Blant hovedfaktorene i utviklingen av koronarsykdom og hjerneslag som de viktigste dødsårsakene i Russland er hypertensjon, som er preget av økning i blodtrykk over 140/80 mm Hg. Behandling av arteriell hypertensjon er en lang, ofte livslang prosess. I denne situasjonen er det nødvendig med en kompetent tilnærming til valg av antihypertensiv terapi, som er preget av betydelig antihypertensiv effekt, en positiv effekt på organer som er utsatt for de skadelige effektene av høyt blodtrykk, minimale bivirkninger og praktiske påføringsmetoder. I henhold til gjeldende anbefalinger er en av hovedgruppene av legemidler som brukes ved behandling av arteriell hypertensjon angiotensinreseptor 2 -blokkere som et enkelt legemiddel eller i kombinasjon med andre legemidler.

Vis alt

Virkningsmekanisme og farmakologiske effekter

Angiotensin II-reseptorblokkere (sartaner) er en klasse antihypertensive medisiner, hvis virkningsmekanisme er basert på inhibering av aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)-den viktigste hormonelle regulatoren for blodtrykk (BP) og blodvolum i kroppen.

ARB hemmer (hemmer) angiotensinreseptorer av den første typen, gjennom hvilken de negative effektene av angiotensin II utføres, nemlig:

økt blodtrykk på grunn av vasokonstriksjon;
økt gjenopptak av Na + -ioner i nyretubuli;
økt produksjon av aldosteron, adrenalin og renin - de viktigste vasokonstriktorhormonene;
stimulering av strukturelle endringer i vaskulær vegg og hjertemuskulatur;
aktivering av aktiviteten til det sympatiske (eksitatoriske) nervesystemet.

Overdreven aktivitet av angiotensin 2-reseptorer fører til skadelige, ofte livstruende endringer i indre organer (tabell 1).

Aktivitet av type 1 reseptorer av angiotensin 2 i forhold til indre organer:

ARB, som selektivt virker på type 1 -reseptorer, reduserer vaskulær tone, forbedrer diastolisk funksjon av myokardiet, stimulerer en reduksjon i hjertemuskelhypertrofi og reduserer utskillelsen av hormoner aldosteron, noradrenalin og endotelin. ARB er lik i deres egenskaper til aktiviteten til en annen klasse antihypertensive medisiner - angiotensin -konverterende enzym (ACE) -hemmere: begge legemidlene forbedrer nyrefunksjonen betydelig. Det anbefales å bytte fra angiotensin II -blokkere til ACE -hemmere hvis førstnevnte forårsaker hoste.

Metabolske effekter og klassifisering

Angiotensinreseptorblokkere, spesielt Losartan, virker urikosurisk (fremmer utskillelse av urinsyre i urinen). Denne egenskapen gir ytterligere fordeler med kombinasjonsterapi med tiaziddiuretika. De fleste ARB -legemidler er i stand til å øke insulinfølsomheten i perifert vev. Denne effekten skyldes sympatolytisk virkning, forbedret endotelfunksjon og ekspansjon av perifere kar.

ARB har også vist seg å virke på spesifikke PPRAγ-reseptorer, som direkte øker insulinfølsomheten på cellenivå og stimulerer en antiinflammatorisk respons, reduserer triglyserider og frie fettsyrer. Moderne forskning har vist muligheten for å forhindre utvikling av type 2 diabetes mellitus ved bruk av ARB.

ARB -klassifisering:

Klinisk farmakologi

Alle legemidler er svært aktive i blodet, har god biotilgjengelighet og langtidseffekt når de tas oralt, så det anbefales å ta dem en gang daglig. ARB skilles fortrinnsvis ut av leveren og i mindre grad av nyrene, noe som gjør det mulig å bruke dem forsiktig ved nyresvikt. Fordi ARB er lik aktivitet i ACE -hemmere, bør angiotensin II -blokkere ikke foreskrives for stenose av begge nyrearteriene. Eprosartan og Telmisartan er relativt kontraindisert ved sykdommer i lever og gallekanaler, siden mer enn 90% av konsentrasjonen elimineres av leveren. Den kliniske farmakologien til hovedmedisinlisten er presentert i tabell 3.

Farmakokinetiske parametere for angiotensin II -reseptorantagonister:

ARB påvirker nevrohumorale interaksjoner i kroppen, inkludert de viktigste regulatoriske systemene: RAAS og sympathoadrenal system (SAS), som er ansvarlige for en økning i blodtrykk, fremveksten og utviklingen av kardiovaskulære patologier.

Indikasjoner og kontraindikasjoner

Hovedindikasjonene for utnevnelse av angiotensinreseptorblokkere:

arteriell hypertensjon;
kronisk hjertesvikt (CHF funksjonelle klasser II - IV i henhold til klassifiseringen av New York Heart Association NYHA i legemiddelkombinasjoner, hvis det er umulig å bruke eller ineffektive ACE -hemmere) i kompleks behandling;
en økning i andelen pasienter som har hatt akutt hjerteinfarkt komplisert av venstre ventrikelsvikt og / eller systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel, med stabil hemodynamikk;
redusere sannsynligheten for å utvikle akutte forstyrrelser i hjernesirkulasjonen (hjerneslag) hos pasienter med arteriell hypertensjon og venstre ventrikkelhypertrofi;
nefrobeskyttende funksjon hos pasienter med type 2 diabetes mellitus assosiert med proteinuri for å redusere den, redusere nyresykdom, redusere risikoen for progresjon av kronisk nyresvikt til det endelige stadiet (forebygging av hemodialyse, sannsynligheten for økning i serumkreatininkonsentrasjon) .

Kontraindikasjoner for bruk av ARB: individuell intoleranse, bilateral stenose av nyrearterier eller stenose i en arterie i en enkelt nyre, graviditet, amming.

Bivirkninger

Forskning har vist at ARB har de laveste rapporterte bivirkningene. I motsetning til en lignende klasse antihypertensive legemidler, ACE -hemmere, angiotensin II -reseptorblokkere er betydelig mindre sannsynlig å forårsake hoste. Med økende doser og i kombinasjon med bruk av diuretika kan det oppstå overfølsomhetsreaksjoner, ortostatisk hypotensjon.

Ved ARB -administrasjon hos pasienter med kronisk nyresvikt eller udiagnostisert renal arteriestenose, kan hyperkalemi utvikles, en økning i kreatinin og blodurea, noe som krever en reduksjon i doseringen av legemidlet. Mange studier har ikke avslørt data om økt risiko for å utvikle kreft ved langvarig bruk av angiotensinreseptorblokkere.

Farmakologiske interaksjoner

Angiotensin II-reseptorblokkere kan inngå farmakodynamiske interaksjoner, endre manifestasjonen av den hypotensive effekten, øke konsentrasjonen av kalium i blodserumet når det kombineres med kaliumsparende diuretika og kaliumsparende legemidler. Farmakokinetiske interaksjoner er også mulig med Warfarin og Digoxin (tabell 4).

Legemiddelinteraksjoner med angiotensin II -reseptorblokkere:

Interaksjonsmedisin	Angiotensin II -reseptorantagonister	Interaksjonsresultat
Alkohol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Antihypertensive medisiner, diuretika	Alt	Styrking av den hypotensive effekten
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, østrogener, sympatomimetika	Alt	Svekkelse av den hypotensive effekten
Kaliumsparende diuretika, kaliumholdige legemidler	Alt	Hyperkalemi
Warfarin	Valsartan, Telmesartan	Reduksjon i maksimal blodkonsentrasjon, økning i protrombintid
Digoksin	Telmisartan	Økning i maksimal blodkonsentrasjon

Liste over legemidler og deres handelsnavn

For tiden, i en markedsøkonomi, er det et betydelig antall merkenavn på legemidler som inneholder den samme aktive ingrediensen. For å velge et egnet legemiddel, er en spesialistkonsultasjon avgjørende.

En liste over de mest utnevnte ARB -ene og deres handelsnavn:

Virkestoff	Handelsnavn (produksjonsselskap)	Funksjoner av stoffet
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-NW (North Star), Diovan (Novartis Pharma)	Det brukes hos pasienter etter en akutt forstyrrelse av koronar blodstrøm (myokardinfarkt). Den bør brukes forsiktig hvis det er nødvendig å kjøre kjøretøy, siden det er mulig å svekke oppmerksomhetskonsentrasjonen
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear ESNS), Irsar (Kanonfarma produksjon CJSC)	Anbefales ikke til bruk hos pasienter med primær hyperaldosteronisme, ved høye stadier av kronisk nyresvikt, hos pasienter som nylig har gjennomgått en nyretransplantasjon
Candesartan	Angiakand (Kanonfarma produksjon CJSC), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX CJSC)	Svimmelhet og økt tretthet kan oppstå under behandlingen. Dette bør tas i betraktning før du starter arbeidet med utstyr eller kjøring.
Losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotenz (CNViTi PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva a.s)	Oftest foreskrevet. Har en ekstra urikosurisk effekt. Kan anbefales i kompleks behandling av gikt
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Forhindrer pålitelig utvikling av akutte forstyrrelser i cerebral sirkulasjon og akutte forstyrrelser i koronar blodstrøm (myokardinfarkt), har en uttalt nefrobeskyttende effekt

Før du begynner å bruke slike medisiner, er det viktig å konsultere lege.

Catad_tema Hjertesvikt - artikler

Fremskritt innen medisinbehandling for kronisk hjertesvikt. Del II

»» Nr. 1 »2000

LITTERATURGJENNOMGANGER Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V.
Medisinsk senter for administrativ avdeling for presidenten i Den russiske føderasjonen, Moskva

Ønsket om å øke effektiviteten av legemiddelbehandling for kronisk hjertesvikt (CHF) tvinger til bruk av andre legemidler i kombinasjon med angiotensin-konverterende enzym (ACE) -hemmere, diuretika, hjerteglykosider og betablokkere. På 1980-tallet ble det utført randomiserte studier for å vurdere effekten og sikkerheten til legemidler som tilhører klassene aldosteronreseptorblokkere, antiarytmiske legemidler, AT1-angiotensinreseptorblokkere, vasodilatatorer og ikke-glykosid inotropiske legemidler hos pasienter med CHF.

Aldosteronreseptorblokkere

En ny tilnærming til behandling av CHF er forbundet med bruk av blokkere av aldosteron (mineralokortikoid) reseptorer - spironolakton og eplerenon, som tidligere bare ble ansett som representanter for en av undergruppene av kaliumsparende diuretika.

Inntil nylig ble blokkeren av aldosteronreseptorer spironolokton (aldakton, veroshpiron, spironol) i CHF bare brukt som et kaliumsparende middel for korreksjon av hypokalemi forårsaket av loop og tiaziddiuretika. På 90 -tallet, ved behandling av CHF, begynte ACE -hemmere å bli mye brukt, noe som effektivt kan forhindre utvikling av hypokalemi hos pasienter som får loop og tiaziddiuretika. Som et resultat er hyperkalemi nå mye mer vanlig hos pasienter med CHF enn hypokalemi. Og derfor er det i det overveldende flertallet av tilfellene hos pasienter med CHF som får ACE-hemmere, ingen grunn til å frykte utviklingen av hypokalemi, og derfor å foreskrive kaliumsparende diuretika.

CHF er preget av økte plasmakonsentrasjoner av aldosteron. Ifølge noen observasjoner, i CHF, er hyperaldosteronemi et prognostisk ugunstig tegn.

Hyperaldosteronemi hos pasienter med CHF er ikke bare forbundet med økt sekresjon av aldosteron som et resultat av overaktivt renin-angiogenesesystem (RAS), men også med en reduksjon i inaktivering i leveren. På sin side kan nedsatt aldosteroninaktivering skyldes både en reduksjon i leverens blodstrøm og nedsatt opptak av hepatocytter. Det er kjent at brudd på nedbrytningen av aldosteron i leveren i seg selv kan forårsake en 3-4 ganger økning i plasmakonsentrasjonen på grunn av en betydelig forlengelse av halveringstiden for aldosteron i blodplasma fra 30-35 til 70-100 minutter. Nylig ble det funnet at aldosteron spiller en viktig rolle i patogenesen av CHF. Aldosteron regulerer ikke bare vann og elektrolytt homeostase, fremmer natriumretensjon og forbedrer utskillelsen av kalium og magnesium i nyrene. Langsiktig hyperaldosteronisme har vist seg å forårsake strukturelle endringer i det kardiovaskulære systemet. Spesielt bidrar hyperaldosteronisme til utviklingen av kardiomyocythypertrofi, fibroblastproliferasjon og økt kollagensyntese i hjertet og arterieveggen. Det antas at økte konsentrasjoner av aldosteron i blodplasma er en av årsakene til utviklingen av hypertrofi og diffus interstitiell myokardfibrose, samt fortykning av mellomhinnen i arteriene og perivaskulær fibrose hos pasienter med CHF.

Den dobbelte mekanismen for hyperaldosteronemi hos pasienter med CHF forklarer hvorfor undertrykkelse av overdreven RAS -aktivitet med ACE -hemmere ikke fører til normalisering av plasma aldosteronkonsentrasjoner. For å svekke de uønskede effektene av hyperaldosteronemi, kreves bruk av spesifikke aldosteronantagonister, blant dem den mest kjente er spironolakton.

Spironolakton er en spesifikk blokker av aldosteron (mineralokortikoid) reseptorer, som i tillegg til nyretubuli og binyrene finnes i hjertet og arterieveggen. Spironolakton kan også hemme aldosteronsyntetaseaktivitet og dermed redusere aldosteronsyntese. I tillegg hemmer det aktiviteten til 5alfa-reduktase. Som et resultat reduseres dannelsen av alfa -isomeren av aldosteron, som har en større mineralokortikoidaktivitet enn beta -isomeren.

Nylig har et eksperiment vist at spironolakton forhindrer aldosteronindusert kardiovaskulær ombygging. Ved felles utnevnelse av aldosteron og spironolakton utvikler verken venstre ventrikulær hypertrofi eller myokardiofibrose.

Gitt antonisme av spironolakton i forhold til bivirkningene av aldosteron hos pasienter med CHF, ble det utført en randomisert, placebokontrollert RALES dødelighetstest.

Målet med denne studien var å evaluere effekten av lave doser av spironolakton på dødelighet hos pasienter med CHF III-IV FC og med venstre ventrikulær utstøtingsfraksjon mindre enn 35% som mottok standardterapi inkludert ACE-hemmere, loop-diuretika og hjerteglykosider. Etter randomisering mottok 822 pasienter i tillegg spironolakton (25 mg / dag) og 841 pasienter fikk placebo.

I august 1998 ble RALES Mortality Trial suspendert tidlig etter at det ble funnet en signifikant lavere dødelighet i den spironolaktonbehandlede gruppen enn i kontrollgruppen. Dødeligheten av alle årsaker i gruppen pasienter behandlet med spironolakton var 27% lavere enn blant pasienter som fikk placebo (95% konfidensintervall, 14 til 37%; p = 0,0001). Dødeligheten av hjerteårsaker gikk ned med 31%, det totale antallet sykehusinnleggelser - med omtrent 17%og sykehusinnleggelser på grunn av dekompensert hjertesvikt - med om lag 36%. Det totale antallet dødsfall og sykehusinnleggelser med tillegg av spironolakton gikk ned med omtrent 22% (s<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Således ble det i RALES Mortality Trial vist at bruk av aldosteronreseptorblokkeren spironolakton kan forbedre overlevelsesraten til pasienter med alvorlig CHF betydelig.

Eplerenon er mer selektiv enn spironolakton, blokker av aldosteron (mineralokortikoid) reseptorer, så sannsynligheten for å utvikle gynekomasti ved bruk er mye lavere enn med spironolakton.

Amiodaron og dofetilid

Bortsett fra betablokkere, er amiodaron faktisk det eneste antiarytmiske stoffet som kan brukes til langtidsbehandling av forstyrrelser i ventrikkelrytme, og derfor for å forhindre plutselig død hos pasienter med CHF. Bruken av dofetilid, et nytt antiarytmisk legemiddel som tilhører III-klassen i henhold til klassifiseringen av E. Vaughan Williams-B, virker også lovende. Singh-D. Harrison.

På begynnelsen av 90-tallet ble det utført to store placebokontrollerte studier som evaluerte effekten og sikkerheten til amiodaron hos pasienter med CHF.

I GESICA-studien på pasienter med CHF II-IV FC var dødeligheten i gruppen pasienter behandlet med amiodaron signifikant lavere (med 28%) enn i kontrollgruppen (p = 0,024). Det var en ubetydelig nedgang i både plutselig død (med 27%) og dødsfall av progressiv hjertesvikt (med 23%). Amiodaron var spesielt effektivt hos kvinner (reduksjon i dødelighet med 48%) og hos pasienter med ustabil ventrikulær takykardi (reduksjon i dødelighet med 34%).

Noe forskjellige data om effektiviteten av amiodaron hos pasienter med CHF ble oppnådd i en placebokontrollert, randomisert CHF-STAT-studie. I denne studien påvirket amiodaron ikke signifikant livsprognosen hos pasienter med CHF II-IV FC. Samtidig ble avhengigheten av effekten av langtidsbehandling med amiodaron av etiologien til CHF notert. Dermed var det en klar tendens til å forbedre overlevelsen ved behandling av amiodaron hos pasienter med CHF av ikke-iskemisk etiologi, som utgjorde omtrent 30% av alle pasientene som ble inkludert i studien (p = 0,07).

Ifølge oppsummeringsdataene fra fem randomiserte studier reduserer amiodaron signifikant dødeligheten hos pasienter med CHF - med et gjennomsnitt på 17%.

Årsakene til avviket mellom resultatene fra GESICA- og CHF-STAT-studiene er ikke helt klare. Kanskje skyldes dette forskjeller i pasientens sammensetning som er inkludert i studien. For eksempel i GESICA-studien dominerte pasienter med CHF av ikke-iskemisk etiologi (ca. 60%), der amiodaron ifølge CHF-STAT-studien ser ut til å øke overlevelsen. I GESICA -studien forbedret amiodaron signifikant overlevelse bare hos kvinner (en reduksjon i dødelighet på 48%), som utgjorde omtrent 20% av alle pasientene. Det var mye mindre effektivt hos menn - redusert dødelighet med gjennomsnittlig 26% (5% konfidensintervall fra -2 til + 46%). I mellomtiden, i CHF-STAT-studien, var det bare 1% av kvinnene blant pasientene.

Til tross for de motstridende resultatene av GESICA- og CHF-STAT-studiene, er det klart at amiodaron i en dose på opptil 300 mg / dag kan forbedre den langsiktige prognosen hos pasienter med CHF av ikke-iskemisk etiologi, dvs. først og fremst i pasienter med utvidet kardiomyopati. Amiodaron ser ut til å være spesielt effektiv hos kvinner, så vel som hos pasienter med takykardi ved baseline (hjertefrekvens> 90 slag per minutt) og episoder med ustabil ventrikulær takykardi ved 24-timers EKG-overvåking.

For øyeblikket bør derfor ikke amiodaron brukes mye for behandling av asymptomatiske og lavsymptomatiske ventrikulære arytmier hos pasienter med systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel for å forhindre plutselig død.

I den multisenter placebokontrollerte studien DIAMOND hos pasienter med postinfarkt systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel, reduserte dofetilid ikke signifikant dødeligheten av alle årsaker og av hjerteårsaker - i gjennomsnitt med 6% og 7%. Samtidig reduserte dofetilid behovet for sykehusinnleggelse av pasienter i forbindelse med hjertesvikt, noe som forklares med stoffets evne til å forhindre utvikling av paroksysmer av atrieflimmer.

Derfor kan amiodaron og dofetilide, sammen med betablokkere, brukes til å forbedre prognosen hos pasienter med postinfarkt systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel og ventrikulære arytmier.

AT1-angiotensinreseptorblokkere

AT1-angiotensinreseptorblokkere er en ny gruppe legemidler, hvis bruk anses som lovende ved behandling av CHF.

AT1 -angiotensinreseptorblokkere har viktige fordeler i forhold til ACE -hemmere: (1) de er mer effektive enn ACE -hemmere for å hemme RAS -aktivitet, siden de virker på et lavere nivå - på nivået av cellulære reseptorer; (2) deres handling er mer selektiv, siden de bare undertrykker aktiviteten til RAS, men ikke påvirker kallikrein-kinin og andre nevro-humorale systemer som spiller en rolle i patogenesen av CHF; og (3) AT1-angiotensinreseptorblokkere tolereres mye bedre enn ACE-hemmere.

Således gir AT1-angiotensinreseptorblokkere en mer effektiv, mer selektiv (selektiv) og mer spesifikk tilnærming til inhibering av overdreven RAS-aktivitet sammenlignet med ACE-hemmere, og utmerker seg dessuten med utmerket toleranse.

Den første AT1-angiotensinreseptorblokkeren som er effektiv når den tas oralt, er losartan (cozaar), som ble syntetisert i 1988. På midten av 90-tallet ble kliniske studier av andre AT1-angiotensinreseptorblokkere, for eksempel valzargan, zolarzartan, irbesartan, candesartan, fullført., losartan, tazosartan, telmisartan og eprosartan.

Bare to langtids randomiserte studier har studert effekten og sikkerheten til AT1-angiotensinreseptorblokkere med langvarig bruk hos pasienter med CHF.

I multisenter-ELITE-studien var dødeligheten i gruppen pasienter med CHF II-IV FC og med utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel på ikke mer enn 40% behandlet med losartan omtrent to ganger lavere (i gjennomsnitt med 46%) enn i gruppen av pasienter behandlet med ACE -hemmeren captopril. Det totale antallet dødsfall og (eller) sykehusinnleggelser på grunn av hjertesvikt reduserte betydelig under påvirkning av losartanbehandling, i gjennomsnitt, med 32%.

Dataene innhentet under ELITE -studien kan tjene som indirekte bevis på høy effekt, sikkerhet og utmerket toleranse for losartan hos pasienter med CHF forårsaket av systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel. Resultatene av disse studiene tillater imidlertid ikke å anbefale utbredt bruk av noen AT1-angiotensinreseptorblokkere for behandling av kolesterol i stedet for ACE-hemmere. Faktum er at den randomiserte kontrollerte studien RESOLVD ikke fant noen fordeler med en annen AT1-angiotensinreseptorblokker (candesartan) fremfor ACE-hemmeren enalapril hos pasienter med systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel. RESOLVD -studien ble avsluttet tidlig etter at en høyere dødelighet ble funnet i pasientgruppene behandlet med candesartan (6,1%) og kombinasjonen av candesartan og enalapril (8,7%), sammenlignet med pasienter behandlet med enalapril (3,7%). Resultatene av ELITE-II-studien, som sammenlignet effekten av langtidsbehandling med losartan og captopril på overlevelse av pasienter med CHF, var ikke så oppmuntrende. I ELITE-II-studien (i motsetning til ELITE-I-studien) var det totale antallet dødsfall og sykehusinnleggelser på grunn av CHF-dekompensasjon i gruppen pasienter behandlet med losartan ubetydelig mindre enn i gruppen som mottok captopril (med 6%; p = 0, 21)

Således er det foreløpig ingen udiskutabel bevis på en gunstig effekt av AT1-angiotensinreseptorblokkere på dødelighet og (eller) behovet for sykehusinnleggelse (sammenlignet med ACE-hemmere) hos pasienter med CHF. Derfor anbefales AT1-angiotensinreseptorblokkere for behandling av CHF bare i de få tilfellene der ACE-hemmere ikke kan brukes på grunn av utvikling av angioødem eller smertefull hoste.

Kalsiumantagonister

Kalsiumantagonister som potente arterielle vasodilatatorer kan være nyttige for å redusere belastningen etter venstre ventrikkel hos pasienter med CHF. Dessverre har alle kalsiumantagonister en negativ inotrop effekt, som er mest uttalt i slike kardioselektive legemidler som verapamil og dilgiazem. Av denne grunn er verapamil og dilgiazem ikke egnet for langtidsbehandling hos pasienter med systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel.

Teoretisk sett, i CHF, er vasoselektive kalsiumantagonister av L-typen fra gruppen av dihydropyridinderivater, så vel som kalsiumantagonisten T-type mibefradil, de sikreste. Håpet om at nifedipin ville være nyttig i behandlingen av CHF, gikk ikke i oppfyllelse. Tillegg av nifedipin til standard CHF -terapi økte sannsynligheten for dekompensasjon. Bruken av dmed høyere vasoselektivitet enn nifedipin, amlodipin og felodipin, samt mibefradil, viste seg å være mer lovende i behandlingen av pasienter med CHF.

Effekten og sikkerheten til amlodipin ble evaluert i en multisenter, randomisert, placebokontrollert studie PRAISE, som involverte 1153 pasienter med CHF III-IV FC og venstre ventrikulær utstøtingsfraksjon mindre enn 30%. Den totale dødeligheten var ubetydelig lavere (i gjennomsnitt 16%) i gruppen pasienter behandlet med amlodipin enn i kontrollgruppen. Når man analyserte effekten av amlodipin, avhengig av etiologien til CHF, ble det funnet at hos pasienter med utvidet kardiomyopati fører tilsetningen av amlodipin til en nedgang i dødelighet, i gjennomsnitt med 46% (95% konfidensintervall fra 21 til 63% ; р<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Langtidseffekter av felodipin hos 450 pasienter med CHF II-III FC og utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel mindre enn 45% ble studert i en multisenter placebokontrollert studie V-HeFT III. Det ble ikke funnet noen signifikant effekt av felodipin på dødelighet eller sykehusinnleggelse, selv om det forhindret forverring av pasientens treningstoleranse og livskvalitet.

I en randomisert placebokontrollert studie MACH-I var dødeligheten i gruppen av pasienter med CHF II-IV FC og utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel mindre enn 35%, behandlet med en kalsiumantagonist av T-type mibefradil, 12% høyere enn i kontrollgruppe, men forskjellene ble ikke nådd en statistisk signifikant verdi. Samtidig ble det observert en signifikant økning i dødelighet ved forskrivning av Mibefradil til kvinner, pasienter med atrieflimmer og pasienter som fikk antiarytmiske legemidler som kan forårsake utvikling av ventrikulær takykardi av typen "piruett" (torsades de pointes).

Så langt er amlodipin hittil den eneste kalsiumantagonisten som er kjent for å forbedre overlevelse hos pasienter med utvidet kardiomyopati med CHF III-IV FC, som får "trippel" kombinasjonsterapi. Verken felodipin eller mibefradil forbedrer overlevelsesraten til pasienter med CHF.

Andre vasodilatatorer

Sammen med ACE-hemmere, AT1-angiotensinreseptorblokkere og kalsiumantagonister, blir andre legemidler med vasodilaterende effekt forsøkt å redusere etterbelastningen på venstre ventrikkel hos pasienter med CHF.

I 1991 ble resultatene av en randomisert studie V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II publisert, der effekten av ACE-hemmeren enalapril og kombinasjonen av hydralazin og isosorbiddinitrat hos 804 pasienter med CHF behandlet med digoksin og diuretika ble sammenlignet på en dobbeltblind måte.

Pasientoppfølging varte fra 6 måneder til 5,7 år (gjennomsnittlig 2,5 år). I løpet av observasjonsperioden var den totale dødeligheten noe lavere blant pasienter behandlet med enalapril sammenlignet med pasienter behandlet med en kombinasjon av hydralazin og isosorbiddinitrat (32,8% mot 38,2%; p = 0,08).

Analyse av effektiviteten av enalapril i forskjellige undergrupper viste at det signifikant forbedrer overlevelsen sammenlignet med kombinert terapi hos pasienter med CHF I-II FC, med normale hjertestørrelser (kardiotorakisk indeks mindre enn 0,50) og med høye nivåer av renin og noradrenalin i blodplasma . På den annen side var kombinasjonen av hydralazin (opptil 300 mg / dag) og isosorbiddinitrat (opptil 160 mg / dag) ikke dårligere enn enalapril når det gjelder effektivitet hos pasienter med CHF III-IV FC og med ubetydelig aktivering av de sympatiske-binyrene eller renin-angiotensinsystemene.

Dataene fra V-HeFT II-studien om den gunstige effekten av kombinasjonen av hydralazin og isosorbiddinitrat på overlevelse av pasienter med CHF sammenfaller med resultatene fra den placebokontrollerte studien V-HeFT I (1986), som for første gang tiden viste at i de tre første årene etter behandlingsstart reduserer denne kombinasjonen dødeligheten hos pasienter med CHF i gjennomsnitt med 36% (p<0,05).

Derfor kan kombinasjonen av hydralazin og isosorbiddinitrat hos noen pasienter med CHF brukes som et alternativ til ACE -hemmere, spesielt i tilfeller der ACE -hemmere er kontraindisert eller forårsaker alvorlige bivirkninger.

Ikke-glykosid inotropiske legemidler

Ikke-glykosid inotropiske legemidler har en mer uttalt kardiotonisk effekt enn hjerteglykosider, og derfor ble de på et tidspunkt ansett som mer lovende for å forbedre den svekkede kontraktile funksjonen til venstre ventrikkel hos pasienter med CHF. I tillegg kan de redusere etterbelastningen på venstre ventrikkel, da de har en vasodilaterende effekt. Derfor er forresten et annet navn for ikke-glykosid inotropiske legemidler inodilatorer.

Ikke-glykosid inotropiske legemidler beregnet for oral administrering er delt inn i følgende grupper, avhengig av virkningsmekanisme:

1. Beta-adrenerge reseptoragonister (xamoterol, pirbuterol, prenalterol, etc.);

2. Fosfodiesterase III -hemmere (amrinon, milrinon, enoksimon, etc.)

3. Agonister av DA-dopaminerge reseptorer (ibopamin, fenoldopam, etc.); og

4. Legemidler med en kompleks eller ukjent mekanisme for positiv inotrop virkning (springinon, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin, etc.).

På 1980- og 1990-tallet ble det utført flere titalls randomiserte placebokontrollerte studier, der effekt og sikkerhet ved langtidsbehandling med ikke-glykosid inotrope legemidler med forskjellige virkningsmekanismer ble studert hos pasienter med CHF III-IV FC. I alle studier var dødeligheten i pasientgruppene som mottok disse legemidlene høyere enn i kontrollgruppene. Noen av studiene ble suspendert av denne grunn.

Gitt at ikke-glykosid inotropiske legemidler kan øke dødeligheten, er de ikke egnet for langtidsbehandling hos pasienter med CHF. I en lederartikkel i Lancet anbefaler J. Niebauer og A. Coats til og med et moratorium på forsøk på inotropiske legemidler som ikke er haikosid hos mennesker inntil det er overbevisende bevis i eksperimentelle studier at disse stoffene kan forlenge livet. Foreløpig anbefales det ikke å bruke inotropiske legemidler som ikke er glykosid i lang tid, selv ved behandling av pasienter med alvorlig CHF. Bare hos pasienter med ildfaste symptomer på CHF er det tillatt å foreskrive inotropiske ikke-glykosidmedisiner i form av en kontinuerlig intravenøs infusjon i flere dager.

Basert på resultatene av randomiserte kontrollerte studier, anbefales det derfor å bruke fire legemiddelgrupper for langtidsbehandling av pasienter med CHF: ACE-hemmere, tiazid- eller loop-diuretika, hjerteglykosider og betablokkere. Den kliniske effekten og sikkerheten til disse stoffene er nå hevet over tvil. ACE-hemmere og betablokkere, sammen med symptomatisk forbedring, kan redusere behovet for sykehusinnleggelse og forbedre overlevelse. Tiazid- eller loopdiuretika er den eneste gruppen medisiner som kan eliminere væskeretensjon hos pasienter med CHF. Hjerteglykosider forbedrer ikke overlevelse, men de reduserer behovet for sykehusinnleggelse på grunn av CHF -dekompensasjon og styrer ventrikkelfrekvensen ved takysystolisk atrieflimmer.

Andre legemiddelgrupper kan også være nyttige i visse situasjoner, men de bør bare brukes i tillegg til de "grunnleggende" legemidlene eller i tilfeller der noen av de "grunnleggende" legemidlene er kontraindisert eller forårsaker alvorlige bivirkninger.

LITTERATUR

1. Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Behandling og forebygging av kronisk hjertesvikt. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patologisk hypertrofi og hjerteinterstitium: fibrose og renin-angiotensin-aldosteronsystem. // Sirkulasjon, 1991; 83: 1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. et al. Patologisk hypertrofi med fibrose: det strukturelle grunnlaget for myokardial svikt. // Blodtrykk, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Hjertesvikt: En saltfølsom lidelse. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J. G.F. Oppdatering av nylige kliniske studier med hjertesvikt og hjerteinfarkt. // Europ. J. Hjertesvikt 1999; 1 (1): 109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (red) Konsensusanbefalinger for behandling av kronisk hjertesvikt. // Amer. J. Cardiol.1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C, Grancelli H.O. et al. Randomisert prøve av lavdose aittiodaron ved alvorlig kongestiv hjertesvikt. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodaron hos pasienter med kongestiv hjertesvikt og asymptomatisk ventrikulær arytmi. // Ny engl. J. Med. 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Effekt av profylaktisk amiodaron på dødelighet etter hjerteinfarkt og ved kongestiv hjertesvikt: Metaanalyse av individuelle data fra 6500 pasienter i randomisert studie. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. DIAMANT Studiegruppen. En klinisk studie av dofetilid hos pasienter med akutt hjerteinfarkt og dysfunksjon i venstre ventrikkel: DIAMOND MI -studien. // Europ. Hjerte J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstrakt nr P639).
11. Preobrazhensky D.B., Sidorenko BA, Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fysiologi og farmakologi for renin-angiotensinsystemet. // Kardiologi, 1997; 11: 91-95.
12. Sidorenko BA, Preobrazhensky DV Lozartan - AT1 -angiotensinreseptorblokker: en ny retning i behandlingen av kronisk hjertesvikt. // Kardiologi, 1997; 11: 84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. et al. Randomisert studie av losartan versus captopril hos pasienter over 65 år med hjertesvikt (Evaluering av Losartan i eldre studie, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-reseptorblokkere ved hypertensjon og hjertesvikt: klinisk erfaring og fremtidige retninger. // Europ. Hjerte J. 1999,20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali JK et al. Effekt av amlodipin på sykelighet og dødelighet ved alvorlig kronisk hjertesvikt. // New Engl. J. Med. 1996; 335 (15): 1107 - 1114.
16. Cohn J. N., Ziesche S., Smith R. et al. Effekt av kalsiumantagonist felodipin som supplerende vasodilatatorbehandling hos pasienter med kronisk hjertesvikt behandlet med enalapril V-He-FT III. // Sirkulasjon, 1997; 96: 856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. En sammenligning av enalapril med hydralazin-isosorbiddinitrat ved behandling av kronisk kongestiv hjertesvikt. // Ny engl. J. Med. 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats og A.J.S. Behandling av kronisk hjertesvikt: tid til å gjøre status. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

1998 markerte 100 -årsjubileet for oppdagelsen av renin av den svenske fysiologen R. Tigerstedt. Nesten 50 år senere, i 1934, beviste Goldblatt og medforfattere, som brukte en modell for reninavhengig hypertensjon, først og fremst nøkkelen til dette hormonet i reguleringen av blodtrykksnivåer. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) og Page (1940) var et annet skritt mot vurderingen av den fysiologiske rollen til renin-angiotensinsystemet. Utviklingen av de første inhibitorene av renin-angiotensinsystemet på 70-tallet (teprotid, saralazin og deretter captopril, enalapril, etc.) gjorde det mulig for første gang å påvirke funksjonene til dette systemet. Den neste utviklingen var etableringen av forbindelser som selektivt blokkerer angiotensin II -reseptorer. Deres selektive blokkering er en grunnleggende ny tilnærming for å eliminere de negative effektene av aktivering av renin-angiotensinsystemet. Opprettelsen av disse stoffene har åpnet nye perspektiver for behandling av hypertensjon, hjertesvikt, diabetisk nefropati.

I samsvar med klassiske konsepter dannes hovedeffektormhormonet i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiske sirkulasjonen som et resultat av en kaskade av biokjemiske reaksjoner. I 1954 slo L. Skeggs og en gruppe spesialister fra Cleveland fast at angiotensin presenteres i sirkulerende blod i to former: i form av decapeptid og octapeptide, senere kalt angiotensin I og angiotensin II.

Angiotensin I dannes som et resultat av spaltningen fra angiotensinogen produsert av leverceller. Reaksjonen utføres under påvirkning av renin. Deretter blir dette inaktive dekaptidet utsatt for ACE, og i prosessen med kjemisk transformasjon blir det omdannet til det aktive oktapeptidet angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktor -faktor.

I tillegg til angiotensin II, medieres de fysiologiske effektene av renin-angiotensinsystemet av flere andre biologisk aktive stoffer. Den viktigste av disse er angiotensin (1-7), som hovedsakelig dannes fra angiotensin I, og (i mindre grad) fra angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterende og antiproliferativ effekt. Det har ingen effekt på sekresjonen av aldosteron, i motsetning til angiotensin II.

Under påvirkning av proteinaser dannes flere aktive metabolitter fra angiotensin II-angiotensin III, eller angiotensin (2-8) og angiotensin IV, eller angiotensin (3-8). Prosesser som øker blodtrykket er forbundet med angiotensin III - stimulering av angiotensinreseptorer og dannelse av aldosteron.

Studier av de to siste tiårene har vist at angiotensin II dannes ikke bare i systemisk sirkulasjon, men også i forskjellige vev, der alle komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreseptorer) finnes, og uttrykk for renin og angiotensin II gener ... Betydningen av vevssystemet skyldes dets ledende rolle i de patogenetiske mekanismene for dannelse av sykdommer i det kardiovaskulære systemet på organnivå.

I samsvar med konseptet om renin-angiotensinsystemets tokomponent-natur, får den systemiske lenken en ledende rolle i sine kortsiktige fysiologiske effekter. Vevslinken til renin-angiotensinsystemet gir en langsiktig effekt på organers funksjon og struktur. Vasokonstriksjon og frigjøring av aldosteron som respons på angiotensinstimulering er umiddelbare reaksjoner som oppstår i løpet av sekunder, i samsvar med deres fysiologiske rolle, som er å støtte sirkulasjon etter blodtap, dehydrering eller ortostatiske endringer. Andre effekter - myokardhypertrofi, hjertesvikt - utvikler seg over en lang periode. For patogenesen av kroniske sykdommer i det kardiovaskulære systemet er langsomme responser på vevsnivå viktigere enn raske responser ved den systemiske lenken til renin-angiotensinsystemet.

I tillegg til ACE-avhengig omdannelse av angiotensin I til angiotensin II, er det etablert alternative veier for dannelsen. Det ble funnet at akkumuleringen av angiotensin II fortsetter, til tross for den nesten fullstendige blokaden av ACE ved hjelp av hemmeren enalapril. Deretter ble det funnet at på nivået av vevslinken til renin-angiotensinsystemet, oppstår dannelsen av angiotensin II uten deltakelse av ACE. Omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II utføres med deltakelse av andre enzymer - tonin, kymaser og katepsin. Disse spesifikke proteinasene er i stand til ikke bare å konvertere angiotensin I til angiotensin II, men også spalte angiotensin II direkte fra angiotensinogen uten involvering av renin. I organer og vev er det ledende stedet okkupert av angiotensin II -dannelsesbaner uavhengig av ACE. Så i det menneskelige myokardium dannes omtrent 80% av det uten deltakelse av ACE.

Angiotensin II reseptorer

Hovedvirkningene av angiotensin II formidles gjennom samspillet med spesifikke mobilreseptorer. For tiden er flere typer og undertyper av angiotensinreseptorer identifisert: AT1, AT2, AT3 og AT4. Hos mennesker finnes bare AT1, - og AT2 reseptorer. Den første typen reseptorer er delt inn i to undertyper - AT1A og AT1B. Tidligere ble det antatt at AT1A og AT2B undertyper bare er tilstede hos dyr, men nå er de identifisert hos mennesker. Funksjonene til disse isoformene er ikke helt klare. AT1A -reseptorer råder i vaskulære glatte muskelceller, hjerte, lunger, eggstokker og hypothalamus. Overvekt av AT1A -reseptorer i vaskulære glatte muskler indikerer deres rolle i prosessene for vasokonstriksjon. På grunn av det faktum at AT1B -reseptorer råder i binyrene, livmoren, fremre hypofysen, kan det antas at de er involvert i prosessene for hormonell regulering. Tilstedeværelsen av AT1C, en undertype av reseptorer hos gnagere, antas, men deres eksakte lokalisering er ikke fastslått.

Det er kjent at alle kardiovaskulære og ekstrakardielle effekter av angiotensin II formidles hovedsakelig gjennom AT1 -reseptorer.

De finnes i vevene i hjertet, leveren, hjernen, nyrene, binyrene, livmoren, endotel- og glatte muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifere sympatiske nerver i hjerteledningssystemet.

Mye mindre er kjent om AT2 -reseptorer enn om AT1 -reseptorer. AT2 -reseptoren ble først klonet i 1993, og dens lokalisering på X -kromosomet ble etablert. I den voksne kroppen er AT2 -reseptorer tilstede i høye konsentrasjoner i binyrebarken, i livmoren og eggstokkene; de finnes også i det vaskulære endotelet, hjertet og forskjellige områder av hjernen. I embryonale vev er AT2 -reseptorer representert mye bredere enn hos voksne og er dominerende i dem. Like etter fødselen blir AT2 -reseptoren "slått av" og aktivert under visse patologiske tilstander, for eksempel myokardiskemi, hjertesvikt og vaskulær skade. Det faktum at AT2 -reseptorer er mest representert i fostervev og konsentrasjonen deres reduseres kraftig de første ukene etter fødselen indikerer deres rolle i prosessene knyttet til cellevekst, differensiering og utvikling.

Det antas at AT2 -reseptorer formidler apoptose - programmert celledød, som er en naturlig konsekvens av prosessene for differensiering og utvikling. På grunn av dette har stimulering av AT2 -reseptorer en antiproliferativ effekt.

AT2 -reseptorer regnes som en fysiologisk motvekt til AT1 -reseptorer. Tilsynelatende kontrollerer de gjengroing mediert gjennom AT1 -reseptorer eller andre vekstfaktorer, og motvirker også vasokonstriktoreffekten av AT1 -reseptorstimulering.

Det antas at hovedmekanismen for vasodilatasjon ved stimulering av AT2 -reseptorer er dannelsen av nitrogenoksid (NO) av det vaskulære endotelet.

Effekter av angiotensin II

Hjerte

Effekten av angiotensin II på hjertet utføres både direkte og indirekte - gjennom en økning i sympatisk aktivitet og konsentrasjonen av aldosteron i blodet, en økning i etterbelastning på grunn av vasokonstriksjon. Den direkte effekten av angiotensin II på hjertet består i en inotrop effekt, samt i en økning i veksten av kardiomyocytter og fibroblaster, noe som bidrar til myokardhypertrofi.

Angiotensin II er involvert i utviklingen av hjertesvikt, forårsaker bivirkninger som økt pre- og etterbelastning på myokardiet som følge av venokonstriksjon og innsnevring av arterioler, etterfulgt av en økning i venøs retur av blod til hjertet og en økning i systemisk vaskulær motstand; aldosteronavhengig væskeretensjon i kroppen, noe som fører til en økning i sirkulerende blodvolum; aktivering av det sympatiske-binyre-systemet og stimulering av spredning og fibroelastose i myokardiet.

Fartøy

Interaksjon med AT, vaskulære reseptorer, har angiotensin II en vasokonstriktoreffekt, noe som fører til en økning i blodtrykket.

Hypertrofi og hyperplasi av glatte muskelceller, hyperproduksjon av kollagen ved vaskulær vegg, stimulering av endotelinsyntese og inaktivering av NO-mediert vaskulær avslapning bidrar også til en økning i OPSS.

De vasokonstriktive effektene av angiotensin II i forskjellige deler av vaskulær sengen er ikke de samme. Den mest uttalte vasokonstriksjonen på grunn av dens effekt på AT, -reseptorer observeres i karene i bukhinnen, nyrene og huden. En mindre signifikant vasokonstriktor -effekt manifesteres i karene i hjernen, lungene, hjertet og skjelettmuskulaturen.

Nyre

Nyreeffekten av angiotensin II spiller en vesentlig rolle i regulering av blodtrykk. Aktivering av nyre AT1 -reseptorene fremmer natriumretensjon og derfor væskeretensjon i kroppen. Denne prosessen realiseres ved å øke syntesen av aldosteron og den direkte virkningen av angiotensin II på den proksimale synkende tubulen til nefronet.

Nyrekar, spesielt efferente arterioler, er ekstremt følsomme for angiotensin II. Ved å øke motstanden til afferente nyrekar, forårsaker angiotensin II en reduksjon i renal plasmastrøm og en reduksjon i glomerulær filtreringshastighet, og innsnevring av efferente arterioler bidrar til en økning i glomerulært trykk og utseende av proteinuri.

Den lokale dannelsen av angiotensin II har en avgjørende innflytelse på reguleringen av nyrefunksjonen. Det virker direkte på nyretubuli, øker reabsorpsjonen av Na +, bidrar til sammentrekning av mesangialceller, noe som reduserer det totale overflatearealet til glomeruli.

Nervesystemet

Effektene på grunn av påvirkning av angiotensin II på sentralnervesystemet manifesteres av sentrale og perifere reaksjoner. Effekten av angiotensin på de sentrale strukturene forårsaker en økning i blodtrykket, stimulerer frigjøring av vasopressin og adrenokortikotrop hormon. Aktivering av angiotensinreseptorer i de perifere delene av nervesystemet fører til en økning i sympatisk nevrotransmisjon og inhibering av gjenopptak av noradrenalin i nerveender.

Andre vitale effekter av angiotensin II er stimulering av syntese og frigjøring av aldosteron i binyrens glomerulære sone, deltakelse i prosessene med betennelse, aterogenese og regenerering. Alle disse reaksjonene spiller en viktig rolle i patogenesen av sykdommer i det kardiovaskulære systemet.

Angiotensin II reseptorblokkerende legemidler

Forsøk på å oppnå blokkering av renin-angiotensinsystemet på reseptornivå har blitt utført i lang tid. I 1972 ble peptidet angiotensin II-antagonist saralazin syntetisert, men det fant ikke terapeutisk bruk på grunn av dets korte halveringstid, delvis agonistaktivitet og behovet for intravenøs administrering. Grunnlaget for etableringen av den første ikke-peptidblokkeringen av angiotensinreseptorer var forskning fra japanske forskere, som i 1982 innhentet data om imidazolderivaters evne til å blokkere AT1-reseptorer. I 1988 syntetiserte en gruppe forskere ledet av R. Timmermans en ikke-peptid angiotensin II-antagonist losartan, som ble prototypen til en ny gruppe antihypertensive medisiner. Det har blitt brukt på klinikken siden 1994.

Deretter ble en rekke AT1 -reseptorblokkere syntetisert, men for øyeblikket har bare noen få legemidler funnet klinisk bruk. De er forskjellige i biotilgjengelighet, absorpsjonsnivå, vevsdistribusjon, eliminasjonshastighet, tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter.

De viktigste effektene av AT1 -reseptorblokkere

Effekten av angiotensin II -antagonister skyldes deres evne til å binde seg til spesifikke reseptorer av sistnevnte. Disse stoffene har en høy spesifisitet og forhindrer virkningen av angiotensin II på vevsnivå, og gir en mer fullstendig blokkering av renin-angiotensinsystemet sammenlignet med ACE-hemmere. Fordelen med AT1 -reseptorblokkere fremfor ACE -hemmere er også fraværet av en økning i kininnivået under bruk. Dette unngår slike uønskede bivirkninger på grunn av akkumulering av bradykinin, som hoste og angioødem.

Blokkering av AT1 -reseptorer av angiotensin II -antagonister fører til undertrykkelse av de viktigste fysiologiske effektene:

vasokonstriksjon
aldosteronsyntese
frigjøring av katekolaminer fra binyrene og presynaptiske membraner
frigjøring av vasopressin
bremse prosessen med hypertrofi og spredning i vaskulær vegg og myokard

Hemodynamiske effekter

Den viktigste hemodynamiske effekten av AT1 -reseptorblokkere er vasodilatasjon og derfor en reduksjon i blodtrykket.

Den antihypertensive effekten av legemidler avhenger av den første aktiviteten til renin-angiotensinsystemet: hos pasienter med høy reninaktivitet virker de sterkere.

Mekanismene gjennom hvilke angiotensin II -antagonister reduserer vaskulær motstand er som følger:

undertrykkelse av vasokonstriksjon og hypertrofi av karveggen forårsaket av angiotensin II
reduksjon i Na + reabsorpsjon på grunn av den direkte virkningen av angiotensin II på nyretubuli og gjennom en reduksjon i frigjøring av aldosteron
eliminering av sympatisk stimulering på grunn av angiotensin II
regulering av baroreceptorreflekser ved å hemme strukturene i renin-angiotensinsystemet i hjernevevet
en økning i innholdet av angiotensin, som stimulerer syntesen av vasodilatoriske prostaglandiner
redusert frigjøring av vasopressin
modulerende effekt på vaskulært endotel
økt produksjon av nitrogenoksid av endotel på grunn av aktivering av AT2 -reseptorer og bradykininreseptorer ved økte nivåer av sirkulerende angiotensin II

Alle AT1-reseptorblokkere har en langvarig antihypertensiv effekt som varer i 24 timer. Den manifesterer seg etter 2-4 ukers behandling og når maksimum med 6-8 ukers behandling. De fleste legemidler har en doseavhengig blodtrykksfall. De forstyrrer ikke hans normale daglige rytme. Tilgjengelige kliniske observasjoner indikerer at langvarig administrering av angiotensinreseptorblokkere (i 2 år eller mer) ikke utvikler motstand mot virkningen. Avbrytelse av behandlingen fører ikke til en "rebound" økning i blodtrykket. AT1 -reseptorblokkere senker ikke blodtrykket hvis det er innenfor normalområdet.

Sammenlignet med antihypertensive legemidler i andre klasser, ble det bemerket at AT1 -reseptorblokkere, som har en lignende antihypertensiv effekt, forårsaker færre bivirkninger og tolereres bedre av pasienter.

Handling på myokardiet

En reduksjon i blodtrykket ved bruk av AT1 -reseptorblokkere er ikke ledsaget av en økning i hjertefrekvensen. Dette kan skyldes både en nedgang i perifer sympatisk aktivitet og den sentrale virkningen av legemidler på grunn av inhibering av aktiviteten til vevsforbindelsen til renin-angiotensinsystemet på nivået av hjernestrukturer.

Av spesiell betydning er blokkeringen av aktiviteten til dette systemet direkte i myokardiet og vaskulærveggen, noe som bidrar til regresjon av myokard og vaskulær vegghypertrofi. AT1 -reseptorblokkere hemmer ikke bare vekstfaktorer, hvis virkning formidles gjennom aktivering av AT1 -reseptorer, men virker også på AT2 -reseptorer. Undertrykkelse av AT1 -reseptorer øker stimuleringen av AT2 -reseptorer på grunn av en økning i innholdet av angiotensin II i blodplasmaet. Stimulering av AT2 -reseptorer bremser vekst og hyperplasi av vaskulære glatte muskler og endotelceller, og undertrykker også kollagensyntese av fibroblaster.

Effekten av AT1 -reseptorblokkere på prosessene for hypertrofi og myokardiell ombygging er av terapeutisk betydning ved behandling av iskemisk og hypertensiv kardiomyopati, samt kardiosklerose hos pasienter med koronarsykdom. Eksperimentelle studier har vist at legemidler i denne klassen øker koronarreserven. Dette skyldes det faktum at svingninger i koronar blodstrøm avhenger av tonen i koronarkarene, diastolisk perfusjonstrykk, sluttdiastolisk trykk i LV-faktorene modulert av angiotensin II-antagonister. AT1 -reseptorblokkere nøytraliserer også deltagelsen av angiotensin II i prosessene med aterogenese, noe som reduserer aterosklerotisk skade på hjertets kar.

Virkninger på nyrene

Nyren er et målorgan ved hypertensjon, hvis funksjon er betydelig påvirket av AT1 -reseptorblokkere. Blokkeringen av AT1-reseptorer i nyrene bidrar til en reduksjon i tonen til efferente arterioler og en økning i renal plasmastrøm. I dette tilfellet endres eller øker ikke hastigheten på glomerulær filtrering.

AT1 -reseptorblokkere, som fremmer utvidelse av efferente renale arterioler og en reduksjon i intraglomerulært trykk, samt undertrykker nyreeffekten av angiotensin II (økt natriumreabsorpsjon, nedsatt mesangial cellefunksjon, aktivering av glomerulær skleroseprosesser), forhindrer progresjon av nyresvikt . På grunn av en selektiv nedgang i tonen til efferente arterioler og følgelig en reduksjon i intraglomerulært trykk, reduserer legemidlene proteinuri hos pasienter med hypertensiv og diabetisk nefropati.

Imidlertid må det huskes at hos pasienter med ensidig nyrearteriestenose kan AT1 -reseptorblokkere forårsake en økning i plasmakreatininnivåer og akutt nyresvikt.

Blokkeringen av AT, -reseptorer har en moderat natriuretisk effekt ved direkte å undertrykke natriumreabsorpsjon i det proksimale tubuli, samt ved å hemme syntesen og frigjøringen av aldosteron. En reduksjon i aldosteron-mediert natriumreabsorpsjon i det distale tubuli bidrar til en viss vanndrivende effekt.

Losartan, den eneste AT1-reseptorblokkeren, har en doseavhengig urikosurisk effekt. Denne effekten er ikke avhengig av aktiviteten til renin-angiotensinsystemet og bruk av natriumklorid. Mekanismen er ennå ikke helt klar.

Nervesystemet

Blokkere av AT, -reseptorer bremser nevrotransmisjon, hemmer perifer sympatisk aktivitet ved å blokkere presynaptiske adrenerge reseptorer. Med eksperimentell intracerebral administrering av legemidler undertrykkes sentrale sympatiske responser på nivået av paraventrikulære kjerner. Som et resultat av virkningen på sentralnervesystemet, reduseres frigjøringen av vasopressin, og følelsen av tørst reduseres.

Indikasjoner for bruk av AT1 -reseptorblokkere og bivirkninger

Foreløpig er den eneste indikasjonen for bruk av AT1 -reseptorblokkere hypertensjon. Muligheten for bruk av dem hos pasienter med LVH, kronisk hjertesvikt, diabetisk nefropati avklares i løpet av kliniske studier.

Et særtrekk ved den nye klassen av antihypertensive medisiner er god toleranse som kan sammenlignes med placebo. Bivirkninger når du bruker dem er mye mindre vanlige enn når du bruker dem. I motsetning til sistnevnte er bruken av angiotensin II -antagonister ikke ledsaget av akkumulering av bradykinin og utseende av hoste forårsaket av dette. Angioødem er også mye mindre vanlig.

I likhet med ACE-hemmere kan disse stoffene forårsake en ganske rask reduksjon i blodtrykket i reninavhengige former for hypertensjon. Hos pasienter med bilateral innsnevring av nyrene i nyrene, er nedsatt nyrefunksjon mulig. Hos pasienter med CRF er det en risiko for å utvikle hyperkalemi på grunn av hemming av frigjøring av aldosteron under behandlingen.

Bruk av AT1 -reseptorblokkere under graviditet er kontraindisert på grunn av muligheten for fosterutviklingsforstyrrelser og fosterdød.

Til tross for de nevnte bivirkningene, er AT1-reseptorblokkere den mest veltolererte gruppen av antihypertensive medisiner av pasienter med den laveste forekomsten av bivirkninger.

AT1 -reseptorantagonister er godt kombinert med nesten alle grupper av antihypertensive medisiner. Kombinasjonen deres med.

Losartan

Det er den første ikke-peptidblokker av AT1-reseptorer, som ble prototypen for denne klassen av antihypertensive medisiner. Det er et derivat av benzylimidazol, har ingen agonistisk aktivitet overfor AT1 -reseptorer, som blokkerer 30 000 ganger mer aktivt enn AT2 -reseptorer. Halveringstiden til losartan er kort-1,5-2,5 timer. I løpet av den første passasjen gjennom leveren gjennomgår losartan metabolisme med dannelsen av den aktive metabolitten EPX3174, som er 15-30 ganger mer aktiv enn losartan og har en lengre halv- levetid - fra 6 til 9 timer. de biologiske effektene av losartan skyldes denne metabolitten. Som losartan er det preget av høy selektivitet for AT1 -reseptorer og mangel på agonistaktivitet.

Den orale biotilgjengeligheten til losartan er bare 33%. Utskillelsen utføres med galle (65%) og urin (35%). Nedsatt nyrefunksjon påvirker stoffets farmakokinetikk ubetydelig, mens med nedsatt leverfunksjon reduseres clearance av begge aktive midler, og konsentrasjonen i blodet øker.

Noen forfattere mener at å øke dosen av legemidlet mer enn 50 mg per dag ikke gir en ytterligere antihypertensiv effekt, mens andre observerte en mer signifikant reduksjon i blodtrykket da dosen ble økt til 100 mg / dag. En ytterligere økning i dosen fører ikke til en økning i effektiviteten av stoffet.

Det var store forhåpninger om bruk av losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Den var basert på dataene fra ELITE -studien (1997), der losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 uker reduserte risikoen for død med 46% hos pasienter med kronisk hjertesvikt sammenlignet med captopril administrert med 50 mg 3 ganger en dag. Siden denne studien ble utført på en relativt liten kontingent (722) pasienter, ble det utført en større studie ELITE II (1992), inkludert 3152 pasienter. Målet var å studere effekten av losartan på prognosen for pasienter med kronisk hjertesvikt. Resultatene av denne studien bekreftet imidlertid ikke den optimistiske prognosen - dødeligheten til pasienter behandlet med captopril og losartan var nesten den samme.

Irbesartan

Irbesartan er en svært spesifikk AT1 -reseptorblokker. Når det gjelder kjemisk struktur, tilhører den imidazolderivater. Det har en høy affinitet for AT1-reseptorer, 10 ganger høyere enn losartan i selektivitet.

Ved sammenligning av den antihypertensive effekten av irbesartan i en dose på 150-300 mg / dag og losartan i en dose på 50-100 mg / dag, ble det bemerket at 24 timer etter administrering reduserte irbesartan DBP mer signifikant enn losartan. Etter 4 ukers behandling, øk dosen for å oppnå målnivået for DBP (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

I mange studier har det blitt fastslått at blokkering av aktiviteten til renin-angiotensinsystemet har en beskyttende effekt på nyrene hos pasienter med hypertensjon, diabetisk nefropati og proteinuri. Denne effekten er basert på inaktiverende effekt av legemidler på intrarenal og systemisk effekt av angiotensin II. Sammen med en systemisk reduksjon i blodtrykket, som i seg selv har en beskyttende effekt, bidrar nøytralisering av virkningen av angiotensin II på orgelnivå til å redusere motstanden til efferente arterioler. Dette fører til en reduksjon i intraglomerulært trykk med en påfølgende nedgang i proteinuri. Det kan forventes at den renobeskyttende effekten av AT1 -reseptorblokkere kan være mer signifikant enn effekten av ACE -hemmere. AT1-reseptorblokkere virker selektivt på nivået av AT1-reseptoren, mer fullstendig blokkerer renin-angiotensinsystemet i nyrevevet, siden de forhindrer virkningen av angiotensin II av hvilken som helst opprinnelse.

Flere studier har studert den renobeskyttende effekten av irbesartan hos pasienter med hypertensjon og type II diabetes mellitus med proteinuri. Legemidlet reduserte proteinuri og bremset prosessene med glomerulosklerose.

For tiden gjennomføres kliniske studier for å studere den renobeskyttende effekten av irbesartan hos pasienter med diabetisk nefropati og hypertensjon. En av dem, IDNT, studerer den sammenlignende effekten av irbesartan og amlodipin hos pasienter med hypertensjon og diabetisk nefropati.

Telmisartan

Telmisartan har en hemmende effekt på AT1 -reseptorer, 6 ganger høyere enn losartans. Det er et lipofilt stoff, på grunn av hvilket det trenger godt inn i vev.

Sammenligning av den antihypertensive effekten av telmisartan med andre moderne medisiner viser at den ikke er dårligere enn noen av dem.

Effekten av telmisartan er doseavhengig. En økning i daglig dose fra 20 mg til 80 mg er ledsaget av en todelt økning i effekten på SBP, samt en mer signifikant nedgang i DBP. En økning i dosen på mer enn 80 mg per dag gir ikke en ytterligere reduksjon i blodtrykket.

Valsartan

En vedvarende nedgang i SBP og DBP oppstår etter 2-4 ukers regelmessig bruk, som andre AT1-reseptorblokkere. En økning i effekten observeres etter 8 uker. Daglig overvåking av blodtrykk indikerer at valsartan ikke bryter den normale døgnrytmen, og T / P-indeksen er ifølge forskjellige kilder 60-68%. Effektivitet er uavhengig av kjønn, alder og rase. Valsartan er ikke dårligere når det gjelder antihypertensiv effekt mot amlodipin, hydroklortiazid og lisinopril, og overgår dem i toleranse.

I VALUE -studien, som ble lansert i 1999 og inkluderer 14 400 pasienter med hypertensjon fra 31 land, vil en komparativ vurdering av effektiviteten av effekten av valsartan og amlodipin på endepunkter gjøre det mulig å avgjøre om de, som relativt nye medisiner, har fordeler med å påvirke risiko. utvikling av komplikasjoner hos pasienter med hypertensjon sammenlignet med diuretika, etc.

Angiotensinreseptorblokkere (ARA) er en ny klasse medisiner som regulerer og normaliserer blodtrykket. De er ikke dårligere i effektivitet enn legemidler med lignende virkningsspekter, men i motsetning til dem har de et ubestridelig pluss - de har praktisk talt ingen bivirkninger.

De vanligste gruppene medisiner er:

sartaner;
angiotensinreseptorantagonister;
angiotensinreseptorblokkere.

Forskning på disse stoffene er for øyeblikket bare i begynnelsen og vil fortsette i minst 4 år til. Det er noen kontraindikasjoner for bruk av angiotensin 2 -reseptorblokkere.

Bruk av legemidler er uakseptabelt under graviditet og amming, med hyperkalemi, så vel som hos pasienter med alvorlig nyresvikt og bilateral nyrearteriestenose. Ikke bruk disse stoffene til barn.

Klassifisering av legemidler

Ifølge deres kjemiske bestanddeler kan angiotensinreseptorblokkere deles inn i 4 grupper:

Telmisartan. Ikke-bifenylderivat av tetrazol.
Eprosartan. Ikke-bifenyl nettetrazol.
Valsartan. Ikke-syklisk forbindelse.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Denne gruppen tilhører bifenylderivater av tetrazol.

Forsøk på å oppnå blokkering av renin-angiotensinsystemet på reseptornivå har blitt utført i lang tid. I 1972 ble peptidet angiotensin II-antagonist saralazin syntetisert, men det fant ikke terapeutisk bruk på grunn av dets korte halveringstid, delvis agonistaktivitet og behovet for intravenøs administrering.

Grunnlaget for etableringen av den første ikke-peptidblokkeringen av angiotensinreseptorer var forskning fra japanske forskere, som i 1982 innhentet data om imidazolderivaters evne til å blokkere AT1-reseptorer. I 1988 syntetiserte en gruppe forskere ledet av R. Timmermans en ikke-peptid angiotensin II-antagonist losartan, som ble prototypen til en ny gruppe antihypertensive medisiner. Det har blitt brukt på klinikken siden 1994.

Indikasjoner for bruk av AT1 -reseptorblokkere og bivirkninger

Bruk av angiotensin 2 -reseptorblokkere anbefales for pasienter med følgende patologier:

Arteriell hypertensjon. Hypertensjon er hovedindikasjonen for bruk av sartaner. Angiotensinreseptorantagonister tolereres godt av pasienter og kan sammenlignes med placebo. Nesten ikke forårsake ukontrollert hypotensjon. Disse stoffene, i motsetning til betablokkere, påvirker ikke metabolske prosesser og seksuell funksjon, det er ingen arytmogen effekt. Sammenlignet med angiotensinkonverterende enzymhemmere forårsaker ARB praktisk talt ikke hoste og angioødem, øker ikke konsentrasjonen av kalium i blodet. Angiotensinreseptorblokkere induserer sjelden legemiddeltoleranse hos pasienter. Den maksimale og varige effekten av å ta stoffet observeres etter to til fire uker.
Nyreskade (nefropati). Denne patologien er en komplikasjon av hypertensjon og / eller diabetes mellitus. Forbedringen i prognosen påvirkes av en nedgang i proteinet som skilles ut i urinen, noe som bremser utviklingen av nyresvikt. Nyere studier har vist at ARA reduserer proteinuri (utskillelse av protein i urinen) ved å beskytte nyrene, men disse resultatene er ennå ikke fullt ut bevist.
Hjertefeil. Utviklingen av denne patologien skyldes aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Helt i begynnelsen av sykdommen forbedrer det hjertets aktivitet og utfører en kompenserende funksjon. I løpet av utviklingen av sykdommen skjer remodellering av myokardiet, noe som til slutt fører til dysfunksjon. Behandling med angiotensinreseptorblokkere ved hjertesvikt skyldes at de selektivt kan undertrykke aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet.

I tillegg er følgende sykdommer blant indikasjonene for bruk av angiotensinreseptorblokkere:

hjerteinfarkt;
diabetisk nefropati;
metabolsk syndrom;
atrieflimmer;

Foreløpig er den eneste indikasjonen for bruk av AT1 -reseptorblokkere hypertensjon. Muligheten for bruk av dem hos pasienter med LVH, kronisk hjertesvikt, diabetisk nefropati avklares i løpet av kliniske studier.

Et særtrekk ved den nye klassen av antihypertensive medisiner er god toleranse som kan sammenlignes med placebo. Bivirkninger ved bruk blir observert mye sjeldnere enn ved bruk av ACE -hemmere. I motsetning til sistnevnte er bruken av angiotensin II -antagonister ikke ledsaget av akkumulering av bradykinin og utseendet av hoste forårsaket av dette. Angioneurotisk ødem er også mye mindre vanlig.

Bruk av AT1 -reseptorblokkere under graviditet er kontraindisert på grunn av muligheten for fosterutviklingsforstyrrelser og fosterdød.

Til tross for de nevnte bivirkningene, er AT1-reseptorblokkere den mest veltolererte gruppen av antihypertensive medisiner av pasienter med den laveste forekomsten av bivirkninger.

AT1 -reseptorantagonister er godt kombinert med nesten alle grupper av antihypertensive medisiner. Kombinasjonen med diuretika er spesielt effektiv.

Losartan

Under den første passasjen gjennom leveren gjennomgår losartan metabolisme med dannelsen av den aktive metabolitten EPX3174, som er 15-30 ganger mer aktiv enn losartan og har en lengre halveringstid-fra 6 til 9 timer. De viktigste biologiske effektene av losartan skyldes denne metabolitten. Som losartan er det preget av høy selektivitet for AT1 -reseptorer og mangel på agonistaktivitet.

Det var store forhåpninger om bruk av losartan hos pasienter med kronisk hjertesvikt. Grunnlaget var dataene fra ELITE -studien (1997), der losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 uker reduserte risikoen for død med 46% hos pasienter med kronisk hjertesvikt, sammenlignet med captopril, administrert 50 mg 3 ganger en dag.

Siden denne studien ble utført på en relativt liten kontingent (722) pasienter, ble det utført en større studie ELITE II (1992), inkludert 3152 pasienter. Målet var å studere effekten av losartan på prognosen for pasienter med kronisk hjertesvikt. Resultatene av denne studien bekreftet imidlertid ikke den optimistiske prognosen - dødeligheten til pasienter behandlet med captopril og losartan var nesten den samme.

Irbesartan

Irbesartan er en svært spesifikk AT1 -reseptorblokker. Når det gjelder kjemisk struktur, tilhører den imidazolderivater. Den har en høy affinitet for AT1 -reseptorer, 10 ganger høyere enn losartan i selektivitet.

Ved sammenligning av den antihypertensive effekten av irbesartan i en dose på 150-300 mg / dag og losartan i en dose på 50-100 mg / dag, ble det bemerket at 24 timer etter administrering reduserte irbesartan DBP mer signifikant enn losartan. Etter 4 ukers behandling var det nødvendig med en økning i dosen for å oppnå målnivået for DBP ((amp) lt; 90 mm Hg) hos 53% av pasientene som fikk irbesartan og hos 61% av pasientene som fikk losartan. Den ekstra utnevnelsen av hydroklortiazid økte den antihypertensive effekten av irbesartan mer betydelig enn losartan.

Sammen med en systemisk reduksjon i blodtrykket, som i seg selv har en beskyttende effekt, bidrar nøytralisering av virkningen av angiotensin II på orgelnivå til å redusere motstanden til efferente arterioler. Dette fører til en reduksjon i intraglomerulært trykk med en påfølgende nedgang i proteinuri. Det kan forventes at den renobeskyttende effekten av AT1 -reseptorblokkere kan være mer signifikant enn effekten av ACE -hemmere.

Flere studier har studert den renobeskyttende effekten av irbesartan hos pasienter med hypertensjon og type II diabetes mellitus med proteinuri. Legemidlet reduserte proteinuri og bremset prosessene med glomerulosklerose.

Telmisartan har en hemmende effekt på AT1 -reseptorer, 6 ganger høyere enn losartans. Det er et lipofilt stoff, på grunn av hvilket det trenger godt inn i vev.

Sammenligning av den antihypertensive effekten av telmisartan med andre moderne medisiner viser at den ikke er dårligere enn noen av dem.

Valsartan

En vedvarende nedgang i SBP og DBP oppstår etter 2-4 ukers regelmessig bruk, som andre AT1-reseptorblokkere. En økning i effekten observeres etter 8 uker. Daglig overvåking av blodtrykk indikerer at valsartan ikke bryter den normale døgnrytmen, og T / P-indeksen er ifølge forskjellige kilder 60-68%.

I VALUE -studien, som begynte i 1999 og inkluderer 14 400 pasienter med hypertensjon fra 31 land, vil en sammenlignende vurdering av effekten av effekten av valsartan og amlodipin på endepunkter gjøre det mulig å avgjøre om de har fordeler med å påvirke risiko, som i relativt nye medisiner. utvikling av komplikasjoner hos pasienter med hypertensjon sammenlignet med diuretika og betablokkere.

Ytterligere effekter

Sartaner har følgende tilleggskliniske effekter:

arytmisk effekt;
beskyttelse av celler i nervesystemet;
metabolske effekter.

Bivirkninger av å ta blokkere

Angiotensin 2 -reseptorblokkere tolereres godt av pasientens kropp. I prinsippet har disse stoffene ikke spesifikke bivirkninger, i motsetning til andre grupper med medisiner med lignende effekt, men de kan forårsake allergiske reaksjoner, som alle andre legemidler.

Blant de få bivirkningene kan følgende bemerkes:

svimmelhet;
hodepine;
søvnløshet;
magesmerter;
kvalme;
kaste opp;
forstoppelse.

I sjeldne tilfeller kan pasienten observere slike lidelser:

smertefulle opplevelser i musklene;
leddsmerter;
økt kroppstemperatur;
manifestasjon av ARVI -symptomer (rennende nese, hoste, ondt i halsen).

Noen ganger er det bivirkninger fra genitourinære og kardiovaskulære systemer.

Applikasjonsfunksjoner

Som regel produseres legemidler som blokkerer angiotensinreseptorer i form av tabletter, som kan drikkes uavhengig av matinntak. Maksimal stabil konsentrasjon av legemidlet oppnås etter to uker med vanlig administrering. Eliminasjonsperioden fra kroppen er minst 9 timer.

Angiotensin 2 -blokkere kan variere i sitt virkspekter.

Behandlingsforløpet for hypertensjon er 3 uker eller mer, avhengig av individuelle egenskaper.

I tillegg reduserer dette stoffet konsentrasjonen av urinsyre i blodet og skyller natriumvann ut av kroppen. Dosen justeres av den behandlende legen basert på følgende indikatorer:

Kombinasjonsbehandling, som inkluderer bruk av dette legemidlet med diuretika, innebærer bruk av ikke mer enn 25 mg. per dag.
Hvis bivirkninger oppstår, for eksempel hodepine, svimmelhet, senking av blodtrykket, må doseringen av legemidlet reduseres.
Hos pasienter med lever- og nyreinsuffisiens er legemidlet foreskrevet med forsiktighet og i små doser.

Legemidlet virker bare på AT-1-reseptorer og blokkerer dem. Effekten av en enkelt dose oppnås etter 2 timer. Det foreskrives bare av den behandlende legen, siden det er en risiko for at stoffet kan skade.

Forsiktighet bør utvises ved bruk av stoffet hos pasienter som har følgende patologier:

Obstruksjon av gallegangene. Legemidlet utskilles fra kroppen med galle, derfor anbefales ikke bruk av valsartan for pasienter som har forstyrrelser i arbeidet til dette organet.
Renovaskulær hypertensjon. Hos pasienter med denne diagnosen er det nødvendig å overvåke serumurea og kreatininnivåer.
Ubalanse i vann-salt metabolisme. I dette tilfellet er korrigering av dette bruddet obligatorisk.

Viktig! Ved bruk av Valsartan kan pasienten oppleve symptomer som hoste, hevelse, diaré, søvnløshet, nedsatt seksuell funksjon. Når du tar stoffet, er det en risiko for å utvikle forskjellige virusinfeksjoner.

Legemidlet bør tas med forsiktighet under arbeid som krever maksimal konsentrasjon av oppmerksomhet.

Effekten av å ta dette stoffet oppnås etter 3 timer. Etter å ha tatt Ibersartan, går blodtrykket systematisk tilbake til sin opprinnelige verdi.

Ibersartan forhindrer ikke utvikling av åreforkalkning, i motsetning til de fleste angiotensinreseptorantagonister, siden det ikke påvirker lipidmetabolismen.

Viktig! Legemidlet forutsetter daglig inntak samtidig. Hvis du går glipp av en avtale, frarådes sterkt å doble dosen.

Bivirkninger ved bruk av Ibersartan:

hodepine;
kvalme;
svimmelhet;
svakhet.

Ved behandling av hypertensjon har den en mild og vedvarende effekt gjennom dagen. Når du slutter å ta, observeres ingen plutselige trykkstøt. Eprosartan er foreskrevet selv for diabetes mellitus, da det ikke påvirker blodsukkernivået. Legemidlet kan også tas av pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Eprosartan har følgende bivirkninger:

hoste;
rennende nese;
svimmelhet;
hodepine;
diaré;
brystsmerter;
dyspné.

Bivirkninger er vanligvis kortsiktige og krever ikke dosejustering eller fullstendig seponering av legemidlet.

Legemidlet er ikke foreskrevet for gravide, under amming og barn. Ikke forskriv Eprosartan til pasienter med nyrearteriestenose, så vel som med primær hyperaldosteronisme.

Det kraftigste stoffet blant sartanerne. Fortrenger angiotensin 2 fra forbindelsen med AT-1-reseptorer. Det kan forskrives til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, mens doseringen ikke endres. I noen tilfeller kan det imidlertid forårsake hypotensjon selv i små doser.

Telmisartan er kontraindisert hos pasienter med følgende lidelser:

primær aldosteronisme;
alvorlige brudd på lever- og nyrefunksjonen.

Ikke foreskrive stoffet under graviditet og amming, så vel som barn og ungdom.

Blant bivirkningene av bruk av Telmisartan er:

dyspepsi;
diaré;
angioødem;
ryggsmerte;
Muskelsmerte;
utvikling av smittsomme sykdommer.

Telmisartan tilhører en gruppe legemidler som virker ved akkumulering. Maksimal effekt av applikasjonen kan oppnås etter en måned med regelmessig bruk av stoffet. Derfor er det viktig å ikke justere dosen selv de første ukene av innleggelsen.

Til tross for at legemidler som blokkerer angiotensinreseptorer har et minimum av kontraindikasjoner og bivirkninger, bør de tas med forsiktighet på grunn av det faktum at disse stoffene fortsatt er under utredning. Den riktige dosen for behandling av høyt blodtrykk hos en pasient kan utelukkende forskrives av den behandlende legen, siden selvmedisinering kan føre til uønskede konsekvenser.

Behandling av hypertensjon med angiotensin II -reseptorblokkere

Opprinnelig ble sartaner utviklet som medisiner for hypertensjon. Mange studier har vist at de senker blodtrykket i omtrent samme effekt som andre store klasser av hypertensjonspiller. Angiotensin II -reseptorblokkere senker blodtrykket jevnt i 24 timer når det tas en gang daglig.

Les om behandling av sykdommer forbundet med hypertensjon:

Hjerteiskemi
Hjerteinfarkt
Hjertefeil
Diabetes

Effektiviteten av blodtrykkssenkende med legemidler fra denne gruppen avhenger av den første aktiviteten til renin-angiotensinsystemet. De virker sterkest på pasienter med høy reninaktivitet i blodplasmaet. Du kan sjekke det ved å ta en blodprøve. Alle angiotensin II-reseptorblokkere har en langsiktig blodtrykkssenkende effekt som varer i 24 timer.

Tilgjengelige kliniske observasjoner indikerer at ved langvarig bruk av angiotensinreseptorblokkere (i to år eller mer), er det ingen avhengighet av deres handling. Avbrytelse av behandlingen fører ikke til en "rebound" økning i blodtrykket. Angiotensin II -reseptorblokkere senker ikke blodtrykksnivået hvis de er innenfor normalområdet.

Angiotensinreseptorantagonister senker ikke bare blodtrykket, men forbedrer også nyrefunksjonen ved diabetisk nefropati, forårsaker regresjon av venstre ventrikkelhypertrofi og forbedrer indikatorer for hjertesvikt. De siste årene har det vært en debatt i litteraturen om disse tabletters evne til å øke risikoen for dødelig hjerteinfarkt.

Hvis pasienter foreskrives bare ett legemiddel fra sartangruppen, vil effekten være 56-70%, og hvis den kombineres med andre legemidler, oftest med diuretika diklotiazid (hydroklotiazid, hypotiazid) eller indapamid, øker effektiviteten til 80-85 %. Vi påpeker at tiaziddiuretika ikke bare forbedrer, men også forlenger effekten av angiotensin II -reseptorblokkere for å senke blodtrykket.

Angiotensinreseptorantagonister registrert og brukt i Russland (april 2010)

Et stoff	Handelsnavn	Produsent	Dosering av tabletter, mg
Losartan	Kozaar	Merck	50, 100
Losartan hypotiazid	Gizaar		50 12,5
Losartan hypotiazid	Gizaar forte		100 12,5
Losartan	Lorista	KRKA	12,5, 25, 50, 100
Losartan hypotiazid	Lorista N.		50 12,5
Losartan hypotiazid	Lorista ND		100 12,5
Losartan	Lozap	Zentiva	12,5, 50
Losartan hypotiazid	Lozap pluss	Zentiva	50 12,5
Losartan	Presartan	IPKA	25, 50
Losartan	Vasotenz	Actavis	50, 100
Valsartan	Diovan	Novartis	40, 80, 160, 320
Valsartan hypotiazid	Co-Diovan		80 12,5, 160 12,5,
Amlodipin valsartan	Exforge		5(10) 80(160)
Amlodipin valsartan hydroklortiazid	Co-Exforge		5 160 12,5, 10 160 12,5
Valsartan	Valsacor	KRKA	40, 80, 160
Candesartan	Atacand	AstraZeneca	8, 16, 32
Candesartan hypotiazid	Atacand pluss	AstraZeneca	16 12,5
Eprosartan	Teveten	Solvay Pharmaceuticals	400, 600
Eprosartan hypotiazid	Teveten pluss	Solvay Pharmaceuticals	600 12,5
Irbersartan	Aprovel	Sanofi	150, 300
Irbesartan hypotiazid	Coaprovel	Sanofi	150 12,5, 300 12,5
Mikardis	Boehringer ingelheim	40, 80
Telmisarnat hypothiazide	Boehringer ingelheim	Mikardis pluss	40 12,5, 80 12,5

Sartaner er forskjellige i sin kjemiske struktur og effekt på pasientens kropp. Avhengig av tilstedeværelsen av en aktiv metabolitt, er de delt inn i prodrugs (losartan, kandesartan) og virkestoffer (valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan).

	Innflytelse av mat	Utskillelse fra kroppen via nyrene / leveren,%	Dosering, mg per tablett	Startdose, mg	Vedlikeholdsdose, mg
Valsartan	40-50%	30/70	80-160	80	80-160
Irbesartan	Nei	25/75	75, 150, 300	75-150	150-300
Candesartan	Nei	60/40	4, 8, 16, 32	16	8-16
Losartan	minimalt	35/65	25, 50, 100	25-50	50-100
	Nei	1/99	40, 80	40	40-80
Eprosartan	Nei	30/70	200, 300, 400	60	600-800

hjertefeil;
overført hjerteinfarkt;
diabetisk nefropati;
proteinuri / mikroalbuminuri;
hypertrofi i hjerteets venstre ventrikkel;
atrieflimmer;
metabolsk syndrom;
intoleranse overfor ACE -hemmere.

Forskjellen mellom sartaner og ACE -hemmere ligger i det faktum at når de brukes i blodet, øker ikke nivået av proteiner forbundet med inflammatoriske reaksjoner. Dette unngår uønskede bivirkninger som hoste og angioødem.

På 2000 -tallet ble alvorlige studier fullført, som bekreftet at angiotensinreseptorantagonister har en kraftig effekt på å beskytte indre organer mot skade på grunn av hypertensjon. Følgelig har pasientene en forbedret kardiovaskulær prognose. Hos pasienter som har høy risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag, reduseres sannsynligheten for en kardiovaskulær ulykke.

Fra 2001 til 2008 vokste indikasjonene for bruk av angiotensin II -reseptorblokkere i de europeiske kliniske retningslinjene for behandling av arteriell hypertensjon stadig. Tørr hoste og intoleranse overfor ACE -hemmere har lenge ikke vært den eneste indikasjonen for utnevnelsen. LIFE-, SCOPE- og VALUE -studiene støtter bruk av sartaner for hjerte- og karsykdommer, mens IDNT- og RENAAL -studiene støtter nyreproblemer.

Kombinasjon av sartaner med vanndrivende midler

Angiotensin II reseptorblokkere er ofte foreskrevet med diuretika, spesielt diklotiazid (hydroklortiazid). Det er offisielt anerkjent at denne kombinasjonen er god til å senke trykket, og det er tilrådelig å bruke den. Sartaner i kombinasjon med diuretika virker jevnt og lenge. Målnivået for blodtrykk kan oppnås hos 80-90% av pasientene.

Eksempler på tabletter som inneholder faste kombinasjoner av sartaner med vanndrivende midler:

Atacand plus - kandesartan 16 mg; hydroklortiazid 12,5 mg;
Co -diovan - valsartan 80 mg; hydroklortiazid 12,5 mg;
Lorista N / ND - losartan 50/100 mg hydroklortiazid 12,5 mg;
Mikardis pluss - telmisartan 80 mg hydroklortiazid 12,5 mg;
Teveten plus - eprosartan 600 mg hydroklortiazid 12,5 mg.

Praksis viser at alle disse legemidlene effektivt senker blodtrykket, og beskytter også pasientens indre organer, noe som reduserer sannsynligheten for hjerteinfarkt, hjerneslag og nyresvikt. Videre utvikles bivirkninger svært sjelden. Det skal imidlertid tas i betraktning at effekten av å ta pillene øker sakte, gradvis.

I 2000 ble resultatene av CARLOS -studien (Candesartan / HCTZ versus Losartan / HCTZ) publisert. Det involverte 160 pasienter med hypertensjon 2-3. 81 av dem tok candesartant diklothiazide, 79 - losartan dichlothiazide. Som et resultat ble kombinasjonen med candesartan funnet å senke blodtrykket mer og vare lenger.

Hvordan angiotensin II -reseptorblokkere virker på hjertemuskelen

En reduksjon i blodtrykket ved bruk av angiotensin II -reseptorblokkere er ikke ledsaget av en økning i hjertefrekvensen. Av spesiell betydning er blokkeringen av aktiviteten til renin-angiotensin-aldosteronsystemet direkte i myokardiet og vaskulærveggen, noe som bidrar til regresjon av hypertrofi i hjertet og blodårene.

Effekten av angiotensin II -reseptorblokkere på prosessene for hypertrofi og myokardiell ombygging er av terapeutisk betydning ved behandling av iskemisk og hypertensiv kardiomyopati, samt kardiosklerose hos pasienter med koronar hjertesykdom. Angiotensin II -reseptorblokkere nøytraliserer også deltakelsen av angiotensin II i prosessene med aterogenese, noe som reduserer aterosklerotisk skade på hjertets kar.

Indikasjoner for bruk av angiotensin II -reseptorblokkere (2009)

Indeks	Losartan	Valsartan	Candesartan	Irbesartan	Olmesartan	Eprosartan
Arteriell hypertensjon
Pasienter med hypertensjon og hypertrofi i venstre ventrikkel myokard
Nefropati (nyreskade) hos pasienter med type 2 diabetes
Kronisk hjertesvikt
Pasienter som har hatt hjerteinfarkt

Hvordan disse pillene virker på nyrene

Nyren er et målorgan ved hypertensjon, hvis funksjon er betydelig påvirket av angiotensin II -reseptorblokkere. De reduserer vanligvis urinproteinutskillelse (proteinuri) hos personer med hypertensiv og diabetisk nefropati (nyreskade). Imidlertid må det huskes at hos pasienter med ensidig nyrearteriestenose kan disse legemidlene forårsake en økning i plasmakreatininnivåer og akutt nyresvikt.

Angiotensin II -reseptorblokkere har en moderat natriuretisk effekt (tvinger kroppen til å kvitte seg med salt i urinen) ved å undertrykke reabsorpsjonen av natrium i det proksimale tubuli, samt ved å hemme syntesen og frigjøringen av aldosteron. En reduksjon i aldosteron-mediert reabsorpsjon av natrium i blodet i den distale tubuli bidrar til en viss vanndrivende effekt.

Hypertensjonsmedisiner fra en annen gruppe - ACE -hemmere - har en bevist evne til å beskytte nyrene og hemme utviklingen av nyresvikt hos pasienter. Imidlertid, med akkumulering av erfaring i søknaden, ble problemene knyttet til deres formål åpenbare. Hos 5-25% av pasientene utvikler det seg en tørr hoste, som kan være så smertefull at det kan kreve seponering av medisinen. Av og til oppstår angioødem.

Også nefrologer legger særlig vekt på spesifikke nyrekomplikasjoner, som noen ganger utvikler seg mens de tar ACE -hemmere. Dette er et kraftig fall i glomerulær filtreringshastighet, som er ledsaget av en økning i nivået av kreatinin og kalium i blodet. Risikoen for slike komplikasjoner er økt for pasienter som har fått diagnosen aterosklerose i nyrearteriene, hjertesvikt, hypotensjon og redusert blodvolum (hypovolemi).

Hvorfor velge angiotensin II -reseptorblokkere

Som du vet, er det for behandling av hypertensjon 5 hovedklasser av legemidler som reduserer blodtrykket på omtrent samme måte. Les mer i artikkelen "Medisiner mot hypertensjon: hva de er". Siden effekten av medisiner er litt forskjellig, velger legen et legemiddel, avhengig av hvordan det påvirker stoffskiftet, hvor godt det reduserer risikoen for hjerteinfarkt, hjerneslag, nyresvikt og andre komplikasjoner av hypertensjon.

Angiotensin II -reseptorblokkere har en unik lav forekomst av bivirkninger som kan sammenlignes med placebo. Deres "slektninger" - ACE -hemmere - er preget av slike uønskede effekter som tørr hoste og til og med angioødem. Når sartaner er foreskrevet, er risikoen for disse problemene minimal. Vi nevner også at evnen til å redusere konsentrasjonen av urinsyre i blodet fordelaktig skiller losartan fra andre sartaner.

Forberedelser til undergrupper ekskludert... Slå på

Beskrivelse

Angiotensin II -reseptorantagonister, eller AT 1 -reseptorblokkere, er en av de nye gruppene av antihypertensive medisiner. Den kombinerer legemidler som modulerer funksjonen til renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gjennom interaksjon med angiotensinreseptorer.

RAAS spiller en viktig rolle i reguleringen av blodtrykk, patogenesen av arteriell hypertensjon og kronisk hjertesvikt (CHF), samt en rekke andre sykdommer. Angiotensiner (fra angio- vaskulær og tensio- spenning) - peptider dannet i kroppen av angiotensinogen, som er et glykoprotein (alfa 2 -globulin) av blodplasma, syntetisert i leveren. Under påvirkning av renin (et enzym dannet i nyrens juxtaglomerulære apparat) hydrolyseres angiotensinogenpolypeptidet, som ikke har pressoraktivitet, og danner angiotensin I, et biologisk inaktivt dekapeptid som lett kan utsettes for ytterligere transformasjoner. Under virkningen av angiotensin -konverterende enzym (ACE), som dannes i lungene, omdannes angiotensin I til et oktapeptid - angiotensin II, som er en svært aktiv endogen pressorforbindelse.

Angiotensin II er hovedeffektorpeptidet til RAAS. Det har en sterk vasokonstriktoreffekt, øker OPSS og forårsaker en rask økning i blodtrykket. I tillegg stimulerer det sekresjonen av aldosteron, og i høye konsentrasjoner øker det sekresjonen av antidiuretisk hormon (økt natrium- og vannreabsorpsjon, hypervolemi) og forårsaker sympatisk aktivering. Alle disse effektene bidrar til utviklingen av hypertensjon.

Angiotensin II metaboliseres raskt (halveringstid - 12 minutter) med deltagelse av aminopeptidase A med dannelsen av angiotensin III og deretter under påvirkning av aminopeptidase N - angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produksjonen av aldosteron i binyrene, har en positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV antas å være involvert i reguleringen av hemostase.

Det er kjent at i tillegg til RAAS for systemisk blodstrøm, hvis aktivering fører til kortsiktige effekter (inkludert vasokonstriksjon, økt blodtrykk, sekresjon av aldosteron), er det lokale (vev) RAAS i forskjellige organer og vev, inkl. i hjertet, nyrene, hjernen, blodårene. Den økte aktiviteten til vev RAAS bestemmer de langsiktige effektene av angiotensin II, som manifesteres av strukturelle og funksjonelle endringer i målorganene og fører til utvikling av slike patologiske prosesser som myokardial hypertrofi, myofibrose, aterosklerotiske lesjoner i cerebrale kar, nyre skade osv.

Det har nå blitt vist at i mennesker, i tillegg til den ACE-avhengige veien for å konvertere angiotensin I til angiotensin II, er det alternative veier som involverer chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser, eller kymotrypsinlignende proteaser, er glykoproteiner med en molekylvekt på omtrent 30 000. Chymaser har en høy spesifisitet for angiotensin I. I forskjellige organer og vev er det enten ACE-avhengige eller alternative veier for dannelse av angiotensin II. Dermed ble hjerteserinprotease, dets DNA og mRNA funnet i vevet i det menneskelige myokardiet. Videre er den største mengden av dette enzymet inneholdt i myokardiet i venstre ventrikkel, hvor kymaseveien står for mer enn 80%. Kjemase-avhengig dannelse av angiotensin II råder i det myokardielle interstitiet, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-avhengig-i blodplasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen ved reaksjoner katalysert av vevsplasminogenaktivator, tonin, katepsin G, etc.

Det antas at aktivering av alternative veier for dannelse av angiotensin II spiller en viktig rolle i prosessene for kardiovaskulær ombygging.

De fysiologiske effektene av angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på cellenivå gjennom spesifikke angiotensinreseptorer.

Til dags dato har eksistensen av flere undertyper av angiotensinreseptorer blitt fastslått: AT 1, AT 2, AT 3 og AT 4, etc.

Hos mennesker har to undertyper av membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-reseptorer blitt identifisert og mest studert-AT 1 og AT 2 undertyper.

AT 1 -reseptorer er lokalisert i forskjellige organer og vev, hovedsakelig i glatte muskler i blodkar, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i noen områder av hjernen.

De fleste av de fysiologiske effektene av angiotensin II, inkludert de ugunstige, formidles av AT 1 -reseptorer:

Arteriell vasokonstriksjon, inkl. vasokonstriksjon av arteriolene i renal glomeruli (spesielt efferent), økt hydraulisk trykk i renal glomeruli,

Forbedret natriumreabsorpsjon i de proksimale nyretubuli,

Sekresjon av aldosteron i binyrebarken,

Sekresjon av vasopressin, endotelin-1,

Renin utgivelse

Økt frigjøring av noradrenalin fra sympatiske nerveender, aktivering av det sympatiske-binyre-systemet,

Spredning av vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocytthypertrofi, stimulering av vaskulære og hjerteomdanningsprosesser.

Ved arteriell hypertensjon mot bakgrunn av overdreven aktivering av RAAS, bidrar effekten av angiotensin II formidlet av AT 1 -reseptorer direkte eller indirekte til en økning i blodtrykket. I tillegg er stimuleringen av disse reseptorene ledsaget av den skadelige effekten av angiotensin II på det kardiovaskulære systemet, inkludert utvikling av myokardhypertrofi, fortykning av arterieveggene, etc.

Effekten av angiotensin II formidlet av AT 2 -reseptorer har blitt oppdaget bare de siste årene.

Et stort antall AT 2 -reseptorer finnes i fostervev (inkludert hjernen). I den postnatale perioden reduseres antallet AT 2 -reseptorer i menneskelig vev. Eksperimentelle studier, spesielt på mus, der genet som koder for AT 2 -reseptorer ble forstyrret, antyder deres deltakelse i prosessene for vekst og modning, inkludert celleproliferasjon og differensiering, utvikling av embryonale vev og dannelse av utforskende atferd.

AT 2 -reseptorer finnes i hjertet, blodårene, binyrene, nyrene, noen områder av hjernen, reproduktive organer, inkl. i livmoren, atresized ovarial follicles, så vel som i hud sår. Det er vist at antall AT 2 -reseptorer kan øke med vevsskader (inkludert kar), hjerteinfarkt og hjertesvikt. Det antas at disse reseptorene kan være involvert i prosessene for vevsregenerering og programmert celledød (apoptose).

Nyere studier viser at de kardiovaskulære effektene av angiotensin II formidlet av AT 2 -reseptorer er motsatte av effektene forårsaket av eksitasjon av AT 1 -reseptorer og er relativt svake. Stimulering av AT 2 -reseptorer er ledsaget av vasodilatasjon, inhibering av cellevekst, inkl. undertrykkelse av celleproliferasjon (endotel- og glattmuskelceller i vaskulær vegg, fibroblaster, etc.), inhibering av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rollen til type II angiotensin II -reseptorer (AT 2) hos mennesker og deres forhold til kardiovaskulær homeostase er foreløpig ikke fullt ut forstått.

Svært selektive antagonister av AT 2 -reseptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), som brukes i eksperimentelle studier av RAAS, har blitt syntetisert.

Andre angiotensinreseptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårlig forstått.

Undertyper av AT 1 -reseptorer - AT 1a og AT 1b, som var forskjellige i affinitet for peptidagonister av angiotensin II (disse undertyper ble ikke funnet hos mennesker) ble isolert fra rotten mesangiumcellekultur. Fra placenta av rotter ble AT 1c -reseptorsubtypen isolert, hvis fysiologiske rolle ennå ikke er klar.

AT 3 -reseptorer med affinitet for angiotensin II finnes på membranene til nevroner, funksjonen er ukjent. AT 4 -reseptorer finnes på endotelceller. Ved å interagere med disse reseptorene stimulerer angiotensin IV frigjøringen av type 1 plasminogenaktivatorhemmere fra endotelet. AT 4 -reseptorer finnes også på membranene til nevroner, inkl. i hypothalamus, antagelig i hjernen, formidler de kognitive funksjoner. I tillegg til angiotensin IV, har angiotensin III også tropisme for AT 4 -reseptorer.

Langsiktige studier av RAAS avslørte ikke bare viktigheten av dette systemet for regulering av homeostase, i utviklingen av kardiovaskulær patologi, effekten på funksjonene til målorganene, blant hvilke de viktigste er hjertet, blodårene, nyrene og hjerne, men førte også til opprettelse av medisiner som målrettet virket på individuelle lenker til RAAS.

Det vitenskapelige grunnlaget for dannelsen av legemidler som virker ved å blokkere angiotensinreseptorer var studiet av angiotensin II -hemmere. Eksperimentelle studier viser at angiotensin II -antagonister som er i stand til å blokkere dets dannelse eller virkning og dermed redusere aktiviteten til RAAS er hemmere av dannelsen av angiotensinogen, hemmere av reninsyntese, hemmere av dannelse eller aktivitet av ACE, antistoffer, antagonister av angiotensinreseptorer, inkludert syntetiske, ikke-peptidforbindelser som spesifikt blokkerer AT 1-reseptorer, etc.

Den første blokkeringen av angiotensin II -reseptorer, introdusert i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse som ligner strukturen til angiotensin II. Saralazin blokkerte pressoreffekten av angiotensin II og senket tonen i perifere kar, reduserte innholdet av aldosteron i plasma og senket blodtrykket. Men på midten av 70-tallet viste erfaringen med bruk av saralazin at den har egenskapene til en delvis agonist og i noen tilfeller gir en dårlig forutsigbar effekt (i form av overdreven hypotensjon eller hypertensjon). Samtidig ble en god hypotensiv effekt manifestert i forhold forbundet med et høyt nivå av renin, mens det mot bakgrunn av et lavt nivå av angiotensin II eller med en rask injeksjon av blodtrykk økte. På grunn av tilstedeværelsen av agonistiske egenskaper, så vel som på grunn av kompleksiteten i syntesen og behovet for parenteral administrering, har saralazin ikke fått bred praktisk bruk.

På begynnelsen av 90 -tallet ble den første ikke -peptidselektive antagonisten av AT 1 -reseptorer, effektiv når den ble tatt oralt, syntetisert -losartan, som har fått praktisk anvendelse som et antihypertensivt middel.

For øyeblikket brukes i verden medisinsk praksis flere syntetiske ikke -peptidselektive AT 1 -blokker som er under kliniske studier -valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan Russia).

Det er flere klassifiseringer av angiotensin II -reseptorantagonister: etter kjemisk struktur, farmakokinetiske egenskaper, mekanisme for binding til reseptorer, etc.

I henhold til deres kjemiske struktur kan ikke-peptid AT 1-reseptorblokkere deles inn i 3 hovedgrupper:

Bifenylderivater av tetrazol: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

Bifenyl -ikke -tetrazolforbindelser - telmisartan;

Ikke-fenyl-ikke-tetrazolforbindelser-eprosartan.

Ved tilstedeværelse av farmakologisk aktivitet er AT 1 -reseptorblokkere delt inn i aktive doseringsformer og prodrugs. Så valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har farmakologisk aktivitet, mens kandesartancilexetil bare blir aktivt etter metabolske transformasjoner i leveren.

I tillegg varierer AT 1 -blokkere avhengig av tilstedeværelse eller fravær av aktive metabolitter. Aktive metabolitter finnes i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolitten av losartan, EXP-3174, en sterkere og lengre varig effekt enn losartan (når det gjelder farmakologisk aktivitet, overskrider EXP-3174 losartan 10-40 ganger).

Ved mekanismen for binding til reseptorer er AT 1-reseptorblokkere (så vel som deres aktive metabolitter) delt inn i konkurrerende og ikke-konkurrerende angiotensin II-antagonister. Dermed bindes losartan og eprosartan reversibelt til AT 1 -reseptorer og er konkurransedyktige antagonister (dvs. under visse forhold, for eksempel med en økning i nivået av angiotensin II som respons på en reduksjon i BCC, kan de fortrenges fra bindingsstedene ), mens valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan og den aktive metabolitten til losartan EXP-3174 fungerer som ikke-konkurrerende antagonister og binder seg irreversibelt til reseptorer.

Den farmakologiske virkningen av legemidlene i denne gruppen skyldes eliminering av de kardiovaskulære effektene av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas at den antihypertensive effekten og andre farmakologiske effekter av angiotensin II -reseptorantagonister realiseres på flere måter (en direkte og flere indirekte).

Hovedvirkningsmekanismen for legemidler i denne gruppen er forbundet med blokkeringen av AT 1 -reseptorer. Alle er svært selektive AT 1 -reseptorantagonister. Det har vist seg at deres affinitet for AT 1 overstiger den for AT 2 -reseptorer med en faktor 1000: for losartan og eprosartan mer enn 1000 ganger, telmisartan - mer enn 3 tusen, irbesartan - 8,5 tusen, den aktive metabolitten av losartan EXP -3174 og candesartan - 10 tusen ganger, olmesartan - 12,5 tusen ganger, valsartan - 20 tusen ganger.

Blokkeringen av AT 1 -reseptorer forhindrer utviklingen av effekten av angiotensin II formidlet av disse reseptorene, noe som forhindrer den negative effekten av angiotensin II på vaskulær tone og ledsages av en reduksjon i forhøyet blodtrykk. Langsiktig bruk av disse stoffene fører til en svekkelse av de proliferative effektene av angiotensin II på vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en reduksjon i kardiomyocythypertrofi, etc.

Det er kjent at AT 1 -reseptorer av celler i det nykterne juxtaglomerulære apparatet er involvert i prosessen med regulering av reninfrigjøring (i henhold til prinsippet om negativ tilbakemelding). Blokkeringen av AT 1 -reseptorer forårsaker en kompenserende økning i reninaktivitet, en økning i produksjonen av angiotensin I, angiotensin II, etc.

Under forhold med et økt innhold av angiotensin II mot bakgrunnen for blokade av AT 1 -reseptorer, manifesteres de beskyttende egenskapene til dette peptidet, som realiseres gjennom stimulering av AT 2 -reseptorer og uttrykkes i vasodilatasjon, bremsing av proliferative prosesser, etc. .

I tillegg oppstår det på bakgrunn av et økt nivå av angiotensiner I og II dannelse av angiotensin- (1-7). Angiotensin- (1-7) dannes fra angiotensin I under virkningen av nøytral endopeptidase og fra angiotensin II under virkningen av prolylendopeptidase og er et annet RAAS-effektorpeptid som har vasodilaterende og natriuretiske effekter. Effekten av angiotensin- (1-7) formidles gjennom de såkalte, ennå ikke identifiserte, AT x-reseptorene.

Nyere studier av endoteldysfunksjon ved hypertensjon tyder på at de kardiovaskulære effektene av angiotensinreseptorblokkere også kan være forbundet med endotelmodulering og effekter på nitrogenoksid (NO) produksjon. De innhentede eksperimentelle dataene og resultatene fra individuelle kliniske studier er ganske motstridende. Kanskje, på bakgrunn av blokkering av AT 1-reseptorer, endotelavhengig av syntese og frigjøring av nitrogenoksidøkning, noe som bidrar til vasodilatasjon, en reduksjon i blodplateaggregering og en reduksjon i celleproliferasjon.

Således gir den spesifikke blokkeringen av AT 1 -reseptorer en uttalt antihypertensiv og organbeskyttende effekt. På bakgrunn av blokkering av AT 1 -reseptorer er den negative effekten av angiotensin II (og angiotensin III, som har en affinitet for angiotensin II -reseptorer) hemmet på det kardiovaskulære systemet, og antagelig manifesteres dets beskyttende effekt (ved å stimulere AT 2 reseptorer), og handlingen utvikler også angiotensin- (1-7) ved stimulering av AT x-reseptorer. Alle disse effektene bidrar til vasodilatasjon og svekkelse av den proliferative virkningen av angiotensin II i forhold til vaskulære og hjerteceller.

Antagonister av AT 1-reseptorer kan trenge gjennom blod-hjerne-barrieren og hemme aktiviteten til mediatorprosesser i det sympatiske nervesystemet. Ved å blokkere de presynaptiske AT 1 -reseptorene til sympatiske nevroner i sentralnervesystemet, hemmer de frigjøringen av noradrenalin og reduserer stimulering av adrenerge vaskulære glatte muskelreseptorer, noe som fører til vasodilatasjon. Eksperimentelle studier viser at denne tilleggsmekanismen for vasodilatorisk virkning er mer karakteristisk for eprosartan. Dataene om effekten av losartan, irbesartan, valsartan, etc. på det sympatiske nervesystemet (som manifesterte seg ved doser som oversteg terapeutiske) er svært motstridende.

Alle AT 1-reseptorblokkere virker gradvis, den antihypertensive effekten utvikler seg jevnt, innen flere timer etter å ha tatt en enkelt dose, og varer opptil 24 timer. Ved vanlig bruk oppnås vanligvis en uttalt terapeutisk effekt etter 2-4 uker (opptil 6 uker) uke) med behandling.

Funksjonene i farmakokinetikken til legemidlene i denne gruppen gjør bruk av pasienter praktisk. Disse medisinene kan tas med eller uten mat. En enkelt dose er nok til å gi en god hypotensiv effekt i løpet av dagen. De er like effektive hos pasienter av forskjellig kjønn og alder, inkludert pasienter over 65 år.

Kliniske studier viser at alle angiotensinreseptorblokkere har en høy antihypertensiv og uttalt organbeskyttende effekt, god toleranse. Dette gjør at de kan brukes sammen med andre antihypertensive medisiner til behandling av pasienter med kardiovaskulær patologi.

Hovedindikasjonen for klinisk bruk av angiotensin II -reseptorblokkere er behandling av arteriell hypertensjon av ulik alvorlighetsgrad. Mulig monoterapi (med mild arteriell hypertensjon) eller i kombinasjon med andre antihypertensive medisiner (med moderate og alvorlige former).

For tiden, i henhold til anbefalingene fra WHO / IOG (International Society for Hypertension), er kombinasjonsterapi foretrukket. Den mest rasjonelle for angiotensin II -reseptorantagonister er deres kombinasjon med tiaziddiuretika. Tilsetning av et lavdose diuretikum (f.eks. 12,5 mg hydroklortiazid) kan forbedre terapiens effektivitet, noe resultatene av randomiserte multisenterforsøk viser. Det er laget preparater som inkluderer denne kombinasjonen - Gizaar (losartan + hydroklortiazid), Co -diovan (valsartan + hydroklortiazid), Coaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atakand Plus (candesartan + hydroklortiazid) (telicardis + hydroklortiazid), Micardis Plus ...

En rekke multisenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har vist effekten av bruk av noen AT 1-reseptorantagonister i CHF. Resultatene av disse studiene er tvetydige, men generelt indikerer de høy effekt og bedre (sammenlignet med ACE -hemmere) toleranse.

Resultatene av eksperimentelle og kliniske studier indikerer at blokkere av AT 1 -type reseptorer ikke bare forhindrer prosesser for kardiovaskulær ombygging, men også forårsaker omvendt utvikling av venstre ventrikkelhypertrofi (LVH). Spesielt ble det vist at ved langtidsbehandling med losartan hos pasienter, var det en tendens til å redusere størrelsen på venstre ventrikkel i systole og diastole, en økning i myokardkontraktilitet. Regresjon av LVH ble observert ved langvarig bruk av valsartan og eprosartan hos pasienter med arteriell hypertensjon. Noen reseptorblokkere av subtypen AT 1 har vist seg å forbedre nyrefunksjonen, inkl. med diabetisk nefropati, samt indikatorer på sentral hemodynamikk ved CHF. Selv om kliniske observasjoner angående effekten av disse legemidlene på målorganene er få, men forskning på dette området fortsetter aktivt.

Kontraindikasjoner for bruk av angiotensin AT 1 -reseptorblokkere er individuell overfølsomhet, graviditet, amming.

Dataene som er innhentet i dyreforsøk indikerer at midler som har en direkte effekt på RAAS kan forårsake skade på fosteret, fostrets død og det nyfødte. Spesielt farlig er effekten på fosteret i II og III trimester av svangerskapet, fordi utvikling av hypotensjon, hypoplasia av skallen, anuri, nyresvikt og død hos fosteret er mulig. Det er ingen direkte indikasjoner på utviklingen av slike defekter ved bruk av AT 1 -reseptorblokkere, men stoffene i denne gruppen bør ikke brukes under graviditet, og hvis det oppdages graviditet i løpet av behandlingsperioden, bør de avbrytes.

Det er ingen informasjon om AT 1 -reseptorblokkers evne til å trenge inn i morsmelken til kvinner. I dyreforsøk ble det imidlertid funnet at de trenger inn i melken til lakterende rotter (betydelige konsentrasjoner av ikke bare stoffene selv, men også deres aktive metabolitter finnes i rottemelk). I denne forbindelse brukes ikke AT 1 -reseptorblokkere hos ammende kvinner, og hvis terapi er nødvendig for moren, stoppes amming.

Du bør avstå fra å bruke disse legemidlene i pediatrisk praksis, siden sikkerheten og effekten av bruk hos barn ikke er bestemt.

Det er en rekke begrensninger for behandling med AT 1 -antagonister av angiotensinreseptorer. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med redusert BCC og / eller hyponatremi (under behandling med diuretika, begrensning av saltinntak med diett, diaré, oppkast), samt hos pasienter på hemodialyse, fordi utvikling av symptomatisk hypotensjon er mulig. Vurdering av risiko / nytte -forholdet er nødvendig hos pasienter med renovaskulær hypertensjon på grunn av bilateral stenose i nyrearterien eller stenose i nyrearterien i en ensom nyre. overdreven hemming av RAAS i disse tilfellene øker risikoen for alvorlig hypotensjon og nyresvikt. Det bør brukes med forsiktighet ved aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. I nærvær av nedsatt nyrefunksjon er monitorering av serumkalium og kreatininnivåer nødvendig. Det anbefales ikke til bruk hos pasienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfellet er medisiner som hemmer RAAS ineffektive. Det er ikke tilstrekkelige data om bruk hos pasienter med alvorlig leversykdom (for eksempel med skrumplever).

Hittil rapporterte bivirkninger av angiotensin II -reseptorantagonister er vanligvis milde, forbigående og garanterer sjelden seponering av behandlingen. Den totale forekomsten av bivirkninger er sammenlignbar med placebo, noe resultatene av placebokontrollerte studier viser. De vanligste bivirkningene er hodepine, svimmelhet, generell svakhet, etc. Angiotensinreseptorantagonister har ikke en direkte effekt på metabolismen av bradykinin, stoff P, andre peptider og forårsaker derfor ikke tørr hoste, som ofte oppstår under behandling med ACE -hemmere.

Når du tar medisiner fra denne gruppen, er det ingen effekt av hypotensjon av den første dosen, som oppstår når du tar ACE -hemmere, og plutselig avlysning ledsages ikke av utvikling av rebound hypertensjon.

Resultatene av multisenter placebokontrollerte studier viser høy effekt og god toleranse for AT 1 -reseptor angiotensin II antagonister. Imidlertid er bruken så langt begrenset av mangel på data om de langsiktige effektene av bruken. I følge WHO / MTF -eksperter er bruk av dem til behandling av arteriell hypertensjon tilrådelig ved intoleranse mot ACE -hemmere, spesielt ved indikasjon på en historie med hoste forårsaket av ACE -hemmere.

For tiden pågår en rekke kliniske studier, inkl. og multisenter, viet til studien av effekt og sikkerhet ved bruk av angiotensin II -reseptorantagonister, deres effekt på dødelighet, varighet og livskvalitet hos pasienter og sammenlignet med antihypertensive og andre legemidler ved behandling av arteriell hypertensjon, kronisk hjertesvikt , åreforkalkning, etc.

Narkotika

Forberedelser - 4133 ; Handelsnavn - 84 ; Aktive ingredienser - 9

Virkestoff	Handelsnavn
Informasjon er fraværende