Farmakokinetik ialah bahagian farmakologi klinikal yang mengkaji laluan pentadbiran, biotransformasi, pengikatan kepada protein darah, pengedaran dan perkumuhan ubat (JIC).
Salah satu petunjuk utama yang menentukan kesan farmakologi ialah kepekatan ubat di kawasan reseptor, tetapi adalah mustahil untuk menetapkannya di bawah keadaan seluruh organisma. Telah terbukti secara eksperimen bahawa dalam kebanyakan kes terdapat korelasi antara kepekatan ubat dalam darah dan kandungannya dalam cecair dan tisu biologi lain (Rajah 1-1).
Oleh itu, untuk menentukan parameter farmakokinetik ubat, kandungannya dalam darah dikaji. Untuk mendapatkan idea yang sesuai tentang ubat yang memasuki darah dan mengeluarkannya dari badan, kandungan ubat dalam plasma darah ditentukan untuk masa yang lama menggunakan kromatografi cecair atau gas-cecair, radioimmunoassay dan ujian imunosorben berkaitan enzim, dan kaedah spektrofotometri. Berdasarkan data yang diperoleh, graf (lengkung farmakokinetik) diplot, mencatat masa kajian pada paksi absis, dan kepekatan ubat dalam plasma darah pada paksi ordinat.
Oleh kerana kerumitan menerangkan butiran proses pengedaran dadah dalam semua organ dan tisu, badan secara konvensional diwakili sebagai satu atau lebih bahagian (ruang) yang diasingkan oleh membran telap, di mana ubat itu diedarkan. Pemodelan jenis ini dipanggil chamber. Untuk ruang tengah, darah dan organ yang dibekalkan dengan baik (jantung, paru-paru, hati, buah pinggang, kelenjar endokrin) biasanya diambil, untuk periferi - organ dan tisu yang kurang dibekalkan secara intensif (otot, kulit, tisu adiposa). Di dalam bilik ini, ubat diedarkan pada kadar yang berbeza: lebih cepat - di tengah, lebih perlahan - di pinggir. Yang paling mudah ialah model ruang tunggal, apabila diandaikan bahawa selepas pentadbiran dadah, kepekatannya berkurangan mengikut undang-undang mono-eksponen. Selaras dengan undang-undang kinetik linear, kadar perubahan dalam jumlah ubat dalam ruang adalah berkadar dengan jumlahnya dalam ruang ini.
Isipadu pengedaran ketara (V d) ialah isipadu hipotesis cecair badan yang diperlukan untuk pengagihan sekata bagi keseluruhan jumlah ubat (dos yang disuntik) dalam kepekatan yang serupa dengan dalam plasma darah. Penunjuk ini diukur dalam l / kg. Apabila diberikan secara intravena, jumlah pengedaran adalah sama dengan nisbah dos ubat kepada kepekatan awalnya dalam darah.
Nilai volum pengedaran yang tinggi menunjukkan bahawa JIC secara aktif menembusi ke dalam cecair dan tisu biologi. Lebih-lebih lagi, jika JIC terikat secara aktif, sebagai contoh, oleh tisu adiposa, kepekatannya dalam darah boleh hampir serta-merta menjadi sangat rendah, dan jumlah pengedaran akan mencapai beberapa ratus liter, melebihi jumlah sebenar cecair badan. Oleh itu, penunjuk ini dipanggil volum pengedaran ketara.
Jumlah pengedaran bergantung kepada pelbagai faktor.
· Sifat fizikokimia ubat (berat molekul, tahap pengionan dan kekutuban, keterlarutan dalam air dan lemak) mempengaruhi laluannya melalui membran.
· Faktor fisiologi (umur, jantina, jumlah jumlah tisu adipos dalam badan). Sebagai contoh, pada orang tua dan bayi baru lahir, V d berkurangan.
· Keadaan patologi, terutamanya penyakit hati, buah pinggang, sistem kardiovaskular (CVS).
Kepekatan maksimum (C max) dan masa permulaan kepekatan maksimum (T max). Apabila ubat memasuki peredaran sistemik (dalam kes pentadbiran ekstravaskular), kepekatannya secara beransur-ansur meningkat, mencapai nilai (C max) pada masa T max, dan kemudian mula berkurangan.
Jika proses penyerapan adalah linear (kadar proses adalah berkadar terus dengan jumlah ubat dalam sistem), kadar proses ini dicirikan oleh pemalar penyerapan (k abs), diukur dalam jam dan dikira melalui separuh- tempoh penyerapan (T 1/2) - masa di mana 1/2 dos ubat diberikan.
Ketersediaan bio (F) ialah sebahagian daripada dos ubat (dalam%) yang mencapai peredaran sistemik selepas pentadbiran ekstravaskular (dalam kes ini, tidak semua ubat mencapai peredaran sistemik).
Ketersediaan bio mutlak ditentukan oleh nisbah nilai kawasan di bawah lengkung (AUC) untuk pentadbiran ubat ekstravaskular dan intravena.
Bioequivalence (bioavailabiliti relatif) ialah nisbah jumlah ubat yang memasuki peredaran sistemik apabila digunakan dalam pelbagai bentuk dos atau ubat yang dihasilkan oleh syarikat yang berbeza. Jika ubat yang dibandingkan adalah serupa (bahan aktif, dos, bentuk dos), tetapi dihasilkan oleh pengilang yang berbeza, ia dipanggil generik, dan dalam kes ini, kajian bioekuivalennya adalah perlu. Dua ubat adalah bioequivalent jika ia memberikan bioavailabiliti ubat yang sama.
Pemalar kadar penyingkiran (k e) ialah peratusan penurunan kepekatan bahan dalam darah per unit masa (mencerminkan pecahan ubat yang dikeluarkan dari badan per unit masa). Penyingkiran terdiri daripada proses biotransformasi dan perkumuhan. Pemalar kadar penyingkiran mencirikan penyingkiran dalam rangka model ruang tunggal dengan sifat linear proses penyingkiran.
Separuh hayat (T 1/2) ialah masa yang diperlukan untuk mengurangkan kepekatan ubat dalam darah sebanyak 50% akibat penyingkiran. Dalam rangka model linear, T 1/2 dikira dengan formula:
G 1/2 = 0.693 / *.
Hampir dalam satu T 1/2, 50% JIC dikeluarkan dari badan, dalam dua tempoh - 75%, dalam 3 tempoh - kira-kira 90%, dsb.
Hubungan antara T 1/2 dan k e1 adalah penting untuk pemilihan rejimen dos dan terutamanya untuk menentukan selang antara dos.
Pembersihan (CI) - isipadu plasma atau darah yang dibersihkan sepenuhnya daripada J1C per unit masa. Penunjuk ini secara kuantitatif mencirikan penghapusan ubat dan dinyatakan dalam ml / min atau l / h. Dalam model linear, kelegaan dikira menggunakan formula:
Cl = V d -k el = D / AUC,
di mana C / ialah kelegaan, V d ialah isipadu taburan, K e1 ialah pemalar kadar penyingkiran, D ialah dos, AUC ialah kawasan di bawah lengkung kinetik.
Jumlah pelepasan adalah jumlah pembersihan buah pinggang dan hepatik (kerana organ-organ ini adalah laluan utama perkumuhan dadah). (Laluan penyingkiran atau metabolisme ekstrahepatik lain biasanya tidak dipertimbangkan semasa mengira jumlah pelepasan.)
Pelepasan hepatik mencirikan biotransformasi ubat dalam hati (pelepasan metabolik) dan perkumuhan dalam hempedu (pelepasan hempedu).
Pembersihan buah pinggang mencerminkan penyingkiran ubat dalam air kencing. Sebagai contoh, pelepasan buah pinggang cimetidine adalah kira-kira 600 ml / min, pelepasan metabolik ialah 200 ml / min, dan pelepasan hempedu ialah 10 ml / min, jadi jumlah pelepasan adalah 810 ml / min.
Faktor fisiologi utama yang menentukan pelepasan adalah keadaan berfungsi sistem fisiologi utama badan, jumlah darah yang masuk dan kadar aliran darah dalam organ. Pelepasan hepatik bergantung pada kadar aliran darah hepatik atau kapasiti fungsi enzim metabolisme. Sebagai contoh, pelepasan lidocaine, yang dimetabolismekan secara meluas oleh enzim hepatik, bergantung terutamanya pada kadar penghantarannya ke hati (iaitu, pada jumlah darah yang masuk dan kadar aliran darah), oleh itu, sebagai contoh, dalam jantung kongestif. kegagalan, ia dikurangkan. Pelepasan phenothiazines bergantung terutamanya pada aktiviti metabolisme enzim, oleh itu, apabila hepatosit rosak, pelepasan ubat kumpulan ini berkurangan dengan mendadak, akibatnya kepekatannya dalam darah meningkat dengan ketara.
Kepekatan keseimbangan (atau pegun) (C ss) ialah kepekatan yang dicapai dalam keadaan apabila dalam setiap selang antara pengambilan dos biasa, jumlah ubat yang diserap adalah sama dengan jumlah ubat yang disingkirkan [i.e. iaitu pada keadaan mantap, atau keadaan keseimbangan]. Iaitu, jika ubat diberikan pada dos tetap pada selang masa tetap, tempohnya kurang daripada masa penyingkiran, kepekatannya dalam darah meningkat dan kemudian turun naik dalam nilai purata antara nilai maksimum dan minimum.
Apabila C ss dicapai, kesan klinikal ubat-ubatan dimanifestasikan sepenuhnya. Semakin kurang T 1/2 LS, semakin cepat C dicapai dan semakin ketara turun naiknya. Sebagai contoh, T 1/2 novocainamide adalah 2-3 jam, dan apabila diberikan setiap 6 jam, C ssnya dicirikan oleh serakan nilai yang besar. Oleh itu, untuk mencegah dan mengurangkan turun naik dalam C ss dalam darah, bentuk dos dengan pelepasan berterusan bahan aktif menjadi lebih meluas.
Dalam amalan, C s sesuatu bahan boleh dikira daripada kepekatannya dalam darah selepas satu suntikan:
s _ 1, 44 F D- T u2 V d -t
di mana F ialah bioavailabiliti, D ialah dos, T 1/2 ialah separuh hayat, V d ialah isipadu pengedaran, t ialah selang masa antara dos.
Dalam amalan klinikal, parameter farmakokinetik digunakan, khususnya, untuk mengira dos ubat yang ditetapkan.
Isipadu pengedaran digunakan untuk mengira dos pemuatan yang diperlukan untuk mencapai kepekatan darah berkesan JIC yang diperlukan:
C, dengan D Haep ialah dos pemuatan, V D ialah isipadu pengedaran, C ialah kepekatan JIC dalam plasma darah.
Untuk mengira dos penyelenggaraan, iaitu dos yang diperlukan untuk mengekalkan kepekatan J1C yang diperlukan dalam darah, nilai pelepasan digunakan:
Di bawah ss, di mana D nod ialah dos penyelenggaraan, C ialah jumlah kelegaan, C m ialah kepekatan keseimbangan.
| Jadual 1-1. Kepentingan klinikal parameter farmakokinetik asas |
Kepentingan klinikal parameter farmakokinetik utama diberikan dalam jadual. 1-1.
Proses farmakokinetik utama termasuk penyerapan, metabolisme (biotransformasi), pengedaran dan perkumuhan JIC.
Penyerapan dadah
Penyedutan (penyerapan) - proses pengambilan ubat dari tapak suntikan ke dalam sistem peredaran darah dan / atau limfa. Penyerapan bergantung pada laluan pemberian, keterlarutan ubat dalam tisu di tapak suntikan dan aliran darah dalam tisu ini, bentuk dos dan sifat fizikokimia ubat.
Kadar perkembangan, keterukan dan tempoh kesan, dan dalam beberapa kes sifat tindakan dadah, bergantung pada laluan pentadbiran dadah. Peruntukkan laluan pentadbiran enteral [melalui saluran gastrousus (GIT)] dan parenteral (memintas GIT), penyerapan yang berbeza (dengan pentadbiran intravena dan intra-arteri ubat-ubatan serta-merta dan sepenuhnya memasuki aliran darah umum).
Penyerapan oral
Laluan pemberian ubat yang paling biasa dan boleh diakses adalah melalui mulut (oral).
Mekanisme sedutan
Dengan pentadbiran enteral, penyerapan direalisasikan melalui resapan pasif, pengangkutan aktif, penapisan melalui liang, dan pinositosis (Rajah 1-2). Apabila ubat diserap, salah satu mekanisme yang disenaraikan biasanya mendominasi, bergantung pada laluan pentadbiran dan sifat fizikokimia ubat. Jadi, dalam mulut, perut,
dalam kolon dan rektum, serta dari permukaan kulit, penyerapan berlaku terutamanya melalui resapan pasif dan, pada tahap yang lebih rendah, melalui penapisan.
Penyebaran pasif adalah mekanisme yang paling biasa untuk penyerapan dadah. Ia tidak memerlukan penggunaan tenaga, jumlah bahan yang diserap adalah berkadar terus dengan kecerunan kepekatan dan pekali pengedaran dalam media "air lipid". Ubat larut lemak diserap lebih cepat daripada ubat larut air; tiada persaingan untuk penyerapan antara dua JIC dengan komposisi kimia yang serupa. Apabila diserap, ubat mula-mula meresap ke dalam cecair pada permukaan membran sel, kemudian larut dalam lapisan lipidnya dan, akhirnya, menembusi ke dalam fasa akueus di bahagian dalam membran. Penyerapan ubat bergantung pada sifat fizikokimianya, terutamanya tahap pengionan dalam lumen saluran gastrousus. Elektrolit yang berada dalam keadaan tidak tercerai tertakluk kepada resapan. Keterlarutan dan tahap pengionan ubat ditentukan oleh pH kandungan perut dan usus. Dengan penurunan pH, asid lemah diserap dengan lebih baik (dalam medium berasid, ia berada dalam keadaan kurang terion), dan peningkatan pH memudahkan penyerapan bes lemah dan melambatkan penyerapan asid lemah. Secara teori, asid lebih baik diserap dalam perut (pada pH rendah kandungan gastrik, ia berada dalam keadaan kurang terion) berbanding dalam usus, namun, masa tinggalnya yang singkat di dalam perut dan kawasan permukaan penyerapan terhad berbanding dengan usus secara praktikal menghapuskan nilai pH. Perlu ditekankan bahawa ubat melalui penyebaran pasif diserap dengan baik bukan sahaja dalam usus kecil, tetapi juga dalam kolon dan rektum, yang berfungsi sebagai asas untuk pembangunan banyak JIC dengan pelepasan tertunda bahan aktif, serta pemberian ubat melalui laluan rektum.
Pengangkutan aktif membayangkan perbelanjaan tenaga untuk pergerakan ubat merentasi membran sel, selalunya terhadap kecerunan kepekatan. Mekanisme ini sangat spesifik dan ciri untuk penyerapan bahan semula jadi (contohnya, asid amino, gula dan beberapa vitamin), serta ubat-ubatan yang mempunyai persamaan struktur dengan mereka (contohnya, metildopa). Tahap penyerapan ubat bergantung pada dos ubat, kerana fenomena "tepu protein pembawa" adalah mungkin.
Penapisan melalui pori-pori. Sebelum ini, dipercayai bahawa hanya ubat dengan berat molekul kurang daripada 100 Da boleh diserap dengan cara ini, tetapi kajian terbaru menunjukkan kepentingannya yang lebih besar.
Pinositosis adalah penyerapan, yang terdiri daripada penyerapan zarah bahan oleh membran sel. Mekanisme ini tidak begitu penting dalam penyerapan dadah.
Faktor yang mempengaruhi penyerapan
Penyerapan ubat bergantung pada sifat fizikokimia ubat dan bentuk dos, keadaan saluran gastrousus pesakit, interaksi ubat dengan kandungan perut dan usus, dan parameter farmakokinetik ubat.
Sifat fizikokimia ubat dan bentuk dos:
Tempoh perpecahan tablet atau kapsul;
Masa pembubaran dalam kandungan perut dan usus;
Kehadiran eksipien (bahan pengering) dalam tablet atau kapsul;
Kestabilan dalam saluran gastrousus;
Sifat fizikokimia ubat (keterlarutan lemak, hidrofilik, pK a).
Saluran gastrousus pesakit:
PH kandungan saluran gastrousus;
Kadar pengosongan gastrik;
Masa laluan dadah melalui usus kecil;
Kehadiran penyakit gastrousus;
Keamatan bekalan darah ke saluran gastrousus;
Aktiviti enzim.
Interaksi ubat dengan kandungan perut dan usus:
Interaksi dengan ubat lain;
Interaksi dengan makanan.
Ciri-ciri farmakokinetik ubat:
Metabolisme dinding usus;
Metabolisme di bawah pengaruh mikroflora usus.
Bentuk pelepasan dadah boleh menentukan keterlarutannya dan penyerapan selanjutnya. Kehadiran eksipien (agen pengering) yang sebelum ini dianggap lengai juga boleh mengubah penyerapan dadah. Sebagai contoh, bentonit - komponen beberapa bentuk berbutir asid para-aminosalicylic - boleh menyerap rifampisin dan menjejaskan penyerapannya apabila digunakan dalam kombinasi.
Kadar pengosongan gastrik menentukan kadar ubat memasuki usus kecil, di mana kebanyakan ubat diserap. Biasanya ubat yang melambatkan pengosongan gastrik, membantu mengurangkan kadar penyerapan kebanyakan ubat. Walau bagaimanapun, penyerapan sesetengah ubat, contohnya, kurang larut atau tidak sekata, boleh meningkat apabila pengosongan gastrik atau peristalsis usus kecil menjadi perlahan.
Kemerosotan penyerapan sesetengah ubat mungkin disebabkan oleh sindrom penyerapan yang tidak mencukupi (malabsorpsi), disebabkan oleh penyerapan terjejas melalui membran mukus usus kecil satu atau lebih nutrien, diikuti oleh proses metabolik yang terjejas. Terdapat sindrom malabsorpsi primer (keturunan) dan sekunder (diperolehi). Kesan patologi saluran gastrousus pada penyerapan JIC ditunjukkan dalam jadual. 1-2.
Jadual 1-2. Pengaruh penyakit dan keadaan patologi saluran gastrousus terhadap penyerapan ubat
|
Penyerapan ubat boleh dipengaruhi oleh ubat lain, serta makanan (lihat bab "Interaksi dadah").
Kesan ubat terhadap penyerapan nutrien (nutrien)
Banyak ubat boleh menjejaskan penyerapan nutrien (protein, lemak, karbohidrat, vitamin, unsur mikro, dll.), dan, dengan penggunaan yang berpanjangan, membawa kepada kekurangannya (Jadual 1-3).
Sesetengah ubat (contohnya, biguanides, acarbose) mengurangkan penyerapan karbohidrat. Biguanida juga meningkatkan penggunaan glukosa dalam tisu periferal, menghalang glukoneogenesis dalam hati dan mengurangkan peningkatan kandungan insulin dalam diabetes mellitus jenis II dan pesakit obes. Acarbose menghalang α-glukosidase usus dan mengurangkan degradasi enzimatik di.
Jadual 1-3. Kesan ubat terhadap penyerapan nutrien (nutrien)
|
oligo- dan polisakarida kepada monosakarida, dengan itu mengurangkan penyerapan glukosa daripada usus dan hiperglikemia petang. Acarbose mengurangkan penyerapan kebanyakan karbohidrat, seperti kanji, maltosa, sukrosa, manakala ubat itu sendiri tidak diserap.
Terdapat ubat-ubatan yang mengurangkan penyerapan lemak, contohnya, orlistat, perencat khusus lipase gastrousus. Ia membentuk ikatan kovalen dengan tapak serin aktif lipase gastrik dan pankreas. Enzim yang tidak aktif kehilangan keupayaannya untuk memecahkan lemak makanan dalam bentuk trigliserida (TG). TG yang tidak dibahagikan tidak diserap.
Sistem penyampaian ubat oral pelepasan terkawal
Sesetengah ubat dengan T 2 pendek (contohnya, procainamide) mesti diambil pada selang masa yang singkat untuk mengekalkan kepekatan yang stabil dalam darah. Dengan pemberian oral J1C lain (contohnya, indomethacin, carbamazepine), bahan aktif dilepaskan dengan cepat dalam saluran gastrousus dan, oleh itu, kepekatan plasma yang tinggi dengan cepat dicapai, yang boleh menyebabkan tindak balas ubat yang tidak diingini. Penyelesaian utama kepada masalah ini ialah pembangunan bentuk dos dengan pelepasan berterusan bahan aktif.
Sistem ini berdasarkan membran separa telap yang mengelilingi teras aktif osmotik dadah. Satu lubang digerudi dalam setiap kapsul menggunakan teknologi laser. Selepas kapsul memasuki saluran gastrousus, air dari usus kecil melalui membran separa telap memasuki nukleus kapsul, melarutkan ubat di permukaannya. Oleh itu, tekanan osmotik yang stabil dicipta di dalam peranti, menolak penyelesaian ubat keluar melalui lubang. Kelajuan penghantaran dadah terutamanya dikawal oleh saiz pembukaan. Kadar pelepasan kekal malar sehingga kandungan kapsul dibubarkan sepenuhnya, dan kemudian, apabila kepekatan ubat dalam inti berkurangan, ia akan beransur-ansur berkurangan. Buat pertama kalinya, sistem ini mula digunakan secara meluas dalam bentuk dos indometasin yang berpanjangan, kemudian - (3-blockers.
Pelbagai sistem pelepasan dadah terkawal telah dibangunkan. Tujuan mereka adalah seperti berikut:
pengambilan jumlah optimum ubat ke dalam badan;
memastikan kawalan terapi ubat yang baik diterima oleh pesakit.
Sistem untuk pelepasan terkawal kontraseptif hormon (implan subkutan) telah dibangunkan, dari mana jumlah hormon yang diperlukan dikeluarkan pada kadar yang agak tetap selama beberapa tahun.
Penyedutan dari mulut dan hidung
Pemberian ubat bukal dan sublingual menggalakkan penyerapannya yang cepat, sementara tiada kesan "laluan pertama" (diperhatikan apabila sejumlah ubat diserap dari usus kecil). Kelemahan laluan pentadbiran ini termasuk rasa ubat yang tidak menyenangkan dan keperluan untuk menyimpannya di dalam mulut tanpa mengunyah atau menelan. Nitrat sublingual digunakan secara tradisional, tetapi ubat lain sering digunakan, contohnya, captopril, pentazocine. Dengan pentadbiran sublingual buprenorfin dan morfin, kesan analgesik berkembang lebih cepat berbanding dengan pemberian oral pada dos yang sama.
Keluk - pergantungan kepekatan ubat dalam plasma darah pada masa selepas pentadbiran dadah.
Kepekatan maksimum - mencirikan keberkesanan dan keselamatan ubat-ubatan, nilainya tidak boleh melampaui julat terapeutik.
Kinetik baris pertama - kadar penyingkiran dadah adalah berkadar dengan kepekatannya (semakin tinggi kepekatan, semakin cepat perkumuhan)
Kinetik baris kedua - kadar penyingkiran tidak bergantung pada kepekatan (NSAID dalam dos tinggi)
Kawalan kepekatan dadah diperlukan:
Apabila keberkesanan ubat sukar dinilai secara klinikal (pencegahan epilepsi)
Apabila sukar untuk menilai kesan klinikal dan tidak diingini ubat yang sama (digoxin yang ditetapkan untuk aritmia sendiri boleh menyebabkan aritmia)
Jika ubat mempunyai kesan sampingan yang berpotensi berbahaya
Sekiranya berlaku keracunan dan terlebih dos
Untuk gangguan metabolik atau penghapusan (CRF)
144 - 147. Senaraikan parameter farmakokinetik utama. Jumlah pelepasan: penentuan faktor yang mempengaruhi parameter, nilai untuk pengoptimuman farmakoterapi.
Jumlah pelepasan ialah isipadu plasma atau darah yang dibersihkan sepenuhnya daripada ubat setiap unit masa.
Isipadu pengedaran - isipadu hipotesis cecair organisma untuk pengedaran sekata bagi keseluruhan dos ubat yang ditadbir dalam kepekatan yang serupa dengan plasma darah. Sekiranya nilainya tinggi, maka ubat itu menembusi sebanyak mungkin ke dalam cecair dan tisu biologi. Berat molekul dadah, keterlarutannya dalam air, umur, jantina, kehamilan mempengaruhi jumlah pengedaran.
Separuh hayat ialah masa di mana kepekatan dadah dalam badan dikurangkan separuh.
Kepekatan keseimbangan ialah keadaan apabila kemasukan dadah ke dalam badan adalah sama dengan penyingkirannya. Ia mengambil masa kira-kira 5 separuh hayat penyingkiran untuk mencapainya.
Ketersediaan bio - menunjukkan bahagian (%) ubat yang mencapai peredaran sistemik.
Bioequivalence ialah tahap persamaan analog ubat (generik) dengan ubat asal.
Metabolisme fasa I ialah perubahan dalam struktur ubat melalui pengoksidaan, hidrolisis, dsb. Bertujuan untuk mencapai aktiviti dadah
Laluan pentadbiran dadah. Faktor-faktor yang mempengaruhi pilihan laluan pentadbiran. Contoh.
I. Pentadbiran enteral
Kelebihannya adalah kesederhanaan dan kemudahan. AB ditetapkan sebelum makan, kerana penyerapan kebanyakannya bergantung kepada makanan. NSAID selepas makan, kerana ia merengsakan lapisan perut. Kelemahannya ialah penyerapan banyak ubat bergantung kepada keadaan saluran gastrousus, beberapa ubat (insulin) dimusnahkan dalam perut, beberapa ubat (NSAID) mempunyai kesan negatif pada perut dan usus.
2. Sublingual
Tindakan dadah bermula dengan cepat. Kadar penyerapan tidak bergantung kepada pengambilan makanan. Contohnya nitrogliserin.
3. Rektum
Digunakan untuk ubat-ubatan dengan metabolisme yang tinggi. Tetapkan ubat yang merengsakan mukosa gastrik (NSAIDs).
II. Pentadbiran parenteral
1. Intravaskular (biasanya IV)
Menyediakan penciptaan cepat kepekatan tinggi. Dengan cara ini, anda boleh menetapkan ubat yang terurai dalam saluran gastrousus (insulin), merengsakan saluran gastrousus atau tidak diserap di dalamnya (aminoglikosida). Kelemahannya termasuk pelbagai kesukaran teknikal, risiko mendapat jangkitan di tapak suntikan.
2. Suntikan intramuskular
Penyerapan ke dalam darah mengambil masa 10-30 minit. Tiada kelebihan utama
3. Secara subkutan
Insulin atau heparin boleh diberikan.
4. Penyedutan
Ubat untuk rawatan paru-paru dan bronkus
5. Endotrakeal
Dalam amalan rawatan rapi.
Penyerapan dadah: definisi, mekanisme. Faktor yang mempengaruhi penyerapan semasa pentadbiran parenteral ubat. Contoh.
Penyerapan (absorption) - proses pengambilan ubat dari tapak suntikan ke dalam darah dan / atau sistem limfa. Dadah dapat mengatasi membran sel, tanpa melanggar integriti mereka, menggunakan beberapa mekanisme: penyebaran pasif, pengangkutan aktif, penapisan, pinositosis.
Untuk penyerapan ubat dalam badan, keterlarutan, struktur kimia dan berat molekul ubat adalah penting. Kelarutan dalam air meningkat dengan kehadiran kumpulan alkohol dalam ubat. Kadar penyerapan ubat selepas suntikan i/m juga bergantung kepada keamatan peredaran darah di tapak suntikan.
Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan dadah apabila diambil secara lisan. Contoh.
Motilitas gastrousus. PH kandungan perut.
Pengambilan makanan. Sebagai contoh, penyerapan penisilin selepas makan melambatkan, manakala penyerapan metoprolol, sebaliknya, dipercepatkan.
Borang dos. Penyelesaian, penggantungan, kapsul, tablet mudah diserap dengan lebih baik.
Pengedaran dadah dalam badan. Faktor yang mempengaruhi pengedaran. Contoh.
Keterlarutan lipid
Tahap pengikatan kepada protein plasma darah
Keamatan aliran darah serantau
Kehadiran halangan biologi (penghalang darah-enfalik, histohematologi, membran plasma, dinding kapilari)
Pengikatan dadah kepada protein darah. Faktor yang mempengaruhi pengikatan. Contoh.
Protein: albumin, lipoproetin, a-glikoprotein berasid, y-globulin.
Umur lanjut, pengambilan lemak tinggi, penyakit buah pinggang dan hati.
Metabolisme dadah. Tindak balas biotransformasi. Faktor yang mempengaruhi metabolisme. Contoh.
Peranan biologi proses ini adalah untuk mencipta substrat yang sesuai untuk kegunaan selanjutnya atau dalam mempercepatkan penyingkiran daripada badan.
Metabolisme fasa I - perubahan dalam struktur ubat melalui pengoksidaan, pengurangan atau hidrolisis, dsb. Bertujuan untuk mencapai aktiviti dadah
Metabolisme fasa II - pengikatan molekul ubat. Contohnya metilasi, asetilasi. Bertujuan untuk menghapuskan dadah.
Biotransformasi dipengaruhi oleh: umur, jantina, diet, penyakit bersamaan, faktor persekitaran. Organ yang paling penting untuk biotransformasi ialah hati dan usus.
Penghapusan prasistemik dadah. Contoh, implikasi untuk pengoptimuman farmakoterapi.
Ini adalah proses biotransformasi sebelum ubat memasuki peredaran sistemik. Jika, sebagai hasil metabolisme laluan pertama yang aktif, bahan dengan aktiviti farmakologi yang lebih rendah daripada ubat asal terbentuk, maka pentadbiran parenteral adalah lebih baik.
Contoh ubat dengan metabolisme laluan pertama yang tinggi ialah nitrogliserin, yang aktif apabila diambil secara sublingual dan intravena, tetapi apabila diambil secara lisan sepenuhnya kehilangan kesannya.
Perkumuhan dadah dari badan: laluan utama, mekanisme. Faktor yang mempengaruhi perkumuhan ubat oleh buah pinggang. Contoh, implikasi untuk pengoptimuman farmakoterapi.
Kebanyakan ubat dikeluarkan dari badan oleh buah pinggang, sedikit sebanyak oleh paru-paru melalui kelenjar peluh, kelenjar air liur, dengan susu ibu, dan hati.
Penghapusan ubat berlaku melalui: penapisan glomerular, penyerapan semula pasif dalam tubulus.
Kesan farmakologi ubat. Konsep pertalian. Agonis, antagonis, agonis reseptor separa, antagonis dengan aktiviti mereka sendiri. Dadah yang mempunyai kesan tidak spesifik, spesifik, selektif. Contoh.
1. Kesan fisiologi - perubahan tekanan darah, kadar denyutan jantung.
2. Biokimia - peningkatan tahap enzim dalam darah
Afiniti - kekuatan pengikatan bahan kepada reseptor.
Aktiviti dalaman ialah keupayaan bahan, selepas interaksinya dengan reseptor, untuk menyebabkan tindak balas fisiologi atau biokimia yang sepadan dengan kepentingan fungsian reseptor ini.
Agonis adalah bahan dengan kedua-dua pertalian dan aktiviti intrinsik. Dadah dengan aktiviti intrinsik yang ketara adalah agonis penuh, dan ubat yang mempunyai aktiviti yang kurang ketara adalah separa.
Antagonis ialah bahan yang mempunyai pertalian dan tidak mempunyai aktiviti dalaman.
Penyediaan dadah tidak spesifik tindakan itu menyebabkan pelbagai kesan farmakologi. Kumpulan ini termasuk, sebagai contoh, vitamin, glukosa, asid amino. Mereka mempunyai petunjuk yang luas untuk digunakan.
Jika ubat bertindak sebagai agonis atau antagonis pada reseptor sistem tertentu, maka tindakannya dipanggil khusus.
Selektif ditunjukkan sekiranya ubat mengubah aktiviti salah satu komponen sistem. Sebagai contoh, propranolol menyekat semua reseptor B-adrenergik, manakala atenolol hanya menyekat B1.
157. Kepekatan terapeutik minimum, julat terapeutik, keluasan terapeutik, purata kepekatan terapeutik, indeks terapeutik ubat: definisi, nilai untuk mengoptimumkan farmakoterapi.
Kepekatan terapeutik minimum ialah kepekatan ubat dalam darah menyebabkan kesan yang sama dengan 50% daripada maksimum.
Julat terapeutik - julat kepekatan dari terapeutik minimum hingga menyebabkan tanda-tanda pertama kesan sampingan.
Latitud terapeutik - nisbah had atas julat terapeutik kepada yang lebih rendah
Purata kepekatan terapeutik ialah kepekatan pertengahan dalam julat terapeutik.
Indeks terapeutik ialah penunjuk yang mencerminkan nisbah purata dos maut kepada purata dos terapeutik.
Butiran
farmakologi am. Farmakokinetik
Farmakokinetik- bahagian farmakologi yang dikhaskan untuk mengkaji undang-undang kinetik pengedaran bahan perubatan. Mengkaji pembebasan bahan ubatan, penyerapan, pengedaran, pemendapan, transformasi dan perkumuhan bahan ubatan.
Laluan pentadbiran dadah
Kadar perkembangan kesan, keterukan dan tempohnya bergantung pada laluan pentadbiran. Dalam sesetengah kes, laluan pentadbiran menentukan sifat tindakan bahan.
Bezakan:
1) laluan enteral pentadbiran (melalui saluran penghadaman)
Dengan laluan pentadbiran ini, bahan diserap dengan baik, terutamanya melalui resapan pasif melalui membran. Oleh itu, sebatian non-polar lipofilik diserap dengan baik dan sebatian polar hidrofilik kurang diserap.
Di bawah lidah (sublingual)
Penyerapan berlaku sangat cepat, bahan memasuki aliran darah, memintas hati. Walau bagaimanapun, permukaan penyerapan adalah kecil, dan dengan cara ini hanya bahan yang sangat aktif yang diberikan dalam dos yang kecil boleh diberikan.
Contoh: tablet nitrogliserin yang mengandungi 0.0005 g nitrogliserin. Kesan berlaku dalam 1-2 minit.
Melalui mulut (per os)
Bahan ubat hanya ditelan. Penyerapan berlaku sebahagiannya dari perut, tetapi kebanyakannya dari usus kecil (ini difasilitasi oleh permukaan penyerapan yang ketara pada usus dan bekalan darahnya yang sengit). Mekanisme utama penyerapan usus ialah resapan pasif. Penyerapan dari usus kecil agak perlahan. Ia bergantung kepada motilitas usus, pH persekitaran, kuantiti dan kualiti kandungan usus.
Dari usus kecil, bahan melalui vena portal hati memasuki hati dan hanya kemudian ke dalam aliran darah umum.
Penyerapan bahan juga dikawal oleh pengangkut membran khas - P-glikoprotein. Ia menggalakkan penyingkiran bahan ke dalam lumen usus dan menghalang penyerapannya. Terdapat perencat bahan ini yang diketahui - cyclosporin A, quinidine, verapamil, itraknazol, dll.
Perlu diingat bahawa adalah tidak praktikal untuk menetapkan beberapa bahan ubat melalui mulut, kerana ia dimusnahkan dalam saluran gastrousus di bawah tindakan jus gastrik dan enzim. Dalam kes ini (atau jika ubat mempunyai kesan merengsa pada mukosa gastrik), ia ditetapkan dalam kapsul atau pil, yang hanya larut dalam usus kecil.
Secara rektum (setiap rektum)
Sebahagian besar bahan (kira-kira 50%) memasuki aliran darah, memintas hati. Di samping itu, dengan laluan pentadbiran ini, bahan tidak terjejas oleh enzim saluran gastrousus. Penyerapan berlaku secara resapan mudah. Secara rektal, bahan ditetapkan dalam bentuk suppositori atau enema.
Bahan ubat dengan struktur protein, lemak dan polisakarida tidak diserap dalam usus besar.
Laluan pentadbiran yang serupa juga digunakan untuk pendedahan tempatan.
2) laluan pentadbiran parenteral
Pengenalan bahan memintas saluran pencernaan.
Subkutan
Bahan boleh diserap melalui resapan pasif dan penapisan melalui ruang antara sel. Dengan cara ini, kedua-dua bahan lipofilik non-polar dan hidrofilik polar boleh disuntik di bawah kulit.
Biasanya, penyelesaian bahan ubat disuntik secara subkutan. Kadang-kadang - penyelesaian minyak atau penggantungan.
Intramuskular
Bahan diserap dengan cara yang sama seperti pentadbiran subkutan, tetapi lebih cepat, kerana vaskularisasi otot rangka lebih ketara berbanding lemak subkutan.
Penyelesaian hipertonik, bahan yang menjengkelkan tidak boleh disuntik ke dalam otot.
Pada masa yang sama, penyelesaian minyak, penggantungan disuntik ke dalam otot untuk mencipta depot ubat, di mana ubat itu boleh diserap ke dalam darah untuk masa yang lama.
secara intravena
Dadah segera memasuki aliran darah, jadi tindakannya berkembang sangat cepat - dalam 1-2 minit. Untuk tidak menghasilkan kepekatan bahan yang terlalu tinggi dalam darah, ia biasanya dicairkan dalam 10-20 ml larutan natrium klorida isotonik dan disuntik perlahan-lahan selama beberapa minit.
Jangan menyuntik larutan minyak atau suspensi ke dalam vena kerana bahaya penyumbatan vaskular!
Intra-arteri
Membolehkan anda mencipta kepekatan tinggi bahan di kawasan yang dibekalkan dengan darah oleh arteri ini. Ubat antikanser kadangkala diberikan dengan cara ini. Untuk mengurangkan kesan toksik umum, aliran keluar darah boleh dihalang secara buatan dengan menggunakan tourniquet.
Intrasternal
Biasanya digunakan apabila pentadbiran intravena secara teknikalnya mustahil. Ubat disuntik ke dalam bahan span sternum. Kaedah ini digunakan untuk kanak-kanak dan orang tua.
Intraperitoneal
Ia jarang digunakan, sebagai peraturan, dalam operasi. Tindakan itu berlaku dengan cepat, kerana kebanyakan ubat diserap dengan baik melalui kepingan peritoneum.
Penyedutan
Pemberian ubat melalui penyedutan. Ini adalah bagaimana bahan gas, wap cecair meruap, aerosol diperkenalkan.
Paru-paru dibekalkan dengan baik dengan darah, jadi penyerapan sangat cepat.
Transdermal
Jika perlu, bahan-bahan perubatan yang sangat lipofilik bertindak lama yang mudah meresap melalui kulit yang utuh.
Intranasal
Untuk pengenalan ke dalam rongga hidung dalam bentuk titisan atau semburan berdasarkan tindakan tempatan atau resorptif.
Penembusan bahan ubat melalui membran. Bahan non-polar lipofilik. Bahan kutub hidrofilik.
Kaedah utama penembusan ialah resapan pasif, pengangkutan aktif, resapan terfasilitasi, pinositosis.
Membran plasma terdiri terutamanya daripada lipid, yang bermaksud bahawa hanya bahan non-polar lipofilik boleh menembusi melalui resapan pasif melalui membran. Sebaliknya, bahan kutub hidrofilik (HPV) secara praktikal tidak menembusi membran dengan cara ini.
Banyak ubat adalah elektrolit lemah. Dalam larutan, beberapa bahan ini berada dalam bentuk tidak terion, i.e. dalam bukan kutub, dan beberapa - dalam bentuk ion yang membawa cas elektrik.
Melalui resapan pasif, bahagian tidak terion dari elektrolit lemah menembusi melalui membran
Untuk menilai pengionan, gunakan nilai pK a - logaritma negatif pemalar pengionan. Secara berangka, pK a adalah sama dengan pH di mana separuh daripada molekul sebatian diionkan.
Untuk menentukan tahap pengionan, gunakan formula Henderson-Hasselbach:
pH = pKa + - untuk bes
Pengionan asas berlaku melalui protonasi
Tahap pengionan ditentukan seperti berikut
pH = pK a + - untuk asid
Pengionan asid berlaku melalui protonasi.
HA = H + + A -
Untuk asid acetylsalicylic pKa = 3.5. Pada pH = 4.5:
Oleh itu, pada pH = 4.5, asid acetylsalicylic akan hampir tercerai sepenuhnya.
Mekanisme penyerapan bahan
Bahan ubatan boleh masuk ke dalam sel melalui:
Penyebaran pasif
Membran mengandungi aquaporin, di mana air memasuki sel dan boleh melalui resapan pasif sepanjang kecerunan kepekatan bahan hidrofilik polar dengan saiz molekul yang sangat kecil terlarut dalam air (akuaporin ini sangat sempit). Walau bagaimanapun, jenis pengambilan ubat dalam sel ini sangat jarang berlaku, kerana kebanyakan molekul ubat lebih besar daripada diameter akuaporin.
Bahan non-polar lipofilik juga menembusi melalui resapan mudah.
Pengangkutan aktif
Pengangkutan ubat polar hidrofilik merentasi membran melawan kecerunan kepekatan menggunakan pembawa khas. Pengangkutan sedemikian adalah terpilih, boleh tepu dan intensif tenaga.
Dadah, yang mempunyai pertalian untuk protein pengangkutan, mengikat tapak pengikatan pembawa ini pada satu sisi membran, maka perubahan konformasi dalam pembawa berlaku, dan akhirnya bahan dilepaskan dari sisi membran yang lain.
Penyebaran yang dipermudahkan
Pengangkutan bahan kutub hidrofilik melalui membran oleh sistem pengangkutan khas sepanjang kecerunan kepekatan, tanpa penggunaan tenaga.
Pinositosis
Invaginasi membran sel yang mengelilingi molekul bahan dan membentuk vesikel yang melalui sitoplasma sel dan melepaskan bahan dari sisi lain sel.
Penapisan
Melalui pori-pori membran.
Juga penting penapisan bahan ubatan melalui ruang antara sel.
Penapisan HPV melalui ruang antara sel adalah penting untuk penyerapan, pengedaran dan perkumuhan dan bergantung kepada:
a) saiz ruang antara sel
b) saiz molekul bahan
1) melalui ruang antara sel endothelial dalam kapilari glomeruli buah pinggang, kebanyakan bahan perubatan dalam plasma darah mudah melalui penapisan jika ia tidak terikat dengan protein plasma.
2) dalam kapilari dan venula lemak subkutaneus, otot rangka, jurang antara sel endothelial adalah mencukupi untuk laluan kebanyakan bahan perubatan. Oleh itu, apabila disuntik di bawah kulit atau ke dalam otot, kedua-dua bahan lipofilik bukan kutub (oleh resapan pasif dalam fasa lipid) dan bahan kutub hidrofilik (melalui penapisan dan resapan pasif dalam fasa akueus melalui celah antara sel endothelial) adalah baik. diserap dan meresap ke dalam darah.
3) dengan kemasukan HPV ke dalam darah, bahan cepat meresap ke dalam kebanyakan tisu melalui celah antara endotheliocytes kapilari. Pengecualian adalah bahan yang terdapat sistem pengangkutan aktif (levadopa ubat antiparkinsonian) dan tisu yang dipisahkan daripada darah oleh halangan histohematogenous. Bahan kutub hidrofilik boleh menembusi halangan sedemikian hanya di beberapa tempat di mana halangan itu kurang dinyatakan (di kawasan postrema medulla oblongata, HPV menembusi ke zon pencetus pusat muntah).
Bahan non-polar lipofilik mudah menembusi sistem saraf pusat melalui penghalang darah-otak melalui resapan pasif.
4) Dalam epitelium saluran gastrousus, ruang antara sel adalah kecil, jadi HPV agak kurang diserap di dalamnya. Jadi, bahan polar hidrofilik neostigmine ditetapkan di bawah kulit pada dos 0.0005 g, dan untuk mendapatkan kesan yang sama apabila diberikan secara lisan, dos 0.015 g diperlukan.
Bahan non-polar lipofilik mudah diserap dalam saluran gastrousus melalui resapan pasif.
Ketersediaan bio. Penghapusan pra-sistemik.
Disebabkan oleh fakta bahawa kesan sistemik bahan berkembang hanya apabila ia memasuki aliran darah, dari mana ia memasuki tisu, istilah "bioavailabiliti" telah dicadangkan.
Di dalam hati, banyak bahan mengalami biotransformasi. Sebahagian daripada bahan boleh dikumuhkan dalam usus dengan hempedu. Itulah sebabnya hanya sebahagian daripada bahan yang disuntik boleh memasuki saluran darah, selebihnya terdedah penyingkiran semasa laluan pertama melalui hati.
Penghapusan- biotransformasi + perkumuhan
Di samping itu, ubat mungkin tidak diserap sepenuhnya dalam usus, dimetabolismekan di dinding usus, dan sebahagiannya dikeluarkan daripadanya. Semua ini, bersama-sama dengan penyingkiran semasa laluan pertama melalui hati, dipanggil penghapusan prasistemik.
Ketersediaan bio- jumlah bahan tidak berubah yang telah memasuki aliran darah umum, sebagai peratusan jumlah yang disuntik.
Sebagai peraturan, buku rujukan menunjukkan nilai bioavailabiliti apabila ia diberikan secara lisan. Sebagai contoh, bioavailabiliti propranolol ialah 30%. Ini bermakna apabila diberikan secara lisan pada dos 0.01 (10 mg), hanya 0.003 (3 mg) propranolol yang tidak berubah memasuki aliran darah.
Untuk menentukan bioavailabiliti, ubat disuntik ke dalam vena (dengan laluan pentadbiran intravena, bioavailabiliti bahan adalah 100%). Pada selang masa tertentu, kepekatan bahan dalam plasma darah ditentukan, kemudian lengkung perubahan dalam kepekatan bahan dari masa ke masa diplotkan. Kemudian dos bahan yang sama diberikan secara lisan, kepekatan bahan dalam darah ditentukan dan lengkung juga dibina. Ukur kawasan di bawah lengkung - AUC. Ketersediaan bio - F - ditakrifkan sebagai nisbah AUC apabila diberikan secara lisan kepada AUC apabila diberikan secara intravena dan dinyatakan sebagai peratusan.
Bioequivalence
Dengan bioavailabiliti yang sama bagi dua bahan, kadar kemasukannya ke dalam aliran darah am boleh berbeza! Sehubungan itu, berbeza akan:
Masa untuk Kepekatan Puncak
Kepekatan maksimum dalam plasma darah
Besarnya kesan farmakologi
Itulah sebabnya konsep bioequivalence diperkenalkan.
Bioequivalence bermaksud bioavailabiliti yang serupa, tindakan puncak, sifat dan magnitud kesan farmakologi yang serupa.
Pengagihan bahan perubatan.
Apabila memasuki aliran darah, bahan lipofilik, sebagai peraturan, diedarkan di dalam badan secara relatif sama rata, dan bahan polar hidrofilik diagihkan secara tidak sekata.
Pengaruh ketara terhadap sifat pengedaran bahan disebabkan oleh halangan biologi yang berlaku dalam perjalanan mereka: dinding kapilari, sel dan membran plasma, halangan hemato-ensefalik dan plasenta (adalah penting untuk melihat bahagian "Penapisan melalui ruang antara sel. ").
Endothelium kapilari otak tidak mempunyai liang, hampir tidak ada pinositosis. Astroglia juga memainkan peranan, yang meningkatkan kuasa penghalang.
Penghalang darah-oftalmik
Menghalang penembusan bahan polar hidrofilik daripada darah ke dalam tisu mata.
Plasenta
Menghalang penembusan bahan polar hidrofilik dari badan ibu ke dalam janin.
Untuk mencirikan pengedaran ubat dalam sistem model farmakokinetik satu ruang (badan secara konvensional diwakili sebagai ruang tunggal yang dipenuhi dengan cecair. Apabila diberikan, ubat itu diagihkan dengan serta-merta dan sama rata) gunakan penunjuk sedemikian sebagai isipadu ketara pengedaran - V d
Jumlah pengedaran yang jelas mencerminkan anggaran isipadu cecair di mana bahan itu diagihkan.
Jika bagi bahan ubatan V d = 3 l (isipadu plasma darah), ini bermakna bahan tersebut berada dalam plasma darah, tidak meresap ke dalam sel darah dan tidak keluar dari aliran darah. Mungkin ini adalah bahan berat molekul tinggi (V d untuk heparin = 4 l).
V d = 15 L bermaksud bahan tersebut berada dalam plasma darah (3 L), dalam cecair antara sel (12 L) dan tidak menembusi ke dalam sel tisu. Ia mungkin bahan kutub hidrofilik.
V d = 400 - 600 - 1000 l bermakna bahan masih termendap dalam tisu periferi dan kepekatannya dalam darah adalah rendah. Sebagai contoh, untuk imipramine - antidepresan trisiklik - V d = 23 l / kg, iaitu kira-kira 1600 l. Ini bermakna kepekatan imipramine dalam darah adalah sangat rendah dan hemodialisis tidak berkesan sekiranya berlaku keracunan imipramine.
Escrow
Apabila ubat diedarkan dalam badan, bahagian boleh disimpan (disimpan) dalam pelbagai tisu. Dari depot, bahan tersebut dilepaskan ke dalam aliran darah dan mempunyai kesan farmakologi.
1) Bahan lipofilik boleh disimpan dalam tisu adipos. Ejen anestesia natrium thiopental menyebabkan anestesia selama 15-20 minit, kerana 90% natrium thiopental didepositkan dalam tisu adiposa. Selepas pemberhentian anestesia, tidur selepas anestetik berlaku selama 2-3 jam kerana pembebasan natrium thiopental.
2) Tetrasiklin disimpan dalam tisu tulang untuk masa yang lama. Oleh itu, ia tidak ditetapkan untuk kanak-kanak di bawah umur 8 tahun, kerana ia boleh mengganggu perkembangan tulang.
3) Pemendapan yang berkaitan dengan plasma darah. Dalam kombinasi dengan protein plasma, bahan tidak menunjukkan aktiviti farmakologi.
Biotransformasi
Hanya sebatian terion yang sangat hidrofilik, cara untuk anestesia penyedutan, dikeluarkan tidak berubah.
Biotransformasi kebanyakan bahan berlaku di hati, di mana kepekatan bahan yang tinggi biasanya dicipta. Di samping itu, biotransformasi boleh berlaku dalam paru-paru, buah pinggang, dinding usus, kulit, dll.
Membezakan dua jenis utama biotransformasi:
1) transformasi metabolik
Transformasi bahan melalui pengoksidaan, pengurangan dan hidrolisis. Pengoksidaan berlaku terutamanya disebabkan oleh oksidase mikrosomal bercampur dengan penyertaan NADPH, oksigen dan sitokrom P-450. Pemulihan berlaku di bawah pengaruh sistem nitro- dan azo-reduktase, dsb. Biasanya, ester, karboksilesterase, amidase, fosfatase, dll. dihidrolisiskan.
Metabolit, sebagai peraturan, kurang aktif daripada bahan permulaan, tetapi kadang-kadang lebih aktif daripada mereka. Sebagai contoh: enalapril dimetabolismekan kepada enaprilat, yang mempunyai kesan hipotensi yang ketara. Walau bagaimanapun, ia kurang diserap dalam saluran gastrousus, jadi mereka cuba menyuntiknya ke dalam / masuk.
Metabolit boleh menjadi lebih toksik daripada bahan permulaan. Metabolit parasetamol - N-acetyl-para-benzoquinone imine dalam dos berlebihan menyebabkan nekrosis hati.
2) konjugasi
Proses biosintetik, disertai dengan penambahan beberapa kumpulan kimia atau molekul sebatian endogen kepada ubat atau metabolitnya.
Proses sama ada berjalan satu demi satu, atau ia pergi secara berasingan!
Membezakan juga:
-biotransformasi khusus
Enzim yang berasingan bertindak pada satu atau lebih sebatian, sambil mempamerkan aktiviti substrat yang tinggi. Contoh: Metil alkohol dioksidakan oleh alkohol dehidrogenase untuk membentuk formaldehid dan asid formik. Etil alkohol juga dioksidakan oleh aclogol dehidrogenase, tetapi pertalian etanol untuk enzim adalah lebih tinggi daripada metanol. Oleh itu, etanol boleh melambatkan biotransformasi metanol dan mengurangkan ketoksikannya.
-biotransformasi tidak spesifik
Di bawah pengaruh enzim hati mikrosomal (terutamanya oksidase fungsi campuran), disetempat di kawasan permukaan licin retikulum endoplasma sel hati.
Hasil daripada biotransformasi, bahan tidak bercas lipofilik biasanya ditukar kepada bahan bercas hidrofilik, oleh itu ia mudah dikeluarkan dari badan.
Perkumuhan (perkumuhan)
Bahan perubatan, metabolit dan konjugat terutamanya dikumuhkan dalam air kencing dan hempedu.
-dengan air kencing
Dalam buah pinggang, sebatian berat molekul rendah yang dilarutkan dalam plasma (tidak terikat kepada protein) ditapis melalui membran kapilari glomeruli dan kapsul.
Rembesan aktif bahan dalam tubul proksimal dengan penyertaan sistem pengangkutan juga memainkan peranan aktif. Dengan cara ini, asid organik, salisilat, penisilin dilepaskan.
Bahan boleh melambatkan penghapusan satu sama lain.
Bahan tidak bercas lipofilik diserap semula melalui resapan pasif. Polar hidrofilik tidak diserap semula dan dikumuhkan dalam air kencing.
PH sangat penting. Untuk penghapusan dipercepatkan sebatian berasid, tindak balas air kencing harus diubah ke bahagian alkali, dan untuk penyingkiran bes - ke bahagian berasid.
- dengan hempedu
Beginilah cara tetrasiklin, penisilin, kolkisin, dll. dikumuhkan. Ubat-ubatan ini dikumuhkan dengan ketara dalam hempedu, kemudian sebahagiannya dikumuhkan dalam najis, atau diserap semula ( usus-peredaran semula hepatik).
- dengan rahsia kelenjar yang berbeza
Perhatian khusus harus diberikan kepada fakta bahawa semasa penyusuan, kelenjar susu merembeskan banyak bahan yang diterima oleh ibu yang menyusu.
Penghapusan
Biotransformasi + perkumuhan
Beberapa parameter digunakan untuk mencirikan proses secara kuantitatif: pemalar kadar penyingkiran (K elim), separuh hayat penyingkiran (t 1/2), jumlah pelepasan (Cl T).
Pemalar kadar penyingkiran - K elim- mencerminkan kadar penyingkiran bahan daripada badan.
Separuh hayat - t 1/2- mencerminkan masa yang diperlukan untuk mengurangkan kepekatan bahan dalam plasma sebanyak 50%
Contoh: bahan A disuntik ke dalam vena pada dos 10 mg. Pemalar kadar penghapusan = 0.1 / h Selepas satu jam, 9 mg akan kekal dalam plasma, dan selepas dua jam - 8.1 mg.
Kelegaan - Cl T- jumlah plasma darah yang disucikan daripada bahan per unit masa.
Bezakan antara renal, hepatic dan total clearance.
Dengan kepekatan berterusan bahan dalam plasma darah, pelepasan buah pinggang - Cl r ditentukan seperti berikut:
Cl = (V u x C u) / C p [ml / min]
Di mana C u dan C p ialah kepekatan bahan dalam air kencing dan plasma darah, masing-masing.
V u - kadar aliran air kencing.
Jumlah pelepasan tanah Cl T ditentukan oleh formula: Cl T = V d x K el
Jumlah kelegaan menunjukkan berapa banyak isipadu pengedaran dibebaskan daripada bahan per unit masa.
MOXIFLOXACIN
FARMAKOKINETIK
Sifat farmakokinetik moxifloxacin telah dikaji secara terperinci dan diterangkan dalam beberapa penerbitan oleh Stass H.H. dengan pengarang bersama (1996-2001). Farmakokinetik moxifloxacin dibincangkan dalam beberapa ulasan.
sedutan. Kepekatan dalam darah
Moxifloxacin diserap dengan baik dari saluran gastrousus. Selepas mengambil ubat secara lisan pada dos 400 mg, kepekatan plasma maksimum (1.6 - 3.8 mg / l, secara purata 2.5 mg / l) dicapai selepas 0.5 - 6 jam (secara purata selepas 2 jam). Selepas pentadbiran lisan, 86% daripada dos yang diambil diserap. Kinetik kepekatan plasma moxifloxacin selepas pemberian oral ditunjukkan dalam Rajah. 9, dan parameter farmakokinetik adalah dalam jadual. 29.
nasi. 9.
Kepekatan plasma moxifloxacin dalam subjek yang sihat selepas satu pentadbiran oral (V) atau infusi intravena () 400 mg
Selepas satu dos moxifloxacin pada dos 50, 100, 200, 400, 600 atau 800 mg, kepekatan plasma maksimum dan AUC meningkat mengikut perkadaran dengan dos yang diambil dan ditentukan selepas 0.75-3 jam, tanpa mengira dos; parameter farmakokinetik lain moxifloxacin (T) / 2, jumlah dan pembersihan buah pinggang, jumlah pengedaran) tidak bergantung pada dos (Jadual 30). Farmakokinetik moxifloxacin adalah linear selepas dos tunggal 50 hingga 800 mg.
Ketersediaan bio mutlak moxifloxacin selepas pentadbiran oral hampir lengkap (86-89%) dan tidak bergantung kepada dos: apabila mengambil 100 mg ia adalah 92%, apabila mengambil 400 mg - 86%.
Jadual 29.
Parameter farmakokinetik moxifloxacin (cara geometri) dalam 12 orang muda yang sihat selepas pentadbiran oral tunggal atau infusi intravena 1 jam 400 mg / 57, dalam pengubahsuaian]
Lagenda:
C max - kepekatan plasma maksimum;
T max ialah masa untuk mencapai kepekatan plasma maksimum;
T 1/2 - masa untuk penurunan 2 kali ganda dalam kepekatan plasma;
MRT ialah purata masa pengekalan;
AUC ialah kawasan di bawah lengkung farmakokinetik.
Jadual 30.
Parameter farmakokinetik moxifloxacin selepas pentadbiran oral atau intravena tunggal
Kaedah permohonan, anggur (mg) | С maks, mg / l | T maks, h | T l / 2, h | AUC, mg x h / l | OK, ml / min / kg | PC, ml / min / kg | ATAU, l / kg |
||
Pengingesan |
|||||||||
Pentadbiran intravena |
|||||||||
Lagenda:
C max - kepekatan maksimum dalam darah;
T max - masa untuk mencapai C max;
T 1/2 - tempoh separuh penyingkiran;
MRT - masa pengekalan;
OK - jumlah pelepasan tanah;
PC - pembersihan buah pinggang;
VM - perkumuhan dalam air kencing;
ATAU ialah isipadu pengedaran.
* Pada akhir infusi intravena.
Makan sarapan pagi berkalori tinggi dengan kandungan lemak tinggi memperlahankan penyerapan moxifloxacin (Rajah 10): C max berkurangan kira-kira 16% (daripada 1.22 kepada 1.04 mg / l), dan T max - memanjang (dari 1.4 -1). , 5 hingga 3.5 - 3.6 h), tetapi nilai bioavailabiliti tidak berubah. Yogurt mempunyai sedikit kesan ke atas penyerapan moxifloxacin: bioavailabiliti relatif (penyerapan selepas mengambil yogurt berbanding penyerapan pada perut kosong) apabila menilai indeks AUC ialah 85%, dan apabila membandingkan indeks C max - 85%; T max apabila mengambil yogurt memanjangkan dari 0.88 hingga 2.75 jam.
nasi. 10.
Kesan makanan berkalori tinggi, tinggi lemak pada penyerapan moxifloxacin 163]
Selepas penggunaan berulang moxifloxacin, kepekatan plasma keadaan mantap dicipta dalam masa 2-3 hari.
Selepas beberapa hari (5-10 hari) penggunaan moxifloxacin dalam dos yang berbeza, tiada pengumpulan ubat dalam darah diperhatikan. Selepas 5-10 hari penggunaan moxifloxacin pada dos 400 dan 600 mg 1 kali sehari, terdapat kecenderungan peningkatan C max atau AUC. Selepas penggunaan berulang moxifloxacin 400 mg sekali sehari, AUC meningkat dalam beberapa kes sebanyak 31%, dan selepas 600 mg sekali sehari - sebanyak 20%; apabila digunakan pada 100 atau 200 mg 2 kali sehari, penunjuk AUC tidak berubah dengan ketara. Data-data ini menunjukkan ketiadaan pengumpulan ubat yang ketara secara klinikal dalam plasma di bawah pelbagai cara pemberian ubat secara lisan (Jadual 31).
Selepas infusi intravena tunggal 30 minit moxifloxacin pada dos 100, 200, dan 400 mg, kepekatan plasma dicipta mengikut perkadaran dengan dos yang diberikan. Kepekatan ubat plasma menurun secara linear tanpa mengira dos. Kinetik kepekatan plasma moxifloxacin diterangkan dengan baik oleh model tiga ruang: penurunan awal yang cepat dalam kepekatan (T 1/2 dalam fasa alfa kira-kira 10-15 min) diikuti dengan penurunan dua fasa dalam kepekatan (T 1/2 dalam fasa beta kira-kira 4-5 jam, fasa gamma - kira-kira 20 jam). Kebanyakan parameter farmakokinetik moxifloxacin (T 1/2, volum pengedaran, jumlah dan pembersihan buah pinggang, dan beberapa yang lain) tidak bergantung pada dos yang diberikan.
Jadual 31.
Parameter farmakokinetik moxifloxacin pada orang yang sihat selepas pentadbiran lisan berulang ubat dalam dos yang berbeza
|
Rejimen dos, mg |
Masa penyelidikan |
С maks, mg / l |
T maks, h |
C min, mg / l |
AUC, mg x h / l |
Pembersihan buah pinggang, l / j |
|
100 (2 kali sehari) |
dos pertama |
|||||
|
200 (2 kali sehari) |
dos pertama |
|||||
|
400 (sekali sehari) |
dos pertama |
|||||
|
400 (sekali sehari) |
dos pertama |
|||||
|
400 (sekali sehari) |
dos pertama |
|||||
|
600 (sekali sehari) |
dos pertama |
Lagenda: Lihat jadual. 29;
Dengan min - kepekatan minimum yang boleh dikesan dalam darah.
Selepas pentadbiran intravena 400 mg, Cmax moxifloxacin dalam darah orang yang sihat purata 4.48 mg / l, AUC - 34 mg / l, jumlah pengedaran pegun - 1.9 l / kg, T 1/2 - 11.9 h, jumlah pelepasan tanah 11.8 l / j. Selepas pentadbiran intravena, kepekatan plasma maksimum moxifloxacin adalah lebih tinggi (sebanyak 31%) daripada selepas pentadbiran oral, dan nilai AUC untuk kedua-dua cara pentadbiran adalah sama.
Pengagihan
Moxifloxacin mengikat protein serum (terutamanya albumin) sebanyak 39%, manakala jumlah pengikatan tidak bergantung kepada kepekatan ubat dalam plasma dalam julat 0.07 - 3.3 mg / l (Jadual 32); Oleh itu, pecahan bebas (tidak terikat oleh protein) adalah kira-kira 60%.
Penurunan pesat dalam kepekatan plasma moxifloxacin selepas berakhirnya infusi intravena menunjukkan pengedarannya yang cepat dalam badan. Penunjuk yang tinggi bagi jumlah pengedaran dadah (lihat Jadual 29, 30) menunjukkan penembusan yang baik ke dalam organ, tisu dan sel.
Moxifloxacin selepas pentadbiran oral atau intravena tunggal 400 mg dengan cepat menembusi cecair interstisial: selepas pentadbiran intravena, C max dalam cecair interstisial dalam tisu subkutaneus ialah 0.47 mg / l, dalam tisu otot - 0.62 mg / l; nilai T 1/2 dalam cecair interstisial dan dalam plasma adalah sama dan adalah lebih kurang 14 jam Selepas 24 jam, kepekatan ubat dalam cecair interstisial adalah lebih kurang 2 kali lebih tinggi daripada plasma.
Jadual 32.
Pengikatan (%) moxifloxacin dan metabolitnya oleh protein plasma manusia
* Dua definisi diberikan.
Moxifloxacin cepat meresap ke dalam cecair radang lepuh kulit yang diperolehi dengan menggunakan tampalan cantharidin pada kulit. Selepas pemberian oral 400 mg ubat, kepekatan maksimum dalam cecair lepuh (2.8 mg / l) lebih rendah daripada plasma (4.9 mg / l) dan dicapai kemudian (T max, 3.1 dan 1 h, masing-masing); T 1/2 dalam cecair lepuh adalah lebih tinggi sedikit (10 jam) daripada plasma (8.3 jam), dan AUC adalah kurang (masing-masing 32.5 dan 39 mg-h / l). Kira-kira kecenderungan yang sama diperhatikan dengan pentadbiran intravena dadah. Kadar penembusan moxifloxacin ke dalam cecair keradangan selepas pentadbiran oral adalah 83.5%, dan selepas pentadbiran intravena - 93.7%.
Selepas pentadbiran intravena 400 mg moxifloxacin C max dalam air liur purata 4.95 mg / l, dan dalam plasma - 4.19 mg / l. Dengan peningkatan dalam dos moxifloxacin, kepekatannya dalam air liur meningkat. Parameter farmakokinetik ubat dalam air liur secara amnya hampir dengan parameter yang ditetapkan untuk plasma - selepas pentadbiran intravena pada dos 100, 200, dan 400 mg, C max ialah 1.09, masing-masing; 2.88 dan 6.3 mg / l, AUC - 6.6; 15.8 dan 40.9 mg-h / l, T 1/2 - 16.9; 12.3 dan 12.6 jam, MRT 17.4; 14.6 dan 14.5 h, isipadu pegun pengedaran - 3.1; 2.0 dan 1.6 l / kg, jumlah pelepasan tanah -254, 210 dan 163 ml / min.
Dalam 18 pesakit yang menjalani bronkoskopi diagnostik, kepekatan plasma moxifloxacin 3, 12 dan 24 jam selepas dos tunggal 400 mg adalah 3.28, masing-masing; 1.27 dan 0.5 mg / l, dalam membran mukus bronkus - 5.5; 2.2 dan 1 mg / kg, dalam cecair lapisan epitelium - 24.4; 8.4 dan 3.5 mg / l. Kepekatan moxifloxacin dalam mukosa bronkial (5.5 mg / kg selepas mengambil 400 mg) adalah sama seperti selepas mengambil 600 mg grepafloxacin (5.3 mg / kg), melebihi kepekatan trovafloxacin (1.5 mg / kg selepas mengambil 200 mg). , sparfloxacin (1.3 mg / kg selepas mengambil 400 mg) dan lebih rendah sedikit daripada levofloxacin (8.3 mg / kg) selepas mengambil 500 mg.
Jadual 33.
Kepekatan moxifloxacin (mg / L, mg / kg) dalam pelbagai tisu manusia selepas pentadbiran oral tunggal 400 mg
* - data 10 jam selepas permohonan;
** - kepekatan ubat tidak terikat;
*** - kepekatan selepas 3 - 36 jam.
Data ringkasan mengenai kandungan moxifloxacin dalam pelbagai cecair dan tisu manusia dibentangkan dalam jadual. 33.
Penembusan ke dalam sel makroorganisma
Moxifloxacin menembusi dengan baik dan terkandung dalam kuantiti yang banyak dalam sel-sel makroorganisma. Dalam eksperimen dengan neutrofil polimorfonuklear manusia, telah ditunjukkan bahawa moxifloxacin cepat meresap ke dalam sel, menghasilkan kepekatan hampir 10 kali lebih tinggi daripada persekitaran ekstraselular (Rajah 11). Penembusan fluoroquinolone ke dalam neutrofil dipengaruhi oleh suhu dan pH medium inkubasi, kehadiran perencat metabolik (natrium fluorida, natrium sianida, karbonil sianida-m-chlorophenylhydrazone dan 2,4-dinitrophenol) dan pengaktif membran; pengambilan moxifloxacin oleh sel terbunuh adalah sama seperti sel hidup (Jadual 34). Selepas mencuci neutrofil daripada ubat, ia dibebaskan dengan cepat daripada sel (Rajah 10). Keputusan yang sama diperoleh dengan sel epitelium berbudaya (McCoy). Pada kepekatan ekstrasel terapeutik, moxifloxacin menunjukkan aktiviti intraselular yang ketara terhadap S. aureus dalam neutrofil manusia. Moxifloxacin menghalang pembiakan intraselular L. maltophila dalam monosit manusia garis THP-1 dan sel epitelium alveolar garis A549 pada kepekatan 0.008 mg / l; ciprofloxacin menghalang legionella intraselular dalam sel-sel ini pada kepekatan 0.016 dan 0.064 mg / l, masing-masing.
Bibliografi
MOXIFLOXACIN
Ubat antimikrob baru dari kumpulan fluoroquinolones
| Selanjutnya -
pengenalan
Salah satu ujian praklinikal yang paling penting bagi ubat-ubatan baru ialah kajian sifat farmakokinetiknya. Kajian ini membolehkan kita mengkaji proses penyerapan, pengedaran, metabolisme dan perkumuhan bahan ubatan. Pengetahuan tentang proses pengedaran memungkinkan untuk mengenal pasti organ dan tisu di mana ia menembusi paling intensif dan / atau di mana ia disimpan untuk masa yang paling lama, yang boleh menyumbang kepada kajian yang lebih terperinci tentang mekanisme tindakan bahan ubat.
Tujuan kajian ini adalah kajian pengedaran dalam badan dan tisu bioavailabiliti terbitan baru GABA - citrocard, yang mempunyai sifat kardio dan cerebroprotective. Kajian praklinikal mengenai sifat farmakologi dan keselamatan dadah ubat telah dijalankan di Jabatan Farmakologi dan Biofarmasi FUV dan di makmal farmakologi ubat kardiovaskular Universiti Perubatan Negeri Volgograd.
Kaedah penyelidikan
Eksperimen telah dijalankan ke atas 150 ekor tikus jantan keluaran putih seberat 180-220 g, yang disimpan dalam vivarium pada diet standard dengan mematuhi semua peraturan dan Cadangan Antarabangsa Konvensyen Eropah untuk Perlindungan Haiwan Vertebrata yang digunakan dalam penyelidikan eksperimen. (1997).
Untuk penentuan kuantitatif sebatian, kami telah membangunkan kaedah HPLC untuk penentuan phenibut dan terbitannya. Kami menggunakan kromatografi cecair Shimadzu (Jepun) dengan pengesan tatasusunan diod dan lajur C18 4.6 × 100 mm, 5μm. Untuk menyediakan fasa mudah alih, asetonitril (UF 210) (Rusia) dan sistem penimbal yang terdiri daripada monosubstituted kalium fosfat 50 mM, pH 2.7 (Rusia) dan garam natrium asid heptanesulfonic (0.12%) telah digunakan. Nisbah fasa akueus dan organik ialah 88: 12% v / v. Bahan citrocard telah ditetapkan pada panjang gelombang 205 nm. Kepekaan kaedah ialah 1 mg / ml. Pengekstrakan citrocard, serta pemendakan serentak protein daripada sampel biologi, dilakukan daripada plasma tikus dengan 10% TCA dalam nisbah 1: 0.5.
Pengagihan sebatian dalam badan tikus dikaji dalam organ tindakan berpotensi: jantung dan otak; dalam tisu dengan vaskularisasi yang kuat - paru-paru dan limpa; dengan vaskularisasi sederhana - otot (musculus quadriceps femoris) dan vaskularisasi lemah - omentum, serta dalam organ yang menyediakan penyingkiran - hati dan buah pinggang. 20% homogenat disediakan daripada organ dalam air suling.
Citrocard diberikan kepada tikus secara intravena dan secara lisan pada dos terapeutik 50 mg / kg. Sampel darah dan organ intravena diambil selepas 5, 10, 20, 40 minit dan selepas 1, 2, 4, 8 dan 12 jam, dan untuk pentadbiran oral - selepas 15, 30 minit dan selepas 1, 2, 4, 8 dan 12 jam selepas pentadbiran.
Untuk menilai keamatan penembusan ubat ke dalam tisu, indeks ketersediaan tisu (ft) digunakan, ditentukan oleh nisbah nilai AUC (kawasan di bawah lengkung farmakokinetik) dalam tisu kepada nilai AUC yang sepadan dalam darah. Pekali pengedaran ketara (Kd) ubat antara darah dan tisu, ditentukan oleh nisbah kepekatan yang sepadan pada titik masa yang sama pada bahagian terminal (monoeksponen) lengkung, juga dianggarkan.
Pengiraan dilakukan menggunakan kaedah bukan model, pemprosesan statistik dijalankan dalam Excel.
Hasil penyelidikan
Hasil daripada kajian, profil farmakokinetik purata pergantungan kepekatan sebatian dalam plasma darah tikus pada masa telah diperolehi. Seperti yang dapat dilihat dari data yang dibentangkan, kepekatan maksimum citrocard (134.01 μg / ml) diperhatikan pada minit kelima selepas pentadbiran. Kemudian terdapat penurunan kepekatan yang cepat dan selepas 12 jam kajian, kandungan sebatian dalam plasma menjadi di bawah ambang pengesanan. Penurunan adalah dwieksponen, mencadangkan fasa pertama pengedaran yang cepat diikuti dengan fasa penyingkiran yang lebih perlahan. Selama dua jam kajian, kepekatan citrocard berkurangan hampir 10 kali (dalam jam kedua, 14.8 μg / ml plasma darah ditentukan). Ini menunjukkan bahawa citrocard mengalami penyingkiran intensif dalam organisma tikus.
Parameter farmakokinetik utama (Jadual 1) menunjukkan nilai separuh hayat yang rendah (T1 / 2 = 1.85 jam) dan purata masa pengekalan satu molekul ubat dalam badan (MRT = 2.36 jam). Penurunan kadar purata dalam kepekatan citrocard dalam plasma darah menyebabkan nilai kecil kawasan di bawah lengkung farmakokinetik (AUC = 134.018 μg * jam / ml). Nilai volum pengedaran pegun (Vss) ialah 0.88 l / kg, penunjuk sedikit melebihi jumlah cecair ekstraselular dalam badan tikus, yang menunjukkan keupayaan rendah ubat untuk mengedar dan terkumpul dalam tisu. Ini, nampaknya, dikaitkan dengan nilai rendah penunjuk pelepasan sistemik (Сl = 0.37 l / h * kg), walaupun tahap keterukan proses penghapusan sebatian.
Apabila diberikan secara lisan, citrocard ditemui dalam organ dan tisu 15 minit selepas pentadbiran, mencapai maksimum selepas 2 jam dan selepas 12 jam tahap kepekatan jatuh ke ambang untuk menentukan ubat ini. Parameter farmakokinetik dibentangkan dalam jadual. satu.
meja 1. Parameter farmakokinetik sebatian citrocard dalam plasma darah tikus selepas pentadbiran intravena dan oral pada dos 50 mg / kg
Dengan pemberian oral citrocard, corak pengedaran menjadi berbeza. Separuh hayat dan isipadu pengedaran bahan yang dikaji meningkat dengan ketara.
Di dalam hati, organ yang berpotensi bertindak semasa pentadbiran intravena, sebatian didapati pada kepekatan maksimum (24.69 μg / g) 5 minit selepas pentadbiran, selama 20 minit penunjuk disimpan pada tahap yang sama, dan kemudian sedikit berkurangan sebanyak 40 minit, ditentukan kepada 8 jam. Profil farmakokinetik citrocard dalam jantung bertepatan dengan plasma darah. Ketersediaan tisu ialah 0.671; pekali taburan - 1 (Jadual 2). Dengan pemberian oral, bioavailabiliti tisu meningkat sebanyak 30% dan ialah 0.978, pekali pengedaran kekal pada tahap yang sama seperti pentadbiran intravena (Jadual 3).
Dadah dalam kepekatan rendah menembusi penghalang darah-otak ke dalam otak. Jumlah maksimum (6.31 μg / g) sitrokardia dalam otak ditentukan pada minit kelima dan kekal di atas ambang pengesanan selama 4 jam. Ketersediaan tisu ialah 0.089; pekali taburan - 0.134. Apabila diberikan secara lisan, tahap citrocard dalam otak adalah di bawah ambang untuk menentukan jadual. 2 dan 3).
Dalam limpa dan paru-paru, trend yang sama diperhatikan dengan kedua-dua laluan pentadbiran. Kebolehcapaian tisu ialah 0.75 untuk paru-paru dan 1.09 untuk limpa; pekali pengedaran - 1.097 dan 1.493, masing-masing, dengan pentadbiran intravena (Jadual 2). Ketersediaan biologi tisu mulut untuk organ-organ ini adalah sama (1.35 dan 1.37), pekali partition ialah 0.759 untuk limpa dan 0.885 untuk paru-paru (Jadual 3).
Dalam tisu otot, citrocard ditentukan pada tahap organ dengan tahap vaskularisasi yang tinggi untuk kedua-dua laluan pentadbiran. Kepekatan maksimum (58.1 μg / g) diperhatikan pada 10 minit, ketersediaan tisu ialah 1.143 pekali pengedaran - 1.755 dengan pentadbiran intravena (Jadual 2) dan dengan pentadbiran oral, ketersediaan tisu - 0.943, pekali pengedaran - 0.677 (Jadual 3).
Dalam omentum, citrocard didapati dalam kepekatan yang agak tinggi apabila diberikan secara intravena (52.7 μg / g) dan dalam kepekatan yang sangat rendah apabila diberikan secara lisan (6 μg / g). Kebolehcapaian tisu adalah sama dengan 0.43 untuk pentadbiran intravena dan 0.86 untuk pentadbiran lisan; pekali taburan - 0.664 dan 0.621, masing-masing (Jadual 2 dan 3).
Ketersediaan tisu citrocard untuk hati dan buah pinggang ialah 1.341 dan 4.053, pekali pengedaran masing-masing ialah 1.041 dan 4.486 (Jadual 2). Nilai-nilai ini sebenarnya tidak berbeza daripada nilai untuk pentadbiran lisan (Jadual 3), yang menunjukkan kehadiran kepekatan tinggi dadah dalam organ penghapusan. Pengurangan dalam jumlah bahan dalam hati dan buah pinggang berlaku sama seperti dalam plasma darah.
Jadual 2. Parameter farmakokinetik pengedaran sebatian citrocard dalam organ dan tisu selepas pentadbiran intravena kepada tikus pada dos 50 mg / kg
Jadual 3.Parameter farmakokinetik pengedaran sebatian citrocard dalam organ dan tisu selepas pentadbiran lisan kepada tikus pada dos 50 mg / kg
Dengan cara ini, pengedaran citrocardi ke atas organ dan tisu dijalankan mengikut skema berikut: kandungan tertinggi dicatatkan di buah pinggang, kedua-duanya dengan pentadbiran oral dan intravena. Ini disahkan oleh nilai pembersihan buah pinggang yang tinggi, iaitu 80% untuk pentadbiran intravena, dan 60% untuk pentadbiran lisan daripada jumlah pelepasan. Citrocard diedarkan dengan baik kepada organ dengan tahap vaskularisasi yang tinggi, di mana ketersediaan tisunya lebih tinggi daripada perpaduan. Kandungan citrocard dalam jantung adalah setanding dengan kandungannya dalam darah, manakala bioavailabiliti tisu untuk jantung adalah kira-kira 1.5 kali lebih tinggi selepas pentadbiran oral, berbanding dengan pentadbiran intravena. Kandungan citrocard dalam omentum juga bergantung pada laluan pentadbiran. Dengan pentadbiran lisan, bioavailabiliti tisu adalah 2 kali lebih tinggi daripada pentadbiran intravena, dan masing-masing berjumlah 86 dan 43% daripada kandungannya dalam darah. Kandungan terkecil citrocard diperhatikan di dalam otak. Ketersediaan bio tisu selepas pentadbiran intravena adalah 8.9% daripada kandungannya dalam aliran darah. Apabila diberikan secara lisan, kepekatan sebatian di dalam otak adalah di bawah ambang pengesanan. Manakala dalam analog citrocard, phenibut, kepekatan dalam otak dengan pentadbiran intravena adalah 9%, dengan pentadbiran lisan - 100%.
Kesimpulan utama
- Hasil daripada kajian yang dijalankan, didapati taburan sitrokardi dalam organ dan tisu adalah heterogen. Kompaun yang dikaji mempunyai tropisme terbesar terhadap organ dengan tahap vaskularisasi dan organ penyingkiran yang tinggi.
- Dalam otak tikus, sebatian ditentukan pada kepekatan rendah, yang kemungkinan besar dikaitkan dengan pengangkutan merentasi penghalang darah-otak dan tidak dikaitkan dengan lipofilisiti citrocard dan tahap vaskularisasi serebrum yang tinggi.
kesusasteraan
- Karkishchenko N.N., Khoronko V.V., Sergeeva S.A., Karkishchenko V.N. Farmakokinetik. Phoenix, Rostov-on-Don; 2001.
- Zherdev V.P., Boyko S.S., Mesonzhnik N.V., Appolonova S.A. Farmakokinetik eksperimen ubat Dilept. Farmakologi Eksperimen dan Klinikal. 2009. Jld 72, No. 3, S. 16-21.
- A.A. Spassov, L.A. Smirnova, I.N. dan sebagainya. Farmakokinetik derivatif benzimidazole. Soalan kimia perubatan. 2002. T. 48, No 3, S. 233-258.
- Boyko S.S., Kolyvanov G.B., Zherdev V.P.dan sebagainya. Kajian eksperimen farmakokinetik dipeptida yang mengandungi tryptophan GB-115. Buletin Biologi Eksperimen dan Perubatan. 2007. T. 144, No 9, S. 285-287.
- Bastrygin D.V., Viglinskaya A.O., Kolyvanov G.B. dan sebagainya. Farmakokinetik kompaun M-11 dalam tikus. Farmakologi Eksperimen dan Klinikal. 2010. T. 74, No 7, S. 22-26.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Borodkina L.E., Grechko O.Yu., Kovtun V.V. Tindakan kardio dan cerebroprotective analog struktur baru GABA. Buletin Akademi Perubatan Volgograd. 2000, No 6, S. 52-56.
- Perfilova V.N., Tyurenkov I.N., Pisarev V.B. dan sebagainya. Penilaian morfofungsi kesan kardioprotektif derivatif GABA dalam keadaan mabuk alkohol kronik. lembu jantan. VSC RAMS dan AVO. 2008, No 1, S. 16-21.
- Borodkina L.E., Voronkov A.V., Bagmetov M.N. dan sebagainya. Pengaruh derivatif phenibut baru pada fungsi mnestik dan tingkah laku penerokaan orientasi haiwan di bawah keadaan alkoholisme kronik. Buletin Akademi Perubatan Volgograd. 200, no. 39. S. 46-49.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. dan sebagainya. Pembangunan kaedah kromatografi untuk penentuan kuantitatif fenibut dalam sampel biologi. Jurnal Kimia Farmaseutikal. 2010. T. 44, No 12, S. 68-70.
- Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Smirnova L.A. dan sebagainya. Sifat farmakokinetik Phenibut selepas pentadbiran intravena dan oral. Soalan kimia biologi, perubatan dan farmaseutikal. 2010. No 9, S. 22-25.
Memuatkan...