Оддел за клиничка фармакологија, Медицинска академија Волгоград
Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се голема и разновидна група на лекови во хемиска структура кои се широко користени во клиничката пракса. Историски гледано, ова е најстарата група антиинфламаторни (антифлогистички) лекови. Неговото проучување започна во првата половина на минатиот век. Во 1827 година, гликозидниот салицин беше изолиран од кората на врбата, чиј антипиретичен ефект беше познат долго време. Во 1838 година, од него е добиена салицилна киселина, а во 1860 година беше извршена целосна синтеза на оваа киселина и нејзината натриумова сол. Во 1869 година, се синтетизира ацетилсалицилна киселина. Во моментов, постои голем арсенал на НСАИЛ (повеќе од 25 имиња), а во практичната медицина се користи за лекување на повеќе од 1000 лекови создадени врз основа на нив. Големата „популарност“ на НСАИЛ се објаснува со фактот дека тие имаат антиинфламаторно, аналгетско и антипиретично дејство и им носат олеснување на пациентите со соодветните симптоми (воспаление, болка, треска), кои се забележани кај многу болести. Карактеристика на модерните НСАИЛ е разновидните форми на дозирање, вклучувајќи ги и оние за локална употреба во форма на масти, гелови, спрејови, како и супозитории и препарати за парентерална администрација. Повеќето лекови од групата НСАИЛ припаѓаат, според модерната терминологија, на „кисели“ антиинфламаторни лекови, наречени така бидејќи се деривати на органски киселини и самите се слаби киселини со pH = 4,0. Некои автори придаваат големо значење на оваа pH вредност, верувајќи дека тоа придонесува за акумулација на овие соединенија во фокусот на воспалението.
Во текот на изминатите 30 години, бројот на НСАИЛ значително се зголеми, и во моментов оваа група вклучува голем број на лекови кои се разликуваат по хемиска структура, карактеристики на дејство и примена (Табела 1).
Табела 1.
NPVS класификација (по хемиска структура и активност).
Јас група - НСАИЛ со изразена антиинфламаторна активност .
|
Салицилати |
а) ацетилирани: Ацетилсалицилна киселина (АСА) - (аспирин); Лизин моноацетилсалицилат (аспизол, ласпал); б) не-ацетилирани: Натриум салицилат; Холинесалицилат (сахол); Салициламид; Долобид (дифлунизал); Дисалцид; Трилисат. |
|
Пиразолидини |
Азапропазон (Реимокс); Клофесон; Фенилбутазон (бутадион); Оксифенилбутазон. |
|
Деривати на индолеацетна киселина |
Индометацин (Метиндол); Сулиндак (клинорил); Етодалак (лодин); |
|
Деривати на фенилацетна киселина |
Диклофенак натриум (ортофен, волтарен); Диклофенак калиум (волтарен - брз); Фентиазак (донорест); Лоназалак калциум (Иритен). |
|
Окси камери |
Пироксикам (роксикам); Теноксикам (теноктин); Мелоксикам (Мовалис); Лорноксикам (ксефокам). |
|
Алканони |
Набуметон (Релифекс). |
|
Деривати на пропионска киселина |
Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс); Напроксен (напрозин); Напроксен натриум сол (апранакс); Кетопрофен (Кнавон, Профенид, Орувел); Флурбипрофен (флугалин); Фенопрофен (фенопрон); Фенбуфен (ледерлен); Тиапрофенска киселина (Сургам). |
За цитирање:Е.Л.Насонов Нестероидни антиинфламаторни лекови // п.н.е. 1999. број 8. Стр. 9
Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се класа на фармаколошки агенси чија терапевтска активност е поврзана со спречување на развојот или намалување на интензитетот на воспалението. Во моментов, постојат повеќе од 50 дозирани форми кои се разликуваат по хемиска структура, класифицирани како НСАИЛ, кои пак се поделени на неколку главни подкласи (Табела 1).
Х
Стероидните антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се класа на фармаколошки агенси чија терапевтска активност е поврзана со спречување на развојот или намалување на интензитетот на воспалението. Во моментов, постојат повеќе од 50 дозирани форми кои се разликуваат по хемиска структура, класифицирани како НСАИЛ, кои пак се поделени на неколку главни подкласи ( ).
Табела 1. Класификација на НСАИЛ
|
I. Киселински деривати |
||
|
1. Арилкарбоксилни киселини |
||
| Салицилна киселина: ... аспирин ... дифлунизална ... трисалицилат ... бенорилат ... натриум салицилат |
Антранилна киселина (фенамати) ... флуфенаминска киселина ... мефенаминска киселина ... меклофенаминска киселина |
|
|
2. Арилалканоични киселини |
||
| Арилацетна киселина ... диклофенак ... фенклофенак ... алклофенак .фентиазак Хетероарилацетна киселина Индол / инден оцетна киселина |
Арилпропионска киселина ... ибупрофен ... флурбипрофен ... кетопрофен ... напроксен ... оксапрозин ... фенопрофен ... фенбуфен ... супрофен ... индопрофен ... тиапрофенска киселина ... беноксапрофен ... пирпрофен |
|
|
3. Енолна киселина |
||
| Пиразолидиндиони ... фенилбутазон ... оксифенилбутазон ... азапропазон ... фепразон |
Окси камери ... пироксикам ... изоксикам ... судоксикам ... мелоксикам |
|
|
II. Не-киселински деривати |
||
| ... проквазон ... тиарамид ... бифе ... епиразол ... набуметон |
... флуорпроквазон ... флуфизон ... тиноридин ... колхицин |
|
|
III. Комбинирани лекови |
||
| ... артротек (диклофенак + мизопростол) | ||
НСАИЛ се меѓу најчесто користените лекови во клиничката пракса. Тие се пропишани од приближно 20% од стационарните пациенти кои страдаат од разни болести на внатрешните органи.
Механизам на дејство
Со исклучок на набуметон (про-лек во основна форма), НСАИЛ се органски киселини со релативно ниска pH вредност. Поради ова, тие активно се врзуваат за плазма протеините и се акумулираат во фокусот на воспалението, во кое, за разлика од не-воспаленото ткиво, се забележува зголемување на васкуларната пропустливост и релативно ниска pH вредност. НСАИЛ се слични по фармаколошки својства, биолошка активност и механизми на дејство.
Во 1971 година, Vеј Ване првпат откри дека ацетилсалицилна киселина и индометацин во ниски концентрации ги вршат своите антиинфламаторни аналгетски и антипиретични ефекти поради потиснување на активноста на ензимот COXучество во биосинтезата на ПГ. Оттогаш, гледна точка според која антиинфламаторните и другите ефекти на НСАИЛ првенствено се поврзани со сузбивање на синтезата на стакленички гасовие општо прифатено. Навистина, скоро сите моментално синтетизирани НСАИЛ ин витро блок COX како дел од комплексот PG-ендопероксид синтетаза, во помала мера без да влијаат на активноста на другите ензими вклучени во метаболизмот на арахидонска киселина (фосфолипаза А 2 , липоксигеназа, изомераза). Исто така, се претпоставува дека потиснувањето на синтезата на PG, пак, може да доведе до различни секундарни фармаколошки ефекти откриени кај пациенти третирани со НСАИЛ, вклучително и оние поврзани со промени во функцијата на неутрофили, Т- и Б-лимфоцити, синтеза на ЛТ, итн. активноста на НСАИЛ објаснува некои од нивните васкуларни ефекти (намалување на интензитетот на едем и црвенило предизвикан од PH), аналгетскиот ефект и причините за развој на главните несакани реакции (пептичен улкус, нарушена функција на тромбоцити, бронхоспазам , хипертензија, нарушување на гломеруларната филтрација).
Можни точки на примена на фармаколошката активност на НВП
. Синтеза на стакленички гасови
. Синтеза на ЛТ
.Супероксид Радијакл формација
.Опуштање на лизозомски ензими
.Активирање на клеточните мембрани:
-ензими
-НАПДХ оксидација
-фосфолипаза
-трансмембрански транспорт на анјони
-прифаќање на претходниците на стакленички гасови
.Агрегација и адхезија на неутрофили
.Функција на лимфоцити
.RF синтеза
. Синтеза на цитокини
.Метаболизам на 'рскавицата
Сепак, во последниве години, идеите за точките на примена на НСАИЛ во регулирањето на синтезата на ПГ значително се проширија и рафинираа. Претходно, се веруваше дека COX е единствениот ензим, чија инхибиција ја намалува синтезата на PG вклучени во развојот на воспаление и "нормални" PG, кои ја регулираат функцијата на желудникот, бубрезите и другите органи. Но, неодамна, беа откриени две изоформи на COX (COX-1 и COX-2) кои играат различни улоги во регулирањето на синтезата на PG. Како што веќе беше забележано, COX-2 ја регулира синтезата на PG предизвикани од различни про-воспалителни стимули, додека активноста на COX-1 го одредува производството на PG вклучени во нормални физиолошки клеточни реакции кои не се поврзани со развој на воспаление. Прелиминарните резултати, добиени досега само во ин витро експерименти, покажаа дека некои НСАИЛ подеднакво ги инхибираат COX-1 и COX-2, додека други го потиснуваат COX-1 10-30 пати повеќе од COX-2.
Иако овие резултати се прелиминарни, тие се многу важни, бидејќи овозможуваат објаснување на карактеристиките на фармаколошката активност на НСАИЛ и причините за развој на некои од несаканите ефекти што се најприродни во силните инхибитори на COX. Навистина, добро е познато дека PGE 2 и PGI 2 имаат заштитен ефект врз гастричната слузница, што е поврзано со нивната способност да ја намалат гастричната секреција на хлороводородна киселина и да ја зголемат синтезата на цитопротективни супстанции. Се претпоставува дека гастроинтестиналните компликации на НСАИЛ се поврзани со сузбивање на COX-1. Друг производ на циклооксигеназа е тромбоксан А
2
, инхибиција на синтезата на која НСАИЛ ја нарушуваат агрегацијата на тромбоцитите и промовираат крварење. Покрај тоа, ПГ играат важна улога во регулирањето на гломеруларната филтрација, секрецијата на ренин и одржувањето на балансот на вода и електролити. Очигледно, инхибицијата на ПГ може да доведе до различни бубрежни дисфункции, особено кај пациенти со истовремена бубрежна патологија. Се верува дека способноста на ХА селективно да го инхибира COX-2 што предизвикува значително помала инциденца на гастрични улкуси за време на третманот со овие лекови во споредба со НСАИЛ, нема ефект врз згрутчувањето на крвта и бубрежната функција. Конечно, сузбивањето на активноста на циклооксигеназата може потенцијално да го олесни менувањето на метаболизмот на арахидонскакиселини на липоксигеназната патека, предизвикувајќи прекумерно производство на ЛТ. Ова го објаснува развојот кај некои пациенти кои примаат НСАИЛ, бронхоспазам и други реакции на непосредна преосетливост. Се верува дека прекумерното производство на LTV4 во стомакот може да биде една од причините за развој на васкуларната воспалителна компонента на улцеративните лезии на гастроинтестиналниот тракт. Познато е дека LTV4 предизвикува активирање и хиперсекреција на молекулата на леукоцитна адхезија CD11b / CD18. Во исто време, антителата на CD11b / CD18 се способни да го спречат развојот на гастричен улкус предизвикан од НСАИЛ. Од овие позиции, можеме добро да го објасниме моќниот превентивен ефект на синтетичките ПГ од серијата Е1 кај гастропатиите предизвикани од НСАИЛ. Познато е дека PGE1 имаат способност да го потиснат активирањето на неутрофилите, да спречат адхезија на неутрофилите во ЕК, стимулирани од НСАИЛ и да ја инхибираат синтезата на LTV4 од неутрофили.
Општо земено, сите овие резултати создаваат теоретска основа за насочен развој на нови хемиски соединенија способни за селективен инхибиција на COX-2, што ќе ни овозможи да пристапиме кон создавање лекови со поголема антиинфламаторна активност и ниска токсичност.
Табела 2. Препорачани дози на НСАИЛ за ревматски заболувања
|
Дрога |
Опсег на дози (мг / ден) |
Фреквенција стапка на прием во текот на денот |
| Ацетилсалицилна киселина: | ||
| аспирин |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| холин магнезиум салицилат |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| салсалат |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| дифлунизална |
500 - 1500 |
|
| натриум меклофенамат |
200 - 400 |
|
| Арилалканска киселина: | ||
| ибупрофен |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| фенопрофен |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| кетопрофен |
100 - 400 |
3 - 4 |
| диклофенак |
75 - 150 |
2 - 3 |
| флурбипрофен |
100 - 300 |
2 - 3 |
| напроксен |
250 - 1500 |
|
| Индол / Инденоацетна киселина: | ||
| индометацин |
50 - 200 |
2 - 4 |
| сулиндак |
300 - 400 |
|
| етодолак |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Хетероарилацетна киселина: | ||
| толметин |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| кеторолак |
15 - 150 |
|
| Енолна киселина: | ||
| фенилбутазон |
200 - 800 |
1 - 4 |
| пироксикам |
20 - 40 |
|
| Нафтилалканони: | ||
| набуметон |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Оксазол пропионска киселина: | ||
| оксапрозин |
600 - 1200 |
|
Еден од првите НСАИЛ со поголема селективност за COX-2 е нимесулид (месулид). Речиси сите нови селективни инхибитори на COX-2 што се развиваат во моментов (NS-398, CGP-28238 или флусулид, FK-3311, L-745337, MK-966 и T-614) се хемиски аналози на нимесулид. Нимесулид има приближно 1,3-2,512 пати поголема активност против COX-2 отколку COX-1. Овој лек има способност да ја инхибира активноста на COX-2 на временски зависен начин со формирање на секундарен стабилен („секундарен“) комплекс на инхибитори на ензими, додека против COX-1 покажува активност на конкурентна реверзибилен COX инхибитор. На крајот на краиштата, оваа единствена карактеристика на нимесулид е важен фактор што ја одредува повисоката селективност на лекот за COX-2 отколку COX-1.
Оптималната доза на лекот кај пациенти со остеоартритис, како и оштетување на меките ткива е 100 mg 2 пати на ден, ефикасна како пироксикам (20 mg / ден), напроксен (500-10 00 mg / ден), диклофенак (150 mg / ден), етодолак (600 mg / ден).
Инциденцата на несакани ефекти на нимесулид е 8,87%, додека кај пациенти кои примаат други НСАИЛ, достигнува 16,7%.
Значи, при анализа на 22.939 пациенти со остеоартритис третирани со нимесулид во доза од 100-400 mg / ден во тек на 5-21 дена (во просек 12 дена), вкупната фреквенција на несакани ефекти, главно од гастроинтестиналниот тракт, е забележана само кај 8,2 % од случаите. Во исто време, развојот на несакани ефекти беше основа за прекинување на третманот само во 0,2%, и немаше сериозни анафилактички реакции или компликации од гастроинтестиналниот тракт (чиреви, крварење). Вреди да се одбележи дека инциденцата на несакани ефекти кај пациенти над 60 години не се разликува од онаа кај општата популација на пациенти. При анализа на резултатите од 151 клинички испитувања на нимесулид, инциденцата на несакани ефекти беше 7,1% и не се разликуваше од онаа во плацебо групата. Лекот ретко предизвикува зголемување на бронхоспазмот кај пациенти кои примаат антиазматични лекови. Општо земено, нимесулид е многу добро толериран од пациенти со бронхијална астма и преосетливост кон аспирин или други НСАИЛ.
Табела 3. Просечен полуживот на различни НСАИЛ
|
Дрога |
Полуживот, ч |
| Краткотрајни: | |
| аспирин |
0,25 (0,03) |
| диклофенак |
1,1 (0,2) |
| етодолак |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| фенопрофен |
2,5 (0,5) |
| флуфенаминска киселина |
1,4; 9,0 |
| флурбипрофен |
3,8 (1,2) |
| ибупрофен |
2,1 (0,3) |
| индометацин |
4,6 (0,7) |
| кетопрофен |
1,8 (0,4) |
| пирпрофен |
3,8; 6,8 |
| тиапрофенска киселина |
3,0 (0,2) |
| толметин |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Долговечно: | |
| Азапропазон |
15 (4) |
| Дифлунисал |
13 (2) |
| Фенбуфен |
11,0 |
| Набуметон |
26 (5) |
| Напроксен |
14 (2) |
| Оксапрозин |
58 (10) |
| Фенилбутазон |
68 (25) |
| Пироксикам |
57 (22) |
| Сулиндак |
14 (8) |
| Теноксикам |
60 (11) |
| Салицилати |
2 - 15** |
| Забелешка. Стандардната девијација е дадена во загради; една aвездичка - двофазна елиминација; два aвездичка - елиминацијата зависи од дозата. | |
Во последниве години, стана очигледно дека хипотезата за простагландин задоволително одговара на терапевтските ефекти на само ниски дози на НСАИЛ, но не може целосно да ги објасни механизмите на дејство на високи дози на лекови. Се покажа дека антиинфламаторната и аналгетската активност на НСАИЛ често не е во корелација со нивната способност да ја потисне синтезата на ПГ. На пример, „антиинфламаторната“ доза на аспирин е значително повисока од онаа потребна за да се потисне синтезата на стакленички гасови, а салицилниот натриум и другите не-ацетилирани салицилати, кои многу слабо ја потиснуваат активноста на COX, не се инфериорни во антиинфламаторната активност на НСАИЛ. , кои се потентни инхибитори на синтезата на стакленички гасови (студиска група за споредба на мултиценцер салицилатеспирин, 1989). Се верува дека токму овие карактеристики ја одредуваат помалата токсичност на не-ацетилираните салицилати во однос на гастроинтестиналниот тракт, отсуството на ефект врз тромбоцитите и добрата толеранција на овие лекови дури и кај пациенти со преосетливост кон аспирин. Некои токсични реакции, како што се хепатитис, невролошки нарушувања (тинитус, депресија, менингитис, дезориентација), интерстицијален нефрит, исто така, најверојатно, не се поврзани со механизмите на дејствување на НСАИЛ зависни од ПГ.
Ефектите на НСАИЛ, за кои не се верува дека се директно поврзани со нивната антипростагландинска активност, го вклучуваат следново:
1) сузбивање на синтезата на простатогликан од клетки на зглобната 'рскавица;
2) сузбивање на периферното воспаление поради централни механизми;
3) зајакнување на пролиферацијата на Т-клетките и синтеза на ИЛ-2 од лимфоцити;
4) сузбивање на активирање на неутрофили;
5) оштетување на адхезивните својства на неутрофилите со посредство на CD11b / CD 18.
Особено, се покажа дека ацетилсалицилна киселина и салицилна натриум (но не и индометацин) го потиснуваат развојот на воспалителен едем на екстремитетите кога се инјектираат лекови во латералната комора на мозокот. Ова не е поврзано со системски антипростагландински ефекти, бидејќи слични дози на салицилати и индометацин во крвотокот немаат антиинфламаторно дејство. Овие податоци сугерираат дека салицилатите можат ги потиснуваат неврогените (централни) механизми за развој на периферно воспаление... Според К.К. Ву и сор. (1991), салицилатите ја потиснуваат експресијата на генот COX-индуцирана од IL-1 во културата на ЕК. Покрај тоа, под одредени експериментални услови, некои НСАИЛ имаат способност да ја зголемат пролиферативната активност на Т-лимфоцитите и синтезата на ИЛ-2, која е комбинирана со зголемување на нивото на интрацелуларниот калциум, а исто така ја потиснуваат хемотакса и агрегација на неутрофилите, формирање на радикали на хипохлорна киселина и супероксид од леукоцити, ја потиснуваат активноста фосфолипаза Ц и синтеза на ИЛ-1 од моноцити. Во исто време, стабилниот аналог на PGE1 мизопростол го подобрува инхибиторниот ефект на НСАИЛ врз активирањето на неутрофилите.
Молекуларните механизми зад овие фармаколошки ефекти на НСАИЛ не се целосно разбрани. Се претпоставува дека, да се биде анјонски липофилни молекули, НСАИЛ можат да навлезат во фосфолипидниот двослој и да ја променат вискозноста на биомембраните. Ова, пак, доведува до нарушување на нормалната интеракција помеѓу мембранските протеини и фосфолипиди и спречува клеточно активирање на леукоцититево раните фази на воспаление. Овој ефект може да се реализира поради прекин на преносот на сигнали за активирање на ниво на протеин кој се врзува за гванозин трифосфат(Г-протеин). Познато е дека Г-протеинот игра важна улога во регулирањето на процесот на активирање на леукоцитите под влијание на анафилотоксин (C5a) и хемотактички пептид формал-метионин-леуцин-фенилаланин (FMLF). Врзувањето на овие лиганди со специфични мембрански рецептори на леукоцити доведува до промена на нивната конформација. Конформациското преуредување се пренесува преку мембраната на Г-протеинот, како резултат на што се стекнува со способност да се поврзе со интрацелуларниот гванозин трифосфат. Ова доведува до такви промени во конформацијата на Г-протеинот кои предизвикуваат активирање на фосфолипаза А 2 и C и генерирање на секундарни гласници (дијацилглицерол, арахидонска киселина, инозитол трифосфат) неопходни за спроведување на функционалната активност на леукоцитите. Експерименталните студии покажаа дека НСАИЛ се способни да го блокираат врзувањето на гванозин трифосфат со Г-протеинот, што доведува до откажување на хемотактичките ефекти на C5a и FMLF и сузбивање на клеточната активација. За возврат, арахидонска киселина, ослободена од мембранските фосфолипиди за време на клеточното активирање, го подобрува врзувањето на гванозин трифосфат со Г-протеинот, односно дава ефект спротивен на оној на НСАИЛ.
Така, земајќи ги предвид податоците презентирани погоре, може да се претпостави дека антиинфламаторното дејство на НСАИЛ е посредувано од два независни механизми: ниска концентрација на НСАИЛ, во интеракција со комплексот арахидонат - COX, спречи формирање на стабилен ПГ, и во високи (антиинфламаторни) концентрации-блокирајте ја поврзаноста на арахидонат со Г-протеинот и, на тој начин, потиснете ја клеточната активација.
Во поново време, Е. Коп и С. Гош (1994) открија нов молекуларен механизам на дејство на НСАИЛ, можеби најважниот во спроведувањето на антиинфламаторната и имуномодулаторната активност на овие лекови. Се испостави дека салицилна киселина и аспирин во терапевтски концентрации потиснете го активирањето на факторот на транскрипција(NF-kB) во Т-лимфоцити. Познато е дека NF-kB е индуциран фактор на транскрипција присутен во цитоплазмата на еукариотските клетки, кој се активира под влијание на разни провоспалителни дразби (бактериски липополисахарид, IL-1, TNF, итн.). Овие сигнали за активирање доведуваат до транслокација на NF-kB од цитоплазмата во јадрото, каде NF-kB се врзува за ДНК и ја регулира транскрипцијата на неколку гени, од кои повеќето ја кодираат синтезата на молекули вклучени во развојот на воспаление и имунолошки реакции ; цитокини (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) и молекули на адхезија на клетки (молекули на меѓуклеточна адхезија 1 (ICAM-1), молекула за адхезија на ендотелни леукоцити-1, молекула на васкуларна адхезија-1 ( VCAM-1) Вреди да се одбележи дека HA и CsA имаат слични механизми на дејствување, што ни овозможува повторно да ги процениме терапевтските можности за користење на НСАИЛ.
Речиси сите НСАИЛ имаат способност да ја намалат болката во концентрации помали отколку што е потребно за да го потиснат воспалението. Претходно се веруваше,дека, бидејќи ПХ го подобруваат одговорот на болката предизвикан од брадикинин, потиснувањето на нивната синтеза е еден од главните механизми на аналгетските ефекти на НСАИЛ. Од друга страна, постојат докази за ефектот на НСАИЛ врз централните механизми за болка кои не се поврзани со со инхибиција на синтезата на стакленички гасови. На пример, ацетоменофен има многу висока аналгетска активност, и покрај недостатокот на способност да ја инхибира активноста на COX.
НСАИЛ ефикасно ја потиснуваат треската кај луѓето и експерименталните животни. Познато е дека многу цитокини, вклучувајќи IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, инфламаторни протеини макрофаги 1 и IF- a имаат ендогена пирогена активност, а IL-2 и IF-g можат да предизвикаат треска со зголемување на синтезата на еден или повеќе од горенаведените цитокини. Бидејќи развојот на треска е поврзан со проинфламаторна синтеза на ПГ предизвикана од цитокин, се претпоставува дека антипиретичен ефект на НСАИЛ се должи на нивната антицитокинска и антипростагландинска активност.
Под влијание на аспирин и, во многу помала мера, други НСАИЛ, ослабен е агрегативниот одговор на тромбоцитите на разни тромбогени стимули, вклучувајќи колаген, норепинефрин, АДП и арахидонат. Ова се должи на фактот дека во тромбоцитите аспиринот ја блокира синтезата на тромбоксан А 2 , која има вазоконстрикторна активност и промовира тромбоцитна агрегација. Механизмот на дејство на аспирин врз синтезата на тромбоксан А 2 определено со неповратна ацетилација на серински остатоци (Ser 529) и супресија на активноста на COX и хидропероксид потребни за синтеза на тромбоксан А 2 ... Се верува дека, покрај антиагрегаторниот ефект, аспиринот може да има и други точки на примена во механизмите за коагулација на крвта: потиснување на синтезата на факторите на коагулација зависни од витамин К, стимулација на фибринолиза и сузбивање на патеката на липоксигеназа на арахидонски метаболизам во тромбоцити и леукоцити. Откриено е дека тромбоцитите се особено чувствителни на аспирин: единечна доза од 100 мг аспирин доведува до намалување на серумската концентрација на тромбоксан Б2 (производ за хидролиза на тромбоксан А 2)за 98% во рок од 1 час, а само 30 mg на ден ефикасно ја инхибираат синтезата на тромбоксан. Во исто време, антитромбогениот ефект на аспиринот е ограничен со способноста да се потисне производството на простациклин (PGI2), што има ефект врз васкуларниот тонус и тромбоцитната состојба, спротивно на тромбоксан А 2 ... Сепак, за разлика од тромбоцитите, синтезата на простациклин ЕК по земање аспирин многу брзо се обновува. Сето ова заедно ги создаде предусловите за употреба на аспирин за спречување на тромботични нарушувања кај разни болести.
Клиничка апликација
Во ревматологијата, НСАИЛ најчесто се користат за следново сведочење:
Покрај тоа, НСАИЛ често се користат за намалување на сериозноста на менструалниот спастицитет; тие придонесуваат за побрзо затворање на дуктус артериозус; НСАИЛ нашле примена кај воспалителни очни болести, шок, периодонтитис, спортски повреди и третман на компликации од хемотерапија за малигни неоплазми. Постојат извештаи за антипролиферативно дејство на аспирин и НСАИЛ врз цревната слузница, што овозможи да се дискутира за потенцијалот на нивната употреба кај пациенти со малигни неоплазми на дебелото црево. Според Ф.М. Giардело и сор. (1993), сулиндак го инхибира развојот на аденоматозна цревна полипоза. Клиничката ефикасност на индометацин кај Алцхајмерова болест неодамна беше откриена. НСАИЛ се особено широко користени во третманот на мигрена. Се верува дека тие се третманот на избор кај пациенти со умерени до тешки напади на мигрена. На пример, во двојно слепа, контролирана студија, се покажа дека напроксен значително ја намалува сериозноста и времетраењето на главоболките и фотофобија и дека е поефикасен од ерготамин во овој поглед. Аспиринот и другите НСАИЛ имаат сличен ефект. За да се постигне поизразен ефект врз гадење и повраќање, се препорачува да се комбинираат НСАИЛ со метоклопрамид, што ја забрзува апсорпцијата на лековите. За брзо олеснување на нападите на мигрена, се препорачува да се користи кеторолак, кој може да се администрира парентерално. Се претпоставува дека ефективноста на НСАИЛ кај мигрена е поврзана со нивната способност, со потиснување на синтезата на ПГ, да го намалат интензитетот на неврогено воспаление или, мешајќи со серотонин, да ја намалат сериозноста на васкуларниот спазам.
И покрај сличноста на хемиските својства и главните фармаколошки ефекти на различни НСАИЛ, кај некои пациенти со иста болест (на пример, РА) или со различни ревматски заболувања, постојат значителни флуктуации во "одговорот" на еден или друг лек. Навистина, на ниво на популација, немаше значајни разлики помеѓу аспиринот и другите НСАИЛ во РА, но тиестануваат очигледни при анализа на ефикасноста на различни НСАИЛ кај индивидуални пациенти. Ова ја диктира потребата индивидуален изборНСАИЛ за секој пациент.
Изборот на НСАИЛ обично е емпириски и во голема мера се заснова на личното искуство на лекарот и минатото искуство на пациентот. Постои гледна точка дека е препорачливо да се користат најмалку токсични лекови на почетокот на третманот, кои првенствено вклучуваат деривати на пропионска киселина. Неопходно е постепено титрална дозаНСАИЛ до ефективни, но не надминувајќи го максимално дозволеното, во рок од 1 - 2 недели и во отсуство на ефект, обидете се да користите друг или друг лек. Препишување едноставни аналгетици (парацетамол) може да ја намали потребата за НСАИЛ. Препорачаните дози на најшироко користените НСАИЛ во клиничката пракса се претставени во .
Разликите помеѓу НСАИЛ се особено јасни кога се споредува нивната клиничка ефикасност кај пациенти со различни ревматски заболувања. На пример, за гихт, сите НСАИЛ се поефикасни од толметин, а за анкилозантен спондилоартритис, индометацин и други НСАИЛ се поефикасни од аспиринот.
Можните причини за различната клиничка ефикасност на НСАИЛ и спектарот на токсични реакции кај индивидуални пациенти со различни ревматски заболувања, како и практични препораки за употреба на НСАИЛ, неодамна беа сумирани во прегледите на Д.Е. Фурст (1994) и П.М. Брукс (1993).
Важна карактеристика на НСАИЛ е полуживот на плазма ( ).
Во зависност од полуживотот, НСАИЛ се поделени во две главни категории: краткотрајни, со полуживот не повеќе од 4 часа и долговечни, во кои овој индикатор е 12 часа или повеќе. Сепак, треба да се има предвид дека кинетичките параметри на НСАИЛ во синовијалната течност и ткиво може значително да се разликуваат од серумот, и во овој случај, разликите помеѓу НСАИЛ во полуживотот во синовија стануваат помалку значајни отколку во крвотокот. Во исто време, синовијалната концентрација на долговечни лекови корелира со нивото во серумот, а кога се земаат краткотрајни лекови, првично е ниска, но потоа значително се зголемува и може да ја надмине серумската концентрација. Ова ја објаснува долгорочната клиничка ефикасност на краткотрајните лекови. На пример, постојат докази дека во РА, земањето ибупрофен 2 пати на ден е подеднакво ефикасно како и земањето 4 пати на ден, и покрај многу краткиот полуживот на ибупрофен во плазмата.
Податоците добиени на разни фармаколошки својства на леворотаторни (С) и декстроротативни (Р) изомери на НСАИЛ... На пример, ибупрофен е ремична мешавина на леворотаторни и декстроротативни изомери, при што R изомерот главно го одредува аналгетскиот потенцијал на лекот. S-формата на флурбипрофен покажува силна аналгетска активност, но слабо ја инхибира синтезата на PG, додека R-изомерот, напротив, има повисока антиинфламаторна активност. Овие податоци во иднина може да бидат стимул за создавање помоќни и селективни НСАИЛ, меѓутоа, во моментов, клиничкото значење на постоењето на разни енантиомерни форми на НСАИЛ е нејасно.
Поважно е капацитет за врзување со протеиниНСАИЛ. Познато е дека сите НСАИЛ (освен пироксикам и салицилати) се врзуваат за албумин за повеќе од 98%. Клиничкото значење на овој имот на НСАИЛ е дека развојот на хипоалбуминемија, хепатална или бубрежна инсуфициенција ја диктира потребата да се препишат помали дози на лекови.
Во процесот на лекување, неопходно е да се земе предвид дневни флуктуациисериозноста на клиничките симптоми и воспалителната активност на болеста. На пример, кај РА, максималниот интензитет на вкочанетост, болки во зглобовите и намалување на силата на држење на раката се забележуваат во утринските часови, додека кај остеоартритис симптомите се интензивираат навечер. Постојат докази дека во РА, земањето флурбипрофен ноќе дава посилен аналгетски ефект отколку наутро, попладне или попладне и навечер. Пациенти со остеоартритис, кај кои сериозноста на болката е максимална навечер и рано наутро, подобро е да се препише индометацин со продолжено ослободување пред спиење. Вреди да се одбележи дека овој ритам на администрација доведе до значително намалување на фреквенцијата на несакани ефекти. Така, синхронизацијата на рецептот за НСАИЛ со ритамот на клиничката активност овозможува да се зголеми ефикасноста на третманот, особено со лекови со краток полуживот.
Во моментов, нестероидните антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се основата на терапијата за голем број болести. Треба да се напомене дека групата НСАИЛ вклучува неколку десетици лекови кои се разликуваат по хемиска структура, фармакокинетика, фармакодинамика, подносливост и безбедност. Поради фактот што многу НСАИЛ имаат споредлива клиничка ефикасност, безбедносниот профил на лекот и неговата подносливост е она што денес дојде до израз меѓу најзначајните карактеристики на НСАИЛ. Овој труд ги прикажува резултатите од најголемите клинички испитувања и мета-анализи во кои беа проучени негативните ефекти на НСАИЛ врз дигестивниот, кардиоваскуларниот систем и бубрезите. Особено внимание се посветува на механизмот на развој на идентификуваните несакани реакции на лекови.
Клучни зборови:нестероидни антиинфламаторни лекови, безбедност, циклооксигеназа, микрозомална PGE2 синтетаза, гастротоксичност, кардиотоксичност, оксиками, коксиби.
За цитирање:Довган Е.В. Клиничка фармакологија на нестероидни антиинфламаторни лекови: курс за безбедност // п.н.е. 2017. број 13. S. 979-985
Клиничка фармакологија на нестероидни антиинфламаторни лекови: фокусирајте се на безбедноста
Довган Е.В.
Регионална клиничка болница Смоленск
Во моментов нестероидните антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) се основа на терапија за голем број болести. Треба да се напомене дека групата НСАИЛ вклучува многу лекови со различна хемиска структура, фармакокинетика, фармакодинамика, подносливост и безбедност. Поради фактот што многу НСАИЛ имаат споредлива клиничка ефикасност, профилот на безбедност на лекови и неговата подносливост се на прво место меѓу најзначајните карактеристики на НСАИЛ. Овој труд ги претставува резултатите од најголемите клинички испитувања и мета-анализи, во кои е проучен негативниот ефект на НСАИЛ врз дигестивниот, кардиоваскуларниот и бубрежниот систем. Исто така, посебно внимание се посветува на механизмот на развој на негативни ефекти на лекот.
Клучни зборови:нестероидни антиинфламаторни лекови, безбедност, циклооксигеназа, микрозомална PGE 2 синтетаза, гастро-токсичност, кардиотоксичност, оксикам, коксибс.
За цитирање:Довган Е.В. Клиничка фармакологија на нестероидни антиинфламаторни лекови: фокусирајте се на безбедноста // РМЈ. 2017. Бр. 13. П. 979-985.
Написот е посветен на клиничката фармакологија на нестероидни антиинфламаторни лекови
И покрај фактот дека поминаа повеќе од 100 години од почетокот на употребата на нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) во клиничката пракса, претставниците на оваа група лекови с still уште се широко барани од лекари од различни специјалности и се основа за третман на широк спектар на болести и патолошки состојби, како што се акутна и хронична мускулно -скелетна болка, трауматска болка со благ до умерен интензитет, бубрежна колика, главоболка и дисменореа.
Механизмот на дејство на НСАИЛ
НСАИЛ се прилично хетерогена група лекови кои се разликуваат во хемиската структура, антиинфламаторната и аналгетската активност, безбедносниот профил и голем број други карактеристики. Сепак, и покрај голем број значајни разлики, сите НСАИЛ имаат сличен механизам на дејствување, откриен пред повеќе од 40 години. Откриено е дека НСАИЛ ги инхибираат циклооксигеназите (COX), кои го регулираат формирањето на разни простаноиди. Како што знаете, COX е претставен со две изоформи-COX-1 и COX-2. COX-1 е уставен, постојано присутен во ткивата и ја регулира синтезата на простаноиди како простагландини (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), простациклин PGI2 и тромбоксан А2, кои ја регулираат локалната хомеостаза во телото. Треба да се напомене дека ефектите на простаноидите се реализираат преку нивното дејство врз специфични рецептори, додека дејството на истиот рецептор сместен во различни клетки доведува до различни ефекти. На пример, ефектот на PGE2 врз EP3 рецепторот на гастрични епителни клетки е придружен со зголемување на производството на слуз и бикарбонати, додека активирањето на овој рецептор лоциран на париеталните клетки на желудникот доведува до намалување на производството на хлороводородна киселина, која е придружена со гастропротективен ефект. Во овој поглед, се верува дека значителен дел од несаканите реакции на лекови (АДР) карактеристични за НСАИЛ се должат токму на инхибицијата на COX-1.До неодамна, COX-2 се сметаше за индуциран ензим, кој нормално отсуствува и се појавува само како одговор на воспаление, но неодамнешните студии покажуваат дека уставниот COX-2 е присутен во телото во незначителна количина, што игра важна улога во развој и функционирање на мозокот, тимусот, бубрезите и гастроинтестиналниот тракт (ГИТ). Затоа, инхибицијата на уставниот COX-2, забележана со назначување на селективни инхибитори на COX-2 (на пример, коксиби), може да биде придружена со развој на голем број сериозни АДР во кардиоваскуларниот систем (ЦВС) и бубрезите.
Покрај голем број физиолошки функции, COX-2 игра важна улога во развојот и одржувањето на воспаление, болка и треска. Под влијание на COX-2 активно се формираат PGE2 и голем број други простаноиди, кои се главните медијатори на воспалението. Прекумерното формирање на PGE2, забележано за време на воспалението, е придружено со голем број патолошки реакции. На пример, знаци на воспаление како што се едем и црвенило се должат на локална вазодилатација и зголемена васкуларна пропустливост кога PGE2 комуницира со EP2 и EP4 рецепторите; заедно со ова, ефектот на овој ПГ врз периферните сензорни неврони доведува до појава на хипералгезија. Како што е познато, PGE2 се синтетизира од PHN2 со помош на микрозомална PGE2 синтетаза 1 (m-PGE2S 1), цитозолна PGE2 синтетаза (c-PGE2S) и микрозомална PGE2 синтетаза 2 (m-PGE2S 2). Откриено е дека c-PGE2S работи во согласност со COX-1 и, под влијание на овој ензим (но не под влијание на COX-2), го претвора PHN2 во PGE2, односно, оваа синтетаза го регулира производството на PGE2 во норма. Спротивно на тоа, m-PGE2C 1 е индуциран и работи во согласност со COX-2 (но не и COX-1) и го претвора PHN2 во PGE2 во присуство на воспаление. Така, тоа е m-PGE2C 1 што е еден од клучните ензими кои ја регулираат синтезата на таков значаен воспалителен медијатор како PGE2.
Откриено е дека активноста на m-PGE2C 1 се зголемува под влијание на про-воспалителни цитокини (на пример, интерлеукин-1б и фактор на некроза на тумор алфа), во исто време, неодамнешните студии покажуваат дека претставниците на групата оксикам (за пример, мелоксикам) се способни да го инхибираат m- PGE2S 1 и со тоа да го намалат производството на PGE2 за време на воспаление. Добиените податоци укажуваат на присуство на најмалку два механизми на дејство кај оксикамите: првиот механизам, карактеристичен за другите НСАИЛ, е ефектот врз COX, а вториот е поврзан со инхибиција на m-PGE2C 1, што доведува до спречување на прекумерна формирање на PGE2. Можеби присуството на два механизми на дејство кај оксикамите го објаснува нивниот поволен безбедносен профил и, пред с, ниската инциденца на АДР од ЦВС и бубрезите, додека одржува висока антиинфламаторна ефикасност.
Следно, ги презентираме резултатите од мета-анализите и големите клинички испитувања кои ја испитуваа безбедноста на НСАИЛ.
Негативниот ефект на НСАИЛ врз гастроинтестиналниот тракт
ГИ АДР се најчестите и добро проучени компликации поврзани со терапија со НСАИЛ. Опишани се два главни механизми за негативниот ефект на НСАИЛ врз гастричната слузница: прво, локални ефекти поради фактот што некои НСАИЛ се киселини и, кога се внесуваат, може да имаат директен штетен ефект врз гастричниот епител; второ, системска изложеност преку инхибиција на синтезата на PG преку инхибиција на COX.Како што знаете, PG игра многу важна улога во заштитата на гастричната слузница од ефектите на хлороводородна киселина, додека најзначајните PG се PGE2 и PGI2, чие формирање нормално е регулирано со COX-1 и COX-2. Откриено е дека овие PG го регулираат производството на хлороводородна киселина во стомакот, лачењето на бикарбонати и слуз, кои ја штитат гастричната слузница од негативните ефекти на хлороводородна киселина (Табела 1).
Во исто време, негативниот ефект на НСАИЛ (првенствено неселективен) врз стомакот е поврзан со нарушување на производството на PGE2 поради инхибиција на COX-1, што е придружено со зголемување на производството на хлороводородна киселина и намалување на производството на супстанции кои имаат гастропротективен ефект (бикарбонати и слуз) (слика 1).
Треба да се напомене дека COX-2 е вклучен во одржувањето на нормалната функција на желудникот, игра важна улога во заздравувањето на чир на желудникот (преку регулирање на производството на PGE2 што комуницира со EP4 рецепторите) и употреба на суперселективен COX-2 инхибиторите можат да го забават заздравувањето на чир на желудникот, што во некои случаи завршува со компликации како крварење или перфорација. Некои студии покажуваат дека 1 од 600-2400 пациенти кои земаат НСАИЛ се хоспитализирани со гастроинтестинално крварење или перфорација, а секој 10-ти хоспитализиран пациент умира.
Податоците од голема студија спроведена од шпански научници укажуваат на повисока инциденца на гастричен АДР при употреба на не-СОКС-2 селективни НСАИЛ. Откриено е дека, во споредба со не-употреба на НСАИЛ, употребата на неселективни инхибитори на COX-2 значително го зголеми ризикот од сериозни компликации од горниот гастроинтестинален тракт (прилагоден релативен ризик (RR) 3,7; 95% интервал на доверба (CI) ): 3.1-4, 3). Заедно со ова, селективните инхибитори на COX-2 предизвикаа развој на такви компликации во помала мера (RR 2.6; 95% CI: 1.9-3.6). Треба да се напомене дека најголем ризик за развој на сериозни компликации беше откриен при препишување на селективен инхибитор на COX-2, еторикоксиб (RR 12), проследен со напроксен (RR 8.1) и индометацин (RR 7.2), напротив, се покажа ибупрофен да бидат најбезбедните НСАИЛ. (RR 2), рофекоксиб (RR 2.3) и мелоксикам (RR 2.7) (Слика 2). Поголемиот ризик од сериозно оштетување на горниот гастроинтестинален тракт за време на терапијата со еторикоксиб веројатно се должи на фактот дека овој лек го нарушува процесот на заздравување на чир на желудникот со нарушување на производството на PGE2 (поврзано со COX-2), кое, со врзување за EP4, промовира заздравување на чир. 
Во студија на Мелеро и сор. се покажа дека неселективните НСАИЛ се значително поверојатно од селективните инхибитори на COX-2 да предизвикаат тешки гастроинтестинални лезии. Така, RR на гастроинтестинално крварење беше минимален за време на третманот со ацеклофенак (референтен лек, RR 1) и мелоксикам (RR 1.3). Спротивно на тоа, кеторолакот беше изложен на најголем ризик од крварење (RR 14.9).
Интересни се резултатите од мрежната мета-анализа на Јанг М. и сор., Која го оцени ефектот врз гастроинтестиналниот тракт на умерено селективни инхибитори на COX-2 (набуметон, етодолак и мелоксикам) и коксиби (целекоксиб, еторикоксиб, парекоксиб и лумиракоксиб). Мета-анализата ги вклучи резултатите од 36 студии со вкупно 112.351 учесници, на возраст од 36 до 72 години (средна 61,4 години), со времетраење на студијата од 4 до 156 недели. (средно 12 недели). Откриено е дека веројатноста за развој на комплициран гастричен улкус во групата коксиб била 0,15% (95% CI: 0,05-0,34), а во групата на умерено селективни инхибитори на COX-2- 0,13% (95% CI: 0,04- 0,32), разликата е статистички незначителна. Покрај тоа, се покажа дека веројатноста за симптоматски чир на желудник во групата коксиб била 0,18% (95% CI: 0,01-0,74) наспроти 0,21% (95% CI: 0,04-0,62) во групата на умерено селективни инхибитори, разликата е статистички незначителна. Исто така, немаше статистички значајни разлики помеѓу двете групи НСАИЛ во веројатноста за појава на гастрични улкуси идентификувани со гастроскопија. Треба да се забележи споредлива фреквенција на несакани дејства (АЕ) во двете групи (Табела 2). 
Така, резултатите од оваа мета-анализа покажуваат споредлива гастроинтестинална подносливост и безбедност на умерено селективни НСАИЛ и коксиби.
Покрај оштетувањето на желудникот и цревата, во позадина на употреба на НСАИЛ, можен е развој на хепатотоксични реакции. Според различни студии, инциденцата на оштетување на црниот дроб предизвикана од НСАИЛ е релативно ниска и се движи од 1 до 9 случаи на 100 илјади луѓе. Различни видови на оштетување на црниот дроб се опишани за скоро сите НСАИЛ, при што повеќето реакции се асимптоматски или благи. Хепатотоксични реакции предизвикани од НСАИЛ може да се манифестираат на различни начини, на пример: ибупрофен може да предизвика развој на акутен хепатитис и дуктопенија (исчезнување на жолчните канали); во однос на позадината на третманот со нимесулид, можна е појава на акутен хепатитис, холестаза; оксикамите може да доведат до акутен хепатитис, хепатонекроза, холестаза и дуктопенија.
За некои НСАИЛ, воспоставена е директна врска помеѓу времетраењето на администрацијата и големината на дозата и ризикот од оштетување на црниот дроб. Така, во работата на Донати М. и сор. го анализира ризикот од развој на акутно сериозно оштетување на црниот дроб во позадина на употреба на разни НСАИЛ. Откриено е дека со времетраење на терапијата помала од 15 дена, најголем ризик од оштетување на црниот дроб е предизвикан од нимесулид и парацетамол (прилагоден коефициент на сооднос (ИЛ) 1,89 и 2,66, соодветно). Ризикот од развој на хепатотоксични реакции во случај на долготрајна администрација на НСАИЛ (повеќе од 30 дена) се зголеми кај голем број лекови за повеќе од 8 пати (Табела 3). 
Негативниот ефект на НСАИЛ врз CVS
Како што знаете, ацетилсалицилна киселина (АСА) во мали дози има кардиопротективен ефект, намалувајќи ја инциденцата на исхемични компликации од ЦВС и нервниот систем, и затоа е широко користена за спречување миокарден инфаркт, мозочен удар и кардиоваскуларна смрт. За разлика од АСА, многу НСАИЛ може да имаат негативен ефект врз ЦВС, што се манифестира со влошување на текот на срцева слабост, дестабилизација на крвниот притисок и тромбоемболични компликации.Овие негативни ефекти се должат на ефектот на НСАИЛ врз тромбоцитната и ендотелијалната функција. Нормално, односот помеѓу простациклин (PGI2) и тромбоксан А2 игра важна улога во регулирањето на тромбоцитната агрегација, додека PGI2 е природен антитромбоцитен агенс, додека тромбоксан А2, напротив, ја стимулира тромбоцитната агрегација. Кога се пропишани селективни инхибитори на COX-2, синтезата на простациклин се намалува, додека тромбоксан А2 продолжува да се синтетизира (процесот го контролира COX-1), што на крајот доведува до активирање и зголемена агрегација на тромбоцити (Слика 3).
Треба да се нагласи дека клиничкото значење на овој феномен е потврдено во голем број студии и мета-анализи. Така, во систематски преглед и мета-анализа на 42 набудувачки студии, беше откриено дека селективните инхибитори на COX-2, како што се етодолак и еторикоксиб, најмногу го зголемија ризикот од развој на миокарден инфаркт (соодветно 1,55 и 1,97 РР, соодветно). Напротив, напроксен, целекоксиб, ибупрофен и мелоксикам практично не го зголемија ризикот од тромботични компликации од ЦВС.
Слични наоди дојдоа од мета-анализа на 19 студии објавени во 2015 година. Во нивната работа, Асгар и сор. откри дека ризикот од развој на тромботични компликации од срцето (шифри на болеста I20-25, I46-52 според МКБ-10) практично не се зголеми за време на третманот со ибупрофен (RR 1.03; 95% CI: 0.95-1.11), напроксен ( RR 1.10; 95% CI: 0.98-1.23) и мелоксикам (RR 1.13; 95% CI: 0.98-1.32) во споредба со не-НСАИЛ терапија. Во исто време, рофекоксиб (RR 1,46; 95% CI: 1,10-1,93) и индометацин (RR 1,47; 95% CI: 0,90-2,4) го зголемија ризикот од такви компликации. Во рамките на оваа студија, беше проучен ефектот на дозирање на лекови врз комбинираниот релативен ризик од компликации (РР), кој беше пресметан како збир на ризици од тромботични компликации од срцето, крвните садови и бубрезите. Се покажа дека ROR не се зголеми само со назначување високи дози на мелоксикам (15 mg / ден) и индометацин (100-200 mg / ден) во споредба со ниските дози. Напротив, со назначување високи дози на рофекоксиб (повеќе од 25 mg / ден), ORR се зголеми повеќе од 4 пати (од 1,63 на 6,63). Во помала мера, зголемувањето на дозата придонесе за зголемување на ORR во присуство на ибупрофен (1,03 [≤1200 mg / ден] наспроти 1,72) и диклофенак (1,17 наспроти 1,83). Сумирајќи ги резултатите од оваа мета-анализа, можеме да заклучиме дека меѓу селективните инхибитори на COX-2, мелоксикам е еден од најбезбедните лекови.
Заедно со развојот на миокарден инфаркт, НСАИЛ може да доведат до развој или да го влошат текот на хроничната срцева слабост (CHF). Така, податоците од мета-анализа од големи размери покажаа дека назначувањето на селективни инхибитори на COX-2 и високи дози на „традиционални“ НСАИЛ (како што се диклофенак, ибупрофен и напроксен) 1,9-2,5 пати повисока од плацебо ја зголеми веројатноста за хоспитализација поради влошување на курсот CHF.
За одбележување се резултатите од големата студија за контрола на случај објавена во 2016 година во Британскиот медицински весник. Откриено е дека употребата на НСАИЛ во претходните 14 дена ја зголеми веројатноста за хоспитализација поради прогресијата на CHF за 19%. Најголем ризик за хоспитализација е забележан за време на третманот со кеторолак (RR 1.83), еторикоксиб (RR 1.51), индометацин (RR 1.51), додека со употреба на етодолак, целекоксиб, мелоксикам и ацеклофенак, ризикот од прогресија на CHF скоро и да не бил зголемување.
Треба да се напомене дека негативниот ефект на НСАИЛ врз текот на CHF се должи на зголемување на периферниот васкуларен отпор (поради вазоконстрикција), задржување на натриум и вода (што доведува до зголемување на циркулирачкиот волумен на крв и зголемување на крвниот притисок ).
Употребата на голем број НСАИЛ, првенствено високо селективна, е придружена со зголемување на ризикот од мозочен удар. Така, систематски преглед и мета-анализа на набудувачки студии објавени во 2011 година покажаа зголемен ризик од мозочен удар со третман со рофекоксиб (RR 1.64; 95 % CI: 1.15-2.33) и диклофенак (RR 1.27; 95 % CI: 1.08-1.48 ). Во исто време, третманот со напроксен, ибупрофен и целекоксиб практично немаше ефект врз ризикот од мозочен удар.
Во една студија базирана на популација, Хаг и сор. Учествуваа 7.636 пациенти (просечна возраст од 70,2 години), кои во времето на вклучување во студијата немаа индикации за церебрална исхемија. Во текот на 10-годишното следење, 807 пациенти претрпеле мозочен удар (460 исхемични, 74 хеморагични и 273 неодредени), додека оние кои примале неселективни НСАИЛ и селективни инхибитори на COX-2 имале поголем ризик од мозочен удар (RR 1,72 и 2, 75, соодветно) во споредба со пациенти кои примале селективни инхибитори на COX-1 (индометацин, пироксикам, кетопрофен, флубипрофен и апазон). Треба да се нагласи дека најголем ризик од мозочен удар кај неселективните НСАИЛ е пронајден кај напроксен (RR 2.63; 95% CI: 1.47-4.72), а меѓу селективните инхибитори на COX-2, рофекоксиб бил најнебезбеден за мозочен удар (RR 3,38; 95% CI 1,48-7,74). Така, во оваа студија, беше откриено дека употребата на селективни инхибитори на COX-2 кај постари пациенти значително почесто отколку употребата на други НСАИЛ доведува до развој на мозочен удар.
Негативните ефекти на НСАИЛ врз бубрежната функција
Нефротоксичноста е една од најчестите АДР што се јавуваат со употреба на НСАИЛ, додека во Соединетите држави секоја година 2,5 милиони луѓе доживуваат бубрежно оштетување за време на третманот со лекови од оваа група.Токсичниот ефект на НСАИЛ врз бубрезите може да се манифестира во форма на преренална азотемија, хипоренин хипоалдостеронизам, задржување на натриум во телото, хипертензија, акутен интерстицијален нефритис и нефротски синдром. Главната причина за бубрежна дисфункција е ефектот на НСАИЛ врз синтезата на голем број ПГ. Еден од главните PG што ја регулира бубрежната функција е PGE2, кој, во интеракција со EP1 рецепторот, ја инхибира реапсорпцијата на Na + и вода во собирниот канал, односно има натриуретичен ефект. Утврдено е дека EP3 рецепторот е вклучен во доцнењето на апсорпцијата на вода и натриум хлорид во бубрезите, а EP4 ја регулира хемодинамиката во бубрежните гломерули. Треба да се напомене дека простациклин ги проширува бубрежните артериоли, додека тромбоксан А2, напротив, има изразен вазоконстриктивен ефект врз гломеруларните капилари, што доведува до намалување на стапката на гломеруларна филтрација. Така, намалувањето на производството на PGE2 и простациклин предизвикано од употреба на НСАИЛ е придружено со намалување на протокот на крв во бубрезите, што доведува до задржување на натриум и вода.
Голем број студии покажаа дека и селективните и неселективните НСАИЛ можат да предизвикаат акутна бубрежна дисфункција, покрај тоа, употребата на неселективни НСАИЛ се смета за една од причините за развој на хронична бубрежна инсуфициенција (ЦРФ). Резултатите од 2 епидемиолошки студии покажуваат дека RR на хронична бубрежна инсуфициенција за време на третманот со НСАИЛ се движи од 2 до 8.
Во голема ретроспективна студија спроведена во САД со учество на повеќе од 350 илјади пациенти, беше проучен ефектот на разни НСАИЛ врз развојот на акутна бубрежна дисфункција (утврдено со зголемување на нивото на креатинин за повеќе од 50%). Откриено е дека употребата на НСАИЛ е придружена со зголемен ризик од акутна бубрежна дисфункција (прилагоден RR 1,82; 95% CI: 1,68-1,98) во споредба со неупотребата на лекови во оваа група. Ризикот од оштетување на бубрезите варираше значително кај НСАИЛ, при што токсичноста на лековите се зголемува со намалување на селективноста на COX-2. На пример, рофекоксиб (RR 0.95), целекоксиб (RR 0.96) и мелоксикам (RR 1.13) практично немаа негативен ефект врз бубрежната функција, додека индометацин (RR 1.94), кеторолак (RR 2, 07), ибупрофен (RR 2.25) , и високите дози на АСА (RR 3.64) значително го зголемија ризикот од бубрежно оштетување. Така, оваа студија покажа отсуство на ефект на селективни инхибитори на COX-2 врз развојот на акутна бубрежна дисфункција.
Во овој поглед, пациентите со висок ризик од нарушена бубрежна функција треба да избегнуваат да препишуваат и неселективни НСАИЛ во високи дози и суперселективни инхибитори на COX-2, што исто така може да предизвика оштетена бубрежна функција.
Заклучок
Во моментов, лекарот има голем број на различни НСАИЛ во својот арсенал, кои се разликуваат и во ефикасноста и во спектарот на НЛР. Зборувајќи за безбедноста на НСАИЛ, треба да се нагласи дека селективноста на лекот во однос на изоформите COX во голема мера одредува од кои органи и системи произлегуваат ADR. На пример, неселективните НСАИЛ имаат гастротоксични ефекти и можат да ја нарушат функцијата на бубрезите, напротив, посовремените високо селективни инхибитори на COX-2 (првенствено коксибите) почесто предизвикуваат тромботични компликации-срцеви и мозочни удари. Како може лекарот да го избере најдобриот лек меѓу толку многу НСАИЛ? Како да се постигне рамнотежа помеѓу ефикасноста и безбедноста? Податоците од бројните клинички студии и мета-анализи покажуваат дека НСАИЛ со просечен индекс на селективност за COX-2 (на пример, мелоксикам) во голема мера се лишени од АДР својствени и за неселективни лекови и за суперселективни лекови.Литература
1. Конаган П.Г. Бурна деценија за НСАИЛ: ажурирање на тековните концепти на класификација, епидемиологија, компаративна ефикасност и токсичност // Меѓународна ревматологија. 2011. година. 32 (6). Стр. 1491-1502.
2. Каратеев А.Е., Успенски Ју.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Краток курс во историјата на НСАИЛ // Научна и практична ревматологија. 2012. Бр. 52 (3). С. 101-116.
3. Каратеев А.Е., Алеиникова Т.Л. Еикосаноиди и воспаление // Современа ревматологија. 2016. Број 10 (4). S. 73-86.
4. Ричиоти Е., Фиц eraералд Г.А. Простагландини и воспаление // Артериосклер тромб васкуларен биол. 2011. година. 31 (5). Стр. 986-1000.
5. Киркби Н.С., Чан М.В., Заис А.К. и сор. Систематско проучување на конститутивниот израз на циклооксигеназа-2: улога на транскрипциски патишта на NF-κB и NFAT // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. година. 113 (2). С. 434-439.
6. Ксу С., Рузер Ц.А., Марнет Л.Ј. Оксикамс, класа на нестероидни антиинфламаторни лекови и пошироко // IUBMB Life. 2014. Том. 66 (12). Стр. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Ефектот на COX-2-селективен мелоксикам врз миокардните, васкуларните и бубрежните ризици: систематски преглед // Inflammopharmacology. 2015. година. 23. Стр. 1-16.
8. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Јахно Н.Н. и други. Клинички упатства "Рационална употреба на нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИЛ) во клиничката пракса" // Модерна ревматологија. 2015. Бр. 1 (9). S. 4–23.
9. Валас J..Л. Простагландини, НСАИЛ и гастрична мукозна заштита: зошто желудникот не се вари себе?
10. loreоренте Мелеро М.Ј., Тенијас Бурило Ј.М., Сарагоса Маркет А. Компаративна инциденца на крварење од горниот гастроинтестинален тракт поврзана со индивидуални нестероидни антиинфламаторни лекови // Rev Esp Enferm Dig. 2002. година. 94 (1). Стр. 13-18.
11. Гарсија Родригез Л.А., Barreales Tolosa L. Ризик од компликации на горниот гастроинтестинален тракт кај корисниците на традиционалните НСАИЛ и КОКСИБ кај општата популација // Гастроентерологија. 2007. година. 132. Стр. 498-506.
12. Јанг М., Ванг Х. Т., haао М. и сор. Мета-анализа на мрежата споредувајќи релативно селективни инхибитори на COX-2 наспроти коксибс за превенција на гастроинтестинални повреди предизвикани од НСАИЛ // Медицина (Балтимор). 2015. година. 94 (40). P. e1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Нестероидни антиинфламаторни лекови и хепатална токсичност: систематски преглед на рандомизирани контролирани испитувања кај пациенти со артритис // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. година. 3. Стр. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Кохортна студија за хепатотоксичност поврзана со нимесулид и други нестероидни антиинфламаторни лекови // BMJ. 2003. година. 327. Стр. 18-22.
15. Санчез-Матиенцо Д., Арана А., Кастелсига Ј., Перез-Гутан С. Нарушувања на црниот дроб кај пациенти третирани со селективни инхибитори на COX-2 или неселективни НСАИЛ: анализа на случај / не случај на спонтани извештаи // Clin Ther. 2006. година. 28 (8). P. 1123-1132.
16. Bessone F. Нестероидни антиинфламаторни лекови: Кој е вистинскиот ризик од оштетување на црниот дроб? // World J гастроентерол. 2010. година. 16 (45). Стр. 5651-5661.
17. Донати М., Конфорти А., Ленти М.Ц. и сор. Ризик од акутна и сериозна повреда на црниот дроб поврзан со нимесулид и други НСАИЛ: податоци од студија за контрола на случај на повреда на црниот дроб предизвикана од лекови во Италија // Br J Clin Pharmacol. 2016. година. 82 (1). Стр. 238-248.
18. Препораки за употреба на селективни и неселективни нестероидни антиинфламаторни лекови: американски колеџ за ревматологија бела книга // Артритис Реум. 2008. година. 59 (8). Страница 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Миокарден инфаркт и индивидуални нестероидни антиинфламаторни лекови мета-анализа на набудувачки студии // Фармакоепидемиол Лек Саф. 2013. година. 22 (6). 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Васкуларни и горни гастроинтестинални ефекти на нестероидни антиинфламаторни лекови: мета-анализи на индивидуални податоци за учесници од рандомизирани испитувања // Лансет. 2013. година. 382 (9894). Стр. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Нестероидни антиинфламаторни лекови и ризик од срцева слабост во четири европски земји: вгнездена студија за контрола на случаи // BMJ. 2016. година. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Ризик од мозочен удар и НСАИЛ: систематски преглед на набудувачки студии // Фармакоепидемиол Дарф Саф. 2011. година. 20 (12). Стр. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Селективност на циклооксигеназа на нестероидни антиинфламаторни лекови и ризик од мозочен удар // Arch Intern Med. 2008. година. 168 (11). Стр. 1219-1224.
24. Велтон А., Хамилтон Ц.В. Нестероидни антиинфламаторни лекови: ефекти врз функцијата на бубрезите // Ј Клин Фармакол. 1991. година. 31 (7). Стр. 588-598.
25. Фисенко V. Различни изоформи на циклооксигеназа, простагландини и бубрежна активност // Доктор. 2008. број 12. S. 8-11.
26. Лебед С.К., Руди Д.В., Ласетер К.Ц. и сор. Ефект на инхибиција на циклооксигеназа-2 врз бубрежната функција кај постари лица кои примаат диета со малку сол. Случајно, контролирано испитување // Ен практикант Мед. 2000. Том 133. P. 1-9.
27. Грифин М.Р., Јаред А., Реј В.А. Нестероидни антиинфламаторни лекови и акутна бубрежна инсуфициенција кај постари лица // Am J Epidemiol. 2000. Том 151 (5). Стр. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Бубрежни ефекти на селективна инхибиција на циклооксигеназа 2 кај нормотензивни субјекти осиромашени со сол // Clin Pharmacol Ther. 1999. година. 66. P. 76-84.
29. Пернегер Т.В., Велтон П.К., Клаг М.Ј. Ризик од бубрежна инсуфициенција поврзана со употреба на ацетаминофен, аспирин и нестероидни антиинфламаторни лекови // N Engl J Med. 1994. година. 331 (25). Стр. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Нестероидни антиинфламаторни лекови и ризик за хронична бубрежна болест // Ann Intern Med. 1991. година. 115 (3). Стр. 165-172.
31. Лафранс Ј.П., Милер Д.Р. Селективни и неселективни нестероидни антиинфламаторни лекови и ризик од акутна повреда на бубрезите // Фармакоепидемиол Лек Саф. 2009. година. 18 (10). Стр. 923-931.
Несомнено, најважниот механизам на дејствување на НСАИЛ е способноста да се инхибира COX, ензим што ја катализира претворањето на слободните полинезаситени масни киселини (на пример, арахидонски) во простагландини (ПГ), како и други еикосаноиди - тромбоксани (ТРА2) и простациклин (PG-I2) (слика 1). Докажано е дека простагландините имаат разноврсна биолошка активност:
а) се воспалителни медијатори: тие се акумулираат во фокусот на воспалението и предизвикуваат локална вазодилатација, едем, ексудација, миграција на леукоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);
б) сензибилизираат рецепторитедо медијатори за болка (хистамин, брадикинин) и механички влијанија, намалувајќи го прагот на чувствителност;
v) ја зголемуваат чувствителноста на хипоталамусните центри за терморегулацијана дејство на ендогени пирогени (интерлеукин-1, итн.), Формирани во телото под влијание на микроби, вируси, токсини (главно ПГ-Е2);
Г) играат важна физиолошка улога во заштитата на мукозната мембрана на гастроинтестиналниот тракт(зголемена секреција на слуз и алкалии; зачувување на интегритетот на ендотелните клетки во внатрешноста на микросушеците на мукозната мембрана, придонесувајќи за одржување на протокот на крв во мукозната мембрана; зачувување на интегритетот на гранулоцитите и, на тој начин, зачувување на структурниот интегритет на мукозната мембрана);
д) влијае на функцијата на бубрезите:предизвикуваат вазеделација, одржување на бубрежниот проток на крв и стапка на гломеруларна филтрација, зголемување на ослободувањето на ренин, екскреција на натриум и вода, учество во хомеостаза на калиум.
Слика 1. "Каскада" на метаболички производи на арахидонска киселина и нивните главни ефекти.
Забелешка: *-LT-C 4, D 4, E 4 се главните биолошки компоненти на супстанцијата со бавна реакција на анафилакса MRS-A (SRS-A).
Во последниве години, беше откриено дека постојат најмалку два изоензими на циклооксигеназа кои се инхибирани од НСАИЛ. Првиот изоензим, COX-1, го контролира производството на стакленички гасови, кои го регулираат интегритетот на гастроинтестиналната слузница, функцијата на тромбоцитите и бубрежниот проток на крв, а вториот изоензим, COX-2, учествува во синтезата на стакленички гасови за време на воспалението. Покрај тоа, COX-2 е отсутен во нормални услови, но се формира под влијание на некои ткивни фактори кои иницираат воспалителна реакција (цитокини и други). Во овој поглед, се претпоставува дека антиинфламаторниот ефект на НСАИЛ се должи на инхибиција на COX-2, а нивните несакани реакции се должат на инхибиција на COX-1. Односот на активноста на НСАИЛ во однос на блокирање на COX-1 / COX-2 овозможува да се процени нивната потенцијална токсичност. Колку е помала оваа вредност, лекот е поселективен во однос на COX-2 и, на тој начин, помалку токсичен. На пример, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.
Најновите податоци покажуваат дека НСАИЛ не само што го инхибираат метаболизмот на циклооксигеназата, туку и активно влијаат врз синтезата на ПГ поврзани со мобилизација на Ca во мазните мускули. Значи, бутадион ја инхибира трансформацијата на циклични ендопероксиди во простагландини Е2 и Ф2, а фенаматите, покрај тоа, можат да го блокираат приемот на овие супстанции во ткивата.
Важна улога во антиинфламаторното дејство на НСАИЛ има нивното влијание врз метаболизмот и биоефектите на кинините. Во терапевтски дози, индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилна киселина (АСА) го намалуваат формирањето на брадикинин за 70-80%. Овој ефект се базира на способноста на НСАИЛ да обезбедат неспецифична инхибиција на интеракцијата на каликреин со киненоген со висока молекуларна тежина. НСАИЛ предизвикуваат хемиска модификација на компонентите на реакцијата на кининогенеза, како резултат на што, поради стерични пречки, комплементарната интеракција на протеинските молекули е нарушена и не се јавува ефективна хидролиза на киненоген со висока молекуларна тежина со каликреин. Намалувањето на формирањето на брадикинин доведува до инхибиција на активирање на β-фосфорилаза, што доведува до намалување на синтезата на арахидонска киселина и, како последица на тоа, манифестација на ефектите на неговите метаболички производи, прикажани на Сл. 1
Подеднакво важна е и способноста на НСАИЛ да ја блокираат интеракцијата на брадикинин со ткивните рецептори, што доведува до обновување на нарушената микроциркулација, намалување на прекумерното истегнување на капиларите, намалување на приносот на течниот дел од плазмата, неговите протеини, про- воспалителни фактори и корпускули, што индиректно влијае на развојот на други фази на воспалителниот процес. Бидејќи системот каликреин-кинин игра најважна улога во развојот на акутни воспалителни реакции, најголемата ефикасност на НСАИЛ е забележана во раните фази на воспаление во присуство на изразена ексудативна компонента.
Инхибицијата на ослободување на хистамин и серотонин, блокада на реакциите на ткивата на овие биогени амини, кои играат суштинска улога во воспалителниот процес, се од одредена важност во механизмот на антиинфламаторно дејство на НСАИЛ. Интрамолекуларното растојание помеѓу центрите за реакција во антифлогистичката молекула (соединенија од типот бутадион) се приближува до оние во молекулата на воспалителни медијатори (хистамин, серотонин). Ова укажува на можноста за конкурентна интеракција на споменатите НСАИЛ со рецептори или ензимски системи вклучени во процесите на синтеза, ослободување и конверзија на овие супстанции.
Како што споменавме погоре, НСАИЛ имаат стабилизирачки ефект на мембраната. Со врзување за Г-протеинот во клеточната мембрана, антифлогистиката влијае на преносот на мембранските сигнали преку него, го потиснува транспортот на анјони и влијае на биолошките процеси кои зависат од вкупната подвижност на мембранските липиди. Тие го сфаќаат својот ефект на стабилизирање на мембраната со зголемување на микровискозноста на мембраните. Продирајќи низ цитоплазматската мембрана во клетката, НСАИЛ, исто така, влијаат на функционалната состојба на мембраните на клеточните структури, особено на лизозомите и го спречуваат проинфламаторниот ефект на хидролазите. Добиени се податоци за квантитативните и квалитативните карактеристики на афинитетот на индивидуалните лекови кон протеинските и липидните компоненти на биолошките мембрани, што може да го објасни нивниот ефект на мембраната.
Оксидацијата на слободните радикали е еден од механизмите на оштетување на клеточните мембрани. Слободните радикали од пероксидацијата на липидите играат важна улога во развојот на воспалението. Затоа, инхибицијата на НСАИЛ на пероксидација во мембраните може да се смета како манифестација на нивниот антиинфламаторно дејство. Треба да се има предвид дека еден од главните извори на генерирање на слободни радикали се метаболните реакции на арахидонска киселина. Одредени метаболити на неговата каскада предизвикуваат акумулација на полиморфонуклеарни неутрофили и макрофаги во фокусот на воспалението, чие активирање е исто така придружено со формирање на слободни радикали. НСАИЛ, дејствувајќи како стапици за овие соединенија, отвораат можност за нов пристап за превенција и третман на оштетување на ткивата предизвикано од слободните радикали.
Во последниве години, студиите за ефектот на НСАИЛ врз клеточните механизми на инфламаторниот одговор добија значителен развој. НСАИЛ ја намалуваат миграцијата на клетките во фокусот на воспалението и ја намалуваат нивната флогогена активност, а ефектот врз полиморфонуклеарните неутрофили корелира со инхибиција на липоксигеназната патека на оксидација на арахидонска киселина. Овој алтернативен пат за конверзија на арахидонска киселина доведува до формирање на леукотриени (ЛТ) (слика 1), кои ги исполнуваат сите критериуми за воспалителни медијатори. Беноксапрофен има способност да влијае на 5-ЛОГ и да ја блокира синтезата на ЛТ.
Помалку проучен е ефектот на НСАИЛ врз клеточните елементи на доцната фаза на воспаление - мононуклеарни клетки. Некои НСАИЛ ја намалуваат миграцијата на моноцитите, кои произведуваат слободни радикали и предизвикуваат уништување на ткивото. Иако важната улога на клеточните елементи во развојот на инфламаторниот одговор и терапевтскиот ефект на антиинфламаторните лекови е неспорна, механизмот на дејство на НСАИЛ врз миграцијата и функцијата на овие клетки чека појаснување.
Постои претпоставка за ослободување на НСАИЛ на природни антиинфламаторни супстанции од комплексот со плазма протеини, што доаѓа од способноста на овие лекови да го изместат лизинот од врската со албумин.
Несомнено, најважниот механизам на дејствување на НСАИЛ е способноста да се инхибира COX, ензим што ја катализира претворањето на слободните полинезаситени масни киселини (на пример, арахидонски) во простагландини (ПГ), како и други еикосаноиди - тромбоксани (ТРА2) и простациклин (PG-I2) (слика 1). Докажано е дека простагландините имаат разноврсна биолошка активност:
а) се воспалителни медијатори: тие се акумулираат во фокусот на воспалението и предизвикуваат локална вазодилатација, едем, ексудација, миграција на леукоцити и други ефекти (главно PG-E2 и PG-I2);
б) сензибилизираат рецепторитедо медијатори за болка (хистамин, брадикинин) и механички влијанија, намалувајќи го прагот на чувствителност;
v) ја зголемуваат чувствителноста на хипоталамусните центри за терморегулацијана дејство на ендогени пирогени (интерлеукин-1, итн.), Формирани во телото под влијание на микроби, вируси, токсини (главно ПГ-Е2);
Г) играат важна физиолошка улога во заштитата на мукозната мембрана на гастроинтестиналниот тракт(зголемена секреција на слуз и алкалии; зачувување на интегритетот на ендотелните клетки во внатрешноста на микросушеците на мукозната мембрана, придонесувајќи за одржување на протокот на крв во мукозната мембрана; зачувување на интегритетот на гранулоцитите и, на тој начин, зачувување на структурниот интегритет на мукозната мембрана);
д) влијае на функцијата на бубрезите:предизвикуваат вазеделација, одржување на бубрежниот проток на крв и стапка на гломеруларна филтрација, зголемување на ослободувањето на ренин, екскреција на натриум и вода, учество во хомеостаза на калиум.
Слика 1. "Каскада" на метаболички производи на арахидонска киселина и нивните главни ефекти.
Забелешка: *-LT-C 4, D 4, E 4 се главните биолошки компоненти на супстанцијата со бавна реакција на анафилакса MRS-A (SRS-A).
Во последниве години, беше откриено дека постојат најмалку два изоензими на циклооксигеназа кои се инхибирани од НСАИЛ. Првиот изоензим, COX-1, го контролира производството на стакленички гасови, кои го регулираат интегритетот на гастроинтестиналната слузница, функцијата на тромбоцитите и бубрежниот проток на крв, а вториот изоензим, COX-2, учествува во синтезата на стакленички гасови за време на воспалението. Покрај тоа, COX-2 е отсутен во нормални услови, но се формира под влијание на некои ткивни фактори кои иницираат воспалителна реакција (цитокини и други). Во овој поглед, се претпоставува дека антиинфламаторниот ефект на НСАИЛ се должи на инхибиција на COX-2, а нивните несакани реакции се должат на инхибиција на COX-1. Односот на активноста на НСАИЛ во однос на блокирање на COX-1 / COX-2 овозможува да се процени нивната потенцијална токсичност. Колку е помала оваа вредност, лекот е поселективен во однос на COX-2 и, на тој начин, помалку токсичен. На пример, за мелоксикам е 0,33, диклофенак - 2,2, теноксикам - 15, пироксикам - 33, индометацин - 107.
Најновите податоци покажуваат дека НСАИЛ не само што го инхибираат метаболизмот на циклооксигеназата, туку и активно влијаат врз синтезата на ПГ поврзани со мобилизација на Ca во мазните мускули. Значи, бутадион ја инхибира трансформацијата на циклични ендопероксиди во простагландини Е2 и Ф2, а фенаматите, покрај тоа, можат да го блокираат приемот на овие супстанции во ткивата.
Важна улога во антиинфламаторното дејство на НСАИЛ има нивното влијание врз метаболизмот и биоефектите на кинините. Во терапевтски дози, индометацин, ортофен, напроксен, ибупрофен, ацетилсалицилна киселина (АСА) го намалуваат формирањето на брадикинин за 70-80%. Овој ефект се базира на способноста на НСАИЛ да обезбедат неспецифична инхибиција на интеракцијата на каликреин со киненоген со висока молекуларна тежина. НСАИЛ предизвикуваат хемиска модификација на компонентите на реакцијата на кининогенеза, како резултат на што, поради стерични пречки, комплементарната интеракција на протеинските молекули е нарушена и не се јавува ефективна хидролиза на киненоген со висока молекуларна тежина со каликреин. Намалувањето на формирањето на брадикинин доведува до инхибиција на активирање на β-фосфорилаза, што доведува до намалување на синтезата на арахидонска киселина и, како последица на тоа, манифестација на ефектите на неговите метаболички производи, прикажани на Сл. 1
Подеднакво важна е и способноста на НСАИЛ да ја блокираат интеракцијата на брадикинин со ткивните рецептори, што доведува до обновување на нарушената микроциркулација, намалување на прекумерното истегнување на капиларите, намалување на приносот на течниот дел од плазмата, неговите протеини, про- воспалителни фактори и корпускули, што индиректно влијае на развојот на други фази на воспалителниот процес. Бидејќи системот каликреин-кинин игра најважна улога во развојот на акутни воспалителни реакции, најголемата ефикасност на НСАИЛ е забележана во раните фази на воспаление во присуство на изразена ексудативна компонента.
Инхибицијата на ослободување на хистамин и серотонин, блокада на реакциите на ткивата на овие биогени амини, кои играат суштинска улога во воспалителниот процес, се од одредена важност во механизмот на антиинфламаторно дејство на НСАИЛ. Интрамолекуларното растојание помеѓу центрите за реакција во антифлогистичката молекула (соединенија од типот бутадион) се приближува до оние во молекулата на воспалителни медијатори (хистамин, серотонин). Ова укажува на можноста за конкурентна интеракција на споменатите НСАИЛ со рецептори или ензимски системи вклучени во процесите на синтеза, ослободување и конверзија на овие супстанции.
Како што споменавме погоре, НСАИЛ имаат стабилизирачки ефект на мембраната. Со врзување за Г-протеинот во клеточната мембрана, антифлогистиката влијае на преносот на мембранските сигнали преку него, го потиснува транспортот на анјони и влијае на биолошките процеси кои зависат од вкупната подвижност на мембранските липиди. Тие го сфаќаат својот ефект на стабилизирање на мембраната со зголемување на микровискозноста на мембраните. Продирајќи низ цитоплазматската мембрана во клетката, НСАИЛ, исто така, влијаат на функционалната состојба на мембраните на клеточните структури, особено на лизозомите и го спречуваат проинфламаторниот ефект на хидролазите. Добиени се податоци за квантитативните и квалитативните карактеристики на афинитетот на индивидуалните лекови кон протеинските и липидните компоненти на биолошките мембрани, што може да го објасни нивниот ефект на мембраната.
Оксидацијата на слободните радикали е еден од механизмите на оштетување на клеточните мембрани. Слободните радикали од пероксидацијата на липидите играат важна улога во развојот на воспалението. Затоа, инхибицијата на НСАИЛ на пероксидација во мембраните може да се смета како манифестација на нивниот антиинфламаторно дејство. Треба да се има предвид дека еден од главните извори на генерирање на слободни радикали се метаболните реакции на арахидонска киселина. Одредени метаболити на неговата каскада предизвикуваат акумулација на полиморфонуклеарни неутрофили и макрофаги во фокусот на воспалението, чие активирање е исто така придружено со формирање на слободни радикали. НСАИЛ, дејствувајќи како стапици за овие соединенија, отвораат можност за нов пристап за превенција и третман на оштетување на ткивата предизвикано од слободните радикали.
Во последниве години, студиите за ефектот на НСАИЛ врз клеточните механизми на инфламаторниот одговор добија значителен развој. НСАИЛ ја намалуваат миграцијата на клетките во фокусот на воспалението и ја намалуваат нивната флогогена активност, а ефектот врз полиморфонуклеарните неутрофили корелира со инхибиција на липоксигеназната патека на оксидација на арахидонска киселина. Овој алтернативен пат за конверзија на арахидонска киселина доведува до формирање на леукотриени (ЛТ) (слика 1), кои ги исполнуваат сите критериуми за воспалителни медијатори. Беноксапрофен има способност да влијае на 5-ЛОГ и да ја блокира синтезата на ЛТ.
Помалку проучен е ефектот на НСАИЛ врз клеточните елементи на доцната фаза на воспаление - мононуклеарни клетки. Некои НСАИЛ ја намалуваат миграцијата на моноцитите, кои произведуваат слободни радикали и предизвикуваат уништување на ткивото. Иако важната улога на клеточните елементи во развојот на инфламаторниот одговор и терапевтскиот ефект на антиинфламаторните лекови е неспорна, механизмот на дејство на НСАИЛ врз миграцијата и функцијата на овие клетки чека појаснување.
Постои претпоставка за ослободување на НСАИЛ на природни антиинфламаторни супстанции од комплексот со плазма протеини, што доаѓа од способноста на овие лекови да го изместат лизинот од врската со албумин.
Се вчитува ...