Фармакокинетика - гранка на клиничката фармакологија која ги проучува патиштата на администрација, биотрансформација, врзување за крвните протеини, дистрибуција и екскреција на лекови (JIC).
Еден од главните показатели што го одредуваат фармаколошкиот ефект е концентрацијата на лековите во областа на рецепторот, но тоа е невозможно да се утврди во услови на цел организам. Експериментално е докажано дека во повеќето случаи постои корелација помеѓу концентрацијата на лекот во крвта и неговата содржина во другите биолошки течности и ткива (сл. 1-1).
Затоа, за да се утврдат фармакокинетските параметри на лекот, се проучува неговата содржина во крвта. Со цел да се добие соодветно разбирање за навлегувањето на лекот во крвта и неговото излачување од телото, содржината на лековите во крвната плазма се одредува долго време со помош на течна или гасно-течна хроматографија, радиоимуноанализа и имуносорбентни анализи поврзани со ензимите. , и спектрофотометриски метод. Врз основа на добиените податоци, се гради графикон (фармакокинетска крива), кој го означува времето на студијата на оската на апсцисата и концентрацијата на лековите во крвната плазма на оската на ординатите.
Поради сложеноста на опишувањето на деталите за процесот на дистрибуција на лекот во сите органи и ткива, телото конвенционално е претставено како еден или повеќе делови (комори) изолирани со пропустлива мембрана, во која се дистрибуира лекот. Овој тип на моделирање се нарекува комора. Крвта и добро перфузираните органи (срце, бели дробови, црн дроб, бубрези, ендокрини жлезди) обично се земаат како централна комора, додека помалку интензивно перфузирани органи и ткива (мускули, кожа, масно ткиво) се земаат за периферна комора. Во овие комори, LC се дистрибуира со различни брзини: побрзо - во централната, побавно - во периферната. Наједноставниот е моделот со една комора, кога се претпоставува дека по администрацијата на лекот, неговата концентрација се намалува според моноекспоненцијален закон. Во согласност со законите на линеарната кинетика, стапката на промена на количината на лекот во комората е пропорционална на нејзината количина во оваа комора.
Очигледниот волумен на дистрибуција (V d) е хипотетички волумен на телесна течност неопходен за рамномерна распределба на целото количество лекови (администрирана доза) во концентрација слична на онаа во крвната плазма. Овој индикатор се мери во l / kg. Со интравенска администрација, обемот на дистрибуција е еднаков на односот на дозата на лекот до неговата почетна концентрација во крвта.
Високите вредности на волуменот на дистрибуција укажуваат на тоа дека JIC активно продира во биолошките течности и ткива. Во исто време, ако JIC е активно врзан, на пример, со масното ткиво, неговата концентрација во крвта речиси веднаш може да стане многу ниска, а волуменот на дистрибуција ќе достигне неколку стотици литри, надминувајќи го вистинскиот волумен на телесни течности. Затоа, овој индикатор се нарекува привиден волумен на дистрибуција.
Обемот на дистрибуција зависи од различни фактори.
· Физичките и хемиските својства на лековите (молекуларна тежина, степен на јонизација и поларитет, растворливост во вода и масти) влијаат на неговото поминување низ мембраните.
Физиолошки фактори (возраст, пол, вкупна телесна маст). На пример, кај постарите лица и новороденчињата, V d е намален.
Патолошки состојби, особено болести на црниот дроб, бубрезите, кардиоваскуларниот систем (CVS).
Максималната концентрација (C max) и времето на почетокот на максималната концентрација (T max). Кога лекот влегува во системската циркулација (во случај на екстраваскуларна администрација), неговата концентрација постепено се зголемува, достигнувајќи ја вредноста (C max) во моментот T max, а потоа почнува да се намалува.
Ако процесот на апсорпција е линеарен (стапката на процесот е директно пропорционална со количината на лекови во системот), брзината на овој процес се карактеризира со константа на апсорпција (k abs), мерена во часови и пресметана преку полу- живот (Т 1/2) - времето во кое 1/2 од администрираната доза на лекот.
Биорасположивост (F) - дел од дозата на лекот (во%) што стигнала до системската циркулација по екстраваскуларна администрација (во овој случај, не целиот лек ја достигнува системската циркулација).
Апсолутната биорасположивост се определува со односот на вредностите на површината под кинетичката крива (површина под крива, AUC) за екстраваскуларна и интравенска администрација на лекот.
Биоеквивалентност (релативна биорасположивост) е односот на количината на лекот што влегува во системската циркулација кога се користи во различни дозирани форми или лекови произведени од различни компании. Ако споредените лекови се слични (активна супстанција, доза, дозирна форма), но се произведени од различни производители, тие се нарекуваат генерики и во овој случај, неопходна е студија за нивната биоеквивалентност. Два лека се биоеквивалентни ако обезбедуваат иста биорасположивост на лекот.
Константата на стапката на елиминација (k e) е процентот на намалување на концентрацијата на супстанцијата во крвта по единица време (го одразува делот на лекот што се излачува од телото по единица време). Елиминацијата се состои од процеси на биотрансформација и екскреција. Константата на стапката на елиминација ја карактеризира елиминацијата во рамките на модел со една комора со линеарен процес на елиминација.
Полуживот (T 1/2) - времето потребно за намалување на концентрацијата на лекот во крвта за 50% како резултат на елиминација. Во рамките на линеарниот модел, Т 1/2 се пресметува со формулата:
G 1/2 \u003d 0,693 / *.
Во речиси еден T 1/2, 50% од JIC се излачува од телото, во два периоди - 75%, во 3 периоди - приближно 90%, итн.
Врската помеѓу T 1/2 и e1 е важна за изборот на режимот на дозирање и особено за одредување на интервалот помеѓу дозите.
Клиренс (CI) - волумен на плазма или крв, целосно ослободен од J1C по единица време. Овој индикатор квантитативно ја карактеризира екскрецијата на лекот и се изразува во ml / min или l / h. Во рамките на линеарниот модел, клиренсот се пресметува со формулата:
Cl \u003d V d -k el \u003d D / AUC,
каде што C / - клиренс, V d - волумен на дистрибуција, K e1 - константна стапка на елиминација, D - доза, AUC - површина под кинетичката крива.
Вкупниот клиренс е збир на реналниот и хепаталниот клиренс (бидејќи овие органи служат како главни патишта за елиминација на лековите). (Другите начини на елиминација или екстрахепатален метаболизам обично не се земаат предвид при пресметување на вкупниот клиренс.)
Хепаталниот клиренс ја карактеризира биотрансформацијата на лековите во црниот дроб (метаболен клиренс) и екскреција со жолчката (билијарен клиренс).
Бубрежниот клиренс го одразува излачувањето на лекот во урината. На пример, реналниот клиренс на циметидин е приближно 600 ml/min, метаболниот клиренс е 200 ml/min, билијарниот клиренс е 10 ml/min, така што вкупниот клиренс е 810 ml/min.
Главните физиолошки фактори кои го одредуваат клиренсот се функционалната состојба на главните физиолошки системи на телото, волуменот на влезната крв и брзината на протокот на крв во органот. Хепаталниот клиренс зависи од брзината на хепаталниот проток на крв или функционалниот капацитет на метаболизирачките ензими. На пример, клиренсот на лидокаинот, кој интензивно се метаболизира од ензимите на црниот дроб, првенствено зависи од брзината на неговото доставување до црниот дроб (т.е. од волуменот на влезната крв и брзината на протокот на крв), затоа, на пример, кај конгестивно срце неуспех, тоа е намалено. Клиренсот на фенотијазините главно зависи од активноста на метаболизирачките ензими, затоа, кога се оштетени хепатоцитите, клиренсот на лековите од оваа група нагло се намалува, како резултат на што нивната концентрација во крвта значително се зголемува.
Рамнотежа (или стационарна) концентрација (C ss) - концентрацијата што се постигнува во состојба кога, во секој интервал помеѓу земањето последователни дози, количината на апсорбираниот лек е еднаква на количината што се елиминира [т.е. односно во стационарна (стабилна состојба), или рамнотежа, состојба]. Тоа е, ако лекот се администрира во константна доза во фиксни временски интервали, чие времетраење е помало од времето на елиминација, неговата концентрација во крвта се зголемува, а потоа флуктуира во рамките на просечната вредност помеѓу максималните и минималните вредности.
Кога ќе се постигне C ss, клиничкиот ефект на лековите се манифестира во целост. Колку е помала T 1/2 LS, толку побрзо ќе се достигне C и толку поизразени ќе бидат неговите флуктуации. На пример, T 1/2 од новокаинамид е 2-3 часа, а кога се администрира на секои 6 часа, неговиот C ss се карактеризира со широк опсег на вредности. Затоа, за да се спречат и да се намалат флуктуациите на C ss во крвта, се почести се дозираните форми со одложено ослободување на активната супстанција.
Во пракса, Cs на супстанцијата може да се пресмета од неговата концентрација во крвта по една инјекција:
c _ 1, 44 F D- T и 2 V d -t
каде што F е биорасположивост, D е дозата, T 1/2 е полуживот, V d е волуменот на дистрибуција, t е временскиот интервал помеѓу дозите.
Во клиничката пракса, фармакокинетските параметри се користат, особено, за пресметување на пропишаните дози на лекови.
За да се пресмета дозата на оптоварување потребна за да се постигне саканата ефективна концентрација на JIC во крвта, користете го волуменот на дистрибуција:
C, каде што D Haep - доза на оптоварување, V D - волумен на дистрибуција, C - концентрација на JIC во крвната плазма.
За да се пресмета дозата на одржување, односно дозата потребна за одржување на саканата концентрација на J1C во крвта, се користи вредноста на клиренсот:
Под ss, каде D nod - доза на одржување, C - вкупен клиренс, C m - концентрација на рамнотежа.
| Табела 1-1. Клиничко значење на главните фармакокинетски параметри |
Клиничкото значење на главните фармакокинетски параметри е дадено во Табела. 1-1.
Главните фармакокинетски процеси вклучуваат апсорпција, метаболизам (биотрансформација), дистрибуција и екскреција на JIC.
Апсорпција на лекови
Апсорпција (апсорпција) - процес на прием на лекови од местото на инјектирање во циркулаторниот и / или лимфниот систем. Апсорпцијата зависи од начинот на администрација, растворливоста на лекот во ткивата на местото на инјектирање и протокот на крв во овие ткива, дозирната форма и физичко-хемиските својства на лекот.
Стапката на развој, сериозноста и времетраењето на ефектот, а во некои случаи и природата на дејството на лекот, зависат од начинот на администрација на лекот. Постојат ентерални [преку гастроинтестиналниот тракт (ГИТ)] и парентерални (заобиколувајќи го ГИТ) начини на администрација, чија апсорпција се разликува (со интравенска и интраартериска администрација, лекот веднаш и целосно влегува во општата циркулација).
Орална апсорпција
Најчестиот и достапен пат на администрација на лекот е преку уста (орален).
Механизми за вшмукување
Кога се администрира ентерално, апсорпцијата се реализира преку пасивна дифузија, активен транспорт, филтрација низ порите и пиноцитоза (сл. 1-2). За време на апсорпцијата на лековите, обично преовладува еден од наведените механизми, во зависност од начинот на администрација и физичко-хемиските својства на лекот. Значи, во усната шуплина, стомакот,
Во дебелото црево и ректумот, како и од површината на кожата, апсорпцијата се јавува главно со пасивна дифузија и, во помала мера, со филтрација.
Пасивната дифузија е најчестиот механизам за апсорпција на лекот. Не бара трошење на енергија, количината на апсорбираната супстанција е директно пропорционална со градиентот на концентрацијата и коефициентот на дистрибуција во медиумот липидно-вода. Лековите растворливи во масти се апсорбираат побрзо од лековите растворливи во вода; не постои конкуренција за апсорпција помеѓу два JIC со сличен хемиски состав. Кога се апсорбира, лекот прво продира во течноста на површината на клеточната мембрана, потоа се раствора во нејзиниот липиден слој и на крајот продира во водната фаза на внатрешната страна на мембраната. Апсорпцијата на лекови зависи од неговите физичко-хемиски својства, особено од степенот на јонизација во луменот на гастроинтестиналниот тракт. Дифузијата е подложена на електролити кои се во недисоцирана состојба. Растворливоста и степенот на јонизација на лековите се одредуваат со pH вредноста на содржината на желудникот и цревата. Со намалување на рН, слабите киселини подобро се апсорбираат (во кисела средина се во помалку јонизирана состојба), а зголемувањето на рН ја олеснува апсорпцијата на слабите бази и ја одложува апсорпцијата на слабите киселини. Теоретски, киселините подобро се апсорбираат во желудникот (при ниска pH вредност на содржината на желудникот, тие се во помалку јонизирана состојба) отколку во цревата, меѓутоа, нивното кратко време на престој во желудникот и ограничената површина на апсорпција во споредба со цревата практично ја елиминира pH вредноста. Треба да се нагласи дека лековите добро се апсорбираат со пасивна дифузија не само во малите, туку и во големите и ректумот, што служи како основа за развој на многу JIC со одложено ослободување на активната супстанција, како и администрација на лекови по ректален пат.
Активниот транспорт вклучува потрошувачка на енергија за движење на лекот низ клеточната мембрана, често против градиентот на концентрацијата. Овој механизам е многу специфичен и карактеристичен за апсорпција на природни супстанции (на пример, амино киселини, шеќери и некои витамини), како и лекови кои се структурно слични на нив (на пример, метилдопа). Степенот на апсорпција на лекови зависи од дозата на лекот, бидејќи феноменот на "заситеност на протеините-носители" е можен.
Филтрација низ порите. Претходно, се сметаше дека само лекови со молекуларна тежина помала од 100 Da може да се апсорбираат по овој пат, но неодамнешните студии укажуваат на неговата поголема важност.
Пиноцитоза - апсорпција, која се состои во апсорпција на честички на супстанција од страна на клеточната мембрана. Овој механизам е од мало значење во апсорпцијата на лекот.
Фактори кои влијаат на апсорпцијата
Апсорпцијата на лековите зависи од физичко-хемиските својства на лекот и дозирната форма, состојбата на гастроинтестиналниот тракт на пациентот, интеракцијата на лекот со содржината на желудникот и цревата и параметрите на фармакокинетиката на лекот.
Физичко-хемиски својства на лекови и дозирна форма:
Времетраењето на разделувањето на таблетата или капсулата;
Време на растворање во содржината на желудникот и цревата;
Присуство на ексципиенси (средства за сушење) во таблета или капсула;
Стабилност во гастроинтестиналниот тракт;
Физички и хемиски својства на лековите (растворливост во масти, хидрофилност, pK a).
Состојбата на гастроинтестиналниот тракт на пациентот:
pH на содржината на гастроинтестиналниот тракт;
Стапката на празнење на желудникот;
Времето на минување на лековите низ тенкото црево;
Присуство на болести на гастроинтестиналниот тракт;
Интензитетот на снабдувањето со крв во гастроинтестиналниот тракт;
Ензимска активност.
Интеракција на лекови со содржината на желудникот и цревата:
Интеракција со други лекови;
Интеракција со храна.
Фармакокинетски карактеристики на лекот:
Метаболизам во цревниот ѕид;
Метаболизмот под влијание на цревната микрофлора.
Формата на ослободување на лекот може да ја одреди неговата растворливост и понатамошна апсорпција. Присуството на ексципиенси (средства за сушење), кои претходно се сметаа за инертни, исто така може да ја промени апсорпцијата на лекот. На пример, бентонит - компонента на некои грануларни форми на пара-аминосалицилна киселина - може да го адсорбира рифампицин и да ја наруши неговата апсорпција кога се користи во комбинација.
Стапката на празнење на желудникот ја одредува брзината со која лековите влегуваат во тенкото црево, каде што се апсорбираат повеќето лекови. Обично, лековите кои го забавуваат празнењето на желудникот придонесуваат за намалување на стапката на апсорпција на повеќето лекови. Сепак, апсорпцијата на некои лекови, како што се слабо растворливи или нерамномерно апсорбирани лекови, може да се зголеми кога гастричното празнење или подвижноста на тенкото црево се забавуваат.
Влошувањето на апсорпцијата на некои лекови може да биде резултат на синдром на инсуфициенција на апсорпција (малапсорпција), предизвикан од нарушување на апсорпцијата преку мукозната мембрана на тенкото црево на една или повеќе хранливи материи, проследено со нарушување на метаболичките процеси. Постојат примарни (наследни) и секундарни (стекнати) синдроми на малапсорпција. Ефектот на гастроинтестиналната патологија врз апсорпцијата на JIC е прикажан во Табела. 1-2.
Табела 1-2. Влијанието на болестите и патолошките состојби на гастроинтестиналниот тракт врз апсорпцијата на лековите
|
На апсорпцијата на лековите може да влијаат други лекови, како и храната (видете го поглавјето „Интеракции со лекови“).
Ефектот на лековите врз апсорпцијата на хранливи материи (нутриенти)
Многу лекови може да ја нарушат апсорпцијата на хранливи материи (протеини, масти, јаглени хидрати, витамини, микроелементи итн.) и да доведат до нивен недостаток со продолжена употреба (Табели 1-3).
Некои лекови (на пример, бигваниди, акарбоза) ја намалуваат апсорпцијата на јаглени хидрати. Бигванидите исто така го подобруваат искористувањето на гликозата во периферните ткива, ја инхибираат глуконеогенезата во црниот дроб и го намалуваат покаченото ниво на инсулин кај пациенти со дијабетес мелитус тип II и дебели пациенти. Акарбозата ги инхибира интестиналните α-глукозидази и го намалува ензимското распаѓање на ди
Табела 1-3. Ефектот на лековите врз апсорпцијата на хранливи материи (нутриенти)
|
олиго- и полисахариди до моносахариди, со што се намалува апсорпцијата на гликозата во цревата и постпрандијалната хипергликемија. Акарбозата ја намалува апсорпцијата на повеќето јаглехидрати, како што се скроб, малтоза, сахароза, додека самиот лек не се апсорбира.
Постојат лекови кои ја намалуваат апсорпцијата на мастите, како што е орлистат, специфичен инхибитор на гастроинтестиналните липази. Формира ковалентна врска со активното серинско место на гастричните и панкреасните липази. Неактивираниот ензим ја губи способноста да ги разградува мастите во исхраната во форма на триглицериди (ТГ). Неразделен ТГ не се апсорбира.
Системи за орална испорака на лекови со контролирано ослободување
Некои лекови со краток Т2 (на пример, прокаинамид) мора да се земаат во кратки интервали за да се одржи стабилна концентрација во крвта. Кога другите J1C се земаат орално (на пример, индометацин, карбамазепин), активната супстанција брзо се ослободува во гастроинтестиналниот тракт и, според тоа, неговата висока концентрација во плазмата брзо се постигнува, што може да предизвика несакани реакции на лекот. Главното решение за овие проблеми е развојот на дозирани форми со постојано ослободување на активната супстанција.
Основата на системот е полупропустлива мембрана која го опкружува осмотски активното јадро на лекот. Во секоја капсула се дупчат по една дупка со помош на ласерска технологија. Откако капсулата ќе влезе во гастроинтестиналниот тракт, водата од тенкото црево преку полупропустлива мембрана влегува во јадрото на капсулата, растворувајќи го лекот на неговата површина. Така, внатре во уредот се создава стабилен осмотски притисок, туркајќи го растворот на лекот надвор низ дупката. Стапката на испорака на лекот главно се контролира од големината на отворот. Стапката на ослободување останува константна додека содржината на капсулата целосно не се раствори, а потоа, како што се намалува концентрацијата на лековите во јадрото, постепено ќе се намалува. За прв пат, овој систем почна широко да се користи во продолжени дозирани форми на индометацин, потоа - (3-блокатори.
Развиени се различни системи за контролирано ослободување на лекови. Нивната цел е како што следува:
внесување на оптимална количина на лекови во телото;
обезбедување добра контрола на терапијата со лекови прифатлива за пациентот.
Развиени се системи за контролирано ослободување на хормонски контрацептиви (поткожни импланти), од кои се ослободува потребната количина на хормонот со релативно константна брзина во текот на неколку години.
Апсорпција од устата и носот
Букалната и сублингвалната употреба на лекови придонесуваат за нејзина брза апсорпција, додека не постои ефект на „прв премин“ (забележан при апсорпција на одреден број лекови од тенкото црево). Недостатоците на овие начини на администрација го вклучуваат непријатниот вкус на лекот и потребата да се чува во устата без џвакање или голтање. Сублингвално, традиционално се користат нитрати, но често се користат и други лекови, како што се каптоприл, пентазоцин. Со сублингвална употреба на бупренорфин и морфин, аналгетскиот ефект се развива побрзо отколку со орална администрација во иста доза.
Кривата ја покажува зависноста на концентрацијата на лекот во крвната плазма на време по администрацијата на лекот.
Максимална концентрација - ја карактеризира ефикасноста и безбедноста на лековите, неговата вредност не треба да оди подалеку од терапевтскиот опсег.
Кинетика од првиот ред - стапката на елиминација на лекот е пропорционална на неговата концентрација (колку е поголема концентрацијата, толку побрзо се излачува)
Кинетика на втората линија - стапката на елиминација не зависи од концентрацијата (НСАИЛ во висока жоза)
Потребна е контрола на концентрацијата на лекови:
Кога ефективноста на лековите е тешко да се процени клинички (превенција на епилепсија)
Кога е тешко да се проценат клиничките и негативните ефекти на истиот лек (дигоксин пропишан за аритмии може самиот да предизвика аритмии)
Ако лекот има потенцијално опасни несакани ефекти
Во случај на труење и предозирање
За метаболички или елиминациски нарушувања (ХББ)
144 – 147. Наведете ги главните фармакокинетски параметри. Вкупен клиренс: дефиниција, фактори кои влијаат на параметарот, значење за оптимизирање на фармакотерапијата.
Вкупниот клиренс е волуменот на плазмата или крвта што е целосно исчистен од лекот по единица време.
Волуменот на дистрибуција е хипотетички волумен на телесна течност за рамномерна распределба на целата администрирана доза на лекот во концентрација слична на концентрацијата во крвната плазма. Ако вредностите се високи, тогаш лекот продира што е можно повеќе во биолошките течности и ткива. Молекуларната тежина на лекот, неговата растворливост во вода, возраста, полот, бременоста влијаат на обемот на дистрибуција.
Полуживотот е времето потребно за да се намали концентрацијата на лекот во телото за половина.
Концентрацијата на рамнотежа е состојба кога внесот на лекот во телото е еднаков на неговата елиминација. За да се постигне тоа, потребни се приближно 5 полуживоти.
Биорасположивост - покажува кој дел (%) од лекот стигнува до системската циркулација.
Биоеквивалентноста е степенот на сличност на аналогот на лекот (генерички) со оригиналниот лек.
Метаболизам I фаза - промена во структурата на лекот преку негова оксидација, хидролиза итн. Насочени кон постигнување активност на лекови
Начини на администрација на лекови. Фактори кои влијаат на изборот на начини на администрација. Примери.
I. Ентерална администрација
Предности во едноставноста и практичноста. АБ се препишуваат пред јадење, бидејќи апсорпцијата на многу од нив зависи од храната. НСАИЛ после јадење, бидејќи ја иритираат гастричната слузница. Недостатоците се што апсорпцијата на многу лекови зависи од состојбата на гастроинтестиналниот тракт, некои лекови (инсулин) се уништуваат во желудникот, некои лекови (НСАИЛ) негативно влијаат на желудникот и цревата.
2. Сублингвална
Дејството на лекот започнува брзо. Стапката на апсорпција не зависи од внесот на храна. Пример е нитроглицеринот.
3. Ректален
Се користи за лекови со висок метаболизам. Доделете лекови кои ја иритираат гастричната слузница (НСАИЛ).
II. парентерална администрација
1. Интраваскуларна (обично IV)
Обезбедува брзо создавање на висока концентрација. На овој начин, можно е да се препишат лекови кои се разградуваат во гастроинтестиналниот тракт (инсулин), го иритираат гастроинтестиналниот тракт или не се апсорбираат во него (аминогликозиди). Недостатоците вклучуваат различни технички тешкотии, ризик од развој на инфекции на местото на инјектирање.
2. Интрамускулна администрација
Апсорпцијата во крвта трае 10-30 минути. Нема фундаментална предност
3. Поткожно
Можете да внесете инсулин или хепарин.
4. Вдишување
Препарати за третман на бели дробови и бронхии
5. Ендотрахеална
во пракса за интензивна нега.
Апсорпција на лекови: дефиниција, механизми. Фактори кои влијаат на апсорпцијата при парентерална администрација на лекови. Примери.
Апсорпција (апсорпција) е процес на влегување на лекот од местото на инјектирање во циркулаторниот и/или лимфниот систем. Лековите се способни да ги надминат клеточните мембрани без да го нарушат нивниот интегритет користејќи голем број механизми: пасивна дифузија, активен транспорт, филтрација, пиноцитоза.
Растворливоста, хемиската структура и молекуларната тежина на лековите се важни за апсорпцијата на лековите во организмот. Растворливоста во вода се зголемува во присуство на група на алкохол во лекот. Стапката на апсорпција на лекови по инјектирање / m зависи и од интензитетот на циркулацијата на крвта на местото на инјектирање.
Фактори кои влијаат на апсорпцијата на лековите кога се земаат орално. Примери.
Гастроинтестинална подвижност. pH на содржината на желудникот.
Јадење. На пример, апсорпцијата на пеницилините после оброк се забавува, додека апсорпцијата на метопролол, напротив, се забрзува.
Дозирна форма. Растворите, суспензиите, капсулите, едноставните таблети подобро се апсорбираат.
дистрибуција на лекови во телото. Фактори кои влијаат на дистрибуцијата. Примери.
Растворливост во липиди
Степен на врзување за плазма протеините
Интензитетот на регионалниот проток на крв
Присуство на биолошки бариери (хематоенфалична бариера, хистохематска, плазма мембрани, капиларен ѕид)
Врзување на лекови со протеините во крвта. Фактори кои влијаат на врзувањето. Примери.
Протеини: албумини, липопроетини, киселински а-гликопротеин, y-глобулини.
Постара возраст, висок внес на масти, болести на бубрезите и црниот дроб.
Метаболизам на лекови. Реакции на биотрансформација. Фактори кои влијаат на метаболизмот. Примери.
Биолошката улога на овој процес е да создаде супстрат погоден за понатамошна употреба или да го забрза излачувањето од телото.
Метаболизам I фаза - промена во структурата на лекот преку негова оксидација, редукција или хидролиза итн. Насочени кон постигнување активност на лекови
Метаболизам II фаза - врзување на молекулите на лекот. На пример, метилација, ацетилација. Насочено кон отстранување на лекови.
На биотрансформацијата влијаат: возраст, пол, исхрана, истовремени болести, фактори на животната средина. Најзначајните органи за биотрансформација се црниот дроб и цревата.
Пресистемска елиминација на лекови. Примери, вредност за оптимизирање на фармакотерапијата.
Тоа се процесите на биотрансформација пред влегувањето на лековите во системската циркулација. Ако, како резултат на активниот метаболизам на првиот премин, се формираат супстанции со помала фармаколошка активност од оригиналниот лек, тогаш се претпочита парентерална администрација.
Пример за лек со висок метаболизам на првиот премин е нитроглицеринот, кој е активен кога се зема сублингвално и интравенозно, но целосно го губи својот ефект кога се зема орално.
Екскреција на лекови од телото: главни начини, механизми. Фактори кои влијаат на излачувањето на лекови од бубрезите. Примери, вредност за оптимизирање на фармакотерапијата.
Повеќето лекови се излачуваат од телото преку бубрезите, во помала мера - од белите дробови преку потните жлезди, плунковните жлезди, со мајчиното млеко и црниот дроб.
Излачувањето на лековите се јавува преку: гломеруларна филтрација, пасивна реапсорпција во тубулите.
Фармаколошки ефекти на лековите. Концептот на афинитет. Агонисти, антагонисти, делумни агонисти на рецептори, антагонисти со сопствена активност. Лекови кои имаат неспецифичен, специфичен, селективен ефект. Примери.
1. Физиолошки ефекти - промени во крвниот притисок, отчукувањата на срцето.
2. Биохемиски - зголемено ниво на ензими во крвта
Афинитет - силата на врзувањето на супстанцијата со рецепторите.
Внатрешна активност - способност на супстанцијата по нивната интеракција со рецепторите да предизвика физиолошки или биохемиски реакции што одговараат на функционалното значење на овие рецептори.
Агонистите се супстанции кои имаат и афинитет и внатрешна активност. Лековите со изразена внатрешна активност се целосни агонисти, а помалку изразената активност се делумни агонисти.
Антагонистите се супстанции кои имаат афинитет и немаат внатрешна активност.
Лекови кои обезбедуваат неспецифичнидејството предизвикува широк спектар на фармаколошки ефекти. Оваа група вклучува, на пример, витамини, гликоза, амино киселини. Тие имаат широк опсег на употреба.
Ако лекот делува како агонист или антагонист на рецепторите на одредени системи, тогаш неговото дејство се нарекува специфично.
Селективноста се манифестира во случај лековите да ја променат активноста на една од компонентите на системите. На пример, пропранололот ги блокира сите Б-адренергични рецептори, додека атенололот го блокира само Б1.
157. Минимална терапевтска концентрација, терапевтски опсег, терапевтска ширина, просечна терапевтска концентрација, терапевтски индекс на лекот: дефиниции, значење за оптимизирање на фармакотерапијата.
Минималната терапевтска концентрација е концентрацијата на лекот во крвта, што предизвикува ефект еднаков на 50% од максимумот.
Терапевтски опсег - опсегот на концентрации од минималниот терапевтски до предизвикување на појавата на првите знаци на несакани ефекти.
Терапевтска ширина - односот на горната граница на терапевтскиот опсег до долниот
Просечната терапевтска концентрација е средна концентрација на терапевтскиот опсег.
Терапевтскиот индекс е индикатор кој го одразува односот на просечната смртоносна доза со просечната терапевтска доза.
Детали
Општа фармакологија. Фармакокинетика
Фармакокинетика- дел од фармакологијата посветен на проучување на кинетичките модели на дистрибуција на лековити супстанции. Го проучува ослободувањето на лековити супстанции, апсорпцијата, дистрибуцијата, таложењето, трансформацијата и ослободувањето на лековитите супстанции.
Начини на администрација на лекови
Стапката на развој на ефектот, неговата сериозност и времетраење зависат од начинот на администрација. Во некои случаи, начинот на администрација ја одредува природата на дејството на супстанциите.
Разликувајте:
1) ентерални начини на администрација (преку дигестивниот тракт)
Со овие начини на администрација, супстанциите добро се апсорбираат, главно со пасивна дифузија низ мембраната. Затоа, липофилните неполарни соединенија добро се апсорбираат, а хидрофилните поларни соединенија слабо.
Под јазикот (сублингвално)
Апсорпцијата се случува многу брзо, супстанциите влегуваат во крвотокот, заобиколувајќи го црниот дроб. Сепак, површината за вшмукување е мала и само високо активните супстанции кои се администрираат во мали дози можат да се администрираат на овој начин.
Пример: Нитроглицерин таблети кои содржат 0,0005 g нитроглицерин. Дејството се јавува за 1-2 минути.
Преку уста (per os)
Лековитите супстанции едноставно се голтаат. Апсорпцијата се јавува делумно од желудникот, но во најголем дел од тенкото црево (ова е олеснето со големата апсорптивна површина на цревата и неговото интензивно снабдување со крв). Главниот механизам на апсорпција во цревата е пасивната дифузија. Апсорпцијата од тенкото црево е релативно бавна. Тоа зависи од интестиналниот мотилитет, pH вредноста, количината и квалитетот на цревната содржина.
Од тенкото црево, супстанцијата влегува во црниот дроб преку системот на порталната вена на црниот дроб и дури потоа во општата циркулација.
Апсорпцијата на супстанции се регулира и со посебен мембрански транспортер - P-гликопротеин. Го промовира излачувањето на супстанции во цревниот лумен и ја спречува нивната апсорпција. Познати инхибитори на оваа супстанца се циклоспорин А, кинидин, верапамил, итракназол итн.
Треба да се запомни дека некои лекови не се препорачува да се администрираат орално, бидејќи тие се уништуваат во гастроинтестиналниот тракт со дејство на гастричниот сок и ензими. Во овој случај (или ако лекот има иритирачки ефект врз гастричната слузница), се препишува во капсули или дражеи, кои се раствораат само во тенкото црево.
Ректално (по ректум)
Значителен дел од супстанцијата (околу 50%) влегува во крвотокот, заобиколувајќи го црниот дроб. Покрај тоа, со овој начин на администрација, супстанцијата не е изложена на гастроинтестинални ензими. Апсорпцијата се јавува со едноставна дифузија. Ректалните супстанции се препишуваат во форма на супозитории или клизма.
Медицинските супстанции кои имаат структура на протеини, масти и полисахариди не се апсорбираат во дебелото црево.
Сличен начин на администрација се користи и за локална изложеност.
2) парентерални начини на администрација
Воведување на супстанции заобиколувајќи го дигестивниот тракт.
Поткожно
Супстанциите можат да се апсорбираат со пасивна дифузија и филтрација низ меѓуклеточните простори. Со оваа орбаза, под кожата може да се инјектираат и липофилни неполарни и хидрофилни поларни супстанции.
Обично растворите на лековити супстанции се администрираат субкутано. Понекогаш - маслени раствори или суспензии.
Интрамускулно
Супстанциите се апсорбираат на ист начин како и при субкутана администрација, но побрзо, бидејќи васкуларизацијата на скелетните мускули е поизразена во споредба со поткожното масно ткиво.
Хипертонични раствори, иритирачки супстанции не треба да се инјектираат во мускулите.
Во исто време, маслени раствори, суспензии се инјектираат во мускулите со цел да се создаде депо на лекот, во кое лекот може долго време да се апсорбира во крвта.
Интравенски
Лековитата супстанција веднаш влегува во крвотокот, па нејзиното дејство се развива многу брзо - за 1-2 минути. За да не се создаде превисока концентрација на супстанцијата во крвта, таа обично се разредува во 10-20 ml изотоничен раствор на натриум хлорид и полека се инјектира во текот на неколку минути.
Маслените раствори не треба да се инјектираат во вена, суспензии поради ризик од блокада на крвните садови!
Интра-артериски
Ви овозможува да создадете висока концентрација на супстанцијата во областа која се снабдува со крв од оваа артерија. На овој начин понекогаш се администрираат антиканцерогени лекови. За да се намали општиот токсичен ефект, одливот на крв може вештачки да се попречи со нанесување на турникет.
интрастернална
Обично се користи кога техничката неможност за интравенска администрација. Лекот се инјектира во сунѓерестата супстанција на градната коска. Методот се користи за деца и постари лица.
интраперитонеална
Ретко се користи, обично во операции. Дејството доаѓа многу брзо, бидејќи повеќето лекови добро се апсорбираат преку листовите на перитонеумот.
Вдишување
Администрација на лекови со вдишување. Така се внесуваат гасовити материи, пареи од испарливи течности, аеросоли.
Белите дробови се добро снабдени со крв, па апсорпцијата се случува многу брзо.
трансдермално
Ако ви треба долгорочно дејство на високолипофилни лекови кои лесно продираат низ недопрена кожа.
интраназално
За воведување во носната шуплина во форма на капки или спреј, врз основа на локално или ресорптивно дејство.
Пенетрација на лекови преку мембраната. Липофилни неполарни супстанции. Хидрофилни поларни супстанции.
Главните начини на пенетрација се пасивна дифузија, активен транспорт, олеснета дифузија и пиноцитоза.
Плазматската мембрана главно се состои од липиди, што значи дека само липофилните неполарни супстанции можат да навлезат низ мембраната со пасивна дифузија. Напротив, хидрофилните поларни супстанции (ХПВ) практично не навлегуваат во мембраната на овој начин.
Многу лековити супстанции се слаби електролити. Во раствор, некои од овие супстанции се во нејонизирана форма, т.е. во неполарна, а дел - во форма на јони кои носат електрични полнежи.
Со пасивна дифузија, нејонизираниот дел од слабиот електролит продира во мембраната
За да се оцени јонизацијата, се користи вредноста pK a - негативниот логаритам на константата на јонизација. Нумерички, pK a е еднаква на рН при која се јонизираат половина од молекулите на соединението.
За да се одреди степенот на јонизација, се користи формулата Хендерсон-Хаселбах:
pH = pKa+ - за бази
Јонизацијата на базите се јавува со нивната протонација
Степенот на јонизација се одредува на следниов начин
pH \u003d pK a + - за киселини
Јонизацијата на киселините се јавува со нивна протонација.
ВКЛУЧЕНО \u003d H + + A -
За ацетилсалицилна киселина pKa = 3,5. При pH = 4,5:
Затоа, при pH = 4,5, ацетилсалицилната киселина ќе биде речиси целосно дисоцирана.
Механизми на апсорпција
Лековите можат да влезат во клетката со:
пасивна дифузија
Во мембраната има аквапорини низ кои водата влегува во клетката и може да помине со пасивна дифузија по градиентот на концентрацијата хидрофилни поларни супстанции со многу мали молекуларни големини растворени во вода (овие аквапорини се многу тесни). Сепак, овој тип на влегување на лекот во клетката е многу редок, бидејќи големината на повеќето молекули на лекот го надминува дијаметарот на аквапорините.
Исто така, липофилните неполарни супстанции продираат со едноставна дифузија.
активен транспорт
Транспорт на хидрофилен поларен лек преку мембрана против градиент на концентрација со помош на специјален носач. Таквиот транспорт е селективен, заситен и бара енергија.
Лекот кој има афинитет за транспортен протеин се врзува за местата за врзување на овој транспортер на едната страна од мембраната, потоа доаѓа до конформациска промена на транспортерот и на крајот супстанцијата се ослободува од другата страна на мембраната.
Олесната дифузија
Транспорт на хидрофилна поларна супстанција преку мембраната со посебен транспортен систем по градиент на концентрација, без потрошувачка на енергија.
Пиноцитоза
Инвагинации на клеточната мембрана кои ги опкружуваат молекулите на супстанцијата и формираат везикули кои минуваат низ цитоплазмата на клетката и ја ослободуваат супстанцијата од другата страна на клетката.
Филтрација
низ порите на мембраните.
Исто така е важно филтрација на лекови низ меѓуклеточните простори.
Филтрацијата на ХПВ низ меѓуклеточните простори е важна за апсорпција, дистрибуција и екскреција и зависи од:
а) големината на меѓуклеточните простори
б) големината на молекулите на супстанциите
1) низ празнините помеѓу ендотелните клетки во капиларите на бубрежните гломерули, повеќето лекови во крвната плазма лесно минуваат со филтрација, доколку не се поврзани со плазма протеините.
2) во капиларите и венулите на поткожното масно ткиво, скелетните мускули, празнините помеѓу ендотелните клетки се доволни за премин на повеќето лекови. Затоа, кога се инјектираат под кожата или во мускулите, добро се апсорбираат и липофилните неполарни супстанции (со пасивна дифузија во липидната фаза) и хидрофилните поларни супстанции (со филтрација и пасивна дифузија во водната фаза низ празнините помеѓу ендотелните клетки). и продира во крвта.
3) кога ХПВ се внесува во крвта, супстанциите брзо продираат во повеќето ткива преку празнините помеѓу капиларните ендотелиоцити. Исклучок се супстанциите за кои има активни транспортни системи (антипаркинсоновиот лек левадопа) и ткива одвоени од крвта со хистохематолошки бариери. Хидрофилните поларни супстанции можат да навлезат во таквите бариери само на некои места каде што бариерата е слабо изразена (во областа пострема на продолжениот мозок, ХПВ продира во зоната на активирањето на центарот за повраќање).
Липофилните неполарни супстанции лесно продираат во централниот нервен систем преку крвно-мозочната бариера со пасивна дифузија.
4) Во епителот на гастроинтестиналниот тракт, меѓуклеточните простори се мали, така што ХПВ слабо се апсорбира во него. Така, хидрофилната поларна супстанција неостигмин се препишува под кожата во доза од 0,0005 g, а за да се добие сличен ефект кога се администрира орално, потребна е доза од 0,015 g.
Липофилните неполарни супстанции лесно се апсорбираат во гастроинтестиналниот тракт со пасивна дифузија.
Биорасположивост. Пресистемска елиминација.
Поради фактот што системското дејство на супстанцијата се развива само кога таа влегува во крвотокот, од каде што влегува во ткивата, предложен е терминот „биорасположивост“.
Во црниот дроб, многу супстанции се подложени на биотрансформација. Делумно, супстанцијата може да се излачи во цревата со жолчката. Затоа само дел од инјектираната супстанца може да влезе во крвта, остатокот е изложен елиминација при првиот премин низ црниот дроб.
Елиминација– биотрансформација + екскреција
Покрај тоа, лековите може да не се апсорбираат целосно во цревата, да се метаболизираат во цревниот ѕид и делумно да се излачуваат од него. Сето ова, заедно со елиминација при првиот премин низ црниот дроб, се нарекува прва елиминација.
Биорасположивост- количината на непроменета супстанција што влегла во општата циркулација, како процент од внесената количина.
Како по правило, референтните книги укажуваат на вредностите на биорасположивоста кога се администрираат орално. На пример, биорасположивоста на пропранололот е 30%. Ова значи дека кога се администрира орално во доза од 0,01 (10 mg), само 0,003 (3 mg) непроменет пропранолол влегува во крвотокот.
За да се одреди биорасположивоста, лекот се инјектира во вена (со интравенски пат на администрација, биорасположивоста на супстанцијата е 100%). Во одредени временски интервали се одредуваат концентрациите на супстанцијата во крвната плазма, потоа се исцртува крива на промената на концентрацијата на супстанцијата со текот на времето. Потоа истата доза на супстанцијата се администрира орално, се одредува концентрацијата на супстанцијата во крвта и се гради и крива. Измерете ја површината под кривините - AUC. Биорасположивост - F - се дефинира како однос на AUC кога се администрира орално до AUC кога се администрира интравенски и е индициран како процент.
Биоеквивалентност
Со иста биорасположивост на две супстанции, стапката на нивното влегување во општата циркулација може да биде различна! Според тоа, следново ќе биде различно:
Време е да се постигне максимална концентрација
Максимална концентрација во плазмата
Големината на фармаколошкиот ефект
Затоа се воведува концептот на биоеквивалентност.
Биоеквивалентност - значи слична биорасположивост, врвно дејство, природа и големина на фармаколошкиот ефект.
Дистрибуција на лековити супстанции.
Кога се ослободуваат во крвотокот, липофилните супстанции, по правило, се распределуваат релативно рамномерно во телото, додека хидрофилните поларни супстанции се нерамномерно распоредени.
Значително влијание врз природата на дистрибуцијата на супстанции имаат биолошките бариери со кои се среќаваат на нивниот пат: капиларни ѕидови, клеточни и плазма мембрани, крвно-мозочни и плацентарни бариери (соодветно е да се види делот „Филтрација низ меѓуклеточните простори ").
Ендотелот на капиларите на мозокот нема пори, практично нема пиноцитоза. Астроглија, исто така, игра улога, која ја зголемува јачината на бариерата.
Хематоофталмична бариера
Спречува пенетрација на хидрофилни поларни материи од крвта во ткивото на окото.
Плацентарна
Спречува пенетрација на хидрофилни поларни материи од телото на мајката во телото на фетусот.
За да се карактеризира дистрибуцијата на лековитата супстанција во системот на фармакокинетски модел со една комора (телото е конвенционално претставено како единствен простор исполнет со течност. Кога се администрира, супстанцијата на лекот се распределува моментално и рамномерно) користејќи таков индикатор како што е привиден волумен на дистрибуција - V г
Привиден волумен на дистрибуцијаго одразува проценетиот волумен на течност во која се дистрибуира супстанцијата.
Ако за медицинска супстанција V d \u003d 3 l (волумен на крвна плазма), тогаш тоа значи дека супстанцијата е во крвната плазма, не продира во крвните клетки и не го напушта крвотокот. Можеби ова е супстанција со висока молекуларна тежина (V d за хепарин = 4 l).
V d \u003d 15 l значи дека супстанцијата е во крвната плазма (3 l), во меѓуклеточната течност (12 l) и не продира во ткивните клетки. Веројатно се работи за хидрофилна поларна супстанција.
V d \u003d 400 - 600 - 1000l значи дека супстанцијата се депонира во периферните ткива и нејзината концентрација во крвта е мала. На пример, за имипрамин - трицикличен антидепресив - V d \u003d 23 l / kg, односно приближно 1600 l. Тоа значи дека концентрацијата на имипрамин во крвта е многу ниска и во случај на труење со имипрамин, хемодијализата е неефикасна.
Депозит
За време на дистрибуцијата на лековитата супстанција во телото, дел може да се задржи (тапонира) во различни ткива. Од депото, супстанцијата се ослободува во крвта и има фармаколошко дејство.
1) Липофилните материи можат да се таложат во масното ткиво. Анестетичкиот лек тиопентал-натриум предизвикува анестезија во траење од 15-20 минути, бидејќи 90% од тиопентал-натриумот се депонира во масното ткиво. По прекинот на анестезијата, пост-анестетичкиот сон се јавува 2-3 часа поради ослободување на натриум тиопентал.
2) Тетрациклините се депонираат во коскеното ткиво долго време. Затоа, не се препишува за деца под 8-годишна возраст, бидејќи може да го наруши развојот на коските.
3) Таложење поврзано со крвната плазма. Во комбинација со плазма протеините, супстанциите не покажуваат фармаколошка активност.
Биотрансформација
Само високохидрофилни јонизирани соединенија, средства за инхалациона анестезија, се ослободуваат непроменети.
Биотрансформацијата на повеќето супстанции се случува во црниот дроб, каде што обично се создаваат високи концентрации на супстанции. Покрај тоа, биотрансформацијата може да се случи во белите дробови, бубрезите, цревниот ѕид, кожата итн.
Разликувајте два главни типабиотрансформации:
1) метаболичка трансформација
Трансформација на супстанции преку оксидација, редукција и хидролиза. Оксидацијата се јавува главно поради микрозомални оксидази со мешано дејство со учество на NADP, кислород и цитохром P-450. Реставрацијата се јавува под влијание на системот на нитро- и азоредуктази итн. Тие обично хидролизираат естерази, карбоксилестерази, амидази, фосфатази итн.
Метаболитите обично се помалку активни од матичните супстанции, но понекогаш поактивни од нив. На пример: еналаприл се метаболизира во енаприлат, кој има изразен хипотензивен ефект. Сепак, слабо се апсорбира во гастроинтестиналниот тракт, па затоа се обидуваат да се администрираат интравенски.
Метаболитите може да бидат потоксични од матичните супстанции. Метаболитот на парацетамол, N-ацетил-пара-бензохинон имин, предизвикува некроза на црниот дроб во случај на предозирање.
2) конјугација
Биосинтетички процес придружен со додавање на голем број хемиски групи или молекули на ендогени соединенија на медицинска супстанција или нејзините метаболити.
Процесите одат или еден по друг, или продолжуваат одделно!
Исто така има:
-специфична биотрансформација
Еден ензим делува на едно или повеќе соединенија, додека покажува висока активност на супстратот. Пример: метил алкохолот се оксидира со алкохол дехидрогеназа со формирање на формалдехид и мравја киселина. Етил алкохолот исто така се оксидира со аклоголд дехидрогеназа, но афинитетот на етанолот за ензимот е многу поголем од оној на метанолот. Затоа, етанолот може да ја забави биотрансформацијата на метанолот и да ја намали неговата токсичност.
- неспецифична биотрансформација
Под влијание на микрозомалните ензими на црниот дроб (главно оксидази со мешана функција) локализирани во мазните површини на ендоплазматскиот ретикулум на клетките на црниот дроб.
Како резултат на биотрансформација, липофилните ненаполнети супстанции обично се претвораат во хидрофилни наелектризирани супстанции, затоа, тие лесно се излачуваат од телото.
Повлекување (екскреција)
Медицинските супстанции, метаболити и конјугати, главно се излачуваат во урината и жолчката.
-со урина
Во бубрезите, соединенијата со мала молекуларна тежина растворени во плазмата (не се поврзани со протеини) се филтрираат низ мембраните на капиларите на гломерулите и капсулите.
Исто така, активното лачење на супстанции во проксималната тубула со учество на транспортните системи игра активна улога. На овој начин се ослободуваат органски киселини, салицилати, пеницилини.
Супстанциите можат да го забават излачувањето едни на други.
Липофилните ненаполнети супстанции се реапсорбираат со пасивна дифузија. Хидрофилните поларни не се реапсорбираат и се излачуваат во урината.
pH е многу важна. За забрзано отстранување на киселинските соединенија, реакцијата на урината треба да се смени на алкалната страна, а за отстранување на базите - на киселата страна.
- со жолчката
Така се излачуваат тетрациклините, пеницилините, колхицинот итн.. Овие лекови значително се излачуваат во жолчката, потоа делумно се излачуваат со измет или се реапсорбираат ( цревни-рециклирање на црниот дроб).
- со тајните на различните жлезди
Посебно внимание треба да се посвети на фактот дека за време на лактацијата, млечните жлезди лачат многу супстанции што ги прима доичката мајка.
Елиминација
Биотрансформација + екскреција
За да се измери процесот, се користат голем број параметри: константа на стапката на елиминација (K elim), полуживот (t 1/2), вкупен клиренс (Cl T).
Константа на стапка на елиминација - K elim- ја одразува брзината на отстранување на супстанцијата од телото.
Полуживот на елиминација - t 1/2- го одразува времето потребно за намалување на концентрацијата на супстанцијата во плазмата за 50%
Пример: Супстанцијата А се инјектира во вена во доза од 10 mg. Константа на стапката на елиминација = 0,1/ч По еден час, 9 mg ќе остане во плазмата, по два часа - 8,1 mg.
Клиренс - Cl T- количината на крвна плазма исчистена од супстанција по единица време.
Има бубрежен, хепатален и тотален клиренс.
При константна концентрација на супстанција во крвната плазма, бубрежниот клиренс - Cl r се одредува на следниов начин:
Cl \u003d (V u x C u) / C p [ml / min]
Каде што C u и C p се концентрацијата на супстанцијата во урината и крвната плазма, соодветно.
V u - стапката на мокрење.
Општ клиренс Cl T се одредува со формулата: Cl T = V d x K el
Вкупниот клиренс покажува кој дел од волуменот на дистрибуција се ослободува од супстанцијата по единица време.
МОКСИФЛОКСАЦИН
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетските својства на моксифлоксацин се детално проучени и опишани во голем број публикации од Stass H.H. со коавтори (1996-2001). Фармакокинетиката на моксифлоксацин е разгледана во голем број прегледи.
Вшмукување. Концентрации во крвта
Моксифлоксацин добро се апсорбира од гастроинтестиналниот тракт. По земање на лекот орално во доза од 400 mg, максималните концентрации во плазмата (1,6 - 3,8 mg / l, во просек - 2,5 mg / l) се постигнуваат по 0,5 - 6 часа (во просек по 2 часа). По орална администрација, 86% од земената доза се апсорбира. Кинетиката на плазматските концентрации на моксифлоксацин по орална администрација е прикажана на сл. 9, и фармакокинетските параметри - во табела. 29.
Ориз. 9.
Плазматските концентрации на моксифлоксацин кај здрави индивидуи по единечна орална (V) или интравенска инфузија () 400 mg
По единечна доза на моксифлоксацин во дози од 50, 100, 200, 400, 600 или 800 mg, максималните концентрации во плазмата и AUC се зголемија пропорционално на земената доза и беа одредени по 0,75-3 часа, без оглед на дозата; други фармакокинетски параметри на моксифлоксацин (Т) / 2, вкупен и бубрежен клиренс, волумен на дистрибуција) не зависеле од дозата (Табела 30). Фармакокинетиката на моксифлоксацин е линеарна по единечна доза од 50 до 800 mg.
Апсолутната биорасположивост на моксифлоксацин по орална администрација е речиси целосна (86-89%) и не зависи од дозата: кога се зема 100 mg е 92%, кога се зема 400 mg - 86%.
Табела 29
Фармакокинетски параметри на моксифлоксацин (геометриски средства) кај 12 здрави млади луѓе по единечна орална или интравенска 1-часовна инфузија од 400 mg / 57, изменета]
Ознаки:
C max - максимални концентрации во плазмата;
T max - време за постигнување максимални концентрации во плазмата;
Т 1/2 - време за намалување на плазматските концентрации за 2 пати;
МРТ - средно време на задржување;
AUC - област под фармакокинетската крива.
Табела 30
Фармакокинетски параметри на моксифлоксацин по единечна орална или интравенска администрација
Начин на примена, лоза (мг) | C max, mg/l | Т макс, ч | Т л /2, ч | AUC, mg x h/l | Во ред, ml / min / kg | Компјутер, ml / min / kg | RR, l/kg |
||
Голтање |
|||||||||
Интравенска администрација |
|||||||||
Ознаки:
C max - максимална концентрација во крвта;
T max - време да се достигне C max;
Т 1/2 - период на полуживот;
МРТ - време на задржување;
Во ред - вкупно дозвола;
PC - ренален клиренс;
ВМ - екскреција со урина;
RR - волумен на дистрибуција.
* На крајот од интравенска инфузија.
Земањето висококалоричен појадок со маснотии предизвикува забавување на апсорпцијата на моксифлоксацин (сл. 10): C max се намалува за околу 16% (од 1,22 на 1,04 mg / l), а T max - се продолжува (од 1,4 - 1,5 до 3,5 - 3,6 часа), но вредноста на биорасположивоста не се менува. Јогуртот има мало влијание врз апсорпцијата на моксифлоксацин: релативна биорасположивост (апсорпција по земањето јогурт во споредба со апсорпцијата на празен стомак) кога се проценува AUC е 85%, а кога се споредува C max - 85%; T max при земање јогурт се продолжува од 0,88 на 2,75 часа.
Ориз. десет.
Ефект на висококалорична храна со висока содржина на масти врз апсорпцијата на моксифлоксацин 163]
По повторна употреба на моксифлоксацин, стационарни концентрации во плазмата се создадени во рок од 2-3 дена.
По многу денови (5-10 дена) користење на моксифлоксацин во различни дози, не е забележана акумулација на лекот во крвта. По 5-10 дена од употребата на моксифлоксацин во дози од 400 и 600 mg еднаш на ден, постои тенденција за зголемување на Cmax или AUC. По повторна употреба на моксифлоксацин 400 mg 1 пат на ден, индикаторот AUC се зголеми во некои случаи за 31%, а по апликација од 600 mg 1 пат на ден - за 20%; при примена на 100 или 200 mg 2 пати на ден, индикаторот AUC не се промени значително. Овие податоци укажуваат на отсуство на клинички значајна акумулација на лекот во плазмата во различни начини на орална администрација на лекот (Табела 31).
По единечна 30-минутна интравенска инфузија на моксифлоксацин во дози од 100, 200 и 400 mg, концентрациите во плазмата беа создадени пропорционално на администрираната доза. Концентрациите на лекот во плазмата се намалуваат линеарно без оглед на дозата. Кинетиката на плазматските концентрации на моксифлоксацин е добро опишана со модел со три комори: брзо почетно намалување на концентрациите (T 1/2 во алфа фазата од околу 10-15 минути) проследено со двофазно намалување на концентрациите (T 1/2 во бета фаза од околу 4-5 часа, во гама фаза - околу 20 часа). Повеќето фармакокинетски параметри на моксифлоксацин (Т 1/2, волумен на дистрибуција, вкупен и бубрежен клиренс и некои други) не зависеле од администрираната доза.
Табела 31
Фармакокинетски параметри на моксифлоксацин кај здрави луѓе по повторена орална администрација во различни дози
|
Режим на дозирање, mg |
Време за учење |
C max, mg/l |
Т макс, ч |
C min, mg/l |
AUC, mg x h/l |
Ренален клиренс, l/h |
|
100 (2 пати на ден) |
1-ва доза |
|||||
|
200 (2 пати на ден) |
1-ва доза |
|||||
|
400 (еднаш дневно) |
1-ва доза |
|||||
|
400 (еднаш дневно) |
1-ва доза |
|||||
|
400 (еднаш дневно) |
1-ва доза |
|||||
|
600 (еднаш дневно) |
1-ва доза |
Ознаки: Видете ја картичката. 29;
C min - минималната забележлива концентрација во крвта.
По интравенска администрација на 400 mg Cmax на моксифлоксацин во крвта на здрави луѓе во просек изнесува 4,48 mg / l, AUC - 34 MHz / l, стационарен волумен на дистрибуција - 1,9 l / kg, Т 1/2 - 11,9 ч, вкупен клиренс 11,8 l/h. По интравенска администрација, максималните плазма концентрации на моксифлоксацин беа повисоки (за 31%) отколку по орална администрација, а вредноста на AUC за двата методи на апликација беше иста.
Дистрибуција
Моксифлоксацин се врзува за серумските протеини (главно албумин) за 39%, додека количината на врзување не зависи од плазматската концентрација на лекот во опсег од 0,07 - 3,3 mg / l (Табела 32); соодветно, слободната (фракција која не е врзана за протеини) е околу 60%.
Брзото намалување на плазматските концентрации на моксифлоксацин по завршувањето на интравенската инфузија укажува на неговата брза дистрибуција во телото. Високиот показател за обемот на дистрибуција на лекот (видете табели 29, 30) укажува на неговата добра пенетрација во органите, ткивата и клетките.
Моксифлоксацин по единечна орална или интравенска инјекција од 400 mg брзо продира во интерстицијалната течност: по интравенска администрација, C max во интерстицијалната течност во поткожното ткиво беше 0,47 mg/l, во мускулното ткиво - 0,62 mg/l; вредноста на Т 1/2 во интерстицијалната течност и во плазмата беше иста и беше приближно 14 часа.По 24 часа, концентрациите на лекот во интерстицијалната течност беа приближно 2 пати повисоки отколку во плазмата.
Табела 32
Врзување (%) на моксифлоксацин и неговите метаболити за протеините на човечката плазма
* Дадени се податоците за две определби.
Моксифлоксацин брзо продира во воспалителната течност на кожниот блистер добиен со нанесување на кантаридин фластер на кожата. По орална администрација на 400 mg од лекот, максималните концентрации во течноста од блистер (2,8 mg/l) беа пониски отколку во плазмата (4,9 mg/l) и беа постигнати подоцна (T max 3,1 и 1 час, соодветно); Т 1/2 во течноста од блистер беше малку повисок (10 часа) отколку во плазмата (8,3 часа), а AUC беше помал (32,5 и 39 mg h/l, соодветно). Приближно истите трендови беа забележани при интравенска администрација на лекот. Стапката на пенетрација на моксифлоксацин во воспалителната течност по орална администрација беше 83,5%, а по интравенска администрација - 93,7%.
По интравенска администрација на 400 mg моксифлоксацин, Cmax во плунката беше во просек 4,95 mg/l, а во плазмата - 4,19 mg/l. Со зголемување на дозата на моксифлоксацин, неговата концентрација во плунката се зголеми. Фармакокинетските параметри на лекот во плунката беа генерално блиски до оние утврдени за плазмата - по интравенска администрација во дози од 100, 200 и 400 mg, C max беше 1,09, соодветно; 2,88 и 6,3 mg/l, AUC - 6,6; 15,8 и 40,9 mg-h / l, T 1/2 - 16,9; 12,3 и 12,6 ч, МРТ - 17,4; 14,6 и 14,5 часа, стационарен волумен на дистрибуција - 3,1; 2,0 и 1,6 l / kg, вкупен клиренс -254, 210 и 163 ml / мин.
Кај 18 пациенти кои биле подложени на дијагностичка бронхоскопија, плазматските концентрации на моксифлоксацин по 3, 12 и 24 часа по единечна доза од 400 mg биле 3,28, соодветно; 1,27 и 0,5 mg/l, во бронхијалната мукоза - 5,5; 2,2 и 1 mg/kg, во течноста на епителната обвивка - 24,4; 8,4 и 3,5 mg/l. Концентрациите на моксифлоксацин во бронхијалната слузница (5,5 mg/kg по земање 400 mg) беа исти како и по земање 600 mg грепафлоксацин (5,3 mg/kg), ги надминаа концентрациите на тровафлоксацин (1,5 mg/kg по земање 200 mg). , спарфлоксацин (1,3 mg/kg по 400 mg) и биле малку пониски од левофлоксацин (8,3 mg/kg) по 500 mg.
Табела 33
Концентрации на моксифлоксацин (mg/l, mg/kg) во различни човечки ткива по единечна орална доза од 400 mg
* - податоци 10 часа по апликацијата;
** - концентрации на неврзан лек;
*** - концентрации по 3 - 36 часа.
Збирни податоци за содржината на моксифлоксацин во различни човечки течности и ткива се претставени во Табела. 33.
Пенетрација во клетките на макроорганизмот
Моксифлоксацин добро продира и се содржи во големи количини во клетките на макроорганизмот. Во експериментите со човечки полиморфонуклеарни неутрофили, се покажа дека моксифлоксацин брзо продира во клетките, создавајќи концентрации речиси 10 пати повисоки отколку во екстрацелуларната средина (сл. 11). Пенетрацијата на флуорокинолон во неутрофилите е под влијание на температурата и рН на медиумот за инкубација, присуството на метаболички инхибитори (натриум флуорид, натриум цијанид, карбонил цијанид-m-хлорофенилхидразон и 2,4-динитрофенол) и мембрански активатори; навлегувањето на моксифлоксацин од убиените клетки беше исто како и кај живите клетки (Табела 34). Откако неутрофилите се измијат од лекот, тој брзо ги напушта клетките (сл. 10). Слични резултати се добиени со култивирани епителни клетки (McCoy). При терапевтски екстрацелуларни концентрации, моксифлоксацинот покажа изразена интрацелуларна активност против S. aureus кај човечките неутрофили. Моксифлоксацин ја инхибира интрацелуларната репродукција на L.maltophila во човечки моноцити од линијата THP-1 и алвеоларните епителни клетки од линијата A549 во концентрација од 0,008 mg/l; Ципрофлоксацин ја инхибира интрацелуларната легионела во овие клетки во концентрации од 0,016 и 0,064 mg/l, соодветно.
Библиографија
МОКСИФЛОКСАЦИН
Нов антимикробен лек од групата флуорохинолони
| Понатаму -
Вовед
Едно од најважните претклинички испитувања на новите лекови е проучувањето на нивните фармакокинетски својства. Овие студии ни овозможуваат да ги проучуваме процесите на апсорпција, дистрибуција, метаболизам и екскреција на лекови. Познавањето на процесите на дистрибуција овозможува да се идентификуваат органите и ткивата во кои најинтензивно продираат и/или во кои се задржуваат најдолго време, што може да придонесе за подетално проучување на механизмите на дејство на лековитите супстанции.
Целта на оваа студијабеше проучување на дистрибуцијата во телото и ткивната биорасположивост на нов дериват на ГАБА - цитрокард, кој има кардио- и церебропротективни својства. Претклиничка студија за фармаколошките својства и безбедноста на лекот на лекот беше спроведена на Катедрата за фармакологија и биофармација на Федералниот универзитет за фармација и во Лабораторијата за фармакологија на кардиоваскуларни лекови на Државниот медицински универзитет Волг.
Истражувачки методи
Експериментите беа извршени на 150 бели стаорци - мажјаци со тежина од 180-220 g, кои беа чувани во вивариум на стандардна исхрана во согласност со сите правила и меѓународни препораки од Европската конвенција за заштита на 'рбетните животни кои се користат во експериментални студии. (1997).
За квантитативно определување на соединенијата, развивме HPLC метод за определување на фенибут и неговите деривати. Користен е течен хроматограф Shimadzu (Јапонија) со детектор на диодна низа и колона C18 4,6 × 100 mm, 5 μm. Мобилната фаза беше подготвена со користење на ацетонитрил (УВ 210) (Русија) и пуферски систем кој се состои од моносупституиран калиум фосфат 50 mM, pH 2,7 (Русија) и натриумова сол на хептансулфонска киселина (0,12%). Односот на водната и органската фаза 88:12% v/v. Супстанцијата на цитокардот беше фиксирана на бранова должина од 205 nm. Чувствителноста на методот е 1 mg/ml. Екстракцијата на цитокардот, како и истовременото таложење на протеини од биолошки примероци, беше извршено од плазмата на стаорци со 10% TCA во сооднос 1:0,5.
Дистрибуцијата на соединенијата во телото на стаорецот беше проучувана во органите на потенцијално дејство: срцето и мозокот; во ткива со силна васкуларизација - бели дробови и слезина; со умерена васкуларизација - мускулот (musculus quadriceps femoris) и слаба васкуларизација - оментумот, како и во органите кои обезбедуваат елиминација - црниот дроб и бубрезите. Органите беа подготвени во 20% хомогенати во дестилирана вода.
Цитрокард беше администриран на стаорци интравенозно и орално во терапевтска доза од 50 mg/kg. Земањето примероци од крв и органи за време на интравенска администрација беше спроведено по 5, 10, 20, 40 минути и по 1, 2, 4, 8 и 12 часа, а по орална администрација - по 15, 30 минути и по 1, 2, 4 , 8 и 12 часа по администрацијата.
За да се процени интензитетот на пенетрација на лекот во ткивата, користен е индексот на достапност на ткивото (ft), кој се одредува со односот на вредноста на AUC (областа под фармакокинетската крива) во ткивото со соодветната вредност на AUC во крвта. Очигледниот коефициент на дистрибуција (Kd) на лекот помеѓу крвта и ткивото исто така беше оценет, одреден со односот на соодветните концентрации во истата временска точка во завршните (моноекспоненцијални) делови на кривите.
Пресметките беа направени со не-моделски метод, статистичка обработка беше спроведена во програмата Excel.
Резултати од истражувањето
Како резултат на студијата, беа добиени просечни фармакокинетски профили на зависноста на концентрацијата на соединението во крвната плазма на стаорци на време. Како што може да се види од презентираните податоци, максималната концентрација на цитрокард (134,01 μg/ml) се забележува во петтата минута по администрацијата. Потоа доаѓа до брзо намалување на концентрацијата и по 12 часа од студијата, содржината на соединението во плазмата станува под прагот на детекција. Падот е би-експоненцијален, што укажува на брза прва фаза на дистрибуција проследена со побавна фаза на елиминација. За два часа од студијата, концентрацијата на цитрокардот се намалува за речиси 10 пати (на вториот час се одредува 14,8 μg / ml крвна плазма). Ова укажува дека цитрокардот се подложува на интензивна елиминација во телото на стаорци.
Главните фармакокинетски параметри (Табела 1) покажуваат ниски вредности за полуживотот (T1 / 2 = 1,85 часа) и просечното време на задржување во телото на една молекула на лекот (MRT = 2,36 часа). Просечната стапка на намалување на концентрацијата на цитрокард во крвната плазма предизвикува мала површина под фармакокинетската крива (AUC = 134,018 μg * h / ml). Вредноста на стационарниот волумен на дистрибуција (Vss) е 0,88 l/kg, индикаторот малку го надминува волуменот на екстрацелуларната течност во телото на стаорецот, што укажува на мала способност на лекот да се дистрибуира и акумулира во ткивата. Ова, очигледно, е поврзано со ниска вредност на индексот на системски клиренс (Сl = 0,37 l / h * kg), и покрај сериозноста на процесите на елиминација на соединението.
Кога се администрира орално, цитрокардот се наоѓа во органите и ткивата 15 минути по администрацијата, достигнувајќи го максимумот по 2 часа и по 12 часа нивото на концентрација паѓа до прагот за одредување на овој лек. Фармакокинетските параметри се прикажани во табела. еден.
Табела 1. Фармакокинетски параметри на соединението цитрокард во крвната плазма на стаорци по интравенска и орална администрација во доза од 50 mg/kg
Со орална администрација на цитрокард, шемата на дистрибуција станува различна. Значително го зголемува полуживотот и волуменот на дистрибуција на проучуваната супстанција.
Во срцето, орган со потенцијално дејство при интравенска администрација, соединението се открива при максимална концентрација (24,69 μg/g) 5 минути по администрацијата, индикаторот се одржува на исто ниво 20 минути, а потоа малку се намалува за 40 минути, се утврдува до 20 часот. Фармакокинетскиот профил на цитрокардот во срцето се совпаѓа со оној во крвната плазма. Достапноста на ткивото е 0,671; коефициент на дистрибуција - 1 (Табела 2). Со орална администрација, биорасположивоста на ткивата се зголемува за 30% и е 0,978, коефициентот на дистрибуција останува на исто ниво како и при интравенска администрација (Табела 3).
Лекот во ниски концентрации продира во крвно-мозочната бариера во мозокот. Максималната количина (6,31 μg/g) на цитрокардија во мозокот се одредува во петтата минута и останува над прагот на детекција 4 часа. Достапноста на ткивото е 0,089; коефициент на дистрибуција - 0,134. Кога се администрира орално, нивото на цитрокардија во мозокот е под прагот за одредување на табелата. 2 и 3).
Во слезината и белите дробови, сличен тренд е забележан и за двата начини на администрација. Достапноста на ткивото е 0,75 за белите дробови и 1,09 за слезината; коефициент на дистрибуција - 1,097 и 1,493, соодветно, со интравенска администрација (Табела 2). Биорасположивоста на ткивото по орално мешање во овие органи е иста (1,35 и 1,37), коефициентот на поделба е 0,759 за слезината и 0,885 за белите дробови (Табела 3).
Во мускулното ткиво, цитрокардот се одредува на ниво на органи со висок степен на васкуларизација во двата начини на администрација. Максималната концентрација (58,1 μg/g) се забележува на 10 минути, достапноста на ткивото е 1,143, коефициентот на дистрибуција е 1,755 кога се администрира интравенски (Табела 2) и кога се администрира орално, достапноста на ткивото е 0,943, коефициентот на дистрибуција е (0,67 Табела 3).
Во оментумот, цитрокардот се наоѓа во прилично високи концентрации кога се администрира интравенски (52,7 μg/g) и при многу ниски концентрации кога се администрира орално (6 μg/g). Достапноста на ткивото е 0,43 интравенски и 0,86 орални; коефициент на дистрибуција - 0,664 и 0,621, соодветно (Табели 2 и 3).
Ткивната достапност на цитрокард за црниот дроб и бубрезите е 1,341 и 4,053, коефициентот на дистрибуција е 1,041 и 4,486, соодветно (Табела 2). Овие вредности всушност не се разликуваат од оние по орална администрација (Табела 3), што укажува на присуство на високи концентрации на лекот во органите на елиминација. Намалувањето на количината на супстанцијата во црниот дроб и бубрезите се случува слично како и во крвната плазма.
Табела 2.Фармакокинетски параметри на дистрибуцијата на соединението цитрокард во органите и ткивата кога се администрира интравенски кај стаорци во доза од 50 mg/kg
Табела 3Фармакокинетски параметри на дистрибуцијата на соединението цитрокард во органи и ткива кога се администрира орално на стаорци во доза од 50 mg/kg
На овој начин, распределбата на цитрокард во органи и ткива се врши според следнава шема: најголема содржина е забележана во бубрезите, и за орална и за интравенска администрација. Ова го потврдуваат високите вредности на бубрежниот клиренс, кој е 80% за интравенска администрација и 60% за орална администрација од вкупниот клиренс. Цитрокардот е добро распореден во органи со висок степен на васкуларизација, каде што неговата достапност на ткиво е повисока од една. Содржината на цитрокард во срцето е споредлива со нејзината содржина во крвта, додека ткивната биорасположивост за срцето е приближно 1,5 пати поголема кога се администрира орално во споредба со интравенската. Содржината на цитрокардот во оментумот зависи и од начинот на администрација. Со орална администрација, биорасположивоста на ткивата е 2 пати поголема отколку со интравенска администрација и е 86 и 43% од неговата содржина во крвта, соодветно. Најмалата содржина на цитрокардот е забележана во мозокот. Биорасположивоста на ткивото кога се администрира интравенски е 8,9% од неговата содржина во крвотокот. Кога се администрира орално, концентрацијата на соединението во мозокот е под прагот на детекција. Додека кај аналогот на цитрокардот - фенибут, концентрацијата во мозокот кога се администрира интравенски е 9%, кога се администрира орално - 100%.
Главните заклучоци
- Како резултат на студиите, беше откриено дека дистрибуцијата на цитрокардот во органите и ткивата е хетерогена. Истражуваното соединение има најголем афинитет за органи со висок степен на васкуларизација и органи на елиминација.
- Во мозокот на стаорци, соединението се открива при ниски концентрации, што најверојатно е поврзано со транспортот низ крвно-мозочната бариера и не е поврзано со липофилноста на цитокардот и високиот степен на васкуларизација на мозокот.
Литература
- Каркишченко Н.Н., Хоронко В.В., Сергеева С.А., Каркишченко В.Н.Фармакокинетика. Феникс, Ростов на Дон; 2001 година.
- Жердев В.П., Бојко С.С., Месонжник Н.В., Аполонова С.А.Експериментална фармакокинетика на лекот дилепт. Експериментална и клиничка фармакологија. 2009. V.72, бр. 3, S. 16-21.
- Спасов А.А., Смирнова Л.А., Иежица И.Н. и сл.Фармакокинетика на деривати на бензимидазол. Прашања од медицинска хемија. 2002. V. 48, бр. 3, S. 233-258.
- Бојко С.С., Коливанов Г.Б., Жердев В.П.и сл.Експериментална студија на фармакокинетиката на дипептидот GB-115 што содржи триптофан. Билтен за експериментална биологија и медицина. 2007. V. 144, бр. 9, S. 285-287.
- Бастригин Д.В., Виглинскаја А.О., Коливанов Г.Б. и сл.Фармакокинетика на соединението М-11 кај стаорци. Експериментална и клиничка фармакологија. 2010. V. 74, бр. 7, S. 22-26.
- Тјуренков И.Н., Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е., Гречко О.Ју., Ковтун В.В.Кардио- и церебропротективно дејство на новите структурни аналози на ГАБА. Билтен на Медицинската академија Волгоград. 2000, бр.6, стр.52-56.
- Перфилова В.Н., Тјуренков И.Н., Писарев В.Б. и сл.Морфофункционална проценка на кардиопротективното дејство на дериватите на ГАБА во услови на хронична алкохолна интоксикација. Бик. VNTs RAMN и AVO. 2008, бр.1, стр.16-21.
- Бородкина Л.Е., Воронков А.В., Багметов М.Н. и сл.Влијание на новите деривати на фенибут врз мнестичката функција и ориентирачко-истражувачкото однесување на животните во услови на хронична алкохолизација. Билтен на Медицинската академија Волгоград. 200, бр.39. стр 46-49.
- Тјуренков И.Н., Перфилова В.Н., Смирнова Л.А. и сл.Развој на хроматографски метод за квантитативно определување на фенибут во биолошки примероци. Хемиски фармацевтски весник. 2010. V. 44, бр. 12, S. 68-70.
- Тјуренков И.Н., Перфилова В.Н., Смирнова Л.А. и сл.Фармакокинетски својства на фенибут за интравенска и орална администрација. Прашања од биолошка, медицинска и фармацевтска хемија. 2010. Бр.9, стр.22-25.
Се вчитува...