Biosyntesen av fettsyrer involverer en rekke reaksjoner som ikke samsvarer med nedbrytningsprosessen.
Spesielt er spesielle proteiner - ACP (acylbærerproteiner) - mediatorer i syntesen av fettsyrer. I kontrast bruker fettsyrenedbrytning HS-CoA.
Fettsyresyntesen skjer i cytosolen, og fettsyrenedbrytningen skjer i mitokondriene.
Syntesen av fettsyrer bruker koenzymet NADP^/NADPH, mens nedbrytningen av fettsyrer involverer koenzymet NAD+/NADH.
Fettsyrer som utgjør vevslipider kan deles inn i kortkjedede (2-6 karbonatomer), mellomkjedede (8-12 karbonatomer) og langkjedede (14-20 eller flere karbonatomer per molekyl). De fleste fettsyrene i dyrevev er langkjedede. De aller fleste fettsyrene i kroppen inneholder et jevnt antall karbonatomer per molekyl (C: 16,18, 20), selv om nervevevsfett også inneholder lengre fettsyremolekyler, inkludert 22 karbonatomer med seks dobbeltbindinger.
En syre med én dobbeltbinding er en enumettet fettsyre, mens en syre med to eller flere isolerte dobbeltbindinger er flerumettet.
tabell 2
Essensielle fettsyrer hos pattedyr
|
Syrenavn |
Syrestruktur |
Antall og plassering av dobbeltbindinger |
|
Fet |
SzNtCOON |
|
|
Nylon |
||
|
Kapryl |
StNyuSOUN |
|
|
Kaprinovaya |
||
|
Lauric |
C11H21COOH |
|
|
Myristisk |
SpNzsSOUN |
|
|
Palmittisk |
C15H31COOH |
|
|
Stearisk |
С17Н35СООН |
|
|
Oleic |
SpNzzSOON |
|
|
Linolsyre |
С17Н31СООН |
|
|
Linolenholdig |
SpNzzSOON |
|
|
Arachidonic |
С19Н31СООН |
4 (5, 8. 11, 14) |
Umettede fettsyrer er vanligvis i cis-form. Fett fra planter og fisk inneholder mer flerumettede fettsyrer, mens fett fra pattedyr og fugler domineres av mettede fettsyrer.
Kostholdsfettsyrer og deres endogene biosyntese er nødvendig for at kroppen skal få energi og danne hydrofobe komponenter i biomolekyler. Overskudd av proteiner og karbohydrater i kosten omdannes aktivt til fettsyrer og lagres i form av triglyserider.
De fleste vev er i stand til å syntetisere mettede fettsyrer. Viktig i kvantitative termer er syntesen av fettsyrer primært i lever, tarm, fettvev, brystkjertel, benmarg og lunger. Hvis oksidasjon av fettsyrer skjer i mitokondriene til celler, foregår syntesen deres i cytoplasmaet.
Den viktigste måten å forsyne kroppen med fettsyrer på er deres biosyntese fra små mellomliggende molekyler, derivater av karbohydratkatabolisme, individuelle aminosyrer og andre fettsyrer. Vanligvis syntetiseres den mettede 16-karboksylsyren, palmitinsyre, først, og alle andre fettsyrer er modifikasjoner av palmitinsyre.
Alle reaksjoner av fettsyresyntese katalyseres av et multienzymkompleks, fettsyresyntase, som er lokalisert i cytosolen. Acetyl-CoA er en direkte kilde til karbonatomer for denne syntesen. Hovedleverandørene av acetyl-CoA-molekyler er: aminosyrenedbrytning, fettsyreoksidasjon, pyruvatglykolyse.
Malonyl-CoA, nødvendig for syntese av fettsyrer, kommer som et resultat av karboksylering av acetyl-CoA, og nødvendig NADPH kan også oppnås i pentosefosfatbanen.
Acetyl-CoA-molekyler finnes hovedsakelig i mitokondrier. Imidlertid er den indre mitokondriemembranen ugjennomtrengelig for et så relativt stort molekyl som acetyl-CoA. Derfor, for å flytte fra mitokondriet til cytoplasmaet, interagerer acetyl-CoA, med deltakelse av sitratsyntase, med oksaloeddiksyre, og danner sitronsyre:
I cytoplasmaet brytes sitronsyre ned under påvirkning av sitratlyase:
Dermed fungerer sitronsyre som en acetyl-CoA-transportør. Hos drøvtyggere brukes i stedet for sitronsyre i cellens cytoplasma acetat, som dannes i vomma fra polysakkarider, som omdannes til acetyl-CoA i cellene i leveren og fettvevet.
1. I det første stadiet av fettsyrebiosyntesen interagerer acetyl-CoA med et spesielt acyloverføringsprotein (HS-APP), som inneholder vitamin B 3 og en sulfhydrylgruppe (HS), som ligner strukturen til koenzym A:
2. Et obligatorisk mellomprodukt i syntesen er malonyl-CoA, som dannes i karboksyleringsreaksjonen av acetyl-CoA med deltagelse av ATP og det biotinholdige enzymet - acetyl-CoA-karboksylase:
Biotin (vitamin H) som et karboksylase-koenzym er kovalent knyttet til ett-karbonoverføringsapoenzymet. Acetyl-CoA-karboksylase er et multifunksjonelt enzym som regulerer hastigheten på fettsyresyntesen. Insulin stimulerer fettsyresyntesen ved å aktivere karboksylase, mens adrenalin og glukagon har motsatt effekt.
3. Den resulterende malonyl-S-CoA interagerer med HS-ACP med deltakelse av enzymet malonyltransacylase:
4. I følgende kondensasjonsreaksjon, under påvirkning av enzymet acyl-malonyl-B-ACP-syntase, skjer interaksjonen mellom malonyl-B-ACP og acetyl-B-ACP for å danne aceto-acetyl-B-ACP:
5. Acetoacetyl-B-ACP reduseres med deltakelse av NADP + -avhengig reduktase for å danne p-hydroksylbutyryl-B-ACP:
7. I følgende reaksjon reduseres krotonyl-B-ACP av NADP + -avhengig reduktase for å danne butyryl-B-ACP:
Når det gjelder syntese av palmitinsyre (C: 16), er det nødvendig å gjenta ytterligere seks sykluser med reaksjoner, som hver begynner med tilsetning av et malonyl-B-ACP-molekyl til karboksylenden av den syntetiserte fettsyrekjeden. Ved å tilsette ett molekyl malonyl-B-ACP øker karbonkjeden til den syntetiserte palmitinsyren med to karbonatomer.
8. Syntesen av palmitinsyre fullføres ved hydrolytisk spaltning av HS-ACP fra palmityl-B-ACP med deltakelse av deacylase-enzymet:
Syntesen av palmitinsyre er grunnlaget for syntesen av andre fettsyrer, inkludert enumettede syrer (oljesyre, for eksempel). Fri palmitinsyre omdannes til palmityl-S-CoA med deltakelse av tiokinase. Palmityl-S-KoA i cytoplasma kan brukes i syntesen av enkle og komplekse lipider eller leveres med deltagelse av karnitin til mitokondrier for syntese av fettsyrer med lengre karbonkjede.
Mitokondrier og det glatte endoplasmatiske retikulum inneholder et system av fettsyreforlengelsesenzymer for syntese av syrer med 18 eller flere karbonatomer ved å forlenge karbonkjeden av fettsyrer fra 12 til 6 karbonatomer. Hvis propionyl-S-KoA brukes i stedet for acetyl-S-KoA, resulterer syntesen i en fettsyre med et oddetall karbonatomer.
Den totale syntesen av palmitinsyre kan representeres ved følgende ligning:
Acetyl-S-CoA i cytoplasmaet i denne syntesen tjener som en kilde til karbonatomer i palmitinsyremolekylet. ATP er nødvendig for aktivering av acetyl-S-KoA, mens NADPH + H + er et obligatorisk reduksjonsmiddel. NADPH + + H + i leveren dannes i reaksjoner av pentosefosfatbanen. Bare i nærvær av disse grunnleggende komponentene oppstår fettsyresyntese i cellen. Biosyntesen av fettsyrer krever følgelig glukose, som forsyner prosessen med acetylradikaler, CO 2 og H 2 i form av NADPH 2 .
Alle enzymer i fettsyrebiosyntesen, inkludert HS-ACP, er lokalisert i cellecytoplasmaet i form av et multienzymkompleks kalt fettsyresyntetase.
Syntesen av oljesyre (umettet) med en dobbeltbinding skjer på grunn av reaksjonen av mettet stearinsyre med NADPH + H + i nærvær av oksygen:
I hepatocytter og i brystkjertelen til diegivende dyr tilføres NADPH 2, nødvendig for syntese av fettsyrer, gjennom pentosefosfatbanen. Hvis syntesen av fettsyrer i de fleste eukaryoter utelukkende skjer i cytoplasmaet, så foregår syntesen av fettsyrer i fotosyntetiske planteceller i kloroplasters stroma.
Flerumettede fettsyrer - linolsyre (C 17 H 31 COOH), linolensyre (C 17 H 29 COOH), med dobbeltbindinger nær metylenden av karbonkjeden, syntetiseres ikke i pattedyrkroppen på grunn av mangel på nødvendige enzymer (desaturaser) ) som sikrer dannelsen av umettede bindinger i molekylet. Imidlertid kan arakidonsyre (C 19 H 31 COOH) syntetiseres fra linolsyre. I sin tur er arakidonsyre en forløper i syntesen av prostaglandiner. Merk at planter er i stand til å syntetisere dobbeltbindinger ved posisjon 12 og 15 i karbonkjeden med deltakelse av de nødvendige enzymer i syntesen av linolsyre og linolensyre.
Den primære rollen til alle flerumettede fettsyrer er sannsynligvis å gi væskeegenskaper i biologiske membraner. Dette bekreftes av det faktum at lavere organismer har evnen til å endre sammensetningen av fosfolipidfettsyrer på grunn av deres flytbarhet, for eksempel ved forskjellige omgivelsestemperaturer. Dette oppnås ved å øke andelen fettsyrer med dobbeltbindinger eller øke graden av umettethet av fettsyrer.
Metylenkarbonet til enhver dobbeltbinding i strukturen til en flerumettet fettsyre er svært følsom for fjerning av hydrogen og fiksering av oksygen for å danne frie radikaler. Hydroperoksidmolekylene som dermed dannes danner dialdehyder, hovedsakelig i form av malondialdehyd. Sistnevnte er i stand til å forårsake tverrbindinger som fører til cytotoksisitet, mutagenisitet, membranødeleggelse og enzymmodifikasjon. Polymerisering av malonaldehyd danner det uløselige pigmentet lipofuscin, som akkumuleres med alderen i enkelte vev.
Interessen for flerumettede fettsyrer på biokjemisk nivå stammer fra forskning som tyder på at dietter med høye nivåer av flerumettede fettsyrer i forhold til mettede fettsyrenivåer bidrar til å senke kolesterolnivået i kroppen.
I et fastende dyr, når det deretter mates med en diett med høyt karbohydrat og lavt fettinnhold, økes acetyl-CoA-karboksylaseaktiviteten betydelig ved kovalent modifikasjon og fettsyresyntese skjer i løpet av få dager. Dette er en adaptiv kontroll av reguleringen av fettmetabolismen. Syntese og oksidasjon av fettsyrer i kroppen er gjensidig avhengige prosesser. Når et dyr faster, øker nivået av frie fettsyrer i blodet på grunn av økt aktivitet av fettcellelipase under påvirkning av hormoner som adrenalin og glukagon. Biosyntesen av fettsyrer, som omdanner NADPH + H + molekyler til NADP~, forårsaker nedbrytning av glukose langs pentosefosfatbanen. Derfor er glukose uunnværlig i biosyntesen av fettsyrer, og leverer ikke bare acetylradikaler, men også koenzymer i form av NADPH + H +.
Frie fettsyrer binder seg til serumalbumin, som er hovedtransportøren av ikke-forestrede fettsyrer. I kombinasjon med albumin representerer fettsyrer en aktiv transportkilde for energi for ulike vev i løpet av en viss tidsperiode. Men nervevev, som mottar nesten all sin energi fra glukose, er ikke i stand til å bruke fettsyrer bundet til albumin som energi.
Konsentrasjonen av frie fettsyrer i blodet er relativt konstant (0,6 mM). Halveringstiden deres er bare to minutter. Leveren involverer intensivt fettsyrer i syntesen av triglyserider, og binder dem til lavdensitetslipoproteiner (LDL), som kommer inn i blodsirkulasjonen. LDL transporterer blodplasmakolesterol til forskjellige vev og veggene i blodårene.
Tidligere ble det antatt at spaltningsprosesser er reversering av synteseprosesser, inkludert syntese av fettsyrer ble ansett som en prosess omvendt til deres oksidasjon.
Det er nå fastslått at det mitokondrielle systemet for fettsyrebiosyntese, inkludert en lett modifisert sekvens av β-oksidasjonsreaksjonen, kun utfører forlengelsen av mellomkjedede fettsyrer som allerede eksisterer i kroppen, mens den fullstendige biosyntesen av palmitinsyre fra acetyl-CoA fortsetter aktivt utenfor mitokondriene på en helt annen vei.
La oss se på noen viktige trekk ved fettsyrebiosynteseveien.
1. Syntese skjer i cytosol, i motsetning til nedbrytning, som skjer i mitokondriematrisen.
2. Fettsyresyntese-mellomprodukter er kovalent knyttet til sulfhydrylgruppene i acyltransferproteinet (ATP), mens feter knyttet til koenzym A.
3. Mange enzymer for fettsyresyntese i høyere organismer er organisert i et multienzymkompleks kalt fettsyresyntetase. Derimot ser det ikke ut til at enzymer som katalyserer nedbrytningen av fettsyrer assosieres.
4. Den voksende fettsyrekjeden forlenges ved sekvensiell tilsetning av to-karbonkomponenter avledet fra acetyl-CoA. Den aktiverte giveren av to-karbonkomponenter på forlengelsesstadiet er malonyl-ACP. Forlengelsesreaksjonen utløses ved frigjøring av CO 2 .
5. NADPH spiller rollen som et reduksjonsmiddel i syntesen av fettsyrer.
6. Mn 2+ deltar også i reaksjonene.
7. Forlengelse under påvirkning av fettsyresyntetasekomplekset stopper ved dannelsesstadiet av palmitat (C 16). Ytterligere forlengelse og innføring av dobbeltbindinger utføres av andre enzymsystemer.
Dannelse av malonylkoenzym A
Fettsyresyntese begynner med karboksylering av acetyl-CoA til malonyl-CoA. Denne irreversible reaksjonen er et avgjørende trinn i syntesen av fettsyrer.
Malonyl-CoA-syntese er katalysert acetyl-CoA karboksylase og utføres ved hjelp av energien til APR. Kilden til CO 2 for karboksylering av acetyl-CoA er bikarbonat.
Ris. Malonyl-CoA syntese
Acetyl-CoA karboksylase inneholder som en protesegruppe biotin.
Ris. Biotin
Enzymet består av et variabelt antall identiske underenheter, som hver inneholder biotin, biotin karboksylase, karboksybiotinoverføringsprotein, transkarboksylase, samt et regulatorisk allosterisk senter, dvs. representerer multienzymkompleks. Karboksylgruppen til biotin er kovalent festet til e-aminogruppen til lysinresten til karboksybiotinoverføringsproteinet. Karboksylering av biotinkomponenten i det dannede komplekset katalyseres av den andre underenheten, biotinkarboksylase. Den tredje komponenten i systemet, transkarboksylase, katalyserer overføringen av aktivert CO 2 fra karboksybiotin til acetyl-CoA.
Biotinenzym + ATP + HCO 3 - ↔ CO 2 ~Biotinenzym + ADP + Pi,
CO 2 ~Biotin-enzym + Acetyl-CoA ↔ Molonyl-CoA + Biotin-enzym.
Lengden og fleksibiliteten til bindingen mellom biotin og dets transportprotein gjør det mulig for den aktiverte karboksylgruppen å bevege seg fra ett aktivt sted i enzymkomplekset til et annet.
I eukaryoter eksisterer acetyl-CoA-karboksylase som en protomer uten enzymatisk aktivitet (450 kDa) eller som en aktiv filamentøs polymer. Deres interkonvertering er regulert allosterisk. Nøkkelen allosterisk aktivator er sitrat, som forskyver likevekten mot den aktive fibrøse formen av enzymet. Optimal orientering av biotin i forhold til underlag oppnås i fibrøs form. I motsetning til sitrat forskyver palmitoyl-CoA likevekten mot den inaktive protomerformen. Dermed hemmer palmitoyl-CoA, sluttproduktet, det første kritiske trinnet i fettsyrebiosyntesen. Reguleringen av acetyl-CoA-karboksylase i bakterier skiller seg kraftig fra den i eukaryoter, siden fettsyrer i dem først og fremst er forløpere til fosfolipider, og ikke reservedrivstoff. Her har citrat ingen effekt på bakteriell acetyl-CoA-karboksylase. Aktiviteten til transkarboksylasekomponenten i systemet reguleres av guanin-nukleotider, som koordinerer syntesen av fettsyrer med vekst og deling av bakterier.
Byggesteinen for syntesen av fettsyrer i cellecytosolen er acetyl-CoA, som dannes på to måter: enten som følge av oksidativ dekarboksylering av pyruvat. (se fig. 11, trinn III), eller som et resultat av b-oksidasjon av fettsyrer (se fig. 8).
Figur 11 – Skjema for konvertering av karbohydrater til lipider
La oss huske at omdannelsen av pyruvat dannet under glykolyse til acetyl-CoA og dets dannelse under b-oksidasjon av fettsyrer skjer i mitokondrier. Syntesen av fettsyrer skjer i cytoplasmaet. Den indre mitokondriemembranen er ugjennomtrengelig for acetyl-CoA. Dens inntreden i cytoplasmaet utføres av typen tilrettelagt diffusjon i form av sitrat eller acetylkarnitin, som i cytoplasmaet omdannes til acetyl-CoA, oksaloacetat eller karnitin. Imidlertid er hovedveien for overføring av acetyl-CoA fra mitokondriet til cytosolen sitratruten (se fig. 12).
For det første reagerer intramitokondriell acetyl-CoA med oksaloacetat, noe som resulterer i dannelse av sitrat. Reaksjonen katalyseres av enzymet citratsyntase. Det resulterende sitratet transporteres gjennom mitokondriemembranen inn i cytosolen ved hjelp av et spesielt trikarboksylattransportsystem.
I cytosolen reagerer citrat med HS-CoA og ATP og brytes igjen ned til acetyl-CoA og oksaloacetat. Denne reaksjonen katalyseres av ATP-sitratlyase. Allerede i cytosolen returnerer oksaloacetat, med deltakelse av det cytosoliske dikarboksylattransportsystemet, til mitokondriematrisen, hvor det oksideres til oksaloacetat, og fullfører dermed den såkalte skyttelsyklusen:
Figur 12 – Skjema for overføring av acetyl-CoA fra mitokondrier til cytosol
Biosyntesen av mettede fettsyrer skjer i motsatt retning av deres b-oksidasjon; veksten av hydrokarbonkjeder av fettsyrer utføres på grunn av sekvensiell tilsetning av et to-karbonfragment (C2) - acetyl-CoA - til endene deres (se fig. 11, trinn IV.).
Den første reaksjonen i biosyntesen av fettsyrer er karboksylering av acetyl-CoA, som krever CO 2, ATP og Mn-ioner. Denne reaksjonen katalyseres av enzymet acetyl-CoA - karboksylase. Enzymet inneholder biotin (vitamin H) som en protesegruppe. Reaksjonen skjer i to trinn: 1 - karboksylering av biotin med deltakelse av ATP og II - overføring av karboksylgruppen til acetyl-CoA, noe som resulterer i dannelsen av malonyl-CoA:
Malonyl-CoA er det første spesifikke produktet av fettsyrebiosyntese. I nærvær av det riktige enzymsystemet omdannes malonyl-CoA raskt til fettsyrer.
Det skal bemerkes at hastigheten på fettsyrebiosyntesen bestemmes av sukkerinnholdet i cellen. En økning i glukosekonsentrasjonen i fettvev hos mennesker og dyr og en økning i glykolysehastigheten stimulerer prosessen med fettsyresyntese. Dette indikerer at fett- og karbohydratmetabolismen er nært knyttet til hverandre. En viktig rolle her spilles av karboksyleringsreaksjonen av acetyl-CoA med dens omdannelse til malonyl-CoA, katalysert av acetyl-CoA-karboksylase. Aktiviteten til sistnevnte avhenger av to faktorer: tilstedeværelsen av høymolekylære fettsyrer og sitrat i cytoplasmaet.
Opphopning av fettsyrer har en hemmende effekt på deres biosyntese, dvs. hemme karboksylaseaktivitet.
En spesiell rolle er gitt til sitrat, som er en aktivator av acetyl-CoA-karboksylase. Citrat spiller samtidig rollen som et ledd i karbohydrat- og fettmetabolismen. I cytoplasmaet har sitrat en dobbel effekt for å stimulere syntesen av fettsyrer: for det første som en aktivator av acetyl-CoA-karboksylase og for det andre som en kilde til acetylgrupper.
Et svært viktig trekk ved fettsyresyntesen er at alle mellomprodukter av syntesen er kovalent knyttet til acyloverføringsproteinet (HS-ACP).
HS-ACP er et lavmolekylært protein som er termostabilt, inneholder en aktiv HS-gruppe og hvis protesegruppe inneholder pantotensyre (vitamin B 3). Funksjonen til HS-ACP er lik funksjonen til enzym A (HS-CoA) i b-oksidasjonen av fettsyrer.
I prosessen med å bygge en kjede av fettsyrer danner mellomprodukter esterbindinger med ABP (se fig. 14):
Finkluderer fire reaksjoner: 1) kondensasjon av acetyl-ACP (C 2) med malonyl-ACP (C 3); 2) restaurering; 3) dehydrering og 4) andre reduksjon av fettsyrer. I fig. Figur 13 viser et diagram over syntesen av fettsyrer. En syklus med forlengelse av fettsyrekjede involverer fire sekvensielle reaksjoner.
Figur 13 – Skjema for fettsyresyntese
I den første reaksjonen (1) - kondensasjonsreaksjonen - samhandler acetyl- og malonylgruppene med hverandre for å danne acetoacetyl-ABP med samtidig frigjøring av CO 2 (C 1). Denne reaksjonen katalyseres av det kondenserende enzymet b-ketoacyl-ABP-syntetase. CO 2 spaltet fra malonyl-ACP er den samme CO 2 som deltok i karboksyleringsreaksjonen til acetyl-ACP. Således, som et resultat av kondensasjonsreaksjonen, skjer dannelsen av en fire-karbonforbindelse (C 4) fra to-karbon (C 2) og tre-karbon (C 3) komponenter.
I den andre reaksjonen (2), en reduksjonsreaksjon katalysert av b-ketoacyl-ACP-reduktase, blir acetoacetyl-ACP omdannet til b-hydroksybutyryl-ACP. Reduksjonsmidlet er NADPH + H +.
I den tredje reaksjonen (3) av dehydreringssyklusen spaltes et vannmolekyl fra b-hydroksybutyryl-ACP for å danne krotonyl-ACP. Reaksjonen katalyseres av b-hydroksyacyl-ACP-dehydratase.
Den fjerde (endelige) reaksjonen (4) i syklusen er reduksjonen av krotonyl-ACP til butyryl-ACP. Reaksjonen skjer under virkningen av enoyl-ACP-reduktase. Rollen til reduksjonsmidlet her spilles av det andre molekylet NADPH + H +.
Deretter gjentas reaksjonssyklusen. La oss anta at palmitinsyre (C 16) blir syntetisert. I dette tilfellet fullføres dannelsen av butyryl-ACP bare av den første av 7 sykluser, i hver av disse er begynnelsen tilsetningen av et molonyl-ACP-molekyl (C 3) - reaksjon (5) til karboksylenden av voksende fettsyrekjede. I dette tilfellet spaltes karboksylgruppen i form av CO 2 (C 1). Denne prosessen kan representeres som følger:
C 3 + C 2 ® C 4 + C 1 – 1 syklus
C 4 + C 3 ® C 6 + C 1 – 2 syklus
C 6 + C 3 ® C 8 + C 1–3 syklus
C 8 + C 3 ® C 10 + C 1 – 4 syklus
C 10 + C 3 ® C 12 + C 1 – 5 syklus
C 12 + C 3 ® C 14 + C 1 – 6 syklus
C 14 + C 3 ® C 16 + C 1 – 7 syklus
Ikke bare høyere mettede fettsyrer kan syntetiseres, men også umettede. Enumettede fettsyrer dannes fra mettede fettsyrer som et resultat av oksidasjon (desaturering) katalysert av acyl-CoA oksygenase. I motsetning til plantevev har animalsk vev en svært begrenset evne til å omdanne mettede fettsyrer til umettede fettsyrer. Det er fastslått at de to vanligste enumettede fettsyrene, palmitolsyre og oljesyre, syntetiseres fra palmitinsyre og stearinsyre. I kroppen til pattedyr, inkludert mennesker, kan ikke linolsyre (C 18:2) og linolensyre (C 18:3) dannes, for eksempel fra stearinsyre (C 18:0). Disse syrene tilhører kategorien essensielle fettsyrer. Essensielle fettsyrer inkluderer også arachidinsyre (C 20:4).
Sammen med avmetningen av fettsyrer (dannelse av dobbeltbindinger), oppstår også deres forlengelse (forlengelse). Dessuten kan begge disse prosessene kombineres og gjentas. Forlengelse av fettsyrekjeden skjer ved sekvensiell tilsetning av to-karbon fragmenter til den tilsvarende acyl-CoA med deltakelse av malonyl-CoA og NADPH + H +.
Figur 14 viser veiene for omdannelsen av palmitinsyre i desaturasjons- og forlengelsesreaksjoner.
Figur 14 – Skjema for omdannelse av mettede fettsyrer
til umettet
Syntesen av enhver fettsyre fullføres ved spaltning av HS-ACP fra acyl-ACP under påvirkning av enzymet deacylase. For eksempel:
Den resulterende acyl-CoA er den aktive formen av fettsyren.
Siden dyrs og menneskers evne til å lagre polysakkarider er ganske begrenset, kan glukose mottatt i mengder som overstiger det umiddelbare energibehovet og kroppens "lagringskapasitet" være et "byggemateriale" for syntese av fettsyrer og glyserol. I sin tur omdannes fettsyrer, med deltakelse av glyserol, til triglyserider, som avsettes i fettvev.
En viktig prosess er også biosyntesen av kolesterol og andre steroler. Selv om veien for kolesterolsyntese kvantitativt ikke er så viktig, er den av stor betydning på grunn av det faktum at mange biologisk aktive steroider dannes fra kolesterol i kroppen.
Syntese av høyere fettsyrer i kroppen
For tiden er mekanismen for biosyntese av fettsyrer hos dyr og mennesker, så vel som enzymsystemene som katalyserer denne prosessen, studert tilstrekkelig. Syntesen av fettsyrer i vev skjer i cellens cytoplasma. I mitokondrier skjer hovedsakelig forlengelse av eksisterende fettsyrekjeder 1 .
1 In vitro-eksperimenter har vist at isolerte mitokondrier har en ubetydelig evne til å inkorporere merket eddiksyre i langkjedede fettsyrer. For eksempel er det fastslått at palmitinsyre syntetiseres hovedsakelig i cytoplasmaet til leverceller, og i mitokondriene til leverceller, på grunnlag av palmitinsyre som allerede er syntetisert i cellens cytoplasma eller på grunnlag av fettsyrer av eksogen opprinnelse, dvs. kommer fra tarmene, fettsyrer som inneholder 18, 20 og 22 karbonatomer. I dette tilfellet er reaksjonene av fettsyresyntese i mitokondrier i hovedsak omvendte reaksjoner av fettsyreoksidasjon.
Ekstramitokondriell syntese (grunnleggende, hoved) av fettsyrer i sin mekanisme skiller seg kraftig fra prosessen med oksidasjon. Byggesteinen for syntese av fettsyrer i cellecytoplasma er acetyl-CoA, som hovedsakelig er avledet fra mitokondriell acetyl-CoA. Det er også fastslått at tilstedeværelsen av karbondioksid eller bikarbonation i cytoplasmaet er viktig for syntesen av fettsyrer. I tillegg ble det funnet at sitrat stimulerer syntesen av fettsyrer i cellens cytoplasma. Det er kjent at acetyl-CoA dannet i mitokondrier under oksidativ dekarboksylering ikke kan diffundere inn i cellens cytoplasma, fordi mitokondriemembranen er ugjennomtrengelig for dette substratet. Det er vist at mitokondriell acetyl-CoA interagerer med oksaloacetat, noe som resulterer i dannelsen av sitrat, som fritt trenger inn i cellecytoplasmaet, hvor det spaltes til acetyl-CoA og oksaloacetat:
Derfor, i dette tilfellet, fungerer citrat som en bærer av acetylradikalet.
Det er en annen måte å overføre intramitokondriell acetyl-CoA til cellens cytoplasma. Dette er veien som involverer karnitin. Det ble indikert ovenfor at karnitin spiller rollen som en bærer av acylgrupper fra cytoplasma til mitokondrier under oksidasjon av fettsyrer. Tilsynelatende kan den også utføre denne rollen i omvendt prosess, dvs. i overføringen av acylradikaler, inkludert acetylradikalet, fra mitokondrier til cellecytoplasma. Når det gjelder syntese av fettsyrer, er imidlertid ikke denne transportveien for acetyl-CoA den viktigste.
Det viktigste trinnet i å forstå prosessen med fettsyresyntese var oppdagelsen av enzymet acetyl-CoA-karboksylase. Dette komplekse enzymet som inneholder biotin katalyserer den ATP-avhengige syntesen av malonyl-CoA (HOOC-CH 2 -CO-S-CoA) fra acetyl-CoA og CO 2.
Denne reaksjonen skjer i to stadier:
Det er fastslått at sitrat fungerer som en aktivator av acetyl-CoA-karboksylase-reaksjonen.
Malonyl-CoA er det første spesifikke produktet av fettsyrebiosyntese. I nærvær av et passende enzymatisk system, omdannes malonyl-CoA (som igjen er dannet av acetyl-CoA) raskt til fettsyrer.
Enzymsystemet som syntetiserer høyere fettsyrer består av flere enzymer koblet sammen på en bestemt måte.
For tiden har prosessen med fettsyresyntese blitt studert i detalj i E. coli og noen andre mikroorganismer. I E. coli består et multienzymkompleks kalt fettsyresyntetase av syv enzymer assosiert med det såkalte acyltransferproteinet (ATP). Dette proteinet er relativt termostabilt, har fri HS-rpynny og er involvert i prosessen med syntese av høyere fettsyrer i nesten alle stadier. Den relative molekylvekten til APB er omtrent 10 000 dalton.
Følgende er sekvensen av reaksjoner som oppstår under syntesen av fettsyrer:
Deretter gjentas reaksjonssyklusen. La oss anta at palmitinsyre (C 16) blir syntetisert; i dette tilfellet fullføres bare den første av syv sykluser med dannelsen av butyryl-ACP, som hver begynner med tilsetning av et malonyl-ACP-molekyl til karboksylenden av den voksende fettsyrekjeden. I dette tilfellet spaltes HS-ACP-molekylet og den distale karboksylgruppen til malonyl-ACP i form av CO 2 . For eksempel samhandler butyryl-ACP dannet i den første syklusen med malonyl-ACP:
Fettsyresyntese fullføres ved spaltning av HS-ACP fra acyl-ACP under påvirkning av enzymet deacylase, for eksempel:
Den overordnede ligningen for syntesen av palmitinsyre kan skrives som følger:
Eller, tatt i betraktning at dannelsen av ett molekyl malonyl-CoA fra acetyl-CoA krever ett molekyl ATP og ett molekyl CO 2, kan den generelle ligningen presenteres som følger:
Hovedstadiene i fettsyrebiosyntesen kan representeres i form av et diagram.
Sammenlignet med β-oksidasjon har biosyntesen av fettsyrer en rekke karakteristiske trekk:
- syntesen av fettsyrer utføres hovedsakelig i cytoplasmaet til cellen, og oksidasjon - i mitokondriene;
- deltakelse i prosessen med biosyntese av malonyl-CoA-fettsyrer, som dannes ved å binde CO 2 (i nærvær av biotinenzym og ATP) med acetyl-CoA;
- acyl-overføringsprotein (HS-ACP) er involvert i alle stadier av fettsyresyntesen;
- nødvendighet for syntese av fettsyrer av koenzymet NADPH 2. Sistnevnte i kroppen dannes delvis (50 %) i reaksjonene i pentosesyklusen (heksosemonofosfat "shunt"), delvis som et resultat av reduksjonen av NADP med malat (eplesyre + NADP-pyrodruesyre + CO 2 + NADPH 2);
- gjenoppretting av dobbeltbindingen i enoyl-ACP-reduktasereaksjonen skjer med deltakelse av NADPH 2 og et enzym hvis protesegruppe er flavinmononukleotid (FMN);
- Under syntesen av fettsyrer dannes hydroksyderivater, som i sin konfigurasjon tilhører D-serien av fettsyrer, og under oksidasjon av fettsyrer dannes hydroksyderivater av L-serien.
Dannelse av umettede fettsyrer
Umettede fettsyrer er tilstede i pattedyrvev og kan klassifiseres i fire familier, forskjellig i lengden på den alifatiske kjeden mellom den terminale metylgruppen og den nærmeste dobbeltbindingen:
Det er fastslått at de to vanligste monomettede fettsyrene, palmitolsyre og oljesyre, syntetiseres fra palmitinsyre og stearinsyre. Dobbeltbindingen introduseres i molekylet til disse syrene i mikrosomene til leverceller og fettvev med deltagelse av spesifikk oksygenase og molekylært oksygen. I denne reaksjonen brukes ett oksygenmolekyl som en akseptor av to par elektroner, hvorav ett par tilhører substratet (Acyl-CoA), og det andre til NADPH 2:
Samtidig er vevet til mennesker og en rekke dyr ikke i stand til å syntetisere linol- og linolensyrer, men må motta dem fra mat (syntesen av disse syrene utføres av planter). I denne forbindelse kalles linolsyre og linolensyre, som inneholder henholdsvis to og tre dobbeltbindinger, essensielle fettsyrer.
Alle andre flerumettede syrer som finnes i pattedyr dannes fra fire forløpere (palmitolsyre, oljesyre, linolsyre og linolensyre) ved ytterligere kjedeforlengelse og/eller innføring av nye dobbeltbindinger. Denne prosessen skjer med deltakelse av mitokondrielle og mikrosomale enzymer. For eksempel skjer syntesen av arakidonsyre i henhold til følgende skjema:
Den biologiske rollen til flerumettede fettsyrer har blitt betydelig tydeligere i forbindelse med oppdagelsen av en ny klasse av fysiologisk aktive forbindelser - prostaglandiner.
Triglyseridbiosyntese
Det er grunn til å tro at biosyntesehastigheten av fettsyrer i stor grad bestemmes av dannelseshastigheten av triglyserider og fosfolipider, siden frie fettsyrer er tilstede i vev og blodplasma i små mengder og normalt ikke akkumuleres.
Triglyseridsyntese skjer fra glyserol og fettsyrer (hovedsakelig stearinsyre, palmitinsyre og oljesyre). Biosynteseveien for triglyserider i vev fortsetter gjennom dannelsen av glyserol-3-fosfat som en mellomforbindelse. I nyrene, så vel som i tarmveggen, hvor aktiviteten til enzymet glyserolkinase er høy, blir glyserol fosforylert av ATP for å danne glyserol-3-fosfat:
I fettvev og muskler, på grunn av den svært lave aktiviteten til glyserolkinase, er dannelsen av glyserol-3-fosfat hovedsakelig på grunn av glykolyse eller glykogenolyse 1 . 1 I tilfeller hvor glukoseinnholdet i fettvevet reduseres (for eksempel under faste), dannes det bare en liten mengde glyserol-3-fosfat og de frie fettsyrene som frigjøres under lipolyse kan ikke brukes til resyntese av triglyserider, så fettsyrer forlater fettvevet. Tvert imot fremmer aktivering av glykolyse i fettvev akkumulering av triglyserider i det, så vel som fettsyrene deres. Det er kjent at dihydroksyacetonfosfat dannes under den glykolytiske nedbrytningen av glukose. Sistnevnte, i nærvær av cytoplasmatisk NAD-avhengig glyserolfosfatdehydrogenase, er i stand til å omdannes til glyserol-3-fosfat:
I leveren observeres begge veier for dannelse av glyserol-3-fosfat.
Det resulterende glyserol-3-fosfatet acyleres på en eller annen måte av to molekyler av en CoA-avledet fettsyre (dvs. "aktive" former av fettsyren) 2 . 2 I noen mikroorganismer, for eksempel E. coli, er donoren av acylgruppen ikke CoA-ledere, men ACP-derivater av fettsyren. Som et resultat dannes fosfatidinsyre:
Merk at selv om fosfatidinsyre er tilstede i celler i ekstremt små mengder, er det et svært viktig mellomprodukt som er felles for biosyntesen av triglyserider og glyserofosfolipider (se diagram).
Hvis triglyserider syntetiseres, skjer defosforylering av fosfatidinsyre ved å bruke en spesifikk fosfatase (fosfatidatfosfatase) og dannelsen av 1,2-diglyserid:
Biosyntesen av triglyserider fullføres ved forestring av det resulterende 1,2-diglyserid med et tredje acyl-CoA-molekyl:
Biosyntese av glyserofosfolipider
Syntesen av de viktigste glyserofosfolipidene er hovedsakelig lokalisert i cellens endoplasmatiske retikulum. Først blir fosfatidinsyre, som et resultat av en reversibel reaksjon med cytidintrifosfat (CTP), omdannet til cytidindifosfatdiglyserid (CDP-diglyserid):
Deretter, i etterfølgende reaksjoner, som hver er katalysert av det passende enzymet, blir cytidinmonofosfat fortrengt fra CDP-diglyseridmolekylet med en av to forbindelser - serin eller inositol, og danner fosfatidylserin eller fosfatidylinositol, eller 3-fosfatidyl-1-glycerol. fosfat. Som et eksempel gir vi dannelsen av fosfatidylserin:
På sin side kan fosfatidylserin dekarboksyleres for å danne fosfatidyletanolamin:
Fosfatidemletanolamin er en forløper til fosfatidylkolin. Som et resultat av den sekvensielle overføringen av tre metylgrupper fra tre molekyler av S-adenosylmetionin (metylgruppedonor) til aminogruppen til etanolaminresten, dannes fosfatidylkolin:
Det er en annen rute for syntese av fosfatidyletanolamin og fosfatidylkolin i dyreceller. Denne veien bruker også CTP som transportør, men ikke fosfatidinsyre, men fosforylkolin eller fosforyletanolamin (skjema).
Kolesterolbiosyntese
Tilbake på 60-tallet av dette århundret, Bloch et al. i eksperimenter med acetat merket med 14 C ved metyl- og karboksylgruppene, viste at begge karbonatomer av eddiksyre er inkludert i leverkolesterol i omtrent like store mengder. I tillegg er det bevist at alle karbonatomene i kolesterol kommer fra acetat.
Deretter, takket være arbeidet til Linen, Redney, Polyak, Cornforth, A.N. Klimov og andre forskere, ble hoveddetaljene i den enzymatiske syntesen av kolesterol, som nummererte mer enn 35 enzymatiske reaksjoner, avklart. I syntesen av kolesterol kan tre hovedstadier skilles: det første er omdannelsen av aktivt acetat til mevalonsyre, det andre er dannelsen av squalen fra mevalonsyre, og det tredje er cykliseringen av squalen til kolesterol.
La oss først vurdere stadiet for konvertering av aktivt acetat til mevalonsyre. Det første trinnet i syntesen av mevalonsyre fra acetyl-CoA er dannelsen av acetoacetyl-CoA gjennom en reversibel tiolasereaksjon:
Deretter gir påfølgende kondensering av acetoacetyl-CoA med et tredje molekyl av acetyl-CoA med deltakelse av hydroksymetylglutaryl-CoA-syntase (HMG-CoA-syntase) dannelsen av β-hydroksy-β-metylglutaryl-CoA:
Merk at vi allerede har vurdert disse første stadiene av syntesen av mevalonsyre da vi snakket om dannelsen av ketonlegemer. Deretter β-hydroksy-β-metylglutaryl-CoA, under påvirkning av NADP-avhengig hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktase (HMG-CoA-reduktase), som et resultat av reduksjonen av en av karboksylgruppene og spaltningen av HS-KoA, omdannes til mevalonsyre:
HMG-CoA-reduktasereaksjonen er den første praktisk talt irreversible reaksjonen i kolesterolbiosyntesekjeden og den skjer med et betydelig tap av fri energi (ca. 33,6 kJ). Det er fastslått at denne reaksjonen begrenser hastigheten på kolesterolbiosyntese.
Sammen med den klassiske veien for mevalonsyrebiosyntese, er det en andre vei der ikke β-hydroksy-β-metylglutaryl-CoA, men β-hydroksy-β-metylglutaryl-S-ACP dannes som et mellomliggende substrat. Reaksjonene til denne veien er tilsynelatende identiske med de innledende stadiene av fettsyrebiosyntesen frem til dannelsen av acetoacetyl-S-ACP. Acetyl-CoA-karboksylase, et enzym som omdanner acetyl-CoA til malonyl-CoA, deltar i dannelsen av mevalonsyre langs denne veien. Det optimale forholdet mellom malonyl-CoA og acetyl-CoA for syntesen av mevalonsyre er to molekyler acetyl-CoA per ett molekyl malonyl-CoA.
Deltagelsen av malonyl-CoA, hovedsubstratet for fettsyrebiosyntese, i dannelsen av mevalonsyre og forskjellige polyisoprenoider er vist for en rekke biologiske systemer: due- og rottelever, kaninbrystkjertel, cellefrie gjærekstrakter. Denne veien for mevalonsyrebiosyntese observeres hovedsakelig i cytoplasmaet til leverceller. En betydelig rolle i dannelsen av mevalonat i dette tilfellet spilles av hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktase, funnet i den løselige fraksjonen av rottelever og ikke identisk med det mikrosomale enzymet i en rekke kinetiske og regulatoriske egenskaper. Det er kjent at mikrosomal hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktase er hovedleddet i reguleringen av biosynteseveien til mevalonsyre fra acetyl-CoA med deltakelse av acetoacetyl-CoA-tiolase og HMG-CoA-syntase. Regulering av den andre veien for mevalonsyrebiosyntese under en rekke påvirkninger (faste, kolesterolfôring, administrering av et overflateaktivt middel - Triton WR-1339) skiller seg fra reguleringen av den første veien, der mikrosomal reduktase deltar. Disse dataene indikerer eksistensen av to autonome systemer for biosyntese av mevalonsyre. Den fysiologiske rollen til den andre veien er ufullstendig forstått. Det antas at det har en viss betydning ikke bare for syntesen av stoffer av ikke-steroid natur, slik som sidekjeden til ubikinon og den unike basen N 6 (Δ 2 -isopentyl)-adenosin til noen tRNA-er, men også for biosyntesen av steroider (A. N. Klimov, E D. Polyakova).
I det andre stadiet av kolesterolsyntesen omdannes mevalonsyre til skvalen. Reaksjonene i andre trinn begynner med fosforylering av mevalonsyre med ATP. Som et resultat dannes 5"-pyrofosforsyreester, og deretter 5"-pyrofosforsyreester av mevalonsyre:
5"-pyrofosfomevalonsyre, som et resultat av påfølgende fosforylering av den tertiære hydroksylgruppen, danner et ustabilt mellomprodukt - 3"-fosfo-5"-pyrofosfomevalonsyre, som, dekarboksylert og mister fosforsyre, omdannes til isopentenylpyrofosfat. sistnevnte isomeriserer til dimetylallylpyrofosfat:
Disse to isomere isopentenylpyrofosfatene (dimetylallylpyrofosfat og isopentenylpyrofosfat) kondenseres deretter for å frigjøre pyrofosfat og danne geranylpyrofosfat. Isopentenylpyrofosfat tilsettes igjen til geranylpyrofosfat, noe som resulterer i farnesylpyrofosfat.
Syntese av palmitinsyre (C16) fra Acetyl-CoA.
1) Forekommer i cytoplasmaet til leverceller og fettvev.
2) Betydning: for syntese av fett og fosfolipider.
3) Oppstår etter spising (i absorpsjonsperioden).
4) Dannet fra acetyl-CoA oppnådd fra glukose (glykolyse → ODPVK → Acetyl-CoA).
5) I prosessen gjentas 4 reaksjoner sekvensielt:
kondens → reduksjon → dehydrering → reduksjon.
På slutten av hver LCD-syklus forlenges med 2 karbonatomer.
Donor 2C er malonyl-CoA.
6) NADPH + H + deltar i to reduksjonsreaksjoner (50 % kommer fra PPP, 50 % fra MALIC-enzymet).
7) Bare den første reaksjonen skjer direkte i cytoplasmaet (regulatorisk).
De resterende 4 sykliske er basert på et spesielt palmitatsyntasekompleks (syntese av kun palmitinsyre)
8) Det regulatoriske enzymet fungerer i cytoplasma - Acetyl-CoA karboksylase (ATP, vitamin H, biotin, klasse IV).
Struktur av palmitatsyntasekomplekset
Palmitatsyntase er et enzym som består av 2 underenheter.
Hver består av en PPC, hvor det er 7 aktive sentre.
Hvert aktivt nettsted katalyserer sin egen reaksjon.
Hver PPC inneholder et acyloverføringsprotein (ATP), som syntese finner sted på (inneholder fosfonantetonat).
Hver underenhet har en HS-gruppe. I den ene tilhører HS-gruppen cystein, i den andre til fosfopantotensyre.
Mekanisme
1) Acetyl-Coa, hentet fra karbohydrater, kan ikke komme inn i cytoplasmaet, hvor FA-syntese skjer. Det går ut gjennom den første reaksjonen i TCA-syklusen - dannelsen av sitrat.
2) I cytoplasmaet brytes sitrat ned til Acetyl-Coa og oksaloacetat.
3) Oksalacetat → malat (TCA-syklusreaksjon i motsatt retning).
4) Malat → pyruvat, som brukes i ODPVC.
5) Acetyl-CoA → syntese av FA.
6) Acetyl-CoA omdannes til malonyl-CoA av acetyl-CoA-karboksylase.
Aktivering av enzymet acetyl-CoA karboksylase:
a) ved å øke syntesen av underenheter under påvirkning av insulin - tre tetramerer syntetiseres separat
b) under påvirkning av sitrat kombineres tre tetramerer og enzymet aktiveres
c) under faste hemmer glukagon enzymet (ved fosforylering), fettsyntese forekommer ikke
7) en acetyl-CoA fra cytoplasmaet flyttes til HS-gruppen (fra cystein) av palmitatsyntase; en malonyl-CoA per HS-gruppe i den andre underenheten. Videre forekommer palmitatsyntase:
8) deres kondensasjon (acetyl CoA og malonyl-CoA)
9) reduksjon (giver – NADPH+H + fra PPP)
10) dehydrering
11) reduksjon (donor – NADPH + H + fra MALIC-enzym).
Som et resultat øker acylradikalet med 2 karbonatomer.
 |
Fettmobilisering
Ved faste eller langvarig fysisk aktivitet frigjøres glukagon eller adrenalin. De aktiverer TAG-lipase i fettvev, som ligger i fettceller og kalles vevslipase(hormonfølsom). Det bryter ned fett i fettvevet til glyserol og fettsyrer. Glyserol går til leveren for glukoneogenese. FA kommer inn i blodet, binder seg til albumin og reiser til organer og vev, brukt som energikilde (av alle organer, bortsett fra hjernen, som bruker glukose og ketonlegemer under faste eller langvarig trening).
For hjertemuskelen er FA hovedkilden til energi.
β-oksidasjon
β-oksidasjon– prosessen med å splitte FAer for å utvinne energi.
1) Spesifikk vei for FA-katabolisme til acetyl-CoA.
2) Forekommer i mitokondrier.
3) Inkluderer 4 gjentatte reaksjoner (dvs. betinget sykliske):
oksidasjon → hydrering → oksidasjon → spaltning.
4) Ved slutten av hver syklus forkortes FA med 2 karbonatomer i form av acetyl-CoA (kommer inn i TCA-syklusen).
5) Reaksjoner 1 og 3 er oksidasjonsreaksjoner og er assosiert med CPE.
6) Vit. B 2 – koenzym FAD, vit. PP – NAD, pantotensyre – HS-KoA.
Mekanismen for FA-overføring fra cytoplasmaet til mitokondriet.
1. FAer må aktiveres før de går inn i mitokondriene.
Bare aktivert FA = acyl-CoA kan transporteres over lipiddobbelmembranen.
Bæreren er L-karnitin.
Det regulatoriske enzymet for β-oksidasjon er karnitin acyltransferase-I (KAT-I).
2. CAT-I transporterer FAer inn i intermembranrommet.
3. Under påvirkning av CAT-I overføres acyl-CoA til L-karnitintransportøren.
Acylkarnitin dannes.
4. Ved hjelp av en translokase innebygd i den indre membranen, beveger acylkarnitin seg inn i mitokondriet.
5. I matrisen, under påvirkning av CAT-II, spaltes FA fra karnitin og går inn i β-oksidasjon.
Karnitin går tilbake til intermembranrommet.
β-oksidasjonsreaksjoner
1. Oksidasjon: FA oksideres med deltakelse av FAD (acyl-CoA-DG enzym) → enoyl.
FAD ankommer Senter for etikk (r/o=2)
2. Hydrering: enoyl → β-hydroksyacyl-CoA (enzym enoylhydratase)
3. Oksidasjon: β-hydroksyacyl-CoA → β-ketoacyl-CoA (med deltakelse av NAD, som går inn i CPE og har en p/o = 3).
4. Spaltning: β-ketoacyl-CoA → acetyl-CoA (tiolaseenzym, involverer HS-KoA).
Acetyl-CoA → TCA-syklus → 12 ATP.
Acyl-CoA (C-2) → neste β-oksidasjonssyklus.
Energiberegning for β-oksidasjon
Bruker merinsyre (14C) som eksempel.
· Regn ut hvor mye acetyl-CoA brytes ned til fettsyrer
½ n = 7 → TCA-syklus (12ATP) → 84 ATP.
· Vi teller hvor mange sykluser som skal til for at de forfaller
(1/2 n)-1=6 5(2 ATP for 1 reaksjon og 3 ATP for 3 reaksjon) = 30 ATP
· Trekk fra 1 ATP brukt på FA-aktivering i cytoplasma.
Totalt – 113 ATP.
Syntese av ketonlegemer
Nesten all acetyl-CoA går inn i TCA-syklusen. En liten del brukes til syntese av ketonlegemer = acetonlegemer.
Ketonlegemer– acetoacetat, β-hydroksybutyrat, aceton (for patologi).
Normal konsentrasjon er 0,03-0,05 mmol/l.
Er syntetisert bare i leveren fra acetyl-CoA produsert ved β-oksidasjon.
Brukes som energikilde av alle organer unntatt leveren (ingen enzym).
Ved langvarig faste eller diabetes kan konsentrasjonen av ketonlegemer øke titalls ganger, pga under disse forholdene er FAer hovedkilden til energi. Under disse forholdene oppstår intens β-oksidasjon, og all acetyl-CoA har ikke tid til å bli utnyttet i TCA-syklusen, fordi:
mangel på oksaloacetat (brukes i glukoneogenese)
· som følge av β-oksidasjon dannes det mye NADH+H+ (i 3 reaksjoner), som hemmer isositrat-DH.
Følgelig går acetyl-CoA til syntese av ketonlegemer.
Fordi Ketonlegemer er syrer; de forårsaker en endring i syre-basebalansen. Acidose oppstår (pga ketonemi).
De rekker ikke å bli utnyttet og vises i urinen som en patologisk komponent → ketouria. Det er også en lukt av aceton fra munnen. Denne tilstanden kalles ketose.
Kolesterolmetabolisme
Kolesterol(Xc) er en monohydrisk alkohol basert på en.
27 karbonatomer.
Normal kolesterolkonsentrasjon er 3,6-6,4 mmol/l, ikke høyere enn 5 er tillatt.
· for konstruksjon av membraner (fosfolipider: Xc = 1:1)
· syntese av gallesyre
· syntese av steroidhormoner (kortisol, progesteron, aldosteron, kalsitriol, østrogen)
· i huden under påvirkning av UV brukes det til syntese av vitamin D3 - cholecalciferol.
Kroppen inneholder ca. 140 g kolesterol (hovedsakelig i leveren og hjernen).
Dagsbehov - 0,5-1 g.
Inneholdt bare i produkter av animalsk opprinnelse (egg, smør, ost, lever).
Chc brukes ikke som energikilde, fordi dens ring deler seg ikke i CO 2 og H 2 O og frigjør ikke ATP (ingen enzym).
Overflødig kolesterol skilles ikke ut, avsettes ikke og avsettes i veggen til store blodårer i form av plakk.
Kroppen syntetiserer 0,5-1 g kolesterol. Jo mer det inntas i maten, jo mindre syntetiseres det i kroppen (normalt).
Kolesterol i kroppen syntetiseres i leveren (80%), tarmen (10%), huden (5%), binyrene og gonader.
Selv vegetarianere kan ha forhøyet kolesterolnivå fordi... Bare karbohydrater er nødvendig for syntesen.
Biosyntese av kolesterol
Forekommer i 3 stadier:
1) i cytoplasmaet - før dannelsen av mevalonsyre (lik syntesen av ketonlegemer)
2) i EPJ – til squalene
3) på akuttmottaket - til kolesterol
Rundt 100 reaksjoner.
Det regulatoriske enzymet er β-hydroksymetylglutaryl-CoA-reduktase (HMG-reduktase). Kolesterolsenkende statiner hemmer dette enzymet).
Regulering av HMG-reduktase:
a) Hemmet av prinsippet om negativ tilbakemelding av overflødig diettkolesterol
b) Enzymsyntese kan øke (østrogen) eller redusere (kolesterol og gallestein)
c) Enzymet aktiveres av insulin ved defosforylering
d) Hvis det er mye enzym, kan overskuddet brytes ned ved proteolyse
Kolesterol er syntetisert fra acetyl-CoA, avledet fra karbohydrater(glykolyse → ODPVC).
Det resulterende kolesterolet i leveren pakkes sammen med fett til ikke-VLDL. VLDL har apoprotein B100, går inn i blodet og blir etter tilsetning av apoproteinene C-II og E til moden VLDL, som går til LP-lipase. LP-lipase fjerner fett fra VLDL (50%), og etterlater LDL, bestående av 50-70% kolesterolestere.
· tilfører kolesterol til alle organer og vev
· Celler har reseptorer i B100, som de gjenkjenner LDL og absorberer det. Celler regulerer kolesterolinntaket ved å øke eller redusere antall B100-reseptorer.
Ved diabetes mellitus kan glykosylering av B100 (tilsetning av glukose) forekomme. Følgelig gjenkjenner ikke cellene LDL og hyperkolesterolemi oppstår.
LDL kan trenge inn i blodårene (aterogen partikkel).
Mer enn 50 % av LDL går tilbake til leveren, hvor kolesterol brukes til å syntetisere gallesyrer og hemme sin egen kolesterolsyntese.
Det er en mekanisme for beskyttelse mot hyperkolesterolemi:
· regulering av syntesen av eget kolesterol i henhold til prinsippet om negativ feedback
celler regulerer kolesterolinntaket ved å øke eller redusere antall B100-reseptorer
· funksjon av HDL
HDL syntetiseres i leveren. Den er skiveformet og inneholder lite kolesterol.
LVP-funksjoner:
fjerner overflødig kolesterol fra celler og andre lipoproteiner
· leverer C-II og E til andre lipoproteiner
Mekanismen for HDL-funksjon:
HDL har apoprotein A1 og LCAT (lecithin kolesterol acyltransferase enzym).
HDL går inn i blodet og LDL kommer opp til det.
A1 gjenkjenner at LDL inneholder mye kolesterol og aktiverer LCAT.
LCAT spalter FAer fra HDL-fosfolipider og overfører dem til kolesterol. Kolesterolestere dannes.
Kolesterolestere er hydrofobe, så de beveger seg inne i lipoproteinet.
TEMA 8
METABOLISME: PROTEIN METABOLISME
Ekorn – Dette er høymolekylære forbindelser som består av α-aminosyrerester som er forbundet med hverandre med peptidbindinger.
Peptidbindinger er lokalisert mellom α-karboksylgruppen til en aminosyre og aminogruppen til den neste α-aminosyren.
Funksjoner av proteiner (aminosyrer):
1) plast (hovedfunksjon) - proteiner i muskler, vev, edelstener, karnitin, kreatin, noen hormoner og enzymer syntetiseres fra aminosyrer;
2) energi
a) ved for mye inntak fra mat (>100 g)
b) under langvarig faste
Egenhet:
Aminosyrer, i motsetning til fett og karbohydrater, er ikke deponert .
Mengden frie aminosyrer i kroppen er ca. 35 g.
Kilder til protein for kroppen:
matproteiner (hovedkilde)
vevsproteiner
· syntetisert fra karbohydrater.
Nitrogenbalanse
Fordi 95 % av det totale nitrogenet i kroppen tilhører aminosyrer, og deres metabolisme kan bedømmes etter nitrogenbalanse – forholdet mellom innkommende nitrogen og det som skilles ut i urinen.
ü Positiv – mindre utskilles enn det som inntas (hos barn, gravide kvinner, i restitusjonsperioden etter sykdom);
ü Negativ – det skilles ut mer enn det som tilføres (alderdom, langvarig sykdom);
ü Nitrogenbalanse - hos friske mennesker.
Fordi matproteiner er hovedkilden til aminosyrer, da snakker de om " fullstendighet av proteinernæring ».
Alle aminosyrer er delt inn i:
· utskiftbar (8) – Ala, Gli, Ser, Pro, Glu, Gln, Asp, Asn;
· delvis utskiftbar (2) – Arg, Gis (syntetisert sakte);
· betinget utskiftbar (2) – Cis, Tyr (kan syntetiseres gitt at kvitteringer på uerstattelige – Met → Cis, Fen → Tyr);
· uerstattelig (8) – Val, Ile, Lei, Liz, Met, Tre, Fen, Tpf.
I denne forbindelse frigjøres proteiner:
ü Komplett – inneholder alle essensielle aminosyrer
ü Ufullstendig – inneholder ikke Met og Tpf.
Fordøyelse av proteiner
Egenskaper:
1) Proteiner fordøyes i magen og tynntarmen
2) Enzymer – peptidaser (spalter peptidbindinger):
a) eksopeptidaser - langs kantene fra C-N-endene
b) endopeptidaser - inne i proteinet
3) Enzymer i magen og bukspyttkjertelen produseres i en inaktiv form - proenzymer(siden de ville fordøye sitt eget vev)
4) Enzymer aktiveres ved delvis proteolyse (spalting av en del av PPC)
5) Noen aminosyrer gjennomgår forfall i tykktarmen
 |
1. De fordøyes ikke i munnhulen.
2. I magen virker det på proteiner pepsin(endopeptidase). Det bryter ned bindinger dannet av aminogrupper av aromatiske aminosyrer (Tyr, Fen, Tpf).
Pepsin produseres av hovedceller som inaktive pepsinogen.
Parietalceller produserer saltsyre.
Funksjoner av HCl:
ü Skaper en optimal pH for pepsin (1,5 – 2,0)
ü Aktiverer pepsinogen
ü Denaturerer proteiner (forenkler virkningen av enzymet)
ü Bakteriedrepende effekt
Pepsinogen aktivering
Pepsinogen under påvirkning av HCl omdannes til aktivt pepsin ved sakte spaltning av 42 aminosyrer. Aktivt pepsin aktiverer deretter raskt pepsinogen ( autokatalytisk).
I magen brytes altså proteiner ned til korte peptider, som kommer inn i tarmen.
3. I tarmene virker bukspyttkjertelenzymer på peptider.
Aktivering av trypsinogen, chymotrypsinogen, proelastase, prokarboksypeptidase
I tarmen, under påvirkning av enteropeptidase, aktiveres den trypsinogen. Deretter aktivert fra den trypsin aktiverer alle andre enzymer gjennom delvis proteolyse (chymotrypsinogen → kymotrypsin, proelastase → elastase, prokarboksypeptidase → karboksypeptidase).
Trypsin spalter bindinger dannet av karboksylgruppene Lys eller Arg.
Chymotrypsin– mellom karboksylgrupper av aromatiske aminosyrer.
Elastase- bindinger dannet av karboksylgrupper av Ala eller Gly.
Karboksypeptidase spalter karboksylbindinger fra C-terminalen.
Dermed dannes korte di- og tripeptider i tarmen.
4. Under påvirkning av tarmens enzymer brytes de ned til frie aminosyrer.
Enzymer – di-, tri-, aminopeptidaser. De er ikke artsspesifikke.
De resulterende frie aminosyrene absorberes ved sekundær aktiv transport med Na + (mot konsentrasjonsgradienten).
5. Noen aminosyrer gjennomgår forfall.
Råttende – en enzymatisk prosess for nedbrytning av aminosyrer til lavtoksiske produkter med frigjøring av gasser (NH 3, CH 4, CO 2, merkaptan).
Verdi: for å opprettholde den vitale aktiviteten til tarmmikrofloraen (når den råtner, danner Tyr giftige produkter fenol og kresol, Tpf - indol og skatol). Giftige produkter kommer inn i leveren og nøytraliseres.
Aminosyrekatabolisme
Hovedvei – deaminering – den enzymatiske prosessen med eliminering av aminogruppen i form av ammoniakk og dannelsen av en nitrogenfri ketosyre.
Oksidativ deaminering
· Ikke-oksiderende (Ser, Tre)
Intramolekylær (hans)
· Hydrolytisk
Oksidativ deaminering (hoved)
A) Direkte – bare for Glu, fordi for alle andre er enzymene inaktive.
Forekommer i 2 stadier:
1) Enzymatisk
2) Spontant
Som et resultat dannes ammoniakk og α-ketoglutarat.
Transamineringsfunksjoner:
ü Fordi reaksjonen er reversibel, tjener til syntese av ikke-essensielle aminosyrer;
ü Det innledende stadiet av katabolisme (transaminering er ikke katabolisme, siden antall aminosyrer ikke endres);
ü For omfordeling av nitrogen i kroppen;
ü Deltar i malat-aspartat-skyttelmekanismen for hydrogenoverføring i glykolyse (reaksjon 6).
For å bestemme aktiviteten til ALT og AST I klinikken måles de Ritis-koeffisienten for å diagnostisere hjerte- og leversykdommer:
Ved 0,6 - hepatitt,
1 - skrumplever,
10 – hjerteinfarkt.
Dekarboksylering aminosyrer - den enzymatiske prosessen med å fjerne karboksylgruppen i form av CO 2 fra aminosyrer.
Som et resultat dannes biologisk aktive stoffer - biogene aminer.
Enzymer - dekarboksylaser.
Koenzym – pyridoksalfosfat ← vit. KLOKKEN 6.
Etter å ha utøvd sin effekt, nøytraliseres biogene aminer på 2 måter:
1) Metylering (tilsetning av CH 3; donor - SAM);
2) Oksidasjon med eliminering av aminogruppen i form av NH 3 (MAO-enzym - monoaminoksidase).
Laster inn...