Дејство на невротоксини. Зошто невротоксичните ефекти се опасни?

Леонид Завалски

Невротоксините се повеќе се користат во медицината за медицински цели.

Некои невротоксини со различни молекуларни структури имаат сличен механизам на дејство, предизвикувајќи фазни транзиции во мембраните на нервните и мускулните клетки. Важна улога во дејството на невротоксините игра хидратацијата, што значително влијае на конформацијата на интеракцијата на отрови и рецептори.

Информациите за токсичноста на дувачката риба (маки-маки, кучешка риба, пуфер, итн.) Се враќаат во античките времиња (повеќе од 2500 години п.н.е.). Меѓу Европејците, првиот што дал детален опис на симптомите на труење бил познатиот навигатор Кук, кој заедно со 16 морнари се третирал со дувачка риба за време на второто патување низ светот во 1774 година. Тој с still уште имаше среќа, бидејќи „едвај го допре филето“, додека „свињата што јадеше утроба умре и умре“. Чудно е што, Јапонците не можат да си го одречат задоволството од дегустација на таков, од нивна гледна точка, деликатес, иако знаат колку внимателно треба да се готви и колку е опасно да се јаде.

Првите знаци на труење се појавуваат во интервалот од неколку минути до 3 часа по јадење фугу. Отпрвин, несреќниот јадеч чувствува пецкање и вкочанетост на јазикот и усните, а потоа се шири на целото тело. Потоа започнуваат болки во главата и стомакот, рацете се парализирани. Одењето станува неверојатно, се појавува повраќање, атаксија, ступор, афазија. Дишењето станува отежнато, се намалува крвниот притисок, се намалува температурата на телото, се развива цијаноза на мукозните мембрани и кожата. Пациентот паѓа во кома, и наскоро по прекин на дишењето запира и срцева активност. На кратко, типична слика за дејството на нервниот отров.

Во 1909 година, јапонскиот истражувач Тахара го изолирал активниот принцип од фугу и го нарекол тетродотоксин. Сепак, само 40 години подоцна беше можно да се изолира тетродотоксин во кристална форма и да се утврди неговата хемиска формула. За да добие 10 g тетродотоксин, јапонскиот научник Tsuda (1967) мораше да обработи 1 тон фугуларни јајници. Тетродотоксин е соединение на аминоперхидрохиназолин со група гванидин и има исклучително висока биолошка активност. Како што се испостави, присуството на групата гванидин игра одлучувачка улога во појавата на токсичност.

Истовремено со проучувањето на отровот на риба и риба, многу лаборатории ширум светот проучуваа токсини изолирани од ткивата на другите животни: саламандери, тритон, отровни жаби и други. Се испостави дека во некои случаи ткивата на сосема различни животни кои немале генетска врска, особено калифорнискиот тритон Тариха тороса, риби од родот Гобиодон, жаби од Централна Америка, Ателопус, австралиски октоподи Хапалохлаена макулоза, произвеле ист отров тетродотоксин На

Дејството на тетродотоксин е многу слично со друг не -протеински невротоксин - сакситоксин, произведен од едноклеточни флагелати динофлагелати. Отровот на овие едноклеточни организми може да се концентрира во ткивата на школките за време на масовно размножување, по што школките стануваат отровни кога ги јадат луѓето. Студијата за молекуларната структура на сакситоксин покажа дека неговите молекули, како и тетродотоксинот, содржат гванидинска група, дури и две такви групи по молекула. Инаку, сакситоксинот нема заеднички структурни елементи со тетродотоксин. Но, механизмот на дејство на овие отрови е ист.

Патолошкото дејство на тетродотоксин се базира на неговата способност да го блокира спроведувањето на нервниот импулс во возбудливи нервни и мускулни ткива. Единственоста на дејството на отровот лежи во фактот дека во многу ниски концентрации - 1 гама (сто илјадити дел од грам) на килограм живо тело - ја блокира влезната струја на натриум за време на акциониот потенцијал, што е фатално. Отровот дејствува само на надворешната страна на аксонската мембрана. Врз основа на овие податоци, јапонските научници Као и Нишијама претпоставуваа дека тетродотоксин, чија големина на групата гванидин е близу до дијаметарот на хидрираниот натриум јон, влегува во устата на натриумовиот канал и се заглавува во него, стабилизирајќи се надвор од остатокот од молекулата, чии димензии го надминуваат дијаметарот на каналот. Слични податоци беа добиени при проучување на блокирачкиот ефект на сакситоксин. Ајде да го разгледаме феноменот подетално.

Во мирување, се одржува потенцијална разлика од приближно 60 mV помеѓу внатрешната и надворешната страна на аксонската мембрана (потенцијалот е позитивен надвор). Кога нервот е возбуден на местото на апликација за кратко време (околу 1 ms), потенцијалната разлика го менува знакот и достигнува 50 mV - првата фаза од акциониот потенцијал. По постигнување на максимумот, потенцијалот во дадена точка се враќа во почетната состојба на поларизација, но неговата апсолутна вредност станува нешто поголема отколку во мирување (70 mV) - втора фаза од акциониот потенцијал. Во рок од 3-4 ms, акциониот потенцијал во оваа точка на аксонот се враќа во мирување. Пулсот за краток спој е доволен за да го возбуди соседниот дел од нервот и повторно да го поларизира во моментот кога претходниот дел се враќа во рамнотежа. Така, акциониот потенцијал се шири по должината на нервот во форма на ненамален бран кој патува со брзина од 20-100 m / s.

Хочкин и Хаксли и соработниците детално го проучувале ширењето на нервните возбудувања и покажале дека во мирување, аксонската мембрана е непропустлива за натриум, додека калиумот слободно се дифундира низ мембраната. Калиумот „тече“ кон надвор носи позитивен полнеж, а внатрешниот простор на аксонот се полни негативно, спречувајќи понатамошно ослободување на калиум. Како резултат на тоа, излегува дека концентрацијата на калиум надвор од нервната клетка е 30 пати помала отколку внатре. Со натриум, ситуацијата е спротивна - во аксоплазмата, неговата концентрација е 10 пати помала отколку во меѓуклеточниот простор.

Молекулите на тетродотоксин и сакситоксин го блокираат натриумовиот канал и, како резултат, го спречуваат акциониот потенцијал да помине низ аксонот. Како што може да се види, покрај специфичната интеракција на групата гванидин со устието на каналот (интеракција „клуч-заклучување“), преостанатиот дел од молекулата, кој е хидриран од молекулите на водата од раствор на вода-сол опкружен со мембрана, врши одредена функција во интеракцијата.

Тешко е да се прецени важноста на студиите за дејството на невротоксините, бидејќи тие за прв пат овозможија да се пристапи кон разбирање на основните феномени како што е селективната јонска пропустливост на клеточните мембрани, што е основата на регулирањето на виталните функции на тело. Користејќи го високо специфичното врзување на тритираниот тетродотоксин, беше можно да се пресмета густината на натриумовите канали во мембраната на аксоните на различни животни. Значи, во џиновскиот аксон на лигњите, густината на каналите беше 550 по квадратен микрон, а во мускулот на жабата сарториус - 380.

Специфичната блокада на нервната спроводливост овозможи да се користи тетродотоксин како моќен локален анестетик. Во моментов, многу земји веќе имаат воспоставено производство на лекови против болки базирани на тетродотоксин. Постојат докази за позитивен терапевтски ефект на препаратите за невротоксин кај бронхијална астма и конвулзивни состојби.

До денес, механизмите на дејство на лековите од серијата морфин, исто така, се испитани во многу детали. Медицината и фармакологијата одамна ги знаат својствата на опиумот за ублажување на болката. Веќе во 1803 година, германскиот фармаколог Фриц Сертунер успеа да го прочисти опиумскиот лек и да го извлече од него активниот принцип - морфин. Медицинскиот лек морфин беше широко користен во клиничката пракса, особено за време на Првата светска војна. Неговиот главен недостаток е несакан ефект, кој се изразува во формирање на хемиска зависност и зависност од телото на лекот. Затоа, направени се обиди да се најде замена за морфин со подеднакво ефикасен лек за болка, но без несакани ефекти. Сепак, сите нови супстанции, како што се испостави, исто така предизвикуваат синдром на зависност. Ова беше судбината на хероин (1890), меперидин (1940) и други деривати на морфиум. Изобилството на опијатни молекули кои се разликуваат по форма, обезбедува основа за прецизно воспоставување на структурата на рецепторот за опијати на кој се прицврстува молекулата морфин, како рецепторот на тетродотоксин.

Сите аналгетски молекули на опијати имаат заеднички елементи. Молекулата на опиум има крута Т-форма, претставена со два меѓусебно нормални елементи. Хидроксилна група се наоѓа во основата на Т-молекулата, а азотниот атом се наоѓа на еден од краевите на хоризонталната лента. Овие елементи ја сочинуваат „основата“ на клучот што ја отвора бравата на рецепторот. Се чини суштинско значење само леворотационите изомери од серијата морфин да имаат аналгетска и еуфорична активност, додека декстротерозаторните изомери се лишени од таква активност.

Бројни студии утврдија дека рецепторите за опијати постојат во организмите на сите 'рбетници без исклучок, од ајкули до примати, вклучувајќи ги и луѓето. Покрај тоа, се покажа дека самото тело е способно да синтетизира супстанции слични на опиум наречени енкефалин (метионин-енкефалин и леуцин-енкефалин), составени од пет амино киселини и нужно што содржат специфичен морфински „клуч“. Енкефалините се ослободуваат од специјални енкефалински неврони и предизвикуваат релаксација на телото. Како одговор на прицврстувањето на енкефалините на рецепторот за опијати, контролниот неврон испраќа сигнал за да ги релаксира мазните мускули и се смета за најстарата формација на нервниот систем - лимбичкиот мозок - како состојба на врвно блаженство или еуфорија. Таквата состојба, на пример, може да се појави по завршување на стресот, добро завршена работа или длабоко сексуално задоволство, што бара одредена мобилизација на силите на телото. Морфинот го возбудува рецепторот за опијати, како енкефалините, дури и кога нема причина за блаженство, како во случај на болест. Докажано е дека состојбата на нирвана на јоги не е ништо повеќе од еуфорија постигната со ослободување на енкефалин преку авто-тренинг и медитација. На овој начин, јогистите отвораат пристап до мазни мускули и можат да ја регулираат работата на внатрешните органи, дури и да го запрат чукањето на срцето.

>>>> Зошто невротоксичните ефекти се опасни?

Зошто невротоксичните ефекти се опасни?

Голем број супстанции можат да имаат штетно влијание врз нервните влакна, а таквите супстанции се нарекуваат невротоксини, а резултатите од нивното дејство се нарекуваат невротоксични нарушувања. Невротоксините можат да предизвикаатакутни реакции или дејствија одложени, претворајќи ги токсичните ефекти во хроничен процес.

Хемикалии, анестетици, антисептици, детергенти, пестициди, инсектициди, метални пареи, лекови со невротоксични несакани ефекти може да дејствуваат како невротоксини. Невротоксичниот ефект може да започне кога компонентите на овие супстанции случајно влегуваат во респираторниот систем, во крвта и кога ќе се надмине нивната дозволена концентрација во крвта.

Невротоксични ефектисупстанциите на телото се манифестираат во голем број знаци:

Главоболка,
Вртоглавица
Се чувствува болно
Слабост на мускулите на екстремитетите
Нарушувања на рамнотежата
Чувство на вкочанетост на ткивото
Нарушувања на чувствителноста на ткивата
Одложени или нарушени рефлекси,
Срцеви нарушувања (аритмии, тахикардија),
Оштетување на видот
Нарушувања на дишењето
Болка слична на радикуларниот синдром
Нарушувања во движењето
Задржување на мокрење или уринарна инконтиненција
Збунетост на свеста.

Невротоксични нарушувањаможе да бидат реверзибилни и да исчезнат кога ќе престане дејството на невротоксинот, но исто така може да доведе до неповратно оштетување на телото.

Може да бидете изложени на невротоксичност:

во производството на хемикалии, долго време во штетна атмосфера,
кога работите со ѓубрива и инсектициди во земјоделството и во приватни летни колиби,
при дезинфекција на простории, во атмосфера исполнета со пареи од концентрирано средство за дезинфекција,
за време на поправка и градежни работи со лакови и производи за боја, лепила, растворувачи во простории со слаба вентилација,
да се биде во близина на зона на согорување со висока концентрација на јаглерод моноксид,
Да се биде во зоната на хемиска вештачка катастрофа (случајни емисии).

Невротоксичните нарушувања на крајот може да се трансформираат во болести на нервниот систем и мускулно -скелетниот систем: миопатии, Паркинсонова болест, намалување или губење на видот, нарушување на вестибуларниот апарат, ментална деградација, тикови, тремор.

Третман на невротоксични нарушувањасе базира на мерки за детоксикација за отстранување на токсичните материи од телото и намалување на нивната концентрација во ткивата, враќање на балансот на вода и електролити, прочистување на крвта од токсини со хемосорпција. Со невротоксикоза, се спроведува симптоматска терапија (со антиконвулзиви, мускулни релаксанти, антиинфламаторни лекови, антиалергични лекови) за да се елиминираат прекршувањата што произлегуваат од токсични ефекти. Приоритетната насока во третманот на невротоксични нарушувања е реставрација на респираторната активност, хемодинамика и спречување на церебрален едем. Понатаму, се следат засегнатите органи, се пропишува соодветен третман и се обновува моторната активност.

Истражувањата покажуваат дека денес се почесто се дијагностицира аутизам и други нервни нарушувања. Ова може да биде предизвикано не само од наследни генетски болести, туку и од опасни хемикалии. Особено, само органофосфатите, кои се користат во земјоделството, сериозно влијаат на состојбата на централниот нервен систем.

И неодамна, експертите идентификуваа 10 хемикалии, таканаречени невротоксини, пронајдени и во околината и во предметите за домаќинство, мебел и облека. Според научниците, токму овие супстанции предизвикуваат развој на болести кои влијаат на нервниот систем. Повеќето од нив веќе се строго ограничени во употреба, но некои од нив се уште се многу опасни.

Хлорпирифос

Вообичаена хемикалија во минатото, вклучена во групата органофосфатни пестициди, користена за убивање штетници. Хлорпирифос во моментов е класифициран како високо токсичен за птиците и слатководните риби и умерено токсичен за цицачите. И покрај ова, тој с still уште е широко користен во одгледувањето на не-прехранбени култури и за преработка на производи од дрво.

Метил жива

Метил рут е опасен невротоксин кој влијае на механизмите на наследност кај луѓето. Предизвикува абнормални митози (К-митози) во клетките, како и оштетува хромозоми, а неговиот ефект е 1000 пати поголем од оној на колхицин. Научниците веруваат дека е можно дека метилот може да предизвика вродени дефекти и ментални дефекти.

Полихлорирани бифенили

Или ПХБ, се вклучени во групата хемикалии дефинирани како постојани органски загадувачи. Тие влегуваат во телото преку белите дробови, гастроинтестиналниот тракт со храна или кожа и се депонираат во маснотии. ПХБ е класифициран како веројатно канцероген кај луѓето. Покрај тоа, тие предизвикуваат заболување на црниот дроб, ја нарушуваат репродуктивната функција и го уништуваат ендокриниот систем.

Етанол

Како што се испостави, етанолот не е еколошка алтернатива на бензинот. Според научниците од Универзитетот Стенфорд, автомобилите со мешавина од етанол и бензин придонесуваат за зголемување на нивото на два канцерогени материи во атмосферата - формалдехид и ацеталдехид. Покрај тоа, употребата на етанол како гориво ќе го зголеми нивото на атмосферскиот озон, што, дури и при ниски концентрации, доведува до сите видови белодробни заболувања.

Олово

Продира во телото, оловото влегува во крвотокот и делумно се излачува природно, делумно депонирано во различни телесни системи. Со значителен степен на интоксикација, се развиваат нарушувања на функционалната состојба на бубрезите, мозокот и нервниот систем. Труењето со органски соединенија на олово доведува до нервни нарушувања - несоница и хистерија.

Арсен

Во индустријата, арсен се користи во производството на ѓубрива, хемиска обработка на дрво и во производството на полупроводници. Арсенот влегува во човечкото тело во форма на прашина и преку гастроинтестиналниот тракт. Со продолжен контакт со арсен, може да се формираат малигни тумори, покрај тоа, метаболизмот и функциите на централниот и периферниот нервен систем се нарушени.

Манган

Прво на сите, манган влегува во човечкото тело преку респираторниот тракт. Големите честички што се разнесени од респираторниот тракт може да се проголтаат заедно со плунка. Вишокот манган се акумулира во црниот дроб, бубрезите, ендокрините жлезди и коските. Интоксикација неколку години доведува до нарушување на централниот нервен систем и развој на Паркинсонова болест. Покрај тоа, вишокот манган доведува до заболување на коските, зголемувајќи го ризикот од фрактури.

Флуор

Иако флуорот е широко користен во оралната хигиена за борба против бактериските заболувања на забите, може да предизвика многу негативни ефекти. Потрошувачката на вода што содржи еден дел на милион флуор предизвикува промени во мозочното ткиво слични на Алцхајмеровата болест. Најпарадоксално: вишокот на флуор има деструктивен ефект врз самите заби, предизвикувајќи флуороза.

Тетрахлоретилен

Или, перхлоретилен е одличен растворувач и се користи во текстилната индустрија и за одмастување на метали. Се распаѓа при контакт со отворен пламен и загреани површини што создаваат токсични гасови. Со продолжен контакт, тетрахлоретилен има токсичен ефект врз централниот нервен систем, црниот дроб и бубрезите. Познати се голем број на акутни, што доведуваат до смрт, труења.

Толуен

Во хемиската индустрија, се користи за производство на бензен, бензоева киселина и е дел од многу растворувачи. Толуенските пареи влегуваат во човечкото тело преку респираторниот тракт и кожата. Интоксикацијата предизвикува нарушувања во развојот на телото, ја намалува способноста за учење, влијае на нервниот систем и го намалува имунитетот.

Некои супстанции можат да имаат исклучително негативни ефекти врз здравјето на луѓето. Природните или синтетичките отрови влијаат на бубрезите, црниот дроб, срцето, ги оштетуваат крвните садови, предизвикуваат крварење или дејствуваат на клеточно ниво. Невротоксините се супстанции кои влијаат на нервните влакна и мозокот, а резултатите од дејството на таквите токсини се невротоксични нарушувања. Ефектот на овој вид отрови може да биде одложен и да предизвика акутни состојби.

Што се невротоксини и каде се користат токсични супстанции?

Невротоксините можат да бидат хемикалии, лекови кои предизвикуваат анестезија, антисептици, метални пареи, агресивни детергенти, пестициди и инсектициди. Некои живи организми се способни да произведат невротоксини како одговор на закана за имунолошкиот систем, а бројни токсични супстанции се присутни во околината.

Според научните истражувања, сумирани во објавувањето на авторитативниот неделен медицински весник „The Lancet“, околу двесте отрови можат да го оштетат човечкиот нервен систем. Подоцна (според студијата на податоци од Националниот институт за заштита при работа), стана неопходно да се додаде на објавената листа уште многу токсични супстанции, на еден или друг начин, кои имаат негативен ефект врз централниот нервен систем.

Во вториот случај, оштетувањето на нервните влакна беше комбинирано со оштетување на сродните органи и системи, а симптомите на невротоксично нарушување се појавија кога беа надминати дозволените граници на изложеност.

Значи, листата на хемикалии што можат да се припишат на невротоксини се проширува во зависност од тоа до кои критериуми се придржува одредена публикација или автор.

Може да се труете со невротоксин со вдишување отровни пареи, зголемување на дозволената концентрација во крвта или јадење храна заситена со голема количина токсични супстанции. Многу токсични супстанции се присутни во животната средина, производи за широка потрошувачка и хемикалии за домаќинство. Невротоксините се користат во козметологијата, медицината и индустријата.

Кој е невротоксичниот ефект врз телото

Невротоксичниот ефект се протега првенствено на мозокот и нервните влакна. Неутрализацијата на работата на клетките во нервниот систем може да доведе до парализа на мускулите, појава на акутна алергиска реакција и влијае на општата ментална состојба на една личност. Во тешки случаи, труењето може да предизвика кома и смрт.

Отровните супстанции од овој вид се апсорбираат во нервните завршетоци, се пренесуваат во клетките и ги нарушуваат виталните функции. Механизмите за природна детоксикација на телото се практично немоќни против невротоксини: на пример, во црниот дроб, чија главна функционална карактеристика е елиминација на штетни материи, повеќето невротоксини, поради нивната специфична природа, се апсорбираат од нервните влакна.

Невротоксичниот отров може да го комплицира текот на секоја болест, што го отежнува поставувањето конечна дијагноза и навремено лекување.

Воспоставување точна дијагноза без неуспех вклучува утврдување на наводниот извор на инфекција, проучување на историјата на контакти со потенцијален отров, идентификување целосна клиничка слика и спроведување лабораториски тестови.

Класификација на најпознатите претставници на невротоксини

Медицинските извори ги класифицираат невротоксините како инхибитори на канали, нервни агенси и невротоксични лекови. По потекло, токсичните супстанции се разликуваат во оние добиени од надворешната средина (егзогени) и оние произведени од телото (ендогени).

Класификацијата на невротоксини, чие труење најверојатно ќе се добие на работа и во секојдневниот живот, вклучува три групи од најчестите супстанции:

Тешки метали. Меркур, кадмиум, олово, антимон, бизмут, бакар и други супстанции брзо се апсорбираат во дигестивниот тракт, се носат со крвотокот до сите витални органи и се депонираат во нив.
Биотоксини. Биотоксините вклучуваат моќни отрови што се произведуваат особено од морскиот живот и пајаците. Супстанциите можат да навлезат механички (со каснување или убод) или со јадење отровни животни. Покрај тоа, бактериите на ботулизам се сметаат за биотоксини.
Ксенобиотици. Карактеристична карактеристика на оваа група невротоксини е продолжениот ефект врз човечкото тело: полуживотот на диоксин, на пример, е од 7 до 11 години.

Симптоми на оштетување на невротоксините

Невротоксичните нарушувања предизвикани од токсични супстанции се карактеризираат со голем број симптоми типични за труење во принцип и специфични знаци што се јавуваат при интоксикација со одредено соединение.

Интоксикација со тешки метали

Значи, пациентите ги имаат следниве знаци на интоксикација со тешки метали:

непријатност во стомакот;
надуеност, дијареа или запек;
гадење и повремено повраќање.

Во овој случај, труењето со специфичен метал има свои карактеристични карактеристики. Значи, со интоксикација со жива, се чувствува метален вкус во устата, кој се карактеризира со зголемена саливација и отекување на лимфните јазли и се карактеризира со силна кашлица (понекогаш со крв), лакримација, иритација на мукозните мембрани на респираторниот тракт На

Тежок случај е: се развива анемија, кожата станува цијанотична, функцијата на црниот дроб и бубрезите брзо се нарушува.

Труење со биотоксин

Во случај на труење со биотоксини, може да се појават меѓу првите знаци на интоксикација:

зголемена саливација, вкочанетост на јазикот, губење на чувствителност во нозете и рацете (типично за труење со тетродотоксин содржан во пуферна риба);
зголемена абдоминална болка, гадење и повраќање, нарушувања на столицата, „муви“ пред очите и респираторна инсуфициенција (интоксикација со ботулински токсин);
силна болка во срцето, хипоксија, парализа на внатрешните мускули (состојба слична на срцев удар се јавува при труење со батраотоксин содржан во жлездите на некои видови жаби).

Ксенобиотска интоксикација

Невротоксичен отров од антропогено потекло е опасен по тоа што симптомите на интоксикација може да се појават долгорочно, што доведува до хронично труење.

Оштетувањето со формалдехид или диоксини - нуспроизводи од производство на пестициди, хартија, пластика и така натаму - е придружено со следниве симптоми:

губење на силата, замор, несоница;
абдоминална болка, губење на апетит и исцрпеност;
иритација на мукозните мембрани на устата, очите и респираторниот тракт;
гадење, повраќање на крв, дијареа;
повреда на координацијата на движењата;
вознемиреност, делириум, чувство на страв.

Карактеристики на труење со невротоксини

Карактеристична карактеристика на невротоксините е оштетувањето на човечкиот нервен систем.

Значи, состојбата на пациентот се карактеризира со:

нарушена координација на движењата;
забавување на активноста на мозокот;
нарушена свест, губење на меморијата;
пулсирачка главоболка;
затемнување во очите.

Симптомите на труење од респираторниот, дигестивниот и кардиоваскуларниот систем обично се додаваат на општите знаци. Специфичната клиничка слика зависи од изворот на интоксикација.

Спречување на интоксикација на работа и дома

Превенцијата од труење во голема мера зависи од природата на потенцијалната закана. Значи, за да се избегне интоксикација со биотоксини, храната треба темелно да се готви, да се избегне јадење производи со истечен рок или низок квалитет и да се спречи контакт со потенцијално отровни животни и растенија. Труењето со тешки метали може да се спречи со употреба на производи изработени од овие материјали строго за нивната намена, почитувајќи ги безбедносните мерки при работа во опасни индустрии и санитарни правила.

на биохемија

Механизмот на дејство на невротоксини од змиски отров

Вовед

хемија змиски отров

Змиските отрови се група на биолошки активни соединенија кои се единствени по хемиски состав и физиолошко дејство. Нивните токсични и лековити својства се познати на човештвото уште од античко време. Долго време, интересот за проучување на овие токсични производи беше ограничен на потребите на медицинската пракса. Поголемиот дел од работата беше посветена на описот на клиничката слика на труење, потрагата по методи за специфична и неспецифична терапија, како и употреба на змиски отрови и нивни препарати како терапевтски агенси. Рационалната употреба на змиски отрови во медицината е невозможна без експериментална студија и теоретска потврда за суштината на реакциите што се развиваат во телото како одговор на воведувањето на еден или друг отров. Проучувањето на индивидуалните механизми на дејство на змиските отрови на телото е неопходно за создавање на научно засновани методи на лекување.

Недоволниот развој на механизмите на отровното дејство на змиските отрови често не им дозволува на лекарите брзо и ефикасно да ја ублажат состојбата на жртвата. Во голем број случаи, се зема предвид само надворешната слика за труење, а клиничката нега е ограничена на симптоматски средства без да се земат предвид спецификите на дејството на отровот врз виталните системи на телото.

Треба да се напомене дека змиските отрови имаат силен токсичен ефект само во смртоносни и подбојни дози. Малите дози не предизвикуваат никакви клинички манифестации на труење и веќе долго време се користат од практичната медицина. Сепак, терапевтските апликации често се изведуваат емпириски без доволно теоретско оправдување, што доведува до грешки. Нема потреба да се докажува дека ефективната употреба на змиски отрови во клиниката треба да се заснова на длабоко познавање на нивниот состав и својства и, пред с all, на експериментални истражувања, кои треба да ја откријат физиолошката природа и механизмите на дејствување на овие отровни материи и им помагаат на лекарите научно да применуваат отрови за терапевтски цели. Во истражувачките лаборатории, интересот за зоотоксини, а особено за отровите на змиите, нагло се зголеми, во врска со производството на голем број компоненти од нив во чиста форма, кои имаат високо специфичен ефект и одредени биолошки структури.

Целта на оваа работа е да се истакне моменталната состојба на експерименталната студија за отровите на змиите, да се откријат механизмите на патофизиолошките ефекти врз најважните функционални системи на телото.

Состојбата на хемијата на отровот на змијата.

Добивање отрови и неговите физички и хемиски својства.

Наједноставниот начин да се добијат отровни секрети од змии е механичка масажа на отровните жлезди. Во денешно време, електрична стимулација често се користи наместо механичка масажа.

Електричната стимулација не е само понежен метод за собирање отров, туку исто така ви овозможува да добиете повеќе од тоа. Количината на отров добиен од една индивидуа зависи од големината на телото на змијата, неговата физиолошка состојба, бројот на повторено земање отров, како и од голем број услови на животната средина. Треба да се напомене дека содржината на змиите во заробеништво влијае не само на количината на примен отров, туку и на неговата токсичност. Значи, во отровот на кобрата, се забележува намалување на токсичноста по шест месеци во заробеништво. Отровот Gyurza ја менува својата токсичност само по 2 години чување во расадник. Што се однесува до малите змии (вајпер, корморан, ефа), нивната содржина во серпентариумите во текот на годината не влијае на својствата на отровите. Свежо ископаниот змиски отров е малку опалесцентна, вискозна, прилично транспарентна течност, бојата на отровот варира од светло жолта до лимонска.

Активната реакција на отровите е обично кисела. Нивните водени раствори се нестабилни и ја губат својата токсичност по неколку дена. Тие стануваат многу поотпорни на факторите на животната средина по сушењето преку калциум хлорид или лиофилизација. Отровите се доста термички стабилни и во кисела средина можат да издржат греење до 120 Целзиусови степени без губење на активност. Хемиските реагенси имаат деструктивен ефект врз отровите: KMnO 4, етер, хлороформ, метиленско сино етанол. Влијаат и физичките фактори: УВ зрачење, Х-зраци. Хемиската анализа покажува присуство на органски и неоргански супстанции во змискиот отров. Според современите концепти, токсичната активност и биолошките својства на змиските отрови се поврзани со нивните протеински компоненти.

Главните фази на проучување на хемискиот состав и структура на токсични полипептиди на змиски отрови. Прашањата за хемиската природа и механизмите на дејство на змискиот отров го привлекоа вниманието на истражувачите. Во раните дела, токсичниот ефект бил поврзан со активноста на ензимите присутни во отровите. Во моментов, општо прифатената гледна точка, според која главните токсични својства се одредуваат со не-ензимски полипептиди, заедно со кои отровите содржат моќни ензимски системи, чија природа и специфичност на дејството во повеќето случаи ја одредуваат оригиналноста на интегрална слика за труење. Постигнувањата и напредокот во проучувањето на хемискиот состав на отрови се тесно поврзани со развојот и подобрувањето на методите за фракционирање и прочистување на сложени мешавини на соединенија со висока молекуларна тежина. До 60 -тите години, дијализата преку полупропустливи мембрани и електрофоретична сепарација главно се користеа во студијата за отрови. Развојот на методи за филтрирање на гел, јонска размена на хроматографија, ултрацентрифугирање, како и развој и автоматизација на методи за анализа на примарната структура на макромолекулите овозможи за релативно кратко време да се дешифрира секвенцата на остатоци од аминокиселини од токсични полипептиди во повеќето змии.

1.Терминологија и класификација на токсични полипептиди

хемија змиски отров

До неодамна, имаше терминолошки тешкотии при обидот да се споредат функционалните и структурните карактеристики на различните не-ензимски токсични полипептиди од змиски отров. Ова главно се однесува на полипептиди изолирани од отровот на змиите од семејството Елапида. Во првите фази на проучување на хемискиот состав на отрови, таквите тешкотии беа неизбежни и беа објаснети со недоволниот степен на прочистување на индивидуалните полипептиди, што во повеќето случаи го отежнува одредувањето на специфичната природа на нивното дејство. Како резултат на тоа, различни автори имаат различни имиња за полипептиди, кои се покажаа како крајно блиски, а понекогаш и идентични по нивната хемиска структура и фармаколошки ефекти. Особено, групата кардиотоксини беше назначена како фактор за деполаризирање на скелетните мускули; токсин Y; директен литички фактор - PLF; кобрамини А и Б; цитотоксини 1 и 2.

Некои автори, при изборот на име, врз основа на патофизиолошките ефекти (кардиотоксин, PLF, цитотоксин), други нагласија некои од хемиските својства на полипептидот, на пример, неговата основна природа (кобрамин), а други доделија нумеричка или буква ознака фракцијата. само во последниве години е воспоставена блиска сличност во хемиската структура на овие полипептиди. Добиени се докази дека хемолитичка, цитотоксична, кардиотоксична и други видови активност се својствени за повеќето од овие токсини. Затоа, група основни полипептиди кои немаат специфична невротоксична активност, но ефикасно дејствуваат на биолошките мембрани, беше наречена мембрански активни полипептиди (МАП).

Врз основа на компаративна анализа на примарната структура и физиолошкото дејство, што покажа голема сличност на невротоксичните полипептиди едни на други, тие беа обединети со општиот термин - невротоксин. Така, сите отровни полипептиди изолирани од отровот на змиите од семејството Elapidae досега немаат ензимски својства и се поделени во три групи според механизмот на дејство. Првата група вклучува полипептиди кои селективно и специјално ги блокираат холинергичните рецептори на субсинаптичката мембрана на невромускулната врска - постсинаптички невротоксини (пост -НТ). Втората група е претставена со полипептиди кои селективно дејствуваат на пресинаптичките краеви на мионевралните синапси и го нарушуваат процесот на ослободување на ацетилхолин - пресинаптички невротоксини (пред -НТ).

Третата група вклучува полипептиди кои активно влијаат на мембранските структури на клетките, вклучувајќи ги и ексцитабилните, предизвикувајќи нивна деполаризација - мембрански активни полипептиди (МАП).

2. Хемија на постсинаптички невротоксини

И покрај фактот дека пост-НТ изолирани од отровот на кобра се слични по нивните фармаколошки својства, од гледна точка на хемиската структура, тие можат да се поделат на два вида.

Тип 1 вклучува пост-ХТ, кој е едноставен полипептиден синџир кој се состои од 60-62 остатоци од аминокиселини со 4 дисулфидни мостови (Слика 1. А) и поседуваат основни својства, молекуларна тежина околу 7000 (пост-ХТ-1).

Тип 2 вклучува пост-НТ, составен од 71-74 аминокиселински остатоци, со 5 дисулфидни мостови (слика 1, Б), молекуларна тежина околу 8000 (пост-НТ-2).

Слика 1. Примарна структура на невротоксин II (А) и невротоксин I (Б) од отровот на централноазиската кобра

Пост - НТ -1 се изградени од 15 вообичаени остатоци од аминокиселини, во нивниот состав, по правило, Ала, Мет и Фен се отсутни. Напротив, додека се пости - се јавува НТ -2 аланин. Интересна карактеристика на отровот од кобра од Централна Азија е присуството на двата вида на невротоксини во него. Покрај тоа, во невротоксинот што содржи 73 остатоци од аминокиселини, Arg или Lys 51, типични за сите пост-ХТ-2, се заменуваат со Глу.

Заситеноста на пост-ХТ 1 и 2 со дисулфидни врски укажува на нивното важно функционално значење во одржувањето на биолошки активната конформација на молекулата. Враќањето на дисулфидните врски доведува до губење на 92% од активноста пост-ХТ-1 и 50% од пост-ХТ-2 активност. повторната оксидација ја враќа првобитната активност на невротоксините. Очигледно, поголемата отпорност на пост -ХТ -2 на хемиски влијанија е поврзана со присуството на петтата дисулфидна врска, која стабилизира дел од полипептидниот синџир. Во исто време, во пост-НТ-1, истиот овој регион на молекулата е најиздолжениот и лишен од дисулфидни мостови. Присуството на мостови ја одредува стабилноста на пост -НТ и термичките ефекти. Значи, во кисела средина, пост-НТ може да издржи греење до 100 ° C 30 минути без забележителна загуба на активност или третман со 8М уреа 24 часа, но е инактивиран со алкалии.

Дешифрирањето на примарната структура на невротоксични полипептиди овозможи да се постави прашањето за локализација и структура на активниот центар на молекулата, која влегува во врска со рецепторот на холин. Студијата за структурата на овие полипептиди укажува на присуство на α и β-структури во молекулите на невротоксини. Централниот дел од молекулата пост-ХТ -1, без дисулфидни врски, може да има поголема α-хехикализација. Покрај тоа, хидрофилната природа на повеќето странични синџири на остатоци од аминокиселини што ја сочинуваат низата од позициите 24-25 до 39-40 може да предизвика проекција на оваа јамка на надворешната страна на молекулата; затоа, можно е дека активниот центар е локализиран во овој регион.

Анализата на локацијата и хемиската модификација на непроменливите амино киселини пронајдени во хомологните невротоксини во истите региони е од големо значење. Овие амино киселини, зачувани за време на еволуцијата во истите региони на полипептидниот ланец, можат да учествуваат во организацијата на активниот центар или да ја одржат активната конформација на молекулата. Присуството на постојани амино киселини бара присуство на непроменлив код на тројка ген во молекулата на ДНК, што е неопходно за синтеза на дадена низа на аминокиселини.

Бидејќи целта за пост-НТ, како и за ацетилхолин, е холинергичниот рецептор, очигледно активните места на невротоксини треба да бидат слични на кватернерни амониумски и карбонилни групи на ацетилхолин. Откриено е дека бесплатните амино групи, вклучувајќи ги и N-терминалните, не се обврзани да обезбедуваат токсична активност. Актилирањето на 6 амино групи во невротоксинот од отровот на тајландската кобра резултираше со губење на 1/3 од активноста.

Може да се претпостави дека карбонилните групи од пептидниот состав секогаш присутни во пост-ХТ молекулата може да бидат од значење за обезбедување токсичност. Сепак, тие не се лесно достапни во реакцијата на интеракција со рецепторот. Страничните групи на страничните синџири на непроменливата аспарагинска киселина и аспарагинот го исполнуваат ова барање во поголема мера. Модификацијата на аспарагинската киселина со глицин метил естер резултира со губење на активност од 75% од првобитната вредност.

Неповратното врзување помеѓу пост -НТ и холинергичниот рецептор не може да се објасни само со интеракција на гванидин и карбонил групи пост -НТ со соодветните региони на рецепторот. Нивната интеракција треба да биде главно електростатска по природа, меѓутоа, комплексот рецептор-токсин не се дисоцира во концентрирани солени раствори. Веројатно, овие две функционални групи служат како „места за препознавање“ за време на примарниот контакт помеѓу пост-ХТ и рецепторот. Конечното неповратно врзување се одредува со интеракција протеин-протеин, која вклучува други места на пост-ХТ и холинергичен рецептор.

3. Хемија на пресинаптички невротоксини

Втората група невротоксини, пресинаптички невротоксини (пред-НТ), ретко се наоѓаат во змиските отрови. Само неколку од нив се прочистени и проучени. Во семејството Elapidae, пресинаптички НТ се наоѓаат во отровот на австралискиот тајпан - тајпоксин, австралиската тигарска змија - нотексин, и во отровот на краит - β -бунгаротоксин. Кротоксин - невротоксин од отровот на tвечарка има доминантен пресинаптички ефект врз невромускулните врски кај водоземците и постсинаптички кај цицачите. за разлика од пост-НТ, невротоксините од групата 2 се изградени од поголем број остатоци од аминокиселини и, соодветно, имаат поголема молекуларна тежина. Покрај тоа, некои од нив се комплекс на подединици.

Еден од првите пре-НТ добиени со зонална електрофореза на гел од скроб и дополнително прочистен со хроматографија на СМ-Сефадекс со повторена рехроматографија беше β-бунгаротоксин. В-бунгаротоксин е изграден од приближно 179 остатоци од аминокиселини, меѓу кои преовладуваат аспарагинската киселина (22 остатоци), глицин (16), лизин (13), аргинин (14), тирозин (13). Присуството на 20 остатоци од цистин покажува дека молекулата β-бунгаротоксин е стабилизирана со најмалку 10 сулфидни врски. Молекуларната тежина на невротоксинот е 28500.

Се претпоставуваше дека β-бунгаротоксинот нема ензимски својства и е хомоген. Сепак, беше откриено дека β-бунгаротоксинот се состои од две подединици со молекуларна тежина од 8800 и 12400, додека го проучувале ефектот на β-бунгаротоксин врз оксидативната фосфолилација во митохондриите на нервните завршетоци, дошле до заклучок дека токсинот има активност на фосфолипаза.

Нотексин е добиен со јонска размена на хроматографија во градиент на амониум ацетат. Главната невротоксична компонента на нотексин, 6% од суровиот суров отров, беше изолирана како препарат што содржи 27% од нотексин со повторена хроматографија.

4. Ефектот на отрови врз преносот на невромускулна трансмисија

Механизмот на нарушен пренос на побудување во мионевралната синапса под влијание на змиски отрови е најучен. Веќе првите набудувања на сликата за смртта на отруено животно, во која доминираа симптомите на парализа на скелетните и респираторните мускули, направија потреба да се проучи овој феномен во строги лабораториски услови. Бројни експерименти врз изолирани невромускулни препарати покажаа дека змиските отрови го блокираат пренесувањето на возбудата од нерв на мускул, ја намалуваат ексцитабилноста на директна и индиректна стимулација и предизвикуваат деполаризација на нервните и мускулните мембрани.

Сузбивањето на невромускулниот пренос под дејство на отров може да се реализира со помош на два механизми. Еден од нив е поврзан со блокирачкиот ефект на отровот на крајната плоча. Вториот се базира на деполаризирачки ефект врз возбудливи мембрани. Меѓутоа, при употреба на цел отров, тешко е да се разликуваат овие два механизми, бидејќи неговиот деполаризирачки ефект доведува до блокирање на размножувањето на нервните влакна, а во високи концентрации, отровот предизвикува контрактура на мускулите. Отровот го спречува деполаризирачкиот ефект на ацетилхолин врз изолираните мускули, додека соединенијата на ацетилхолинестеразата го намалуваат неговиот блокирачки ефект.

Во експериментите, кротоксинот ја блокираше мускулната контракција за индиректна стимулација и не влијае на потенцијалот на мембраната. Сепак, студијата за дејството на два вида отрови (со и без кротамин) објави речиси неповратен блокирачки ефект врз невромускулниот пренос кај мачки и стаорци на отров без кротамин, како на мускулните мембрани, така и на специфични рецептори на постсинаптичката мембрана. Невромускулниот блок под влијание на отров што содржи кротамин е постигнат со деполаризација на мускулните мембрани. Исто така, отровот на вајпер е способен да го наруши невромускулниот пренос, предизвикувајќи периферна парализа поради неповратна блокада на специфични рецептори за ацетилхолин. Исто така, ја инхибира електричната активност на мускулните влакна. Имунохемиската анализа покажа присуство во отровот на протеинска фракција слична на постсинаптичката α- токсин од отровот од кобра со црн врат.

На Институтот за биоорганска хемија. академици М.М. Шемакина<#"justify">5. Постсинаптички невротоксини (пост-НТ)

За разлика од целиот отров на кобрата, пост-НТ селективно го блокира преносот на побудување во невромускулната врска, без да влијае на електричните својства на нервот и мускулот. Инкубацијата за еден час изолирани невромускулни препарати во раствор што содржи пост - НТ во концентрација од околу 1 μg / ml доведува до прогресивно намалување на амплитудата на потенцијалот на крајната плоча - ЕПП. Депресивниот ефект се зголемува со зголемување на фреквенцијата на стимулација; во исто време, амплитудата на ЕПП се намалува без значителни промени во нивната фреквенција. Дури и при високи концентрации, пост-НТ не влијае на одмор и потенцијали на мускулни и моторни терминали.

Холинорецепторните мембрани на скелетните мускули на 'рбетниците се најчувствителни на дејството на пост-НТ. Во исто време, соматските мускули на морските мекотели и срцето на светилки се отпорни на дејството на невротоксините од кобра. Видови разлики во чувствителноста на холинергичните рецептори кај разни 'рбетници (жаби, кокошки, мачиња, стаорци). Се сугерираше дека пост-ХТ не се директни конкуренти на ацетилхолин за активното место на холинергичниот рецептор.

6. Пресинаптички невротоксини (пред-НТ)

Невротоксините со пресинаптичка природа на дејство селективно влијаат врз механизмот на ослободување на ацетилхолин, без да влијаат на чувствителноста на медијаторот на постсинаптичките структури. Третман на изолиран невромускулен препарат β- бунгаротоксин по почетниот период на зголемена фреквенција доведува до целосна елиминација на PCP. Брзината на почетокот на инхибиторниот ефект зависи и од концентрацијата на пред-НТ и од фреквенцијата на стимулација. Исто така, беше утврдена зависноста од времето на почетокот на невромускулниот преносен блок од температурата на околината. Така, тајпоксин (1 μg / ml) на температура од 37 ° C предизвика инхибиција на лекот за еден час, со намалување на температурата до 28 ° C, спроводливоста остана до 4 часа на инкубација. Пред-НТ не го намалуваат одговорот на изолираните мускули на егзоген ацетилхолин и не влијаат врз спроведувањето на побудување преку нервните терминали. Други докази за селективно пресинаптичко дејство β- бунгаротоксин е добиен на ткивна култура без нервни завршетоци добиени од миобласти на пилешки ембриони стари 10 дена. Пред-инкубација α- бунгаротоксин целосно ја елиминираше деполаризацијата предизвикана од последователното воведување на ацетилхолин во медиумот. Во овие услови β- бунгаротоксинот не бил ефикасен. Во подоцнежните фази на дејствување β- бунгаротоксин е забележан уништување на везикулите со ацетилхолин до нивно целосно исчезнување. Забележана е и вакуолизација на митохондриите на терминалите на моторните нерви.

Акција β- бунгаротоксин е сличен на дејството на токсините од ботулизам, што исто така влијае на механизмот за ослободување на ацетилхолин од нервните завршетоци. Сепак, постојат разлики: токсинот од ботулизам не предизвикува првично зголемување на PCP; наспроти токсинот од ботулизам β- бунгаротоксин комуницира само со холинергични завршетоци; под дејство на токсин од ботулизам, не се забележани промени во пресинаптичкиот регион.

Синаптозомите од мозокот на стаорци ја покажаа способноста β- бунгаротоксин за да се намали акумулацијата на ГАБА, серотонин, норепинефрин и холин. Што се однесува до β- бунгаротоксин главно ги поместува веќе акумулираните невротрансмитери, може да се претпостави дека неговото дејство е поврзано со поразот на процесот на складирање, а не со транспортот на медијатори.

Заклучок

Механизмот на дејство на змиските отрови с yet уште не е целосно дешифриран од научниците. Но, транспарентна капка отров, откако ќе влезе во крвта, ја носи низ телото и, во одредена доза, има корисен ефект врз телото на пациентот. Утврдено е дека мали количини отров од кобра имаат аналгетски ефект и дури може да се користат како замена за морфиум кај пациенти кои страдаат од малигни неоплазми. Во исто време, за разлика од морфинот, змискиот отров дејствува подолго време и, што е најважно, не предизвикува зависност. Покрај тоа, создадени се препарати базирани на отров од кобра, кои ја подобруваат општата состојба на пациентите кои страдаат од бронхијална астма, епилепсија и ангина пекторис.

Потребата за змиски отров се зголемува од година во година, а расадниците за змии создадени во голем број региони на нашата земја с still уште не можат да ја задоволат оваа потреба. Затоа, постои потреба да се заштитат отровните змии во природни услови, како и да се постигне нивната репродукција во заробеништво.

Треба да се запомни дека во рацете на неискусни луѓе, змискиот отров не станува сојузник во борбата за зачувување на здравјето, туку опасен непријател и може да предизвика сериозно труење. Теофраст Парацелзус зборуваше за потребата правилно да се избере дозата на терапевтска супстанција, тврдејќи дека „... с everything е отров, ништо не е отровно, и с everything е лек. Една доза ја прави супстанцијата отров или лек “. Овој диктат на славниот научник не го изгуби своето значење во нашите денови и, користејќи ги отровите на змиите, пациентите се должни строго да ги следат упатствата на лекарот што посетува.

Познато е дека змиските отрови се опасни за многу видови цицачи. Но, кај пониско организираните животни, особено кај инсектите, познати се видовите кои не се подложни на дејството на змискиот отров, што овозможува да се користат како противотрови.

Сумирајќи го разгледувањето на опсегот на прашања што ги опфаќаат карактеристиките на хемиската структура и механизмите на дејство на отровите, не може да се спомене дека Природата - овој највешт експериментатор - им даде на истражувачите уникатни алатки за проучување на основните прашања на структурата и функционирањето на жива клетка.

Зоотоксините се одлични модели за молекуларна биологија за решавање на односот помеѓу структурата и функцијата во биомолекулите.

Библиографија

1. Орлов БН "Отровни животни и растенија на СССР". М.: Високо училиште, 1990 година. - 272 стр.

Г.И. Оксенденлер „Отрови и противотрови“ Л.: Наука, 1982. - 192 стр.

Е. Дунаев, И. Кауров „Рептили. Водоземци “. М.: Астрел, 2010 година. - 180 -ти.

Б.С. Туниев, Н.Л. Орлов „Змии на Кавказ“. М.: Партнерство на научни публикации КМК, 2009. - 223 стр.

Www.floranimal.ru

Http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed