Duchenne Becker muskeldystrofi som en arvelig sykdom. Beckers myopati. Beckers dystrofiprognose

Myopati er en medfødt patologi forårsaket av en genmutasjon. Mekanismen for utvikling av sykdommen er ikke fullt ut forstått, så det er ikke mulig å forutsi sannsynligheten for å ha et sykt barn. Det hender at to helt friske mennesker føder et barn med en eller annen form for myopati. Det er fastslått at årsaken er en metabolsk forstyrrelse i muskelvev, som et resultat av at de mister kreatin og blir utarmet.

Becker myopati, eller benign pseudohypertrofisk myopati, er den mildeste formen av sykdommen, som først ble beskrevet i 1955 av Becker og Keener. Den genetiske likheten til Becker og Duchenne myopati er etablert - begge variantene forårsaker alleliske mutasjoner av de samme genene. Et karakteristisk trekk ved Beckers dystrofi er at bare menn er berørt; det er 1 berørt barn per 20 tusen nyfødte.

Fører til

Genet som koder for dystrofin muterer, og et unormalt avkortet protein syntetiseres. Dystrofin produseres fortsatt, men i utilstrekkelige mengder. Imidlertid oppfyller den delvis sine funksjoner, som bestemmer det godartede sykdomsforløpet, i motsetning til Duchenne-dystrofi, når proteinsyntesen stopper helt.

Proteinet dystrofin er nødvendig for at kroppen skal opprettholde integriteten til muskelfibre, deres elastisitet og stabilitet under muskelsammentrekninger. Det avkortede proteinet takler ikke denne funksjonen fullt ut, og integriteten til muskelfibermembranene blir forstyrret. Deretter begynner degenerative endringer i cytoplasmaet i musklene å oppstå, og for mange kaliumioner kommer inn i myocyttene. Resultatet er ødeleggelse av myofibriller og muskelfibre, som erstattes av bindevev. Dette forklarer pseudohypertrofi - muskelvolum og tetthet øker, og deres kontraktilitet reduseres kraftig.

Symptomer

Sykdommen debuterer mellom 5 og 15 år, men kan være mye senere, etter 40 år. De første tegnene er økt tretthet og muskelsvakhet i bekkenet og underekstremitetene. Noen pasienter opplever periodiske og spontane kramper i leggmusklene. Det er vanskelig å gå i trapper, reise seg og sette seg ned, og når man prøver å reise seg fra en stol må man se etter et støttepunkt. Det såkalte Govers-symptomet kan oppstå når en person ser ut til å tråkke hendene langs overflaten av bena, og dermed hjelpe kroppen med å rette seg ut.

Smerter og kramper i leggmusklene er et karakteristisk tegn på myopati

Alle arvelige myopatier er preget av en symmetrisk utvikling av muskelatrofi. Først påvirkes lårmusklene og bekkenområdet, senere beveger prosessen seg til musklene i skuldrene og overarmene. I de innledende stadiene dannes pseudohypertrofi i leggmusklene, senere blir de forbundet med deltoid-, triceps- og quadriceps-musklene (quadriceps femoris). Deretter forvandles pseudohypertrofi til muskelsvinn.

Symptomer på Becker myopati kommer til uttrykk:

hjerterytmeforstyrrelser - arytmi;
smerter i musklene i armer og ben, så vel som andre deler av kroppen;
smerter i bena øker når du går;
gangen får nye egenskaper og blir som en ands;
konstante rykninger kjennes i benmusklene;
det blir stadig vanskeligere å bevege seg normalt og unngå hindringer;
selv mindre fysisk aktivitet er ledsaget av kortpustethet og tretthet, samt hevelse i bena.

Hele spekteret av symptomer er sjelden tilstede hos én pasient, men tretthet og svakhet i bena merkes av absolutt alle pasienter.

Det særegne ved Beckers myopati er at den utvikler seg ganske sakte, men fører i alle fall til immobilitet og stivhet i leddene. Prosessen fortsetter til rundt 40 års alder; når man når denne alderen, stopper fysisk aktivitet vanligvis. Det skal bemerkes at skjelettdeformiteter, slik som spinal krumning, ikke forekommer. Hjerneaktiviteten forblir normal, hjertet og blodårene er mildt påvirket. I noen tilfeller er impotens og nedsatt seksuell lyst mulig, og noen ganger observeres gynekomasti og testikkelatrofi.

Diagnostikk

Diagnosen "progressiv muskeldystrofi" stilles på grunnlag av karakteristiske symptomer - muskelsvakhet og muskelatrofi, samt en familiehistorie. For å bekrefte, utføres en biokjemisk blodprøve for CPK, som avslører et betydelig overskudd av kreatinkinasenivåer. I tillegg er følgende kliniske studier foreskrevet:

elektromyografi - for å vurdere funksjonstilstanden til skjelettmuskulaturen og perifere nerveender. Ved hjelp av denne undersøkelsen bestemmes arten og alvorlighetsgraden av muskelvevsskade;
røntgen av bein;
muskelfiberbiopsi;
elektro- og ekkokardiografi.

Morfologisk undersøkelse av materiale tatt ved biopsi gjør det mulig å bestemme ujevnheter, nekrotiske og dystrofiske muskellesjoner, og også å etablere prosessen med spredning av bindevev. I tillegg farges den resulterende biopsien ved hjelp av en immuncytokjemisk metode for å identifisere dystrofinparametre.

Ved hjelp av et røntgenbilde av de rørformede beinene avsløres dystrofiske endringer. I noen tilfeller kan en nøyaktig diagnose bare stilles etter molekylærgenetiske tester.

En av lidelsene forbundet med dystrofi er tap av knereflekser

Undersøkelse og behandling utføres av nevrolog, differensialdiagnose utføres med Dreyfus, Duchenne, Erb-Roth myopati og andre typer muskeldystrofier. I tilfeller hvor mor er bærer av et defekt gen, er prenatal diagnose indisert. Hvis den nyfødte er mann, er sjansen for å arve sykdommen 50 %. Det er mulig å gjøre de nødvendige testene fra og med 11. svangerskapsuke.

Behandling

Beckers dystrofi er en uhelbredelig sykdom, og pasienter får først og fremst symptomatisk og metabolsk behandling. Imidlertid søker forskere aktivt etter effektive behandlingsmetoder, inkludert genetiske og cellulære. Foreløpig kan man kun stole på å opprettholde pasientens motoriske evne og selvstendighet. Medisiner som kan bremse utviklingen av muskeldystrofi:

aktoprotektorer (etylteobenzimidazol). Stimulere fysisk ytelse og forhindre tretthet;
kolinesterasehemmere (neostigmin). Fremme nevromuskulær ledning, øke glatt muskeltonus;
adenosintrifosforsyre, eller ATP for kort. Det brukes til å forbedre muskeltrofisme ved intramuskulær injeksjon 1-2 ganger om dagen. Behandlingsforløpet er 30-40 injeksjoner, etter en måneds pause gjentas kurset om nødvendig;
anabole steroider (Methyladrostenediol). Bruken av legemidler i denne gruppen bidrar til å akselerere utviklingen og fornyelsen av celler, vev og muskler;
hjertemedisiner;
vitamin B og E.

Medikamentell behandling for myopati kombineres med fysioterapi, massasje og treningsterapi. Det utarbeides et sett med tiltak som tar hensyn til mulig fysisk belastning på pasienten for å unngå overbelastning av svekkede muskler. I visse tilfeller må pasienter konsultere en ortoped som vil hjelpe med å velge spesielle korrigerende enheter - korsetter, sko, etc.

Manuell terapi er en av måtene å korrigere pasientens tilstand

Kirurgisk inngrep utføres i tilfeller hvor pasienten opplever for mye smerte i muskelsenene – operasjonen bidrar til å forlenge dem ved å korrigere kontrakturer.

Forebygging og prognose

Den mest informative og effektive metoden for forebygging er genetiske tester, som må utføres når du planlegger graviditet. Slike studier utføres i svangerskapsklinikker; basert på resultatene deres vurderes graden av risiko for patologi hos en nyfødt. Dette gjelder spesielt for familiemedlemmer der sykdomstilfeller har oppstått.

I familier der det allerede er barn, anbefales det å konsultere en lege i følgende tilfeller:

hvis det er tegn på utviklingsforsinkelse hos et barn under 1 år;
gutten blir fort sliten, og dette går ikke over når han vokser opp;
det blir vanskelig for barnet å klatre i trapper, han faller ofte og snubler;
Det er en motvilje mot å spille aktive spill, hoppe og løpe.

Karakteristiske tegn vises oftest mellom 3 og 5 år; det er på dette tidspunktet det er viktig å legge merke til dem og konsultere en lege. Dette vil bidra til å forsinke hjelpeløshet og funksjonshemming i lang tid.

Prognosen for sykdommen er ugunstig, og pasienter dør til slutt av respirasjons- eller hjertesvikt. En liten prosentandel av unge menn trenger rullestol ved fylte 20 år, men 9 av 10 menn passerer 20-årsgrensen ganske trygt.

Terapeutiske tiltak og fysiske øvelser, samt bruk av ortopediske apparater, kan bidra til å forbedre livskvaliteten og forlenge den. Becker-myopati er utvilsomt en alvorlig sykdom, men moderne medisin står ikke stille, og behandlingsmetodene blir stadig forbedret. Ved å bruke alle tilgjengelige metoder kan du oppnå mye og øke perioden med aktivitet, handlekraft og velvære.

En variant av arvelig X-bundet myodystrofi, preget av et langsommere og godartet forløp. Sykdommen kjennetegnes ved gradvis forverring og spredning av muskelsvakhet, hypotoni og atrofi, som i utgangspunktet oppstår i musklene i lår og bekkenbelte. Det diagnostiske søket omfatter nevrologisk undersøkelse, konsultasjon med genetiker og kardiolog, nevrofysiologisk testing av det nevromuskulære systemet, DNA-diagnostikk, muskelbiopsi med morfologisk, immunologisk og histokjemisk undersøkelse av de innhentede prøvene. Behandlingen er symptomatisk og, dessverre, ineffektiv. Progresjonen av sykdommen fører til at pasienter mister evnen til å bevege seg selvstendig ved fylte 40 år.

Generell informasjon

Beckers progressive muskeldystrofi ble først beskrevet i 1955 som en godartet variant av Duchennes muskeldystrofi. Deretter oppdaget en rekke studier innen klinisk nevrologi, genetikk og biokjemi betydelige forskjeller i naturen til kurset, biokjemisk og morfologisk grunnlag for disse sykdommene. Som et resultat ble Beckers kliniske form identifisert som en uavhengig nosologi.

Becker muskeldystrofi er en del av gruppen myopatier (myodystrofier) - sykdommer som oppstår som følge av forstyrrelser i strukturen og metabolismen av muskelvev og manifestert av muskelsvakhet. Patologien er arvet recessivt knyttet til X-kromosomet, så kun menn er påvirket. Forekomsten er 1 nyfødt per 20 tusen barn.

Fører til

Sykdommen er basert på en mutasjon i genet som er ansvarlig for å kode for dystrofinproteinet. Omtrent 30% av det totale antall tilfeller av Becker muskeldystrofi forekommer i den såkalte. "friske" mutasjoner. Genet er lokalisert i 21 loci (i Xp21.2–p21.1-regionen) av den korte armen til X-kromosomet. Omtrent 65-70 % av pasientene har store delesjoner av denne regionen, 5 % har duplikasjoner, og resten har punktmutasjoner. Disse strukturelle gen-omorganiseringene innebærer ikke et fullstendig opphør av dystrofinsyntese, som i Duchenne-dystrofi, men potenserer syntesen av et unormalt avkortet protein, som til en viss grad er i stand til å utføre sine funksjoner. Dette bestemmer den mer godartede naturen til Becker-dystrofi sammenlignet med Duchenne-varianten.

Normalt opprettholder dystrofinproteinet integriteten til sarcolemma, membranen til myocytter (muskelfibre), og sikrer elastisiteten og stabiliteten til myofibriller under muskelsammentrekning. Unormal dystrofins manglende evne til å utføre disse funksjonene tilstrekkelig fører til forstyrrelse av integriteten til muskelfibermembranene. Som en konsekvens av dette oppstår degenerative endringer i de cytoplasmatiske komponentene til sistnevnte og økt transport av kaliumioner inne i myocytter. Resultatet av slike biokjemiske og morfologiske endringer er døden av myofibriller og ødeleggelse av muskelfibre. I stedet for døde myocytter dannes bindevev, noe som forårsaker fenomenet pseudohypertrofi - en økning i muskelvolum og tetthet med en kraftig reduksjon i kontraktiliteten.

Symptomer

Beckers progressive muskeldystrofi manifesterer seg vanligvis mellom 10 og 15 år, i noen tilfeller tidligere. De første tegnene på sykdommen er overdreven tretthet og muskelsvakhet i bekkenbeltet og underekstremitetene. Hos en rekke pasienter er de første manifestasjonene periodiske smertefulle muskelkramper (kramper) lokalisert i bena. Muskelsvakhet fører til vanskeligheter med å gå i trapper og om nødvendig reise seg fra sittende. Over tid utvikler det seg en waglende "and"-gang. For å reise seg blir pasienten tvunget til å bruke myopatiske hjelpeteknikker - lene hendene på nærliggende møbler eller, i mangel av slike, bruke sin egen kropp som støtte (Gowers symptom).

Som andre arvelige myopatier er Beckers sykdom karakterisert ved symmetrisk utviklende muskelatrofier. Først av alt påvirkes musklene i låret og bekkenbeltet, deretter sprer prosessen seg til musklene i skulderbeltet og proksimale muskler i armene. Ved utbruddet av sykdommen dannes pseudohypertrofier, mest uttalt i musklene gastrocnemius, deltoid, triceps og quadriceps. Etter hvert som myodystrofien utvikler seg, forvandles de til muskelsvinn.

Det kliniske bildet av Beckers muskeldystrofi ligner på mange måter Duchennes muskeldystrofi. Forverring av muskelsvakhet over tid fører til immobilitet hos pasienten og dannelse av leddkontrakturer. Imidlertid er utviklingen av den dystrofiske prosessen i muskelvev med Beckers dystrofi mye langsommere, noe som forårsaker langsiktig motorisk aktivitet hos pasienter. I gjennomsnitt beholder pasienter evnen til å bevege seg selvstendig til de når 35–40 år. I tillegg er Beckers dystrofi ikke ledsaget av oligofreni, alvorlig krumning av ryggraden og andre skjelettdeformiteter. Dilatert eller hypertrofisk kardiomyopati og Hiss grenblokk er mulig, men kardiovaskulære lidelser er moderate. Redusert libido, gynekomasti, testikkelatrofi og impotens kan forekomme.

Diagnostikk

Beckers progressive muskeldystrofi diagnostiseres av en nevrolog basert på historie, kliniske data, tilleggsundersøkelser og genetisk testing. I den nevrologiske status er det en reduksjon i muskelstyrke og en moderat reduksjon i muskeltonus i de proksimale ekstremiteter, tap av kne-reflekser med en symmetrisk reduksjon i senereflekser i distale ben og øvre ekstremiteter, fullstendig bevaring av sensitivitet.

Blant kliniske tester er den viktigste en biokjemisk blodprøve, som avslører en multippel økning i CPK-nivåer. Elektroneurografidata lar oss utelukke skade på nervefibre; elektromyografi indikerer en primær muskelskade. Muskelbiopsi utføres kun etter negative genetiske testresultater. En morfologisk studie av det oppnådde materialet bestemmer diffus heterogenitet, dystrofiske og nekrotiske endringer i muskelfibre og spredning av bindevev. Spesiell immunfarging av prøver utføres, etterfulgt av bestemmelse av tilstedeværelsen av dystrofin i dem.

En genetisk konsultasjon med DNA-testing kan bekrefte diagnosen Becker muskeldystrofi. Påvisning av duplikasjoner eller delesjoner i Xp21-genet gjør det mulig å etablere en nøyaktig diagnose. Et negativt DNA-testresultat indikerer ikke fravær av patologi, siden punktmutasjoner kan forekomme, søket etter dette er en kompleks og dyrere prosedyre.

For å identifisere hjertepatologi er elektrokardiografi, ekkokardiografi og konsultasjon med en kardiolog foreskrevet. Hjerteundersøkelse kan oppdage intraventrikulære ledningsforstyrrelser, AV-blokkering, ventrikkeldilatasjon, hypertrofiske endringer i myokard, kardiomyopati og hjertesvikt.

Differensialdiagnose utføres med progressiv Dreyfus muskeldystrofi, Duchenne muskeldystrofi, Erb-Roth muskeldystrofi, metabolsk myopati, polymyositt og dermatomyositt, inflammatorisk myopati, spinal amyotrofi, arvelig polynevropati.

Prenatal diagnose anbefales når mor er bærer av det patogene genet. Hvis barnet er mann, er sannsynligheten for å utvikle sykdommen 50%. Chorionvillusbiopsi kan utføres ved 11-14 uker. graviditet, fostervannsprøve - etter 15. uke, prøvetaking av navlestrengsblod (cordocentese) - i en periode på mer enn 18 uker.

Behandling

På det nåværende stadiet driver flere grupper av forskere vedvarende forskning i jakten på effektive metoder for å behandle progressive muskeldystrofier. For tiden mottar pasienter hovedsakelig metabolsk og symptomatisk behandling. Ulike behandlingsregimer er utviklet for å forbedre pasientens motoriske evner og noe bremse utviklingen av sykdommen. Pasienter er foreskrevet aktoprotektorer (etyltiobenzimidazol), neostigmin, ATP, anabole steroider (metylandrostenediol) og hjertemedisiner. På spørsmålet om langtidsbehandling med glukokortikoider (prednisolon), har klinikere forskjellige meninger. Noen mener at slik behandling hemmer utviklingen av muskeldystrofi, andre avviser denne antakelsen.

Observasjoner har vist at sengeleie forverrer muskelsvakhet. Derfor anbefales pasienter å moderere fysisk aktivitet og svømming. Vedlikehold av muskelelastisitet og styrke, samt forebygging av kontrakturer, utføres gjennom massasje, fysioterapi og terapeutiske øvelser. I henhold til indikasjoner utføres kirurgisk behandling av kontrakturer. Bruken av ulike ortopediske enheter (rullatorer, rullestoler, benstøtter, eksoskjeletter) gjør det mulig å utvide pasientenes motoriske evner og deres evne til egenomsorg. I henhold til indikasjoner utføres kirurgisk behandling av kontrakturer.

Prognose og forebygging

Beckers progressive muskeldystrofi har en dårlig prognose. Selv om immobilitet hos pasienter oppstår mye senere enn med Duchenne-dystrofi, fører skade på hjertemuskelen og respirasjonsmusklene til slutt til at pasienter dør på grunn av hjerte- eller respirasjonssvikt. Gjennomtenkt omsorg, adekvat terapi, ventilasjonsstøtte for å puste og bruk av ortopediske apparater kan bare øke varigheten og forbedre pasientens livskvalitet. Forebygging består i å forhindre fødsel av et barn med en patologi gjennom genetisk veiledning av fremtidige foreldre og prenatal diagnose.

Duchenne muskeldystrofi er en alvorlig X-bundet sykdom som det fortsatt ikke finnes noen effektiv behandling for. I et av de siste nummerene Vitenskap Det er publisert tre artikler om vellykket testing av CRISPR/Cas9-teknologi i musemodeller for behandling av denne sykdommen. Kanskje denne tilnærmingen har en sjanse til å nå klinikker?

Dystrofin er lokalisert på den intracellulære overflaten av sarcolemma langs hele lengden av muskelfibre og er en del av det dystrofinassosierte glykoproteinkomplekset (DAGC). Det binder seg i den ene enden til cytoskjelett F-aktin og i den andre til β-dystroglykan, som stabiliserer fibrene under sammentrekning. Dystrofingenet er et av de lengste hos mennesker.

Figur 1. Mutasjoner i dystrofin er årsaken til Duchennes muskeldystrofi. EN - Dystrofin binder seg til aktinfilamenter (en del av cytoskjelettet) gjennom N-ABD- og ABD2-domenene) og til DAHA gjennom CR- og CT-domenene. b - Krystallstruktur av N-ABD dystrofin. Aktinbindingssoner er vist gul, er de fire godt studerte sykdomsfremkallende mutasjonene rød.

Det finnes ingen kur for Duchennes muskeldystrofi ennå, men dagens terapi er rettet mot å bremse utviklingen av sykdommen og behandle komplikasjoner. "Gullstandarden" er kortikosteroider, som ble foreslått som behandling for flere tiår siden. Imidlertid forårsaker bruken mange bivirkninger.

Det er ikke overraskende at mange genetiske og molekylære forskningsgrupper utvikler pre- og postnatale behandlinger for Duchennes muskeldystrofi. Sykdommen er hovedsakelig studert i ulike stammer av mus. I et av de siste nummerene Vitenskap publiserte tre uavhengige arbeider om metoder for behandling av Duchennes muskeldystrofi. Forskergruppene ble ledet av Eric Olson ( Erik Olson) fra University of Texas, Amy Wadgers ( Amy Wagers) fra Harvard University og Charles Gersbach ( Charles Gersbach) fra Duke University. Alle gruppene brukte en eksonhoppingsteknikk, der ett eller flere eksoner fjernes fra mRNA, for å gjenopprette muskelfunksjonen (figur 2). I dette tilfellet viser proteinet seg å være kortere, men kan fortsatt utføre sine støtte- og forankringsfunksjoner i muskelfiberen, og den "plagsomme omstendigheten" - et ekstra stoppkodon - viser seg også å være "glipp".

Figur 2. Eksonhopping i dystrofingenet ved Duchenne muskeldystrofi. EN - Hos pasienter med DMD i genet DMD det er mutasjoner som forstyrrer leserammen under proteinsyntese. For eksempel, når ekson 50 slettes, vises "utenfor rammen" mRNA, noe som fører til syntese av trunkert, ikke-funksjonelt eller ustabilt dystrofin (venstre). I en terapeutisk tilnærming "maskerer" et antisense-oligonukleotid ekson 51 slik at det "hoppes over" ved spleising og leserammen gjenopprettes. Resultatet er et kortere, men delvis funksjonelt dystrofin (til høyre). I nye arbeider blir "ekstra" eksoner ganske enkelt kuttet ut fra genomet ved hjelp av CRISPR/Cas9. b - Multiexon-hopping i DMD-terapi. Hvis ekson 45–55 hoppes over, hvorav mutasjoner forekommer hos omtrent 63 % av pasientene, vil det resulterende korte dystrofinet føre til transformasjon av standard DMD-fenotypen til en asymptomatisk eller mildere DMD-fenotype.

Ekson-delesjonsstrategien har til og med fordeler fremfor å gjenskape hele genets lengde: det er lettere å designe enn å rekonstruere hver pasients individuelle slettinger.

For å kutte ut "ekstra" nukleotidsekvenser, brukte forskerne genomredigeringsteknologien CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) / Cas9 (CRISPR-assosiert protein 9), som forresten bare ble brukt i eksperimenter på embryoer fra et London-institutt.

Du kan lese mer om denne teknikken, lånt fra bakterier, i artiklene: " CRISPR-systemer: immunisering av prokaryoter», « Mutagen kjedereaksjon: genomredigering på grensen til science fiction"Og" Burde vi ikke prøve å endre genomet?» .

Konkurrerende laboratorier: hvem vil være den første til å oversette teknologi til terapi for mennesker?

Forskere fra tre laboratorier har med suksess brukt exon-hopping-teknologi in vivo på et standardobjekt - mus - og viste at metoden deres hjelper til med å gjenopprette leserammen og delvis gjenopprette syntesen av dystrofin. Siden selv det lave nivået (3–15% av det normale) gir terapeutiske fordeler, kan resultatene av arbeidet kalles vellykket.

Dette er ikke første gang Eric Olsons gruppe bruker CRISPR/Cas9-metoden i sitt arbeid med Duchennes muskeldystrofi. I 2014 korrigerte forskere en mutasjon i musens spirelinje og forhindret sykdommen i å utvikle seg. Men siden prenatal genomredigering på menneskelige embryoer (ennå?) er forbudt, måtte forskerne komme opp med en måte å anvende teknologien postnatalt.

Deres siste arbeid brukte adeno-assosiert virus-9 (AAV9) for å levere komponentene som trengs for redigering til vev. Forskerne testet flere metoder for å administrere AAV9 på forskjellige dager etter at valpene ble født. I alle tilfeller ble dystrofin-genekspresjonen gjenopprettet i hjerte- og skjelettmuskulatur, men i varierende grad. Dessuten økte proteinproduksjonen fra 3 til 12 uker etter injeksjon, og skjelettmuskelfunksjonen ble forbedret 4 uker etter injeksjon. "Utfordringen nå for Wellstone-forskerne er å oversette funnene fra musemodellen til pasienter med muskeldystrofi.", sier Pradeep Mammen, meddirektør for Wellstone Center.

Amy Wagers' gruppe gjennomførte et stort sett lignende eksperiment. Etter mange forberedende stadier av arbeidet med genomredigering og eksonhopping i celler og dyr, ble eksperimentet deres også kronet med suksess: programmerbare CRISPR-komplekser innen adeno-assosiert virus (AAV) ble levert gjennom lokal og systemisk administrering til differensierte skjelettfibre, kardiomyocytter og satellittmuskelceller nyfødte og voksne mus. Hvis redigering kun er rettet mot muskelfibre, kan effekten blekne over tid. Imidlertid, som Wagers bemerker, kan genredigering i satellittceller gi mye mer varige resultater. Det kan føre til at det dannes en pool av regenerative celler som bærer det redigerte dystrofingenet, og som et resultat av normal muskelreparasjon vil det redigerte genet også havne i muskelfibrene.

Til slutt, som alle allerede har gjettet, oppdaget forskere ledet av Charles Gersbach også den terapeutiske effekten av å bruke AAV-CRISPR/Cas9 i en musemodell. Intraperitoneal injeksjon av den virale vektoren i nyfødte mus resulterte i gjenoppretting av dystrofinsyntese i magemusklene (magemusklene), mellomgulvet og hjertet syv uker etter injeksjonen. Som forfatterne bemerker, er terapi av hjerte- og lungemusklene ekstremt viktig, siden det er deres svikt som ofte fører til døden til pasienter med Duchennes sykdom. Intravenøs administrering av AAV-vektorer til seks uker gamle mus førte også til en betydelig gjenoppretting av dystrofinproduksjonen i hjertemuskelen. "Det er fortsatt mye arbeid som gjenstår for å oversette [teknologien] til en terapi for mennesker og bekrefte sikkerheten., sier Gersbach. - Men resultatene av våre første eksperimenter er allerede veldig oppmuntrende.". Teamet har til hensikt å optimalisere leveringssystemet og evaluere effektiviteten og sikkerheten til strategien i større dyr (Figur 3). Hvilket av de tre laboratoriene vil innhente de andre og være de første til å utføre tester på mennesker?

Terapi for Duchenne muskeldystrofi: gamle og nye tilnærminger

Andre studier viser det gjenoppretting av normale nivåer av nitrogenoksid (NO) syntese, som reduseres hos pasienter på grunn av nedsatt NO-syntase (nNOS) aktivitet, reduserer betennelse, øker aktiviteten til iboende stamceller og rekonstruerer morfologien og funksjonen til skjelettmuskulaturen.

Legemidlet Givinostat er allerede i fase II kliniske studier - histon deacetylase hemmer, som bremser sykdomsprogresjonen i en musemodell.

Dette massive eksperimentelle angrepet på Duchennes muskeldystrofi gir oss håp. Vil CRISPR/Cas9-teknologi lede an i utviklingen av terapier som kan tas i bruk av klinikere? Kanskje publisering av lignende arbeider om andre sykdommer ikke er langt unna, hvor det er nødvendig å kvitte seg med mutasjoner i et enkelt gen? Det får vi vite i de kommende utgavene Vitenskap(samt andre æresblader).

Litteratur

van Putten M., Hulsker M., Nadarajah V.D., van Heiningen S.H., van Huizen E., van Iterson M. et al. (2012). Effektene av lave nivåer av dystrofin på musemuskelfunksjon og patologi. PLoS One. 7 , e31937;
Russo F.B., Cugola F.R., Fernandes I.R., Pignatari G.C., Beltrão-Braga P.C. (2015). Induserte pluripotente stamceller for modellering av nevrologiske lidelser. World J. Transplant. 5 , 209–221;
Falzarano M. S., Scotton C., Passarelli C., Ferlini A. (2015). Duchenne muskeldystrofi: fra diagnose til terapi. Molekyler. 20 , 18168–18184;
Bushby K., Finkel R., Birnkrant D.J., Case L.E., Clemens P.R., Cripe L. et al. (2010).

"Jeg vil ikke være i stand til å overleve dette ..." er den første tanken som kommer til hodet til en mor som lærer detaljene om barnets sykdom. Før diagnose vet de fleste ikke engang hva slags sykdom det er - Duchenne myopati (også kjent som dystrofi og Duchenne muskeldystrofi). Og det er ikke overraskende, fordi hyppigheten av forekomsten er ganske lav: bare 1 tilfelle av 3500 fødsler av gutter. Denne genetiske sykdommen er ekstremt sjelden hos jenter. Men hva bryr du deg om en sjelden sykdom når det vises en oppføring på babyens journal som du ønsker å slette sporløst?

Ikke kast bort tiden

Den søte klossetheten som følger med et barn opp til tre år, blir til muskelsvakhet med fem år. I en alder av 10-12 slutter barnet å gå, og i en alder av 15 mister det delvis eller helt evnen til å bevege seg selvstendig. Bare 20 år av livet er så kort at det er umulig å tro.

Leger slipper med generelle fraser, og foreldre må lete etter informasjon på egenhånd. Leger som står overfor en slik diagnose for første gang aner ofte ikke hva de skal gjøre.

Duchenne myopati er en sykdom som er preget av en mutasjon i genet som er ansvarlig for syntesen av proteinet dystrofin i muskelfibre, noe som fører til forstyrrelse av strukturen deres. Mutasjonsbærere er kvinner som ikke selv lider av Duchenne-myopati, men med 50 % sannsynlighet for å overføre det til sine etterkommere. I dette tilfellet utvikler gutter muskeldystrofi, og jenter blir på sin side bærere av mutasjonen. I noen tilfeller er sykdommen ikke et resultat av arv, men oppstår spontant.

Russland har en gigantisk fiasko på dette området av vitenskapelig forskning. Det er svært få spesialister i nevromuskulære patologier, og det er vanskelig å komme til dem. Tenk deg hvor mye ett år betyr for en progressiv sykdom! Dette er nøyaktig hvor lenge den gjennomsnittlige køen ved en føderal medisinsk institusjon varer.

Vanligvis, på grunn av vansker med å gå, henvender foreldre seg først til ortopeder, som kanskje rett og slett ikke vet om denne sykdommen. Som praksisen til russiske klinikker viser, gjør selv nevrologer feil i diagnosen i mange tilfeller. Dessuten er myopati hos 30 % av guttene ledsaget av mental retardasjon.

Ut fra hyppigheten av sykdommen å dømme, skal det være rundt 4000 barn i Russland med Duchenne-dystrofi. Registrert ved Moscow Children's Neuromuscular Center - 10 ganger mindre. Hvor er alle de andre pasientene?

Det er her hjemmemedisinens største problem ligger. Nevrologen, som endelig har stilt den riktige diagnosen, overbeviser eller ubevisst foreldrene om at Duchenne-myopati ikke kan behandles, utvikler seg raskt og fører alltid til døden. Som et resultat gir foreldre rett og slett opp, går ikke hvor som helst og henvender seg ikke til noen, og prøver ganske enkelt å overleve under de gitte forholdene.

Er det sant at situasjonen er så håpløs? Er det virkelig ikke noe håp om at barnet virkelig skal få hjelp? Er en uhelbredelig sykdom en grunn til å forlate søket etter den mest effektive behandlingen?

Å studere og jobbe med Duchenne-dystrofi er ekte

La oss være ærlige. Foreløpig bør du ikke forvente et mirakel med øyeblikkelig helbredelse, uansett hvem som lover deg noe. Imidlertid er det nå mulig å forlenge et barns liv og forbedre kvaliteten betydelig! Det er en god sjanse for at i årene du gir ham, vil forskere endelig finne en måte å stoppe eller reversere utviklingen av sykdommen.

Comprehensive Neuromuscular Center ved Cincinnati Children's Hospital beviser dette hver dag:

Her utføres regelmessig kliniske utprøvinger av nye medisiner og metoder, som har oppnådd utmerkede resultater i behandlingen av Duchenne muskelmyopati.

For tiden overvåker senteret rundt 600 barn med denne sykdommen. Folk kommer hit fra hele verden for å motta moderne behandling og emosjonell støtte. Det medisinske teamet yter langtidspleie til sine pasienter og deres familier.

Observasjoner av pasienter i alderen 13-16 år, som utførte alle ordrene fra senterets leger, bekrefter: I denne alderen kan 40% av dem reise seg fra gulvet uavhengig, 50% kan gå 10 meter uten hjelp. Mens uten behandling blir det helt umulig å gå i en alder av 12-13 år.

Alle spesialister er samlet i én institusjon. Samarbeidet til nevrologer, kardiologer, lungeleger, endokrinologer, genetikere, fysioterapeuter og ernæringsfysiologer fører til at gjennomsnittlig levealder for personer med Duchenne-myopati har økt med 10 år.

Takket være omfattende behandling og konstant overvåking, i stedet for 20 år, kan pasienter leve 30 år eller mer. Følgelig bevares grunnleggende motoriske funksjoner også mye lenger.

Dette betyr at barn med hell kan få en yrkesutdanning og til og med jobbe. Det finnes allerede slike eksempler blant senterets pasienter!

Effektive behandlinger for Duchenne myopati fra Comprehensive Neuromuscular Center

Senter for helhetlig behandling av nevromuskulære lidelser opererer etter et gjennomtenkt opplegg som gjør behandlingen mest mulig behagelig for pasienten og hans rettslige representanter (foreldre eller foresatte).

Fordeler med Duchenne muskeldystrofibehandling ved Comprehensive Neuromuscular Center:

Spesialisering i nevromuskulære lidelser. Pasienter med Duchenne og Becker myopatier, spinal muskelatrofi (SMA), medfødt myasthenisk syndrom, arvelig Friedreichs ataksi og andre patologier i nerve- og muskelsystemet kommer til senteret.
Pasienter ved senteret er de første som får maksimal tilgang til nye vitenskapelige oppdagelser og prestasjoner, til de nyeste teknikkene og legemidlene. De deltar også i kliniske studier.
Basert på resultatene av undersøkelsen utarbeider den behandlende legen en individuell plan avhengig av den nåværende tilstanden til barnet og samtidige sykdommer. Selv livsstilen til familien som helhet er tatt i betraktning – alt for å gi best mulig omsorg.
Bivirkningsbehandling. Barnets tilstand overvåkes kontinuerlig for å umiddelbart justere mengden og typen medisiner som tas.
Omfattende poliklinisk og døgnbehandling som gir seg utslag i løpende omsorg. 100 % pasientbehandling gjennom hele livet, inkludert konsultasjon om livskvalitetsspørsmål, utdanning og tilpasning til samfunnet.

Behandling av Duchenne muskeldystrofi vil være mye mer effektiv hvis et gunstig psykologisk miljø opprettholdes i familien. Derfor, avslutningsvis, har vi utarbeidet noen tips som vil hjelpe deg å forbli rolig og selvsikker, og barnet ditt blir lykkeligere.

Ikke skjul diagnosen for barnet ditt; fortell ham sannferdig og tydelig om sykdommen.
Hjelp barnet ditt til å forstå at det kan og bør være en aktiv deltaker i behandlingsprosessen. Ved å spise riktig og gjøre de anbefalte fysiske øvelsene har pasienten selv en positiv effekt på sykdomsforløpet.
Husk at barnet ditt er en person med mange aspekter. Og Duchenne myopati er bare en av dem, og ikke den viktigste.
Vær oppmerksom på hva annet barnet kan gjøre. Ikke fokuser på tapte ferdigheter.
Løs kun relevante problemer. Ikke tenk på hvordan barnet ditt vil føle seg om en måned eller et år.
Oppdra barnet ditt på samme måte som du ville gjort et sunt barn. Prøv å unngå overdreven vergemål, gi ham rett til å være uavhengig i de områdene som er tilgjengelige for ham.
Spør dine kjære, venner, leger om hjelp når du trenger det.
Hvis mulig, gå på kino sammen, dra på ferie, ha det gøy - gi deg selv og barnet ditt gledelige øyeblikk fylt med positive følelser.
Trenger du detaljerte råd om nevromuskulære lidelser? Send inn en forespørsel direkte fra nettstedet og finn ut hvordan du får kontakt med ekspertene ved Comprehensive Neuromuscular Disorders Center ved Cincinnati Children's Hospital.