Користете мали дози на антихипертензивни лекови во почетната фаза на третманот, почнувајќи од најниската доза на лекот, со цел да ги намалите негативните несакани ефекти. Ако има добар одговор на ниска доза на овој лек, но контролата на крвниот притисок е с insu уште недоволна, препорачливо е да се зголеми дозата на овој лек, под услов добро да се толерира.
Користете ефективни комбинации на ниски и средни дози на антихипертензивни лекови со цел да го максимизирате намалувањето на крвниот притисок и добрата толеранција. Ако ефективноста на првиот лек е недоволна, подобро е да се додаде мала доза на вториот отколку да се зголеми дозата на почетниот. Употребата на фиксни комбинации на лекови во мали дози е ветувачка.
Да се изврши целосна замена на една класа лекови за друга со низок ефект или слаба толеранција без зголемување на дозата или додавање на друг лек. Доколку е можно, користете лекови со долго дејство кои обезбедуваат ефикасно намалување на крвниот притисок во рок од 24 часа со еднократна дневна доза.
Комбинирајте ги антихипертензивните лекови со лекови кои ги корегираат факторите на ризик, првенствено со антитромбоцитни агенси, хиполипидемични, хипогликемични лекови.
Треба да се напомене дека во моментов, аптеките нудат широк спектар на различни лекови за третман на артериска хипертензија, и нови и познати многу години. Подготовките со иста активна состојка може да се произведуваат под различни трговски имиња. За лаик е доста тешко да ги разбере, но, и покрај изобилството на лекови, може да се разликуваат нивните главни групи, во зависност од механизмот на дејствување:
Диуретиците се изборни лекови за третман на хипертензија, особено кај постарите лица. Најчести се тиазидите (индапамид 1,5 или 2,5 mg на ден, хипотиазид од 12,5 до 100 mg на ден во една доза наутро)
АКЕ инхибиторите се користат многу години и се добро проучени и ефикасни. Ова се толку популарни лекови како еналаприл (трговски имиња Енап, Рениприл, Ренитек), фосиноприл (Фосинап, Фозикард), периндоприл (Престариум, Перинева) итн.
Сартаните (или блокаторите на рецептори на ангиотензин II) се слични по механизам на дејство со АКЕ инхибиторите:
лосартан (Лазап, Лориста),
валсартан (Валц),
ирбесартан (април),
епросартан (Теветен).
Нов лек од оваа група, азилсартан, се произведува под трговското име Едарби, се користи во клиничката пракса во Русија од 2011 година, е многу ефикасен и добро се поднесува.
Бета -блокатори. Во моментов, се користат високо селективни лекови со минимални несакани ефекти:
бисопролол (Конкор, Нипертен),
метопролол (Егилок, Беталок),
небиволол (Небилет, се смета за најселективен од модерните бета-блокатори), итн.
Според механизмот на дејство, антагонистите на калциумот се поделени во 2 главни групи, што е од големо практично значење: дихидропиридин (амлодипин, фелодипин, нифедипин, нитрендипин, итн.), Нендихидропиридин (верапамил, дилтиазем).
Други лекови за третман на артериска хипертензија: моксонидин (трговско име Physiotens, Tenzotran), антитромбоцитни агенси (на пример, Cardiomagnyl) се користат во отсуство на контраиндикации, статини во присуство на атеросклероза - исто така, во отсуство на контраиндикации.
Ако ефектот е недоволен, може да биде потребно додавање на втор или трет лек. Рационални комбинации:
диуретик + бета блокатор,
диуретик + iAPV (или сартан),
диуретик + антагонист на калциум,
Дихидропиридин калциум антагонист + бета-блокатор,
Антагонист на калциум + iAPV (или сартан).
БОл извршува различни функции и има неколку форми, кои се многу важни за да се разликуваат меѓу себе:
1. (придружен) симптом;
2. (главен) дел од синдромот;
3. (хронична) болест;
4. претходник на одредена болест / манифестација на оваа болест.
Болката е „пријател и заштитник“ на една личност и не треба да се игнорира. Ова значи дека управувањето со болката не треба да се започне без да се открие причината. Сепак, особеноста на болката е тоа што може да стане независна болест.
Во овој случај, зборуваме за „болна болест“, „спирала на болка“ (ова значи дека болката може да расте самостојно). Слика 1 го прикажува „триаголникот на болката“ - психофизички комплекс на чувство на болка.
Ориз. 1. "Триаголник на болка"
Како што забележавте, започнавме со истакнување на два поларни аспекти (компоненти) на болката, и тоа: болката како водич за етиолошки излечива подлога и болката како комплекс на психофизички состојби. Меѓу нив има голем број мешани и преодни форми. Овие форми се среќаваат кај голем број пациенти во болниците, како и кај повеќето од таканаречените „пациенти со проблеми“. Тие припаѓаат на група случаи кога има болка мултифакториелни, често соматски и ментални причини што не може да се елиминира за време на третманот, што доведува до постојано повторување на болката. Ова е особено точно за пациентите кои страдаат од од главоболки и од радикулопатија .
Во овој случај, патоморфолошката подлога е дегенеративни промени во пршлените. И, како што знаете, овие промени не можат да се отстранат за време на терапијата. Како и да е, секој лекар треба да му помогне на пациентот, да му донесе олеснување, иако ова може да потрае значително време. Во овој поглед, концептот на "лек" треба да се смета за релативен. Во исто време, ако успееме да постигнеме подобрување на благосостојбата на пациентот, ова е веќе значајно достигнување. Во овој поглед, беше создаден концептот на "рехабилитација на болка".
При анализа на причините за болка што произлегуваат од дегенеративни промени во пршлените, се разликуваат следниве компоненти:
1) механичка иритација на нервните корени;
2) иритација на рецепторите за болка на артикуларните површини;
3) болна мускулна напнатост, што доведува до лошо држење на телото, иритација, итн. (ова може директно да се открие со палпација во форма на таканаречената "миогелоза");
4) овие компоненти се придружени со васкуларни симптоми во форма на локална васкуларна иритација со нарушен метаболички транспорт;
5) дополнителна ментална компонента.
Нашиот „триаголник на болка“ (слика 1) е графички приказ на целиот процес во целина. Слика 2 дава уште повеќе визуелно прикажување на болката во форма на „маѓепсан круг на болка“ или „спирала на болка“.
Ориз. 2. „Маѓепсан круг на болка“. Формирање на напнатост главоболка
План за терапијаТретманот за болка, без разлика колку е ефикасен, не треба да го исклучи разјаснувањето на етиологијата на болката. Само во овој случај функцијата на болката како „пријател и заштитник“ може да го манифестира своето позитивно својство. Затоа, важно е да се спречи хроничноста на болеста под влијание на продолжена употреба на аналгетици и лекови за смирување, како и развој на "тивка зависност" со последователна јатрогена главоболка и соматски компликации.
Третманот за болка, без разлика колку е ефикасен, не треба да го исклучува разјаснувањето на етиологијата на болката. Само во овој случај функцијата на болката како „пријател и заштитник“ може да го манифестира своето позитивно својство. Затоа, важно е да се спречи хроничноста на болеста под влијание на продолжена употреба на аналгетици и лекови за смирување, како и развој на "тивка зависност" со последователна јатрогена главоболка и соматски компликации.Под претпоставка дека процесот на болка има повеќе детерминанти, следниот метод може да се препорача за терапија со болка.
1. Лекови за болка во високи дози за краткорочна пулсна терапија, но не како долгорочен третман (поради високиот ризик од зависност, обично во форма на таканаречената „тивка зависност“, и несакани ефекти кои можеби не се забележуваат кај долго време од страна на пациентот и лекарот).
Во прилог на анестетици, препорачливо е да се препише вазоактивни лекови ... Ова станува уште порелевантно кога ќе се земе предвид дека поголемиот дел од пациентите страдаат од вазолабилна хипотензија, што се покажа дека придонесува за формирање главоболка. Може да се користи супортивна терапија миотонолитички лекови .
2. Психотропни лекови може да има дополнително позитивно влијание врз емоционалната состојба на пациентите. Ова вклучува антипсихотици и / или антидепресиви. Ние силно предупредуваме против употребата на лекови за смирување кај пациенти со хронична болка, бидејќи оваа група лекови често предизвикува „тивко зависност“ (Баролин, 1988).
3. Психотерапија може да даде позитивен ментален придонес, а релаксацијата и хипнозата можат директно да влијаат на васкуларниот и мускулниот систем (никогаш не го заборавајте ова!) (Баролин, 1987).
Покрај тоа, постои мал психотропен ефект, изразен во активирање, мотивација, итн.
4. Конечно, би сакале да ги споменеме долгорочно третман со лекови со етиолошка точка на примена (на пр. кардиоваскуларни лекови). Во овој поглед, нашата инфузиона терапија може да се продолжи со долгорочна администрација Актовегин во форма на обложени таблети.
По краток преглед на терапевтскиот каталог, акцентот треба да се стави на фактот дека различните опции за третман не треба да се применуваат едноставно во „топка“, туку треба да се изберат според клучните симптоми во разумни комбинации и секвенци. Ние го нарекуваме полифармација , насочување кон клучните симптоми (За повеќе информации видете Barolin, Hodkewitsch, Schmidt. Schmerzrehabilitation; Barolin & Kross Pharmakotherapie in der Neurologie.).
Во овој комплекс на терапија, важно место зазема првичната инфузиона терапија со лекот дискутиран подолу. Со парентерална администрација на големи дози на лекот, олеснувањето на болката се постигнува за многу краток временски период. Ова доведува до прекин на „спиралата на болката“ во неколку области одеднаш. Се разбира, таквиот пристап е оправдан ако се користи или како главен или како додаток на главната програма за лекување што ги содржи сите компоненти опишани погоре. Затоа, пред да продолжиме директно со дискусијата за инфузиона терапија со одреден лек, би сакале да нагласиме дека се користеше како почетна фаза на комплексна терапија, а не како независен пристап. Овој подготвителен третман има и други предности, бидејќи во текот на неговата имплементација може да се добијат поцелосни информации и да се постави поцелосна и точна дијагноза (види исто така Баролин, 1986).
Како почетна инфузиона терапија, подготвена за употреба Решение Dolpass во комбинација со вазоактивни супстанции.
Долпас содржи аналгетик (метамизол), антиспазмодичен (орфенадрин), витамин Б 6, сорбитол и калиум и магнезиум аспартат. Принципот на дејство на аналгетските и антиспазмодичните компоненти е добро познат. Витамините Б веќе долго време се користат како помошни средства во терапијата за болка. Сорбитолот има некои својства против едем, а калиум и магнезиум аспартат го подобруваат метаболизмот.
Доволната ефикасност на таквите инфузии е добро позната и постои обемна документација за нивната употреба, вклучително и работата на Сауруг и Ходкевич. Вазоактивни лекови се користат долго време, и најуспешните од нив треба да се споменат овде.
Долг временски период, ние користевме разни лекови во комбинација со инфузии од Dolpass. Проблемите можат да бидат поврзани со ненадеен пад на крвниот притисок, придружен со сензорни нарушувања или прекумерна вазодилатација, манифестирана со чувство на „тежина“ во главата и ringвонење во ушите. Во овој поглед, лекот се покажа како многу успешен. Актовегин , бидејќи не предизвикува такви несакани ефекти (еден пациент имаше алергиска егзантема, што најверојатно беше поврзано со земање пиразолон). Инциденцата на несакани ефекти при земање на Actovegin може да се процени како минимална.
Актовегин (хемодериват) содржи и вазоактивна компонента што ја подобрува циркулацијата на крвта и други компоненти кои го активираат клеточниот метаболизам.
Гаспар покажа импресивни клинички резултати во повеќе од 50 неврохируршки случаи со повреди на 'рбетниот мозок, како и во работата на Letzel & Schlichtiger кај повеќе од 1.500 постари пациенти со органски синдром. Во последната група, забележани се подобрувања и во психолошките тестови и во стандардизираните резултати на симптомите.
Активните состојки наведени погоре ги исполнија теоретските очекувања во нивната практична примена. Во нашата клиника, инфузиите Dolpass обично се комбинираат со инфузии на Actovegin. Во првите денови на терапија (5, максимум 10 дена), се препишуваат 8-12 интравенски инфузии (1 шише од 250 ml 10% раствор на Actovegin и 1 шише од 250 ml Dolpass), обично еднаш наутро. Понекогаш инфузијата е поделена на две 250 мл наутро и навечер. Овие два третмани не покажаа значителни разлики меѓу себе. Ние се придржуваме до овој режим на препишување лекови и го менуваме само кога е потребно во поединечни случаи.
Мали инфузии двапати дневно се претпочитаат кај постари пациенти кај кои една масивна инфузија на течност може да предизвика циркулаторни нарушувања. Обично, утринските инфузии се даваат на оние пациенти кои примаат физиотерапија попладне.
Во врска со можните релативни контраиндикации, како и врз основа на сопственото искуство, веруваме дека Actovegin не треба да се користи во присуство на возбуда, која може да се зголеми, и во комбинација со лекови кои можат да предизвикаат побудување на нервниот систем. Ова се однесува на клиничката слика со тешка ментална вознемиреност или вознемиреност, автономна депресија и антипаркинсонски лекови кај постари пациенти.
Дискусија за општи резултати Резултатите се прикажани во Табела 1.
Возраста на пациентите варираше од 17 до 77 години и во просек беше 42 години. Резултатите се добиени со долгорочни интервјуа со пациенти за време на две или три дневни посети.
Во овој поглед, би сакале да додадеме дека таквата аналгетска вазоактивна терапија може да има привремено позитивно влијание врз болката предизвикана од оштетување на некој орган (на пример, болка при карцином). Но, кај такви пациенти, ефектот трае само неколку часа. Кај пациенти со хронична болка без органски супстрат - како што е опишано подетално погоре - често ефектот се зголемува во времетраењето, а во комбинација со дополнителниот ефект на други терапевтски мерки, може да трае со месеци, а понекогаш дури и години (ова е оптимален резултат да бидат насочени во смисла на прекинување на патолошкиот круг на болка).
Поради неговиот добар ефект дури и при тешки органски лезии, оваа инфузиона терапија доби одредена апликација во нашата клиника.
Во случаи на симулација, „целосен неуспех во третманот“ често се наведува од самиот почеток до крајот на терапијата. Потребни се голем број други критериуми за да се заклучи симулација, како што се целосна функционална способност со нефизиолошка шема на расположение, идентификација на предиспонирачки фактори за психодинамичка експлоатација итн.
Важно е да се напомене дека кај проблематичните пациенти, често има и такви кои ја лажираат својата состојба за да добијат медицински мислења. Овие пациенти користат чести посети на лекар и редовни неуспеси во терапијата за да добијат медицинско мислење за предвремено пензионирање. Значи, треба да се има предвид дека бројот на пациенти кај кои терапијата била неефикасна вклучува таква група луѓе.
Меѓу нашите пациенти, 7 имаа симулација на состојбата. Три од нив беа во групата со неуспех во третманот, а четири во групата на одложено лекување. Ова е причината зошто, по исклучувањето на овие пациенти, нашите материјали содржат само релативно мал процент на неуспешна терапија: само кај еден од дванаесет пациенти (или 8%).
Кога се разгледуваат симулирани пациенти, бројот на неуспешни случаи на терапија се зголемува на еден од шест пациенти (или до 16%).
Ефект врз главоболка Дијагностичка шема за главоболка базирана на симптоми ги дели пациентите во две главни групи, имено, „пароксизмални“ и „непароксизмални“ главоболки. Оваа поделба е само прва фаза во повеќестепена дијагноза, вклучувајќи симптоматски и етиолошки феномени. Табела 2 не го опишува овој процес, но покажува дека главните групи на главоболка споделуваат многу заеднички симптоми, како и генетски сличности. Така, таквата поделба на групи изгледа разумна. Дискусијата за материјалот во статијата е дадена земајќи ја предвид поделбата во групи според оваа шема.
На прашањето како пациентите со различни видови главоболки реагирале на терапија, може да се одговори на следниов начин (види Баролин 1986):
1. Термин напнатост главоболка се користи за главоболка прикажана на слика 2. Ја сочинува најголемата група - повеќе од половина од сите случаи (во нашата група и во општиот примерок на пациенти со главоболка). Кај овие пациенти, резултатите беа најслаби, односно нешто повеќе од половина од пациентите имаа брз и доволен одговор на третманот. Меѓутоа, преправање лица („искривени резултати“) се среќаваат и кај пациенти со напнатост.
2. Мигрена главоболка е забележана кај 25% од нашите пациенти. Особеноста лежи во фактот дека терапијата што се дискутира овде не е погодна за средно лекување и за олеснување на типичните напади на мигрена со долги интерктални интервали. Соодветни типови на мигрена се:
а) невралгоидна мигрена (кластер главоболка во англо-американската литература);
б) продолжена мигрена во хронични случаи со акумулација на напади и / или истовремена продолжена главоболка. Според нашата класификација, некои од овие случаи може да се комбинираат во групата на „мигрена цефалија“.
3. Најмалиот преостанат дел од пациентите има акутна главоболка , развиен во некои случаи со синузитис или како резултат на настинка, или по биопсија.
Во втората и третата група, воопшто немаше случаи на неефикасност на терапијата. Околу 75% од овие пациенти имале брз и добар одговор на третманот.
Севкупна проценка на резултатите Можеме со сигурност да кажеме дека инфузиона терапија со аналгетски и антиспазмодични компоненти и метаболички стимуланси (вклучително и оние со вазоактивен ефект) е важна алатка во нашата клиничка пракса. Актовегин,
се користи во неговиот состав, се покажа како ефикасен поради ретките несакани ефекти и исполнување на очекувањата од неговата поддршка.
Заклучок Во повеќеслојниот концепт за дијагноза и третман на болка, вазоактивна парентерална терапија со нејзиниот аналгетски ефект зазема важно место. За таа цел, успешно може да се користи комбинација од Dolpass и Actovegin.
Сепак, ова не подразбира употреба на монотерапија. Пациентите со болка имаат многу тешка психофизичка состојба, а ефективната терапија со долгорочен ефект бара вклучување на сите аспекти на болката во терапевтскиот концепт.
Адаптирано од Der praktische Arty, 629, 1038-1047 (1990)
Се препорачува да се започне со третман со мала доза на лекот со цел да се избегне развој на негативни несакани ефекти и нагло намалување на крвниот притисок. Ако, при земање мала доза на овој лек, крвниот притисок е намален, но сепак недоволно, тогаш, под услов добро да се толерира, препорачливо е да се зголеми дозата на овој лек. Обично се потребни околу 3-4 недели за лекот да покаже максимална ефикасност. Така, пред да ја зголемите дозата на лекот, треба да почекате некое време. Пред да ја зголемите дозата, треба да се консултирате со вашиот лекар.
Ако не го толерирате лекот добро или не забележите посебен ефект од него, тогаш треба да се консултирате со лекар. Во такви ситуации, лекот или се откажува и се заменува со друг, или вториот се додава на првиот лек.
Многу е важно да се разбере дека изборот на антихипертензивна терапија е постепен, долг и тежок процес. Треба да се прилагодите на тоа и тесно да соработувате со вашиот лекар. Во овој случај, подобро е да не брзате за да обезбедите непречено намалување на крвниот притисок, избегнувајќи ненадејни промени. Не е секогаш можно веднаш да го пронајдете потребниот лек во вистинската доза. Потребно е време и набудување за вас. Индивидуалните реакции кај различни пациенти со хипертензија на ист лек се многу разновидни и понекогаш непредвидливи. Пред да успеете да го намалите крвниот притисок, вашиот лекар може да ги промени дозите, лековите и количините. Бидете трпеливи, следете ги сите препораки, ова ќе му помогне на лекарот и себе поефикасно да се справите со хипертензијата.
До денес, за да се намали крвниот притисок, постојат лекови кои содржат два лекови одеднаш. Затоа, ако вашиот лекар ви препишал два лекови, тогаш тие може да се земаат одделно или некои од нив во форма на фиксна комбинација во една таблета. Ако ви е поудобно да земате една таблета наместо две, тогаш проверете кај вашиот лекар дали можете да се префрлите на оваа форма на лекови.
Препорачливо е да се користат лекови со долго дејство кои обезбедуваат ефикасно намалување на крвниот притисок во рок од 24 часа со еднократна дневна доза. Ова ја намалува варијабилноста на крвниот притисок во текот на денот поради поблаг и подолг ефект. Покрај тоа, режимот на единечна доза е многу полесно да се следи отколку режимот со две или три дози.
Третманот со лекови ја подобрува прогнозата на хипертензивен пациент само во случаи кога редовно земаниот лек обезбедува униформно намалување на крвниот притисок во текот на денот. Највисоката фреквенција на акутни кардиоваскуларни компликации (мозочен удар, миокарден инфаркт) е забележана во утринските часови - „утринско покачување на крвниот притисок“. Во овие часови, се случува нагло зголемување на крвниот притисок, што се смета за поттикнувач за развој на овие компликации. Во текот на овие часови, згрутчувањето на крвта и тонот на артериите, вклучувајќи ги церебралните и срцевите, се зголемуваат. Со оглед на ова, еден од принципите на антихипертензивна терапија треба да биде ефектот врз утринскиот пораст на крвниот притисок со цел да се спречат компликации во раните утрински часови. Успешна превенција од утрински пораст на крвниот притисок е добро избрана антихипертензивна терапија која го намалува просечниот дневен крвен притисок, но ако утринското зголемување на крвниот притисок продолжи, неопходно е да се изберат лекови на начин што ќе ја намали сериозноста на утрински покачувања на крвниот притисок, кои се опасни за развој на компликации, и првенствено мозочни удари.
По постигнување на целното ниво на крвен притисок, препорачливо е да продолжите со редовен мониторинг од лекар и да подлежите на годишен преглед.
Третманот на хипертензија се спроведува континуирано или, всушност, доживотно, бидејќи неговото откажување е придружено со зголемување на крвниот притисок. Меѓутоа, со стабилна нормализација на крвниот притисок за 1 година и почитување на мерките за промена на начинот на живот кај некои пациенти, можно е постепено намалување на количината и / или намалување на дозите на земени антихипертензивни лекови. Оваа одлука треба да дојде само од лекар. Намалувањето на дозата и / или намалувањето на бројот на користени лекови бара зголемување на фреквенцијата на посети на лекар и самоконтрола на крвниот притисок дома со цел да се осигураме дека нема повторени зголемувања на крвниот притисок.
Високиот крвен притисок често се потценува поради отсуство на болни сензации. Пациентите престануваат да доаѓаат на лекар и да ги земаат пропишаните лекови. Корисни совети од лекар брзо се забораваат. Треба да се запомни дека артериската хипертензија, без оглед на присуството или отсуството на клинички манифестации, е полн со застрашувачки компликации. Затоа, важно е да се одржува конзистентен внес на лекови и редовно следење на крвниот притисок. Треба да водите евиденција колку од лекот ви останува за да го купите лекот на време и да избегнете да го пропуштите.
L.он Л. О тие. Грант Р. Вилкинсон
Квантитативни фактори кои го одредуваат ефектот на лековите
Безбедната и ефикасна употреба на лекови обезбедува нивно доставување до целните ткива во концентрации во доволно тесен опсег што ќе обезбеди ефикасност на дејството без токсичност. Ова е обезбедено со усогласеност со режимите на неговата администрација, врз основа на кинетичките својства на дадениот лек и механизмите за негово доставување до целите. Ова поглавје ги поставува принципите на екскреција од телото и дистрибуција на лекот во органи и ткива, што ги опфаќа оптималните режими за администрирање на дози за оптоварување и одржување на овој лек кај пациентот и ги разгледува случаите на нарушена екскреција на лекот од тело (на пример, кај бубрежна инсуфициенција). Исто така, се обрнува внимание на кинетичките основи за оптимална употреба на податоци за нивото на содржина на лекови во крвната плазма.
Содржината на лекот во крвната плазма по администрација на единечна доза. Намалувањето на нивото на лидокаин во крвната плазма по неговата интравенска администрација, како што е прикажано на Сл. 64-1 е двофазен; таквото намалување на концентрацијата е типично за многу лекови. Веднаш по брзото внесување во телото, во суштина целиот лек е во крвната плазма, а потоа се пренесува на ткивата, а должината на времето за време на кое се случува овој трансфер се нарекува фаза на дистрибуција. За лидокаин, тоа е 30 минути, по што има бавно намалување на нивото на лекот, наречено фаза на рамнотежа или екскреција, при што нивото на лекот во крвната плазма и ткива е во псевдо рамнотежа.
Фаза на дистрибуција. Процесите што се случуваат за време на фазата на дистрибуција зависат од тоа дали нивото на лекот на местото на локализација на неговиот рецептор ќе биде блиску до нивото на неговата содржина во крвната плазма. Ако овој услов е исполнет, тогаш фармаколошкото дејство на лекот во овој период (поволно или неповолно) може да биде прекумерно. На пример, по воведувањето на мала доза (50 мг) лидокаин, нејзиниот антиаритмички ефект ќе се манифестира во раниот период на фазата на дистрибуција, но ќе престане штом нивото на содржина на лидокаин падне под минималните ефективни ткива. да не се постигне. Така, за да се постигне ефект што се одржува за време на фазата на рамнотежа, треба да се администрира голема единечна доза или неколку мали дози. Сепак, токсичноста на високите концентрации на некои лекови, која се манифестира за време на фазата на дистрибуција, спречува интравенска администрација на единечна доза на оптоварување, што би обезбедило терапевтско ниво на содржина на лекови за време на фазата на рамнотежа. На пример, администрацијата на оптоварувачка доза на фенитоин како единечна интравенска инјекција може да предизвика кардиоваскуларен колапс поради високи нивоа на фенитоин во фазата на дистрибуција. Ако интравенозно се администрира оптоварувачка доза на фенитоин, тоа треба да се направи во поделени дози, во интервали доволни за да се распредели претходната доза на лекот пред да се администрира следната доза (на пример, 100 mg на секои 3-5 минути). Од истите причини, дозата за вчитување за интравенска администрација на многу потентни лекови кои брзо постигнуваат рамнотежна концентрација на местата на локализација на нивните рецептори, се администрира во делови.
Ориз. 64-1. Плазма концентрации на лидокаин по интравенска администрација на 50 mg на лекот.
Полуживотот на елиминација (108 мин) е времето потребно за да се намали секое дадено ниво на лидокаин за време на фазата на рамнотежа (просек) на половина од првобитната вредност. Cp0 е хипотетичка вредност на концентрацијата на лидокаин во крвната плазма во временската точка 0, ако состојбата на рамнотежа се постигне веднаш.
Со орална администрација на единечна доза на лекот, обезбедувајќи влез во циркулаторниот систем
i на еквивалентна количина на лекот, нивото на плазма за време на фазата на дистрибуција не се зголемува остро како после интравенска администрација. Бидејќи апсорпцијата на лекот по орална администрација е постепена и таа влегува во циркулаторниот систем доста бавно, распределбата на поголемиот дел од лекот ќе биде завршена до моментот кога ќе заврши неговата апсорпција. Значи, новокаинамид, кој речиси целосно се апсорбира по орална администрација, може да се администрира орално како единечна доза на полнење еднаква на 750 mg, речиси без ризик да предизвика развој на хипотензија; додека е интравенозно, оваа доза на лекот е побезбедно да се администрира во делови од по 100 мг секоја, со интервал од 5 минути, со цел да се спречи развој на хипотензија за време на фазата на дистрибуција во случај на еднократна администрација на целата доза на полнење.
Други лекови полека стигнуваат до нивните места на фармаколошко дејство за време на фазата на дистрибуција. На пример, нивото на дигоксин на местото на локализација на неговите рецептори (и неговото фармаколошко дејство) не одговара на нивото на неговата содржина во крвната плазма за време на фазата на дистрибуција. Дигоксинот се транспортира до (или се врзува за) неговите срцеви рецептори во текот на фазата на дистрибуција. Така, нивото на неговата содржина во крвната плазма се намалува за време на фазата на дистрибуција која трае неколку часа, додека нивото на неговата содржина на местото на неговото дејство и фармаколошкиот ефект се зголемува. Само кон крајот на фазата на дистрибуција, кога ќе се постигне рамнотежа на нивоата на дигоксин во крвната плазма и на местото на локализација на рецепторите, концентрацијата на лекот во крвната плазма навистина ќе го одразува неговиот фармаколошки ефект. Треба да поминат помалку од 6-8 часа додека не заврши фазата на распределба и концентрацијата на дигоксин во крвната плазма може да се искористи како вистински показател за проценка на терапевтскиот ефект.
Фаза на рамнотежа. Откако дистрибуцијата е завршена со постигнување рамнотежа во плазмата и ткивната концентрација на лекот, нивото на лекот почнува да опаѓа со иста брзина како што лекот се елиминира од телото. Затоа, фазата на рамнотежа понекогаш се нарекува и фаза на елиминација.
Елиминацијата на повеќето лекови се јавува како процес од прв ред. Процесот од прв ред за време на фазата на рамнотежа се карактеризира со фактот дека времето потребно за намалување на нивото на лекот во крвната плазма на половина од неговата почетна вредност (полуживот, ти /,) е исто без оглед на тоа точка на кривата на промена на концентрацијата лекот во крвната плазма ќе биде избран како почетна точка за мерење. Друга карактеристична карактеристика на процесот од прв ред за време на фазата на рамнотежа е линеарната зависност на концентрацијата на лекот во крвната плазма на време од полу-логаритамски графикон. Од графиконот што го отсликува намалувањето на концентрацијата на лидокаин (види слика 64-1), може да се види дека неговиот полуживот е 108 минути.
Во теорија, процесот на шрафирање никогаш не е целосно завршен. Меѓутоа, од клиничка гледна точка, елиминацијата може да се смета за завршена откако ќе се елиминира 90% од администрираната доза. Затоа, во пракса, процесот на елиминација на првиот ред се смета за завршен по 3-4 полуживоти.
Акумулација на лекови - дози за полнење и одржување. Со повторна администрација на лек, неговата количина во телото ќе се акумулира ако повлекувањето на првата доза не е завршено пред администрацијата на втората, и во случајот ќе се зголеми и количината на лекот во телото и неговото фармаколошко дејство. продолжување на администрацијата додека нивните вредности не достигнат плато ... Акумулацијата на дигоксин во телото администрирана во повторени дози за одржување (без доза на полнење) е илустрирана на Сл. 64-2. Бидејќи полуживотот на дигоксин е приближно 1,6 дена кај пациенти со нормална бубрежна функција, до крајот на првиот ден, 65% од администрираната доза на лекот ќе остане во телото. Така, втората доза ќе ја зголеми количината на дигоксин во телото (и просечното ниво на неговата содржина во крвната плазма) на 165% од количината што останува во телото по првата доза. Секоја наредна доза ќе доведе до акумулација на повеќе и повеќе од лекот во телото додека не се постигне плато. По постигнување на висорамнина, стабилна состојба, по единица време во телото
Ориз. 64-2. Акумулација на дигоксин со текот на времето со единечна дневна доза на одржување во отсуство на товарна доза.
Без оглед на големината на дозата на оптоварување по терапија за одржување за време што одговара на 3-4 полуживоти, количината на лекот во телото се одредува според големината на дозата за одржување. Зависноста на нивото на лекот во крвната плазма во стабилна состојба од неговата доза на полнење е илустрирана на Сл. 64-3, од кои може да се види дека елиминацијата на кој било лек е практично завршена по 3-4 периоди на полуживот.
Фактори кои го одредуваат нивото на лекови во плазмата за време на фазата на рамнотежа. Важен фактор што го одредува нивото на содржина на лекови во крвната плазма за време на фазата на рамнотежа по администрација на единечна доза е степенот на неговата дистрибуција во телото. На пример, ако распределбата на доза од 3 мг лек со голема молекуларна тежина е ограничена со плазма волумен од 3 Л, тогаш неговата концентрација во плазмата ќе биде 1 мг / Л. Меѓутоа, ако лекот се дистрибуира на таков начин што 90% од неговата количина ја напушта плазмата, тогаш само 0,3 mg ќе остане во 3 литри од неговиот волумен, а концентрацијата на овој лек во крвната плазма ќе биде 0,1 mg / L На Степенот на екстраваскуларна дистрибуција во фазата на рамнотежа може да се изрази со очигледниот волумен на дистрибуција, или Vd, што ја изразува врската помеѓу количината на лекот во телото и неговата концентрација во крвната плазма во фазата на рамнотежа:
Количината на лекот во телото се изразува во единици маса (на пример, во милиграми), а неговата концентрација во крвната плазма е во единици маса по единица волумен (на пример, во милиграми на литар). Така, Vd е хипотетички волумен во кој би се распределила одредена количина на лек доколку неговата концентрација во целиот овој волумен е еднаква на неговата концентрација во крвната плазма. Иако оваа вредност не го одразува вистинскиот волумен, се чини дека е важна, бидејќи ја одредува фракцијата од вкупната количина на лекот содржана во крвната плазма, и затоа, исто така, и нејзиниот дел што ќе се излачува од телото. Приближна вредност за Vd во фазата на рамнотежа може да се добие со одредување на концентрацијата на лекот во плазмата во временската точка 0 (Cp0) со екстраполација на кривата на фаза на рамнотежа до временската точка 0 (види слика 64-1). Веднаш по интравенска администрација на лекот, кога неговата количина во телото во моментот е еднаква на администрираната доза:
Кога се администрира лекот со голема молекуларна тежина споменат погоре, вредноста на Cp0 од 1 mg / L по доза од 3 mg, според формулата, покажува дека Vd е вистински волумен еднаков на оној на крвната плазма. Сепак, овој случај е исклучок, бидејќи за повеќето лекови вредноста на Vd ќе биде поголема од волуменот на крвната плазма; апсорпцијата на многу лекови од клетките е толку значајна што нивото на нивната содржина во ткивата ги надминува соодветните вредности во крвната плазма. За такви лекови, хипотетичката Vd вредност е голема и го надминува волуменот на целата телесна течност. На пример, вредноста на Cp0, добиена со екстраполација по воведувањето на 50 mg лидоксин, е 0,42 mg / l, од што произлегува дека вредноста на Vd е 119 l (види слика 64-1).
Бидејќи елиминацијата на лековите од телото се врши главно од бубрезите и црниот дроб, препорачливо е да се разгледа ова прашање во согласност со концептот на дозвола. На пример, во бубрезите, без оглед на степенот до кој екскрецијата на лекот е предизвикана од филтрација, секреција или реапсорпција, крајниот резултат е намалување на концентрацијата на лекот во плазмата додека минува низ органот. Намалувањето на концентрацијата на лекот се изразува како сооднос на екстракција, или Е, кој е константен во текот на времето кога елиминацијата се јавува како процес од прв ред:
Каде што Ca е концентрацијата во артериската крвна плазма; Sv - концентрација на плазма на венска крв.
Ако екстракцијата е завршена, тогаш Е = 1. Ако вкупниот проток низ бубрезите по единица време е Q (ml / min), тогаш вкупниот волумен на плазмата од кој лекот е целосно отстранет по единица време (клиренс од тело, C1) е дефинирано како Spocheck = QE.
Ако соодносот на бубрежна екстракција на пеницилин е 0,5, а протокот на плазма низ бубрезите е 680 ml / min, тогаш бубрежниот клиренс на пеницилин ќе биде 340 ml / min. Ако соодносот на екстракција е висок, како во случај на екстракција на бубрежна амино хипурат или екстракција на хепатален пропранолол, тогаш клиренсот ќе биде функција на протокот на крв во тој орган.
Исчистувањето на лекот од телото - збирот на клиренсот од сите органи за излачување - е најдобрата мерка за ефикасноста на процесите на екскреција. Ако лекот се излачува и преку бубрезите и црниот дроб, тогаш:
Cl = Cl бубрег + Cl црн дроб
Така, ако кај здраво лице пеницилинот се елиминира со помош на бубрежен клиренс еднаков на 340 ml / мин и хепатален клиренс еднаков на 36 ml / min, тогаш вкупниот клиренс ќе биде 376 ml / min. Ако бубрежниот клиренс е намален за половина, тогаш вредноста на вкупниот клиренс ќе биде 170-1-36, или -206 ml / min. Во анурија, вкупниот клиренс ќе биде еднаков на хепаталниот клиренс.
За време на секој премин на крв низ екскреторниот орган, само тој дел од лекот што е во крвната плазма може да се отстрани од телото. За да се утврди ефектот на клиренсот на плазмата од страна на еден или повеќе органи врз стапката на елиминација на лекот од телото, потребно е да се поврзе клиренсот со волуменот на „плазма еквиваленти“ што треба да се прочисти, односно со обемот на распределба. Ако волуменот на дистрибуција е 10.000 ml, а клиренсот е 1000 ml / min, тогаш 1/10 од вкупната количина на лекот во телото ќе се отстрани за 1 мин. Оваа вредност, Cl / Vd, се нарекува константа на фракционата стапка на екскреција и се означува со симболот k:
Со множење на вредноста на k со вкупната количина на лекот во телото, можете да ја одредите вистинската стапка на екскреција во секое дадено време:
Оваа равенка, заедничка за сите процеси од прв ред, наведува дека стапката на екскреција на супстанција е пропорционална со намалувањето на нејзината количина.
Бидејќи полуживотот t1 / 2 е привремен израз на експоненцијален процес од прв ред, тој е поврзан со константата на фракционата стапка на екскреција k како што следува:
Ако лекот е присутен во крвните клетки, пресметката на неговото извлекување и ослободување од крвта е повеќе физиолошка отколку од плазмата; колку што
Линеарната врска помеѓу k и клиренсот на креатинин овозможува да се користи k за да се пресметаат промените во екскрецијата на лекот со намалување на клиренсот на креатинин во случај на бубрежна инсуфициенција. Полуживотот е поврзан со вредноста на клиренсот со нелинеарна врска. Зависност
Го одразува ефектот на клиренсот и обемот на дистрибуција врз полуживотот. Така, полуживотот се скратува кога фенобарбитал ја стимулира активноста на ензимите одговорни за хепаталниот клиренс на лекот и се продолжува ако бубрежниот клиренс на лекот се намали поради бубрежна инсуфициенција. Покрај тоа, намалувањето на обемот на дистрибуција придонесува за скратување на полуживотот на некои лекови. Така, на пример, ако во срцева слабост, обемот на распределба се намалува паралелно со намалувањето на клиренсот, намалувањето на клиренсот ќе предизвика само многу мали промени во полуживотот на лекот, но неговото ниво во крвната плазма ќе се зголеми, како што е случајот со лидокаин. При лекување на пациенти по предозирање со лекови, ефектот на хемодијализа врз нивната екскреција ќе зависи од обемот на дистрибуција. Ако обемот на дифузија е голем, како и во случај на трициклични антидепресиви, елиминацијата на таков лек, дури и со дијализатор со висок клиренс, ќе биде бавна.
Вредноста на фракцијата на лекот, чија екстракција е обезбедена од страна на екскреторните органи, исто така, се определува со степенот на врзување на лекот за протеините во крвната плазма. Меѓутоа, промената на степенот на врзување на протеините значително ќе влијае на стапката на екстракција само во случаи кога екскрецијата е ограничена на фракцијата на лекот во плазмата, поврзана без протеини (бесплатно). Степенот до кој лекот се врзува за протеин при екскреција зависи од неговиот релативен афинитет за врзување со плазма протеините и за излачување. Така, високиот степен на афинитет на транспортниот анјонски систем на бубрежните тубули со многу лекови ја одредува екскрецијата на нивните врзани и необврзани фракции од крвната плазма и ефикасноста на процесот на отстранување на најголемиот дел од пропранолол од крвта преку црниот дроб е обезбеден со висок степен на врзување на лекот со плазма протеините.
Стабилна состојба. Со континуирана администрација на лекот во услови на стабилна состојба, стапката на администрација ќе биде еднаква на стапката на нејзина елиминација. Оттука,
Со соодветни димензии на единици на количина, волумен и време.
Така, откако ќе се знае клиренсот (С1), може да се пресмета стапката на администрација потребна за да се постигне дадено ниво на плазма лек. Определувањето на клиренсот на лекот се дискутира во делот за заболување на бубрезите.
Во случај кога лекот се администрира фракционо, горната врска помеѓу неговата концентрација во крвната плазма и количината администрирана во еден интердозен интервал може да се изрази на следниов начин:
Просечната концентрација на лекот во крвната плазма (Просечно) ги одразува можните флуктуации во нивото на содржината на лекот во крвната плазма (над или под неговата просечна вредност) за време на интерлобарниот интервал (види слика 64-2).
Со орална администрација на лек, само одреден дел (F) од администрираната доза може да влезе во циркулаторниот систем. Ниската биорасположивост може да се должи на неуспешното производство на дозирна форма која не се распаѓа или не се раствора во течностите на дигестивниот тракт. Постојните стандарди за контрола врз производството на дозирани форми ја намалија сериозноста на овој проблем. Апсорпцијата на лекови по орална администрација може да се потисне со интеракции со лекови. Биорасположивоста е исто така намалена како резултат на метаболизмот на лековите во дигестивниот тракт и / или во црниот дроб за време на процесот на апсорпција, што се нарекува ефект од примарно потекло и е особено важен проблем за оние лекови кои изобилно се извлекуваат од овие органи. Ова често доведува до значителни разлики во степенот на биорасположивост на таквите лекови кај различни пациенти. Лидокаин, кој се користи за ублажување на аритмиите, не се администрира орално токму поради неговиот висок примарен ефект на премин. Лековите дадени интрамускулно, исто така, може да имаат ниска биорасположивост (на пример, фенитоин). Ако се појави неочекувана реакција при администрација на лек, прашањето за неговата биорасположивост треба да се разгледа како можна причина за ова. Ова исто така треба да се земе предвид при пресметување на режимот на дозирање:
Елиминација на лекови кои не ја следат кинетиката на процесите од прв ред. Елиминацијата на некои лекови, како што се фенитоин, салицилати и теофилин, не ги следи кинетичките закони на процесите од прв ред кога нивните количини во телото се во терапевтски опсег. Клиренсот на таквите лекови се менува бидејќи нивното ниво во телото се намалува за време на процесот на елиминација или по промени во администрираната доза. Овој процес на елиминација се нарекува зависно од дозата. Во согласност со ова, должината на времето за време на кое концентрацијата на лекот е намалена за половина се намалува со намалување на нивото на неговата содржина во крвната плазма; ова полувреме не е вистински полуживот, бидејќи терминот „полуживот“ се однесува на кинетичките закони на процесите од прв ред и е постојана вредност. Елиминацијата на фенитоин е процес зависен од дозата и при многу високи нивоа на неговата содржина (во токсичен опсег), половина од времето на елиминација може да надмине 72 часа. Ако екскрецијата на лекот ги следи кинетичките закони на процесите од прв ред, постои директна врска помеѓу нивото на неговата содржина во крвната плазма во стабилна состојба и вредноста на дозата за одржување и удвојувањето на дозата на лекот треба да доведе до удвојување на нивото на неговата крвна плазма. Меѓутоа, ако елиминацијата на лековите се случи во согласност со кинетичките закони на процесите зависни од дозата, зголемувањето на администрираната доза може да биде придружено со непропорционално високо зголемување на нивото на неговата содржина во крвната плазма. Така, со зголемување на дневната доза на фенитоин од 300 на 400 мг, нивото на неговата содржина во плазмата се зголемува за повеќе од 33%. Степенот на ова зголемување е непредвидлив, бидејќи степенот на отстапување на дозволата од регуларноста на процесот од прв ред е различен кај различни пациенти. Екскрецијата на салицилати на високо ниво на нивната содржина во крвната плазма, исто така, ги следи кинетичките закони на процесот зависен од дозата, затоа, треба да се внимава кога се воведуваат во големи дози, особено за деца. Метаболизмот на етанол е исто така процес зависен од дозата со очигледни последици. Механизмите одговорни за кинетичките регуларности на процесите што зависат од дозата може да вклучуваат заситеност, што ја ограничува метаболичката стапка или обратна инхибиција од производот на реакција на ензим што ја ограничува метаболичката стапка.
Индивидуализација на терапија со лекови
За успешен третман, многу е важно да се знаат факторите што го менуваат дејството на одреден лек, бидејќи тоа во голема мера може да обезбеди максимална корист и минимален ризик за секој пациент.
Промена на дозата на лекот за заболување на бубрезите. Ако главниот пат на екскреција на лек од телото е уринарна екскреција, тогаш бубрежната инсуфициенција може да доведе до намалување на нејзиниот клиренс и, според тоа, до забавување на излачувањето од телото. Во такви случаи, воведувањето на вообичаената доза на лекот ќе доведе до поголема акумулација и зголемена веројатност за токсични реакции. За да се спречи ова, дозата треба да се смени така што просечната концентрација на лекот во крвната плазма кај пациент кој страда од бубрежна инсуфициенција е иста како кај пациентите со нормална бубрежна функција, а стабилна состојба се јавува по истиот период од време. Ова е особено важно во случај на употреба на лекови со долг полуживот и тесен опсег на терапевтски дози (на пример, дигоксин).
Еден пристап е да се пресмета процентот на нормалната доза што треба да се администрира во вообичаениот интервал на интердоза. Вредноста на оваа фракција може да се одреди врз основа или на клиренсот на даден лек (Cl), или од константа (k) на стапката на екскреција на фракцијата од неговата доза, врз основа на фактот дека и бубрежниот клиренс и вредноста на k се пропорционални на клиренсот на креатинин (Clcr). Клиренсот на креатинин најдобро се мери директно, но може да се користи и серумски креатинин (Ccr). Определете го износот на дозволата користејќи ја следнава равенка (за мажи):
При пресметување на вредноста на дозволата за жени, добиена со помош на оваа равенка, вредноста треба да се помножи со 0,85. Овој метод за пресметување на C1cr не е соодветен за пациенти со тешка бубрежна инсуфициенција (Cp> 5 mg / dL), или во случај на брзо менување на бубрежната функција.
Пресметка на дозата врз основа на вредноста на клиренсот. Пресметката на дозата на лекот е најточно направена врз основа на познатиот клиренс на оваа супстанција. Според достапните податоци за клиренсот на кој било лек, неговата доза кај бубрежна инсуфициенција (Дозапн) може да се пресмета според следниот сооднос:
C1 = C1 бубрежна + C1 не-бубрежна; каде пон е бубрежна инсуфициенција,
Доза - доза за одржување ако функцијата на бубрезите е нормална
(Clcp е приближно 100 ml / min),
Сl - клиренс од целото тело со нормална бубрежна функција, Сlпн - клиренс од целото тело во случај на бубрежна инсуфициенција. Вредностите на нормалниот клиренс и клиренс при бубрежна инсуфициенција може да се одредат со користење на вредностите дадени во табелата. 64-1 податоци, од следниве соодноси:
Табела 64-1. Клиренс на лекови
Нормалните вредности на бубрежниот клиренс не се вредности што одговараат на клиренсот на креатинин од 100 ml / мин.
Фракцијата на дигоксин апсорбирана по орална администрација (F) е приближно 0,75, а F на ампицилин е 0,5. Еден микрограм пеницилин Г = 1,6 ИЕ.
Вредностите на Cl бубрежна, дадени во табела. 64-1, беа утврдени при Clcr = 100 ml / min, а вредностите на бубрежниот клиренс на лекот при бубрежна инсуфициенција се добиени со множење на Clrenal со количникот на измерениот Clcr (во ml / min) поделен со 100 ml / мин
За гентамицин, нормален при вредности на Cl бубрежна 78 ml / min и Cl неренална 3 ml / min, вкупниот клиренс (Cl) е 81 ml / min. Затоа, при Сlкр 12 ml / min, Сlпн = 78 (12/100) + 3 = 12,4 ml / min. Ако дозата на гентамицин сулфат во случај на било која болест со зачувана нормална бубрежна функција е 1,5 mg / kg на 8 часа, тогаш
За пациент со бубрежно оштетување, оваа пресметана доза ќе го обезбеди истото средно ниво на плазма лекови за време на интервалот на интердоза како и со нормалната бубрежна функција; сепак, разликата во вредностите на концентрација помеѓу нивните врвни и пониски вредности ќе биде помалку изразена.
Во некои случаи, пожелно е да се пресмета дозирна количина што ќе обезбеди одредено ниво на лек во крвната плазма при стабилна состојба. Овој пристап е најсоодветен во случај на континуирана интравенска инфузија на лекот, во која 100% од администрираната доза влегува во циркулаторниот систем. Откако ќе се пресмета клиренсот на даден лек кај пациент со бубрежна инсуфициенција на горенаведениот начин, потребната доза ќе се одреди од соодносот:
Кога времето, количината и волуменот на лекот се претставени во униформни единици:
Ако задачата поставена за време на третманот е да се одржи концентрацијата на карбеницилин динатриум сол во крвната плазма на ниво од 100 μg / ml кај пациент со клиренс на креатинин од 25 ml / min, тогаш стапката на администрација (врз основа на податоците во Табела 64-1) се пресметува на следниов начин:
Табела 64-2. Пресметани вредности на соодносот на вообичаената доза на лекот потребен за пациент со клиренс на креатинин еднаков на 0 (фракциона доза 0), и просечните вредности на константата на вкупната стапка на фракционо излачување за пациент со нормална бубрежна функција (к)
Ориз. 64-4. Номограм за одредување на вредноста на фракционата доза кај пациенти кои страдаат од бубрежна инсуфициенција (начинот на користење на номограмот е опишан во текстот).
Затоа, карбеницилин динатриум сол треба да се администрира со брзина од 2700 μg / min.
Ако за наизменична администрација на лек треба да се користи метод за пресметка на дози базиран на постигнување на посакуваното ниво на плазма, треба да се внимава дека пресметката се базира на просечното ниво на лекот во плазмата и дека максималните нивоа на лекови ќе бидат повисоки. Покрај тоа, ако орално администрираниот лек не се апсорбира целосно, тогаш пресметаната доза треба да се подели со фракцијата (F) што влегува во циркулаторниот систем (види погоре).
Пресметка на дозата врз основа на вредноста на константата на фракционата стапка на екскреција (k). За многу лекови, нема податоци за нивниот клиренс при бубрежна инсуфициенција. Во овие случаи, соодносот на нормалната доза потребна за таков пациент може приближно да се пресмета врз основа на односот на константата на фракционата стапка на екскреција од телото при бубрежна инсуфициенција (kpn) до слична константа во случај на нормална бубрежна функција (k). Овој пристап претпоставува дека бубрежните заболувања не влијаат врз распределбата на лекот (Vd), а неговата доза може да се пресмета врз основа на вредноста на клиренсот:
Бидејќи односот kpn / k е дел од вообичаената доза што се користи за дадена сериозност на бубрежна инсуфициенција, таа се нарекува фракционална доза; се утврдува врз основа на податоците дадени во табела. 64-2, и на соодветниот номограм (Слика 64-4). Табела 64-2 ги покажува вредностите на фракцијата од вообичаената доза на лекот потребна за клиренс на креатинин еднаква на 0 (фракционална доза). На номограмот, фракционата доза е претставена како функција на клиренсот на креатинин.
За пресметување на дозата на акции во табелата. 64-2 пронајдете ја соодветната вредност на фракционата доза 0, прикажете ја неговата вредност на левата ординатна оска на номограмот прикажан на Сл. 64-4, и поврзете ја оваа точка со права линија со горниот десен агол на номограмот. Резултирачката линија ја покажува вредноста на фракционата доза во опсегот на вредностите на клиренсот на креатинин од 0 до 100 ml / min. Пресечната точка на нормалното обновено од точката на изменет клиренс на креатинин (на апсцисата) и фракционата дозна линија е координатот на фракционата доза (на ордината) што одговара на тој клиренс на креатинин. На пример, ако пациентот со клиренс на креатинин од 20 ml / min бара администрација на пеницилин G за лекување на инфекција, која кај пациент со нормална бубрежна функција се третира со 10.000.000 U дневно, тогаш соодветната доза ќе биде 2.800.000 U дневно. Оваа доза се добива со цртање на фракционата доза0 на пеницилин Г (0.1) на ордината и поврзување со права линија до горниот десен агол на номограмот (види слика 64-4). На оваа линија на фракционата доза за пеницилин, координатот G за вредноста на клиренсот на креатинин еднаква на 20 ml / min одговара на вредноста на фракционата доза еднаква на 0,28 на ординатната оска. Затоа, потребната доза ќе биде еднаква на 0,28 10.000.000 U дневно.
Доза за вчитување. Во прилог на прилагодување на дозата за одржување за бубрежна инсуфициенција, треба да се обрне внимание и на дозата за полнење. Бидејќи оваа доза има за цел брзо да ја доведе концентрацијата на лекот во плазмата, или особено нивото во телото, на нивоа на стабилна состојба, нема потреба да се менува вообичаената доза за полнење ако се користи нормално. Многу лекови се исчистуваат доволно брзо, така што времето потребно за да се постигне стабилна состојба е кратко и нема потреба да се применува доза на оптоварување. Од друга страна, кај бубрежна инсуфициенција, кога полуживотот на елиминација може значително да се зголеми, периодот на акумулација може да стане неприфатливо долг. Во овој случај, дозата на оптоварување може да се пресмета како што е опишано погоре (видете го под -делот "Акумулација на лекови") во однос на фракционата администрација на лекот. Приближната вредност на оптоварувачката доза за континуирана администрација може да се одреди (кога сите единици се конзистентни едни со други) како што следува:
Општи размислувања во врска со одредувањето на дозата кај бубрежна инсуфициенција. Поради разликите во обемот на дистрибуција и стапката на метаболизмот, пресметаните вредности на дозите на лековите кај бубрежна инсуфициенција се со некаква вредност што овозможуваат да се спречи употребата на преценети или потценети дози на лекови за повеќето пациенти. Сепак, најсоодветните вредности на дозите за одржување ќе бидат во случај, доколку е потребно, прилагодување на дозата да ги земе предвид вистинските нивоа на лекот во крвната плазма.
При извршување на сите горенаведени пресметки, се претпоставува дека не-бубрежниот клиренс и не-бубрежната k-вредност кај бубрежна инсуфициенција се постојани вредности. Всушност, ако бубрежната инсуфициенција е придружена со срцева слабост, метаболичкиот клиренс на многу лекови ќе се намали. Според тоа, ако лек со тесен терапевтски индекс, како што е дигоксин, се користи при срцева слабост, тоа би било претпазлива претпазливост при пресметување на дозата на приближно половина од не-бубрежниот клиренс (или к).
При бубрежна инсуфициенција, може да се појави и акумулација на активни или токсични метаболити на лекови. На пример, меперидин (лидол) се излачува од телото главно преку метаболизам, а неговата концентрација во плазмата малку се менува при бубрежна инсуфициенција. Меѓутоа, концентрацијата на еден од неговите метаболити (нормеперидин) во крвната плазма значително се зголемува кога неговата бубрежна екскреција е нарушена. Бидејќи нормеперидин има поголема конвулзивна активност од меперидин, неговата акумулација во телото на пациенти со бубрежна инсуфициенција може да биде причина за појава на такви знаци на побудување на централниот нервен систем, како што се раздразливост, грчење и напади што се развиваат како резултат на тоа. на администрација на големи дози на меперидин.
Новокаинамидниот метаболит М-ацетилновокаинамид делува на срцето на начин сличен на оној на неговиот матичен лек. Бидејќи М-ацетилпрокаинамид се излачува речиси целосно преку бубрезите, неговата концентрација во крвната плазма се зголемува при бубрежна инсуфициенција. Така, невозможно е да се процени токсичниот ефект на прокаинамид кај бубрежна инсуфициенција без да се земат предвид ефектите на неговите метаболити.
Болести на црниот дроб. За разлика од предвидливото намалување на бубрежниот клиренс на лекови во случај на намалување на гломеруларната филтрација, невозможно е да се направи општа прогноза за ефектот на оштетување на црниот дроб врз биотрансформацијата на лековите (Поглавје 243). На пример, кај хепатитис и цироза, опсегот на промени во клиренсот на лекот може да се намали или зголеми. Дури и со напредната хепатоцелуларна инсуфициенција, клиренсот на лекот обично се намалува за 2-5 пати во споредба со нормата. Сепак, степенот на овие промени не може да се предвиди од рутинските тестови за функцијата на црниот дроб. Следствено, дури и во случаи кога постои сомневање за повреда на хепаталниот клиренс на лекот, нема причина да се прилагоди режимот на дозирање на неговата администрација, освен за проценка на клиничкиот одговор и утврдување на неговата концентрација во крвната плазма.
Посебна ситуација се појавува со шантоки на портокавалот, бидејќи во овој случај се намалува ефективниот проток на крв во црниот дроб. Во поголема мера, ова влијае на оние лекови кои вообичаено имаат висок индекс на екстракција на црниот дроб, бидејќи нивниот клиренс главно е функција на протокот на крв и неговото намалување доведува до намалување на клиренсот на таквите лекови (на пример, пропранолол и лидокаин). Покрај тоа, дел од орално администрирана доза на лек што стигнува до циркулаторниот систем се зголемува бидејќи лекот го заобиколува црниот дроб за време на процесот на апсорпција, со што се избегнува примарен метаболизам на премин во тој орган (на пример, меперидин, пентазоцин).
Циркулаторни нарушувања - срцева слабост и шок. Во услови на намалена перфузија на ткивото, срцевиот волумен се прераспределува на таков начин што го одржува протокот на крв во срцето и мозокот на сметка на другите ткива (Поглавје 29). Како резултат на тоа, лекот е локализиран во помал обем на дистрибуција, неговата концентрација во крвната плазма се зголемува, и како резултат на тоа, ткивата се изложени на оваа повисока концентрација. Ако мозокот или срцето се чувствителни на оваа дрога, нивниот одговор на лекот се менува.
Покрај тоа, намалувањето на бубрежната и перфузијата на црниот дроб директно или индиректно го попречува излачувањето на лекот од овие органи. Така, при тешка конгестивна срцева слабост, хеморагичен или кардиоген шок, одговорот на вообичаената доза на лекот може да биде прекумерен, што ќе бара промена на дозата. На пример, при срцева слабост, клиренсот на лидокаин се намалува за околу 50%, а терапевтските нивоа во плазмата се постигнуваат со стапка на администрација од околу половина од она што е потребно во нормални услови. Исто така, постои значително намалување на обемот на дистрибуција на лидокаин, што доведува до потреба да се намали дозата на полнење. Се верува дека слични ситуации се карактеристични за прокаинамид, теофилин и, можеби, хинидин. За жал, нема прогностички знаци за промени во фармакокинетиката од овој тип. Затоа, дозите на оптоварување треба да се намалат и долготраен третман треба да се спроведе со внимателно следење на клиничките знаци на токсичност и нивоа на лекови во крвната плазма.
Повреда на процесите на врзување на лекот со плазма протеини. Многу лекови циркулираат во крвната плазма, делумно поврзани со плазма протеините. Бидејќи само неограничен или бесплатен лек може да се достави во фазата на дистрибуција до местото на неговото фармаколошко дејство, терапевтскиот ефект ќе биде одреден не од вкупната концентрација на лекот што циркулира во крвта, туку од концентрацијата на неговата слободна фракција На Во повеќето случаи, степенот на врзување на протеинот на лекот е константен во целиот опсег на терапевтска концентрација, така што индивидуализираната терапија базирана на вкупните нивоа на лекот во плазмата нема да предизвика значителна грешка. Меѓутоа, во случај на состојби како што се хипоалбуминемија, заболување на црниот дроб и бубрезите, степенот на врзување, особено кисели или неутрални лекови, се намалува, и затоа, по секоја вредност на нивото на лекот во крвната плазма, концентрацијата на неговата слободна фракција се зголемува и се зголемува ризикот од токсични ефекти. Во други состојби, како што се миокарден инфаркт, хируршки операции, малигни заболувања, ревматоиден артритис и изгореници, што доведува до зголемување на концентрацијата на реактантот во акутната фаза во крвната плазма, α1-киселински гликопротеин, спротивен ефект од главните поврзани лекови со оваа макромолекула ќе настане. Лековите за кои вакви промени играат важна улога ги вклучуваат оние во кои повеќето од нив се нормално поврзани со плазма протеини (> 90%), бидејќи малите флуктуации во степенот на врзување предизвикуваат значителна промена во количината на лекот во слободна состојба.
Последиците од овие промени во врзувањето на протеините, особено во однос на вкупните нивоа во плазмата, се одредуваат со тоа дали клиренсот и распределбата на лекот зависи од концентрацијата на неврзаната фракција или од вкупната плазма концентрација. За многу лекови, екскрецијата и дистрибуцијата се ограничени главно од нивната неврзана фракција, и затоа намалувањето на степенот на врзување доведува до зголемување на клиренсот и дистрибуцијата. Како резултат на овие промени, полуживотот е намален. Промената на режимот на дозирање во услови на намален степен на врзување на лекот со плазма протеините се сведува на фактот дека дневната доза не треба да се администрира еднаш, туку со делење на делови, во интервали. Индивидуализацијата на терапијата во такви случаи треба да се заснова на клинички одговори на пациентите или на концентрација на неограничен дел од лекот во крвната плазма. Во исто време, важно е на пациентот да не му се администрира лекот во количини пресметани врз основа на вообичаениот опсег на терапевтски дози, утврдени со вкупната концентрација на лекот во крвната плазма, бидејќи тоа ќе доведе до прекумерни реакции на телото на лекот и можните токсични ефекти.
Во случај лековите да се врзат за гликопротеин со аи -киселина, зголемувањето на степенот на врзување предизвикано од болеста ќе предизвика спротивен ефект - намалување на клиренсот и распределбата на лекот. Во согласност со ова, воведувањето на лидокаин со постојана стапка за апсење на аритмии по миокарден инфаркт доведува до негова акумулација во телото. Меѓутоа, клиренсот на бесплатната и фармаколошки активна фракција на лекот останува во суштина непроменет. Исклучително е важно дозата потребна за пациентот да не се определи врз основа на вкупната концентрација на лекот во крвната плазма, бидејќи тоа би било поврзано со субтерапевтските нивоа на неговата неограничена фракција.
Интеракција помеѓу различни лекови
Ефектот на некои лекови може значително да се промени со воведување на други супстанции. Ваквите интеракции може да го попречат постигнувањето на целите поставени за лекување, предизвикувајќи зголемување на ефектот на лекот (со негативни последици) или, обратно, намалување на неговата ефикасност. Интеракцијата на лековите треба да се земе предвид при диференцијалната дијагноза на непредвидените реакции на пациентот при нивната администрација, имајќи предвид дека пациентот честопати доаѓа кај лекар, веќе има доволно искуство во земање разни лекови за претходни заболувања. Детално запознавање со историјата на употреба на разни лекови од страна на пациентите ќе ги минимизира елементите на непредвидливост во текот на третманот; лековите што ги користи пациентот треба да се проверат, и доколку е потребно, контактирајте со фармакологот за да ја разјасните медицинската историја.
Постојат два главни типа на интеракции со лекови. фармакокинетски интеракции - кои произлегуваат од промените во испораката на лекови до нивните места на дејствување и фармакодинамиката - во која способноста на целните органи или системи да реагираат на даден лек се менува со изложеност на други супстанции.
Индексот на интеракции со лекови дискутиран во ова поглавје е даден во Табела. 64-3. Ги вклучува оние типови на интеракции, чиј ефект врз пациентите е потврден и тестиран, како и неколку потенцијално опасни типови, информации за кои се земени од експериментални податоци или извештаи за одделни случаи, што овозможува да се претпостави веројатноста за нивно постоење.
I. Фармакокинетски интеракции што предизвикуваат намалена испорака на лекови до местото на дејствување. A. Оштетена апсорпција во дигестивниот тракт. Холестирамин (смола за размена на јони) ги врзува тироксинот, тријодотиронинот и срцевите гликозиди со доволно висок степен на афинитет, со што го нарушува процесот на нивна апсорпција од дигестивниот тракт. Можно е сличен ефект на холестирамин да се прошири и на други лекови, и затоа не се препорачува да се користи за пациент во рок од 2 часа по администрацијата на лекови. Алуминиумските јони присутни во антациди формираат нерастворливи комплекси со тетрациклини, со што се спречува нивната апсорпција. Ionsелезните јони ја блокираат апсорпцијата на тетрациклините на ист начин. Суспензиите на каолин-пектин го врзуваат дигоксинот, и кога овие лекови се администрираат истовремено, апсорпцијата на дигоксин е речиси преполовена. Меѓутоа, ако каолин-пектин се администрира 2 часа по употребата на дигоксин, неговата апсорпција нема да се промени.
Кетоконазол како слаба база е лесно растворлив само во кисела pH вредност. Така, антагонистите на 2-хистамин, на пример циметидин, ја неутрализираат pH вредноста на гастричната содржина, го нарушуваат процесот на растворање и последователна апсорпција на кетоконазол. Аминосалицилат, кога се администрира орално, ја попречува апсорпцијата на рифампицин, механизмот на оваа интеракција е непознат.
Малапсорпцијата доведува до намалување на вкупната количина на апсорбиран лек, ја намалува површината под кривата на нејзините нивоа во крвната плазма, максимална концентрација во плазмата, а исто така ја намалува концентрацијата на лекот во стабилна состојба.
Б. Индукција на ензими на црниот дроб кои ги метаболизираат лековите. Во случаи кога елиминацијата на лекот од телото главно се должи на неговиот метаболизам, зголемувањето на метаболичката стапка го намалува количеството на лекот што стигнува до местото на дејство. Трансформацијата на повеќето лекови, поради прилично големата маса на органот, обилниот проток на крв и концентрацијата на метаболизирачки ензими, се изведува во црниот дроб. Почетната фаза на метаболизмот на многу лекови се јавува во ендоплазматскиот ретикулум поради присуство на група изоензими на оксидаза со мешано дејство. Овие ензимски системи, кои содржат цитохром P450, ја оксидираат молекулата на лекот преку различни реакции, вклучувајќи ароматична хидроксилација, Н-деметилација, О-деметилација и сулфооксидација. Производите од овие реакции се генерално поларни и, како резултат на тоа, полесно се излачуваат преку бубрезите.
Биосинтезата на некои изоензими на оксидаза со мешано дејство е под регулаторна контрола на ниво на транскрипција, а нивната содржина во црниот дроб може да биде предизвикана од некои лекови. Фенобарбитал е прототип на такви индуктори и сите барбитурати што се користат во клиничката пракса го зголемуваат количеството на изоензими на оксидаза со мешано дејство. Фенобарбитална индукција се јавува кога се користи во дози од 60 мг на ден. Рифампицин, карбамазепин, фенитоин и ноксирон, исто така, можат да предизвикаат мешани дејства оксидази како резултат на човечка изложеност на органохлорни инсектициди (на пример, ДДТ) и хронична потрошувачка на алкохол.
Под дејство на фенобарбитал и други индуктори, нивото на лекови во плазмата како што се варфарин, дигитоксин, хинидин, циклоспорин, дексаметазон, преднизолон (активен метаболит на преднизон), орални контрацептивни стероиди, метадон, метронидазол и метирапон се намалуваат. Сите овие интеракции се од неоспорно клиничко значење. Воведувањето кумарински антикоагуланси кај пациентот е доста ризично во случаи кога постигнувањето на соодветно ниво на активност на антикоагулантниот систем на крвта е обезбедено со комбинирано дејство на кумарински лек и секој лек што предизвикува ензими на црниот дроб. Ако го прекинете воведувањето на таков индуктор, тогаш концентрацијата на кумаринскиот антикоагуланс во крвната плазма се зголемува, а тоа ќе доведе до прекумерно намалување на згрутчувањето на крвта. Барбитурати го намалуваат нивото на фенитоин во плазмата кај некои пациенти, но клинички ефектот на таквите помали концентрации на овој лек може да не се манифестира, веројатно поради антиконвулзивната активност на самиот фенобарбитал.
Степенот на индукција на метаболизмот на одредена дрога не е ист кај различни лица. Значи, кај некои пациенти, фенобарбиталот предизвикува забележително забрзување на метаболизмот, додека кај други е многу незначителен.
Покрај поттикнувањето на одредени изоензими на мешана акција оксидаза, фенобарбиталот го зголемува протокот на крв во црниот дроб и протокот на жолчката, го активира хепатоцелуларниот транспорт на органски анјони. Поттикнување супстанции, исто така, може да ја подобри конјугацијата на лекови и билирубин.
Б. Инхибиција на клеточна апсорпција на лекот или негово врзување. Антихипертензивни лекови од серијата гванидин - октадин и β -нидин - се транспортираат до местото на нивното дејство во адренергичните неврони преку мембранскиот транспортен систем на биогени амини, чија главна физиолошка функција е реапсорпција на адренергичен невротрансмитер. Овој транспорт бара одредени трошоци за енергија и се изведува во зависност од градиентот на концентрацијата. Инхибиторите на апсорпција на норепинефрин спречуваат навлегување на антихипертензивни агенси од серијата гванидин во адренергични неврони, со што се блокира нивното фармаколошко дејство. Бидејќи трицикличните антидепресиви се моќни инхибитори на апсорпцијата на норепинефрин, истовремената администрација на клинички дози на овие лекови, вклучувајќи дезипрамин, пртриптилин, нортитриптилин и амитриптилин, речиси целосно го блокира антихипертензивниот ефект на октадин и β-нидин. Иако доксепин и хлорпромазин не се толку моќни инхибитори на апсорпција на норепинефрин како трициклични антидепресиви, кога се администрираат во дози еднакви или поголеми од 100 мг / ден, тие почнуваат да дејствуваат како антагонисти на гванидински антихипертензивни лекови, и овој ефект е зависен од дозата. Кај пациенти со тешка хипертензија, губењето контрола врз крвниот притисок како резултат на оваа интеракција на овие лекови може да доведе до мозочен удар и развој на малигна хипертензија.
Фенамин, исто така, се спротивставува на антихипертензивниот ефект на октадин, изместувајќи го вториот од местото на дејство во адренергичниот неврон (Поглавје 196). Ефедрин, компонента на многу комбинации на лекови што се користат во третманот на бронхијална астма, исто така го спречува фармаколошкиот ефект на октадин, веројатно и со инхибиција на неговата апсорпција и со поместување од невронот.
Антихипертензивниот ефект на клонидин, кој го намалува крвниот притисок со намалување на ослободувањето на симпатолитички агенси од центрите лоцирани во задниот мозок што го регулира крвниот притисок (Поглавје 196), исто така е делумно ослабен со трициклични антидепресиви.
II. Фармакокинетски интеракции што предизвикуваат зголемен внес на лекови. А. Инхибиција на метаболизмот на лековите. Ако активната форма на лекот се излачува главно како резултат на биотрансформација, инхибицијата на неговиот метаболизам ќе доведе до намалување на клиренсот, зголемување на полуживотот и акумулација во телото за време на терапијата за одржување, што ќе предизвика развој на сериозни негативни ефекти.
Циметидин е моќен инхибитор на оксидативниот метаболизам на варфарин, кинидин, нифедипин, лидокаин, теофилин, фенитоин и анаприлин. Употребата на овие лекови во комбинација со циметидин доведува до развој на многу несакани реакции, честопати тешки. Циметидин е посилен инхибитор на мешани дејства оксидази од ранитидин, антагонист на 2-хистамин. Затоа, воведувањето на ранитидин во дози од 150 mg два пати на ден "не го инхибира оксидативниот метаболизам на повеќето лекови; во оние случаи кога елиминацијата на лекот се намалува, ефектот на ранитидин е помалку изразен од ефектот на циметидин и го прави тоа. не повлекува опипливи фармакодинамски последици.Сепак, ако дозите на ранитидин надминуваат 150 mg, се јавува значителна инхибиција на оксидацијата на лекот.
Метаболизмот на фенитоза е нарушен со различни лекови. Клофибрат, фенилбутазон, хлорамфеникол, дикумарин и изонијазид повеќе од двојно ниво на плазма во стабилна состојба. Нарушување на метаболизмот на бутамид со развој на тешка хипогликемија може да резултира од комбинирана администрација на клофибрат, бутадион и хлорамфеникол. Нарушувања на згрутчување на крвта под влијание на варфарин може да се појават како резултат на инхибиција на неговиот метаболизам со тетурам, метронидазол или бутадион, или како резултат на консумирање алкохол. Варфарин се администрира како расемична мешавина, а неговиот S (-) изомер има пет пати антикоагулантно дејство од R (+) изомер. Бутадион селективно го инхибира метаболизмот на S (-) изомер, и само специјални студии можат да откријат значително намалување на неговиот метаболизам предизвикан од фенилбутазон.
Азатиоприн лесно се претвора во телото во активен метаболит-6-меркаптопурин, кој пак се оксидира со ксантин оксидаза во 6-тиуринска киселина. Истовремената администрација на алопуринол (моќен инхибитор на ксантин оксидаза) со азатиоприн или 6-меркаптопурин во стандардни дози доведува до развој на опасен по живот пациент, токсичност (супресија на коскената срцевина).
Б. Сузбивање на екскреција на лекот од бубрезите. Екскрецијата на голем број лекови од телото се изведува преку транспортните системи на бубрежните тубули за органски анјони. Сузбивањето на овој тубуларен транспортен систем може да доведе до прекумерна акумулација на лекот во телото. Бутадион, пробенецид, салицилати и дикумарин конкурентно го инхибираат овој транспортен систем. На пример, салицилатот го намалува бубрежниот клиренс на метотрексат, предизвикувајќи го неговиот токсичен ефект. Екскрецијата на пеницилин во голема мера е обезбедена од активноста на бубрежните тубули; пробенецид може да ги инхибира овие процеси.
Инхибицијата на тубуларниот транспортен систем за катјони со циметидин го попречува бубрежниот клиренс на новокаинамид и неговиот активен метаболит М-ацетилновокаинамид.
Б. Намален клиренс поради истовремено дејство на неколку механизми. Концентрациите на дигоксин и дигитоксин во плазмата се зголемуваат со хинидин. Ова главно се должи на неговата инхибиција на бубрежна екскреција и, делумно, инхибиција на не-бубрежниот клиренс. Амиодарон и верапамил, исто така, ја зголемуваат плазматската концентрација на дигоксин. Препорачаната администрација на кинидин со кој било срцев гликозид предизвикува зголемување на срцевите аритмии.
III. Фармакодинамички и други лекови интеракции. Во случаи кога резултатот од комбинираното дејство на два лекови го надминува нивото на дејство на секој од нив администрирано одделно, постои причина да се зборува за позитивен терапевтски ефект од интеракцијата на лековите. Ваквите корисни комбинации на лекови се опишани во специфични терапевтски делови од оваа книга, и ова поглавје се фокусира на интеракции кои ги зајакнуваат несаканите ефекти. Два лекови можат да работат заедно на различни компоненти на целокупниот процес со поголем ефект од било кој од нив сам. На пример, малите дози на ацетилсалицилна киселина (аспирин) (помалку од 1 g на ден) не го менуваат значително протромбинското време кај пациенти кои примаат третман со варфарин. Сепак, додавањето аспирин кај таквите пациенти го зголемува ризикот од крварење, бидејќи аспиринот ја инхибира агрегацијата на тромбоцитите. Така, комбинацијата на нарушена функција на тромбоцитите и инхибиција на системот за коагулација на крвта ја зголемува веројатноста за појава на хеморагични компликации кај пациенти кои примаат третман со варфарин.
Индометацин, пироксикам и, можеби, други нестероидни антиинфламаторни лекови спречуваат манифестација на антихипертензивен ефект на блокатори на β-адренергични рецептори, диуретици, инхибитори на ензимски конвертирачки и други лекови, а со тоа предизвикуваат зголемување на крвниот притисок, најчесто значаен. Сепак, аспиринот и сулиндакот (Сулиндак) не го зголемуваат крвниот притисок кај пациенти кои земаат антихипертензивни лекови.
Воведувањето на големи количини на калиум во телото доведува до развој на почеста и потешка хиперкалемија, особено во случаи кога екскрецијата на калиум е намалена под влијание на истовремен третман со спиронолактон или триамтерен.
Варијабилност на дејството на лекот во зависност од генетските разлики во нивниот метаболизам
Ацетилација. Изонијазид, апресин, новокаинамид и голем број други лекови се метаболизираат со ацетилација на хидразино или амино група. Оваа реакција е катализирана со ензим Н-ацетил трансфераза содржан во цитозолот на црниот дроб и пренесување на ацетил групата од ацетил коензим А на лекот. Стапката на ацетилација на лекови кај различни луѓе е различна (постои бимодална распределба на популацијата на луѓе на „брзо ацетилација“ и „бавно ацетилација“) и е под генетска контрола; брзата ацетилација е автозомно доминантна карактеристика.
Фенотипот на ацетилација го одредува одговорот на третманот со апресин. Хипотензивниот ефект на апресин е поизразен кај пациенти кои полека го ацетилираат овој лек, а таквите пациенти развиваат и синдром предизвикан од апресин, сличен на лупус еритематозус. Така, познавањето на фенотипот за ацетилација служи како вреден прогностички показател, со чија помош е можно да се предвидат последиците од лекувањето на пациенти со хипертензија со зголемени дози на апресин (доза што може безбедно да се користи за поголемиот дел од популацијата е се смета за 200 мг на ден).
Фенотипот на ацетилација може да се одреди со употреба на верификациона доза на дијафенилсулфон (дапсон) и сулфадимезин со мерење на односот во крвната плазма и урина на ацетилирани и не-ацетилирани количини на овие лекови. Односот на концентрацијата на моноацетилдапсон кон концентрацијата на дапсон во крвната плазма 6 часа по администрацијата на лекот помал од 0,35 е типичен за луѓе со бавен тип на ацетилација и повеќе од 0,35 за "брзо ацетилирање". Присуството на помалку од 25% сулфадимезин во плазмата по 6 часа и помалку од 70% во урината собрана 5-6 часа по администрацијата на лекот во ацетилирана форма е типично за луѓе со бавен тип на ацетилација и повеќе од 25% и 70%, соодветно, за „брзо ацетилирање“.
Метаболизам со мешани дејства оксидази. Кај практично здравите луѓе, главниот фактор што ја одредува стапката на метаболизам на лекови со мешани дејства на оксидази во црниот дроб е генетскиот фактор. Хепаталниот ендоплазматски ретикулум содржи семејство на цитохром P45o изоензими специфични за различни подлоги. Многу лекови се метаболизираат со оксидација од повеќе од еден изоензим, а концентрациите на таквите лекови во плазма се во функција од збирот на каталитичките активности на овие и други метаболизирачки ензими. Кога лекот се метаболизира на неколку начини, каталитичката активност на ензимите вклучени во овој процес е регулирана од голем број гени на таков начин што распространетоста на одредени вредности на стапката на клиренс и концентрација на овој лек постојано државата има тенденција да биде немодна распределба кај населението. Нивото на каталитичка активност кај различни лица може да се разликува десеткратно или повеќе, како што е случајот со хлорпромазин. Не постои начин да се направи прелиминарно предвидување на стапката на метаболизмот.
Одредени метаболички патишта се карактеризираат со бимодална дистрибуција на каталитичка активност, што укажува на присуство на контрола од еден ген; идентификуваше неколку видови полиморфизам. Слично на ситуацијата со Н-ацетилација (види погоре), постојат две фенотипски потпопулации. Повеќето од членовите на популацијата припаѓаат на типот со активно метаболичко ниво (АМ), а помал на фенотипот со ниско ниво на метаболизам (ЛМ) и имаат оштетувања (ако не и целосно отсуство) на способноста за биотрансформација на лекови На
На пример, околу 8-10% од Кавкајците не се способни да формираат 4-хидрокси метаболит во тестот за Дебризокин, и оваа особина се наследува како автосомно рецесивна карактеристика. Важно е да се напомене дека цитохромот P45o изоензим, кој наводно е вклучен во ова, исто така е вклучен во биотрансформацијата на други лекови, чиј метаболен производ, според тоа, ќе се карактеризира со иста карактеристика како и метаболичкиот производ на деризокин. Ова исто така важи и за други видови оксидативен полиморфизам што го карактеризираат метаболизмот на бутамид, мефенитоин (мефенитоин) и нифедипин. Ситуацијата е многу комплицирана од меѓуетничките разлики во распространетоста на полиморфизмот на различни видови. На пример, повреда на мефенитоин хидроксилација е забележана само кај 3-5% од белата раса, а кај луѓе со јапонски предци, фреквенцијата на ова прекршување е околу 20%; Исто така, фреквенцијата на појава кај популациони групи на фенотип на НМ во однос на дебризоквин хидроксилација се чини дека се намалува кога се движиме од запад (8-10%) на исток (0-1%).
Полиморфизмот во способноста за метаболизирање на лекови се должи на разликите во предиспозицијата на поединците за одредена дрога; во поголема мера, ова се манифестира ако овој метаболички пат придонесе за целокупниот процес на елиминација на оваа супстанција од лекот. На пример, клиренсот на орално проголтан мефенитоин се разликува со фактор 100-200 помеѓу поединци со АМ и НМ фенотипови. Како резултат на тоа, максималните концентрации на мефенитоин во плазмата и неговата биорасположивост по орална администрација може значително да се зголемат, а стапката на екскреција може да се намали кај лица со ПМ фенотип. Ова, пак, доведува до акумулација на лекот во телото и до претерани фармаколошки реакции, вклучително и токсични, во случај на употреба на вообичаените дози на овој лек кај пациенти со ПМ фенотип. Ефективната индивидуализација на терапијата со лекови е уште поважна ако се користат лекови за кои метаболичкиот полиморфизам е својствен.
Концентрацијата на лекот во крвната плазма е упатство за терапија
Оптималната индивидуализација на третманот е помогната со мерење на плазматските концентрации на одредени лекови. Комбинираниот ефект на генетски определените карактеристики на екскреција, интеракцијата на лековите едни со други, нарушување на процесите на екскреција и дистрибуција, како и други фактори го одредуваат присуството на широк спектар на нивоа на лекови во крвната плазма кај различни пациенти кога тие се администрираат со иста доза. Непридржувањето кон пропишаните режими на дозирање за време на долготраен третман е ендемична и неостварлива причина за неуспех на третманот (види подолу). Дозирањето на одредени лекови во посакуваниот опсег помага да се одредат клиничките знаци и ниту една количина на хемиски истражувања не може да го замени внимателното набудување на одговорот на пациентот на третманот. Сепак, терапевтските и истовремените несакани ефекти не можат точно да се измерат за сите лекови, а во тешки клинички ситуации, ефектот на лекот може погрешно да се процени. На пример, веќе постоечкото невролошко нарушување може да ги маскира невролошките ефекти од интоксикација со фенитоин. Бидејќи клиренсот, полуживотот на елиминација, акумулацијата и нивото на лекот во телото е тешко да се предвидат, мерењата на концентрацијата во плазмата често се корисен водич за одредување на оптималната доза на лекот. Ова е особено точно во случаи кога опсегот на вредности за нивоата на лекови кои обезбедуваат терапевтски ефект и нивоата што предизвикуваат негативни ефекти се доволно тесни. За лекови кои имаат токму такви карактеристики, како што се дигоксин, теофилин, лидокаин, аминогликозиди и антиконвулзиви, развиени се бројни методи на дозирање со цел да се подобри односот помеѓу дозата на лекот, концентрацијата во плазмата и одговорот. Некои од овие методи се точни и корисни, како што е методот за повратни информации од Бајес, додека други не се точни или доволно звучни. Потребни се дополнителни истражувања за ефективноста на овие методи со цел да се утврди нивното место во секојдневната практика на грижа за пациентите.
Неопходно е да се утврди варијабилноста на одговорите на одредени нивоа на лекови во крвната плазма кај различни луѓе. Ова е илустрирано со крива на доза-одговор за хипотетичка популација (слика 64-5) и нејзината врска со опсегот на терапевтска доза, или терапевтски прозорец, на саканите концентрации на лекови. Дефинираниот терапевтски прозорец треба да вклучува нивоа на лекот во крвната плазма што ќе го обезбеди посакуваниот фармаколошки ефект кај повеќето пациенти. Тешкотијата лежи во фактот дека некои луѓе се толку чувствителни на терапевтскиот ефект на повеќето лекови што реагираат на ниско ниво на нивната содржина во телото, додека други не реагираат така што посакуваниот терапевтски ефект е обезбеден со прекумерно високи дози на лек, што создава веројатност за негативни влијанија. На пример, некои пациенти со екстензивен фокус на напади бараат концентрација на фенитоин во плазмата над 20 μg / ml за контрола на нападите, што се постигнува со употреба на соодветни, доволно големи дози на лекот.
Ориз. 64-5. Варијабилност на одговорите на специфични нивоа на лекови во крвната плазма кај различни луѓе.
Прикажан е кумулативниот процент на пациенти кај кои зголемувањето на нивото на лекот во плазмата има и терапевтски и негативни ефекти. Терапевтскиот прозорец го дефинира опсегот на концентрации на лекови кои ќе постигнат терапевтски ефект кај повеќето пациенти и ќе предизвикаат негативни ефекти кај малцинство.
Табела 64-4 ја покажува концентрацијата на некои лекови во крвната плазма, обезбедувајќи терапевтски ефект и доведува до можен развој на негативни ефекти кај повеќето пациенти. Употребата на оваа табела во светлината на насоките дискутирани погоре треба да придонесе за поефикасен и побезбеден третман на оние пациенти кои спаѓаат надвор од категоријата „просек“.
Учество на пациенти во програми за лекување. Мерењето на концентрацијата на лекот во крвната плазма е најефективниот начин за следење на усогласеноста на пациентот со режимот на лекови. Сличен проблем најчесто се јавува во случај на долгорочен третман на болести како што се хипертензија и епилепсија, и е забележан кај повеќе од 25% од пациентите во отсуство на насочени напори да се развие чувство на одговорност на лицето за нивното здравје. Понекогаш таквото непочитување на режимот на терапија со лекови може да се открие со симпатично, необвинувачко испитување на пациентот, но почесто се открива само откако ќе се утврди дека концентрацијата на лекот во крвната плазма е неприфатливо ниска или еднаква на нула. Во такви случаи, препорачливо е да се спореди нивото на супстанцијата дрога во времето на студијата со она што го добил од овој пациент за време на неговиот престој во болница за да бидете сигурни дека навистина се одвива непочитување на режимот на терапија со лекови. Откако докторот е убеден дека пациентот го прекршил пропишаниот режим на лекување, водењето пријателска и мирна дискусија за овој проблем со пациентот ќе помогне да се разјасни причината за ова однесување и да послужи како основа за поактивно учество на пациентот во понатамошниот третман На Многу различни пристапи се обидуваа да го зголемат чувството на одговорност на пациентот за нивното здравје; повеќето од нив се засноваат на давање на пациентот подетални информации за природата на неговата болест и очекуваните резултати и во случај на успешен третман и во случај на неуспех поврзан со неговото прекинување. Пациентот треба да биде едуциран за различните проблеми поврзани со третманот и неговите резултати. Препорачливо е да се поедностави што е можно повеќе режимот на терапија со лекови, и во однос на бројот на препишани лекови и зачестеноста на нивната администрација. Учењето на пациентите да ја земат здраво за готово важноста на сопствената улога во грижата за нивното здравје бара комбинирање на медицинските уметности со медицинската наука.
Табела 64-4. Концентрации на лекови во плазма: врска со терапевтски ефекти и негативни ефекти
„Терапевтскиот ефект на нивоа под овие нивоа е редок или многу слаб.
Инциденцата на несакани ефекти нагло се зголемува кога ќе се надминат овие концентрации.
Минимална инхибиторна концентрација (МИК) за повеќето соеви Pseudomonas aeruginosa. MIC за други, почувствителни микроорганизми ќе биде помал од дадениот.
Зависи од ИПЦ. Повисоки концентрации (до 8 μg / ml) може да бидат пожелни во случај на нарушени одбранбени механизми на домаќинот. Постои широк спектар на MIC на пеницилин за разни микроорганизми, а MIC за сите оние микроорганизми против кои се користи пеницилин е
Се вчитува ...