Група специјалисти од Медицинскиот факултет на Универзитетот Вашингтон (Сент Луис, Мисури) првпат опиша молекуларен механизамхиперсекреција на трахеобронхијална слуз кај тешки респираторни заболувања како што се хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ), астма или цистична фиброза. Врз основа на добиените резултати, авторите на работата развија серија лекови кои го блокираат овој процес. Делото беше објавено на 26 ноември во списанието Весник за клиничко истражување.
Како што беше утврдено претходно, на почетокот на синџирот на сигналот што доведува до прекумерна експресија на генот MUC5AC, кој е одговорен за секреција на слуз од епителните клетки респираторен тракт, чини хиперпродукција имуните клетки, како одговор на влегувањето на алерген или вирус во респираторниот тракт, протеинот интерлеукин 13 (IL-13). Сепак, до сега не беше јасно како точно IL-13 предизвикува прекумерна експресија на MUC5AC.
Тимот предводен од професорот Мајкл Џ. Холцман откри дека генот CLCA1, кој се активира од IL-13, игра клучна улога во овој механизам. Овој ген е одговорен за производство на истото име сигнална молекула, кој, пак, продира во клеточните мембрани и го активира генот MAPK13. Се ослободува истоимениот ензим, кој директно го стимулира изразувањето на MUC5AC.
Целата работа за воспоставување на врските во синџирот беше извршена на изолирани човечки епителни клетки, бидејќи механизмот на производство на трахеобронхијална слуз кај најчесто користените лабораториски животни се покажа како различен од оној на луѓето. Добиените резултати беа потврдени со проучување на примероците ткивото на белите дробовипациенти со тешка формаХОББ Кај нив, покрај вишок на слуз, пронајден е зголемено нивосодржината на CLCA1 молекулите и ензимот MAPK13.
Авторите заклучија дека главната цел на потенцијал медицински производ, дизајниран да ја запре хиперсекрецијата на спутум, треба да биде генот MAPK13, чиј експресивен производ ја регулира неговата секреција. Инхибиторите на MAPK13 беа развиени од авторите врз основа на BIRB-796, веќе познат блокатор на генот MAPK14, на кој MAPK13 е 60 проценти хомологен. За да се зголеми ефикасноста на оваа супстанца против MAPK13, беа направени соодветни прилагодувања на молекуларно ниво.
Тестирање на серија нови инхибитори на MAPK13 лекови ин витропокажаа дека го намалуваат производството на слуз од епителните клетки за речиси сто пати. Како што забележуваат авторите, таквата висока ефикасност на овие супстанции индиректно ја докажува исправноста на одредувањето на механизмот што лежи во основата на процесот на секреција.
Покрај ХОББ, астма и цистична фиброза - болести кај кои хиперсекрецијата на слуз што ги блокира дишните патишта е главен фактор на ризик, развиените лекови може да се користат и за вирусни инфекции. респираторни инфекциии алергии, смета Холцман. „Нашите студии покажуваат дека сличен механизам функционира и во овие случаи. Бидејќи инхибиторите MAPK13 се активни и во горниот и во долниот респираторен тракт, тие се погодни за терапија широк опсег респираторни заболувања“, истакна тој.
Хронични заболувања на респираторниот тракт, придружени со изобилен спутум, кај карактеристики на ХОББ, се трета водечка причина за прерана смрт во САД и другите земји во светот. Моментално ефективни лековинасочени кон намалување на секрецијата на трахеобронхијална слуз, кај медицинска праксане постои.
Во 1963 година, Лорел и Ериксон објавија набљудување дека индивидуите со дефицит на α1-антитрипсин, кој инхибира голем број серумски протенази, како што е неутрофилната еластаза, имаат зголемен ризик од развој на емфизем бидејќи неутрофилната еластаза го уништува еластинот, кој е главна компонента на алвеоларната ѕид. Покрај тоа, фрагментите на еластин, кои делуваат на макрофагите и неутрофилите, го поддржуваат воспалението. Иако денес дефицитот на α1-антитрипсин се разликува од концептот на ХОББ, нерамнотежа на ензимскиот систем се јавува кај ХОББ во вистинска смисла на терминот. Познато е дека макрофагите, неутрофилите и епителните клетки лачат комбинација на протеази. Активноста на антипротеазниот систем е намалена поради оксидативен стрес, изложеност на чад од тутун и други фактори. Веројатно е дека неутрофилната еластаза не е важна кај ХОББ, во патогенезата на која неутрофилниот катепсин G, неутрофилната протеиназа-3, макрофагите катепсини (особено катепсите B, L и S) и различните матрикс металопротеинази играат улога во патогенезата на протеазите. .
Оксидативен стрес
За улогата оксидативен стреспотврдено со маркери пронајдени во течноста на површината на епителот, издишаниот воздух и урината на пушачите и пациенти со ХОББ-водород пероксид (H 2 O 2) и азотен оксид (NO), формирани за време на пушењето или ослободени од леукоцити и епителни клетки за време на воспаление. H 2 O 2 се појавува во зголемена количинаво издишаниот воздух на пациентите и во ремисија и за време на егзацербација, а содржината на NO се зголемува во издишаниот воздух за време на егзацербација. Концентрацијата на изомерот простагландин изопростан F2α-III, биомаркер на оксидативен стрес во белите дробови in vivo, формиран за време на оксидацијата на слободните радикали на арахидонска киселина, се зголемува во издишаниот воздушен кондензат и урина кај пациенти со ХОББ во споредба со здрави луѓе и се зголемува уште повеќе за време на егзацербација.
Оксидантите ги уништуваат биолошките молекули: протеини, масти, нуклеински киселини, што доведува до клеточна дисфункција и смрт, уништување на екстрацелуларната матрица. Исто така, поради оксидативниот стрес, нерамнотежата на протеиназа-антипротеиназа се влошува со инактивирање на антипротеиназите и со активирање на протеинази како што се металопротеиназите. Оксидантите го зголемуваат воспалението со активирање на NF-κB, што го промовира изразувањето на воспалителни гени како што се IL-8 и TNF-α. Конечно, оксидативниот стрес може да предизвика реверзибилна бронхијална опструкција: H 2 O 2 доведува до контракција на мазните мускулни клетки ин витро, а изопростанот F2α-III кај луѓето е агенс што предизвикува тешка бронхијална опструкција.
Тек на патолошкиот процес
Патофизиолошките промени кај ХОББ го вклучуваат следново патолошки промени:
хиперсекреција на слуз,
дисфункција на цилиите,
бронхијална опструкција,
уништување на паренхим и емфизем,
нарушувања на размената на гасови,
пулмонална хипертензија,
пулмонално срце,
системски манифестации.
Хиперсекреција на слуз
Хиперсекрецијата на слуз е предизвикана од стимулација на секретирачките жлезди и пехарните клетки од леукотриените, протеиназите и невропептидите.
Дисфункција на цилија
Цилијарниот епител се подложува на сквамозна метаплазија, што доведува до нарушен мукоцилијарен клиренс (нарушена евакуација на спутум од белите дробови). Овие првични манифестации на ХОББ може да траат многу години без да напредуваат.
Патофизиолошките промени кај ХОББ ги вклучуваат следните патолошки промени:- хиперсекреција на слуз,
- дисфункција на цилиите,
- бронхијална опструкција,
- уништување на паренхимот и емфизем,
- нарушувања на размената на гасови,
- пулмонална хипертензија,
- системски манифестации.
Хиперсекреција на слуз
Хиперсекрецијата на слуз е предизвикана од стимулација на секретирачките жлезди и пехарните клетки од леукотриените, протеиназите и невропептидите.Дисфункција на цилија
Цилијарниот епител е изложен сквамозна метаплазија, што доведува до нарушен мукоцилијарен клиренс (нарушена евакуација на спутум од белите дробови). Овие првични манифестации на ХОББ може да траат многу години без да напредуваат.Бронхијална опструкција
Истакнете следните причини бронхијална опструкција:- Неповратно:
- Ремоделирање и фиброза на дишните патишта,
- Губење на еластичното влечење на белите дробови како резултат на уништување на алвеолите,
- Уништување на алвеоларната поддршка на луменот на малите дишни патишта;
- Реверзибилно:
- Акумулација на воспалителни клетки, слуз и плазма ексудат во бронхиите,
- Контракција на мазните мускули на бронхиите
- Динамична хиперинфлација кај физичка активност.
Белодробна хиперинфлација
Белодробна хиперинфлација (PHI) е зголемување на воздушноста на белодробното ткиво, формирање и зголемување на „воздушна перница“ во белите дробови. Во зависност од причината за појава, тој е поделен на два вида:Статички LGI: поради нецелосно празнењеалвеолите за време на издишувањето поради намалената еластична влечење на белите дробови
Динамичен LGI: поради намалување на времето на издишување во услови на сериозно ограничување на протокот на експираторен воздух Од гледна точка на патофизиологијата, LGI е механизам за адаптација, бидејќи доведува до намалување на отпорот дишните патишта, подобрување на дистрибуцијата на воздухот и зголемување на минутна вентилација во мирување. Сепак, LGI доведува до следните негативни последици:
Слабост на респираторните мускули. Дијафрагмата се скратува и израмнува, со што нејзините контракции се неефикасни.
Ограничување на зголемувањето на приливиот волумен за време на физичка активност. У здрави луѓеЗа време на вежбањето, минутниот волумен на дишење се зголемува поради зголемување на фреквенцијата и длабочината на дишењето. Кај пациенти со ХОББ, пулмоналната хиперинфлација се зголемува за време на вежбањето, бидејќи зголемувањето на респираторната стапка кај ХОББ доведува до скратување на издишувањето, а исто така повеќетовоздухот се задржува во алвеолите. Зголемувањето на „воздушната перница“ не дозволува значително зголемување на длабочината на дишењето.
Хиперкапнија за време на вежбање. Поради намалување на односот на TLC кон VC поради намалување на VC поради LHI, се јавува зголемување на PaCO2 во артериската крв.
Зголемено еластично оптоварување на белите дробови.
Пулмонална хипертензија. ПЗУ на крајот доведува до пулмонална хипертензија.
Емфизем
Уништувањето на паренхимот доведува до намалување на еластичното влечење на белите дробови, и затоа има директна врскада се ограничи брзината на протокот на воздух и да се зголеми отпорот на воздухот во белите дробови. Малите бронхии, кои ја губат врската со алвеолите, кои претходно биле во исправена состојба, колабираат и престануваат да бидат проодни.Нарушувања на размена на гасови
Опструкцијата на дишните патишта, уништувањето на паренхимите и нарушувањата во пулмоналниот проток на крв го намалуваат пулмоналниот капацитет за размена на гасови, што доведува прво до хипоксемија, а потоа до хиперкапнија. Корелацијата помеѓу вредностите на пулмоналната функција и нивото на гасови во артериската крв е слаба, но значајни промени во составот на крвните гасови ретко се случуваат кога FEV1 е поголем од 1 L. На почетни фазихипоксемија се јавува само за време на физичка активност, и како што болеста напредува, дури и во мирување.Пулмонална хипертензија
Пулмонална хипертензијасе развива во стадиум IV - исклучително тежок текХОББ, со хипоксемија (PaO2 помалку од 8 kPa или 60 mm Hg) и често, исто така, хиперкапнија. Оваа голема кардиоваскуларна компликација на ХОББ е поврзана со лоша прогноза. Типично, кај пациенти со тешка ХОББ, притисокот во пулмоналната артерија во мирување е умерено покачен, иако може да се зголеми со вежбање. Компликацијата напредува бавно, дури и без третман. Стеснувањето на пулмоналните садови и задебелувањето на васкуларниот ѕид поради ремоделирање се поврзани со развојот на пулмонална хипертензија пулмонални артерии, уништување на пулмоналните капилари при емфизем, што дополнително го зголемува притисокот потребен за крвта да помине низ белите дробови. Вазоконстрикција може да се појави поради хипоксија, која предизвикува контракција на мазните мускули на пулмоналните артерии, нарушување на механизмите на вазодилатација зависна од ендотелот (намалено производство на NO), патолошка секрецијавазоконстрикторни пептиди. Васкуларното ремоделирање е една од главните причини за развој на пулмонална хипертензија, која пак се јавува поради ослободување на фактори на раст или поради механички стрес за време на хипоксична вазоконстрикција.Пулмонално срце
Пулмоналната хипертензија е дефинирана како „хипертрофија на десната комора како резултат на болести кои влијаат на функцијата и/или структурата на белите дробови, со исклучок на оние белодробни нарушувања кои се резултат на болести кои првенствено ја зафаќаат левата страна на срцето, како во вродени болестисрца“. Пулмоналната хипертензија и намалувањето на васкуларното корито поради емфизем доведуваат до хипертрофија на десната комора и нејзино откажување само кај некои пациенти.Системски манифестации
Кај ХОББ, постои системско воспаление и дисфункција на скелетните мускули. Системското воспаление се манифестира со присуство на системски оксидативен стрес, зголемена концентрацијаЦиркулирачки цитокини и активирање на воспалителните клетки. Манифестација на дисфункција на скелетните мускули е губење мускулна масаи разни биоенергетски нарушувања. Овие манифестации доведуваат до ограничување физичките способностипациент, го намалуваат нивото на здравје, ја влошуваат прогнозата на болеста.Тим од Медицинскиот факултет на Универзитетот Вашингтон (Сент Луис, Мисури) за прв пат го опиша молекуларниот механизам на хиперсекреција на трахеобронхијална слуз кај тешки респираторни заболувања како што се хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ), астма или цистична фиброза. Врз основа на добиените резултати, авторите на работата развија серија лекови кои го блокираат овој процес. Делото беше објавено на 26 ноември во списанието Весник за клиничко истражување.
Како што беше претходно утврдено, на почетокот на синџирот на сигнал кој води до прекумерна експресија на генот MUC5AC, кој е одговорен за лачењето на слуз од епителните клетки на респираторниот тракт, постои хиперпродукција на протеинот интерлеукин 13 (IL-13) од имуните клетки како одговор на влегувањето на алерген или вирус во респираторниот тракт. Сепак, до сега не беше јасно како точно IL-13 предизвикува прекумерна експресија на MUC5AC.
Тимот предводен од професорот Мајкл Џ. Холцман откри дека генот CLCA1, кој се активира од IL-13, игра клучна улога во овој механизам. Овој ген е одговорен за производство на истоимената сигнална молекула, која, пак, продира во клеточните мембрани и го активира генот MAPK13. Се ослободува истоимениот ензим, кој директно го стимулира изразувањето на MUC5AC.
Целата работа за воспоставување на врските во синџирот беше извршена на изолирани човечки епителни клетки, бидејќи механизмот на производство на трахеобронхијална слуз кај најчесто користените лабораториски животни се покажа како различен од оној на луѓето. Добиените резултати беа потврдени со проучување на примероци од белодробно ткиво од пациенти со тешка ХОББ. Покрај вишокот на слуз, во нив е откриено и зголемено ниво на молекули CLCA1 и ензимот MAPK13.
Авторите заклучија дека главната цел на потенцијалниот лек дизајниран да ја запре хиперсекрецијата на спутум треба да биде генот MAPK13, чиј експресивен производ ја регулира неговата секреција. Инхибиторите на MAPK13 беа развиени од авторите врз основа на BIRB-796, веќе познат блокатор на генот MAPK14, на кој MAPK13 е 60 проценти хомологен. За да се зголеми ефикасноста на оваа супстанца против MAPK13, беа направени соодветни прилагодувања на молекуларно ниво.
Тестирањето на серија нови лекови за инхибитори на MAPK13 ин витро покажа дека тие го намалуваат производството на слуз од епителните клетки за речиси сто пати. Како што забележуваат авторите, таквата висока ефикасност на овие супстанции индиректно ја докажува исправноста на одредувањето на механизмот што лежи во основата на процесот на секреција.
Покрај ХОББ, астмата и цистичната фиброза - болести кај кои хиперсекрецијата на слуз што ги блокира дишните патишта е главен фактор на ризик - развиените лекови може да се користат и за вирусни респираторни инфекции и алергии, смета Холцман. „Нашите студии покажуваат дека сличен механизам функционира во овие случаи. Бидејќи инхибиторите на MAPK13 се активни и во горниот и долниот респираторен тракт, тие се погодни за лекување на широк спектар на респираторни заболувања“, рече тој.
Хроничните респираторни заболувања кои произведуваат прекумерна слуз, особено ХОББ, се третата водечка причина за прерана смрт во Соединетите Американски Држави и другите земји ширум светот. Во моментов, не постојат ефективни лекови во медицинската пракса насочени кон намалување на секрецијата на трахеобронхијална слуз.
Се вчитува...