Ciri-ciri umum sitokin. Sitokin adalah kumpulan faktor humoral sistem imun yang paling banyak, paling penting dan berfungsi secara universal, sama pentingnya untuk merealisasikan imuniti semula jadi dan adaptif. Sitokin terlibat dalam banyak proses; mereka tidak boleh dipanggil faktor yang berkaitan secara eksklusif dengan sistem imun, kerana ia memainkan peranan penting dalam hematopoiesis, homeostasis tisu, penghantaran isyarat antara sistem.
Sitokin boleh ditakrifkan sebagai faktor protein atau polipeptida yang tidak mempunyai kekhususan untuk antigen, dihasilkan terutamanya oleh sel diaktifkan sistem hematopoietik dan imun serta mengantara interaksi antara sel semasa hematopoiesis, keradangan, proses imun, dan komunikasi antara sistem.
Sitokin berbeza dalam struktur, aktiviti biologi, dan sifat lain. Walau bagaimanapun, bersama-sama dengan perbezaan, sitokin mempunyai ciri-ciri umum ciri-ciri kelas molekul bioregulasi ini:
- · Sitokin biasanya polipeptida terglikosilasi dengan berat molekul purata (kurang daripada 30 kD).
- Sitokin dihasilkan oleh sel-sel sistem imun dan sel-sel lain (contohnya, endothelium, fibroblas, dll.) sebagai tindak balas kepada rangsangan pengaktifan (struktur molekul yang berkaitan dengan patogen, antigen, sitokin, dll.) dan mengambil bahagian dalam tindak balas semula jadi. dan imuniti adaptif, mengawal kekuatan dan tempoh mereka ... Sesetengah sitokin disintesis secara konstitutif.
- · Rembesan sitokin adalah proses jangka pendek. Sitokin tidak disimpan sebagai molekul yang telah dibentuk, dan sintesisnya sentiasa bermula dengan transkripsi gen. Sel menghasilkan sitokin dalam kepekatan rendah (picogram per mililiter).
- · Dalam kebanyakan kes, sitokin dihasilkan dan bertindak ke atas sel sasaran di kawasan berhampiran (tindakan jarak dekat). Tapak utama tindakan sitokin ialah sinaps antara sel.
- · Lebihan sistem sitokin ditunjukkan dalam fakta bahawa setiap jenis sel mampu menghasilkan beberapa sitokin, dan setiap sitokin boleh dirembeskan oleh sel yang berbeza.
- · Semua sitokin dicirikan oleh pleiotropy, atau tindakan polifungsi. Jadi, manifestasi tanda-tanda keradangan adalah disebabkan oleh pengaruh IL-1, TNF, IL-6, IL-8. Penduaan fungsi memastikan kebolehpercayaan sistem sitokin.
- · Tindakan sitokin pada sel sasaran dimediasi oleh reseptor membran pertalian tinggi yang sangat spesifik, iaitu glikoprotein transmembran, biasanya terdiri daripada lebih daripada satu subunit. Bahagian ekstraselular reseptor bertanggungjawab untuk pengikatan sitokin. Terdapat reseptor yang menghapuskan lebihan sitokin dalam fokus patologi. Ini adalah reseptor perangkap yang dipanggil. Reseptor larut adalah domain ekstraselular bagi reseptor membran, dipisahkan oleh enzim. Reseptor larut dapat meneutralkan sitokin, mengambil bahagian dalam pengangkutan mereka ke fokus keradangan dan dalam perkumuhannya dari badan.
- · Sitokin berfungsi mengikut prinsip rangkaian. Mereka boleh berlakon secara konsert. Banyak fungsi yang pada mulanya dikaitkan dengan sitokin tunggal nampaknya disebabkan oleh tindakan selaras beberapa sitokin (tindakan sinergistik). Contoh interaksi sinergistik sitokin ialah rangsangan tindak balas keradangan (IL-1, IL-6 dan TNF-a), serta sintesis IgE (IL-4, IL-5, dan IL-13).
Klasifikasi sitokin. Terdapat beberapa klasifikasi sitokin berdasarkan prinsip yang berbeza. Klasifikasi tradisional mencerminkan sejarah kajian sitokin. Idea bahawa sitokin memainkan peranan faktor pengantara aktiviti fungsi sel sistem imun timbul selepas penemuan kepelbagaian populasi limfosit dan memahami hakikat bahawa hanya segelintir daripada mereka - B-limfosit - bertanggungjawab untuk pembentukan daripada antibodi. Cuba untuk mengetahui sama ada produk humoral sel T memainkan peranan dalam pelaksanaan fungsi mereka, mereka mula mengkaji aktiviti biologi faktor-faktor yang terkandung dalam medium kultur T-limfosit (terutamanya yang diaktifkan). Penyelesaian masalah ini, serta persoalan yang timbul tidak lama lagi mengenai produk humoral monosit / makrofaj, membawa kepada penemuan sitokin. Pada mulanya mereka dipanggil limfokin dan monokin, bergantung pada sel mana yang menghasilkannya - T-limfosit atau monosit. Tidak lama kemudian menjadi jelas bahawa adalah mustahil untuk membezakan dengan jelas antara limfokin dan monokin, dan istilah umum "sitokin" diperkenalkan. Pada tahun 1979, pada simposium mengenai limfokin di Interlaken (Switzerland), peraturan telah ditubuhkan untuk mengenal pasti faktor kumpulan ini, yang diberi nama kumpulan "interleukins" (IL). Pada masa yang sama, dua ahli pertama kumpulan molekul ini, IL-1 dan IL-2, menerima nama mereka. Sejak itu, semua sitokin baharu (kecuali kemokin - lihat di bawah) menerima penetapan IL dan nombor siri.
Secara tradisinya, mengikut kesan biologi, adalah kebiasaan untuk membezakan kumpulan sitokin berikut:
- · Interleukins (IL-1-IL-33) - protein pengawal selia sistem imun yang menyediakan interaksi mediator dalam sistem imun dan hubungannya dengan sistem badan yang lain. Interleukin dikelaskan mengikut aktiviti fungsinya kepada sitokin pro dan anti-radang, faktor pertumbuhan limfosit, sitokin pengawalseliaan, dsb.
- Interferon (IFN) - sitokin yang mengambil bahagian dalam perlindungan antivirus, dengan kesan imunoregulasi yang ketara (jenis IFN 1 - IFN b, c, e, k,?, F; kumpulan sitokin seperti IFN - IL-28A, IL-28B dan IL -29 ; IFN jenis 2 - IFNg).
- · Faktor nekrosis tumor (TNF) - sitokin dengan tindakan sitotoksik dan pengawalseliaan: TNFa dan limfotoksin (LT).
- Faktor pertumbuhan sel hematopoietik - faktor pertumbuhan sel stem (Kit-ligan), IL-3, IL-7, IL-11, erythropoietin, trobopoietin, faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj - GM-CSF, CSF granulositik - G-CSF, makrofaj KSF - M-KSF).
- · Kemokin - C, CC, CXC (IL-8), CX3C - pengawal selia kemotaksis pelbagai jenis sel.
- · Faktor pertumbuhan sel bukan limfoid - pengawal selia pertumbuhan, pembezaan dan aktiviti fungsi sel pelbagai tisu milik (faktor pertumbuhan fibroblast - FGF, faktor pertumbuhan sel endothelial, faktor pertumbuhan epidermis - EGF epidermis) dan faktor pertumbuhan mengubah ( TGFv, TGFb).
Konsep "sitokin" agak sukar untuk dibezakan daripada konsep "faktor pertumbuhan". Pemahaman yang lebih tepat tentang konsep "interleukin" (sebenarnya bertepatan dengan konsep "sitokin") telah difasilitasi oleh pengenalan oleh Jawatankuasa Tatanama Kesatuan Antarabangsa Masyarakat Imunologi pada tahun 1992, kriteria yang mengawal penugasan interleukin baru kepada nombor seterusnya: ini memerlukan pengklonan molekul, penjujukan dan ekspresi gen interleukin, memperakui keunikan jujukan nukleotidanya, serta pengeluaran antibodi monoklonal yang meneutralkan. Untuk membezakan antara interleukin dan faktor yang serupa, data tentang penghasilan molekul ini oleh sel sistem imun (leukosit) dan bukti peranannya dalam pengawalseliaan proses imun adalah penting. Oleh itu, penyertaan wajib interleukin dalam fungsi sistem imun ditekankan. Jika kita mengandaikan bahawa semua sitokin yang ditemui selepas 1979 (kecuali kemokin) dipanggil interleukin dan, oleh itu, konsep ini boleh dikatakan sama, maka kita boleh mengandaikan bahawa faktor pertumbuhan seperti epidermis, fibroblas, platelet bukan sitokin, tetapi daripada faktor pertumbuhan yang mengubah (TGF) berdasarkan penglibatan fungsi dalam sistem imun, hanya TGFb boleh diklasifikasikan sebagai sitokin. Walau bagaimanapun, isu ini tidak dikawal ketat dalam dokumen saintifik antarabangsa.
Tiada klasifikasi struktur yang jelas bagi sitokin. Walau bagaimanapun, mengikut keanehan struktur sekunder mereka, beberapa kumpulan dibezakan:
- · Molekul dengan penguasaan helai b-heliks. Ia mengandungi 4 domain b-heliks (2 pasang b-heliks terletak pada sudut antara satu sama lain). Terdapat pilihan pendek dan panjang (sepanjang panjang b-spiral). Kumpulan pertama termasuk majoriti sitokin hematopoietin - IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, IL-21, IL-27, IFNg dan M- CSF ; ke yang kedua - IL-6, IL-10, IL-11 dan GM-CSF.
- · Molekul dengan dominasi struktur berlipat β. Ini termasuk sitokin keluarga faktor nekrosis tumor dan limfotoksin (b-trefoil), keluarga IL-1 (b-sandwic), dan keluarga TGF (nod sitokin).
- · Rantai b / w pendek (lapisan-c dengan b-heliks bersebelahan) - kemokin.
- · Struktur mozek bercampur seperti IL-12.
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, berkaitan dengan pengenalpastian sejumlah besar sitokin baru, kadangkala berkaitan dengan yang diterangkan sebelum ini, dan membentuk kumpulan yang sama dengan mereka, klasifikasi berdasarkan kepunyaan sitokin kepada keluarga struktur dan berfungsi telah mula digunakan secara meluas. .
Satu lagi klasifikasi sitokin adalah berdasarkan ciri struktur reseptornya. Seperti yang anda ketahui, tindakan sitokin dijalankan melalui reseptor. Mengikut keanehan struktur rantai polipeptida, beberapa kumpulan reseptor sitokin dibezakan. Klasifikasi ini digunakan khusus untuk rantai polipeptida. Satu reseptor mungkin mengandungi rantai kepunyaan keluarga yang berbeza. Kepentingan klasifikasi ini adalah disebabkan oleh fakta bahawa pelbagai jenis rantai polipeptida reseptor dicirikan oleh radas isyarat tertentu, yang terdiri daripada kinase tyrosine, protein penyesuai, dan faktor transkripsi.
Jenis yang paling banyak ialah reseptor hematopoietin sitokin. Domain ekstraselular mereka dicirikan oleh kehadiran 4 sisa sistein dan kehadiran urutan yang mengandungi sisa triptofan dan serin - WSXWS. Domain keluarga fibronektin, yang mengandungi 4 sisa sistein, membentuk asas reseptor interferon. Ciri ciri domain yang membentuk bahagian ekstraselular keluarga reseptor TNFR ialah kandungan sisa sistein yang tinggi ("domain kaya sistein"). Domain ini mengandungi 6 sisa sistein. Kumpulan reseptor, domain ekstraselular yang tergolong dalam superfamili imunoglobulin, termasuk dua kumpulan - reseptor untuk IL-1 dan beberapa reseptor, bahagian sitoplasmanya mempunyai aktiviti tyrosine kinase. Aktiviti tyrosine kinase adalah ciri bahagian sitoplasma hampir semua faktor pertumbuhan (EGF, PDGF, FGF, dll.). Akhirnya, kumpulan khas dibentuk oleh reseptor kemokin seperti rhodopsin, yang meresap membran 7 kali ganda. Walau bagaimanapun, tidak semua rantai polipeptida reseptor sesuai dengan klasifikasi ini. Oleh itu, rantai b- mahupun β reseptor IL-2 bukan milik keluarga yang ditunjukkan dalam Jadual 3 (rantai b mengandungi domain kawalan pelengkap). Kumpulan utama juga tidak termasuk reseptor IL-12, rantai β am IL-3, IL-5, reseptor GMCSF dan beberapa rantai reseptor polipeptida lain.
Hampir semua reseptor sitokin (kecuali reseptor seperti immunoglobulin dengan aktiviti kinase) terdiri daripada beberapa rantai polipeptida. Selalunya, reseptor yang berbeza mengandungi rantai biasa. Contoh yang paling ketara ialah rantai-g, biasa untuk reseptor IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21, dilambangkan sebagai g (c). Kecacatan dalam rantaian ini memainkan peranan penting dalam pembangunan patologi kekurangan imun. Rantai β biasa adalah sebahagian daripada reseptor GM-CSF, IL-3 dan IL-5. Rantaian biasa mempunyai IL-7 dan TSLP (b-chain), serta IL-2 dan IL-15, IL-4 dan IL-13 (dalam kedua-dua kes, b-chain).
Sebagai peraturan, reseptor hadir pada permukaan sel rehat dalam jumlah yang kecil dan selalunya dalam komposisi subunit yang tidak lengkap. Biasanya, dalam keadaan ini, reseptor memberikan tindak balas yang mencukupi hanya apabila terdedah kepada dos sitokin yang sangat tinggi. Apabila sel diaktifkan, bilangan reseptor sitokin membran meningkat mengikut urutan magnitud; lebih-lebih lagi, reseptor ini "ditambah" dengan rantai polipeptida, seperti yang ditunjukkan di atas untuk reseptor untuk IL-2. Di bawah pengaruh pengaktifan, bilangan molekul reseptor ini meningkat dengan ketara dan rantai b muncul dalam komposisi mereka, gen yang dinyatakan semasa pengaktifan. Disebabkan oleh perubahan ini, limfosit memperoleh keupayaan untuk membiak sebagai tindak balas kepada tindakan IL-2.
Mekanisme tindakan sitokin
Penghantaran isyarat intraselular di bawah tindakan sitokin. Bahagian sitoplasma C-terminal bagi beberapa reseptor sitokin (kepunyaan superfamili immunoglobulin) termasuk domain dengan aktiviti kinase tyrosine. Kesemua kinase ini dikelaskan sebagai protoonkogen, i.e. apabila persekitaran genetik berubah, ia menjadi onkogen, memberikan percambahan sel yang tidak terkawal. Kinase ini mempunyai nama mereka sendiri. Oleh itu, kinase yang merupakan sebahagian daripada reseptor M-CSF ditetapkan sebagai c-Fms; kinase SCF - c-Kit; kinase faktor hematopoietik yang diketahui - Flt-3 (Fms-like thyrosine kinase 3). Reseptor dengan aktiviti kinase mereka sendiri mencetuskan penghantaran isyarat secara langsung, kerana kinase mereka menyebabkan fosforilasi kedua-dua reseptor itu sendiri dan molekul yang bersebelahan dengannya.
Varian yang paling tipikal bagi manifestasi aktiviti adalah ciri reseptor jenis hematopoietin (sitokin), yang mengandungi 4 domain b-heliks. Bahagian sitoplasma reseptor tersebut disambungkan oleh molekul tyrosine kinase kumpulan Jak-kinase (kinase keluarga yang berkaitan dengan Janus). Di bahagian sitoplasma rantai reseptor, terdapat tapak khas untuk pengikatan kinase ini (kotak proksimal dan distal). Secara keseluruhan, 5 Janus kinase diketahui - Jak1, Jak2, Jak3, Tyk1 dan Tyk2. Mereka bekerjasama dalam pelbagai kombinasi dengan reseptor sitokin yang berbeza, mempunyai pertalian untuk rantai polipeptida tertentu. Oleh itu, kinase Jak3 berinteraksi dengan rantai r (c) -; dengan kecacatan dalam pengekodan gen kinase ini, kompleks gangguan dalam sistem imun berkembang, sama seperti yang diperhatikan dengan kecacatan pada gen rantai polipeptida reseptor.
Apabila sitokin berinteraksi dengan reseptor, isyarat dihasilkan yang membawa kepada pembentukan faktor transkripsi dan pengaktifan gen yang menentukan tindak balas sel terhadap tindakan sitokin. Pada masa yang sama, sel menyerap kompleks sitokin dengan reseptor dan memecahkannya dalam endosom. Dengan sendirinya, internalisasi kompleks ini tidak ada kaitan dengan penghantaran isyarat. Ia adalah perlu untuk penggunaan sitokin, yang menghalang pengumpulannya di tapak pengaktifan sel penghasil. Perkaitan reseptor untuk sitokin memainkan peranan penting dalam pengawalseliaan proses ini. Hanya pada tahap pertalian yang cukup tinggi (kira-kira 10-10 M) isyarat dijana dan penyerapan kompleks reseptor sitokin berlaku.
Induksi isyarat bermula dengan fosforilasi autokatalitik kinase Jak terikat reseptor yang dicetuskan oleh perubahan konformasi dalam reseptor yang terhasil daripada interaksinya dengan sitokin. Faktor sitoplasma fosforilat Jak-kinase yang diaktifkan STAT (Transduser isyarat dan pengaktif transkripsi), yang terdapat dalam sitoplasma dalam bentuk monomerik yang tidak aktif.
Monomer berfosforilasi memperoleh pertalian antara satu sama lain dan dimerisasi. Dimer STAT bergerak ke dalam nukleus dan bertindak sebagai faktor transkripsi dengan mengikat kawasan promoter gen sasaran. Di bawah tindakan sitokin proinflamasi, gen molekul lekatan, sitokin itu sendiri, enzim metabolisme oksidatif, dan lain-lain diaktifkan. Di bawah tindakan faktor yang menyebabkan percambahan sel, induksi gen yang bertanggungjawab untuk laluan kitaran sel, dsb. berlaku.
Isyarat sitokin pengantara Jak / STAT adalah yang utama tetapi bukan satu-satunya. Reseptor dikaitkan bukan sahaja dengan kinase Jak, tetapi juga kinase keluarga Src, serta PI3K. Pengaktifan mereka mencetuskan laluan isyarat tambahan yang membawa kepada pengaktifan AP-1 dan faktor transkripsi lain. Faktor transkripsi yang diaktifkan terlibat bukan sahaja dalam transduksi isyarat daripada sitokin, tetapi juga dalam laluan isyarat lain.
Terdapat laluan isyarat yang terlibat dalam mengawal kesan biologi sitokin. Laluan ini dikaitkan dengan faktor kumpulan SOCS (Penendas isyarat sitokin), yang mengandungi faktor SIC dan 7 faktor SOCS (SOCS-1 - SOCS-7). Kemasukan faktor-faktor ini berlaku apabila pengaktifan laluan isyarat sitokin, yang membawa kepada pembentukan gelung maklum balas negatif. Faktor SOCS mengandungi domain SH2 yang terlibat dalam salah satu proses berikut:
- · Perencatan langsung Jak-kinase akibat pengikatan padanya dan induksi nyahfosforilasinya;
- · Persaingan dengan faktor STAT untuk mengikat bahagian sitoplasma reseptor sitokin;
- · Pecutan degradasi protein isyarat oleh laluan ubiquitin.
Mematikan gen SOCS membawa kepada ketidakseimbangan sitokin dengan dominasi sintesis IFNg dan limfopenia bersamaan dan peningkatan apoptosis.
Ciri-ciri fungsi sistem sitokin. Rangkaian sitokin.
Ia berikutan daripada di atas bahawa apabila pengaktifan sel oleh agen asing (pembawa PAMP apabila pengaktifan sel myeloid dan antigen apabila pengaktifan limfosit), kedua-dua sintesis sitokin dan ekspresi reseptornya diinduksi (atau meningkat ke tahap yang signifikan dari segi fungsi) . Ini mewujudkan keadaan untuk manifestasi tempatan kesan sitokin. Sesungguhnya, jika faktor yang sama mengaktifkan kedua-dua sel penghasil sitokin dan sel sasaran, keadaan optimum dicipta untuk manifestasi tempatan fungsi faktor-faktor ini.
Biasanya, sitokin mengikat, menjalani internalisasi dan pembelahan oleh sel sasaran, boleh dikatakan tidak meresap daripada sel pengeluar yang dirembeskan. Selalunya, sitokin ialah molekul transmembran (contohnya, IL-1b dan TNFb) atau dibentangkan kepada sel sasaran dalam keadaan yang dikaitkan dengan peptidoglycans matriks ekstraselular (IL-7 dan beberapa sitokin lain), yang juga menyumbang kepada tempatan. sifat tindakan mereka.
Biasanya, sitokin, walaupun ia terkandung dalam serum darah, berada dalam kepekatan yang tidak mencukupi untuk manifestasi kesan biologinya. Selanjutnya, menggunakan contoh keradangan, kami akan mempertimbangkan situasi di mana sitokin mempunyai kesan sistemik. Walau bagaimanapun, kes-kes ini sentiasa merupakan manifestasi patologi, kadang-kadang sangat serius. Nampaknya, sifat tempatan tindakan sitokin adalah kepentingan asas untuk fungsi normal organisma. Ini terbukti dengan kadar perkumuhannya yang tinggi melalui buah pinggang. Biasanya, lengkung penghapusan sitokin terdiri daripada dua komponen - cepat dan perlahan. T1 / 2 komponen pantas untuk IL-1b ialah 1.9 min, untuk IL-2 - 5 min (T1 / 2 daripada yang perlahan ialah 30-120 min). Sifat tindakan jarak dekat membezakan sitokin daripada hormon - faktor jarak jauh (oleh itu, pernyataan "sitokin adalah hormon sistem imun" pada asasnya tidak betul).
Sistem sitokin dicirikan oleh redundansi. Ini bermakna hampir semua fungsi yang dilakukan oleh sitokin tertentu diduplikasi oleh sitokin lain. Itulah sebabnya penutupan sitokin individu, sebagai contoh, disebabkan oleh mutasi gennya, tidak menyebabkan akibat yang membawa maut kepada organisma. Malah, mutasi gen sitokin tertentu hampir tidak pernah membawa kepada perkembangan kekurangan imun.
Sebagai contoh, IL-2 dikenali sebagai faktor pertumbuhan sel T; dengan penyingkiran buatan (dengan kalah mati genetik) gen yang mengekodnya, pelanggaran ketara percambahan sel T tidak dikesan, bagaimanapun, perubahan yang disebabkan oleh kekurangan sel T pengawalseliaan direkodkan. Ini disebabkan oleh fakta bahawa percambahan sel T tanpa ketiadaan IL-2 disediakan oleh IL-15, IL-7, IL-4, serta gabungan beberapa sitokin (IL-1b, IL-6). , IL-12, TNFb). Begitu juga, kecacatan pada gen IL4 tidak membawa kepada gangguan yang ketara dalam sistem sel B dan menukar isotip imunoglobulin, kerana IL-13 mempamerkan kesan yang sama. Pada masa yang sama, sesetengah sitokin tidak mempunyai analog berfungsi. Contoh paling terkenal bagi sitokin yang tidak boleh ditukar ganti ialah IL-7, kesan limfopoietiknya, sekurang-kurangnya pada peringkat tertentu T-limfopoiesis, adalah unik, dan oleh itu kecacatan pada gen IL-7 itu sendiri atau reseptornya membawa kepada perkembangan kekurangan imun gabungan yang teruk (SCID).
Sebagai tambahan kepada redundansi, keteraturan lain ditunjukkan dalam sistem sitokin: sitokin adalah pleiotropik (bertindak pada pelbagai sasaran) dan polifungsi (menyebabkan pelbagai kesan). Oleh itu, bilangan sel sasaran IL-1b dan TNFb sukar dikira. Kepelbagaian yang sama adalah kesan yang ditimbulkannya, mengambil bahagian dalam pembentukan tindak balas kompleks: keradangan, beberapa peringkat hematopoiesis, neurotropik dan tindak balas lain.
Satu lagi ciri penting sistem sitokin ialah hubungan dan interaksi sitokin. Di satu pihak, interaksi ini terdiri daripada fakta bahawa beberapa sitokin, bertindak terhadap latar belakang induktor atau secara bebas, menyebabkan atau meningkatkan (kurang kerap menindas) pengeluaran sitokin lain. Contoh tindakan peningkatan yang paling ketara ialah aktiviti sitokin pro-radang IL-1b dan TNFb, yang meningkatkan pengeluarannya sendiri dan pembentukan sitokin pro-radang lain (IL-6, IL-8, kemokin lain). IL-12 dan IL-18 ialah induser IFNg. TGFβ dan IL-10, sebaliknya, menyekat pengeluaran pelbagai sitokin. IL-6 mempamerkan aktiviti perencatan terhadap sitokin proinflamasi, manakala IFNg dan IL-4 saling menekan pengeluaran satu sama lain dan sitokin kumpulan (Th1 dan Th2) yang sepadan. Interaksi antara sitokin juga ditunjukkan pada tahap fungsi: sesetengah sitokin meningkatkan atau menyekat tindakan sitokin lain. Sinergisme (cth, dalam kumpulan sitokin pro-radang) dan antagonisme sitokin (cth, antara sitokin Th1 dan Th2) telah diterangkan.
Merumuskan data yang diperoleh, kita boleh membuat kesimpulan bahawa tiada satu pun sitokin wujud dan tidak menunjukkan aktivitinya secara berasingan - di semua peringkat, sitokin dipengaruhi oleh wakil lain dari kelas molekul ini. Hasil daripada interaksi yang pelbagai itu kadangkala tidak dijangka. Oleh itu, apabila dos tinggi IL-2 digunakan untuk tujuan terapeutik, kesan sampingan yang mengancam nyawa berlaku, beberapa daripadanya (contohnya, kejutan yang serupa dengan toksik, tanpa bakteremia) boleh dikeluarkan dengan antibodi yang ditujukan bukan terhadap IL-2, tetapi terhadap TNFβ.
Kehadiran pelbagai interaksi silang dalam sistem sitokin adalah sebab penciptaan konsep "rangkaian sitokin", yang dengan jelas menggambarkan intipati fenomena itu.
Rangkaian sitokin mempunyai sifat berikut:
- · Kebolehdorongan sintesis sitokin dan ekspresi reseptornya;
- · Lokaliti tindakan disebabkan oleh ekspresi terkoordinasi sitokin dan reseptornya di bawah pengaruh inducer yang sama;
- · Lebihan akibat pertindihan spektrum tindakan sitokin yang berbeza;
- · Saling sambungan dan interaksi, dimanifestasikan pada tahap sintesis dan pelaksanaan fungsi sitokin.
Peraturan sitokin bagi fungsi sel sasaran dijalankan menggunakan mekanisme autokrin, parakrin atau endokrin. Sesetengah sitokin (IL-1, IL-6, TNF, dll.) dapat mengambil bahagian dalam pelaksanaan semua mekanisme ini.
Tindak balas sel terhadap pengaruh sitokin bergantung kepada beberapa faktor:
- · Mengenai jenis sel dan aktiviti fungsi awalnya;
- · Daripada kepekatan tempatan sitokin;
- · Daripada kehadiran molekul mediator lain.
Oleh itu, sel pengeluar, sitokin dan reseptor khusus mereka pada sel sasaran membentuk rangkaian mediator tunggal. Ia adalah set peptida pengawalseliaan, bukan sitokin individu, yang menentukan tindak balas sel akhir. Pada masa ini, sistem sitokin dianggap sebagai sistem peraturan sejagat pada tahap keseluruhan organisma, yang memastikan perkembangan tindak balas perlindungan (contohnya, semasa jangkitan).
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, idea sistem sitokin yang menggabungkan:
- 1) sel pengeluar;
- 2) sitokin larut dan antagonisnya;
- 3) sel sasaran dan reseptornya.
Pelanggaran pelbagai komponen sistem sitokin membawa kepada perkembangan pelbagai proses patologi, dan oleh itu pengenalpastian kecacatan dalam sistem pengawalseliaan ini adalah penting untuk diagnosis yang betul dan pelantikan terapi yang mencukupi.
Komponen utama sistem sitokin.
Sel penghasil sitokin
I. Kumpulan utama sel penghasil sitokin dalam tindak balas imun adaptif ialah limfosit. Sel rehat tidak merembeskan sitokin. Dengan pengiktirafan antigen dan dengan penyertaan interaksi reseptor (CD28-CD80 / 86 untuk T-limfosit dan CD40-CD40L untuk B-limfosit), pengaktifan sel berlaku, membawa kepada transkripsi gen sitokin, terjemahan dan rembesan peptida glikosilasi ke dalam interselular. angkasa lepas.
CD4 T-helper diwakili oleh subpopulasi: Th0, Th1, Th2, Th17, Tfh, yang berbeza dalam spektrum sitokin yang dirembes sebagai tindak balas kepada pelbagai antigen.
Th0 menghasilkan pelbagai jenis sitokin pada kepekatan yang sangat rendah.
Arah pembezaan Th0 menentukan perkembangan dua bentuk tindak balas imun dengan dominasi mekanisme humoral atau selular.
Sifat antigen, kepekatannya, penyetempatan dalam sel, jenis sel pembentangan antigen, dan set sitokin tertentu mengawal arah pembezaan Th0.
Selepas penangkapan dan pemprosesan antigen, sel dendritik membentangkan peptida antigen kepada sel Th0 dan menghasilkan sitokin yang mengawal arah pembezaan mereka ke dalam sel efektor. IL-12 mendorong sintesis IFNg oleh T-limfosit dan] HGC. IFNu menyediakan pembezaan Th1, yang mula merembeskan sitokin (IL-2, IFNu, IL-3, TNF-a, limfotoksin) yang mengawal perkembangan tindak balas kepada patogen intraselular (hipersensitiviti jenis tertunda (HRT) dan pelbagai jenis selular. sitotoksisiti).
IL-4 memastikan pembezaan Th0 kepada Th2. Th2 yang diaktifkan menghasilkan sitokin (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, dll.), yang menentukan pembiakan B-limfosit, pembezaan selanjutnya ke dalam sel plasma dan perkembangan tindak balas antibodi, terutamanya kepada ekstraselular. patogen.
IFNg secara negatif mengawal fungsi sel Th2 dan, sebaliknya, IL-4, IL-10 yang dirembeskan oleh Th2 menghalang fungsi Th1. Mekanisme molekul peraturan ini dikaitkan dengan faktor transkripsi. Ungkapan T-bet dan STAT4, ditentukan oleh IFNy, mengarahkan pembezaan sel T di sepanjang laluan Th1 dan menyekat perkembangan Th2. IL-4 mendorong ekspresi GATA-3 dan STAT6, yang masing-masing memastikan penukaran Th0 naif ke dalam sel Th2.
Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, subpopulasi khas sel pembantu T (Th17), menghasilkan IL-17, telah diterangkan. Ahli keluarga IL-17 boleh dinyatakan oleh sel memori yang diaktifkan (CD4CD45RO), sel u5T, sel NKT, neutrofil, monosit di bawah pengaruh IL-23, IL-6, TGFv yang dihasilkan oleh makrofaj dan sel dendritik. Faktor pembezaan utama pada manusia ialah ROR-C, pada tikus - ROR-gl. Peranan kardinal IL-17 dalam perkembangan keradangan kronik dan patologi autoimun telah ditunjukkan.
Di samping itu, T-limfosit dalam timus boleh membezakan kepada sel pengatur semula jadi (Treg) yang menyatakan penanda permukaan CD4 + CD25 + dan faktor transkripsi FOXP3. Sel-sel ini mampu menyekat tindak balas imun yang dimediasi oleh sel Th1 dan Th2 melalui hubungan antara sel terus dan sintesis TGFv dan IL-10.
Sel T-cytotoxic (CD8 +), sel pembunuh semulajadi adalah pengeluar sitokin yang lemah seperti interferon, TNF-a dan limfotoksin.
Pengaktifan berlebihan salah satu subpopulasi Th boleh menentukan perkembangan salah satu varian tindak balas imun. Ketidakseimbangan kronik dalam pengaktifan Th boleh menyebabkan pembentukan keadaan imunopatologi yang berkaitan dengan manifestasi alahan, patologi autoimun, proses keradangan kronik, dll.
II. Dalam sistem imuniti semula jadi, pengeluar utama sitokin adalah sel myeloid. Menggunakan reseptor seperti Tol (TLR), mereka mengenali struktur molekul yang serupa bagi pelbagai patogen, yang dipanggil corak molekul berkaitan patogen (RAMP), contohnya, lipopolysaccharide (LPS) bakteria gram-negatif, asid lipoteichoic, peptidoglycans of gram. -mikroorganisma positif, flagellin, ulangan CpG yang kaya dengan DNA, dll. Hasil daripada interaksi ini dengan TLR, lata transduksi isyarat intraselular dicetuskan, yang membawa kepada ekspresi gen dua kumpulan utama sitokin: proinflamasi dan jenis IFN 1. Terutamanya sitokin ini (IL-1, -6, -8, -12 , TNFa, GM-CSF, IFN, kemokin, dll.) mendorong perkembangan keradangan dan terlibat dalam melindungi tubuh daripada jangkitan bakteria dan virus.
III. Sel-sel yang tidak tergolong dalam sistem imun (sel tisu penghubung, epitelium, endothelium) secara konstitutif merembeskan faktor pertumbuhan autokrin (FGF, EGF, TGFR, dll.). dan sitokin yang menyokong percambahan sel hematopoietik.
Ekspresi berlebihan sitokin adalah tidak selamat untuk badan dan boleh membawa kepada perkembangan tindak balas keradangan yang berlebihan, tindak balas fasa akut. Pelbagai perencat terlibat dalam pengawalseliaan pengeluaran sitokin proinflamasi. Oleh itu, beberapa bahan telah diterangkan yang secara tidak spesifik mengikat sitokin IL-1 dan menghalang manifestasi tindakan biologinya (a2-macroglobulin, C3-komponen pelengkap, uromodulin). Perencat IL-1 khusus termasuk reseptor umpan terlarut, antibodi dan antagonis reseptor IL-1 (IL-1RA). Dengan perkembangan keradangan, peningkatan dalam ekspresi gen IL-1RA berlaku. Tetapi secara normal, antagonis ini terdapat dalam darah pada kepekatan tinggi (sehingga 1 ng / ml atau lebih), menyekat tindakan IL-1 endogen.
Sel sasaran
Tindakan sitokin pada sel sasaran dimediasi melalui reseptor khusus yang mengikat sitokin dengan pertalian yang sangat tinggi, dan sitokin individu boleh menggunakan subunit reseptor biasa. Setiap sitokin mengikat kepada reseptor spesifiknya.
Reseptor sitokin ialah protein transmembran dan dibahagikan kepada 5 jenis utama. Yang paling biasa ialah reseptor jenis hematopoietin yang dipanggil, yang mempunyai dua domain ekstraselular, satu daripadanya mengandungi urutan biasa sisa asid amino daripada dua ulangan triptofan dan serin, dipisahkan oleh mana-mana asid amino (motif WSXWS). Reseptor jenis kedua boleh mempunyai dua domain ekstraselular dengan sejumlah besar sistein yang dipelihara. Ini adalah reseptor keluarga IL-10 dan IFN. Jenis ketiga diwakili oleh reseptor sitokin kepunyaan kumpulan TNF. Reseptor sitokin jenis keempat tergolong dalam superfamili reseptor imunoglobulin, yang mempunyai domain ekstraselular yang secara strukturnya serupa dengan domain molekul imunoglobulin. Reseptor jenis kelima yang mengikat molekul keluarga chemokine diwakili oleh protein transmembran yang melintasi membran sel di 7 tempat. Reseptor sitokin boleh wujud dalam bentuk larut, mengekalkan keupayaan untuk mengikat ligan.
Sitokin mampu mempengaruhi percambahan, pembezaan, aktiviti berfungsi dan apoptosis sel sasaran. Manifestasi aktiviti biologi sitokin dalam sel sasaran bergantung pada penyertaan pelbagai sistem intraselular dalam penghantaran isyarat dari reseptor, yang dikaitkan dengan ciri-ciri sel sasaran. Isyarat untuk apoptosis dijalankan, antara lain, dengan bantuan kawasan tertentu dari keluarga reseptor TNF, yang dipanggil domain "kematian". Isyarat pembezaan dan pengaktifan dihantar melalui protein Jak-STAT intraselular - transduser isyarat dan pengaktif transkrip. G-protein terlibat dalam isyarat daripada kemokin, yang membawa kepada peningkatan penghijrahan dan lekatan sel.
Komponen terakhir, sitokin dan antagonisnya, telah diterangkan di atas.
KAEDAH PENENTUAN CYTOKIN
S.V. Sennikov, A.N. Silkov
Kajian ini ditumpukan kepada kaedah utama untuk kajian sitokin yang sedang digunakan. Kemungkinan dan tujuan kaedah diterangkan secara ringkas. Kelebihan dan kekurangan pelbagai pendekatan untuk analisis ekspresi gen sitokin pada tahap asid nukleik dan pada tahap pengeluaran protein dibentangkan. (Sytokines and inflammation. 2005. T. 4, No. 1. S. 22-27.)
Kata kunci: semakan, sitokin, kaedah penentuan.
pengenalan
Sitokin ialah protein pengawalseliaan yang membentuk rangkaian mediator sejagat, ciri kedua-dua sistem imun dan sel-sel organ dan tisu lain. Semua kejadian selular berlaku di bawah kawalan kelas protein pengawalseliaan ini: percambahan, pembezaan, apoptosis, dan aktiviti fungsi khusus sel. Kesan setiap sitokin pada sel adalah pleiotropik, spektrum kesan mediator yang berbeza bertindih dan, secara amnya, keadaan fungsi akhir sel bergantung kepada pengaruh beberapa sitokin yang bertindak secara sinergi. Oleh itu, sistem sitokin ialah rangkaian perantara pengawalseliaan polimorfik sejagat yang direka untuk mengawal proses percambahan, pembezaan, apoptosis dan aktiviti fungsian unsur selular dalam sistem hematopoietik, imun dan homeostatik badan yang lain.
Tidak banyak masa telah berlalu sejak penerangan sitokin pertama. Walau bagaimanapun, penyelidikan mereka membawa kepada peruntukan bahagian pengetahuan yang luas - sitokinologi, yang merupakan bahagian penting dalam pelbagai bidang pengetahuan dan, pertama sekali, imunologi, yang memberikan dorongan kuat kepada kajian mediator ini. Sitokinologi meresap dalam semua disiplin klinikal, daripada etiologi dan patogenesis penyakit kepada pencegahan dan rawatan pelbagai keadaan patologi. Akibatnya, penyelidik saintifik dan pakar klinik perlu menavigasi pelbagai molekul pengawalseliaan dan mempunyai pemahaman yang jelas tentang peranan setiap sitokin dalam proses yang dikaji.
Kaedah untuk penentuan sitokin telah mengalami evolusi yang sangat pesat selama 20 tahun kajian intensif dan hari ini mewakili keseluruhan bidang pengetahuan saintifik. Penyelidik dalam sitokinologi pada permulaan kerja mereka berhadapan dengan persoalan memilih kaedah. Dan di sini pengkaji mesti tahu betul-betul apa maklumat yang perlu diperolehi untuk mencapai matlamat yang ditetapkan. Pada masa ini, beratus-ratus kaedah berbeza untuk menilai sistem sitokin telah dibangunkan, yang menyediakan pelbagai maklumat tentang sistem ini. Penilaian sitokin dalam pelbagai media biologi boleh berdasarkan aktiviti biologi tertentu. Mereka boleh dikira menggunakan pelbagai kaedah immunoassay menggunakan antibodi poli dan monoklonal. Di samping mengkaji bentuk penyembunyian sitokin, adalah mungkin untuk mengkaji kandungan dan pengeluaran intraselularnya dalam tisu dengan sitometri aliran, Western blotting, dan imunohistokimia in situ. Maklumat yang sangat penting boleh diperolehi dengan mengkaji ekspresi mRNA sitokin, kestabilan mRNA, kehadiran isoform mRNA sitokin, jujukan nukleotida antisense semula jadi. Kajian tentang varian alel gen sitokin boleh memberikan maklumat penting tentang pengeluaran tinggi atau rendah yang diprogramkan secara genetik bagi satu atau pengantara lain. Setiap kaedah mempunyai kelemahan dan kelebihannya sendiri, resolusi dan ketepatan penentuannya sendiri. Kejahilan penyelidik dan salah faham tentang nuansa ini boleh membawanya kepada kesimpulan yang salah.
Penentuan aktiviti biologi sitokin
Sejarah penemuan dan langkah pertama dalam kajian sitokin berkait rapat dengan penanaman sel imunokompeten dan garisan sel. Kemudian kesan pengawalseliaan (aktiviti biologi) beberapa faktor larut yang bersifat protein pada aktiviti proliferatif limfosit, pada sintesis imunoglobulin, pada perkembangan tindak balas imun dalam model in vitro ditunjukkan. Salah satu kaedah pertama untuk menentukan aktiviti biologi mediator ialah penentuan faktor penghijrahan limfosit manusia dan faktor perencatannya. Dengan kajian tentang kesan biologi sitokin, pelbagai kaedah telah muncul untuk menilai aktiviti biologinya. Oleh itu, IL-1 ditentukan dengan menilai percambahan thymocytes tikus secara in vitro, IL-2 dengan keupayaan untuk merangsang aktiviti proliferatif limfoblas, IL-3 oleh pertumbuhan koloni hematopoietik secara in vitro, IL-4 oleh kesan komitogenik. , dengan peningkatan ekspresi protein Ia, dengan induksi pembentukan IgG1 dan IgE, dsb. ... Senarai kaedah ini boleh diteruskan; ia sentiasa dikemas kini apabila aktiviti biologi baru faktor larut ditemui. Kelemahan utama mereka ialah kaedah bukan standard, kemustahilan penyatuan mereka. Perkembangan selanjutnya kaedah untuk menentukan aktiviti biologi sitokin membawa kepada penciptaan sejumlah besar garisan sel yang sensitif kepada satu atau satu lagi sitokin, atau garisan berbilang sensitif. Kebanyakan sel sensitif sitokin ini kini boleh ditemui pada senarai barisan sel komersial. Sebagai contoh, untuk ujian IL-1a dan b, talian sel D10S digunakan, untuk IL-2 dan IL-15 - talian sel CTLL-2, untuk IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 , IL-13, GM-CSF - talian sel TF-1, untuk IL-6 - talian sel B9, untuk IL-7 - talian sel 2E8, untuk TNFa dan TNFb - talian sel L929, untuk IFNg - garis sel WiDr, untuk IL-18 - garisan sel KG-1.
Walau bagaimanapun, pendekatan ini terhadap kajian protein imunoaktif, bersama-sama dengan kelebihan yang terkenal, seperti pengukuran aktiviti biologi sebenar protein matang dan aktif, kebolehulangan yang tinggi di bawah keadaan piawai, mempunyai kelemahannya. Ini termasuk, pertama sekali, sensitiviti garisan sel bukan kepada satu sitokin, tetapi kepada beberapa sitokin yang berkaitan, kesan biologi yang bertindih. Di samping itu, kemungkinan induksi pengeluaran sitokin lain oleh sel sasaran, yang boleh memesongkan parameter yang diuji (sebagai peraturan, percambahan, sitotoksisiti, kemotaksis), tidak boleh diketepikan. Kami belum mengetahui semua sitokin dan bukan semua kesannya; oleh itu, kami tidak menilai sitokin itu sendiri, tetapi jumlah aktiviti biologi spesifik. Oleh itu, penilaian aktiviti biologi sebagai jumlah aktiviti mediator yang berbeza (kekhususan tidak mencukupi) adalah salah satu kelemahan kaedah ini. Di samping itu, menggunakan garis sensitif sitokin, adalah mustahil untuk mengenal pasti molekul yang tidak aktif dan protein yang berkaitan. Ini bermakna kaedah sedemikian tidak menggambarkan pengeluaran sebenar untuk beberapa sitokin. Satu lagi kelemahan penting menggunakan talian sel ialah keperluan untuk makmal untuk kultur sel. Di samping itu, semua prosedur untuk membesarkan sel, mengeramkannya dengan protein dan media yang dikaji memakan masa. Ia juga harus diperhatikan bahawa penggunaan jangka panjang talian sel memerlukan pembaharuan atau pensijilan semula, kerana hasil penanaman mereka boleh bermutasi dan mengubah suai, yang boleh membawa kepada perubahan dalam kepekaan mereka kepada mediator dan penurunan ketepatan menentukan aktiviti biologi. Walau bagaimanapun, kaedah ini sesuai untuk menguji aktiviti biologi khusus pengantara rekombinan.
Kuantifikasi sitokin menggunakan antibodi
Sitokin yang dihasilkan oleh sel imunokompeten dan jenis sel lain dilepaskan ke ruang ekstraselular untuk pelaksanaan interaksi isyarat paracrine dan autokrin. Dengan kepekatan protein ini dalam serum darah atau dalam persekitaran yang terkondisi, seseorang boleh menilai sifat proses patologi dan kelebihan atau kekurangan fungsi sel tertentu dalam pesakit.
Kaedah untuk penentuan sitokin menggunakan antibodi khusus hari ini adalah sistem yang paling biasa untuk pengesanan protein ini. Kaedah ini telah melalui keseluruhan siri pengubahsuaian menggunakan label yang berbeza (radioisotop, pendarfluor, electrochemiluminescent, enzim, dll.). Jika kaedah radioisotop mempunyai beberapa kelemahan yang berkaitan dengan penggunaan label radioaktif dan kemungkinan masa terhad untuk menggunakan reagen berlabel (separuh hayat), maka kaedah imunosorben berkaitan enzim telah menemui penggunaan yang paling meluas. Ia adalah berdasarkan visualisasi produk tidak larut daripada tindak balas enzim yang menyerap cahaya dengan panjang gelombang yang diketahui, dalam jumlah yang setara dengan kepekatan analit. Untuk mengikat bahan yang akan diukur, antibodi yang digunakan pada asas polimer pepejal digunakan, dan untuk visualisasi, antibodi yang terkonjugasi kepada enzim, biasanya alkali fosfatase atau lobak pedas peroksidase, digunakan.
Kelebihan kaedah adalah jelas: ia adalah ketepatan penentuan yang tinggi di bawah keadaan piawai untuk menyimpan reagen dan melaksanakan prosedur, analisis kuantitatif, dan kebolehulangan. Kelemahan termasuk julat terhad kepekatan yang ditentukan, akibatnya semua kepekatan yang melebihi ambang tertentu dianggap sama dengannya. Perlu diingatkan bahawa masa yang diperlukan untuk menyelesaikan kaedah berbeza-beza bergantung pada cadangan pengilang. Walau bagaimanapun, dalam apa jua keadaan, kita bercakap tentang beberapa jam yang diperlukan untuk pengeraman dan pencucian reagen. Di samping itu, bentuk sitokin terpendam dan terikat ditentukan, yang dalam kepekatannya boleh melebihi bentuk bebas, terutamanya bertanggungjawab untuk aktiviti biologi pengantara. Oleh itu, adalah wajar untuk menggunakan kaedah ini bersama-sama dengan kaedah untuk menilai aktiviti biologi pengantara.
Satu lagi pengubahsuaian kaedah immunoassay yang telah menemui aplikasi yang meluas ialah kaedah electrochemiluminescence (ECL) untuk penentuan protein dengan antibodi yang dilabelkan dengan ruthenium dan biotin. Kaedah ini mempunyai kelebihan berikut berbanding radioisotop dan immunoassay enzim: kemudahan pelaksanaan, masa pelaksanaan kaedah yang singkat, tiada prosedur pencucian, jumlah sampel yang kecil, julat besar kepekatan sitokin yang ditentukan dalam serum dan dalam persekitaran terkondisi, kepekaan tinggi kaedah dan kebolehulangannya. Kaedah yang dipertimbangkan boleh diterima untuk digunakan dalam kedua-dua penyelidikan saintifik dan klinikal.
Kaedah seterusnya untuk menilai sitokin dalam media biologi dibangunkan berdasarkan teknologi fluorimetri aliran. Ia membolehkan anda menilai secara serentak sehingga ratusan protein dalam sampel. Pada masa ini, kit komersial telah dicipta untuk penentuan sehingga 17 sitokin. Namun begitu, kelebihan kaedah ini juga menentukan keburukannya. Pertama, ini adalah kesukaran pemilihan keadaan optimum untuk penentuan beberapa protein, dan kedua, pengeluaran sitokin adalah bersifat lata dengan puncak pengeluaran pada masa yang berbeza. Oleh itu, penentuan sejumlah besar protein pada masa yang sama tidak selalu bermaklumat.
Keperluan am untuk kaedah immunoassay menggunakan apa yang dipanggil. "sandwic", ialah pemilihan sepasang antibodi yang teliti, membolehkan untuk menentukan sama ada bentuk bebas atau terikat bagi protein yang dianalisis, yang mengenakan had ke atas kaedah ini, dan yang mesti sentiasa diambil kira semasa mentafsir data yang diperoleh. Kaedah ini menentukan jumlah pengeluaran sitokin oleh sel yang berbeza, pada masa yang sama, adalah mungkin untuk menilai tentang pengeluaran spesifik antigen sitokin oleh sel imunokompeten hanya secara hipotesis.
Sistem ELISpot (Enzyme-Liked ImmunoSpot) kini telah dibangunkan, yang sebahagian besarnya menghapuskan kelemahan ini. Kaedah ini membolehkan seseorang menilai secara separa kuantitatif pengeluaran sitokin pada tahap sel individu. Resolusi tinggi kaedah ini membolehkan seseorang menilai pengeluaran sitokin yang dirangsang antigen, yang sangat penting untuk menilai tindak balas imun tertentu.
Kaedah seterusnya, yang digunakan secara meluas untuk tujuan saintifik, ialah penentuan intraselular sitokin oleh sitometri aliran. Kelebihannya jelas. Kami secara fenotip boleh mencirikan populasi sel penghasil sitokin dan / atau menentukan spektrum sitokin yang dihasilkan oleh sel individu, dengan kemungkinan pencirian kuantitatif relatif pengeluaran ini. Pada masa yang sama, kaedah yang diterangkan agak rumit dan memerlukan peralatan yang mahal.
Siri kaedah seterusnya, yang digunakan terutamanya untuk tujuan saintifik, ialah kaedah imunohistokimia menggunakan antibodi monoklonal berlabel. Kelebihannya adalah jelas - penentuan pengeluaran sitokin secara langsung dalam tisu (in situ), di mana pelbagai tindak balas imunologi berlaku. Walau bagaimanapun, kaedah yang dipertimbangkan adalah sangat sukar dan tidak memberikan data kuantitatif yang tepat.
A. Interferon (IFN):
1. Semulajadi IFN (generasi pertama):
2. Rekombinan IFN (generasi ke-2):
a) lakonan pendek:
IFN a2b: intron-A
IFN β: avonex et al.
(IFN berpegilasi): peginterferon
B. Inducers interferon (interferonogen):
1... sintetik- sikloferon, tiloron, dibazol dan sebagainya.
2. Semulajadi- ridostin, dsb.
V. Interleukin : interleukin-2 rekombinan (roncoleukin, aldesleukin, proleukin, ) , interleukin rekombinan 1-beta (betaleukin).
G. Faktor perangsang koloni (molgramostim, dsb.)
Persediaan peptida
Persediaan peptida timik .
Sebatian peptida yang dihasilkan oleh kelenjar timus merangsang pematangan T-limfosit(thymopoietins).
Pada nilai awal yang diturunkan, persediaan peptida tipikal meningkatkan bilangan sel T dan aktiviti fungsinya.
Pengasas generasi pertama persediaan thymic di Rusia ialah Taktivin, yang merupakan kompleks peptida yang diekstrak daripada timus lembu. Persediaan yang mengandungi kompleks peptida timik juga termasuk Timalin, Timoptin dan lain-lain, dan kepada mereka yang mengandungi ekstrak timus - Timostimulin dan Vilozen.
Penyediaan peptida daripada timus lembu thymalin, thymostimulin disuntik secara intramuskular, dan taktivin, timoptin- di bawah kulit, terutamanya dengan imuniti selular yang tidak mencukupi:
Dengan T-imunodeficiencies,
Jangkitan virus
Untuk pencegahan jangkitan dengan terapi sinaran dan kemoterapi tumor.
Keberkesanan klinikal sediaan thymic generasi pertama tidak diragui, tetapi mereka mempunyai satu kelemahan: ia mewakili campuran peptida aktif biologi yang tidak berbelah bahagi, yang agak sukar untuk diseragamkan.
Kemajuan dalam bidang ubat-ubatan asal thymic berjalan seiring dengan penciptaan ubat-ubatan generasi kedua dan ketiga - analog sintetik hormon thymic semulajadi atau serpihan hormon ini dengan aktiviti biologi.
Dadah moden Imunofan - hexapeptide, analog sintetik pusat aktif thymopoietin, digunakan untuk kekurangan imun dan tumor. Ubat ini merangsang pembentukan IL-2 oleh sel imunokompeten, meningkatkan sensitiviti sel limfoid kepada limfokin ini, mengurangkan pengeluaran TNF (faktor nekrosis tumor), mempunyai kesan pengawalseliaan terhadap pengeluaran mediator imuniti (keradangan) dan imunoglobulin.
Persediaan peptida sumsum tulang
Myelopid diperoleh daripada kultur sel sumsum tulang mamalia (betis, babi). Mekanisme tindakan ubat dikaitkan dengan rangsangan percambahan dan aktiviti fungsi sel B dan T.
Di dalam badan, sasaran ubat ini dipertimbangkan B-limfosit. Dalam kes gangguan imun atau hematopoiesis, pengenalan myelopid membawa kepada peningkatan dalam aktiviti mitosis umum sel sumsum tulang dan arah pembezaan mereka ke arah B-limfosit matang.
Myelopid digunakan dalam terapi kompleks keadaan imunodefisiensi sekunder dengan lesi utama pada pautan imuniti humoral, untuk pencegahan komplikasi berjangkit selepas pembedahan, trauma, osteomielitis, untuk penyakit pulmonari tidak spesifik, pyoderma kronik. Kesan sampingan ubat adalah pening, lemah, loya, hiperemia dan sakit di tempat suntikan.
Semua ubat dalam kumpulan ini adalah kontraindikasi pada wanita hamil, myelopid dan imunofan dikontraindikasikan dengan adanya konflik Rh antara ibu dan janin.
Persediaan imunoglobulin
Imunoglobulin manusia
a) Imunoglobulin untuk pentadbiran intramuskular
Tidak spesifik: imunoglobulin manusia normal
khusus: imunoglobulin manusia terhadap hepatitis B, imunoglobulin antistaphylococcal manusia, imunoglobulin tetanus manusia, imunoglobulin manusia terhadap ensefalitis bawaan kutu, imunoglobulin manusia terhadap virus rabies, dsb.
b) Imunoglobulin untuk pentadbiran intravena
Tidak spesifik: imunoglobulin manusia biasa untuk pentadbiran intravena (gabriglobin, immunovenin, intraglobin, humaglobin)
khusus: immunoglobulin terhadap hepatitis B manusia (neohepatect), pentaglobin (mengandungi IgM antibakteria, IgG, IgA), immunoglobulin terhadap cytomegalovirus (cytotect), imunoglobulin manusia terhadap ensefalitis bawaan kutu, IG anti-rabies, dsb.
c) Imunoglobulin untuk pentadbiran oral: penyediaan kompleks immunoglobulin (CIP) untuk pentadbiran enteral dalam jangkitan usus akut; imunoglobulin anti-rotavirus untuk pentadbiran oral.
Imunoglobulin heterolog:
imunoglobulin rabies daripada serum kuda, serum kuda polyvalent antigangrenous, dsb.
Persediaan immunoglobulin tidak spesifik digunakan untuk kekurangan imun primer dan sekunder, persediaan imunoglobulin khusus untuk jangkitan yang sesuai (dengan tujuan terapeutik atau profilaksis).
Sitokin dan persediaan berdasarkannya
Peraturan tindak balas imun yang dibangunkan dijalankan oleh sitokin - kompleks kompleks molekul immunoregulatory endogen, yang merupakan asas untuk penciptaan sekumpulan besar kedua-dua ubat imunomodulator semula jadi dan rekombinan.
Interferon (IFN):
1. Semulajadi IFN (generasi pertama):
Alphaferon: leukosit manusia IFN, dsb.
Betaferon: fibroblas manusia IFN dan lain-lain.
2. Rekombinan IFN (generasi ke-2):
a) lakonan pendek:
IFN a2a: reaferon, viferon, dsb.
IFN a2b: intron-A
IFN β: avonex et al.
b) tindakan yang berpanjangan(IFN berpegilasi): peginterferon (IFN a2b + Polietilena glikol), dsb.
Arah utama tindakan ubat IFN ialah T-limfosit (sel pembunuh semulajadi dan T-limfosit sitotoksik).
Interferon semulajadi diperolehi dalam budaya leukosit darah penderma (dalam budaya limfoblastoid dan sel lain) di bawah pengaruh virus inducer.
Interferon rekombinan dihasilkan melalui kaedah kejuruteraan genetik - dengan menanam strain bakteria yang mengandungi dalam radas genetiknya plasmid rekombinan tertanam gen interferon manusia.
Interferon mempunyai kesan antivirus, antitumor dan imunomodulator.
Sebagai agen antivirus, persediaan interferon paling berkesan dalam rawatan penyakit mata herpetik (secara tempatan dalam bentuk titisan, subconjunctivally), herpes simplex setempat pada kulit, membran mukus dan alat kelamin, herpes zoster (secara tempatan dalam bentuk hidrogel- salap berasaskan), hepatitis B dan C virus akut dan kronik (secara parenteral, rektum dalam suppositori), dalam rawatan dan pencegahan jangkitan virus influenza dan pernafasan akut (intranasal dalam bentuk titisan). Dalam jangkitan HIV, persediaan interferon rekombinan menormalkan parameter imunologi, mengurangkan keterukan perjalanan penyakit dalam lebih daripada 50% kes, dan menyebabkan penurunan tahap viremia dan kandungan penanda serum penyakit. Dalam AIDS, terapi gabungan dengan azidothymidine dilakukan.
Kesan antitumor persediaan interferon dikaitkan dengan kesan antiproliferatif dan rangsangan aktiviti sel pembunuh semulajadi. IFN-alpha, IFN-alpha 2a, IFN-alpha-2b, IFN-alpha-n1, IFN-beta digunakan sebagai agen antineoplastik.
IFN-beta-lb digunakan sebagai imunomodulator dalam pelbagai sklerosis.
Persediaan interferon menyebabkan yang serupa kesan sampingan... Dicirikan oleh sindrom seperti selesema; perubahan dalam sistem saraf pusat: pening, penglihatan kabur, kekeliruan, kemurungan, insomnia, paresthesia, gegaran. Dari saluran gastrousus: kehilangan selera makan, loya; dari sisi sistem kardiovaskular, gejala kegagalan jantung adalah mungkin; dari sistem kencing - proteinuria; pada bahagian sistem hematopoietik - leukopenia sementara. Ruam, gatal-gatal, alopecia, mati pucuk sementara, pendarahan hidung juga mungkin berlaku.
Inducers interferon (interferonogen):
1. sintetik - sikloferon, tiloron, poludan, dll.
2. Semulajadi - ridostin, dsb.
Inducers interferon adalah ubat yang meningkatkan sintesis interferon endogen. Ubat-ubatan ini mempunyai beberapa kelebihan berbanding interferon rekombinan. Mereka tidak mempunyai aktiviti antigenik. Sintesis interferon endogen yang dirangsang tidak menyebabkan hiperinferonemia.
Tiloron(amiksin) merujuk kepada sebatian sintetik berat molekul rendah, adalah inducer oral interferon. Mempunyai pelbagai aktiviti antivirus terhadap virus DNA dan RNA. Sebagai agen antivirus dan imunomodulator ia digunakan untuk pencegahan dan rawatan influenza, jangkitan virus pernafasan akut, hepatitis A, untuk rawatan hepatitis virus, herpes simplex (termasuk urogenital) dan herpes zoster, dalam terapi kompleks jangkitan klamidia, penyakit neuroviral dan alahan berjangkit, dengan kekurangan imun sekunder. Dadah boleh diterima dengan baik. Gejala dyspeptik, menggigil jangka pendek, peningkatan nada umum adalah mungkin, yang tidak memerlukan pemberhentian ubat.
Poludan ialah kompleks poliribonukleotida biosintetik bagi asid polyadenylic dan polyuridylic (dalam nisbah equimolar). Ubat ini mempunyai kesan perencatan yang jelas pada virus herpes simplex. Ia digunakan dalam bentuk titisan mata dan suntikan di bawah konjunktiva. Ubat ini ditetapkan untuk orang dewasa untuk rawatan penyakit mata virus: konjunktivitis herpetik dan adenoviral, keratoconjunctivitis, keratitis dan keratoiridocyclitis (keratouveitis), iridocyclitis, chorioretinitis, neuritis optik.
Kesan sampingan jarang berlaku dan ditunjukkan oleh perkembangan tindak balas alahan: gatal-gatal dan sensasi badan asing di mata.
Cycloferon- inducer interferon berat molekul rendah. Ia mempunyai kesan antivirus, imunomodulator dan anti-radang. Cycloferon berkesan terhadap virus ensefalitis bawaan kutu, herpes, sitomegalovirus, HIV, dll. Ia mempunyai kesan anti-Klamidia. Berkesan untuk penyakit tisu penghubung sistemik. Kesan radioprotektif dan anti-radang ubat telah ditubuhkan.
Arbidol ditetapkan secara dalaman untuk pencegahan dan rawatan influenza dan jangkitan virus pernafasan akut lain, serta untuk penyakit herpes.
Interleukin:
rekombinan IL-2 (aldesleukin, proleukin, roncoleukin ) , rekombinan IL-1beta ( betaleukin).
Persediaan sitokin asal semula jadi, yang mengandungi set sitokin keradangan yang agak besar dan fasa pertama tindak balas imun, dicirikan oleh kesan pelbagai rupa pada tubuh manusia. Ubat ini bertindak ke atas sel yang terlibat dalam keradangan, penjanaan semula, dan tindak balas imun.
Aldesleukin- analog rekombinan IL-2. Ia mempunyai kesan imunomodulator dan antitumor. Mengaktifkan imuniti selular. Meningkatkan percambahan T-limfosit dan populasi sel yang bergantung kepada IL-2. Meningkatkan sitotoksisiti limfosit dan sel pembunuh, yang mengenali dan memusnahkan sel tumor. Meningkatkan pengeluaran gamma interferon, TNF, IL-1. Ia digunakan untuk kanser buah pinggang.
Betaleukin- IL-1 beta manusia rekombinan. Merangsang leukopoiesis dan pertahanan imun. Ia diberikan di bawah kulit atau secara intravena untuk proses purulen dengan kekurangan imun, untuk leukopenia akibat kemoterapi, untuk tumor.
Roncoleukin- penyediaan rekombinan interleukin-2 diberikan secara intravena untuk sepsis dengan kekurangan imun, serta untuk kanser buah pinggang.
Faktor perangsang koloni:
Molgramostim(Leukomax) ialah penyediaan rekombinan faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj manusia. Merangsang leukopoiesis, mempunyai aktiviti imunotropik. Ia meningkatkan percambahan dan pembezaan prekursor, meningkatkan kandungan sel matang dalam darah periferi, pertumbuhan granulosit, monosit, makrofaj. Meningkatkan aktiviti fungsi neutrofil matang, meningkatkan fagositosis dan metabolisme oksidatif, menyediakan mekanisme fagositosis, meningkatkan sitotoksisiti terhadap sel malignan.
Filgrastim(Neupogen) ialah penyediaan rekombinan faktor perangsang koloni granulosit manusia. Filgrastim mengawal pengeluaran neutrofil dan kemasukannya ke dalam darah dari sumsum tulang.
Lenograstim- penyediaan rekombinan faktor perangsang koloni granulosit manusia. Ia adalah protein yang sangat halus. Ia adalah imunomodulator dan perangsang leukopoiesis.
Imunostimulan sintetik: levamisole, isoprinosin polyoxidonium, galavit.
Levamisole(decaris), terbitan imidazole, digunakan sebagai imunostimulan, serta agen antihelminthic untuk ascariasis. Sifat imunostimulasi levamisole dikaitkan dengan peningkatan dalam aktiviti makrofaj dan T-limfosit.
Levamisole ditetapkan secara dalaman untuk jangkitan herpes berulang, hepatitis virus kronik, penyakit autoimun (artritis reumatoid, lupus erythematosus sistemik, penyakit Crohn). Ubat ini juga digunakan untuk tumor usus besar selepas pembedahan, radiasi atau terapi ubat tumor.
Isoprinosin- sediaan yang mengandungi inosin. Merangsang aktiviti makrofaj, pengeluaran interleukin, pembiakan T-limfosit.
Tetapkan bahagian dalam untuk jangkitan virus, jangkitan kronik saluran pernafasan dan kencing, kekurangan imun.
Polyoxidonium- sebatian polimer larut air sintetik. Ubat ini mempunyai kesan imunostimulasi dan detoksifikasi, meningkatkan daya tahan imun badan terhadap jangkitan tempatan dan umum. Polyoxidonium mengaktifkan semua faktor rintangan semula jadi: sel sistem makrofaj monositik, neutrofil dan sel pembunuh semulajadi, meningkatkan aktiviti fungsinya pada kadar yang dikurangkan pada mulanya.
Galavit- terbitan phthalhydrazide. Keanehan ubat ini terletak pada kehadiran bukan sahaja imunomodulator, tetapi juga sifat anti-radang yang ketara.
Dadah kelas farmakologi lain dengan aktiviti imunostimulasi
1. Adaptogen dan penyediaan herba (phytopreparations): persediaan echinacea (imunal), eleutherococcus, ginseng, rhodiola rosea, dll.
2. Vitamin: asid askorbik (vitamin C), tokoferol asetat (vitamin E), retinol asetat (vitamin A) (lihat bahagian "Vitamin").
Persediaan Echinacea mempunyai sifat imunostimulasi dan anti-radang. Apabila diambil secara lisan, ubat ini meningkatkan aktiviti fagositik makrofaj dan neutrofil, merangsang pengeluaran interleukin-1, aktiviti T-helpers, dan pembezaan B-limfosit.
Persediaan Echinacea digunakan untuk kekurangan imun dan penyakit radang kronik. khususnya, kebal ditetapkan secara lisan dalam bentuk titisan untuk pencegahan dan rawatan jangkitan pernafasan akut, serta bersama-sama dengan agen antibakteria untuk jangkitan kulit, pernafasan dan saluran kencing.
Prinsip umum penggunaan imunostimulan pada pesakit dengan kekurangan imunodefisiensi sekunder
Penggunaan imunostimulan yang paling wajar nampaknya adalah dalam kes kekurangan imun, yang ditunjukkan oleh peningkatan morbiditi berjangkit. Sasaran utama ubat imunostimulasi kekal kekurangan imunodefisiensi sekunder, yang ditunjukkan oleh penyakit berjangkit dan keradangan yang kerap berulang di semua penyetempatan dan sebarang etiologi yang sukar untuk dirawat. Di tengah-tengah setiap proses berjangkit dan keradangan kronik adalah perubahan dalam sistem imun, yang merupakan salah satu sebab untuk kegigihan proses ini.
· Imunomodulator ditetapkan dalam terapi kompleks serentak dengan antibiotik, antikulat, antiprotozoal atau agen antivirus.
· Apabila menjalankan langkah-langkah imunorehabilitasi, khususnya dengan pemulihan yang tidak lengkap selepas penyakit berjangkit akut, imunomodulator boleh digunakan sebagai monoterapi.
· Adalah dinasihatkan untuk menggunakan imunomodulator terhadap latar belakang pemantauan imunologi, yang perlu dijalankan tanpa mengira kehadiran atau ketiadaan perubahan awal dalam sistem imun.
· Imunomodulator yang bertindak pada pautan fagositik imuniti boleh ditetapkan kepada pesakit yang mengalami gangguan status imun yang dikenal pasti dan tidak dapat dikesan, i.e. asas penggunaannya adalah gambaran klinikal.
Penurunan dalam mana-mana parameter imuniti, yang didedahkan semasa kajian imunodiagnostik pada orang yang sihat, bukan semestinya adalah asas untuk pelantikan terapi imunomodulator.
Soalan kawalan:
1. Apakah imunostimulan, apakah tanda-tanda untuk imunoterapi, apakah jenis keadaan kekurangan imun dibahagikan kepada?
2. Klasifikasi imunomodulator mengikut selektiviti keutamaan tindakan?
3. Imunostimulan asal mikrob dan analog sintetiknya, sifat farmakologinya, petunjuk penggunaan, kontraindikasi, kesan sampingan?
4. Imunostimulan endogen dan analog sintetiknya, sifat farmakologinya, tanda-tanda penggunaan, kontraindikasi, kesan sampingan?
5. Persediaan peptida thymic dan sumsum tulang, sifat farmakologi mereka, tanda-tanda untuk digunakan, kontraindikasi, kesan sampingan?
6. Persediaan immunoglobulin dan interferon (IFN), sifat farmakologinya, tanda-tanda untuk digunakan, kontraindikasi, kesan sampingan?
7. Persediaan inducers interferon (interferonogens), sifat farmakologi mereka, tanda-tanda untuk digunakan, kontraindikasi, kesan sampingan?
8. Persediaan interleukin dan faktor perangsang koloni, sifat farmakologinya, petunjuk penggunaan, kontraindikasi, kesan sampingan?
9. Imunostimulan sintetik, sifat farmakologinya, tanda-tanda untuk digunakan, kontraindikasi, kesan sampingan?
10. Dadah kelas farmakologi lain dengan aktiviti imunostimulasi dan prinsip umum penggunaan imunostimulan pada pesakit dengan kekurangan imunodefisiensi sekunder?
3. Sitokin: sifat umum, klasifikasi. Interleukin.
Sitokin Adakah mediator peptida dirembes oleh sel yang diaktifkan yang mengawal interaksi, mengaktifkan semua pautan SI itu sendiri, dan menjejaskan pelbagai organ dan tisu. Sifat am sitokin: 1. Adakah glikoprotein. 2. Menjejaskan sel itu sendiri dan persekitaran terdekatnya. Ini adalah molekul jarak pendek. Mereka bertindak dalam kepekatan minimum. 4. Sitokin mempunyai reseptor khusus yang sepadan pada permukaan sel 5. Mekanisme tindakan sitokin adalah untuk menghantar isyarat selepas interaksi dengan reseptor dari membran sel kepada radas genetiknya. Dalam kes ini, ekspresi protein selular berubah dengan perubahan dalam fungsi sel (contohnya, sitokin lain dilepaskan). Sitokin dibahagikan kepada beberapa kumpulan utama. .1. Interleukin (IL) 2. Interferon 3. Kumpulan faktor nekrosis tumor (TNF) 4. Kumpulan faktor perangsang koloni (contohnya, faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj - GM-CSF) 5. Kumpulan faktor pertumbuhan (faktor pertumbuhan endothelial, faktor pertumbuhan saraf, dll.) 6. Kemokin ... Sitokin, dirembeskan terutamanya oleh sel-sel sistem imun, dipanggil interleukins (IL) - faktor interaksi interleukosit. Mereka dinomborkan mengikut tertib (IL-1 - IL-31). Ia dikeluarkan oleh leukosit apabila dirangsang oleh produk mikrob dan antigen lain. IL-1 dirembeskan oleh makrofaj dan sel dendritik, menyebabkan peningkatan suhu, merangsang dan mengaktifkan sel stem, T-limfosit, neutrofil, dan terlibat dalam perkembangan keradangan. Ia wujud dalam dua bentuk - IL-1a dan IL-1b. IL-2 dirembeskan oleh T-helper (terutamanya jenis 1, Th1) dan merangsang percambahan dan pembezaan T- dan B-limfosit, NKC, monosit. IL-3 adalah salah satu faktor hematopoietik utama, merangsang percambahan dan pembezaan prekursor awal hematopoiesis, makrofaj, fagositosis. IL-4 - faktor pertumbuhan untuk B-limfosit, merangsang percambahan mereka pada peringkat awal pembezaan; dirembeskan oleh limfosit dan basofil T jenis 2. IL-5 merangsang pematangan eosinofil, basofil dan sintesis imunoglobulin oleh limfosit B, dihasilkan oleh limfosit T di bawah pengaruh antigen. IL-6 ialah sitokin dengan pelbagai kesan, dikeluarkan oleh T-limfosit, makrofaj dan banyak sel di luar sistem imun, merangsang kematangan B-limfosit ke dalam sel plasma, perkembangan sel T dan hematopoiesis, dan mengaktifkan keradangan. IL-7 ialah faktor limfoietik, mengaktifkan percambahan prekursor limfosit, merangsang pembezaan sel T, dibentuk oleh sel stromal, serta keratosit, hepatosit dan sel buah pinggang yang lain. IL-8 ialah pengawal selia kemotaksis neutrofil dan sel T (kemokin); dirembeskan oleh sel T, monosit, endothelium. Ia mengaktifkan neutrofil, menyebabkan penghijrahan terarah, lekatan, pembebasan enzim dan spesies oksigen reaktif, merangsang chemotaxis T-limfosit, degranulasi basofil, lekatan makrofaj, angiogenesis. IL-10 dirembeskan oleh T-limfosit (jenis 2 pembantu Tx2 dan pengawalseliaan T-pembantu - Tr). Menyekat pembebasan sitokin pro-radang (IL-1, IL-2, TNF, dll.) IL-11 - dihasilkan oleh sel stromal sumsum tulang, faktor hematopoietik, bertindak sama dengan IL-3. IL-12 - sumber - monosit-makrofaj, sel dendritik menyebabkan percambahan T-limfosit dan sel pembunuh semulajadi, meningkatkan kesan IL-2. IL-13 - dirembeskan oleh T-limfosit, mengaktifkan pembezaan sel B. IL-18 - dihasilkan oleh monosit dan makrofaj, sel dendritik, merangsang jenis 1 T-pembantu dan pengeluaran gamma-interferon mereka, menghalang sintesis IgE.
Sitokin adalah sejenis protein khas yang boleh dijana dalam badan oleh sel imun dan sel dalam organ lain. Kebanyakan sel ini boleh dihasilkan oleh leukosit.
Dengan bantuan sitokin, badan boleh menghantar pelbagai maklumat antara sel-selnya. Bahan sedemikian memasuki permukaan sel dan boleh menghubungi reseptor lain, menghantar isyarat.
Unsur-unsur ini dibentuk dan diperuntukkan dengan cepat. Fabrik yang berbeza boleh mengambil bahagian dalam penciptaan mereka. Juga, sitokin boleh mempunyai kesan tertentu pada sel lain. Kedua-duanya boleh meningkatkan tindakan satu sama lain dan mengurangkannya.
Bahan sedemikian boleh nyata aktivitinya walaupun kepekatannya dalam badan adalah kecil. Juga, sitokin boleh menjejaskan pembentukan pelbagai patologi dalam badan. Dengan bantuan mereka, doktor menjalankan pelbagai kaedah untuk memeriksa pesakit, khususnya, dalam onkologi dan penyakit berjangkit.
Sitokin memungkinkan untuk mendiagnosis kanser dengan tepat, dan oleh itu sering digunakan dalam onkologi untuk menubuhkan diagnosis sisa. Bahan sedemikian boleh secara bebas berkembang dan membiak di dalam badan, sementara tidak menjejaskan kerjanya. Dengan bantuan unsur-unsur ini, sebarang pemeriksaan pesakit difasilitasi, termasuk dalam onkologi.
Mereka memainkan peranan penting dalam badan dan mempunyai banyak fungsi. Secara umum, kerja sitokin adalah untuk memindahkan maklumat dari sel ke sel dan memastikan kerjanya diselaraskan. Jadi, sebagai contoh, mereka boleh:
- Mengawal tindak balas imun.
- Ambil bahagian dalam tindak balas autoimun.
- Mengawal proses keradangan.
- Mengambil bahagian dalam proses alahan.
- Tentukan jangka hayat sel.
- Mengambil bahagian dalam aliran darah.
- Menyelaraskan tindak balas sistem badan apabila terdedah kepada rangsangan.
- Menyediakan tahap kesan toksik pada sel.
- Mengekalkan homeostasis.
Doktor telah mendapati bahawa sitokin mampu mengambil bahagian bukan sahaja dalam proses imun. Mereka juga mengambil bahagian dalam:
- Kursus biasa pelbagai fungsi.
- Proses pembajaan.
- Kekebalan humoral.
- Proses pemulihan.
Klasifikasi sitokin
Hari ini, saintis mengetahui lebih daripada dua ratus jenis unsur-unsur ini. Tetapi spesies baru sentiasa ditemui. Oleh itu, untuk meningkatkan proses memahami sistem ini, doktor telah membuat klasifikasi untuk mereka. Ia:
- Mengawal proses keradangan.
- Sel yang mengawal imuniti.
- Mengawal imuniti humoral.
Juga, klasifikasi sitokin menentukan kehadiran subspesies tertentu dalam setiap kelas. Untuk kenalan yang lebih tepat dengan mereka, anda perlu melihat maklumat di rangkaian.
Keradangan dan sitokin
Pada permulaan keradangan, badan mula menghasilkan sitokin. Mereka boleh menjejaskan sel yang berdekatan dan memindahkan maklumat antara mereka. Juga, di antara sitokin, anda boleh menemui mereka yang menghalang perkembangan keradangan. Mereka boleh menyebabkan kesan yang serupa dengan manifestasi patologi kronik.
Sitokin pro-radang
Limfosit dan tisu boleh menghasilkan badan sedemikian. Sitokin itu sendiri dan patogen tertentu penyakit berjangkit boleh merangsang pengeluaran. Dengan pelepasan besar badan sedemikian, keradangan tempatan berlaku. Dengan bantuan reseptor tertentu, sel lain juga boleh terlibat dalam proses keradangan. Kesemua mereka juga mula menghasilkan sitokin.
Sitokin radang utama ialah TNF-alpha dan IL-1. Mereka boleh melekat pada dinding saluran darah, menembusi ke dalam aliran darah dan kemudian merebak dengannya ke seluruh badan. Unsur sedemikian boleh mensintesis sel yang dihasilkan oleh limfosit dan menjejaskan fokus keradangan, memberikan perlindungan.
Juga TNF-alpha dan IL-1 boleh merangsang kerja sistem yang berbeza dan menyebabkan kira-kira 40 proses lain yang aktif dalam badan. Dalam kes ini, kesan sitokin boleh dikenakan pada semua jenis tisu dan organ.
Sitokin anti-radang
Sitokin anti-radang boleh mengawal sitokin di atas. Mereka bukan sahaja boleh meneutralkan kesan bekas, tetapi juga mensintesis protein.
Apabila proses keradangan berlaku, jumlah sitokin ini adalah titik penting. Kerumitan perjalanan patologi, tempoh dan gejalanya sebahagian besarnya bergantung pada keseimbangan. Ia adalah dengan bantuan sitokin anti-radang pembekuan darah bertambah baik, enzim dihasilkan dan parut tisu terbentuk.
Kekebalan dan sitokin
Dalam sistem imun, setiap sel mempunyai peranan penting untuk dimainkan. Melalui tindak balas tertentu, sitokin boleh mengawal interaksi sel. Merekalah yang membolehkan mereka bertukar maklumat penting.
Keistimewaan sitokin ialah ia mempunyai keupayaan untuk menghantar isyarat kompleks antara sel dan menekan atau mengaktifkan kebanyakan proses dalam badan. Dengan bantuan sitokin, sistem imun dan lain-lain berinteraksi.
Apabila sambungan terputus, sel-sel mati. Ini adalah bagaimana patologi kompleks menampakkan diri di dalam badan. Hasil penyakit ini sebahagian besarnya bergantung kepada sama ada sitokin dalam proses itu akan dapat mewujudkan komunikasi antara sel dan menghalang pengenalan patogen ke dalam badan.
Apabila tindak balas pertahanan badan tidak mencukupi untuk menentang patologi, maka sitokin mula mengaktifkan organ dan sistem lain yang membantu tubuh melawan jangkitan.
Apabila sitokin memberikan pengaruhnya pada sistem saraf pusat, maka semua tindak balas manusia berubah, hormon dan protein disintesis. Tetapi perubahan sedemikian tidak selalunya rawak. Mereka sama ada diperlukan untuk perlindungan, atau menukar badan untuk melawan patologi.
Menganalisis
Menentukan sitokin dalam badan memerlukan ujian yang canggih di peringkat molekul. Dengan bantuan ujian sedemikian, pakar boleh mengenal pasti gen polimorfik, meramalkan penampilan dan perjalanan penyakit tertentu, membangunkan skema profilaksis untuk penyakit, dan sebagainya. Semua ini dilakukan secara individu semata-mata.
Gen polimorfik hanya boleh didapati dalam 10% daripada populasi dunia. Pada orang sedemikian, peningkatan aktiviti imuniti boleh diperhatikan semasa operasi atau penyakit berjangkit, serta kesan lain pada tisu.
Apabila menguji individu tersebut, sel kipper sering dikesan di dalam badan. Yang boleh menyebabkan nanah selepas prosedur di atas atau gangguan septik. Juga, peningkatan aktiviti imuniti dalam kes tertentu dalam kehidupan boleh mengganggu seseorang.
Untuk lulus ujian, anda tidak perlu membuat persediaan khusus untuknya. Untuk analisis, anda perlu mengambil sebahagian daripada membran mukus dari mulut.
Kehamilan
Kajian telah menunjukkan bahawa hari ini, wanita hamil mungkin mempunyai kecenderungan badan yang meningkat untuk membentuk bekuan darah. Ini boleh menyebabkan penamatan kehamilan atau jangkitan pada janin.
Apabila gen, apabila membawa janin, mula bermutasi dalam badan ibu, ini dalam 100% kes menjadi punca kematian kanak-kanak itu. Dalam kes ini, untuk mengelakkan manifestasi patologi ini, perlu terlebih dahulu memeriksa bapa.
Ia adalah ujian yang membantu meramalkan perjalanan kehamilan dan mengambil tindakan apabila mungkin manifestasi patologi tertentu. Sekiranya risiko patologi adalah tinggi, maka proses pembuahan mungkin ditangguhkan ke tempoh lain, di mana bapa atau ibu anak yang belum lahir perlu menjalani rawatan komprehensif.
Memuatkan...