazmas šķidrās daļas, tās olbaltumvielu, pro -iekaisuma faktori un asinsķermenīši, kas netieši ietekmē arī citu iekaisuma procesa fāžu attīstību. Tā kā kallikreīna-kinīna sistēmai ir vissvarīgākā loma akūtu iekaisuma reakciju attīstībā, vislielākā NSPL efektivitāte tiek atzīmēta iekaisuma sākuma stadijā, ja ir izteikta eksudatīvā sastāvdaļa.

Histamīna un serotonīna izdalīšanās kavēšana, audu reakciju bloķēšana pret šiem biogēnajiem amīniem, kuriem ir būtiska loma iekaisuma procesā, ir zināma nozīme NPL pretiekaisuma darbības mehānismā. Intramolekulārais attālums starp reakcijas centriem antiflogistiskajā molekulā (butadiona tipa savienojumi) tuvojas tiem, kas atrodas iekaisuma mediatoru (histamīna, serotonīna) molekulā. Tas liecina par minēto NPL konkurētspējīgas mijiedarbības iespējamību ar receptoriem vai enzīmu sistēmām, kas iesaistītas šo vielu sintēzes, izdalīšanās un konversijas procesos.

Kā minēts iepriekš, NPL ir membrānas stabilizējoša iedarbība. Saistoties ar G-proteīnu šūnu membrānā, antiflogistika ietekmē membrānas signālu pārraidi caur to, nomāc anjonu transportēšanu un ietekmē bioloģiskos procesus, kas ir atkarīgi no membrānas lipīdu kopējās mobilitātes. Viņi realizē savu membrānu stabilizējošo efektu, palielinot membrānu mikroviskozitāti. Caur citoplazmas membrānu iekļūstot šūnā, NPL ietekmē arī šūnu struktūru membrānu, jo īpaši lizosomu, funkcionālo stāvokli un novērš hidrolāžu pro-iekaisuma iedarbību. Tika iegūti dati par atsevišķu zāļu afinitātes kvantitatīvajām un kvalitatīvajām iezīmēm bioloģisko membrānu proteīnu un lipīdu komponentiem, kas var izskaidrot to membrānas efektu.

Brīvo radikāļu oksidēšanās ir viens no šūnu membrānu bojājuma mehānismiem. Lipīdu peroksidācijas brīvajiem radikāļiem ir svarīga loma iekaisuma attīstībā. Tāpēc NPL peroksidācijas kavēšanu membrānās var uzskatīt par to pretiekaisuma iedarbības izpausmi. Jāpatur prātā, ka viens no galvenajiem brīvo radikāļu veidošanās avotiem ir arahidonskābes vielmaiņas reakcijas. Atsevišķi tās kaskādes metabolīti izraisa polimorfonukleāro neitrofilu un makrofāgu uzkrāšanos iekaisuma fokusā, kuru aktivizēšanos pavada arī brīvo radikāļu veidošanās. NPL, kas darbojas kā šo savienojumu slazds, paver iespēju jaunai pieejai brīvo radikāļu izraisītu audu bojājumu profilaksei un ārstēšanai.

Pēdējos gados pētījumi par NPL ietekmi uz iekaisuma reakcijas šūnu mehānismiem ir guvuši ievērojamu attīstību. NPL samazina šūnu migrāciju uz iekaisuma fokusu un samazina to flogogēno aktivitāti, un ietekme uz polimorfonukleārajiem neitrofiliem korelē ar arahidonskābes oksidācijas lipoksigenāzes ceļa inhibīciju. Šis alternatīvais arahidonskābes konversijas ceļš noved pie leikotriēnu (LT) veidošanās (1. att.), kas atbilst visiem iekaisuma mediatoru kritērijiem. Benoksaprofēns spēj ietekmēt 5-LOG un bloķēt LT sintēzi.

Mazāk pētīta ir NSPL ietekme uz iekaisuma vēlīnās stadijas šūnu elementiem - mononukleārajām šūnām. Daži NPL samazina monocītu migrāciju, kas rada brīvos radikāļus un izraisa audu iznīcināšanu. Lai gan šūnu elementu nozīmīgā loma iekaisuma reakcijas attīstībā un pretiekaisuma zāļu terapeitiskais efekts ir nenoliedzams, NSPL darbības mehānisms uz šo šūnu migrāciju un funkciju gaida precizējumu.