Совет за хемотерапија. Хемотерапија на малигни тумори на женските генитални органи. Комбинирана хемотерапија за NSCLC

(Москва, 2003) СПОРЕД КОНГРЕСОТ НА АСКО 2002 г (ОРЛАНДО, САД)

Бичков М.Б.

Во материјалите на конгресот ASCO-2002, ракот на белите дробови зазеде водечко место. За оваа проблематика се презентирани 314 трудови, кои дискутираат за различни прашања од епидемиологијата, дијагнозата, морфологијата и третманот и на неситноклеточниот карцином на белите дробови (NSCLC) и на ситноклеточниот карцином на белите дробови (SCLC). Едно дело е посебно посветено на бронхиоалвеоларниот рак и карциноидите. Проучени се различни шеми и режими на третман и за првата и за втората линија на третман на NSCLC и SCLC, ефективноста на комбинираната хемотерапија со употреба на Taxol, Taxotere, gemcitabine, Navelbine и други нови цитостатици. Неколку дела се однесуваат на проблемите на неоадјувантна хемотерапија и хеморадијациона терапија за NSCLC и SCLC.

Особено внимание беше посветено на проблемот со молекуларните биолошки карактеристики на ракот на белите дробови и развојот на методи на молекуларно насочена терапија.

NSCLC се карактеризира со присуство на изразување или прекумерна експресија на рецепторот на епидермален фактор на раст (EGRF), што го прави EGRF ветувачка цел за третман на NSCLC. Моноклоналното антитело кое го таргетира EGRF (IMC-C225) покажа ветувачки резултати кај туморите на главата и вратот во комбинација со терапија со зрачење или цисплатин, и затоа различни EGRF инхибитори на тирозин киназа во моментов се во истражување. Од нив, само Iressa, OSI-774, PD-183805 и RK1-166 се подложени на клинички испитувања. Во претклиничките студии, овие лекови во комбинација со цитостатици или терапија со зрачење покажале адитивен или синергетски ефект. Ова послужи како основа за спроведување на клинички испитувања во фаза III, вклучувајќи пациенти со NSCLC. Почетните успеси постигнати во NSCLC со блокирање на EGRF и прекинување на интрацелуларната сигнализација треба да доведат до воспоставување на првата насочена терапија за оваа болест.

Крис М. и сор. (abs. 1166) презентираше податоци од неколку американски медицински центри за фаза II клинички испитувања на Iressa (ZD1839) за напреден NSCLC кај пациенти со прогресија по хемотераписки режими кои содржат платина и Таксотере (Идеал-2 студија). Иреса е орален, селективен EGRF инхибитор на тирозин киназа кој ги блокира сигналните патишта вклучени во пролиферацијата и преживувањето на малигните клетки. Третиравме 216 пациенти со локално напреднат или метастатски NSCLC. 102 пациенти примале Iressa 250 mg на ден, а 114 примале 500 mg. Ефектот е постигнат кај 11,8% и 8,8%, соодветно. Ефектот траеше од 3 до 7+ месеци. 31% и 27% од пациентите имале стабилизација на процесот, а 43% и 35% (соодветно) покажале симптоматско подобрување. Кај 60% од пациентите, симптоматски ефект е постигнат во рок од 2 недели од третманот. Просечното преживување во двете групи беше 6,1 и 6,0 месеци. соодветно. Несаканите ефекти беа умерени: дијареа и кожен осип од степен I-II. и III-IV чл. токсичностите беа забележани само кај 6,9 и 17,5% од пациентите, соодветно. Авторите заклучуваат дека кај оваа група на пациенти со голем степен на процесот, Иреса покажала клинички значајна антитуморна активност со прифатлив, доста задоволителен профил на несакани ефекти.

Bissett D. (abs. 1183) со бројни коавтори од ОК, Канада, САД и Германија ги објави резултатите од клиничкото испитување во фаза III на приномастат (AG3340), инхибитор на матрикс металопреиназа (MMP), во комбинација со гемцитабин и цисплатин како третман од прва линија за широко распространета III-B (T4) и IV фаза. NSCLC. Пациентите беа рандомизирани: јас гр. примени приномастат - 15 mg 2 пати на ден орално, и II - плацебо. Пациентите во двете групи исто така беа третирани со гемцитабин - 1250 mg/m2 на 1-ви и 8-ми денови и цисплатин - 75 mg/m2 на првиот ден, еднаш на секои 3 недели. Токсичноста се манифестираше со ефект на „мускулна коска“ (MB), веројатно поради инхибиција на ММП. Вториот и повисокиот степен на уринарна токсичност се забележани во 40% на 1 g. и 16% - во гр. плацебо, а беа изразени во артралгија, мијалгија, ограничена подвижност на зглобовите и оток. Овие феномени траеле 3 недели или повеќе и се намалувале по пауза во земањето на лекот и намалување на дозата. Неопходна е пауза кај 37% од групата I. а во 12% - во II група. Просечното преживување било 11,5 и 10,8 месеци. (p = 0,82), едногодишно преживување од 43 и 38%, преживување без прогресија од 6,1 и 5,5 месеци и вкупна ефективност од 25 и 24%, соодветно. Авторите заклучија дека додавањето на MMP инхибитор не ја зголемува антитуморната активност на гемцитабин + цисплатин кај пациенти со напреднат NSCLC.

Пател Ј.Д. и сор. во САД (ап. 1218) ги проучувал долгорочните резултати од третманот со трастузумаб + или Таксотере или Таксол кај пациенти со напреднат NSCLC, во зависност од експресијата на HER-2. Спроведена е рандомизирана фаза II клиничка студија кај нетретирани пациенти со NSCLC. Беа третирани 57 пациенти, од кои 13 (22%) беа HER-2 позитивни и 44 (77%) беа HER-2 негативни. Целокупната ефикасност и токсичност беа слични во групите Taxotere или Taxol, без значајни разлики врз основа на HER-2 стратификација. На 12 месеци За време на следењето, просечната и 1-годишна стапка на преживување за HER-2+ беше 14 месеци, а за HER-2 - 19 месеци. Авторите заклучија дека 1) трастузумаб во комбинација со неделни таксани покажа одлично средно преживување и 1-годишно преживување; 2) придонесот на трастузумаб во податоците за преживување кај секоја популација останува нејасен; 3) пациентите третирани со истиот режим со HER-2+ имале понеповолни карактеристики и пократко преживување. Ако овие разлики во преживувањето се потврдат во мултиваријантна анализа, тогаш присуството или отсуството на HER-2 експресија ќе треба да се мери во идните рандомизирани испитувања во NSCLC.

Џонсон Б. Е. и сор. (abs. 1171) ја проучувал ефикасноста на Gleevec кај пациенти со SCLC. Тие спроведоа клиничка студија во фаза II на лекот кај 19 пациенти (9 лица примаа Gleevec како прва линија, а 10 луѓе ја примија втората линија на третман, но кај чувствителни пациенти со ефект кој траеше повеќе од 60 дена). Првата цел беше да се оцени објективно подобрување со дневна доза од 600 mg. Немаше објективен ефект, стапката на шестмесечно преживување беше 68%. Авторите заклучуваат дека имало неколку пациенти со Kit+ SCLC (CD 117) и дека понатамошното проучување на Gleevec како хемотерапија со еден агенс во SCLC ќе се фокусира на пациенти со Kit+ молекуларна цел (CD 117).

Прочитајте W. L et al. (САД) (abs. 1267) обезбедува голем преглед на епидемиологијата на бронхиоалвеоларниот карцином (BAR) во текот на изминатите 20 години од 1979 година на секои 5 години. Така, со зголемување на бројот на пациенти со NSCLC - од 1979 до 1998 година. 1,8 пати, бројот на пациенти со аденокарцином (без биполарно растројство) се зголемил за 6,8% (од 28,6% на 35,4%), а процентот на пациенти со биполарно растројство во текот на овие години бил речиси ист (3,3% во 1979-1983 година, 2,8% во 1984-1988 година и 3,8% во 1994-1998 година). BD во однос на вкупниот број на пациенти со NSCLC беше 3,4%, додека просечната возраст на пациентите со BD беше иста како кај сите пациенти со NSCLC (67,1 и 67,2 години), малку надминувајќи ја возраста на пациентите со аденокарцином (без BAR ) - 65,4 години. Кај жените со NSCLC, процентот на пациенти со сквамозен карцином беше 36,8%, со аденокарцином (без BD) - 44%, и со BD - 53,8%, односно речиси 2 пати повеќе отколку со сквамозен карцином. Стапката на 1-годишно преживување беше најниска за крупноклеточниот карцином - 32%, а за биполарниот карцином - 64,9%.

Вирт Л.И. и сор. (abs. 1293) го проучувал проблемот со белодробните карциноиди и нивната чувствителност на хемотерапија. 93 пациенти примиле хемотерапија според EP или CAV режимите. Според морфолошката слика, сите карциноиди беа поделени на: I - типичен карциноид, II - нетипичен карциноид, III - крупноклеточен невроендокрин карцином и IV - ситноклеточен карцином. Ефективноста на хемотерапијата беше оценета во првите 2 групи и изнесуваше 31%. Стапката на 10-годишно преживување беше проценета во сите 4 групи и беше во групата I. - повеќе од 80%, во II гр. - 35-56%, а III и IV гр. - помалку од 10%.

Комбинирана хемотерапија за NSCLC.

Schiller I. H. (САД) презентираше анализа на ECOG испитувања од 1980 до 2000 година. да се споредат долгорочните резултати и карактеристики на пациенти со напреден NSCLC кои примиле различни режими на хемотерапија. Авторот вклучи 3398 пациенти во анализата, поделени во 2 групи: во групата I. оние кои биле лекувани пред 1990 година (1574 лица), а во II - по 1990 година (т.е. оние кои примиле нови цитостатици - таксани, гемцитабин, навелбин итн.) - 1824 луѓе. Просечна стапка на преживување во групата I беше 5,9 месеци, а во 2-ра група. - 8,1 месец, односно зголемено за 1,4 пати. Време до преминување во I одделение. изнесуваше 2,7 месеци, а во II гр. 3,5, односно исто така се зголеми за 1,3 пати. Временски интервал од почетокот на прогресијата до смрт во групата I. изнесуваше 2,7 месеци, а во II гр. - 4,1 месеци (исто така зголемен за 1,6 пати). Авторот наведува и некои други карактеристики кои претрпеле промени низ годините. Така, пред 1990 година, 15,4% од пациентите имале губење на тежината повеќе од 10 kg, а по 1990 година само 11,9%. Бројот на пациенти со повеќе од 1 метастази во групата II. се намали за 2 пати (45,3 и 22,8%, соодветно), а интервалите од моментот на дијагноза до почетокот на третманот се намалија од 1,4 месеци. до 1 месец

Raftopoulos H. et al. (abs. 1284) спроведе ретроспективна анализа на рандомизирани клинички испитувања во текот на 10 години од 1991 до 2001 година. да се одреди улогата на хемотерапијата кај напреден NSCLC. Испитани се 8468 пациенти. Просечното преживување беше најкратко во групата од 783 пациенти третирани само со цисплатин - 7,2 месеци, во групата од 509 пациенти третирани со режимот цисплатин + етопозид, беше 7,8 месеци, а најдолго просечно преживување беше во групата пациенти примање цисплатин со нови цитостатици - 9,2 месеци.

Багстром М.К. и сор. (САД) (abs. 1222) спроведе мета-анализа на објавената литература за ефектот на различни режими на хемотерапија како 1-ва линија на третман врз преживувањето на пациентите во стадиум III-IV. NSCLC. Авторите забележаа дека третата генерација на модерна хемотерапија - комбинација на лекови од платина со таксани, гемцитабин, Навелбин го зголемува бројот на објективни ефекти за 13% (p = 0,001) и средното преживување за 4% (p = 0,001) во споредба со втора генерација на комбинирана хемотерапија (комбинација на лекови од платина со други цитостатици). За да се спроведе оваа мета-анализа, авторите користеа 8 големи клинички испитувања кои опфатија 3296 пациенти со NSCLC.

Massarelli E. (abs. 1223) et al. спроведе ретроспективна анализа на резултатите од долгорочниот третман во различни клиники во САД и ОК кај пациенти кои претходно примиле 2 режими на хемотерапија, вклучително и деривати на платина и Taxotere за повторливи NSCLC. Објективен ефект е забележан кај 21% од пациентите по 1 линија третман, 16,3% по 2 линии и по 3 и 4 линии на третман, кога се користел гемцитабин и комбинации со други лекови, објективно подобрување е забележано само кај 2,3% на 0%. Контрола на болеста (ОЕ+ стабилна) по 1 линија била постигната кај 62,8% од пациентите, а по 3 и 4 линии - само кај 21,4%. Целокупната едногодишна стапка на преживување за сите линии на хемотерапија беше 81,2%, а стапката на 2-годишно преживување беше 18,7%. Авторите заклучуваат дека 2-та линија на третман за NSCLC е ниска, а 3-та и 4-та линија на третман се минимално ефикасни, што бара понатамошен развој на нови режими на хемотерапија за 2-ри и други линии на третман за NSCLC.

Rudd R. M. et al. (abs. 1170) во ОК, беше спроведено клиничко испитување во фаза III во кое се споредуваше режимот на GC (гемцитабин + карбоплатин) со режимот MIP (митомицин + ифосфамид + цисплатин). Студијата опфати 422 пациенти со напреднат NSCLC. Во јас гр. гемцитабин беше администриран во доза од 1200 mg/m2 на ден 1 и 8, а карбоплатин AUC-5 на ден 1, еднаш на секои 3 недели (212 лица). Во II гр. (210 лица), митомицин беше администриран во доза од 6 mg/m2, ифосфамид 3,0 g/m2, цисплатин 50 mg/m2 на 1 ден, еднаш на секои 3 недели. Бројот на курсеви за третман во двете групи беше 4, авторите не забележаа разлика во двете групи во бројот на ефекти (37% во групата I и 40% во групата II), меѓутоа, просечната стапка на преживување беше статистички значително повисока во групата I. - 10 месеци во споредба со II гр. - 6,5 месеци Покрај тоа, во јас гр. само 14% од курсевите бараа хоспитализација, а во групата II - 89% од курсевите. Гадење, повраќање и алопеција исто така беа статистички помалку во групата I.

Резултати од фаза II клинички испитувања на SWOG за третман на пациенти со стадиум III. NSCLC со лоша прогноза беше претставен од Davis A. M. et al. (САД) (abs. 1191). Тие администрираа истовремена хемотерапија со карбоплатин и етопозид и терапија со зрачење проследено со Таксол за консолидација. Карбоплатин беше администриран во 200 mg/m2 на деновите 1, 3, 29, 31, етопозид 50 mg/m2 на денови од 1 до 4 и од 29 до 32 дена. Терапијата со зрачење се спроведуваше од првиот ден од третманот со единечна доза од 1,8-2 Gy, за вкупно 61 Gy. Таксол се администрира во доза од 175 mg/m2 еднаш на секои 3 недели, почнувајќи од 11-тиот ден од третиот циклус на хемотерапија. Лекувани се вкупно 56 пациенти. Објективниот ефект по хеморадиотерапија е постигнат кај 49%, а по третманот со Таксол се зголемил на 58%. Просечното преживување било 10,3 месеци, а 2-годишното преживување било 27%. Неутропенија и тромбоцитопенија степен III-IV. беа присутни кај 45% и 23% од пациентите, соодветно. Авторите ги споредија резултатите од оваа студија со податоците од нивната друга студија, во која Таксол не беше администриран за консолидација, и забележаа дека иако овој режим на третман доведе до 2-кратно зголемување на објективниот ефект (58% и 29%), но средното преживување и стапката на 2-годишно преживување не се зголемија, што може да се должи на високата стапка на смртност предизвикана од лекови (9,2%) во групата која примала Таксол за време на терапијата за консолидација.

Kakolyris S. et al. (abs. 1182) спроведоа мултицентрично рандомизирано испитување на фаза III во Грција, каде што ја споредија ефикасноста на два режими на хемотерапија: Taxotere + гемцитабин (група А) и Navelbine + цисплатин (група Б). Лекувани се вкупно 251 пациент. Беа оценети 229 пациенти. Во гр. А (117 лица) Таксотер беше администриран во доза од 100 mg/m2 на 8-ми ден + гемцитабин 1,0 g/m2 на 1 и 8 ден, и во гр. Б (102 лица) - Навелбин 30 mg/m2 на ден 1 и 8 + цисплатин 80 g/m2 на ден 8, на сите пациенти им беше администриран rhG-CSF - 150 μg/m2 на 9-15 ден. Циклусите се повторуваа на секои 3 недели. Извршени се вкупно 917 циклуси (просечни 3 циклуси по пациент). О.Е. во гр. А имаше 29%, во гр. Б -36%. Времетраењето на ефектот, времето до прогресија и средното преживување беа 6 месеци, 8 месеци. и 9 месеци во гр. А и 6,5 месеци, 8,5 месеци. и 11,5 месеци. во гр. Б. Авторите заклучуваат дека режимите Taxotere + gemcitabine и Navelbine + цисплатин имаат споредлива активност кај пациенти со напреднат NSCLC, но режимот II е потоксичен.

Huang C. H. и сор. (abs. 1347) спроведе фаза III студија во Соединетите Американски Држави споредувајќи ја токсичноста на два режими на хемотерапија: карбоплатин + Таксотере (или + Таксол) кај напреден NSCLC. Студијата опфати 99 пациенти; 75 беа евалуирани во моментот на известувањето. Во јас гр. имаше значително помалку невропатии (14% и 44%, p = 0,002) и мијалгии (8% и 31%, p = 0,01), но повеќе неутропенија (61% и 51%, p = 0,390 и анемија (45% и 38 %, p=0,6) степенот III-IV ОЕ беше споредлив (22% и 31%, p=0,23).

Гандара Д.Р. и сор. (abs. 1247) презентираше студија од Калифорнискиот конзорциум за истражување на ракот што го испитуваше ефектот на нивото на генот стр53на резултатите од третманот на пациенти со NSCLC. 33 пациенти примиле хемотерапија според режимот: гемцитабин 1000 mg/m2 на ден 1 и 8 како втора линија на третман. Просечното преживување без прогресија и целокупното просечно преживување кај пациенти со прекумерна експресија на p53 беше речиси 2 пати помало отколку кај пациенти без прекумерна експресија.

Таксол во комбинирана хемотерапија за NSCLC.

Голем број на трудови се посветени на улогата на Таксол во комбинираната хемотерапија за NSCLC. Така, Lilenbaum R. C. et al. (ап. 2) објави голема рандомизирана студија спроведена во Соединетите Американски Држави во која се споредува ефективноста на Таксол и комбинацијата на Таксол + карбоплатин кај 584 пациенти со напреднат NSCLC. Објективниот ефект беше речиси 2 пати поголем во групата со комбинирана хемотерапија (30%) во споредба со само Таксол (15%) (разликата е статистички значајна). Исто така, имаше значајна разлика во средното преживување (8,5 месеци и 6,5 месеци, соодветно).

Belani S. R. et al. (abs. 1245) објави компаративна евалуација на 2 комбинирани режими на хемотерапија со таксол и гемцитабин кај 53 пациенти со NSCLC. Во 1 гр. (25 лица) Таксол се администрира во доза од 200 mg/m 2 еднаш на секои 3 недели и во 2 g. (28 лица) - 100 mg/m2 на 1 и 8 ден. Гемцитабин во двата режима беше администриран во 1000 mg/m2 на 1 и 8 ден. Авторите не забележаа значителни разлики во двете групи во бројот на објективни ефекти (52% и 50%), комплетни ремисии (8% и 11%) и бројот на стабилизации (36% и 43%, соодветно). Неутропенија и тромбоцитопенија степен III-IV. беше забележано значително почесто во групата 1 отколку во групата 2 (24% и 12% во групата 1 и 14,2% и 3,5% во групата 2). Невротоксичност степен III-IV. е забележан само во 2 гр. (3,5%).

Suzuki R. et al. (abs. 1299) ја проучувале ефективноста на хемотерапијата од втора линија со Taxol кога се администрирала еднаш неделно кај пациенти со резистентен или релапс на NSCLC претходно третирани со комбинација на Taxotere и карбоплатин. Авторите третирале 32 пациенти со Таксол во доза од 80 mg/m 2 еднаш неделно во тек на 6 недели. Беа спроведени 70 циклуси на хемотерапија. Авторите добија објективно подобрување кај 17% од пациентите, а кај други 43% беше забележано стабилизирање на процесот. Неутропенија и анемија степен III-IV. беше присутен кај 41% и 15% од пациентите, соодветно.

Кортес Ј. и сор. (abs. 1297) спроведе интересна студија за да се оцени ефикасноста на хемотерапијата од прва линија кај пациенти со NSCLC со метастази на мозокот. Авторите третирале 26 пациенти според следниот режим: Таксол 135 mg/m2 на 1-ви ден, цисплатин 120 mg/m2 на 1-ви ден, + Навелбин 30 mg/m2 на 1-ви и 15-тиот ден или гемцитабин 800 mg/m2 на 1-виот ден. и 8 дена. Вкупно, пациентите примиле 84 курсеви на лекување. Објективен ефект беше постигнат кај 10 од 26 пациенти (38,5%), додека кај 1 пациент имаше целосна регресија на мозочните метастази. Доколку хемотерапијата била неефикасна или ако имало прогресија во пределот на мозокот, се изведувала терапија со зрачење.

И конечно, Фелип Е. и сор. (abs. 1217) презентираше податоци за мултицентрична фаза II студија која го проучува новиот аналог на таксан од Bristol-Myers Squibb, лекот BMS-184476 како втора линија на хемотерапија. Беше администриран во доза од 60 mg/m2 еднаш на секои 3 недели кај 56 пациенти со NSCLC, бројот на циклуси беше 262. Авторите ја забележаа активноста на лекот кај 15,6% од пациентите и стабилизација на процесот кај 59%. Така, контролата на растот на туморот била постигната кај 74% од пациентите. Авторите сметаат дека овој лек е ветувачки за вклучување во различни режими на комбинирана хемотерапија за NSCLC.

Taxotere во комбинирана хемотерапија за NSCLC.

Jensen N. V. et al. (abs. 1285) спроведе рандомизирана студија во Данска споредувајќи ја ефективноста на Taxotere + карбоплатин со само карбоплатин како третман од прва линија за NSCLC. Карбоплатин беше администриран во доза од AUC-6 во интервали од 3 недели за вкупно 6 циклуси (1 g). Истата доза на карбоплатин 2 гр. се администрира во комбинација со Taxotere 80 mg/m 2 еднаш на секои 3 недели, исто така 6 циклуси. Беа третирани вкупно 66 пациенти (33 во секоја група). Во 1 гр. објективен ефект е добиен кај 12% од пациентите, а кај 2 гр. - во 36%. Средно преживување и 1-годишна стапка на преживување во 1 гр. беа 6,8 месеци. и 18%, а во 2 гр. односно 7,9 месеци. и 29%. Авторите забележуваат значајна предност на комбинираната хемотерапија (ОЕ е 3 пати повисока, а стапката на едногодишно преживување е повеќе од 1,5 пати поголема).

Истата комбинација на Taxotere + карбоплатин кај напреден NSCLC беше проучувана од Ramalingam S. et al. (САД) (abs. 1263). Целта на студијата беше да се испита ефектот на дозата на карбоплатин врз преживувањето. Студијата опфати 78 пациенти, од кои беа евалуирани 66. Во двете групи, Таксотер беше администриран со 80 mg/m2, а карбоплатин во 1 g. беа препишани во доза од AUC-6 (28 пациенти), и во 2 g. - AUC-5 (38 пациенти). Бројот на циклуси беше до 9 во 1 g. и до 6 - во 2 гр. Објективниот ефект беше 46% и 29%, средното преживување беше 13,1 и 11,4 месеци. соодветно. Во исто време, фебрилна неутропенија во 1 g. беше почесто - 24,2%, а во 2 гр. - 17,8%. Авторите заклучија дека дозата на карбоплатин употребена во комбинација со Taxotere влијае на ефикасноста на комбинацијата.

Улогата на хемотерапијата од втора линија во метастатски NSCLC беше претставена од van Putten J. W. G. et al. (Холандија) (abs. 2667). 57 пациенти со III степен Б-IV. NSCLC кои доживеале прогресија на болеста по 1 линија третман со гемцитабин во комбинација со епирубицин или цисплатин биле третирани со Taxotere во доза од 75 mg/m2 + карбоплатин AUC-6 еднаш на секои 3 недели, 5 циклуси. Објективен ефект бил постигнат во 37 % од пациентите, додека кај оние кои претходно примале режими што содржат платина, ОЕ бил 31%, а кај оние третирани со режими што не содржат платина - 41%. Просечното време до прогресија беше 17 недели, а средното преживување беше 31 недела. Авторите заклучија дека режимот Taxotere + карбоплатин е активна комбинација за 2-та линија на третман на пациенти со напреднат NSCLC кои претходно примиле режими на хемотерапија што содржат гемцитабин и не е вкрстено резистентен.

Гемцитабин во комбинирана хемотерапија за NSCLC.

Голем број трудови во материјалите на ASCO за хемотерапија за NSCLC се посветени на гемцитабин.

Sederholm S. (abs. 1162) пријави клиничко испитување од фаза III спроведено од Шведската група за проучување на рак на белите дробови. Ова е голема студија која третирала 332 пациенти со напреден NSCLC. Гемцитабин во доза од 1250 mg/m2 се администрирал на 1-ви и 8-ми денови еднаш на секои 3 недели (1 g - 170 лица) и во споредба со истата доза на гемцитабин во комбинација со карбоплатин AUC-5 на ден 1 (2 g - 162 луѓе). Објективен ефект во 1 гр. е забележан во 12%, а во 2 гр. - 30%. Време за прогресија до 2 степени. имаше 6 месеци, а на 1 гр. - 4 месеци, разликата во двата показатели е статистички значајна. Анемија, леукопенија и тромбоцитопенија степен III-IV. биле забележани само во 2 одделение. и беа еднакви на 1,5%, 12,6% и 15,2%, соодветно.

Manegold S. et al. (Германија) (abs. 1273) го објави конечниот извештај за две рандомизирани фаза II испитувања на едно-агенс хемотерапија со гемцитабин и таксотер, администрирани последователно во различни дози и распореди како третман од прва линија за напреден NSCLC. Вкупно 380 пациенти беа вклучени во студијата, поделени во 2 групи. Во 1 гр. гемцитабин беше администриран на 1000 mg/m2 на 1, 8, 15 ден, и Taxotere во 35 mg/m2 во истите денови, повторувајќи го циклусот на секои 4 недели, во 2 g. - гемцитабин 1250 mg/m2 на ден 1 и 8, Taxotere 80 mg/m2 на ден 1, еднаш на секои 3 недели. Авторите не открија разлика во ефектот на гемцитабин врз средното преживување, 6 месеци, 1-годишно преживување и 2-годишно преживување. Само ефектот на режимот на администрација на Taxotere врз средното преживување беше статистички значаен (5 месеци во групата 1 и 9,2 месеци во групата 2, p = 0,002).

Kouroussis S. et al. (abs. 1212) ги објави резултатите од мултицентрична фаза II студија на 2-линиска хемотерапија кај пациенти со NSCLC претходно третирани со таксани и цисплатин. Студијата опфати 135 пациенти. Во 1 гр. пациентите примале гемцитабин во доза од 1000 mg/m2 на 1 и 8 ден + иринотекан 300 mg/m2 на 8-ми ден (71 лице), а на 2-ри ден (64 лица) - само иринотекан во иста доза на 1 ден. Објективен ефект во 1 гр. е постигната кај 21% од пациентите, а кај 2 гр. - 5,5%. Просечното време до прогресија беше 8 месеци. и 5 месеци Неутропенија, анемија и тромбоцитопенија степен III-IV. беа почести во првата група отколку во втората група. 26%, 9%, 9% и 20%, 0%, 3% соодветно.

Новакова Л. и др. (ап. 1225) пријави клиничко испитување од фаза III споредено со 2 комбинации на гемцитабин со цисплатин и карбоплатин. Студијата опфати 63 пациенти со степени IIIB и IV. NSCLC кои примиле 1 линија на хемотерапија. Гемцитабин во двете групи беше администриран во доза од 1200 mg/m2 на 1 и 8 ден. Во 1 гр. (29 лица) - цисплатин беше администриран во 80 mg/m2 на ден 1 и на ден 2. - карбоплатин AUC-5 на 1 ден. Курсевите за третман се повторуваат еднаш на секои 3 недели. Авторите не нашле разлика во двете групи ниту во бројот на објективни ефекти (48% и 47%), ниту во бројот на целосни ремисии и делумни ремисии (7% и 41% во 1 група и 6% и 41 % во 2 групи. ). Анемија, леукопенија, неутропенија, тромбоцитопенија биле откриени кај 23,8%, 27%, 54% и 44,4%, соодветно, во двете групи заедно).

Јапонските автори (Hosoe S. et al) (abs. 1259) го претставија конечниот извештај за клиничките испитувања во фаза II на тројки што не содржат платина кај пациенти со напреднат NSCLC. 44 пациенти примиле гемцитабин 1000 mg/m2 и Навелбин 25 mg/m2 на деновите 1 и 8 (3 циклуси), проследено со Taxotere 60 mg/m2 еднаш на секои 3 недели, исто така 3 циклуси. Објективен ефект беше постигнат кај 47,7% од пациентите, просечното преживување и стапката на 1-годишно преживување беа доста високи (15,7 месеци и 59%, соодветно). Леукопенија, неутропенија и тромбоцитопенија степен III-IV. беа присутни кај 36%, 22% и 2% од пациентите, соодветно. Авторите заклучуваат дека овој комбиниран режим на хемотерапија што не содржи платина за NSCLC е добро толериран и ефикасен.

Joppet M. et al. (САД) (abs. 2671) ја пријави употребата на нова комбинација за третман на напреден NSCLC - гемцитабин + топотекан како прва линија на третман. Авторите третирале 53 пациенти со степени IIIB и IV. NSCLC. Гемцитабин беше администриран во доза од 1000 mg/m2 на ден 1 и 15, топотекан 1 mg/m2 на 1-5 ден. Објективен ефект е постигнат кај 17% од пациентите и стабилизација кај други 23%. Просечното време до прогресија беше 3,4 месеци. (од 1 до 15 месеци, времетраење на ефектот - 4,7 месеци (од 2,1 до 10,8 месеци). 1-годишно преживување = 37%, и просечно преживување 7,6 месеци (од 1 до 16 . линија на хемотерапија за напреден NSCLC со прифатлив токсичен профил.

Комбинацијата на гемцитабин со цисплатин и Херцептин како третман од 1-ва линија за пациенти со напреднат NSCLC со прекумерна експресија на HER-2 беше проучувана од Tran H. T. et al. (САД) (abs. 1226). Тие презентираа конечен извештај за третманот на 19 пациенти со NSCLC кои примале гемцитабин 1250 mg/m2 на 1-от и 8-от ден, цисплатин 75 mg/m2 на 1-виот ден и Herceptin 4-2 mg/kg еднаш неделно. Кај 8 од 19 пациенти постигнат е објективен ефект (42%), а кај други 8 - стабилизација. Така, контролата на болеста е забележана кај 84% од пациентите. Податоците за средно преживување и време до прогресија не се претставени.

Етингер Д.С. и сор. (abs. 1243) проучувале нова комбинација: гемцитабин + Алимта кај 54 пациенти со напреднат NSCLC. Гемцитабин беше администриран во доза од 1250 mg/m2 на 1 и 8 дена, а Alimta во доза од 500 mg/m2 на 8-ми ден. Извршени се 228 циклуси на третман. Објективен ефект е постигнат кај 17% од пациентите. Просечното време до прогресија беше 5,1 месец, просечното преживување беше 11,3 месеци, а стапката на преживување од 1 година беше 46%. Кај 63% од пациентите, забележана е неутропенија III-IV степен и тромбоцитопенија III-IV степен. - во 7%. Авторите сметаат дека е ветувачко понатамошното проучување на оваа ком-

Индукција (неоалјувантна) хемотерапија за NSCLC.

Бетичер Д.Ц. и сор. (abs. 1231) објави мултицентрична, нерандомизирана студија за употреба на индукциона (предоперативна) хемотерапија кај пациенти со IIIA pN2 NSCLC. 77 пациенти со хистолошки докажан pN2 стадиум на NSCLC со медијастиноскопија примиле Taxotere 85 mg/m2 на ден 1 + цисплатин 40-50 mg/m2 на деновите 1 и 2, еднаш на секои 3 недели. Беа спроведени три циклуси на хемотерапија, проследена со радикална ресекција со медијастинална лимфаденектомија на 22-от ден по 3-тиот циклус. Објективен ефект по хемотерапијата е постигнат кај 67% од пациентите, при што 8% постигнале целосна регресија. Радикална ресекција била можна кај 56% од пациентите, додека хистолошки целосна регресија била забележана кај 16%. Пациентите со нерадикална ресекција добија терапија со зрачење во доза од 60 Gy. Стапката на 2-годишно преживување кај оваа група пациенти беше 41%. Просечното преживување беше 28 месеци, средното преживување без прогресија и вкупното преживување беа 12 и 28 месеци. соодветно. Најчести метастази (кај 13% од радикално оперираните пациенти) беа мозочните метастази, а локални релапси - кај 22% од сите пациенти.

Работата на италијанските автори (Cappuzzo et al) (abs. 1313) ги прикажува клиничките испитувања во фаза II на режимот на гемцитабин + цисплатин + таксол како неоадјувантна терапија за нересектабилна фаза IIIA (N2) и IIIB. NSCLC. Гемцитабин беше администриран во доза од 1000 mg/m2, цисплатин 50 mg/m2 и таксол 125 mg/m2, сите лекови беа администрирани на 1 и 8 ден на секои 3 недели. Беа направени три циклуси кај 36 пациенти. Објективниот ефект беше многу висок - 72% (кај 21 од 36 пациенти), при што 2% постигнаа целосна ремисија. Направена е радикална хируршка интервенција кај сите пациенти со објективен ефект, додека кај 3 (8%) е забележана хистолошки докажана целосна регресија. 11 пациенти кои не биле подложени на радикална ресекција примиле терапија со зрачење. III-IV чл. Неутропенија и тромбоцитопенија се појавиле кај 27% и 3%, соодветно. Овие прелиминарни податоци покажаа дека оваа комбинација е толерантна кај локално напреднат NSCLC.

Хемотерапија во комбинација со терапија со зрачење за NSCLC.

Кавахара М. и сор. (abs. 1262) го претстави конечниот извештај на Јапонската клиничка онколошка група за сложена фаза II студија на индукциона хемотерапија со секвенцијална радиотерапија во комбинација со неделен иринотекан кај 68 пациенти со нересектабилен стадиум III. NSCLC. Цисплатин беше администриран во доза од 80 mg/m2 на 1 и 29 ден, иринотекан во доза од 60 mg/m2 на денови 1, 8, 15, 29, 36, 43, а потоа за време на терапија со зрачење во доза од 30 mg/m2 на 57, 64, 71, 78, 85 и 92 дена. Терапијата со зрачење во единечна доза од 2 Gy на ден започна на ден 57, вкупната доза беше 60 Gy. Објективен ефект е постигнат кај 64,7% од пациентите, а целосна ремисија кај 9%. Просечното преживување било 16,5 месеци, со 1-годишно преживување од 65,8% и 2-годишно преживување од 33%. Неутропенија и езофагитис степен III-IV. беа во 18% и 4%, соодветно. Авторите заклучија дека овој режим на хемотерапија е ефикасен за локално напреднат NSCLC.

Zatloukal P. V. et al. (Република Чешка) (abs. 1159) спроведе рандомизирано испитување споредено истовремена и секвенцијална хеморадиотерапија за NSCLC. Авторите споредија 2 групи пациенти: оние кои примале терапија со зрачење истовремено со хемотерапија - 52 пациенти (1 група) и секвенцијална терапија со зрачење - 50 пациенти (2 групи). Сите пациенти примале хемотерапија според следниот режим: цисплатин 80 mg/m2 на ден 1 и Навелбин 25 mg/m2 на 1, 8, 15 ден. Интервалот помеѓу курсевите беше 4 недели, сите пациенти добија 4 курсеви на хемотерапија. Терапија со зрачење во 1 g. започна на 4-тиот ден од циклусот 2 на хемотерапијата (60 Gy во 30 фракции во текот на 6 недели). Во 2 гр. Терапијата со зрачење во истиот режим започна 2 недели по завршувањето на хемотерапијата. Објективен ефект во 1 гр. е постигната кај 80,4% од пациентите, а кај 2 гр. - во 46,8%. Целосна ремисија е добиена кај 21,6% и 17% од пациентите, соодветно. Просечната стапка на преживување беше значително повисока за 1 грам. - 619 дена во однос на 2 гр. - 396 дена (p=0,021). Просечното време до прогресија исто така беше статистички значително подолго на 1 g. - 366 дена во однос на 2 гр. - 288 дена (p=0,05). Авторите веруваат дека нивните податоци ја потврдуваат супериорноста на симултаната хеморадијациона терапија во однос на секвенцијалната терапија и во однос на објективниот ефект и очекуваниот животен век. Повисоката токсичност во групата на истовремена радиотерапија е прифатлива.

Комбинирана хемотерапија за SCLC.

Јапонските автори презентираа неколку извештаи за ефикасноста на иринотеканот во SCLC. Така, Kinoshita A. (abs. 1260) et al. ги објави резултатите од фазата II од комбинираната хемотерапија на 60 пациенти со SCLC (26 со локализиран процес и 34 со напреднат) иринотекан 50 mg/m2 на 1, 8 и 15 ден во комбинација со карбоплатин AUC-5 на ден 1 како прва линија на лекување. Курсевите за третман се повторуваат еднаш на секои 4 недели. О.Е. е постигнато кај 51 пациент (85%), со локализиран процес (ЛП) - кај 89%, и со широко распространет процес (РП) - кај 84%. Целосна ремисија е забележана кај 28,3%, а делумна ремисија кај 56,7% од пациентите. Просечното преживување било 15,7 месеци. (18,2 месеци со LP и 9,7 месеци со RP. Стапката на 1-годишно преживување достигна 55% (со LP -88%, а со RP - 26,5%). Стапката на 2-годишно преживување беше соодветно кај 29, 6%, 49,8% и 11%). Леукопенија, неутропенија и тромбоцитопенија степен III-IV. беше присутен кај 35%, 76% и 42% од пациентите, соодветно.

Ikuo S. et al (abs. 1223) презентираа материјали од голема рандомизирана фаза II студија која ја испитуваше ефикасноста на комбинацијата на иринотекан + цисплатин + етопозид администриран неделно или еднаш на секои 4 недели кај 60 пациенти со SCLC. Во групата I, иринотекан беше администриран во доза од 90 mg/m2 во неделите 1, 3, 5, 7, 9 од третманот, цисплатин беше администриран во доза од 25 mg/m2 неделно во тек на 9 недели, етопосид беше администриран на доза од 60 mg/m2 во седмици 1-3 дена на 2, 4, 6, 8 недели од третманот. Во групата II, иринотекан беше администриран во 60 mg/m2 на 1, 8, 15 ден, цисплатин - 60 mg/m2 на ден 1, етопозид - 50 mg/m2 на 1-3 ден. Курсеви за третман во II група. се повторува еднаш на секои 4 недели. Во секоја група имаше по 30 пациенти. О.Е. беше речиси исто: во групата I - 84%, а во групата II - 87%. Меѓутоа, во II гр. CR беше постигнат во 17% во групата II. а само 7% - во групата I. Средното преживување и 1-годишното преживување исто така беа повисоки во групата II. (13,8 месеци и 56% во споредба со 8,9 месеци и 40% во групата I). Неутропенија и тромбоцитопенија степен III-IV. беа 57% и 27% од пациентите во групата I, и 87% и 10% во групата II. Дијареа III-IV фаза. беше речиси иста во двете групи (7% и 10%). Авторите заклучуваат дека комбинираниот режим на хемотерапија II е поефикасен и планираат да го користат во понатамошниот научен развој.

Нил Х. Б. и сор. (abs. 1169) презентираше податоци од големо рандомизирано испитување кое го споредува етопозид + цисплатин (EP) со или без Таксол кај 587 пациенти со напреден SCLC. Во групата I (294 пациенти), етопозид беше администриран во доза од 80 mg/m2 на 1-3 дена и цисплатин во истата доза еднаш на секои 3 недели. Во групата II, Таксол -175 mg/m2 на ден 1 и G-CSF 5 mcg/kg беа додадени на истиот режим на хемотерапија на 4-18 дена од секој циклус. Средно преживување и 1-годишна стапка на преживување во групата I. беа 9,85 месеци. и 35,7%, а во групата II. - односно 10,3 месеци. и 36,2%. Токсичноста во групите > степен llll беше: неутропенија - 63% и 44%, тромбоцитопенија -11 и 21%, анемија - 15 и 18%, невролошка - 10 и 25%, и општа токсичност во 84% и 77%, токсичност V степен (смрт поврзана со дрога) се случила кај 2,7% и 6,4%, соодветно. Авторите заклучуваат дека додавањето на Таксол на EP режим како почетна терапија за напреден SCLC ја зголемува токсичноста од V степен без да влијае на преживувањето.

Данфи Ф. и сор. (abs. 1184) обезбедува податоци од фаза II клинички испитувања на SWOG-9914 за ефикасноста на комбинацијата Таксол + карбоплатин + топотекан (РЦТ режим) во напреден SCLC како третман од прва линија. Ова беше рандомизирана студија спроведена во САД, која опфати 86 пациенти со SCLC. Режим на третман: Таксол -175 mg/m2 на 4-тиот ден, карбоплатин AUC-5 на 4-тиот ден и топотекан 1,0 mg/m2 1-4 дена со G-CSF 5 mcg/kg од 5-тиот ден додека апсолутниот број на неутрофили не се зголеми > 10000. Третманот се спроведуваше еднаш на секои 3 недели, вкупно 6 циклуси. Просечното преживување беше 12 месеци, средното до прогресија беше 7 месеци, 1-годишното преживување беше 50%. Авторите ги споредија овие резултати (историска контрола) со два други режими на хемотерапија, PET (Taxol + цисплатин + етопозид) и GE (гемцитабин + цисплатин), со 88 пациенти во секоја група. Просечното преживување, средното време до прогресија и 1-годишното преживување беа 11 месеци, 6 месеци и 43% во групата ПЕТ и 9 месеци, 5 месеци и 28% во групата ПЕТ, соодветно. Г.Е. Токсичност IV степен. во групата ДСП беше 33%, ПЕТ - 39%, ГЕ - 27%. Авторите веруваат дека споредбите на режимите на PCT, PET и GE укажуваат на поволно средно преживување и средно преживување до прогресија на режимот на PCT без зголемена токсичност, како и значително зголемување на 1-годишно преживување кај оваа група пациенти со SCLC, кои дава некаква надеж.

Споредба на два комбинирани режими на хемотерапија кај пациенти со SCLC со лоша прогноза беше спроведена од страна на James L. E. et al. (abs. 1170) во ОК. Ова беше рандомизирано клиничко испитување од фаза III во кое се споредуваше ефикасноста на гемцитабин + карбоплатин (GC) со стандардниот PE режим (етопозид + цисплатин). Третманот беше спроведен кај 241 пациент (120 во групата I и 121 во групата II). Режим на GC: гемцитабин 1, 2 g/m2 на 1 и 8 ден, карбоплатин AUC-5 на ден 1, еднаш на секои 3 недели, 4-6 курсеви. Режим на RE: цисплатин 60 mg/m2 на ден 1, етопозид 120 mg/m2 на 1-3 денови, исто така еднаш на секои 3 недели, 4-6 курсеви. О.Е. во I гр. - 58%, во II група. - 63%, средно преживување 8,1 месеци и 8,2 месеци. соодветно. Болен и IV чл. токсичностите беа како што следува: анемија 3% и 1%, леукопенија 5% и 1%, неутропенија 11% и 9%, тромбоцитопенија 5% и 1%. Резултатите од студијата потврдија дека режимот на GC има поголема хематолошка, но помала не-хематолошка токсичност од стандардниот PE режим и обезбедува добро преживување.

De Marinis F. et al. (abs. 1219) спроведе мултицентрична, рандомизирана фаза II студија во Италија споредувајќи гемцитабин + цисплатин + етопозид (PEG) со гемцитабин + цисплатин (PG) како третман од прва линија за SCLC. Режим на PEG: цисплатин 70 mg/m2 на ден 2, етопозид 50 mg/m2 на 1-3 дена, гемцитабин 1,0 mg/m2 на 1 и 8 ден. Интервалите помеѓу курсевите беа 3 недели, 62 пациенти беа третирани, бројот на циклуси на третман беше 207 (просечни 4 циклуси). Режим на PG: цисплатин 70 mg/m2 на ден 2, гемцитабин 1,2 g/m2 на 1 и 8 ден, интервали од 3 недели, број на пациенти - 60, број на циклуси - 178 (просечни 3 циклуси). О.Е. во гр. ПЕГ е добиен во 69%, а гр. ПГ - во 70%, додека целосна ремисија е забележана кај 25% и 4%, соодветно (p = 0,0001). Во локализиран SCLC O.E. беше во 70% и 80%, а со широко распространета во 68% и 59%, соодветно. III-IV степен на токсичност: леукопенија -14% и 4%, неутропенија - 44% и 24%, анемија -16% и 8%, тромбоцитопенија - 42% и 26%. Авторите забележуваат дека и PEG и PG режимите се активни и добро толерирани во третманот на пациенти со SCLC. Во исто време, тројката води до поголем број III-IV степени. токсичност (статистички неверодостојна) и поголема активност на пациентот. И покрај ова, меѓу комбинациите со „нови“ лекови, режимите на PEG и PG се чини дека се помалку токсични и имаат слична активност.

Џет Ј.Р. и сор. (abs. 1301) користел орален топотекан во комбинација со Taxol и G-CSF поддршка кај пациенти со нетретиран напреден SCLC. 38 пациенти примале топотекан орално во доза од 1,75 mg/m2 5 дена по ред, Таксол -175 mg/m2 на 5-ти ден, G-CSF почнувајќи од 6-ти ден, интервали помеѓу курсевите - 28 дена, вкупно 4- 6 циклуси на третман. О.Е. беше постигнат кај 17 пациенти (45%), додека CR беше кај 3, а ПР кај 14 лица. Просечното преживување беше 8,6 месеци, просечното време до прогресија беше 5 месеци, 1-годишното преживување беше 43%. Авторите веруваат дека оралниот топотекан во комбинација со Таксол е активен режим за напреден SCLC, но можеби нема да ги подобри резултатите од стандардниот третман. Токсичноста на овој режим беше умерена. Се планира да се продолжи со проучување на оралната форма на топотекан во комбинација со други цитостатици.

За локализиран SCLC, терапијата со хеморадијација продолжува да се истражува со користење на различни комбинирани режими на хемотерапија и различни режими на терапија со зрачење (RT).

Така, Греј Ј.Р. и сор. (abs. 1189) спроведени фаза II клинички испитувања во САД на режимот Таксол + карбоплатин + топотекан во комбинација со истовремена RT во третманот на локализиран SCLC (LP SCLC) како прва линија на третман. Режим на третман: Таксол 135 mg/m2 на ден 1, карбоплатин AUC-5 на ден 1, топотекан 0,75 mg/m2 на 1-3 денови, интервалите помеѓу курсевите беа 3 недели, вкупно 4 курсеви на XT беа администрирани. RT започна истовремено со третиот циклус на XT во единечна доза од 1,8 Gy. дневно 5 пати неделно, DM = 61,2 Gy. Третманот бил спроведен кај 78 пациенти, од кои 68 го завршиле целиот циклус на лекување. Триесет и пет од 68 пациенти постигнале целосна ремисија (51%). Во рок од 1 година, 65% од пациентите биле без знаци на болест. Просечното преживување било 20 месеци, а 1-годишното преживување било 64%. III-IV чл. токсичност: леукопенија -60%, тромбоцитопенија -42%, хоспитализација со неутропенична треска -14%, замор -14%, езофагитис 8%, пневмонитис -1%. 3 пациенти починале од токсичност на лекови (зрачен пулмонитис - 2, пневмонија - неутропенија - 1). Авторите заклучуваат дека употребата на оваа тројка во комбинација со 61,2 Gy RT е можен метод на третман за пациенти со добар ПС кај пациенти со LA SCLC и води до голем број на целосни ремисии.

Belderbos J. et al. (abs. 1300) во Холандија, тие, исто така, спроведоа студија за да ја проценат ефикасноста на комбинираната КТ и рана RT кај пациенти со LSCLC.

Режим на третман: хемотерапија CTE-carboplatin AUC-6 на ден 1, Таксол 200 mg/m2 на ден 1, етопозид 100 mg/m2 на ден во деновите 1-5, курсеви на третман еднаш на секои 3 недели, вкупно 4 курсеви. RT - 1,8 Gy на ден почнувајќи од 3 ден од вториот курс на XT, вкупна доза од RT - 45 Gy. Кога беше постигнат CR, профилактичко зрачење на мозокот (POI) беше изведено на SD-30 Gy. Третманот беше спроведен кај 26 пациенти, бројот на XT курсеви беше 98. Објективен ефект беше постигнат кај 24 лица. (92%), CR беше постигнат кај 38% од пациентите. Просечното преживување било 19,7 месеци. Метастазите на мозокот биле откриени по третманот кај 15% од пациентите. III-IV степен на токсичност: неутропенија - 70%, тромбоцитопенија - 35%, езофагитис -27%. Авторите заклучија дека режимот STE со рана радиотерапија е активен кај LSCLC, но има значителна хематолошка токсичност. Раното зрачење на примарниот тумор и регионалните лимфни јазли е безбедно, но времето на POM треба да се разјасни.

Мори К. и сор. (abs. 1173) пријавил комбинирана хеморадијациона терапија за SCLC проследена со иринотекан и цисплатин. Авторите третирале 31 пациент со LSCLC користејќи режим на цисплатин 80 mg/m2 на ден 1, + етопозид 100 mg/m2 на ден 1-3. Терапијата со зрачење беше спроведена на 1,5 Gy. 2 пати на ден во тек на 3 недели во вкупна доза од 45 Gy. Од 29-тиот ден од третманот, на пациентите им се даваше иринотекан 60 mg/m2 на 1, 8, 15 ден во комбинација со цисплатин 60 mg/m2 еднаш на секои 4 недели, вкупно 3 циклуси. Објективен ефект е постигнат кај 29 од 30 пациенти кои го завршиле третманот (96,6%), додека 11 лица постигнале целосна ремисија (36,6%). Стапката на 1-годишно преживување беше исто така многу висока - 79,3% за оние третирани според главниот протокол (25 лица) и 87,5% за оние кои исто така примаа иринотекан + цисплатин. III-IV чл. токсичностите за време на СР хемотерапијата беа како што следува: леукопенија 48% и 12%, тромбоцитопенија - 4% и 0%, анемија - 44% и 0%, дијареа - 4% и 4%. Авторите заклучуваат дека ЦП хемотерапијата со истовремена RT двапати дневно проследена со 3 циклуси на ИП е безбеден и активен третман со охрабрување на 1-годишно преживување. Планирани се клинички испитувања во фаза III со користење на овој режим на третман.

Покривот K. S. et al. (abs. 1303) спроведе ретроспективна анализа на ескалацијата на дозата на зрачење во локализиран SCLC врз основа на материјали од Општата болница во Масачусетс во САД за периодот 1990-2000 година. Пациентите беа поделени во 2 групи: I - оние кои примиле 50-54 Gy, II - повеќе од 54 Gy. Просечното вкупно преживување беше 41 месец, со 2- и 3-годишно преживување од 61% и 50%, соодветно. Преживувањето без болест, локалната контрола и отсуството на далечни метастази на 3 години следење беа 47%, 76% и 69%, соодветно. Немаше значајни разлики во овие индикатори во двете дозирани групи. Токсичност > 3 ул. исто така беше слично во двете групи. Имаше 5 смртни случаи поврзани со третман: 3 поради неутропенија, 2 поради белодробна фиброза, со 4 случаи во групата II. Иако авторите не пронајдоа значајни разлики во долгорочните исходи и токсичноста во двете групи, тие веруваат дека е оправдано проспективно рандомизирано испитување во фаза III за да се оцени зголемувањето на дозата во локализиран SCLC.

Една интересна студија беше објавена од Videtic G. M. M. et al. (abs. 1176), кој презентираше материјали од клиниките во САД, Англија и Канада за проучување на преживувањето на пациентите со локализиран SCLC во зависност од пушењето за време на хеморадиотерапија.

Авторите набљудувале 293 пациенти со SCLC кои примале хемотерапија според режимот CAV->EP и терапија со зрачење - 40 Gy. јас гр. - 186 луѓе - пациенти кои пушеле во текот на лекувањето, и II гр. - 107 луѓе - непушачи, 2-годишно преживување во групата I беше 16%, а кај 11-28%, 5-годишно преживување - 4% и 8,9%, а просечната стапка на преживување беше 13,6 месеци. и 18 месеци соодветно. Стапките на преживување без болест од 2 и 5 години беа -18% и 5% за пушачите и 32% и 18% за непушачите. Намалувањето на преживувањето за 2 или повеќе пати кај пациентите кои продолжиле да пушат за време на терапијата со хеморадијација, во споредба со непушачите, исто така било придружено со пониски стапки на преживување без болест кај пациенти кои пушеле (2-години - 18%, 5 години - 7%), според споредба со непушачите (32% и 18%, соодветно). Во исто време, авторите забележуваат дека подносливоста на третманот била речиси идентична кај двете групи.

Целата работа користена во овој преглед е објавена во Program/Proceedings ASCO, кн. 21, 2002 година, во текстот се дадени линкови до нив.

Дадена е листа на референци за овој напис.
Те молам, претстави се.

НОВИ ПРИСТАП КОН ХЕМОТЕРАПИЈАТА НА НЕПИТЕЛИЈАЛНИ ТУМОРИ НА ЈАЈНИК

М.А. Лившиц, Е.И. Гуло

ФСБИ „Национален медицински истражувачки центар за онкологија именуван по. Н.Н. Петров“ на Министерството за здравство на Русија, Санкт Петербург

Непителните оваријални тумори сочинуваат околу 8% од сите малигни тумори на јајниците. Огромното мнозинство од нив се претставени со тумори на герминативните клетки на јајниците (OGT) и стромални тумори на половиот врв (SCST). Главното внимание на истражувачите е насочено кон овие две групи тумори.

Во текот на изминатите 15 години, Институтот за истражување на онкологија третираше 50 пациенти со OSPT и 33 пациенти со GOCT, што изнесуваше 4,3% и 3,0% од сите пациенти со тумори на јајниците, соодветно (Табела 1).

Табела 1.
Дистрибуција на неепителни оваријални тумори по хистотип.

Хистотип тумори	Квантитет болен
Тумори на герминативните клетки
Дисгермином	11
Ембриокарцином	3
Незрел тератом	8
Тумор на ендодермален синус (EST)	7
Хорионски карцином	1
Мешан герминален	3
Вкупно	33
Тумори на стромални клетки
Тумор на гранулозни клетки	44
Андробластом	6
Вкупно	50

Реткоста и значителната разновидност на хистолошките форми на не-епителни оваријални тумори го отежнуваат спроведувањето на потенцијални рандомизирани студии. Повеќето публикации во врска со овие тумори се засноваат на ограничен број на набљудувања. Сепак, постои одреден консензус дека пред воведувањето на хемотерапијата, резултатите од третманот на неепителните тумори на јајниците биле многу незадоволителни. На пример, со тумор на ендодермален синус (EST), преживувањето беше помало од 15% и покрај доминацијата на туморите во фаза I (Kurman A. Norris, 1976). Воведувањето на хемотерапијата значително ги подобри резултатите од третманот на неепителните тумори на јајниците, особено туморите на герминативните клетки.

Првиот режим на хемотерапија кој имаше големо влијание врз ефективноста на третманот беше комбинација од винкристин, актиномицин-Д и циклофосфамид, што предизвика до 75% од долготрајните ремисии, меѓутоа, со широко распространет метастатски процес, излекувањето беше постигнато кај само една третина од пациентите (Slayton et.al., 1985). Напредокот на хемотерапијата за GCT беше значително олеснет со успесите во третманот на тумори на тестисите со слична структура, особено, вклучувањето на лекови од платина во режимите на полихемотерапија (Einhorn A. Donahue, 1977). Се покажа дека комбинацијата на цисплатин со винбластин и блеомицин (режим PVB) е исто така многу ефикасна кај ракот на тироидната жлезда (Wiltshaw et al., 1982). Супериорноста на PVB шемата во однос на VAC шемата беше доста убедлива. Така, вкупната стапка на преживување на пациентите во фазите I-II по режимот VAC беше 81%, а по режимот PVB - 96%; соодветните бројки за пациентите со стадиуми III-IV беа 49% и 79%, соодветно (Willense et al., 1987). Замената на винбластин во режимот на PVB со помалку токсичен етопозид (режим VER) го направи вториот помалку токсичен и, според некои автори, поефективен од режимот PVB (Liuzazhi, 1998). Режимот VER стана стандардна хемотерапија за ГОКТ.

Хемотерапијата базирана на цисплатин се покажа како особено ефикасна за дисгермином, кој, заедно со неговата висока чувствителност на терапија со зрачење, служеше како основа за поделба на TGCT на дисгермином и не-дисгермином. Стапката на 5-годишно преживување за дисгермином во рана фаза надмина 90%, а за напреден процес беше 83% (Gallion, 1988), додека постоперативната терапија со зрачење сочинуваше само 65% од долгорочните резултати. Хемотерапијата, за разлика од терапијата со зрачење, ја зачувала плодноста кај значителен дел од пациентите.

Високата ефикасност на хемотерапијата со платина во напредни случаи и во рецидивите на туморот овозможи да се вршат операции за зачувување на органи дури и во присуство на метастази, а во раните фази да се ограничи операцијата за зачувување на органи без хемотерапија (Gershenson, 1994).

Меѓу не-дисгерминомните ГКТ, незрелите тератоми имаат најповолен тек. Во стадиум I на болеста, стапката на 5-годишно преживување достигна 93,8%, но во фазите II-III не надминува 50%. Ова овозможи да се препорача хирургија за зачувување на органите без хемотерапија за незрелиот тератом во стадиум I, подложен на внимателно стадиумирање, и за сите други, 3 циклуси на хемотерапија според БЕП режимот по операцијата (Gobel et al., 1991).

Со AES, ембриокарцином и хорионски карцином, прогнозата е многу полоша. Така, кај АЕС, иако позитивниот ефект на хемотерапијата со платина е потврден, стапката на 5-годишно преживување во стадиум III не надминува 30% (Nawa et.al., 2001); постојат пооптимистички проценки: по хемотерапијата со платина, 8 од 9 пациенти со АЕС закрепнаа.

Нашите сопствени податоци за туморите на герминативните клетки на јајниците во голема мера се совпаѓаат со презентираните информации. Од 33 пациенти, 23 имале стадиум I, 3 пациенти имале стадиум III, 7 пациенти биле третирани за релапси на болеста. Повеќето пациенти биле подложени на хемотерапија (Табела 2).

Табела 2.
Употреба на платина и хемотерапија без платина кај пациенти со тумори на герминативните клетки на јајниците.

Хистотип на тумор	Фаза I		Фаза III и релапси
	Бесплатно нов	Плати- нов	Бесплатно нов	Плати- нов
Дисгермином	4	5	1	4
Ембриокарцином	-	1	1	1
Незрел тератом	5	2	-	2
Тумор на ендодермален синус	1	3	-	3
Хорионски карцином	-	1	-	-
Мешан герминален	1	1	-	1
Вкупно	11	10	2	11

Хемотерапијата без платина кај повеќето пациенти беше спроведена со користење на режимот VAC, а хемотерапијата без платина кај 2/3 од пациентите беше спроведена со користење на режимите PVB и BEP. Помеѓу пациентите во стадиум I, хемотерапијата без платина и платина биле користени речиси подеднакво, а во случаи на напредната болест и релапси, режимите на PVB и BEP биле користени кај 84% од пациентите. Меѓу пациентите од стадиум I, 3 имале релапси во карлицата, а еден пациент имал метастази во црниот дроб. Целокупниот одговор кај пациенти со GCT во стадиум I беше 82%.

Сите пациенти од стадиум III биле подложени на платинска хемотерапија, која била ефикасна кај 2 пациенти. Од 7 пациенти со рекурентни TGCTs, целосниот ефект е постигнат кај пациент со ембриокарцином по 4 циклуси на хемотерапија според VER режимот и кај пациент со доцни масивни лимфогени метастази на дисгермином во медијастинумот и пара-аортниот регион по 6 циклуси на хемотерапија според PVB режим со додавање на 500 mg/m на 1-виот ден од циклусот 2 циклофосфамид. 2 пациенти имале делумен одговор по 3 и 4 циклуси на PVB или BEP. Вкупниот одговор на хемотерапија кај пациенти со рекурентни тумори беше 57,1%.

Значајната стапка на неуспех во заеднички процес, особено кај пациенти со ОЕС, хориокарцином и ембриокарцином, го поттикнува барањето начини за дополнително подобрување на хемотерапијата за рак на тироидната жлезда. Овие пребарувања се разновидни по природа и се состојат од употреба на комплицирани повеќекомпонентни режими, хемотерапија со високи дози, воведување на нови хемотерапевтски лекови и замена на лекови во општо прифатени режими со помалку токсични аналози.

Пример за мултикомпонентен режим на полихемотерапија е режимот ROMV (ACE), кој вклучува винкристин, метотрексат, блеомицин, цисплатин, кои по 3 недели се менуваат во етопозод, актиномицин Д и циклофосфамид. Овој режим беше користен во третманот на 77 пациенти и утврди 3-годишно преживување кај 88% од примарните пациенти со напреднат процес и кај 50% од пациентите со релапси. Немаше смртност поврзана со хемотерапија, а 42% од пациентите со зачувана плодност имале последователно нормално раѓање.

По успешната употреба на ифосфамид во комбинација со винбластин и цисплатин (ВИП режим) за рецидиви на рак на тироидната жлезда и потврда на еднаквата ефикасност на БЕП и ВИП режимите во хемотерапијата од прва линија (Лохрер, ​​1995), комбинацијата на овие режими беше се користи од Германското здружение за детска онкологија (протокол MAKEI-89) кај пациенти со дисгермином, OES, ембрио- и хорионски карцином. Пациентите со стадиум I добија 3 циклуси на БЕП; оние со стадиум II тумори на јајниците добија 3 циклуси на БЕП и 3 циклуси на ВИП. Преживување без релапс со период на следење од 28 месеци. изнесуваше 80%. За да се намали токсичноста, дозата на винбластин беше намалена на 3 mg/m2 на 1 и 21 ден, а вкупната доза на блеомицин не надминува 180 mg.

Друг пример за ефективен мултикомпонентен режим на хемотерапија е употребата на комбинација на блеомицин, циклофосфамид, винбластин, дактиномицин, етопозид и цисплатин (или карбоплатин) од Француското здружение за педијатриска онкологија (TGM протокол 55-TGM-90) за не- на јајниците кај 63 деца. Стапката на 5-годишно преживување достигна 85% (Baranzelli et al., 2000).

Високи дози на хемотерапија без платина (Вепезид и циклофосфамид) се покажа како неефикасна. Употребата на високи дози на цисплатин е контроверзна и доведе до ремисија кај 71%-91% од примарните пациенти и кај 52% од пациентите како хемотерапија од втор ред (Mandanas et al., 1998), со што не ја надминува ефективноста на стандарден BEP режим со поголема токсичност. Во оваа светлина, значителни надежи се полагаат на употребата на помалку токсичен карбоплатин во хемотерапија со високи дози, особено неговата комбинација со Вепезид (Boutell, 2002), или на употребата на паклитаксел во комбинација со Вепезид и карбоплатин или ифосфамид и карбоплатин ( Дорошоу и сор.). И двата режими успешно се користат за тумори на герминативните клетки на тестисите, меѓутоа, ако се земе предвид дека сега општо прифатените стандардни режими PVB и BEP првично беа користени и за тумори на тестисите, тогаш сосема е можно да се предложи нивна употреба за GCT.

OSPT вклучуваат претежно гранулозни клеточни тумори, во кои се разликуваат јувенилни и возрасни форми, андробластоми со различен степен на диференцијација и, од перспектива на употребата на хемотерапија, многу ретки малигни текоми. Поради симптомите поврзани со хормоналната активност на значителен дел од овие тумори кои произведуваат естроген или андроген, дијагнозата обично се поставува во раните фази. Според збирните податоци, од 235 пациенти со OSPT, 73,1% од пациентите имале стадиум I, стадиум II - 7,9%, стадиум III и IV - по 7,5%. Распределбата на пациентите со OSPT третирани во Истражувачкиот институт е исто така слична на презентираните податоци (Табела 3).

Табела 3.
Распределба на пациенти со стромални тумори на сексуална врвца по фаза.

Туморите од стадиум I сочинувале 72%, туморите на стадиум III-IV учествувале со 14%, 14 пациенти биле третирани за релапси на OSPT. И покрај значителното внимание посветено на OSPT, стандардите за третман за оваа група тумори не се развиени. Иако туморите се дијагностицираат главно во стадиум I, на прогнозата, покрај стадиумот, влијаат и голем број други фактори: големината на туморот, руптура на неговата капсула, присуство на клеточна атипија, саркоматоиден тип на структура, туморска плоидија, значајни стапка на релапс, честа комбинација на тумори на гранулозните клетки со ендометријален карцином. Последните два фактори се јавуваат кај постари пациенти.

Туморите на јувенилните гранулозни клетки имаат поволен клинички тек. Врз основа на комбинацијата на овие фактори, операциите за зачувување на органите со следење се индицирани за стадиум Ia на болеста кај пациенти со јувенилен гранулозно клеточен тумор и млади жени со нецелосна репродуктивна функција. Сите други пациенти се индицирани за радикална операција проследена со хемотерапија. Ова е и стратегија за третман на андробластомите.

Хемотерапијата по избор за OSPT сè уште не е развиена. Предност се дава на хемотерапијата базирана на платина, обично режимите PVB и BEP. Некои автори користеле хемотерапија без платина (комбинација на метотрексат, актиномицин Д, циклофосфамид, 5-флуороурацил) во раните фази на OSPT, а во случај на напреден процес - CAP или PVB режими. Вториот предизвика ремисија кај повеќе од половина од пациентите (Pecorelli et al., 1999), а според други податоци - кај 9 од 11 пациенти со широко распространет процес. Според Хомсли, кај пациенти кои не се радикално оперирани, OSPT степени II-IV. Хемотерапијата според режимот БЕП доведе до ремисија во 69% од случаите, а во случај на релапси - кај 51% од пациентите. Хемотерапијата според режимот SAR имаше несомнена предност во однос на терапијата со зрачење кај пациенти со рекурентни тумори на гранулозните клетки.

Третманот на пациентите со OSPT во Институтот за научни истражувања генерално беше во согласност со принципите наведени погоре. Младите пациенти со OSPT I стадиум беа подложени на операција за заштеда на органи. Постарите пациенти со гранулозно клеточен тумор, пациентите со недиференциран андробластом, како и сите пациенти со тумори во стадиум III-IV биле подложени на радикална операција. Хемотерапијата била користена кај 32 примарни и 13 пациенти со релапс. Кај пациенти со стадиум I на гранулозниот клеточен тумор, хемотерапија без платина била користена во 86% од случаите (Табела 4), главно според режимот VAC или комбинација на циклофосфамид со винкристин. Во случаи на напредната болест и рекурентни гранулозни клеточни тумори, 83,3% примиле платина хемотерапија според режимите PVB и BEP. Вториот беше користен кај сите пациенти со слабо диференциран андробластом во стадиум I.

Табела 4.
Употреба на платина и хемотерапија без платина кај пациенти со стромални тумори на половиот врв.

Резултатите од хемотерапијата ја потврдија нејзината висока ефикасност кај пациенти со стадиум I гранулозен клеточен тумор (84,3%) и стадиум I андробластом (100%), додека кај пациенти со напреднат гранулозно клеточен тумор ефектот е забележан само во 50% од случаите, а кај случај на релапси - кај 40% од пациентите. Пациент со андробластом од III стадиум по хемотерапија според БЕП режим е исто така здрав.

Врз основа на презентираните податоци, можеме да заклучиме дека неепителните оваријални тумори што се разгледуваат имаат релативно поволен клинички тек и се високо чувствителни на хемотерапија. Ова им овозможува на пациентите со стадиум I дисгермином, незрел тератом стадиум Ia ГИ степен, тумор на јувенилен гранулозно клеточен тумор, добро диференциран андробластом во стадиум I кај млади пациенти, стадиум I гранулозни клеточен тумор да вршат операции за заштеда на органи и да одбијат адјувантна хемотерапија.

Хемотерапијата е индицирана за сите други пациенти со тумори од посочените хистотипови, како и за тумори на ендодермален синус, ембрио- и хорионски карцином, мешани тумори на гранулозни клетки од сите фази и за рекурентни тумори од сите хистотипови. Шемата за избор е VER режим; ВИП режим или хемотерапија со високи дози базирани на цис- или карбоплатин може да се сметаат како хемотерапија од втора линија. Имајќи ја предвид недоволната ефикасност на хемотерапијата во доцните фази и рецидивите на неепителните тумори на јајниците, неопходно е да се бараат нови шеми и режими на хемотерапија со воведување на нови хемотерапевтски лекови.

2303 0

Малигни тумори на јајниците

Светска здравствена организација (СЗО)И Меѓународното здружение на акушери и гинеколози (ФИГО)Усвоена е унифицирана морфолошка класификација на малигните тумори на јајниците, која ги разликува епителните тумори, стромалните тумори на половиот врв и туморите на герминативните клетки.

Повеќето малигни тумори (80-90%) се епителни.

Меѓу нив се серозен цистаденокарцином - 42%, муцинозен цистаденокарцином - 12%, ендометриоиден карцином - 15%, недиференциран карцином - 17%, карцином на бистри клетки - 6%.

Главните типови вклучуваат гранични (потенцијално низок степен) тумори. Тие сочинуваат околу 15% од епителните тумори. Покрај морфолошкиот тип на тумор, најважен независен прогностички фактор за ефективноста на третманот и преживувањето на пациентот е степенот на клеточна диференцијација на епителните тумори, што го одредува степенот на неговиот малигнитет. Се користи системот за хистолошка проценка Broders, а I степен на диференцијација е поповолен прогностички и III степен е најнеповолен (G1 - високо диференциран, G2 - просек, G3 - слабо диференциран).

Од сите тумори од стромално потекло, вклучително и гранулоза-, текаколаген-производител, како и Сертоли/Леидиго-стромалните клетки или нивните ембрионски прекурсори, гранулозниот клеточен тумор е најчест.

Туморите на герминативните клетки сочинуваат помалку од 5% од сите малигни тумори на јајниците, но се важни бидејќи ... се јавуваат кај млади девојки и жени и бараат посебен третман кој се разликува од другите тумори на јајниците. Најчести меѓу овие тумори се дисгерминомот, сличен на семином на тестисите (тумор од ендодермално потекло) и рак на ембрионот, кај кој има зголемување на нивото на туморските маркери (серум и α-фетопротеин).

Граничните тумори, или туморите со слаб малигнен потенцијал, сочинуваат приближно 15% од сите епителни оваријални тумори.

Неопходна е задолжителна морфолошка потврда на дијагнозата на таков тумор, бидејќи неговата прогноза и третман се сосема различни од другите малигни неоплазми.
Преглед на 22 студии (953 пациенти) со просечно следење од 7 години покажа стапка на преживување од 92% за напредната болест, исклучувајќи ги случаите на инвазивни туморски импланти.

Методот на лекување на гранични тумори е операција, чиј обем се одредува според фазата на процесот, возраста на пациентот и нејзината желба да ја зачува репродуктивната функција. Пациентите со широко распространет процес се подложени на радикални операции кои вклучуваат екстирпација или суправагинална ампутација на матката и додатоците, отстранување на поголемиот оментум и сите туморски јазли во форма на таканаречена агресивна циторедукција.

На пациентите со резидуални гранични тумори не им се дава хемо- и терапија со зрачење, бидејќи бројни студии (вклучувајќи ги и оние во Рускиот центар за истражување на рак Н.Н. Блохин на Руската академија на медицински науки) не го покажаа неговото значење. Пациентите без резидуални тумори кои не добиваат адјувантна терапија имаат слични или подобри резултати на преживување во споредба со групата на третмани.

Во случаи на брз раст на резидуални тумори и нивно повторено отстранување, некои автори користат мелфалан или цисплатин.

Рак на јајчник

Ракот на јајниците е еден од најчестите малигни гинеколошки тумори и е на петтото место по смртност од рак кај жените. 50% од сите случаи на болеста се јавуваат на возраст над 65 години. 5-годишното преживување значително се подобрило со текот на времето, од 36% во средината на 1970-тите до 45% во 2002 година. Приближно 5-10% од ракот на јајниците е фамилијарен, при што трите најчести варијанти се само ракот на јајниците, ракот на јајниците и ракот рак на дојка, јајници и дебелото црево.

Пред сè, наследноста се следи кај роднините од прв степен (мајка, ќерка, сестра). Жените од втор степен (баба, тетка) се изложени на помал ризик. Генетските студии откриваат BRCA1 мутации на локусот 17q21. Генот BRCA2, кој е одговорен и за појава на семеен рак на јајниците и рак на дојка (BC), лоциран на хромозомот 13q12.

Кај жени со зголемен ризик кои се постари од 35 години и имаат деца, може да се разгледа профилактичка оофоректомија, но нејзината вредност сè уште не е дефинитивно утврдена. Опишани се случаи на болеста по профилактичка хирургија, почнувајќи со израстоци на перитонеална тумори слични на ракот на јајниците.

Карактеристика на ракот на јајниците се шири во абдоминалната празнина преку имплантација на клетки и локална инвазија на мочниот меур и цревата. Инциденцата на зафатеност на лимфните јазли е 24% во стадиум I, 50% во стадиум II, 74% во стадиум III и 73% во стадиум IV. Карличните лимфни јазли се вклучени исто толку често колку и парааортните. Туморот, преку трансдијафрагматско ширење, може да ја блокира дијафрагмалната лимфна дренажа, што предизвикува асцит и плеврит.

Најинформативните фактори на прогноза за ракот на јајниците го вклучуваат следново (Табела 9.23).

Табела 9.23. Главните фактори на прогноза за рак на јајниците

Забелешка: „+“ - поволно; „-“ - неповолно, „±“ - средно

За пациенти со стадиум I најважен е степенот на морфолошка диференцијација на туморот. Проточно цитометриската анализа на ДНК во фазите I и IIA може да идентификува група со зголемен ризик.

По оптимални операции за стадиум III, средното преживување е 52-63 месеци.

Во табелата Слика 9.24 ја прикажува FIGO класификацијата на ракот на јајниците.

Табела 9.24. Класификација на рак на јајниците (FIGO)

Стапката на преживување на пациентите директно зависи од фазата на процесот (Табела 9.25).

Табела 9.25. Преживување на пациенти според FIGO фази

За дијагностицирање и следење на ефективноста на третманот на епителните тумори, туморските маркери како што се карциноембрионски антиген (REA)и тумор-специфичен антиген CA-125. Постои висока корелација на нивоата на CA-125 еден месец по третиот курс хемотерапија (XT)во III и IV фази и преживување. Во случаи на нормализирање на овој маркер за време на третманот, неговото повторно зголемување го одредува активирањето на процесот, иако тоа не значи потреба од итно лекување.

Зголеменото ниво на CA-125 укажува на голема веројатност за рак на јајниците, додека негативниот одговор не го исклучува присуството на резидуален тумор. Нивото на CA-125 може да биде покачено и кај други малигни тумори и кај разни болести на гениталните органи, на пример, ендометриоза.

Методите на лекување зависат од фазата на процесот. Клучот за лекување е операција. За разлика од другите тумори на женските генитални органи, фазата на процесот за рак на јајниците се утврдува по операцијата. Иако само мал број пациенти може да се излечат со една операција, успехот на терапијата се одредува според обемот на почетната интервенција. Можноста последователно да се постигне целосна ремисија, потврдена морфолошки, зависи од големината на резидуалните тумори.

Радикалната операција за рак на јајниците се смета за билатерална овариосалпингектомија со екстирпација на матката и отстранување на поголемиот оментум. Кај млади жени кои инсистираат на зачувување на репродуктивната функција, во стадиум I и степен I на малигнитет (G1), можна е еднострана оофоректомија.

За време на операцијата, за да се разјасни фазата и морфолошката варијанта, се зема примерок од биопсија од страничните канали, карличниот перитонеум и дијафрагмата, висечкиот лигамент, пара-аортните, заедничките илијачни, надворешните и внатрешните илијачни лимфни јазли, серозата на ректумот и мочниот меур. .

Студиите не покажаа подобрени долгорочни резултати со неоадјувантна хемотерапија. Во моментов, агресивното хируршко управување како почетна терапија се смета за подобро за најдобро преживување. Меѓутоа, во случај на сомнителен успех на операцијата кај пациенти со потенцијални компликации и истовремени заболувања, можно е неоадјувантно XT.

Тактики на лекување

Фаза I

Пациентите со тумори во стадиум IA-IB со висок или умерен степен на диференцијација (т.е., степени I-II на малигнитет, G1-G2) не бараат дополнителен третман по операцијата.

Со стадиум 1C на малигнитет од III степен (G3), постои голема веројатност за релапс (до 20%), што бара дополнителни методи на лекување.

Можните опции вклучуваат системска хемотерапија, интраперитонеална (IP) администрација на 32P радиоактивен фосфор или зрачење на абдоминалната празнина и карлицата. Сепак, администрацијата на 32P се покажа како потоксична со иста ефикасност во споредба со 6 курсеви на цисплатин.

Фаза II

По хируршки третман, адјувантна XT се изведува според TC режим.

Фаза III

Екстирпација или суправагинална ампутација на матката и додатоците со ресекција на поголемиот оментум и отстранување на сите или повеќето тумори. Во отсуство на видливи тумори, се вршат повеќе биопсии и миење од абдоминалната празнина.

Понатамошниот третман го вклучува следново:

1. За минимални резидуални тумори (
Можно е целосно зрачење на абдоминалната празнина и малата карлица (само ако нема макроскопски манифестации на болеста во абдоминалната празнина и има минимални резидуални тумори со дијаметар помал од 0,5 cm во карличната празнина) или интраперитонеална инјекција од 32R (само ако резидуалните тумори се помали од 1 cm) или колоидно радиоактивно злато.

2. За макроскопски резидуални тумори со дијаметар од повеќе од 2 cm во карличната празнина, комбинираната хемотерапија се администрира во TC, TP, CP или CC режим.

Ефективноста на XT се проценува клинички, радиолошки и според нивоата на маркери. Станува сè поважно да се потврди целосната ремисија. позитронска емисиона томографија (PAT).

Истражувачките програми покажаа статистички значајно подобрување во преживувањето без болест кај пациенти со минимални резидуални тумори кои примиле IP цисплатин и IP и IV паклитаксел во споредба со оние кои примале само IV цисплатин плус паклитаксел. Овие податоци отвораат изгледи за интраперитонеална хемотерапија кај пациенти со минимални резидуални тумори.

Фази III и IV. Целосни и циторедуктивни операции за отстранување на најголемиот волумен на туморски маси, по што се врши комбинирана XT.

Терапевтските пристапи за стадиумите III и IV на ракот на јајниците се исти, и покрај фактот што прогнозата за пациентите со стадиум IV е полоша. Кај пациенти со стадиум IV, главната манифестација обично се големи тумори во абдоминалната празнина и ако е можно, треба да се изврши циторедуктивна хирургија за да се намали обемот на туморските маси што е можно повеќе.

Обемот на резидуалните тумори е прогностички фактор кој значително влијае на преживувањето. Просечното преживување на пациентите по оптимална циторедукциска хирургија е 39 месеци, а по субоптимална циторедукција е само 17 месеци. Во случај на техничка неможност за изведување на операцијата, може да се започне со третман со хемотерапија за да се преиспита можноста за циторедуктивна операција по 3 курсеви. Вредноста на повторените циторедуктивни операции не е докажана.

Хемотерапија

Дериватите на платина ја формираат основата на комбинациите XT од прва линија за напреднат рак на јајниците. Стандардната доза на цисплатин е 75 mg/m2, а AUC на карбоплатин е 6,0-7,5.

Цисплатинот и карбоплатинот се еквивалентни во ефикасноста кај ракот на јајниците. Само неколку студии ја покажаа користа од карбоплатин (AUC 7,5) + паклитаксел (175 mg/m2) 3-часовна инфузија во споредба со цисплатин (75 mg/m2) + паклитаксел (135 mg/m2) 24-часовна инфузија.

Алтернатива на режимот на паклитаксел е режимот доцетаксел и карбоплатин, кои покажаа еднаква ефикасност во компаративна студија со поголема хематолошка и помала невротоксичност. Преживувањето на 2 години следење останува слично. Режимот на ТЦ (паклитаксел и карбоплатин) се смета за најдобар за почетниот XT, земајќи ја предвид ефективноста, токсичноста и квалитетот на животот на пациентот. Цисплатинот е поврзан со поголема невро-, нефро-, ото- и гастроинтестинална токсичност, но помала миелосупресија од карбоплатинот.

И покрај анегдотските докази за еквивалентна ефикасност меѓу TC, ATS и режимите за монотерапија со карбоплатин (ICON-3), повеќето автори сметаат дека режимот на ТК е пожелен.

Доцетаксел може да го замени паклитакселот во случаи за кои е потребна намалена невротоксичност. Додавањето трето средство на таквите комбинации не е оправдано.

Почетен режим: паклитаксел 175 mg/m2 3-часовна инфузија и карбоплатин AUC 6,0-7,5 (висока доза за пациенти во добра општа состојба) на секои 3 недели за вкупно 6 циклуси. Хемотерапијата треба да се започне по 4-6 недели. по операцијата.

Интраперитонеалниот XT во компаративна студија покажа значително подобрување во средното преживување без прогресија (29,8 наспроти 18,3 месеци) и целокупното преживување (65,6 наспроти 49,7 месеци).

Овој тип на третман може да се земе предвид за пациенти со минимални резидуални тумори бидејќи Токму за оваа категорија на пациенти има предност: просечната стапка на преживување за минимални тумори е 66 месеци, а за големи резидуални тумори е 26 месеци.

Преферираниот режим изучуван е следниот: паклитаксел 135 mg/m2 IV 24-часовна инфузија на 1-виот ден. Секвенцијално цисплатин 100 mg/m2 i.p. на ден 2 и паклитаксел 60 mg/m2 i.p. на ден 8. Се спроведуваат вкупно шест 21-дневни курсеви на третман.

Овој пристап треба детално да се дискутира со пациентот како е поврзан со поголема токсичност од интравенозниот XT. Покрај компликациите поврзани со катетерот (инфекција, пролапс, блокада), може да биде придружена со замор III-IV степен, неутро- и тромбоцитопенија, како и гастроинтестинална токсичност, абдоминална болка, метаболички нарушувања и невропатија. Интраперитонеалната терапија треба да се изведува само во клиники со соодветно искуство.

Новите лекови како што се гемцитабин (Гемзар), оксалиплатин, топотекан и триплети режими, вклучувајќи епирубицин (Фарморубицин) и алтретамин продолжуваат да се проучуваат со ветувачки резултати.

Хемотерапијата за одржување и консолидација, како и хемотерапијата со високи дози, не е оправдана поради недостаток на податоци за подобрување на целокупното преживување.

Повторување на ракот на јајниците. Втора линија на хемотерапија

Најважните предиктори за повторување на ракот на јајниците се клиничката фаза и големината на резидуалните тумори (Табела 9.26).

Табела 9.26. Фактори за предвидување за повторување на ракот на јајниците

Возраста на пациентите исто така е важна: стапката на 5-годишно преживување кај жени помлади и постари од 40 години е 65% и 20%. Други негативни фактори вклучуваат јасна клеточна или муцинозна хистологија, слаба диференцијација, слаб статус на перформанси, не-платински XT режими од прва линија и присуство на асцит. Севкупно, стапката на релапс е 62%.

Изборот на хемотерапија од втора линија се заснова на чувствителноста на туморот на XT од прва линија.

Истакнете:

Тумори чувствителни на платина - првата линија со деривати на платина е ефикасна, интервалот без релапс е повеќе од 6 месеци;
отпорен на платина - интервалот без болести е помал од 6 месеци;
рефракторни случаи - пациентите напредуваат за време на XT од прва линија.

Повторувањето на ракот на јајниците може клинички да се манифестира со појава на нови симптоми или радиографски наоди според компјутеризирана томографија (КТ), како и зголемување на нивоата на CA-125, што може да претходи на други симптоми за 6 месеци. и повеќе.

За жени со асимптоматски релапси, соодветноста на итен третман треба внимателно да се разгледа и дискутира.

Целта е палијативен третман со долготрајни ремисии, бидејќи лек во оваа ситуација е малку веројатен. Итно започнување на третманот е оправдано за пациенти со симптоми на болест, како и во присуство на мал волумен на тумор кој подобро реагира на хемотерапија. Најголема ефикасност е веројатно кај пациенти со релапс чувствителен на платина и со интервал без релапс од 12-24 месеци. и повеќе. Тоа е до 60% со средна стапка на преживување од 2-4 години. Овие пациенти треба веднаш да се лекуваат.

За пациенти со релапс отпорен на платина и краток временски период без болест, третманот може да се одложи до одредена точка (појава на симптоми, итн.), а само зголемувањето на маркерот CA-125 бара дополнително набљудување.

За релапси чувствителни на платина, продолжување на режимите што содржат платина, првенствено TC или TR, е третман на избор. Исклучок е јасен клеточен аденокарцином (мезонефроид), кој е релативно отпорен на овие режими.

Други режими може да вклучуваат липозомален доксорубицин + карбоплатин или карбоплатин + гемцитабин. Вториот режим се претпочита за пациенти со резидуална невротоксичност по XT од прва линија.

Комбинираниот XT покажа подобри резултати во споредба со монотерапијата со еден од дериватите на платина. Успехот зависи од времетраењето на интервалот без болест: ако е 5-12 месеци. - ефект 27%, с патоморфолошка целосна ремисија (pCR)- 5%, 13-24 месеци. - 33% и pPR - 11%, повеќе од 24 месеци. - 51% и pPR - 22%.

Рецидиви отпорни на платина

Паклитаксел треба да се користи ако не се користел во прва линија на хемотерапија.

Лекот на избор за рецидиви отпорни на платина и таксан е липозомалниот доксорубицин (Доксил во САД, Келикс во Европа). Орален етопозид, топотекан, гемцитабин, винорелбин, 5-флуороурацил (5-FU)со леуковорин и ифосфамид имаат одредена ефикасност. Може да се користат и алтретамин (Хексален) и оксалиплатин.

Тамоксифен дава 9,6% од објективните ефекти.

За XT од втор ред, неделните режими на паклитаксел и карбоплатин или доцетаксел и карбоплатин се поефикасни.

Активен и релативно добро толериран режим е комбинацијата на гемцитабин 650 mg/m2 на ден 1 и 8 и липозомален доксорубицин 30 mg/m2 на 1 ден. Гемцитабин може да се користи во комбинација со цисплатин и оксалиплатин.

Топотекан се користи во различни режими на дозирање: стандардна 5-дневна доза од 1,5 mg/m2/ден (неутропенија IV степен е 70-80% и бара намалување на дозата до 1 mg/m2/ден). За да се намали хематолошката токсичност, топетеканот може да се надополни со амифостин.

Неделен режим на топотекан 4 mg/m2 на 1, 8 и 15 дена од 28-дневен циклус е помалку токсичен. Во пракса, 15-тиот ден од администрацијата често треба да се прескокнува. Се проучува 24-часовна инфузија од 8,5 mg/m2 на секои 3 недели, како и орален топотекан 2,3 mg/m2 дневно во тек на 5 дена на секои 3 недели. Миелосупресијата е помала. Постојат литературни податоци за ефикасноста на иринотекан кај пациенти отпорни на платина или рефрактерни пациенти (250-300 mg/m2 90-минутна инфузија на секои 3 недели).

Ефикасноста за огноотпорен карцином е: ифосфамид - 12-20%, алтретамин (Хексаметилмеламин) - 12-14%, флуороурацил со калциум фолинат (леуковорин) - 10-17%, етопосид (орален) - 6-26%, епирубицин (F) - 16-30%.

Ефективноста на доцетаксел е 24-41%, винорелбин - 15%, топотекан - 14-37%, иринотекан (Campto) - 21%, гемцитабин (Gemzar) - 15-28%, оксалиплатин (Eloxatin) - 29% (46% со потенцијално платина чувствителни тумори, 17% - со резистентни), липозомален доксорубицин - 19,7%.

Некои студии ја покажаа ефикасноста на талидомидот и леналидомидот, или сами или во комбинација со други агенси.

Нов ветувачки лек е трабектедин (Yondelis), изолиран од морскиот производ Ecteinascidia turbinate и потоа произведен синтетички, кој се карактеризира со единствен механизам на дејство.

За релапси чувствителни на платина, трабектедин 1,3 mg/m2 како 3-часовна инфузија на секои 3 недели. предизвика објективен ефект кај 43% од пациентите со средно време до прогресија од 7,9 месеци.

Доминантните токсичности беа астенија, неутропенија и зголемена активност на аминотрансфераза. Други студии потврдија ефикасност од 28,3% за 1,3 mg/m2 3-часовна инфузија на секои 3 недели. и 29,6% за режимот од 1,5 mg/m2, 24-часовна инфузија на секои 3 недели.

Ефикасноста, според 3 студии од фаза II, беше 34% со просечно време до прогресија од 5,8 месеци. кај пациенти со тумори чувствителни на платина и 8% и 2,1 месеци. - со оние кои се отпорни на платина. Комбинираниот режим на трабектедин со доксорубицин се смета за ветувачки како третман од втора линија за рекурентен рак на јајниците.

Бевацизумаб (Авастин) 15 mg/kg IV на секои 3 недели. покажа охрабрувачки резултати. Може да се користи во комбинација со паклитаксел (3-неделен или неделен режим) или со ендоксан (50 mg/ден орално долго време под мониторинг на крвната слика). Несаканите ефекти на бевацизумаб треба да се имаат на ум, особено ризикот од интестинална перфорација доколку е вклучен во процесот или по зрачење на абдоминалната празнина.

Режими на третман

Монохемотерапија

Паклитаксел (таксол) - 175-250 mg/m2 ± фактор кој стимулира гранулоцитна колонија (G-CSF) 3-часовна IV инфузија еднаш на секои 3 недели. со премедикација со кортикостероиди, антихистаминици и блокатори на H2-рецептори: 20 mg дексаметазон орално или интрамускулно во тек на 12 и 6 часа, 300 mg циметидин или 50 mg ранитидин и 50 mg дифенхидрамин (дифениллиридлихидралин) 60 минути пред воведувањето. Неопходно е да се користат специјални системи за инфузија кои не содржат поливинил хлорид (ПВЦ).

Паклитаксел 70-80 mg/m2 во раствор од 0,9% натриум хлорид или 5% гликоза до концентрација од 0,3-1,2 mg/ml IV 60-минутна инфузија неделно во тек на 6 недели. или во деновите 1, 8 и 15 на секои 28 дена. Премедикација: дексаметазон 20 mg IV болус во текот на 30 минути, дифенхидрамин 50 mg IV во текот на 30 минути и ранитидин 50 mg IV во 20-100 ml од 0,9% раствор на натриум хлорид или 5% гликоза 30 минути пред администрацијата на паклитаксел.

Доцетаксел - 75-100 mg/m2 1-часовна IV инфузија еднаш на секои 3 недели. со пред и после медикаменти со кортикостероиди: 32 mg метилпреднизолон или 8 mg дексаметазон орално 13, 7 и 1 час пред администрацијата и потоа 2 пати на ден во тек на 3-4 дена.

Цисплатин - 75-100 mg/m2 IV капе со хиперхидратација и форсирана диуреза на секои 3 недели.

Карбоплатин - 400-450 mg/m2 IV капе еднаш на секои 4 недели. Со оглед на значајната разлика во AUC и клиренсот на креатинин кај пациенти со нормална и нарушена бубрежна функција, се препорачува пресметување на дозата користејќи ја формулата Calvert.

Доксорубицин липозомал (Доксил, Келикс) - 40-50 mg/m2 IV инфузија во 250 ml 5% гликоза за дози до 90 mg и во 500 ml за дози над 90 mg на секои 3-4 недели. Почетната стапка на администрација е 1 mg/min за 10-15 минути. Ако нема реакции, брзината се зголемува и целата доза може да се администрира за 60 минути.

Алтретамин (Хексаметилмеламин, Хексален) - 6-8 mg/kg орално дневно во тек на 21-28 дена, или 65 mg/m2 орално 4 пати на ден после јадење и навечер дневно во тек на 14 дена од 28-дневен циклус (вкупна доза по циклус - 3640 mg/m2), или 65 mg/m2 орално 4 пати на ден после јадење и навечер секој ден во тек на 21 ден од 28-дневен циклус (вкупна доза по циклус - 5460 mg/m2).

Оксалиплатин - 135 mg/m2 IV 2-часовна инфузија на секои 3 недели, разредена во 5% раствор на гликоза.

Винорелбин (Navelbine) - 25-30 mg/m2 IV неделно во тек на 8-10 недели.

Гемцитабин (Гемзар) - 800-1250 mg/m2 IV на 1, 8 и 15 дена од 28-дневен циклус.

Топотекан -1,5 mg/m2/ден IV 30-минутна инфузија за 5 дена, или 2,3 mg/m2/ден орално за 5 дена, или 2,25-4 mg/m2 30-минутна инфузија во 50-250 ml 0,9% натриум хлорид раствор или 5% гликоза на 1, 8 и 15 дена од 28-дневен циклус.

Иринотекан - 250-350 mg/m2 30-минутна IV инфузија еднаш на секои 3 недели; во случај на дијареа, дозата се намалува на не повеќе од 250 mg/m2.

Епирубицин (Фарморубицин) - 75-100 mg/m2 IV еднаш на секои 3 недели.

Етопозид (Вепезид, траен) - 50 mg/ден орално во тек на 21 ден на секои 4 недели. (вкупна доза по циклус - 1050 mg).

5-FU + LV: леуковорин - 500 mg/m2 во 25-100 ml 0,9% раствор на натриум хлорид или 5% гликоза IV 30-минутна инфузија дневно на 1-5 дена од 21-дневен циклус. По 1 час, 5-FU - 375 mg/m2 IV болус во текот на 3-5 минути дневно на 1-5 дена од 21-дневниот циклус.

Трабектидин (Yondelis) - 1,3 mg/m2 3-часовна инфузија или 1,5 mg/m2 24-часовна инфузија на секои 3 недели.

Комбинирана хемотерапија ТЦ

Паклитаксел (Таксол) - 175 mg/m2 3-часовна IV инфузија со премедикација.
Карбоплатин - AUC 5,0-7,5 IV. Повторете го циклусот на секои 3 недели.

Паклитаксел (Таксол) - 175 mg/m2 3-часовна IV инфузија со премедикација
Цисплатин - 75 mg/m2 IV капе со хидратација. Повторете го циклусот на секои 3 недели.
Паклитаксел (таксол) - 135 mg/m2 IV 24-часовна инфузија на ден 1. Цисплатин - 75 mg/m2 IV на 2-ри ден.

Доцетаксел (Taxotere) - 75 mg/m2 на ден 1 со пред и после медикаменти.
Карбоплатин - AUC 6 IV или цисплатин - 75 mg/m2 IV на 1 ден. Повторете го циклусот по 3 недели.

Цисплатин - 75 mg/m2 на ден 1 или 20 mg/m2/ден во тек на 5 дена.
Циклофосфамид - 600-750 mg/m2 првиот ден. Повторете го циклусот по 3 недели.

Циклофосфамид - 600 mg/m2 IV на 1-виот ден.
Карбоплатин - AUC 5-6 IV на 1 ден. Повторете го циклусот по 3-4 недели.

Цисплатин - 75 mg/m2 IV на 1-виот ден.
Доксорубицин - 40-50 mg/m2 IV на 1-виот ден.
Циклофосфамид - 600 mg/m2 IV на 1-виот ден. Повторете го циклусот по 3 недели.

Ифосфамид - 3000-4000 mg/m2 IV (+ mesna) на ден 1 или 1500 mg/m2 IV на 1-5 дена (+ mesna).
Цисплатин - 60 mg/m2 IV на 1-виот ден. Повторете го циклусот на секои 4 недели.

Гемцитабин (Гемзар) - 1000 mg/m2 IV на 1, 8 и 15 ден.
Цисплатин - 75 mg/m2 на 1-ви или 8-ми ден. Повторете го циклусот по 2 недели.
Гемцитабин - 750 mg/m2 IV на 1 и 8 ден. Цисплатин - 30 mg/m2 IV на 1 и 8 ден. Повторете го циклусот на секои 21 ден.
Гемцитабин - 650 mg/m2 IV на 1 и 8 ден.
Липозомален доксорубицин - 30 mg/m2 IV на 1-виот ден. Повторете го циклусот на секои 21 ден.

Винорелбин (Navelbine) - 25 mg/m2 IV на 1 и 8 ден.
Цисплатин - 75 mg/m2 IV на 1 или 8 ден. Повторете го циклусот на секои 21 ден.
Липозомален доксорубицин (Доксил, Келикс) - 30 mg/m2 90-минутна инфузија, потоа Трабектидин -1,1 mg/m2 3-часовна инфузија. Повторете го циклусот на секои 3 недели.

Во третманот на ексудативен плеврит и асцит, дериватите на платина се ефикасни, како и следните лекови кои се администрираат интраперитонеално или интраплеврално по евакуација на ексудат: тиотепа - 20-40 mg, флуороурацил - 0,75-1 g (или комбинација од нив), блеомицин - 30-60 mg, митоксантрон - 25-50 mg. Поголема доза на тиотепа може да се администрира интравенски - 60-100 mg. Ефикасна е IP администрацијата на цисплатин (100-200 mg во 200-1000 ml физиолошки раствор со IV хидратација) или карбоплатин (600-750 mg), како и IFN-a2 на 5-50 милиони единици.

Тумори на стромални и герминативни клетки на јајниците

Овие тумори сочинуваат 5 до 10% од сите малигни тумори на јајниците.

Тие можат да се поделат во три групи:

Стромалните тумори на јајниците се поврзани со зголемена секреција на естроген и истовремен ендометријален карцином кај 7,8% од пациентите. 43% од туморите се тека-клетка, 24% се гранулозни клетки и 33% се мешани тека и гранулозни клетки. Најлоша прогноза е за тумори на гранулозните клетки со метастази. Во случај на резидуални тумори по операцијата, терапијата со зрачење се користи во доза од 50-60 Gy до карличната област. За напредни метастази, се користат алкилирачки агенси, доксорубицин, комбинација на PVB и комбинации што се користат кај рак на јајниците.

Искуството во лекувањето на клеточните тумори на Сертоли/Лејдиго е ограничено поради нивната реткост. Опишана е ефективноста на комбинациите на VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид) и CAP (циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин).

Кај малигните мешани тумори на јајниците, големината на туморот и хистолошката структура се главните фактори кои ја одредуваат прогнозата. Прогнозата, по правило, е лоша за големи тумори во кои повеќе од Y3 се елементи на тумор на ендодермален синус, хориокарцином или незрел тератом од III степен.

За туморите на герминативните клетки, кои најчесто се јавуваат во адолесценцијата и адолесценцијата, операцијата на избор кога е зафатен еден јајник е еднострана овариосалпингектомија и биопсија на вториот јајник. За билатерални лезии се врши панхистеректомија.

Многу тумори произведуваат протеини и ензими кои може да се детектираат во серумот како туморски маркери: алфафетопротеин (AFP), човечки хорионски гонадотропин (CG), лактат дехидрогеназа (LDH).

5-годишното преживување зависи од стадиумот: за фаза 1C - 100%, фаза II - 85%, фаза III - 79%, стадиум IV - 71%.

За дисгерминоми со дијаметар помал од 10 cm без прекин на капсулата или инвазија на други органи и без асцит, стапката на 10-годишно преживување по конзервативна операција беше 88,6% во една серија; Покрај тоа, многу жени имале една или повеќе нормални бремености кои завршиле со породување по еднострана овариосалпингектомија. Дури и во случај на нерадикални операции, последователната хемотерапија со режимот BEP или PVB може да резултира со добри долгорочни резултати.

Сите пациенти, со исклучок на оние со стадиум I и степен I (G1) незрел тератом и стадиум IA дисгермином, бараат постоперативен XT.

Пациентите по операции со нецелосно отстранување на тумори (циторедуктивно), исто така, подлежат на 3-4 курсеви на XT според режимот BEP или PVB (Табела 9.27).

Кај пациенти кои имаат повеќе екстраперитонеални лезии или кои не се предмет на хируршки третман поради нивната општа состојба, хемотерапијата се администрира во првата фаза од третманот. Пациентите кои не реагираат на режимот BEP добиваат XT како втора линија користејќи го режимот VAC или VIP. Прашањето за последователна операција се решава по темелно испитување и следење на нивоата на маркери.

Комбинацијата XT вклучува збир на лекови и режими на третман што се користат за тумори на герминативните клетки на тестисите. Со цел да се намали пулмоналната токсичност на блеомицин кај млади пациенти, предложена е извесна модификација на режимите на третман според режимите PVB и BEP.

Може ли карбоплатинот да го замени цисплатинот во користените комбинации? Карбоплатинот е поврзан со помала ото- и невротоксичност. За многу тумори, но не за сите, карбоплатинот може да го замени цисплатинот без да ја загрози ефективноста. Сепак, ова не важи за туморите на герминативните клетки на тестисите. За тумори на герминативните клетки на јајниците, карбоплатинот може да биде замена за цисплатин.

Во третманот на деца со тумори на екстракранијални герминативни клетки, 5-годишното преживување и преживувањето без болести беа 91 и 88%, соодветно, со користење на комбинација од карбоплатин, етопозид и блеомицин.

Режими на третман

Шеми за хемотерапија од прва линија

Блеомицин - 30 mg IV или IM еднаш неделно во тек на 12 недели.
Етопозид (VP-16) - 100 mg/m2 IV капе дневно на ден 1-5.

PVB или UVS

Винбластин - 3 mg/m2 IV на 1 и 2 ден.
Блеомицин - 15 mg/m2 (максимум 20 mg) континуирана IV 24-часовна инфузија на ден во деновите 1-3.
Цисплатин - 20 mg/m2 IV капе на ден 4-8. Повторете ги циклусите на секои 3 недели.

Етопозид (Вепезид) - 100 mg/m2 IV капе на ден 1-3.

Цисплатин - 20 mg/m2 IV капе дневно на ден 1-5. Повторете ги циклусите на секои 3 недели.

Етопозид (Вепезид) - 100 mg/m2 IV капе на ден 1-3.
Ифосфамид - 1500 mg/m2 IV капе дневно на 1-5 ден со месна во стандардниот режим.

Винбластин - 0,11 mg/m2/ден IV на ден 1 и 2.
Ифосфамид - 1200 mg/m2/ден IV на ден 1-5.
Цисплатин - 25 mg/m2/ден IV на ден 1-5.

Паклитаксел (таксол) - 250 mg/m2 IV 24-часовна инфузија на ден 1
Ифосфамид - 1500 mg/m2/ден IV на ден 2-6.
Цисплатин - 20 mg/m2/ден IV на ден 2-6.
Карбоплатин - 600 mg/m2 IV на ден 2.
Етопозид - 1 20 mg/m2 IV на 1-3 ден.
Блеомицин - 15 mg/m2 IV на 3-ти ден. Повторете ги циклусите на секои 3-4 недели.

Режими на хемотерапија од втор ред

VAC (винкристин, дактиномицин, циклофосфамид)

За незрели тератоми од II и III степени на малигнитет, режимот VAC или слична комбинација со винбластин се смета за најдобар: Винбластин - 3 mg/m2 IV на 1 и 2 ден. Дактиномицин - 0,5 mg/m2 IV на 1-3 ден. Циклофосфамид - 800 mg/m2 IV на 3-ти ден.

В.А. Горбунова

Тумори на герминативни клетки (GO)- релативно ретка патологија, која сочинува околу 1% од сите малигни неоплазми кај мажите, но во возрасната група од 17 до 35 години е главниот тип на тумор. Над 90% од туморите се локализирани во тестисот; примарните екстрагонадални тумори на медијастинумот и ретроперитонеумот се ретки. Во текот на изминатите децении, има значително зголемување на инциденцата на HO.

Резултатите од третманот на GO јасно го покажаа успехот на хемотерапијата кај дисеминирани цврсти тумори. Пред појавата на ефикасна хемотерапија, HO со далечни метастази беше апсолутно фатална болест. Преживувањето на пациентите не надминува 1 година. Дури по создавањето на ефективни режими на хемотерапија, за кои цисплатинот беше основен лек, пациентите со ХО добија шанса за излекување. Во моментов, повеќе од 80% од пациентите со дисеминиран процес се излекувани, а HO може да се нарече една од „најповолните“ опции за третман на цврсти тумори. Треба да се напомене дека таквиот напредок е постигнат благодарение на создавањето на рационални режими на хемотерапија, избрани врз основа на индивидуалната прогноза на пациентот, како и како резултат на строго придржување кон алгоритмите за третман што ќе бидат наведени во овој напис.

Орхофуникулектомија
Дури и ако пациентот има дисеминиран процес во моментот на откривање на примарниот тумор на тестисот, тогаш во стадиум I се врши орхофуникулектомија за дијагностички и терапевтски цели. Треба да се запомни дека прогнозата на болеста во согласност со меѓународните препораки се заснова на одредување на нивото на туморски маркери (види подолу) пред орхофуникулектомија и резултатите од соодветните примероци на крв земени пред операцијата. Само при тешка општа состојба на пациентот, предизвикана од распространет туморски процес, третманот за спасувачки индикации започнува со хемотерапија, а подоцна се врши орхофуникулектомија.

Испитување пред да започнете со хемотерапија
Рутинскиот преглед ги има следните главни цели: стадиум во согласност со класификацијата на IGCCCG (Табела 1), појаснување на локализацијата на метастазите за планирање на постхемотерапија циторедуктивни интервенции и определување на истовремена клинички значајна патологија. Потребни се рендгенски снимки на органите на градниот кош, ултразвук на абдоминалната празнина, ретроперитонеалниот простор и карлицата (или КТ на овие области).

Несемином GO	Семин
Добра прогноза: 56% од пациентите, 5-годишно вкупно преживување 92%
И И АФП< 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН	И Отсуство на непулмонални висцерални метастази И Нормално ниво на AFP, кое било ниво на hCG и LDH
Средна прогноза: 28% од пациентите, 5-годишно вкупно преживување 80%
Локализација на примарниот тумор во тестисот или ретроперитонеумот или Отсуство на непулмонални висцерални метастази или AFP 1000-10.000 ng/ml, CG 5000-50.000 mU/l или LDH 1,5-10 x ULN	Секоја локација на примарниот тумор И Присуство на непулмонални висцерални метастази
Лоша прогноза: 16% од пациентите, 5-годишно вкупно преживување 48%
Локализација на примарниот тумор во медијастинумот или Присуство на непулмонални висцерални метастази или AFP > 10.000 ng/ml, CG > 50.000 mU/l или LDH > 10 x ULN	Нема лоша прогноза за семином
Забелешка. ULN е горната граница на нормалата.

Табела 1. Меѓународна класификација за соработка на група за рак на герминативни клетки (IGCCCG).

За целите на стадиум и последователно следење на ефективноста на терапијата, мора да се испитаат нивоата на α-фетопротеин (AFP) и човечки хорионски гонадотропин (HCG). Пожелно е да се одреди p-судединицата на hCG, што значително ја зголемува специфичноста. Исто така, задолжително е да се одреди нивото на лактат дехидрогеназа (LDH).

HO ретко метастазира во коските, така што сцинтиграфијата на скелетните коски е индицирана само ако пациентот има релевантни поплаки или покачени нивоа на алкална фосфатаза. МРИ (КТ) на мозокот се препорачува за високи нивоа на hCG (повеќе од 10.000 IU/ml) и екстензивни метастатски лезии на белите дробови или во присуство на невролошки симптоми.

Избор на режим на хемотерапија
На пациентите со добра прогноза им се прикажани 3 курсеви на хемотерапија според БЕП режимот (блеомицин, етопозид, цисплатин) или 4 курсеви според режимот на ЕП (етопозид, цисплатин) (Табела 2). Спроведувањето на 4 курсеви од режимот на ЕП е поврзано со поголема инциденца на акутна и главно одложена токсичност, и затоа овој режим е пропишан главно за да се избегне белодробна токсичност на блеомицин кај пациенти со хронични белодробни заболувања или поради карактеристиките на професијата (за на пример, спортисти).

Кај пациенти со средна и лоша прогноза, индицирани се 4 курсеви според BER режимот. Режимот на PEI (цисплатин, етопозид, ифосфамид) не е инфериорен во ефективноста на BEP, но има поголема хематолошка токсичност (види Табела 2). Тоа е алтернатива на BEP кога блеомицин е контраиндициран.

Мод	Лек	Вовед	Ден на лекување	Индикации
ЕП	Етопозид 100 mg/m2 Цисплатин* 20 mg/m2	IV 40 мин. IV 1 час	1-5-ти 1-5-ти	4 курсеви - добра прогноза (со контраиндикации до блеомицин)
VER	Блеомицин 30 mg Етопозид 100 mg/m2 Цисплатин* 20 mg/m2	IV 2-20 мин IV 40 мин IV 1 час	1-ви, 3-ти, 5-ти 1-5-ти 1-5-ти	3 курсеви - добра прогноза 4 курсеви - средно/ лоша прогноза
П.Е.И.	Етопозид 75 mg/m2 Ифосфамид 1200 mg/m2 Цисплатин* 20 mg/m2 Уромитексан** 800 mg	IV 40 мин IV 1-2 часа IV 1 час В/И млаз*	1-5-ти 1-5-ти 1-5-ти 1-5-ти	4 курсеви - средно/ лоша прогноза (со контраиндикации за блеомицин како алтернатива на BER)
Забелешка. *Цисплатин се администрира против позадината на интравенска хидратација со физиолошки раствор на натриум хлорид (вкупен дневен волумен 2,5 l), неопходен за одржување на диуреза повеќе од 100 ml/h за време на администрацијата на цисплатин и во следните 3 часа. ** Уромитексан се администрира на 800 mg непосредно пред инфузијата ифосфамид и потоа 4 и 8 часа по нејзиниот почеток.

Табела 2. Главни режими на хемотерапија од прва линија за GO

При лекување на пациенти со HO, усогласеноста со режимот на администрација и одржувањето на планираниот интензитет на лекување се исклучително важни. Секое доцнење на хемотерапијата и/или намалување на дозите на цитостатици доведува до значително влошување на преживувањето на пациентот. Од друга страна, одржувањето на планираниот интензитет на дозата е поврзано со зголемен ризик од тешки несакани ефекти (најчесто поради хемосупресија), што бара искуство во придружниот третман на таквите пациенти. Ретроспективната анализа покажа дека центрите кои вклучиле помалку од 5 пациенти со лоша прогноза во една од студиите на EORTC имале значително полошо преживување (L. Collette et al., 1999). Во овој поглед, исклучително е важно терапијата за пациентите (особено со лоша прогноза) да се спроведува во центри со доволно искуство во нејзиното спроведување.

Прв курс на хемотерапија
Првиот курс на индукциона хемотерапија е критичен чекор, особено кај пациенти со лоша прогноза и голема туморска маса. За да се спречи синдром на брза туморска лиза (синдром на лиза на тумор) и поврзана нефропатија со урична киселина, неопходно е да се започне со земање на алопуринол во доза од 600 mg/ден 12-24 часа пред почетокот на хемотерапијата. Дополнително, кај пациенти со големо оптоварување на туморот, се препорачува прехидратација за одржување на урина поголема од 100 ml/h пред и за време на хемотерапијата.

Кај пациенти со голема туморска маса и високи нивоа на hCG (метастатски хориокарцином), првиот курс на хемотерапија може да биде комплициран со развој на крварење поради дезинтеграција на туморот. Со тешка респираторна инсуфициенција поврзана со повеќе метастази во белите дробови, нивното распаѓање може да биде придружено со перифокален едем, проследен со развој на тотална пневмонија и смрт. За да се спречи ова, се спроведува продолжен курс на хемотерапија: на пример, курс на БЕП наместо пропишаните 5 дена по ред се спроведува 7-10 дена (на пример, цисплатин 20 mg/m2 и етопозид 100 mg / m2 на 1, 3, 5, 7, 8 ден). Нашето искуство покажува дека овој пристап може значително да ја намали инциденцата на овие тешки компликации.

>=100 75-99* 50-74* <50 VP-16 ДДП VP-16 ДДП VP-16 ДДП VP-16 ДДП >=1,0 100 100 60 100 50 100 одложување за 4 дена 0,5-0,99* 100 100 50 100 50 60 одложување за 4 дена <0,5 одложување за 4 дена одложување за 4 дена одложување за 4 дена одложување за 4 дена

Забелешка. * Следење на бројот на неутрофили и тромбоцити на четвртиот ден од хемотерапијата за намалување на дозите во случај на дополнително намалување

Табела 3. Шема за модификација на дозата

Интензитетот на терапијата и намалување на дозата
Како што споменавме погоре, во спроведувањето на индукционата хемотерапија за HO, камен-темелник е интензитетот на дозата, кој се состои од две компоненти: строго придржување до соодветните единечни дози на лекови и соодветни интервали помеѓу циклусите (21 ден од почетокот на претходниот курс на хемотерапија). За разлика од класичните индикации за започнување на следниот курс на терапија за други цврсти тумори (апсолутен број на неутрофили повеќе од 1500 во 1 μl и тромбоцити повеќе од 100.000 -109/l), третманот со GO се започнува на речиси секое ниво во крвта. Во нашата клиника се придржуваме до следниот алгоритам.

Ако пред почетокот на следниот курс на БЕП бројот на неутрофили е< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Метастатска лезија на мозокот
Метастазите на мозокот кај претходно нетретирани пациенти се невообичаени. Ова го објаснува фактот дека не се спроведени рандомизирани студии за третман на оваа категорија пациенти, а сите препораки се засноваат на набљудувања на мали групи пациенти.

Доколку постои сомневање за метастатски лезии на мозокот, се препорачува МНР со гадолиниум за да се реши проблемот со бројот и локацијата на метастазите, што овозможува планирање на понатамошен третман. Доколку се откријат метастази во стадиум I, за да се олесни перифокалниот церебрален едем, се пропишува дексаметазон во доза од 12-24 mg/ден. Ако бројот на метастатски фокуси е помал од 5, добра општа состојба и потенцијална ресектабилност на барем најголемиот од нив, неврохируршката интервенција е можна во стадиум I. Во иднина, терапијата со зрачење е индицирана за преостанатите метастази, како и на креветот на отстранетите лезии, по можност во радиохируршката верзија (уред за гама нож, Гама-Книф). Доколку е невозможно да се изврши неврохируршка интервенција, индицирана е терапија со зрачење (во радиохируршката верзија, зрачење на дел или на целиот мозок до вкупна доза од 30-50 Gy) заедно со хемотерапија. Нема докази дека некој режим на хемотерапија е супериорен; 4 курсеви на БЕП се стандардни. Мора да се нагласи дека со адекватен третман, дури и пациентите со метастатски лезии на мозокот имаат прилично високи шанси за излекување.

Следење на ефективноста на третманот за време на хемотерапијата
Пред секој курс на хемотерапија, задолжително е следење на нивото на туморските маркери. Инструментална проценка на ефективноста на третманот (ултразвук, рентген на граден кош, итн.) обично се изведува на секои 2 курса на хемотерапија или почесто според клиничките индикации. Треба да се запомни дека кај пациенти со голема туморска маса по првиот курс на хемотерапија, често има зголемување на нивоата на маркери поврзани со лиза на туморот. Во оваа ситуација, неопходно е да се спроведе втор сличен курс со последователна евалуација на ефектот.

Растечки синдром на зрел тератом
Единствена карактеристика на HO е таканаречениот синдром на растечки зрел тератом. Нејзината суштина лежи во тоа што под влијание на хемотерапијата умира малигната компонента на туморот и останува зрел тератом, нечувствителен на терапија. Исто така, можно е хемотерапијата да промовира диференцијација на туморот (созревање). Клинички, ова се манифестира со зголемување на големината или, многу поретко, бројот на метастатски фокуси (често со формирање на цистични структури) наспроти позадината на намалувањето на нивото на туморски маркери за време на хемотерапијата. Огромна грешка е оваа ситуација да се толкува како прогресија на болеста! Неопходно е да се заврши фазата на индукција на хемотерапијата проследена со отстранување на резидуалниот тумор.

Циторедуктивни интервенции по хемотерапија

Семином
Резидуалниот тумор кај пациенти со семином по завршувањето на хемотерапијата е претставен со некроза во повеќе од 90% од случаите. Дополнително, поради инвазивниот раст на метастазите во ретроперитонеалните лимфни јазли, радикалната интервенција може да се изврши кај не повеќе од половина од пациентите. Профилактичката терапија со зрачење не е придружена со подобрени резултати, така што стандардната тактика е динамично следење на резидуалниот тумор. Во последниве години, се појавија докази за поддршка на препораката за позитронска емисиона томографија. Треба да се спроведе не порано од 4 недели по завршувањето на хемотерапијата за перзистентни лезии со дијаметар од повеќе од 3 см. Во исто време, прогностичкото значење на позитивен или негативен резултат од студијата е нејасно и потребни се дополнителни студии.

Несеминомни тумори
По завршувањето на индукциската хемотерапија, многу пациенти сè уште имаат резидуален тумор наспроти позадината на нормализираните нивоа на туморски маркери. За жал, не постојат сигурни критериуми за да се предвиди неговата морфологија. Во приближно 35% од случаите тој е претставен со некроза, во 50% со зрел тератом и во 15% со одржлив малигнен тумор. Постоперативните циторедуктивни интервенции се индицирани за резидуални големини на тумори поголеми од 1 cm и во рок од 4-6 недели по завршувањето на терапијата со лекови. Најчесто се врши ретроперитонеална лимфаденектомија, поретко - ресекција на белите дробови, црниот дроб и отстранување на медијастинален тумор. Ако има преостанати туморски маси во различни анатомски области, најголемата маса обично се отстранува во првата фаза - по правило, ова е ретроперитонеална лимфаденектомија. Кога се планира понатамошен третман, треба да се запомни дека морфолошката структура на ретроперитонеалните лимфни јазли во 30-50% од случаите не соодветствува со пулмоналните метастази, и затоа, дури и во присуство на некроза, циторедукцијата во други анатомски области е оправдана. .

По завршувањето на првата линија на хемотерапија, отстранувањето на резидуалниот тумор е индицирано и за пациенти со постојано малку покачени нивоа на туморски маркери. Ако нивото на маркери се зголеми по првата линија на хемотерапија, ситуацијата се смета како релапс на болеста и се препишува хемотерапија од втора линија. Прашањето за потребата од постоперативна хемотерапија по радикално отстранување на резидуалните лезии кои содржат одржлив тумор сè уште останува нејасно. Една ретроспективна анализа покажа дека само го подобрува преживувањето без болести. Во нашата клиника, во оваа ситуација, обично препорачуваме 2 курса на хемотерапија (EP или VAB-6).

Заклучок

Благодарение на успехот на хемотерапијата, HO станаа впечатлив пример за излечливи дисеминирани цврсти тумори. Овие достигнувања се должат не само на развојот на хемотерапијата, туку и на „поинтензивната“ хирургија, зголемените дијагностички способности и рационалните тактики за третман на пациентите во зависност од прогностичките фактори.

Алгоритам за третман на заеднички тумори на герминативните клетки

Уште еднаш, сакам да ве потсетам дека максималната шанса за излекување на пациент може да се постигне само со строго почитување на препораките за лекување на таквите пациенти и способност за справување со несаканите ефекти од терапијата. Во моментов, кај пациенти со добра прогноза, од кои повеќето можат да се излечат со адекватна хемотерапија, развојот на методи за намалување на токсичноста на третманот е ветувачки. Наспроти ова, резултатите од лекувањето на пациентите со лоша прогноза се незадоволителни и се бараат нови пристапи во терапијата. Неговото подобрување се гледа во појавата на нови лекови, евентуално интензивирање на терапијата, како и во идентификацијата на современите молекуларни биолошки фактори кои овозможуваат индивидуализирање на третманот на пациентите со ХО.

„Заедно против ракот. Доктори од сите специјалности“ бр.1, 2006 г

ЛИТЕРАТУРА

1. Меѓународна група за соработка за рак на герминативни клетки. Меѓународна класификација на консензус на герминативните клетки: Систем за стадиум врз основа на прогностички фактори за метастатски рак на герминативните клетки. Џеј Клин Онкол 1997, 15:594-603.
2. де Вит Р., Робертс Ј.Т., Вилкинсон П.М. et al. Еквивалентност на три или четири циклуси на хемотерапија со блеомицин, етопозид и цисплатин и распоред од 3 или 5 дена кај ракот на герминативните клетки со добра прогноза: Рандомизирана студија на Европската организација за истражување и третман на рак Кооперативна група за рак на генитоуринарниот тракт и Советот за медицински истражувања. Џеј Клин Онкол 2001: 1629-40. Чист натриум хлорид.
3. Николс Ц.Р., Лоерер П.Ј., Ајнхорн Л.Х. et al: Фаза III студија на цисплатин, етопозид и блеомицин или етопозид, ифосфамид и цисплатин кај тумори на герминативните клетки во напредна фаза: Интергрупно испитување. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:239.
4. Алберс П., Веикнехт С., Креге С. и сор. Предвидување на некроза по хемотерапија на напредни тумори на герминативните клетки - резултати од проспективно мултицентрично испитување на GTCSG. J Urol 2002; 167 (Suppl.): 172.
5. Де Сантис М., Бокемајер Ц., Бечерер А. и сор. Предвидливо влијание на 2-18флуоро-2-деокси-D-гликоза позитронска емисиона томографија (FDG PET) за резидуални постхемотераписки маси кај пациенти со гломазен семином. Џеј Клин Онкол 2001; 19: 3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Ресекција на резидуални маси по хемотерапија и ограничена ретроперитонеална лимфаденектомија кај пациенти со метастатски тестикуларни несеминоматозни тумори на герминативните клетки. Рак 1994; 74: 1329-34.
7. Хартман Ј.Т., Канделарија М., Кучик М.А. et al. Споредба на хистолошките резултати од ресекција на резидуални маси на различни места по хемотерапија за метастатски не-семино-матозни тумори на герминативните клетки. Eur J Cancer 1997; 33: 843-7.
8. Физази К., Тјуландин С., Салвиони Р. и сор. Одржливи малигни клетки по примарна хемотерапија за дисеминирани тумори на герминативни клетки: прогностички фактори и улога на постхируршка хемотерапија - резултати од меѓународна студија. Џеј Клин Онкол 2001; 19: 2647-57.