Kronisk nyresvikt - behandling. Behandling av hypertensjon ved kronisk nyresvikt APF-hemmere ved kronisk nyresykdom

I 2005 godkjente II Congress of Nephrologists of Ukraine begrepene "kronisk nyresykdom" (CKD) for voksne pasienter og "kronisk nyresykdom" for barn. Disse begrepene er kollektive og ligner på begrepene koronararteriesykdom (CHD) og kronisk uspesifikk lungesykdom.

D.D. Ivanov, avdeling for nefrologi, National Academy of Postgraduate Education oppkalt etter P.L. Shupika

Hensiktsmessigheten av deres introduksjon i nefrologi skyldes behovet for å indikere det progressive forløpet av nyresykdom som varer mer enn 3 måneder eller i utgangspunktet ledsaget av en reduksjon i nyrefunksjonen.

Stadiene av CKD i samsvar med glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), beregnet basert på bestemmelsen av blodkreatininnivået, er presentert i tabell 1. Det skal bemerkes at formlene for beregning av GFR (C-G, MDRD) utelukker muligheten for å oppdage hyperfiltrering, som observeres i de tidlige stadiene av nyredysfunksjon og anses som funksjonell kompensasjon. For eksempel er hyperfiltrering karakteristisk for det første stadiet av diabetisk nefropati og diagnostiseres ved nyrescintigrafi eller den tradisjonelle Robert-Tareev-testen.

Den årlige økningen i antall pasienter med dialyse kronisk nyresvikt (CRF) - CKD 5. stadium. er ca 100 mennesker per 1 million av befolkningen (60-150). Samtidig er det omtrent 100 ganger flere pasienter med alle grader av CKD. For eksempel er det data om prevalensen av CKD i Storbritannia fra studien NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerized Assessment) (tabell 2).

Hvis det er mistanke om CKD, anbefaler NKF KDOQI retningslinjer:

  1. bestemme nivået av blodkreatinin for den påfølgende beregningen av GFR;
  2. analyser urin for albuminuri.

Disse anbefalingene er basert på det faktum at CKD oftest er ledsaget av en reduksjon i GFR og tilstedeværelsen av mikroalbuminuri. I følge resultatene fra NHANES III-studien (National Health and Nutrition Examination Survey) har 20 % av personer med diabetes og 43 % av pasienter med hypertensjon i fravær av proteinuri en GFR på mindre enn 30 ml/min. 20 % av diabetespasienter og 14,2 % av ikke-diabetiske hypertensive individer har en GFR på mindre enn 60 ml/min, og antallet slike pasienter øker med alderen. Resultatene av studien indikerer at den sanne prevalensen av CKD er betydelig høyere. I dette tilfellet er indikasjonen for å henvise en pasient til en nefrolog et kreatininnivå på 133-177 mmol / l (eller GFR mindre enn 60 ml / min).

For å bestemme stadiet av CKD, anbefales det å bruke derivatet av blodkreatininnivået, nemlig den beregnede GFR. Bruken av GFR fremfor serumkreatinin har en rekke årsaker. Forholdet mellom kreatininkonsentrasjon og GFR er ikke-lineært; derfor, i de tidlige stadiene av CKD, med svært like serumkreatininnivåer, kan GFR-verdiene avvike nesten dobbelt (figur). I denne forbindelse bør GFR betraktes som en mye mer følsom indikator på nyrenes funksjonelle tilstand.

Innen nefrologi er det formulert en rekke prinsipper som følges i behandlingen av pasienter med CKD:

  1. Å nå målet blodtrykk<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
  2. Det er ingen målnivå for proteinuri, den skal være minimal eller fraværende. Perioden for å halvere proteinuri bør ikke overstige 6 måneder (J. Redon, 2006).
  3. Oppnåelse av målblodtrykksnivået og eliminering av proteinuri er uavhengige oppgaver og involverer bruk av alle mulige antihypertensiva i samsvar med en viss sekvens.
  4. Valgfrie legemidler (vanligvis i kombinasjon) i følgende rekkefølge: angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere, sartaner, diuretika/moksonidin, selektive kalsiumkanalblokkere, selektive β-blokkere. Blant kalsiumblokkere foretrekkes diltazem (verapamil), felodipin, lecandipin, blant β-blokkere - nevibolol, karvedilol, bisoprolol og metoprololsuccinat.

Det er tre mulige utfall for CKD-behandling:

  1. reversert utvikling av CKD (hvis eGFR> 60 ml / min);
  2. stabilisering av CKD med en betydelig forlengelse av pre-dialyseperioden;
  3. fortsatt progresjon av CKD til dialyse-CRF.

Pasienter med CKD stadium 1-4 har 6-12 ganger større risiko for å dø enn å leve til terminalstadiet. I en femårs oppfølging, 27 998 pasienter med CKD grad 3. døden inntraff hos 24,3 % av pasientene. Samtidig er risikoen for død fra kardiovaskulære hendelser høyere enn muligheten for progresjon til terminal kronisk nyresvikt. Risikoen for å utvikle kardiovaskulære hendelser øker med en reduksjon i GFR på mindre enn 90 ml/min.

Hva er hovedårsakene til pasientens død? Svaret på dette spørsmålet ble innhentet i HOT-studien (Hypertension Optimal Treatment Study) (tabell 3, 4).

I anbefalingene fra European Society of Cardiology (ESC) 2006, for å bekrefte diagnosen koronararteriesykdom, er det i utgangspunktet foreslått å bruke slike ikke-invasive metoder: arbeids-EKG, stress-ECHO eller perfusjonsmyokardscintigrafi. Åpenbart kan disse metodene implementeres for pasienter med CKD for å vurdere risikoen for kardiovaskulære hendelser.

Behovet for å forhindre utvikling av komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet bør tas i betraktning ved valg av medisiner for antihypertensiv terapi og eliminering av proteinuri (dvs. bremse utviklingen av CKD). I denne forbindelse er ACE-hemmere sannsynligvis rangert som hovedgruppe av valg, ikke bare tatt i betraktning deres klasserenobeskyttende effekt, men også intraklasseforskjeller basert på bevisgrunnlaget for forebygging av kardiovaskulære hendelser. Når man foreskriver en ACE-hemmer med bevart nyrefunksjon, er det derfor åpenbart at man bør foretrekke medikamenter som har evidensgrunnlag for å forebygge kardiovaskulære hendelser, og når nyrefunksjonen avtar, en ACE-hemmer med nefroprotektive egenskaper.

Retningslinjene for NKF (2004) og ESC (2004) definerer ACE-hemmere som medisiner som velges for behandling av hypertensjon ved diabetes, diabetisk nefropati, venstre ventrikkeldysfunksjon og all kronisk nyresykdom. Samtidig er klasseeffekten av ACE-hemmere i å redusere blodtrykk (ESC, 2004; NKF, 2004) og proteinuri (NKF, 2004) faktisk anerkjent.

Evidensgrunnlaget for ACE-hemmere ved CKD presenteres for ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lisinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (SAMARBEID), benazepril (AIPRI), enalapril (DETALJER). For disse ACE-hemmere (unntatt benazepril) indikerer anbefalingene fra European Society of Cardiology start- og måldoser for behandling av hjertesvikt.

Hos pasienter med initial nefropati ved type 1 diabetes mellitus er bevisgrunnlaget (evidensnivå 1A) kaptopril, lisinopril, enalapril, perindopril og ramipril. Med sen nefropati av type 1-diabetes mellitus er det kun kaptopril som har et bevisgrunnlag. Ved tidlig diabetisk nefropati assosiert med type 2 diabetes mellitus, reduserer ramipril og enalapril forekomsten av det kombinerte endepunktet - hjerteinfarkt, hjerneslag eller kardiovaskulær død.

For sekundær forebygging av kardiovaskulær sykdom uten hjertesvikt eller venstre ventrikkel dysfunksjon (ESC, 2004), og for stabil angina pectoris, asymptomatisk eller mistenkt koronararteriesykdom (ACP, 2004; ESC, 2004), anbefales ramipril og perindopril. Sistnevnte viser god effekt hos eldre (PREAMI). Imidlertid bør det huskes om subklinisk svekkelse av nyrefunksjonen, oppdaget av den beregnede GFR, i denne kategorien pasienter. I denne forbindelse krever utnevnelsen av perindopril konsultasjon av en nefrolog. Samtidig fører kombinasjonen av en ACE-hemmer med legemidler som ikke tilhører den nefroprotektive gruppen (amlodipin - ASCOT, atenolol / nitrendipin; GM London, 2001) til en reduksjon i risikoen for å utvikle ikke-dødelig hjerteinfarkt, dødelig koronar. hendelser, nyreskader og dødelighet.

Dermed er utnevnelsen av en ACE-hemmer ved CKD på grunn av effekten av stoffet på kardiovaskulære risikoer som bestemmer pasientens overlevelse. De praktiske kriteriene for effektiviteten til en ACE-hemmer er normalisering av blodtrykket og eliminering av proteinuri / albuminuri som en av manifestasjonene av endoteldysfunksjon. Blant stoffene med bevisgrunnlag er enalapril, ramipril og perindopril tilgjengelig i Ukraina. Alle av dem har en hovedsakelig renal eliminasjonsvei, som åpenbart bestemmer deres høye hemmende aktivitet på vevsangiotensin II (analogi med ikke-selektive β-blokkere) og samtidig er deres svake side med en progressiv reduksjon i GFR, noe som tvinger til en dosereduksjon med blodkreatinin mer enn 221 mmol/l (ESC, 2004) eller bytte til en ACE-hemmer med en ekstrarenal utskillelsesvei (monopril, quadropril, moexipril). Fortsettelse av behandling med en ACE-hemmer i en terapeutisk dose ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon reduserer også kardiovaskulær risiko og proteinuri, men er ledsaget av en økning i kreatininnivået i blodet. I denne forbindelse, hvis det er mistanke om nedsatt nyrefunksjon, er det tilrådelig å beregne den glomerulære filtrasjonshastigheten. En ACE-hemmer bør brukes tidlig i utviklingen av CKD, som gjør den reversibel og reduserer kardiovaskulær dødelighet.

Ved å oppsummere ovenstående kan vi konkludere med at valget av en ACE-hemmer ved kronisk nyresykdom bestemmes av risikoen for kardiovaskulære eller renale hendelser. Med intakt nyrefunksjon og tilstedeværelse av hypertensjon, hjertesvikt og koronararteriesykdom, så vel som hos postinfarktpasienter, tillater bevisgrunnlaget bruk av ramipril og perindopril for å øke pasientens overlevelse. Ved CKD ledsaget av nyrerisiko (redusert GFR, diabetes), bør en ACE-hemmer foretrekkes med en dobbel vei for nyre/lever eliminasjon. Til tross for den reduserte effekten er legemidler med en ikke-renal utskillelsesvei (moexipril) de sikreste. Styrking av de antihypertensive og antiproteinuriske virkningene oppnås ved kombinasjon av en ACE-hemmer og sartan.

Litteratur

  1. Ivanov D.D. Nyrekontinuum: er det mulig å reversere utviklingen av CKD? // Nefrologi. - 2006. - T. 10. - Nr. 1. - S. 103-105.
  2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Langsiktig toleranse av perindopril hos hypertensive pasienter med nedsatt nyrefunksjon. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
  3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Effekt av svekkelse av aortastivhet på overlevelse av pasienter i nyresvikt i sluttstadiet. Opplag 2001; 103: 987-992.
  4. Retningslinjer for behandling av stabil angina pectoris. Arbeidsgruppen for håndtering av stabil angina pectoris fra European Society of Cardiology // ESC, 2006 .-- 63 s.
  5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP - A management program for Chronic Kidney Disease // Dialyse @ Transplantation, mai, 2006. - S. 294-302.
  6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuri, et mål for renobeskyttelse hos pasienter med type 2 diabetisk nefropati: leksjoner fra RENAAL. Nyre Int 2004; 65: 2309-2320.
  7. Ruilope L., Segura J. Blodtrykkssenkende eller valg av antihypertensiv middel: hva er viktigst? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
  8. Shlipak M. Diabetisk nefropati. Clinical Evidence Concise av BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
  9. Snyder S., Pendergraph B. Deteksjon og evaluering av kronisk nyresykdom. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
  10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. Den glomerulære filtrasjonshastigheten i en tilsynelatende sunn befolkning og dens sammenheng med kardiovaskulær dødelighet i løpet av 10 år. Eur Heart J 2007; 28 (4): 478-483.
  11. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
  12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
  13. www.InfoPOEMs.com.
  14. www.nephrology.kiev.ua (Første ukrainske nefrologiske nettsted).
  15. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Kronisk nyresvikt (CRF) fører ofte til utvikling av alvorlige former hos pasienter arteriell hypertensjon som krever spesiell behandling.

I motsetning til ondartet essensiell hypertensjon, fører mye sjeldnere til nefrosklerose og kronisk nyresvikt, men nyrehypertensjon, hvis frekvens øker med avtagende nyrefunksjon, er en av faktorene som bestemmer ikke bare progresjonen av kronisk nyresvikt, men også dødeligheten. . Hos 90 % av pasientene med kronisk nyresvikt er hypertensjon assosiert med overhydrering på grunn av en forsinkelse i utskillelsen av natrium og væske.

Diuretika for kronisk nyresvikt

Eliminering av overflødig natrium og væske fra kroppen oppnås ved å foreskrive saluretika, hvorav de mest effektive er furosemid (lasix), etacrynsyre (uregit), bufenoks (husholdningsanalog av bumetanid). Ved kronisk nyresvikt økes dosen av furosemid til 160-240 mg / dag, uregita - opptil 100 mg / dag, bufenoks - opptil 4 mg / dag. Legemidlene øker CF noe og øker utskillelsen av kalium betydelig.

Diuretika er vanligvis foreskrevet i tabletter, for lungeødem og andre presserende tilstander - intravenøst. Det bør huskes at i høye doser kan furosemid og etacrynsyre redusere hørselen, øke den toksiske effekten av seporin, bufenox er i stand til å indusere muskelsmerter og stivhet.

Ved kronisk nyresvikt brukes spironolakton (veroshpiron), triamteren, amilorid og andre legemidler som fremmer kaliumretensjon nøye. Minoxidil forårsaker sekundær hyperaldosteronisme med vann- og natriumretensjon, så det er tilrådelig å kombinere det med ß-blokkere og diuretika.

Ved alvorlig kronisk nyresvikt under tilstander med en økning i filtreringsbelastningen på de fungerende nefronene på grunn av den konkurrerende transporten av organiske syrer, forstyrres strømmen av diuretika inn i det luminale rommet av tubuli, hvor de, ved å binde seg til de tilsvarende bærerne , hemmer natriumreabsorpsjon.

Ved å øke den luminale konsentrasjonen av legemidler, for eksempel loop-diuretika, ved å øke dosen eller ved kontinuerlig intravenøs administrering av sistnevnte, er det mulig til en viss grad å forsterke den vanndrivende effekten av furosemid (lasix), bufenoks, tosemid og andre legemidler. av denne klassen.

Tiazider, hvis virkningssted er de kortikale distale tubuli, med normal nyrefunksjon, har en moderat natrium- og vanndrivende effekt (på stedet for deres virkning i nefronen reabsorberes bare 5 % av filtrert natrium), med mindre CF. enn 20 ml / min, blir de lite eller helt ineffektive.

Ved en glomerulær filtrasjonshastighet på 100 ml / min passerer 144 liter blod gjennom nyrene per dag og 200 meq Na (1%) skilles ut. Hos pasienter med glomerulær filtrasjon på 10 ml / min gjennom nyrene, perfunderes 14,4 l / dag blod, og for å eliminere 200 meq Na må den utskilte fraksjonen være 10%. For å doble utskillelsen av Na, bør den fraksjonerte utskillelsen hos friske personer øke med 1 %, og hos pasienter med ~10 %. Tiazider, selv i høye doser, kan ikke gi en så uttalt hemming av Na-reabsorpsjon.

Ved alvorlig refraktær arteriell hypertensjon hos pasienter med kronisk nyresvikt øker reninaktiviteten og plasmaaldosteronnivået.

Blokkere av ß-adrenerge reseptorer ved kronisk nyresvikt

Blokkere av ß-adrenerge reseptorer - propranolol (anaprilin, obzidan, inderal), oksyprenolol (trazikor), etc. ≈ kan redusere utskillelsen av renin. Siden kronisk nyresvikt ikke påvirker farmakokinetikken til ß-blokkere, kan de brukes i høye doser (360-480 mg / dag). Blokkeren av α- og β-adrenerge reseptorer labetolol i en dose på 600-1000 mg / dag reduserer også plasmareninaktiviteten betydelig. Ved hypertensjon og hjertesvikt bør ß-blokkere foreskrives med forsiktighet og kombineres med hjerteglykosider.

Kalsiumkanalblokkere for kronisk nyresvikt

Kalsiumkanalblokkere (verapamil, nifedipin, diltiazem) brukes nå i økende grad til å behandle nyrehypertensjon hos pasienter med kronisk nyresvikt. De har som regel ikke en negativ effekt på nyrehemodynamikken, og i noen tilfeller er de i stand til å øke CF litt på grunn av en reduksjon i motstanden til de preglomerulære karene.

Hos pasienter med kronisk nyresvikt reduseres utskillelsen av nifedipin (corinfar) proporsjonalt med reduksjonen i kreatininclearance, og den hypotensive effekten øker. Farmakokinetikken og den hypotensive effekten av verapamil hos pasienter med varierende grad av nyresvikt og friske personer er praktisk talt den samme og endres ikke under hemodialyse.

Med uremi endres ikke farmakokinetikken til mibefradil, som er en ny klasse kalsiumkanalblokkere. Som et derivat av tetralol, har stoffet 80 % biotilgjengelighet etter oral administrering og en halveringstid på 22 timer i gjennomsnitt, noe som gjør at det kan tas en gang daglig. Mibefradil metaboliseres hovedsakelig i leveren, og i serum er det 99,5 % bundet til plasmaproteiner (hovedsakelig surt α1-glykoprotein), derfor er eliminasjonen under hemodialyse ubetydelig.

Angiotensin-konverterende enzymhemmere

De fleste ACE-hemmere (kaptopril, enalapril, lisinopril, trandolapril) elimineres fra kroppen via nyrene, noe som må tas i betraktning når de forskrives til pasienter med kronisk nyresvikt. Fozinopril, ramipril, temocapril, etc. utskilles uendret og i form av metabolitter ikke bare i urinen, men også i gallen, og ved kronisk nyresvikt er deres eliminasjonsvei i leveren kompenserende forbedret. For slike legemidler er det ikke nødvendig med dosereduksjon ved forskrivning til pasienter selv med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, selv om frekvensen av bivirkninger kan øke litt. De mest alvorlige av dem er hyperkalemi (hyperreninemisk hypoaldosteronisme) og forverring av nyrefunksjonen, som først og fremst truer pasienter med renovaskulær hypertensjon (oftere med bilateral nyrearteriestenose) og nyretransplanterte med utvikling av stenose i arterien til den transplanterte nyren.

Z. Wu og H. Vao (1998) fant at ACE-hemmeren benazepril i en dose på 10-20 mg/dag, sammen med en reduksjon i blodtrykk, også reduserer insulinresistens og glukoseintoleranse hos pasienter med preterminal uremi.

De fleste ACE-hemmere, som reduserer konsentrasjonen av AN II i sirkulasjonen, er ikke i stand til å blokkere dannelsen av AN II på vevsnivå, siden opptil 80 % av AN II dannes i hjertet uten ACE-deltakelse under påvirkning av serinproteinaser (chymase), og 70 % av AN II genereres i arterieveggen under påvirkning av chymase-lignende enzym CAGE (chymosinsensitivt angiotensin II – genererende enzym).

Det er mulig å svekke den uønskede aktiveringen av renin-angiotensin-systemet, inkludert på vevsnivå, ved å blokkere spesifikke reseptorer (AT1) som medierer virkningen av AN II.

Den første syntetiserte peptid AT1-blokkeren var saralazin, som forårsaket en vedvarende reduksjon i blodtrykket hos rotter med en nyrearterie i klem og hos mennesker når det ble administrert intravenøst ​​i en dose på 0,1 til 10 mg/kg.

I 1982 ble evnen til imidazolderivater til å blokkere noen av effektene av AN II avslørt, som fungerte som grunnlaget for den påfølgende utviklingen og kliniske bruken av ikke-peptid AT1-blokkere. Losartan var et av de første legemidlene i denne gruppen som hadde en antihypertensiv effekt når det ble tatt oralt. Deretter begynte han og lignende medisiner, som ACE-hemmere, å bli mye brukt, ikke bare for arteriell hypertensjon, men også for hjertesvikt, for å forhindre progresjon av kronisk nyresvikt og redusere proteinuri. I eksperimentet forbedret AT1-blokkere funksjonen til myokardiet i dets hypertrofi, viral lesjon, etc.

Hos pasienter med kronisk nyresvikt er det praktisk talt ikke behov for å redusere dosen av AT1-blokkere og bivirkninger (hoste, angioødem, etc.) som er karakteristiske for ACE-hemmere forekommer sjelden.

Foreløpig er medikamentell behandling av arteriell hypertensjon så effektiv at den, i kombinasjon med ikke-medikamentelle metoder (ultrafiltrering, hemodiafiltrering), kan forlate det nylig praktiserte hos pasienter tatt for hemodialyse, binfrektomi eller nyrearterieembolisering.

    Lindring av en hypertensiv krise

    For lindring av hypertensive kriser med alvorlig kronisk nyresvikt kan, i tillegg til tradisjonelle ganglionblokkere, sympatolytika, etc., parenteral kalsiumantagonist verapamil (isoptin) og perifere vasodilatorer: diazoksid og natriumnitroprussid brukes. Den antihypertensive effekten av disse legemidlene oppstår innen minutter etter administrering, men varer ikke lenge. Isoptin injiseres intravenøst ​​i en strøm i en dose på 5-10 mg, effekten kan forlenges ved drypp til en total dose på 30-40 mg. Den kraftigste vasodilatoren natriumnitroprussid foreskrives kun intravenøst ​​(50 mg i 250 ml 5% glukoseløsning) i 6-9 timer med konstant overvåking av blodtrykket og regulering av administreringshastigheten. Diazoxide (hyperstat, eidemin) 300 mg injiseres intravenøst ​​i 15 sekunder, den hypotensive effekten varer opptil 6-12 timer metabolitt ≈ tiocyanat, og diazoxide kan redusere, men reversibelt, renal blodstrøm og CF).

    Ofte observeres rask lindring av en hypertensiv krise ved sublingual administrering av 5-10 mg nifedipin eller 12,5-25 mg kaptopril.

    CRF og hjertesvikt

    Langvarig hypertensjon i kombinasjon med uremisk forgiftning, hyperhydrering, acidose, anemi, elektrolytt og andre endringer er årsaken til hjertemuskelskade, som fører til hjertesvikt, hvor hjerteglykosider er indisert. Når du foreskriver hjerteglykosider, er det nødvendig å ta hensyn til veiene og hastigheten på deres utskillelse fra kroppen og kaliuminnholdet i plasma. Strofantin skilles hovedsakelig ut av nyrene, derfor øker halveringstiden med mer enn 2 ganger ved alvorlig kronisk nyresvikt, og dosen bør reduseres til 50-75% av det vanlige. Den daglige dosen av digoksin ved kronisk nyresvikt bør ikke overstige 50-60 % av normalen, dvs. ikke mer enn 0,5 mg / dag, oftere 0,125 mg / dag. Digitoxin metaboliseres hovedsakelig i leveren, halveringstiden ved kronisk nyresvikt er nesten den samme som normalt, men på grunn av en endring i myokardfølsomhet for glykosider, anbefales det å foreskrive 60-80 % av vanlig dose (0,15). mg / dag).

    Imidlertid er et brudd på den systoliske funksjonen til hjertet sjelden observert med moderat kronisk nyresvikt. Diastolisk dysfunksjon korrigeres ved utnevnelse av ACE-hemmere, AT1-reseptorblokkere, nitrater.

    Anabole steroider - methandrostenolone (nerobol) 5 mg 1-2 ganger daglig, retabolil, methylandrostenediol, ikke-steroide anabole stoffer (kaliumorotat), B-vitaminer, etc.

    Acidose ved kronisk nyresvikt

    Acidose forårsaker vanligvis ikke alvorlige kliniske symptomer. Hovedårsaken til dens korreksjon er forebygging av utvikling av beinforandringer med konstant retensjon av hydrogenioner, samt hyperkalemi. Proteinbegrensning hjelper med mild acidose. For å korrigere alvorlig acidose anbefales natriumbikarbonat med 3-9 g / dag; i akutte situasjoner, intravenøs administrering av en 4,2% natriumbikarbonatløsning (administrert sakte). Mengden avhenger av mangelen på bufferbaser (DBB).

    Tatt i betraktning at 1 ml av en 4,2 % natriumbikarbonatløsning inneholder 0,5 mmol bikarbonat, er det mulig å beregne volumet av løsningen som kreves for å etterfylle RBS, men innføring av mer enn 150 ml løsning i 1 dose er uønsket pga. til risikoen for hjertedepresjon og utvikling av hjertesvikt. Kalsiumkarbonat er noe mindre effektivt (2 g 4-6 ganger daglig). Å ta store doser kalsiumkarbonat kan forårsake forstoppelse.

    Haster korreksjon av acidose er nødvendig med økende hyperkalemi som utvikler seg med oliguri eller utnevnelse av kaliumsparende diuretika (verospiron, triamteren). En økning i serumkalium til 6 mmol/L er vanligvis ikke ledsaget av kliniske symptomer. Ved alvorlig hyperkalemi er det mulig å utvikle muskellammelse og, som er spesielt farlig, hjertearytmier, opp til fullstendig hjertestans.

    Hyperkalemi i CRF

    Behandling av akutt, livstruende hyperkalemi begynner med infusjon av en fysiologisk antagonist av kalium ≈ kalsium, som administreres intravenøst ​​i en dose på 2 g i form av en 10 % oppløsning av kalsiumglukonat hver 2.-3. time. serumbikarbonat opptil 15 mmol / l) og krystallinsk sink-insulin (15-30 U, hver 3. time med 2-5 g glukose per enhet insulin for å forhindre hypoglykemi). Insulin øker aktiviteten til cellens natrium-kalium-pumpe og kaliumopptak i cellene.

    Fjerning av kalium fra kroppen oppnås ved å ta en ionebytterharpiks på 40-80 mg / dag, noe som reduserer konsentrasjonen av kalium i serumet med 0,5-1 mmol / L. Dette stoffet er ofte kombinert med sorbitol, som forårsaker diaré. Harpiksadministrasjon anbefales for å forebygge hyperkalemi og akutt nyresvikt. Med intraktabel hyperkalemi utføres hemodialyse eller peritonealdialyse.

    Antibiotikabruk ved kronisk nyresvikt

    I forbindelse med den potensielle nefrotoksisiteten til mange legemidler, er det viktig å behandle ulike smittsomme komplikasjoner for uremi på riktig måte. For lokale bakterielle infeksjoner, som lungebetennelse, er det tilrådelig å foreskrive penicilliner og cefalosporiner, som har lav toksisitet selv med betydelig akkumulering i plasma. Aminoglykosider, som har en "smal sikkerhetskorridor" - et lite gap mellom de terapeutiske og toksiske dosene, kan forårsake forringelse av nyrefunksjonen, nevromuskulær blokkering og nevritt i hørselsnervene. Bruken deres er berettiget under alvorlige septiske forhold. Konsentrasjonen av gentamicin, tobramycin og andre legemidler fra denne gruppen i serum kan reduseres til subterapeutisk når de kombineres med karbenicillin eller heparin. Eliminering av tetracykliner hos pasienter med kronisk nyresvikt reduseres, noe som krever en tilsvarende reduksjon i den vanlige dosen med ca. 1/3. Det bør huskes at legemidler i denne gruppen kan forverre azotemi og øke acidose.

    På samme måte er det nødvendig å redusere dosen av fluorokinoloner, selv om de delvis metaboliseres i leveren.

    Ved urinveisinfeksjoner foretrekkes også penicillin og cefalosporiner, som skilles ut av tubuli. Dette sikrer tilstrekkelig konsentrasjon selv med en reduksjon i CF. Dette gjelder også for sulfonamider, inkludert de med langvarig virkning. Det er umulig å oppnå en terapeutisk konsentrasjon av aminoglykosider i urinveiene med CF mindre enn 10 ml / min.

    Catad_tema Type II diabetes mellitus - artikler

    Catad_tema Nyrepatologi - artikler

    Bruk av en angiotensin-konverterende enzymhemmer spirapril ved kronisk nyresvikt, hypertensjon og diabetisk nefropati

    H. L. Elliot
    Fakultet for medisin og terapi, University of Glasgow, Skottland

    Sammendrag

    Data fra gjeldende kliniske studier på hypertensjon (AT) og anbefalingene fra nasjonale og internasjonale samfunn for behandling av dette indikerer viktigheten av streng regulering av blodtrykket (BP). Spesielt dette er godt illustrert av det faktum at ved behandling av pasienter med diabetes mellitus (DM) med streng blodtrykksregulering, blir kliniske resultater merkbart forbedret med en reduksjon i frekvensen av dødelige og ikke-letale kardiovaskulære komplikasjoner.

    Kliniske studier for behandling av hypertensjon har vist at en rekke antihypertensiva med suksess reduserer blodtrykket, men det er betydelig informasjon om at optimal behandling av diabetisk nefropati og (mikro)albuminuri bør baseres på bruk av ACE-hemmere. Til tross for den pågående debatten om fordelene ved å behandle pasienter med diabetes og hypertensjon er assosiert med blodtrykkssenking i seg selv, er det en utbredt oppfatning at hemming av det intrarenale renin-angiotensinsystemet gir større suksess enn å oppnå hemodynamiske endringer alene. Dermed er det mulig å takle hypertensjon og nefropati ved diabetes og andre former for nyresykdom ved hjelp av ACE-hemmere.

    Det er ingen direkte sammenligninger mellom de to for valg av en spesifikk ACE-hemmer for diabetisk nefropati. Det er bevis for at spirapril er minst like effektivt som referanse-ACE-hemmeren enalapril, men med en trend mot en mer signifikant reduksjon i diastolisk blodtrykk.

    Det er åpenbart at pasienter med diabetisk nefropati og/eller kronisk nyresvikt har en potensiell risiko for akkumulering av medikamenter dersom utskillelsen utelukkende sikres ved glomerulær filtrasjon. Spirapril har fordeler i denne forbindelse. Det er publisert data som viser at spirapril (at) ikke gir uttalte endringer i sluttkonsentrasjonen (24 timer etter dosen) av legemidlet, selv ved avansert nyresvikt (GFR).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

    Nøkkelord: Spirapril, kronisk nyresvikt, diabetisk nefropati, arteriell hypertensjon, angiotensin-konverterende enzymhemmere

    ACE-HEMMERSPIRAPRILEN VED KRONISK NYRESVIKT, HYPERTENSJON OG DIABETISK NEFROPATI

    H. L. Elliott

    Bevisene fra nylige kliniske utfallsstudier innen arteriell hypertensjon (AH) og behandlingsretningslinjene fra nasjonale og internasjonale myndigheter har lagt en klar vekt på "tight" blodtrykkskontroll (BP). Dette har vært spesielt godt illustrert i behandlingen av pasienter med diabetes mellitus og AH der "stram" BP-kontroll klart forbedrer resultatet med redusert antall fatale og ikke-dødelige kardiovaskulære hendelser. Mens de kliniske studiene med AH har identifisert fordeler gjennom blodtrykksreduksjon med en rekke antihypertensiva, er det et betydelig volum av bevis som tyder på at den optimale behandlingen for diabetisk nefropati og mikroalbuminuri bør være basert på ACE-hemming. Det er allment antatt at hemming av intrarenale renin-angiotensinsystemer fører til større fordel enn det som kan oppnås ved hemodynamiske endringer alene. Håndtering av AH og nefropati i både DM og andre former for nyresykdom dreier seg derfor om BP-reduksjon gjennom et ACE-hemmerbasert behandlingsregime.

    Der det er nyresvikt kan det være fornuftig å administrere et medikament som spirapril som har ikke-renale eliminasjonsmekanismer og som ikke har vist seg å ha noen akkumuleringsproblemer eller økte bivirkninger.

    Stikkord: spirapril, kronisk nyresvikt, diabetisk nefropati, hypertensjon, ACE-hemmere

    Arteriell hypertensjon (AH) finnes i omtrent 50 % av tilfellene med parenkymal nyresykdom, uavhengig av den underliggende diagnosen. Men i kvantitative termer er diabetes mellitus (DM) den vanligste årsaken til nyresvikt, og forekomsten av både diabetisk nefropati og høyt blodtrykk øker avhengig av pasientens alder og varigheten av sykdommen. På et hvilket som helst nivå av blodtrykk er en pasient med diabetes betydelig mer utsatt for hjerte- og karsykdommer, og dette er en åpenbar indikasjon for effektiv antihypertensiv behandling.

    Fordelene med å senke blodtrykket ved hypertensjon hos pasienter med diabetes støttes av resultatene fra en rekke nyere kliniske studier, og det er en betydelig mengde bevis for bruk av antihypertensive behandlingsregimer basert på bruk av angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE).

    I en banebrytende studie av E. J. Lewis et al. Fordelene ved behandling av pasienter med type 1 diabetes på grunnlag av kaptopril ble bekreftet i forhold til ikke bare en reduksjon i frekvensen av ytterligere forverring av nyrefunksjonen, men også en betydelig reduksjon i dødelighet og en forsinkelse i utseendet av behovet for nyreerstatningsbehandling ved bruk av dialyse eller transplantasjon (tabell 1). Captopril har også blitt brukt i United Kingdom Prospective Diabetes Study (UK-PDS), som undersøkte fordelene med streng og mindre restriktiv blodtrykksregulering i behandlingen av pasienter med type 2 diabetes. Basert på data innhentet om kaptopril og lignende resultater fra studier på andre ACE-hemmere, har de fleste nasjonale og internasjonale anbefalinger for behandling av hypertensjon identifisert ACE-hemmere som de foretrukne legemidlene for pasienter med høy risiko for kardiovaskulær morbiditet og død på grunn av kombinasjonen av hypertensjon og diabetes.

    Tabell 1
    Resultater av behandling med ACE-hemmere hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus (type 1) med diabetisk nefropati

    Nyresykdom, blodtrykksregulering og valg av antihypertensiv medikamentell behandling

    Det har lenge vært kjent at reduksjonen i glomerulær filtrasjonshastighet hos pasienter med diabetisk nefropati kan bremses ved effektiv antihypertensiv terapi og blodtrykkssenkende. Som et resultat av kliniske studier på bruk av ACE-hemmere, er det nå allment anerkjent at ACE-hemmere er avgjørende for behandling av pasienter med en kombinasjon av hypertensjon, diabetes mellitus og diabetisk nefropati eller nyresykdom. I rutinemessig klinisk praksis oppstår imidlertid en rekke tilleggsoppgaver og aspekter: a) pasientens etterlevelse av den foreskrevne behandlingen; b) streng regulering av blodtrykket; c) mekanismer for ikke-renal eliminering; d) sikkerhet og portabilitet.

    Pasientens overholdelse av foreskrevet behandling. Uansett om pasientene er diabetikere eller har andre medisinske tilstander, er de like dårlige til å følge foreskrevet medikamentell behandling. Av denne grunn har en ACE-hemmer som kan tas en gang daglig en klar fordel. Med dette i tankene, og til tross for gode kliniske studier, er kaptopril, med behovet for å gi det 2 eller 3 ganger daglig, sannsynligvis ikke det foretrukne stoffet.

    Streng blodtrykksregulering. Selvsagt, uavhengig av hyppigheten av å ta stoffet, er det nødvendig å oppnå pålitelig blodtrykksregulering døgnet rundt. Selv om dette ofte kan kreve en kombinasjon av ulike legemidler, bør kuren baseres på en ACE-hemmer som er i stand til å gi en vedvarende og langvarig antihypertensiv effekt. Når det gjelder kvaliteten på blodtrykksreguleringen, tyder en fersk studie på at spirapril er minst like effektivt som enalapril både når det gjelder størrelsen og konsistensen av dens antihypertensive effekt.

    Mekanismer for ikke-renal eliminering. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan redusert renal clearance føre til overdreven akkumulering av legemidlet (eller aktiv metabolitt), som igjen kan øke risikoen for bivirkninger og mulig rusforgiftning. Derfor er det mest foretrukne et medikament som elimineres fullstendig eller delvis via den ikke-renale ruten (dvs. gjennom leveren).

    Sikkerhet og portabilitet. Det er åpenbart nødvendig med et medikament som ikke i seg selv svekker nyrefunksjonen. I tillegg, hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, bør forekomsten av bivirkninger eller en reduksjon i legemiddeltoleranse ikke øke.

    Spirapril bruk hos pasienter med nyresvikt

    Spirapril er en ACE-hemmer med to eliminasjonsveier, med omtrent 50 % levermetabolisme og 50 % renal utskillelse. Effekten av nyreskade av varierende alvorlighetsgrad på farmakokinetikken til spirapril ble studert i detalj hos pasienter med kreatininclearance fra 11 til 126 ml/min. I denne studien ble 34 pasienter delt inn i 4 grupper i henhold til kreatininclearance: i gruppe I var gjennomsnittlig kreatininclearance 102 ml/min, i II, III og IV - henholdsvis 63, 32 og 17 ml/min. Selv om det ble påvist en statistisk signifikant økning i maksimal konsentrasjon (C max) og arealet under kurven "medikamentkonsentrasjon i plasma - tid" (AUC) i samsvar med en reduksjon i den glomerulære filtrasjonshastigheten, var det ikke mulig å finne en signifikant økning i minimumskonsentrasjonen av legemidlet i plasma (C min ) både etter en enkelt dose spirapril (6 mg), og ved konstante plasmakonsentrasjoner etter 4 ukers behandling med spirapril når det tas en gang daglig, 6 mg. Det er således ingen bevis for signifikant legemiddelakkumulering selv hos pasienter med kreatininclearance under 20 ml/min.

    Et tilleggstrekk ved denne kliniske farmakologiske studien er beviset på at graden av ACE-hemming og blodtrykkssenkende ble opprettholdt i alle områder av nyrefunksjonen både med en enkelt dose spirapril og med behandlingen ved en konstant blodkonsentrasjon. For eksempel, under forhold med konstant konsentrasjon, ble et signifikant høyere nivå av ACE-hemming notert under både maksimal og minimumskonsentrasjon av legemidlet hos pasienter med mer alvorlig nyreskade (tabell 2). Det var imidlertid ingen endringer i nyrefunksjonen; det var ingen økning i frekvensen av bivirkninger, samt signifikante forskjeller i oppnådde blodtrykksnivåer (tabell 3).

    Den antihypertensive effekten av spirapril er dokumentert i mange kliniske studier. Av spesiell interesse er en sammenlignende studie med ACE-hemmeren enalapril, som vurderte responsen på 6 ukers behandling. Generelt var graden av reduksjon i blodtrykket nesten den samme, nemlig med 13/7 mm Hg. Kunst. (sammenlignet med placebo) for enalapril og 12/10 mm Hg. Kunst. for spirapril. En større reduksjon i diastolisk blodtrykk under behandling med spirapril var statistisk signifikant (s< 0,01).

    tabell 2
    Hemming av ACE-aktivitet ved maksimal og minimum legemiddelkonsentrasjon etter en enkelt dose spirapril og under konstante konsentrasjonsforhold

    *R< 0,01 по сравнению с исходными.

    Tabell 3
    Blodtrykk i sittende stilling hos pasienter etter 4 ukers behandling med spirapril

    *R< 0,01 по сравнению с исходными.

    Et trekk ved denne studien var bestemmelsen av T/P-forholdet (endepunkt og maksimale hypotensive effekter) som en indikator på varigheten av legemiddelvirkningen (tabell 4). For spirapril i en dose på 6 mg var T/R-forholdet 83 %, for enalapril ved en dose på opptil 10 mg, bare 71 %. Når dosen av enalapril ble økt til 20 mg, økte T/P-forholdet til 82 %, og den tilsvarende sammenligningsverdien for 6 mg spirapril var 84 %. Spirapril i en standarddose på 6 mg gir et tilfredsstillende T/P-forhold som konsekvent overskrider nivået som oppnås med enalaprilbehandling. Denne studien fant en annen viktig praktisk fordel - verken titrering eller dynamisk dosejustering er nødvendig for å oppnå optimal antihypertensiv effekt av spirapril.

    Tabell 4
    Sammenligning av virkningen av spirapril og enalapril - endepunkt / toppeffekt for diastolisk blodtrykk

    Det har ikke vært studier som har undersøkt spirapril hos et stort antall pasienter med diabetisk nefropati, men den tilgjengelige informasjonen stemmer helt overens med resultatene fra studier med andre ACE-hemmere. For eksempel viste en sammenlignende studie av spirapril og isradipin hos et lite antall pasienter at spirapril reduserte proteinuri signifikant og ikke påvirket den glomerulære filtrasjonshastigheten (tabell 5). Tvert imot var bruk av isradipin assosiert med en signifikant økning i proteinuri og med en trend mot forverring av glomerulær filtrasjon.

    Tabell 5
    Behandling av diabetisk nspropati: sammenlignende resultater av bruk av spirapril og isradipin etter 6 måneders behandling

    Kombinert behandling med spirapril.

    Det er velkjent at kombinert medikamentell behandling er nødvendig hos mer enn 50 % av pasientene med essensiell hypertensjon (hypertensjon). Fordelene med kombinasjonsbehandling ble vist i UKPD-studien, som viste en 24 % signifikant reduksjon i diabetesrelaterte endepunktsummer på 24 % hos pasienter med tett blodtrykkskontroll sammenlignet med de med mindre stram blodtrykkskontroll (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

    Nylig har kombinasjoner av ACE-hemmere og kalsiumkanalblokkere blitt stadig mer vanlige på grunn av kombinasjonen av deres antihypertensive virkning og fraværet av langsiktige uønskede metabolske effekter.

    Effekten av behandling med spirapril i kombinasjon med kalsiumkanalblokkeren isradipin på blodtrykk, venstre ventrikkelhypertrofi og nyrefunksjon ble studert. På poliklinisk basis i en av disse studiene resulterte denne kombinasjonen i de laveste blodtrykksnivåene, spesielt systolisk blodtrykk, som var betydelig lavere enn med begge medikamentene alene. Gjennomsnittlig (omtrentlig) oppnådde blodtrykksnivåer ved kombinasjon av spirapril med isradipin var 132/88 mm Hg under dagtidsmålinger. Kunst. og med nattmål 130/80 mm Hg. Kunst. Monoterapi med hvert av disse legemidlene tillot ikke nivået av systolisk blodtrykk å være under 140 mm Hg. Kunst.

    Konklusjon.

    Pasienter med en kombinasjon av hypertensjon og diabetes mellitus har høy risiko for kardiovaskulær sykdom. Det er bevis for at antihypertensiv terapi ikke bare hemmer den videre utviklingen av nyreskade, men også forbedrer resultatene ved å redusere kardiovaskulær sykelighet og dødelighet. Dette er ikke så åpenbart for andre nyresykdommer, men tilgjengelig dokumentasjon er i samsvar med konseptet om at pålitelig blodtrykksregulering er en sentral del av behandlingen av pasienter med hypertensjon og nyreskade.

    Fordelen med spirapril er muligheten for å ta det en gang daglig, samt det faktum at det ikke akkumuleres i nevneverdig grad i nærvær av nedsatt nyrefunksjon. Av denne grunn er et medikament med dobbel eliminasjonsmekanisme foretrukket som et valg medikament, og for spirapril er det bevist at det ikke er noen signifikant kumulering av legemidlet, selv hos pasienter med moderat til alvorlig nyresvikt.

    Spirapril er således et førstelinjelegemiddel for pasienter med hypertensjon og nyreskade, inkludert pasienter med diabetisk nefropati.

    LITTERATUR
    1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for Collaborative Group. Effekten av angiotensin-konverterende-enzym-hemming på diabetisk nefropati. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1456-1462.
    2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tett blodtrykkskontroll og risiko for makrovaskulære komplikasjoner ved type 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
    3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Sammenligning av effekten av spirapril og enalapril ved kontroll av mild til moderat hypertensjon. Cardiovasc. Drar Ther. 1997; 11: 449-457.
    4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetiske egenskaper og legemiddelinteraksjoner. Blood Pressure 1994; 3 (tillegg 2): 7-13.
    5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmakokinetikk av spirapril ved nedsatt nyrefunksjon. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
    6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. En sammenligning av spirapril og isradipin hos pasienter med diabetisk nefropati og hypertensjon. Ibid. 1993; 2: 301-308.
    7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Effektene av isradipin og spirapril som monoterapi og kombinert terapi på blodtrykk, nyrehemodynamikk, natriurese og urinkallikrein ved hypertensiv nefropati. Er. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
    8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Sammenligning av spirapril, isradipin eller kombinasjon hos hypertensive pasienter med venstre ventrikkelhypertrofi. Effekter på LVH-regresjon og arytmogen tilbøyelighet. Ibid. 1998; 11: 640-648.

    Catad_tema Type II diabetes mellitus - artikler

    Faste kombinasjoner av antihypertensive legemidler og risikostyring av nefropati ved type 2 diabetes mellitus

    Publisert i tidsskriftet:
    "KARDIOLOGI"; nr. 10; 2012; s. 110-114.

    V.V. Fomin
    GBOU VPO First Moscow State Medical University. DEM. Sechenov departementet for helse og sosial utvikling i Den russiske føderasjonen, 119992 Moskva, st. Trubetskaya, 8, bygning 2

    Faste dosekombinasjoner av antihypertensiva og håndtering av risiko for utvikling av nefropati ved type 2 diabetes mellitus

    V.V. Fomin
    JEG ER. Sechenov First Moscow Medical State University, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moskva, Russland

    Betydningen av å senke blodtrykket (BP) som et av hovedverktøyene for å håndtere risikoen for å utvikle organskade ved type 2 diabetes mellitus (DM) er foreløpig ikke tvilsomt, og generelt sett, fra dette synspunktet, som en av det avgjørende beviset er fortsatt at resultatene fra UKPDS-undersøkelsen kan vurderes. Til tross for at resultatene fra noen kontrollerte kliniske studier, publisert i løpet av de siste 5 årene, har blitt grunnlaget for en ny diskusjon om hvor nødvendig det er størst mulig blodtrykksreduksjon ved type 2-diabetes og generelt om spesielle standarder er nødvendig for pasienter i denne kategorien mål blodtrykk, er det ingen grunn til å tro at det er mulig å unngå utseendet på tegn på organskade i dem uten hjelp av antihypertensiva. Åpenbart vil det ikke være noen "revolusjonerende" endringer i taktikken for å håndtere en pasient med type 2-diabetes i nær fremtid, og hovedposisjonene til de generelt aksepterte ekspertanbefalingene vil forbli de samme.

    Problemet med diabetisk nefropati har blitt et uavhengig objekt for store kliniske studier på grunn av en rekke omstendigheter: For det første har dets epidemiske prevalens og ledende rolle i strukturen av årsakene til nyresvikt i sluttstadiet blitt tydelig; for det andre kan dets tegn, spesielt mikroalbuminuri (MAU) - en relativt tidlig og potensielt fjernbar faktor - betraktes som en av de mest pålitelige markørene for en ugunstig langsiktig prognose; fra et praktisk ståsted kan vi si at blant alle pasienter med type 2 diabetes er risikoen for død maksimal, og forventet levealder minimal hos de som klarer å oppdage tegn på nyreskade. Det skal understrekes at denne påstanden med god grunn kan ekstrapoleres til den generelle befolkningen: Store epidemiologiske studier og metaanalyser utført på grunnlag av disse har klart vist at risikoen for å utvikle kardiovaskulære komplikasjoner (CVC) er høyest ved tegn på kronisk nyresykdom (CKD). ) - albuminuri og/eller en reduksjon i estimert glomerulær filtrasjonshastighet. Det er mange slike pasienter: disse tegnene på CKD kan oppdages hos 5-15% av den generelle befolkningen, avhengig av den etniske og aldersmessige sammensetningen til de undersøkte. I sin tur beholder arteriell hypertensjon (AH) og type 2 diabetes, spesielt i kombinasjon, sine ledende posisjoner blant determinantene for CKD i den generelle befolkningen, og derfor viktigheten av kontrollerte kliniske studier rettet mot å forbedre taktikken for forebygging i denne kategorien av pasienter er veldig stor.

    Hvilke resultater av kontrollerte kliniske studier som evaluerer den "nyre"-komponenten av effektiviteten til antihypertensiva ved type 2-diabetes mellitus kan ikke anses som ikke gjenstand for revisjon? Først av alt, resultatene av de studiene som demonstrerte evnen til angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere (for eksempel en av de tidligste - EUCLID) og, noe senere, angiotensin II-reseptorblokkere (velkjente RENAAL, IDNT, etc.) redusere utskillelsen av albumin i urinen betydelig ... Dynamikken til denne indikatoren var signifikant assosiert med en økning i nyreoverlevelse (UKLART!) og en reduksjon i risikoen for ytterligere forverring av nyrefunksjonen opp til nyresvikt i sluttstadiet. Fra dette synspunktet viste resultatene av HOPE-studien og dens del MICRO-HOPE seg å være spesielt lærerike, og demonstrerte at bruk av en ACE-hemmer hos pasienter med type 2-diabetes kan redusere albuminuri og betydelig forbedre nyreprognosen (UKELT! ), Inkludert hvis de har andre risikofaktorer for CVD-utvikling, som samtidig er determinanter for CKD, spesielt i fravær av dokumentert hypertensjon. Ikke desto mindre, med en kombinasjon av type 2-diabetes og hypertensjon, anses kombinert bruk av en blokker av renin-angiotensin-aldosteron-systemet og, hvis mulig, å nå maksimal dose som start- og absolutt nødvendige elementer i nyrebeskyttelsestaktikk.

    Åpenbart bør antihypertensiv terapi brukt hos pasienter med type 2 diabetes og inkludert en ACE-hemmer eller en angiotensin II-reseptorblokker foreslå muligheten for en kombinasjon. Fra et patogenetisk synspunkt kan kombinasjonen av en ACE-hemmer med en ikke-dihydropyridin-kalsiumantagonist kreve rollen som en av de mest berettigede. BENEDICT-studien viser evnen til denne kombinasjonen av antihypertensiva til å hemme utviklingen av de tidlige stadiene av diabetisk nefropati. Selvfølgelig fortjener kombinasjonen av en ACE-hemmer (det bør understrekes at angiotensin II-reseptorblokkere i en slik kombinasjon ikke er studert) med en ikke-dihydropyridin-kalsiumantagonist utstrakt bruk hos pasienter med type 2-diabetes, men det kan ikke hevdes å være bare mulig én, om så bare fordi en ikke-ndihydropyridin-kalsiumantagonist (verapamil eller diltiazem) kanskje ikke alltid brukes. Dermed kan tilstedeværelsen av kronisk hjertesvikt og/eller intrakardiale ledningsforstyrrelser bli en betydelig begrensning.

    Spørsmålet om den prioriterte kombinasjonen av antihypertensiva med tanke på å forbedre nyreprognosen ved type 2-diabetes i lang tid forble et av de mest akutte, og svaret på det ble i stor grad oppnådd takket være ADVANCE-studien. I denne studien reduserte bruken av kombinasjonsmedisinen perindopril og indapamid risikoen for alle typer diabetisk nyreskade med 21 % (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

    Spesielt lærerikt var resultatene av en spesielt utført analyse av dataene fra ADVANCE-studien når det gjelder påvirkningen av dynamikken i blodtrykket oppnådd som et resultat av behandling på tegn på diabetisk nefropati. Ved starten av studien var blodtrykket hos de inkluderte pasientene i gjennomsnitt 145/81 mm Hg, hos 20 % av dem oversteg det i utgangspunktet ikke 130/80 mm Hg. Under behandlingen, i gruppen som fikk det kombinerte legemidlet perindopril med indapamid, ble BP oppnådd ved 134,7 / 74,8 mm Hg, i placebogruppen - 140,3 / 77,0 mm Hg. (s<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

    Den antialbuminuriske effekten av kombinasjonen av perindopril og indapamid vedvarte uavhengig av baseline-nivået av systolisk blodtrykk (SBP), inkludert i gruppen pasienter hvor det opprinnelig var mindre enn 120 mm Hg. Denne effekten vedvarte i alle grupper av pasienter, delt i henhold til baseline SBP (for eksempel mindre og mer enn 130/80 mm Hg, mindre og mer enn 140/90 mm Hg). Likevel var risikoen for å utvikle utfall relatert til den kombinerte nyrefunksjonsindikatoren signifikant redusert i gruppene med minimum oppnådd SBP, og var den laveste hos pasienter med gjennomsnittlig SBP ved slutten av behandlingen var 106 mm Hg. Et lignende mønster ble oppnådd når man analyserte forholdet mellom nyrerisiko og diastolisk blodtrykk (DBP).

    Analyser av resultatene av ADVANCE-studien når det gjelder påvirkningen av den oppnådde dynamikken i blodtrykket på risikoen for progresjon av diabetisk nefropati er svært lærerikt og lar oss trekke en rekke viktige praktiske konklusjoner. For det første er det åpenbart at kombinasjonen av perindopril med indapamid har en positiv effekt på nyreprognosen uavhengig av det initiale blodtrykksnivået, og dette lar oss diskutere utvidelsen av gruppen pasienter med type 2-diabetes, hvor det bruk kan anses som indisert, overfor personer med normalt blodtrykk. Likevel indikerer en sammenligning av dynamikken i blodtrykket med risikoen for økende albuminuri og forverring av filtrasjonsfunksjonen til nyrene at det ved type 2 diabetes fortsatt er nødvendig å strebe etter maksimalt mulig blodtrykksreduksjon, som igjen , indikerer at det er tilrådelig å bruke det kombinerte legemidlet perindopril med indapamid i maksimale doser. Hensiktsmessigheten av å oppnå det maksimale dosenivået i denne kombinasjonen bevises spesielt av erfaringen med den kombinerte analysen av data fra PIXCEL- og PREMIER-studiene. Sammen med den største reduksjonen i SBP og DBP, oppnådd ved bruk av maksimal dose av perindopril og indapamid, takket være bruken av denne kombinasjonen, var det mulig å oppnå den mest tydelige reduksjonen i venstre ventrikkel myokardmasseindeks. I PREMIER-studien forårsaket kombinasjonen av perindopril med indapamid ved maksimal dose den største reduksjonen i albumin/kreatininnivåer (det bør bemerkes at dette ikke ble oppnådd i pasientgruppen som fikk 40 mg enalapril). Derfor kan det hevdes at kombinasjonen av perindopril med indapamid fra synsvinkelen til nefroproteksjon ved type 2 diabetes har betydelige fordeler fremfor monoterapi med en ACE-hemmer ved maksimal dose, spesielt siden det ofte ikke tolereres godt av pasienter.

    Taktikken for å øke dosene til det maksimale ved bruk av et kombinert preparat av en ACE-hemmer med et tiazidlignende diuretikum er anerkjent som rasjonell. Et eksempel er de britiske retningslinjene for håndtering av hypertensjon, som avviker, som kjent, en av de mest strenge tilnærmingene til analysen av bevisgrunnlaget, som rettferdiggjør bruken av en eller annen taktikk for antihypertensiv terapi. Kombinasjonen av perindopril med indapamid i den maksimale (10 mg / 2,5 mg) dosen som for tiden er tilgjengelig i en fast (Noliprel A Bi-Forte) form har vært gjenstand for en rekke kontrollerte studier. FALCO-FORTE-studien inkluderte 2237 pasienter med BP > 140/90 mm Hg. eller med BP > 130/85 mm Hg. og 3 risikofaktorer eller flere som ble foreskrevet et kombinert preparat av perindopril med indapamid i en dose på 2,5 mg / 0,625 mg per dag (noliprel A) eller 5 mg / 2,5 SJEKK UT !! mg per dag (noliprel A forte); innen 3 måneder etter behandling fikk dosen øke til 10 mg / 2,5 mg per dag (Noliprel A Bi-forte). Av de som ble inkludert i FALCO-FORTE-studien, hadde 69 % av pasientene tidligere fått andre antihypertensiva som var ineffektive, 4,6 % kunne ikke tolerere tidligere terapeutiske regimer, og hos 26,8 % ble AH påvist for første gang. Hos 52,6 % av de inkluderte pasientene ble AH identifisert, som ble klassifisert som høy eller svært høy risiko for utvikling av hjerte-kar-sykdom (for eksempel hadde 24,3 % 2, og 21,9 % hadde 3 samtidige CVD-risikofaktorer). Etter 3 måneders behandling var gjennomsnittlig blodtrykk 132,3 ± 10,6 / 81,3 ± 6,3 mm Hg, sammenlignet med startnivået var forskjellen svært signifikant. Målblodtrykk ble oppnådd hos 81,7 % av pasientene. Dynamikken i blodtrykket var distinkt og alvorlighetsgraden avhenger ikke av tilstedeværelsen av diabetes (19,2 % av pasientene), metabolsk syndrom (32,7 % av pasientene) samt venstre ventrikkelhypertrofi (31,6 % av pasientene). Graden av reduksjon i blodtrykket økte etter hvert som dosen av legemidler økte: for eksempel hos de som fikk perindopril / indapamid i en dose på 2,5 mg / 0,625 mg per dag (Noliprel A), sank SBP med et gjennomsnitt på 21,5 ± 11,5 mm Hg, og hos de som fikk perindopril / indapamid i en dose på 10 mg / 2,5 mg per dag (Noliprel A Bi-forte) - med 29,7 ± 14,5 mm Hg. Antihypertensiv terapi med kombinert preparat av perindopril og indapamid gjorde det også mulig å oppnå en klar forbedring av pasientenes livskvalitet. Resultatene fra FALCO-FORTE-studien lar oss derfor konkludere med at kombinasjonen av perindopril og indapamid er svært effektiv for å senke blodtrykket hos pasienter med høyrisikohypertensjon, spesielt de som er forbundet med diabetes, men størst effektivitet kan oppnås. når disse legemidlene brukes i maksimale doser. Følgelig er det fra kombinasjonen av perindopril og indapamid i maksimale doser at den mest uttalte organoprotektive, inkludert nefroprotektive, virkning kan forventes.

    Foreløpig kan det allerede slås fast at det kombinerte preparatet av perindopril og indapamid med deres faste maksimaldoser har en nefroprotektiv effekt ved type 2 diabetes. Dette støttes spesielt av resultatene fra VECTOR OF LIFE-studien utført i Ukraina, som inkluderte 2747 pasienter med dårlig kontrollert hypertensjon og type 2 diabetes. Alle pasienter ble foreskrevet en fast dose kombinasjonsmedisin av perindopril og indapamid 10 mg / 2,5 mg per dag (Noliprel A Bi-forte), behandlingens varighet var 60 dager. Gjennomsnittsalderen til pasientene inkludert i VECTOR OF LIFE-studien var omtrent 60 år, i mer enn 50% av dem oversteg varigheten av diabetes 5 år, alle fikk antihyperglykemisk terapi (mer enn 80% - orale legemidler, mindre enn 15% - insuliner, inkludert i kombinasjon med orale hypoglykemiske legemidler). Til å begynne med var blodtrykksnivåene svært høye (174,4 ± 0,3 / 62,0 ± 0,3 mm Hg) med en tendens til forekomst av isolert systolisk hypertensjon, som er preget av svært høy risiko for komplikasjoner, inkludert nyreskade, selv i fravær av Type 2 diabetes. Under den første undersøkelsen var det en uttalt sammenheng mellom økning i blodtrykk og økning i kroppsvekt, samt varigheten av diabetes, med økende alder ble det notert en klar økning i SBP med en reduksjon i DBP. Flertallet av pasientene fikk initialt monoterapi med en ACE-hemmer, ca. 10 % med kalsiumantagonist, nesten 8 % med p-blokkere og ca. 3 % med diuretika. Monoterapi, så vel som kombinasjonsbehandling, hos pasienter inkludert i VECTOR OF LIFE-studien ga ikke nødvendig blodtrykkskontroll.

    En klar dynamikk i blodtrykket ble oppnådd på grunn av terapi med det kombinerte medikamentet perindopril med indapamid ved maksimal dose (10 mg / 2,5 mg per dag) allerede på 14. behandlingsdag: SBP sank med et gjennomsnitt på 26,4 mm Hg, DBP - med 11,9 mm Hg Etter 60 dager med inntak av stoffet, sank SBP med 39,5 mm Hg, DBP - med 18,2 mm Hg. Ved slutten av studien ble normaliseringen av blodtrykket (134,9 ± 0,8 / 82,4 ± 0,1 mm Hg) således etablert i gruppen som helhet. Hos 6 %, ved slutten av studien, holdt blodtrykket seg innenfor<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

    Strategien for nefrobeskyttelse ved type 2-diabetes vil åpenbart forbedres ytterligere. Samtidig er det ingen tvil om at strategien for antihypertensiv terapi basert på bruk av en kombinasjon av en ACE-hemmer med et tiazidlignende diuretikum vil beholde prioriterte posisjoner i denne forbindelse. For tiden er det fullt mulig å oppnå maksimal effekt ved bruk av dette kombinasjonsmedisinen på grunn av kombinasjonen av perindopril og indapamid i maksimale faste doser. Bruk av denne kombinasjonen er berettiget i alle situasjoner der det er tegn på diabetisk nyreskade og/eller risikoen for at de oppstår er betydelig, inkludert når andre faste fulldosekombinasjoner av antihypertensiva ikke har vært effektive nok.

    Informasjon om forfattere:
    GBOU VPO First Moscow State Medical University. DEM. Sechenov, Moskva
    Fomin V.V. - Doktor i medisinske vitenskaper, prof. Institutt for terapi og yrkessykdommer ved Fakultet for medisin og forebygging, dekan ved Det medisinske fakultet.

    LITTERATUR

    1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tett blodtrykkskontroll og risiko for makrovaskulære og mikrovaskulære komplikasjoner ved type 2 diabetes: UKPDS 28. Br Med J 1998; 317: 703-713.
    2. ACCORD-studiegruppe. Effekter av intensiv blodtrykkskontroll ved type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010, 362: 1575-1585.
    3. Ekspertutvalg RMOAG / VNOC. Diagnostikk og behandling av arteriell hypertensjon. (Anbefalinger fra Russian Medical Society for Arterial Hypertension og All-Russian Scientific Society of Cardiology). Systemisk hypertensjon 2010, 3: 5-26.
    4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Kronisk nyresykdom prevalens av prematur kardiovaskulær sykdom og forhold til kortsiktig dødelighet. Am Heart J 2008; 156: 277-283.
    5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Kronisk nyresykdom Prognose Consortium. Forening av estimert glomerulær filtrasjonshastighet og albuminuri med alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet i generelle befolkningskohorter: En samarbeidende metaanalyse. Lancet 2010; 375: 2073-2081.
    6. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. Det metabolske syndromet og kronisk nyresykdom hos amerikanske voksne. Ann Intern Med 2004, 140 167-174.
    7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Sammenheng mellom mikroalbuminuri og metabolsk syndrom: NHANES III. Am J Hypertens 2003; 16: 952-958.
    8. Platinga L. C., Crews D. C., Coresh J. et al. Forekomst av kronisk nyresykdom hos amerikanske voksne med udiagnostisert diabetes eller prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5: 673-682.
    9. EUCLID-studiegruppe. Randomisert placebokontrollert studie av lisinopril hos normotensive pasienter med normotensiv diabetes og normoalbuminuri eller mikroalbuminuri. EUCLID-studiegruppen. Lancet 1997; 347: 1787-1792.
    10. Brenner B. M., Cooper M. E., de Zeeuw D. et al. Effekter av losartan på nyre- og kardiovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes og nefropati. N Engl J Med 2001, 345: 861-869.
    11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Renobeskyttende effekt av angiotensin-reseptorantagonisten irbesartan hos pasienter med nefropati på grunn av type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345: 851-860.
    12. HOPE Studiegruppe. Effekt av ramipril på kardiovaskulære og mikrovaskulære utfall hos personer med diabetes mellitus: Resultater av HOPE-studien og MICRO-HOPE-substudien. Hjerteutfall forebygging Evaluering Undersøkere. Lancet 2000; 355: 253-259.
    13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Forebygging av mikroalbuminuri ved type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2004, 351: 1941-1951.
    14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effekter av en fast kombinasjon av perindopril og indapamid på makrovaskulære og mikrovaskulære utfall hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (ADVANCE-studien): en randomisert kontrollert studie. Lancet 2007; 370: 829-840.
    15. Heerspink H. J., Ninomiya T., Perkovic V. et al. Effekter av en fast kombinasjon av perindopril og indapamid hos pasienter med type 2 diabetes og kronisk nyresykdom. Eur Heart J 2010; 31: 2888-2896.
    16. De Galan B. E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. på vegne av ADVANCE Collaborative Group. Senking av blodtrykket reduserer nyrehendelser ved type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 883-892.
    17. Mourad J.J., Le Jeune S. Evaluering av høy dose perindopril / indapamid fast kombinasjon for å redusere blodtrykk og forbedre endeorganbeskyttelse hos hypertensive pasienter. Curr Med Res Opin 2005; 29 2271-2280.
    18. Nasjonalt senter for kliniske retningslinjer. Hypertensjon. Klinisk behandling av primær hypertensjon hos voksne. Nasjonalt institutt for helse og klinisk fortreffelighet. 2011.
    19. Pella D. Effekt og sikkerhet ved behandling av hypertensive pasienter med fast kombinasjon perindopril/indapamid opp til 10/2,5 mg. Resultater av FALCO FORTE-programmet. Høyt blodtrykk Cardiovasc Forrige 2011; 18: 107-113.
    20. Svishchenko E.P., Yarynkina E.A. Effekten av antihypertensiv terapi med en fast kombinasjon av perindopril 10 mg og indapamid 2,5 mg i en åpen multisenterstudie VECTOR OF LIFE hos pasienter med dårlig kontrollert arteriell hypertensjon assosiert med type 2 diabetes mellitus. proCardio 2011; 8: 1-8.

Laster inn ...Laster inn ...