Institutt for klinisk farmakologi, Volgograd Medical Academy
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) representerer en stor og mangfoldig gruppe legemidler i kjemisk struktur som er mye brukt i klinisk praksis. Historisk sett er dette den eldste gruppen av antiinflammatoriske (antiflogistiske) legemidler. Studien begynte i første halvdel av forrige århundre. I 1827 ble glykosidsalicinet isolert fra barken av pil, hvis antipyretiske effekt hadde vært kjent lenge. I 1838 ble det oppnådd salisylsyre fra den, og i 1860 ble den fullstendige syntesen av denne syren og dens natriumsalt utført. I 1869 ble acetylsalisylsyre syntetisert. For tiden er det et stort arsenal av NSAIDs (mer enn 25 navn), og i praktisk medisin brukes det til å behandle mer enn 1000 legemidler som er laget på grunnlag av dem. Den store "populariteten" til NSAIDs forklares med det faktum at de har antiinflammatoriske, smertestillende og antipyretiske effekter og gir lindring for pasienter med de tilsvarende symptomene (betennelse, smerte, feber), som er notert i mange sykdommer. Et trekk ved moderne NSAID er en rekke doseringsformer, inkludert de for lokal bruk i form av salver, geler, sprayer, samt suppositorier og preparater for parenteral administrering. De fleste legemidler i NSAID-gruppen tilhører, ifølge moderne terminologi, "sure" antiinflammatoriske legemidler, så navngitt fordi de er derivater av organiske syrer og selv er svake syrer med pH = 4,0. Noen forfattere legger stor vekt på denne pH -verdien, og tror at dette bidrar til akkumulering av disse forbindelsene i betennelsesfokuset.
I løpet av de siste 30 årene har antallet NSAIDs økt betydelig, og nå inkluderer denne gruppen et stort antall legemidler som er forskjellige i kjemisk struktur, virkningstrekk og anvendelse (tabell 1).
Tabell 1.
NPVS -klassifisering (etter kjemisk struktur og aktivitet).
Jeg gruppe - NSAIDs med uttalt antiinflammatorisk aktivitet .
|
Salisylater |
a) acetylert: Acetylsalisylsyre (ASA) - (aspirin); Lysinmonoacetylsalisylat (aspizol, laspal); b) ikke-acetylert: Natriumsalicylat; Kolinesalisylat (sahol); Salisylamid; Dolobid (diflunisal); Disalcid; Trilisat. |
|
Pyrazolidiner |
Azapropazon (Reimox); Clofeson; Fenylbutazon (butadion); Oksyfenylbutazon. |
|
Indoleddiksyre -derivater |
Indometacin (Metindol); Sulindak (clinoril); Etodalak (lodin); |
|
Fenyleddiksyre -derivater |
Diklofenaknatrium (ortofen, voltaren); Diklofenak kalium (voltaren - rask); Fentiazak (donorest); Lonazalak kalsium (Irriten). |
|
Oksykamer |
Piroxicam (roxicam); Tenoxicam (tenoctin); Meloksikam (Movalis); Lornoksikam (xefocam). |
|
Alkanoner |
Nabumeton (Relifex). |
|
Propionsyrederivater |
Ibuprofen (Brufen, Nurofen, Solpaflex); Naproxen (naprosin); Naproxen natriumsalt (apranax); Ketoprofen (Knavon, Profenide, Oruvel); Flurbiprofen (flugalin); Fenoprofen (fenopron); Fenbufen (lederlen); Tiaprofensyre (Surgam). |
Til sitat: E.L. Nasonov Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler // BC. 1999. Nr. 8. S. 9
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er en klasse med farmakologiske midler hvis terapeutiske aktivitet er forbundet med å forhindre utvikling eller redusere intensiteten av betennelse. For tiden er det mer enn 50 doseringsformer som er forskjellige i kjemisk struktur, klassifisert som NSAIDs, som igjen er delt inn i flere hovedundergrupper (tabell 1).
H
Steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er en klasse med farmakologiske midler hvis terapeutiske aktivitet er forbundet med å forhindre utvikling eller redusere intensiteten av betennelse. For tiden er det mer enn 50 doseringsformer som er forskjellige i kjemisk struktur, klassifisert som NSAID, som igjen er delt inn i flere hovedundergrupper ( ).
Tabell 1. Klassifisering av NSAIDs
|
I. Syrerivater |
||
|
1. Arylkarboksylsyrer |
||
| Salisylsyre: ... aspirin ... diflunisal ... trisalisylat ... benorylat ... natriumsalisylat |
Anthranilic acid (fenamater) ... flufenaminsyre ... mefenaminsyre ... meklofenaminsyre |
|
|
2. Arylalkansyrer |
||
| Aryleddiksyre ... diklofenak ... fenclofenac ... alklofenak .fentiazac Heteroaryleddiksyre Indol / indene eddiksyre |
Arylpropionsyre ... ibuprofen ... flurbiprofen ... ketoprofen ... naproxen ... oksaprozin ... fenoprofen ... fenbufen ... suprofen ... indoprofen ... tiaprofensyre ... benoksaprofen ... pirprofen |
|
|
3. Enolsyre |
||
| Pyrazolidinediones ... fenylbutazon ... oksyfenylbutazon ... azapropazon ... feprazone |
Oksykamer ... piroksikam ... isoksikam ... sudoxicam ... meloksikam |
|
|
II. Ikke-sure derivater |
||
| ... proquazone ... tiaramid ... buffé ... epirazol ... nabumeton |
... fluorproquazone ... flufizon ... tinoridin ... kolkisin |
|
|
III. Kombinert medisin |
||
| ... artrotec (diklofenak + misoprostol) | ||
NSAID er blant de mest brukte legemidlene i klinisk praksis. De er foreskrevet av omtrent 20% av innlagte pasienter som lider av forskjellige sykdommer i indre organer.
Virkningsmekanismen
Med unntak av nabumeton (et pro-medikament i basisform), er NSAIDs organiske syrer med en relativt lav pH. På grunn av dette binder de aktivt til plasmaproteiner og akkumuleres i betennelsesfokus, der, i motsetning til ikke-betent vev, observeres en økning i vaskulær permeabilitet og en relativt lav pH. NSAID er like i farmakologiske egenskaper, biologisk aktivitet og virkningsmekanismer.
I 1971 oppdaget J. Vane først at acetylsalisylsyre og indometacin i lave konsentrasjoner utøver sine antiinflammatoriske smertestillende og febernedsettende effekter pga. undertrykker aktiviteten til enzymet COX deltar i biosyntesen til PG. Siden den gang har synspunktet som de antiinflammatoriske og andre effektene av NSAIDs hovedsakelig er forbundet med undertrykkelse av GHG -syntese er generelt akseptert. Faktisk, nesten alle syntetiserte NSAIDs in vitro blokkerer COX som en del av PG-endoperoksydsyntetasekomplekset, i mindre grad uten å påvirke aktiviteten til andre enzymer som er involvert i metabolismen av arakidonsyre (fosfolipase A 2 lipoksygenase, isomerase). Det antas også at undertrykkelse av PG-syntese i sin tur kan føre til en rekke sekundære farmakologiske effekter påvist hos pasienter behandlet med NSAID, inkludert de som er forbundet med endringer i funksjonen til nøytrofile, T- og B-lymfocytter, LT-syntese, etc. aktiviteten til NSAIDs forklarer noen av deres vaskulære effekter (en reduksjon i intensiteten av PG-indusert ødem og erytem), den smertestillende effekten og årsakene til utviklingen av de viktigste bivirkningene (magesår, nedsatt blodplatefunksjon, bronkospasme) , hypertensjon, glomerulær filtreringsforstyrrelse).
Mulige bruksområder for den farmakologiske aktiviteten til NVP
.GHG -syntese
.LT -syntese
.Superoksid Radiakl -formasjon
.Frigivelse av lysosomale enzymer
.Aktivering av cellemembraner:
-enzymer
-NAPDH oksidasjon
-fosfolipase
-transmembrantransport av anioner
-fangst av forgjengerne til GHG
.Aggregering og vedheft av nøytrofiler
.Funksjon av lymfocytter
.RF -syntese
.Cytokinesyntese
. Brusk metabolisme
Imidlertid har ideer om bruksområder for NSAIDs i reguleringen av PG -syntese de siste årene utvidet og forbedret betydelig. Tidligere ble det antatt at COX er det eneste enzymet, hvis hemming reduserer syntesen av PG som er involvert i utviklingen av betennelse, og "normale" PG, som regulerer funksjonen til magen, nyrene og andre organer. Men nylig har to COX-isoformer (COX-1 og COX-2) blitt oppdaget som spiller forskjellige roller i reguleringen av PG-syntese. Som allerede nevnt, er det COX-2 som regulerer syntesen av PG indusert av forskjellige proinflammatoriske stimuli, mens aktiviteten til COX-1 bestemmer produksjonen av PG som er involvert i normale fysiologiske cellulære reaksjoner som ikke er forbundet med utvikling av betennelse. Foreløpige resultater, som bare er oppnådd i in vitro-eksperimenter, viste at noen NSAIDs hemmer COX-1 og COX-2 like, mens andre undertrykte COX-1 10-30 ganger mer enn COX-2.
Disse resultatene, selv om de er foreløpige, er svært viktige, siden de tillater å forklare egenskapene til den farmakologiske aktiviteten til NSAIDs og årsakene til utviklingen av noen av bivirkningene som er mest iboende i sterke COX -hemmere. Det er faktisk velkjent at PGE 2 og PGI 2 har en beskyttende effekt på mageslimhinnen, som er forbundet med deres evne til å redusere magesekresjon av saltsyre og øke syntesen av cytobeskyttende stoffer. Det antas at gastrointestinale komplikasjoner av NSAID er assosiert med undertrykkelse av COX-1. Et annet cyklooksygenaseprodukt er tromboxan A.
2
, inhibering av syntesen som NSAID forstyrrer blodplateaggregering og fremmer blødning. I tillegg spiller PG en viktig rolle i reguleringen av glomerulær filtrering, reninsekresjon og vedlikehold av vann og elektrolyttbalanse. Åpenbart kan hemming av PG føre til en rekke nyrefunksjoner, spesielt hos pasienter med samtidig nyrepatologi. Det antas at det er HAs evne til selektivt å hemme COX-2 som forårsaker en signifikant lavere forekomst av magesår under behandling med disse legemidlene i sammenligning med NSAID, ingen effekt på blodpropp og nyrefunksjon. Til slutt kan undertrykkelse av cyklooksygenase -aktivitet potensielt lette bytte av metabolisme av arakidon syrer på lipoksygenaseveien, forårsaker overproduksjon av LT. Dette forklarer utviklingen hos noen pasienter som får NSAIDs, bronkospasme og andre reaksjoner med umiddelbar overfølsomhet. Det antas at overproduksjon av LTV4 i magen kan være en av årsakene til utviklingen av den vaskulære inflammatoriske komponenten i ulcerative lesjoner i mage -tarmkanalen. LTV4 er kjent for å indusere aktivering og hypersekresjon av leukocyttadhesjonsmolekylet CD11b / CD18. Samtidig er antistoffer mot CD11b / CD18 i stand til å forhindre utvikling av NSAID-indusert magesår. Fra disse posisjonene kan vi godt forklare den kraftige forebyggende effekten av syntetiske PG fra E1-serien i NSAID-induserte gastropatier. Det er kjent at PGE1 har evnen til å undertrykke aktiveringen av nøytrofiler, forhindre vedheft av nøytrofile til EC, stimulert av NSAID, og hemme syntesen av LTV4 av nøytrofile.
Generelt skaper alle disse resultatene et teoretisk grunnlag for målrettet utvikling av nye kjemiske forbindelser som selektivt kan hemme COX-2, noe som vil tillate oss å nærme oss etableringen av legemidler med høyere antiinflammatorisk aktivitet og lav toksisitet.
Tabell 2. Anbefalte doser NSAID for revmatiske sykdommer
|
Et stoff |
Doseområde (mg / dag) |
Frekvens for opptak i løpet av dagen |
| Acetylsalisylsyre: | ||
| aspirin |
1000 - 6000 |
2 - 4 |
| kolin magnesiumsalisylat |
1500 - 4000 |
2 - 4 |
| salsalat |
1500 - 5000 |
2 - 4 |
| diflunisal |
500 - 1500 |
|
| natrium meklofenamat |
200 - 400 |
|
| Arylalkansyre: | ||
| ibuprofen |
1200 - 3200 |
3 - 6 |
| fenoprofen |
1200 - 3200 |
3 - 4 |
| ketoprofen |
100 - 400 |
3 - 4 |
| diklofenak |
75 - 150 |
2 - 3 |
| flurbiprofen |
100 - 300 |
2 - 3 |
| naproxen |
250 - 1500 |
|
| Indol / indenoeddiksyre: | ||
| indometacin |
50 - 200 |
2 - 4 |
| sulindak |
300 - 400 |
|
| etodolac |
600 - 120 |
3 - 4 |
| Heteroaryleddiksyre: | ||
| tolmetin |
800 - 1600 |
4 - 6 |
| ketorolak |
15 - 150 |
|
| Enolsyre: | ||
| fenylbutazon |
200 - 800 |
1 - 4 |
| piroksikam |
20 - 40 |
|
| Naftylalkanoner: | ||
| nabumeton |
1000 - 2000 |
1 - 2 |
| Oxazol propionsyre: | ||
| oksaprozin |
600 - 1200 |
|
En av de første NSAIDene med høyere selektivitet for COX-2 er nimesulid (mesulid). Nesten alle nye selektive COX-2-hemmere som for tiden utvikles (NS-398, CGP-28238 eller flusulide, FK-3311, L-745337, MK-966 og T-614) er kjemiske analoger av nimesulid. Nimesulide har omtrent 1,3-2,512 ganger høyere aktivitet mot COX-2 enn COX-1. Dette stoffet har evnen til å hemme aktiviteten til COX-2 på en tidsavhengig måte med dannelsen av et sekundært sakte dissosierende stabilt ("sekundært") enzymhemmerkompleks, mens det mot COX-1 viser aktiviteten til et konkurransedyktig reversibel hemmer av COX. Til syvende og sist er denne unike egenskapen til nimesulid en viktig faktor som bestemmer den høyere selektiviteten til stoffet for COX-2 enn COX-1.
Den optimale dosen av legemidlet hos pasienter med slitasjegikt, samt skade på bløtvev er 100 mg 2 ganger daglig, like effektivt som piroksikam (20 mg / dag), naproxen (500-10 00 mg / dag), diklofenak (150 mg / dag), etodolak (600 mg / dag).
Forekomsten av bivirkninger av nimesulid er 8,87%, mens det når pasienter som får andre NSAIDs, når 16,7%.
Så når vi analyserte 22.939 pasienter med artrose behandlet med nimesulid i en dose på 100-400 mg / dag i 5-21 dager (i gjennomsnitt 12 dager), ble den totale frekvensen av bivirkninger, hovedsakelig fra mage-tarmkanalen, observert bare i 8,2 % av tilfellene. Samtidig var utviklingen av bivirkninger grunnlaget for å avbryte behandlingen hos bare 0,2%, og det var ingen alvorlige anafylaktiske reaksjoner eller komplikasjoner fra mage -tarmkanalen (sår, blødninger). Det er bemerkelsesverdig at forekomsten av bivirkninger hos pasienter over 60 år ikke var forskjellig fra den i den generelle pasientpopulasjonen. Ved analyse av resultatene fra 151 kliniske studier av nimesulid var forekomsten av bivirkninger 7,1% og skilte seg ikke fra den i placebogruppen. Legemidlet forårsaker sjelden en økning i bronkospasme hos pasienter som får antiasmatiske legemidler. Generelt tolereres nimesulid veldig godt av pasienter med bronkial astma og overfølsomhet overfor aspirin eller andre NSAIDs.
Tabell 3. Gjennomsnittlig halveringstid for ulike NSAIDs
|
Et stoff |
Halveringstid, h |
| Kortlevd: | |
| aspirin |
0,25 (0,03) |
| diklofenak |
1,1 (0,2) |
| etodolac |
3,0; 6,5 (0,3)* |
| fenoprofen |
2,5 (0,5) |
| flufenaminsyre |
1,4; 9,0 |
| flurbiprofen |
3,8 (1,2) |
| ibuprofen |
2,1 (0,3) |
| indometacin |
4,6 (0,7) |
| ketoprofen |
1,8 (0,4) |
| pirprofen |
3,8; 6,8 |
| tiaprofensyre |
3,0 (0,2) |
| tolmetin |
1,0 (0,3); 5,8 (1,5)* |
| Lang levetid: | |
| Azapropazon |
15 (4) |
| Diflunisal |
13 (2) |
| Fenbufen |
11,0 |
| Nabumeton |
26 (5) |
| Naproxen |
14 (2) |
| Oxaprozin |
58 (10) |
| Fenylbutazon |
68 (25) |
| Piroxicam |
57 (22) |
| Sulindak |
14 (8) |
| Tenoxicam |
60 (11) |
| Salisylater |
2 - 15** |
| Merk. Standardavviket er angitt i parentes; en stjerne - tofase eliminering; to stjerner - eliminering er doseavhengig. | |
De siste årene har det blitt åpenbart at prostaglandinhypotesen tilfredsstillende passer til de terapeutiske effektene av bare lave doser NSAID, men det kan ikke fullt ut forklare virkningsmekanismene for høye doser medisiner. Det viste seg at den antiinflammatoriske og smertestillende aktiviteten til NSAID ofte ikke korrelerer med deres evne til å undertrykke syntesen av PG. For eksempel er den "antiinflammatoriske" dosen aspirin betydelig høyere enn den som kreves for å undertrykke GHG-syntese, og salisylsyre natrium og andre ikke-acetylerte salisylater, som svært svakt undertrykker COX-aktivitet, er ikke dårligere i antiinflammatorisk aktivitet enn NSAIDs , som er potente hemmere av GHG -syntese (Multicencer salicilateaspirin sammenligningsstudiegruppe, 1989). Det antas at det er disse egenskapene som bestemmer den lavere toksisiteten til ikke-acetylerte salisylater i forhold til mage-tarmkanalen, fravær av effekt på blodplater og god toleranse for disse legemidlene, selv hos pasienter med overfølsomhet overfor aspirin. Noen toksiske reaksjoner, som hepatitt, nevrologiske lidelser (tinnitus, depresjon, hjernehinnebetennelse, desorientering), interstitiell nefritt, er sannsynligvis heller ikke forbundet med de PG-avhengige virkningsmekanismene til NSAIDs.
Effektene av NSAIDs, som ikke antas å være direkte relatert til deres antiprostaglandinaktivitet, inkluderer følgende:
1) undertrykkelse av syntesen av prostateoglykan av celler i leddbrusk;
2) undertrykkelse av perifer betennelse på grunn av sentrale mekanismer;
3) forbedring av T-celleproliferasjon og syntese av IL-2 med lymfocytter;
4) undertrykkelse av nøytrofilaktivering;
5) svekkelse av klebeegenskapene til nøytrofile medierte av CD11b / CD 18.
Spesielt har det blitt vist at acetylsalisylsyre og salisylsyre natrium (men ikke indometacin) undertrykker utviklingen av inflammatorisk ødem i ekstremiteter når legemidler injiseres i hjernens laterale ventrikkel. Dette er ikke forbundet med systemiske antiprostaglandin-effekter, siden lignende doser av salicylater og indometacin i blodet ikke hadde en antiinflammatorisk effekt. Disse dataene tyder på at salisylater kan undertrykke neurogene (sentrale) mekanismer for utvikling av perifer betennelse... I følge K.K. Wu et al. (1991) undertrykker salisylater IL-1-indusert COX-genuttrykk i EC-kultur. I tillegg har noen NSAIDs under visse eksperimentelle forhold muligheten til å forbedre den proliferative aktiviteten til T-lymfocytter og syntesen av IL-2, som kombineres med en økning i intracellulært kalsium, og også undertrykke kjemotaksi og aggregering av nøytrofiler, dannelsen av hypoklorsyre og superoksidradikaler av leukocytter, undertrykker aktiviteten fosfolipase C og syntesen av IL-1 med monocytter. Samtidig forbedrer den stabile analogen av PGE1 misoprostol den hemmende effekten av NSAIDs på aktivering av nøytrofile.
De molekylære mekanismene bak disse farmakologiske effektene av NSAID er ikke fullt ut forstått. Det antas at det er anionisk lipofile molekyler, kan NSAIDs trenge gjennom fosfolipidbilaget og endre viskositeten til biomembraner. Dette fører igjen til forstyrrelse av normale interaksjoner mellom membranproteiner og fosfolipider og forhindrer cellulær aktivering av leukocytter i de tidlige stadiene av betennelse. Denne effekten kan realiseres pga avbrudd i overføringen av aktiveringssignaler på nivået av guanosintrifosfatbindende protein(G-protein). Det er kjent at G-proteinet spiller en viktig rolle i reguleringen av prosessen med aktivering av leukocytter under påvirkning av anafylotoksin (C5a) og kjemotaktisk peptid formyl-metionin-leucin-fenylalanin (FMLF). Bindingen av disse ligandene til spesifikke membranreseptorer av leukocytter fører til en endring i deres konformasjon. Konformasjonell omorganisering overføres over membranen til G-proteinet, som et resultat av hvilket den får evnen til å binde intracellulært guanosintrifosfat. Dette fører til slike endringer i G-proteinets konformasjon som induserer aktivering av fosfolipase A 2 og C og generering av sekundære budbringere (diacylglyserol, arakidonsyre, inositol trifosfat) nødvendig for implementering av den funksjonelle aktiviteten til leukocytter. Eksperimentelle studier har vist at NSAID er i stand til å blokkere bindingen av guanosintrifosfat til G-proteinet, noe som fører til kansellering av de kjemotaktiske effektene av C5a og FMLF og undertrykkelse av cellulær aktivering. I sin tur øker arakidonsyre, frigjort fra membranfosfolipider under cellulær aktivering, bindingen av guanosintrifosfat til G-proteinet, det vil si at den gir en effekt motsatt den av NSAIDs.
Med tanke på dataene som presenteres ovenfor, kan det antas at den antiinflammatoriske effekten av NSAID er formidlet av to uavhengige mekanismer: lave konsentrasjoner av NSAID, interaksjon med arachidonat - COX -komplekset, forhindre dannelse av stabilt PG, og i høye (antiinflammatoriske) konsentrasjoner-blokkere assosiasjonen av arakidonat med G-proteinet og dermed undertrykke mobilaktivering.
Nylig oppdaget E. Kopp og S. Ghosh (1994) en ny molekylær virkningsmekanisme for NSAID, kanskje den viktigste i implementeringen av disse antiinflammatoriske og immunmodulerende aktivitetene. Det viste seg at salisylsyre og aspirin i terapeutiske konsentrasjoner undertrykke aktivering av transkripsjonsfaktor(NF-kB) i T-lymfocytter. Det er kjent at NF-kB er en induserbar transkripsjonsfaktor som er tilstede i cytoplasma av eukaryote celler, som aktiveres under påvirkning av forskjellige proinflammatoriske stimuli (bakteriell lipopolysakkarid, IL-1, TNF, etc.). Disse aktiveringssignalene fører til translokasjon av NF-kB fra cytoplasma til kjernen, hvor NF-kB binder seg til DNA og regulerer transkripsjonen av flere gener, hvorav de fleste koder for syntesen av molekyler som er involvert i utviklingen av betennelse og immunrespons ; cytokiner (IL-1, IL-6, IL-8, IF-b, TNF-a) og celleadhesjonsmolekyler (intercellulære adhesjonsmolekyler 1 (ICAM-1), endotel-leukocyttadhesjonsmolekyl-1, vaskulær adhesjonsmolekyl-1 ( VCAM-1) Det er bemerkelsesverdig at HA og CsA har lignende virkningsmekanismer, som lar oss revurdere de terapeutiske mulighetene for bruk av NSAID.
Nesten alle NSAID har evnen til å redusere smerter ved konsentrasjoner mindre enn nødvendig for å dempe betennelse. Tidligere trodd,at siden PHs forbedrer smerteresponsen indusert av bradykinin, er undertrykkelse av syntesen deres en av hovedmekanismene for de smertestillende effektene av NSAIDs. På den annen side er det bevis på effekten av NSAIDs på sentrale smertemekanismer som ikke er relatert til med inhibering av syntesen av GHG. For eksempel har acetomenophen veldig høy smertestillende aktivitet, til tross for manglende evne til å hemme COX -aktiviteten.
NSAIDs undertrykker effektivt feber hos mennesker og forsøksdyr. Det er kjent at mange cytokiner, inkludert IL-1 a / b, TNF- a / b , IL-6, makrofag inflammatorisk protein 1 og IF- a har endogen pyrogenaktivitet, og IL-2 og IF-g kan indusere feber ved å øke syntesen av ett eller flere av de ovennevnte cytokiner. Siden utvikling av feber er forbundet med proinflammatorisk cytokinindusert PG-syntese, antas det at antipyretisk effekt av NSAIDs skyldes deres anticytokin- og antiprostaglandinaktivitet.
Under påvirkning av aspirin og, i langt mindre grad, andre NSAIDs, svekkes blodplaters aggregeringsrespons på forskjellige trombogene stimuli, inkludert kollagen, noradrenalin, ADP og arakidonat. Dette skyldes det faktum at aspirin i blodplater blokkerer syntesen av tromboxan A 2 , som har vasokonstriktoraktivitet og fremmer blodplateaggregering. Virkningsmekanismen til aspirin på syntesen av tromboxan A 2 bestemt av irreversibel acetylering av serinrester (Ser 529) og undertrykkelse av aktiviteten til COX og hydroperoksid som kreves for syntese av tromboxan A 2 ... Det antas at aspirin, i tillegg til den antiaggregatoriske effekten, kan ha andre bruksområder i mekanismene for blodkoagulering: undertrykkelse av syntesen av vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer, stimulering av fibrinolyse og undertrykkelse av lipoxygenase-banen til arachidonic metabolisme i blodplater og leukocytter. Det ble funnet at blodplater er spesielt følsomme for aspirin: en enkelt dose på 100 mg aspirin fører til en nedgang i serumkonsentrasjonen av tromboxan B2 (hydrolyseproduktet av tromboxan A 2)med 98% innen 1 time, og bare 30 mg per dag hemmer effektivt tromboxansyntese. Samtidig er den antitrombogene effekten av aspirin begrenset av evnen til å undertrykke produksjonen av prostacyklin (PGI2), som har effekt på vaskulær tone og blodplatetilstand, i motsetning til tromboxan A 2 ... I motsetning til blodplater gjenopprettes imidlertid syntesen av prostacyklin EC etter inntak av aspirin veldig raskt. Alt dette samlet skapte forutsetningene for bruk av aspirin for forebygging av trombotiske lidelser ved forskjellige sykdommer.
Klinisk anvendelse
I revmatologi brukes NSAIDs oftest for følgende vitnesbyrd:
I tillegg brukes NSAIDs ofte for å redusere alvorlighetsgraden av menstruasjonsspastisitet; de bidrar til en raskere lukking av ductus arteriosus; NSAID har funnet anvendelse ved inflammatoriske oftalmiske sykdommer, sjokk, periodontitt, sportsskader og behandling av komplikasjoner av cellegift mot ondartede neoplasmer. Det er rapporter om den antiproliferative effekten av aspirin og NSAID på tarmslimhinnen, som gjorde det mulig å diskutere potensialet for bruk hos pasienter med ondartede neoplasmer i tykktarmen. Ifølge F.M. Giardello et al. (1993), hemmer sulindac utviklingen av adenomatøs tarmpolypose. Klinisk effekt av indometacin ved Alzheimers sykdom ble nylig oppdaget. NSAID er spesielt mye brukt i behandlingen av migrene. De antas å være valgfri behandling hos pasienter med moderate til alvorlige migreneanfall. For eksempel, i en dobbeltblind, kontrollert studie, ble naproxen vist å redusere alvorlighetsgraden og varigheten av hodepine og fotofobi, og at det var mer effektivt enn ergotamin i denne forbindelse. Aspirin og andre NSAID har en lignende effekt. For å oppnå en mer uttalt effekt på kvalme og oppkast, anbefales det å kombinere NSAID med metoklopramid, som akselererer absorpsjonen av legemidler. For rask lindring av migreneanfall, anbefales det å bruke ketorolac, som kan administreres parenteralt. Det antas at effekten av NSAIDs ved migrene er forbundet med deres evne, ved å undertrykke syntesen av PG, å redusere intensiteten av nevrogen betennelse, eller, forstyrre serotonin, for å redusere alvorlighetsgraden av vaskulær spasme.
Til tross for likheten mellom de kjemiske egenskapene og de viktigste farmakologiske effektene av forskjellige NSAIDs, hos noen pasienter med samme sykdom (for eksempel RA) eller med forskjellige revmatiske sykdommer, er det betydelige svingninger i "responsen" på et eller annet legemiddel. På befolkningsnivå var det faktisk ingen signifikante forskjeller mellom aspirin og andre NSAIDs i RA, men de bli tydelig når man analyserer effektiviteten av ulike NSAIDs hos individuelle pasienter. Dette tilsier behovet individuelt valg NSAIDs for hver pasient.
Valget av NSAID er vanligvis empirisk og er i stor grad basert på legens personlige erfaring og pasientens tidligere erfaring. Det er et synspunkt at det er tilrådelig å bruke de minst giftige legemidlene i begynnelsen av behandlingen, som først og fremst inkluderer propionsyrederivater. Det er nødvendig gradvis titratdose NSAIDs er effektive, men ikke overstiger maksimal tillatt, innen 1-2 uker, og i mangel av effekt, prøv å bruke et annet eller andre legemidler. Å foreskrive enkle smertestillende midler (paracetamol) kan redusere behovet for NSAIDs. De anbefalte dosene av de mest brukte NSAIDene i klinisk praksis er presentert i .
Forskjellene mellom NSAID er spesielt tydelige når man sammenligner deres kliniske effekt hos pasienter med forskjellige revmatiske sykdommer. For eksempel, ved gikt, er alle NSAIDs mer effektive enn tolmetin, og ved ankyloserende spondyloartritt er indometacin og andre NSAIDs mer effektive enn aspriin.
Mulige årsaker til den forskjellige kliniske effekten av NSAIDs og spekteret av toksiske reaksjoner hos individuelle pasienter med forskjellige revmatiske sykdommer, samt praktiske anbefalinger for bruk av NSAIDs, har nylig blitt oppsummert i anmeldelser av D.E. Furst (1994) og P.M. Brooks (1993).
En viktig egenskap ved NSAID er plasma halveringstid ( ).
Avhengig av halveringstiden, er NSAIDs delt inn i to hovedkategorier: kortvarig, med en halveringstid på ikke mer enn 4 timer, og lang levetid, der denne indikatoren er 12 timer eller mer. Imidlertid må det tas i betraktning at de kinetiske parameterne for NSAIDs i leddvæske og vev kan avvike vesentlig fra serum, og i dette tilfellet blir forskjellene mellom NSAIDs i halveringstiden i synovium mindre signifikante enn i blodet. Samtidig korrelerer synovialkonsentrasjonen av langlivede legemidler med nivået i serum, og når kortvarige medisiner tas, er den i utgangspunktet lav, men øker deretter betydelig og kan overstige serumkonsentrasjonen. Dette forklarer den langsiktige kliniske effekten av kortlivede legemidler. For eksempel er det bevis på at i RA er det like effektivt å ta ibuprofen 2 ganger om dagen som å ta det 4 ganger, til tross for den meget korte halveringstiden til ibuprofen i plasma.
Data mottatt den forskjellige farmakologiske egenskaper ved levorotatoriske (S) og dextrorotatory (R) isomerer av NSAIDs... For eksempel er ibuprofen en resemisk blanding av levorotatoriske og dextrorotatoriske isomerer, med R -isomeren som hovedsakelig bestemmer det smertestillende potensialet til stoffet. S-formen av flurbiprofen utviser sterk smertestillende aktivitet, men hemmer svakt syntesen av PG, mens R-isomeren tvert imot har en høyere antiinflammatorisk aktivitet. Disse dataene i fremtiden kan være en stimulans for etableringen av mer kraftfulle og selektive NSAID, men i dag er den kliniske betydningen av eksistensen av forskjellige enantiomeriske former for NSAIDs uklar.
Mer viktig er proteinbindingskapasitet NSAIDs. Det er kjent at alle NSAIDs (bortsett fra piroksikam og salisylater) binder seg til albumin med mer enn 98%. Den kliniske betydningen av denne egenskapen til NSAID er at utviklingen av hypoalbuminemi, leversvikt eller nyresvikt tilsier behovet for å foreskrive mindre doser medisiner.
I behandlingsprosessen er det nødvendig å ta hensyn til det daglige svingninger alvorlighetsgraden av kliniske symptomer og inflammatorisk aktivitet av sykdommen. For eksempel i RA observeres den maksimale intensiteten av stivhet, leddsmerter og en reduksjon i håndkraften i hånden i morgentimene, mens symptomene intensiveres om kvelden ved slitasjegikt. Det er tegn på at ved bruk av flurbiprofen om natten gir det en sterkere smertestillende effekt enn om morgenen, ettermiddagen eller ettermiddagen og kvelden. Pasienter med slitasjegikt, hvor alvorlighetsgraden av smerte er maksimal om kvelden og tidlig morgen, er det å foretrekke å foreskrive forlenget indometacin før sengetid. Det er bemerkelsesverdig at denne administrasjonsrytmen førte til en signifikant nedgang i frekvensen av bivirkninger. Dermed gjør synkroniseringen av NSAID-resept med rytmen av klinisk aktivitet det mulig å øke effektiviteten av behandlingen, spesielt med medisiner med kort halveringstid.
For tiden er ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) bærebjelken i behandlingen for en rekke sykdommer. Det skal bemerkes at NSAID -gruppen inkluderer flere titalls legemidler som er forskjellige i kjemisk struktur, farmakokinetikk, farmakodynamikk, toleranse og sikkerhet. På grunn av det faktum at mange NSAIDs har sammenlignbar klinisk effekt, er det stoffets sikkerhetsprofil og dets toleranse som for tiden kommer til syne blant de mest signifikante egenskapene til NSAIDs. Denne artikkelen presenterer resultatene av de største kliniske forsøkene og metaanalysene der de negative effektene av NSAIDs på fordøyelsen, kardiovaskulære systemer og nyrer ble studert. Spesiell oppmerksomhet rettes mot utviklingsmekanismen for de identifiserte bivirkningene.
Stikkord: ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sikkerhet, cyklooksygenase, mikrosomal PGE2-syntetase, gastrotoksisitet, kardiotoksisitet, oksikamer, coxibs.
Til sitat: Dovgan E.V. Klinisk farmakologi for ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: et kurs mot sikkerhet // BC. 2017. Nr. 13. S. 979-985
Klinisk farmakologi for ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: fokus på sikkerhet
Dovgan E.V.
Smolensk regionale kliniske sykehus
For tiden er ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) grunnlaget for terapi for en rekke sykdommer. Det skal bemerkes at NSAID -gruppen inneholder mange medisiner med forskjellig kjemisk struktur, farmakokinetikk, farmakodynamikk, toleranse og sikkerhet. På grunn av det faktum at mange NSAIDs har sammenlignbar klinisk effekt, er det legemiddelsikkerhetsprofilen og dens toleranse som kommer først blant de viktigste egenskapene til NSAIDs. Denne artikkelen presenterer resultatene av de største kliniske forsøkene og metaanalysene, der den negative effekten av NSAIDs på fordøyelses-, kardiovaskulære og nyresystemer ble studert. Spesiell oppmerksomhet er også rettet mot mekanismen for utvikling av bivirkninger.
Stikkord: ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, sikkerhet, cyklooksygenase, mikrosomal PGE 2-syntetase, gastro-toksisitet, kardiotoksisitet, oksikam, koksibber.
Til sitat: Dovgan E.V. Klinisk farmakologi for ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: fokus på sikkerhet // RMJ. 2017. Nr. 13. S. 979–985.
Artikkelen er viet til den kliniske farmakologien til ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler
Til tross for at det har gått mer enn 100 år siden begynnelsen av bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) i klinisk praksis, er representanter for denne gruppen legemidler fremdeles etterspurt av leger fra forskjellige spesialiteter og er grunnlaget for behandling av et bredt spekter av sykdommer og patologiske tilstander, for eksempel akutte og kroniske muskuloskeletale smerter, traumatiske smerter med mild til moderat intensitet, nyrekolikk, hodepine og dysmenoré.
Virkningsmekanismen for NSAIDs
NSAID er en ganske heterogen gruppe medisiner som har forskjellig kjemisk struktur, antiinflammatorisk og smertestillende aktivitet, sikkerhetsprofil og en rekke andre egenskaper. Til tross for en rekke betydelige forskjeller, har alle NSAIDs en lignende virkningsmekanisme, oppdaget for mer enn 40 år siden. Det ble funnet at NSAID hemmer cyklooksygenaser (COX), som regulerer dannelsen av forskjellige prostanoider. Som du vet representerer COX to isoformer-COX-1 og COX-2. COX-1 er konstitusjonelt, tilstede konstant i vev og regulerer syntesen av slike prostanoider som prostaglandiner (PG) (PGE2, PGF2α, PGD2, 15d-PGJ2), prostacyklin PGI2 og tromboxan A2, som regulerer lokal homeostase i kroppen. Det skal bemerkes at effekten av prostanoider realiseres gjennom deres virkning på spesifikke reseptorer, mens virkningen på den samme reseptoren i forskjellige celler fører til forskjellige effekter. For eksempel er effekten av PGE2 på EP3 -reseptoren til mageepitelceller ledsaget av en økning i produksjonen av slim og bikarbonater, mens aktiveringen av denne reseptoren på parietalcellene i magen fører til en reduksjon i produksjonen av saltsyre, som er ledsaget av en gastrobeskyttende effekt. I denne forbindelse antas det at en betydelig del av bivirkningsreaksjonene (ADR) som er karakteristiske for NSAIDs, nettopp skyldes hemming av COX-1.Inntil nylig ble COX-2 ansett som et induserbart enzym, som vanligvis er fraværende og bare vises som respons på betennelse, men nyere studier indikerer at konstitusjonell COX-2 er tilstede i kroppen i en ubetydelig mengde, som spiller en viktig rolle i utvikling og funksjon av hjernen, tymus, nyrer og mage -tarmkanalen (GIT). Derfor kan inhibering av konstitusjonell COX-2, observert ved utnevnelse av selektive COX-2-hemmere (for eksempel coxibs), ledsages av utvikling av en rekke alvorlige bivirkninger i det kardiovaskulære systemet (CVS) og nyrene.
I tillegg til en rekke fysiologiske funksjoner, spiller COX-2 en viktig rolle i utvikling og vedlikehold av betennelse, smerte og feber. Det er under påvirkning av COX-2 at PGE2 og en rekke andre prostanoider, som er de viktigste mediatorene for betennelse, dannes aktivt. Overdreven dannelse av PGE2, observert under betennelse, ledsages av en rekke patologiske reaksjoner. For eksempel er tegn på betennelse som ødem og rødhet forårsaket av lokal vasodilatasjon og økt vaskulær permeabilitet når PGE2 interagerer med EP2- og EP4 -reseptorer; sammen med dette fører effekten av denne PG på perifere sensoriske nevroner til forekomst av hyperalgesi. Som kjent blir PGE2 syntetisert fra PGE2 ved bruk av mikrosomalt PGE2-syntetase 1 (m-PGE2S 1), cytosolisk PGE2-syntetase (c-PGE2S) og mikrosomalt PGE2-syntetase 2 (m-PGE2S 2). Det ble funnet at c-PGE2S fungerer sammen med COX-1 og, under påvirkning av dette enzymet (men ikke under påvirkning av COX-2), konverterer PHN2 til PGE2, det vil si at denne syntetasen regulerer produksjonen av PGE2 i normale forhold. I kontrast er m-PGE2C 1 induserbar og fungerer sammen med COX-2 (men ikke COX-1) og konverterer PHN2 til PGE2 i nærvær av betennelse. Dermed er det m-PGE2C 1 som er et av de viktigste enzymene som regulerer syntesen av en så signifikant inflammatorisk mediator som PGE2.
Det ble funnet at aktiviteten til m-PGE2C 1 øker under påvirkning av proinflammatoriske cytokiner (for eksempel interleukin-1b og tumornekrosefaktor alfa), samtidig viser nyere studier at representanter for oksikamgruppen (for f.eks. meloksikam) er i stand til å hemme m- PGE2C 1 og derved redusere produksjonen av PGE2 under betennelse. Dataene som er innhentet indikerer tilstedeværelsen av minst to virkningsmekanismer i oksikamer: den første mekanismen, karakteristisk for andre NSAIDs, er effekten på COX, og den andre er assosiert med inhibering av m-PGE2C 1, noe som fører til forebygging av overdreven dannelse av PGE2. Kanskje er det tilstedeværelsen av to virkningsmekanismer i oksikamer som forklarer deres gunstige sikkerhetsprofil og fremfor alt den lave forekomsten av bivirkninger fra CVS og nyrer, samtidig som den opprettholder en høy antiinflammatorisk effekt.
Deretter presenterer vi resultatene av metaanalyser og store kliniske studier som undersøkte sikkerheten til NSAIDs.
Den negative effekten av NSAIDs på mage -tarmkanalen
GI-bivirkninger er de vanligste og velstuderte komplikasjonene forbundet med NSAID-behandling. To hovedmekanismer for den negative effekten av NSAIDs på mageslimhinnen er beskrevet: For det første lokale effekter på grunn av det faktum at noen NSAID er syrer og ved inntak kan ha en direkte skadelig effekt på epitel i magen; for det andre systemisk eksponering gjennom inhibering av PG -syntese gjennom inhibering av COX.Som du vet, spiller PG en svært viktig rolle i å beskytte mageslimhinnen mot virkningene av saltsyre, mens de mest signifikante PG er PGE2 og PGI2, hvis formasjon normalt reguleres av COX-1 og COX-2. Det ble funnet at disse PG -ene regulerer produksjonen av saltsyre i magen, sekresjonen av bikarbonater og slim, som beskytter mageslimhinnen mot de negative effektene av saltsyre (tabell 1).
Samtidig er den negative effekten av NSAIDs (hovedsakelig ikke-selektive) på magen assosiert med brudd på produksjonen av PGE2 på grunn av inhibering av COX-1, som er ledsaget av en økning i produksjonen av saltsyre og en reduksjon i produksjonen av stoffer som har en gastrobeskyttende effekt (bikarbonater og slim) (fig. 1).
Det skal bemerkes at COX-2 er involvert i vedlikehold av normal magefunksjon, spiller en viktig rolle i helbredelsen av magesår (ved å regulere produksjonen av PGE2 som interagerer med EP4-reseptorer) og bruk av superselektiv COX-2 hemmere kan bremse helbredelsen av magesår, som i noen tilfeller ender med komplikasjoner som blødning eller perforering. Noen studier viser at 1 av 600-2400 pasienter som tar NSAID er innlagt på sykehus med gastrointestinal blødning eller perforering, og hver tiende pasient på sykehus dør.
Data fra en storskala studie utført av spanske forskere indikerer en høyere forekomst av gastrisk bivirkning ved bruk av ikke-COX-2 selektive NSAIDs. Det ble funnet at, sammenlignet med manglende bruk av NSAID, økte bruken av ikke-selektive COX-2-hemmere risikoen for alvorlige komplikasjoner fra øvre mage-tarmkanalen (justert relativ risiko (RR) 3,7; 95% konfidensintervall (KI) ): 3,1-4, 3). Sammen med dette forårsaket selektive COX-2-hemmere utviklingen av slike komplikasjoner i mindre grad (RR 2,6; 95% KI: 1,9-3,6). Det skal bemerkes at den høyeste risikoen for å utvikle alvorlige komplikasjoner ble avslørt ved forskrivning av en selektiv COX-2-hemmer, etoricoxib (RR 12), etterfulgt av naproxen (RR 8.1) og indometacin (RR 7.2), tvert imot viste det seg at ibuprofen viste seg å være de sikreste NSAIDs. (RR 2), rofecoxib (RR 2.3) og meloxicam (RR 2.7) (fig. 2). Den høyere risikoen for alvorlig skade på den øvre mage-tarmkanalen under behandling med etoricoxib skyldes sannsynligvis det faktum at dette stoffet forstyrrer helingsprosessen for magesår ved å forstyrre produksjonen av PGE2 (assosiert med COX-2), som ved å binde seg til EP4, fremmer helbredelsen av såret. 
I en studie av Melero et al. det har blitt påvist at ikke-selektive NSAID er mye mer sannsynlig enn selektive COX-2-hemmere å forårsake alvorlige gastrointestinale lesjoner. Dermed var RR for gastrointestinal blødning minimal under behandling med aceclofenac (referansemedisin, RR 1) og meloksikam (RR 1.3). I kontrast var ketorolac med høyest risiko for blødning (RR 14,9).
Av interesse er resultatene av en nettverksmetaanalyse av Yang M. et al., Som evaluerte effekten på mage-tarmkanalen av moderat selektive COX-2-hemmere (nabumeton, etodolac og meloksikam) og coxibs (celecoxib, etoricoxib, parecoxib , og lumiracoxib). Metaanalysen inkluderte resultatene av 36 studier med totalt 112 351 deltakere, i alderen 36 til 72 år (median 61,4 år), med studietid fra 4 til 156 uker. (median 12 uker). Det ble funnet at sannsynligheten for å utvikle et komplisert magesår i coxib-gruppen var 0,15% (95% KI: 0,05–0,34), og i gruppen av moderat selektive COX-2-hemmere- 0,13% (95% KI: 0,04- 0,32), er forskjellen statistisk ubetydelig. Sammen med dette ble det vist at sannsynligheten for symptomatisk magesår i coxib-gruppen var 0,18% (95% KI: 0,01-0,74) mot 0,21% (95% KI: 0,04-0,62) i gruppen av moderat selektive hemmere, forskjellen er ikke statistisk signifikant. Det var heller ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de to gruppene av NSAIDs i sannsynligheten for magesår identifisert ved gastroskopi. Det bør noteres en sammenlignbar forekomst av bivirkninger (AE) i begge gruppene (tabell 2). 
Dermed viser resultatene av denne metaanalysen sammenlignbar gastrointestinal toleranse og sikkerhet for moderat selektive NSAIDs og coxibs.
I tillegg til skade på mage og tarm, mot bakgrunn av bruk av NSAID, er det mulig å utvikle hepatotoksiske reaksjoner. Ifølge forskjellige studier er forekomsten av leverskade forårsaket av NSAID relativt lav og varierer fra 1 til 9 tilfeller per 100 tusen mennesker. Ulike typer leverskader har blitt beskrevet for nesten alle NSAIDs, hvor de fleste reaksjonene er asymptomatiske eller milde. Hepatotoksiske reaksjoner forårsaket av NSAID kan manifestere seg på forskjellige måter, for eksempel: ibuprofen kan forårsake utvikling av akutt hepatitt og duktopeni (forsvinner gallegangene); på bakgrunn av behandling med nimesulid, forekomst av akutt hepatitt, kolestase er mulig; oksikamer kan føre til akutt hepatitt, hepatonekrose, kolestase og duktopeni.
For noen NSAID er det etablert en direkte sammenheng mellom administrasjonsvarighet og dosestørrelse og risiko for leverskade. I arbeidet til Donati M. et al. analysert risikoen for å utvikle akutt alvorlig leverskade mot bakgrunn av bruk av forskjellige NSAIDs. Det ble funnet at med en behandlingsvarighet på mindre enn 15 dager, var den høyeste risikoen for leverskade forårsaket av nimesulid og paracetamol (henholdsvis justert oddsforhold (OR) 1,89 og 2,66). Risikoen for å utvikle hepatotoksiske reaksjoner ved langvarig administrering av NSAID (mer enn 30 dager) økte i flere legemidler med mer enn 8 ganger (tabell 3). 
Den negative effekten av NSAIDs på CVS
Som du vet har acetylsalisylsyre (ASA) i lave doser en kardiobeskyttende effekt, noe som reduserer forekomsten av iskemiske komplikasjoner fra CVS og nervesystemet, og er derfor mye brukt for å forhindre hjerteinfarkt, hjerneslag og kardiovaskulær død. I motsetning til ASA kan mange NSAIDs ha en negativ effekt på CVS, noe som manifesteres av en forverring av hjertesvikt, destabilisering av blodtrykk og tromboemboliske komplikasjoner.Disse negative effektene skyldes påvirkning av NSAIDs på blodplater og endotelfunksjon. Normalt spiller forholdet mellom prostacyklin (PGI2) og tromboxan A2 en viktig rolle i reguleringen av blodplateaggregering, mens PGI2 er et naturlig blodplate -middel, mens tromboxan A2 tvert imot stimulerer blodplateaggregering. Når selektive COX-2-hemmere foreskrives, reduseres prostacyklinsyntesen, mens tromboxan A2 fortsetter å bli syntetisert (prosessen kontrollerer COX-1), noe som til slutt fører til aktivering og økt blodplateaggregering (figur 3).
Det bør understrekes at den kliniske betydningen av dette fenomenet har blitt bekreftet i en rekke studier og metaanalyser. Således ble det i en systematisk gjennomgang og metaanalyse av 42 observasjonsstudier funnet at selektive COX-2-hemmere, for eksempel etodolac og etoricoxib, økte risikoen for å utvikle hjerteinfarkt mest (henholdsvis RR 1,55 og 1,97). Tvert imot økte naproxen, celecoxib, ibuprofen og meloxicam praktisk talt ikke risikoen for trombotiske komplikasjoner fra CVS.
Lignende funn kom fra en metaanalyse av 19 studier publisert i 2015. I sitt arbeid, Asghar et al. fant at risikoen for å utvikle trombotiske komplikasjoner fra hjertet (sykdomskoder I20-25, I46-52 i henhold til ICD-10) praktisk talt ikke økte under behandling med ibuprofen (RR 1,03; 95% KI: 0,95-1,11), naproxen ( RR 1,10; 95% KI: 0,98-1,23) og meloksikam (RR 1,13; 95% KI: 0,98-1,32) sammenlignet med ingen NSAID-behandling. Samtidig økte rofecoxib (RR 1,46; 95% CI: 1,10–1,93) og indometacin (RR 1,47; 95% CI: 0,90–2,4) risikoen for slike komplikasjoner. I rammen av denne studien ble effekten av legemiddeldosering på den kombinerte relative risikoen for komplikasjoner (RRR) studert, som ble beregnet som summen av risikoen for trombotiske komplikasjoner fra hjerte, blodårer og nyrer. Det viste seg at ROR ikke økte bare ved tildeling av høye doser meloksikam (15 mg / dag) og indometacin (100-200 mg / dag) sammenlignet med lave doser. Tvert imot, med utnevnelsen av høye doser rofecoxib (mer enn 25 mg / dag), økte ORR mer enn 4 ganger (fra 1,63 til 6,63). I mindre grad bidro en økning i dosering til en økning i ORR i nærvær av ibuprofen (1,03 [≤1200 mg / dag] mot 1,72) og diklofenak (1,17 mot 1,83). Når vi oppsummerer resultatene av denne metaanalysen, kan vi konkludere med at meloksikam blant de selektive hemmerne av COX-2 er et av de sikreste stoffene.
Sammen med utviklingen av hjerteinfarkt kan NSAIDs føre til utvikling eller forverre forløpet av kronisk hjertesvikt (CHF). Således viste dataene i en storskala metaanalyse at utnevnelsen av selektive COX-2-hemmere og høye doser av "tradisjonelle" NSAIDs (for eksempel diklofenak, ibuprofen og naproxen) 1,9-2,5 ganger høyere enn placebo økte sannsynligheten sykehusinnleggelse på grunn av forverring av kurset CHF.
Bemerkelsesverdig er resultatene av en stor case-control studie publisert i 2016 i British Medical Journal. Det ble funnet at bruk av NSAIDs i løpet av de foregående 14 dagene økte sannsynligheten for sykehusinnleggelse på grunn av progresjonen av CHF med 19%. Den høyeste risikoen for sykehusinnleggelse ble observert under behandling med ketorolac (RR 1.83), etoricoxib (RR 1.51), indometacin (RR 1.51), mens ved bruk av etodolac, celecoxib, meloxicam og aceclofenac var risikoen for CHF -progresjon nesten ikke øke.
Det skal bemerkes at den negative effekten av NSAIDs i løpet av CHF skyldes en økning i perifer vaskulær motstand (på grunn av vasokonstriksjon), natrium- og vannretensjon (som fører til en økning i sirkulerende blodvolum og en økning i blodtrykk) ).
Bruk av en rekke NSAIDs, først og fremst sterkt selektive, ledsages av økt risiko for slag. Således viste en systematisk gjennomgang og metaanalyse av observasjonsstudier publisert i 2011 en økt risiko for hjerneslag ved behandling med rofecoxib (RR 1,64; 95 % KI: 1,15-2,33) og diklofenak (RR 1,27; 95 % KI: 1,08-1,48 ). Samtidig hadde behandling med naproxen, ibuprofen og celecoxib praktisk talt ingen effekt på risikoen for slag.
I en potensiell populasjonsbasert studie, Haag et al. 7 636 pasienter (gjennomsnittsalder 70,2 år) deltok, som på tidspunktet for inkludering i studien ikke hadde noen indikasjoner på cerebral iskemi. I løpet av en 10-års oppfølgingsperiode fikk 807 pasienter slag (460 iskemisk, 74 hemoragisk og 273 uspesifisert), mens de som fikk ikke-selektive NSAIDs og selektive COX-2-hemmere hadde en høyere risiko for slag (RR 1,72 og 2, 75, henholdsvis) sammenlignet med pasienter som fikk selektive COX-1-hemmere (indometacin, piroxicam, ketoprofen, flubiprofen og apazon). Det bør understrekes at den høyeste risikoen for slag blant ikke-selektive NSAID-er ble funnet i naproxen (RR 2,63; 95% KI: 1,47-4,72), og blant de selektive COX-2-hemmerne var rofecoxib den mest usikre for slag (RR) 3,38; 95% KI 1,48-7,74). Således ble det i denne studien funnet at bruk av selektive COX-2-hemmere hos eldre pasienter betydelig oftere enn bruk av andre NSAIDs fører til utvikling av hjerneslag.
De negative effektene av NSAIDs på nyrefunksjonen
Nefrotoksisitet er en av de vanligste bivirkningene som oppstår ved bruk av NSAIDs, mens i USA hvert år opplever 2,5 millioner mennesker nedsatt nyrefunksjon under behandling med legemidler fra denne gruppen.Den toksiske effekten av NSAIDs på nyrene kan manifestere seg i form av prerenal azotemi, hyporenin hypoaldosteronisme, natriumretensjon i kroppen, hypertensjon, akutt interstitiell nefritt og nefrotisk syndrom. Hovedårsaken til nedsatt nyrefunksjon er effekten av NSAIDs på syntesen av en rekke PG. En av de viktigste PG -regulerende nyrefunksjonene er PGE2, som i interaksjon med EP1 -reseptoren hemmer reabsorpsjonen av Na + og vann i oppsamlingskanalen, det vil si at den har en natriuretisk effekt. Det er fastslått at EP3 -reseptoren er involvert i forsinkelsen i absorpsjonen av vann og natriumklorid i nyrene, og EP4 regulerer hemodynamikk i glomeruli. Det skal bemerkes at prostacyklin utvider nyrearterioler, mens tromboxan A2 tvert imot har en uttalt vasokonstriktoreffekt på glomerulære kapillærer, noe som fører til en reduksjon i glomerulær filtreringshastighet. Således er nedgangen i produksjonen av PGE2 og prostacyklin forårsaket av bruk av NSAID ledsaget av en reduksjon i blodstrømmen til nyrene, noe som fører til natrium- og vannretensjon.
En rekke studier har funnet ut at både selektive og ikke-selektive NSAID kan forårsake akutt nedsatt nyrefunksjon, i tillegg anses bruk av ikke-selektive NSAID som en av årsakene til utvikling av kronisk nyresvikt (CRF). Resultatene av 2 epidemiologiske studier indikerer at RR for kronisk nyresvikt under behandling med NSAIDs varierer fra 2 til 8.
I en storstilt retrospektiv studie utført i USA med deltakelse av mer enn 350 tusen pasienter, ble effekten av ulike NSAIDs på utviklingen av akutt nyresvikt studert (bestemt av en økning i kreatininnivåer med mer enn 50%) . Det ble funnet at bruk av NSAIDs ble ledsaget av en økt risiko for akutt nedsatt nyrefunksjon (justert RR 1,82; 95% KI: 1,68–1,98) sammenlignet med ikke-bruk av legemidler i denne gruppen. Risikoen for nyreskader varierte betydelig med NSAIDs, med toksisitet av medisiner som økte med redusert COX-2-selektivitet. For eksempel hadde rofecoxib (RR 0,95), celecoxib (RR 0,96) og meloxicam (RR 1,13) praktisk talt ingen negativ effekt på nyrefunksjonen, mens indometacin (RR 1,94), ketorolac (RR 2, 07), ibuprofen (RR 2,25) og høye doser ASA (RR 3,64) økte risikoen for nedsatt nyrefunksjon betydelig. Dermed demonstrerte denne studien fraværet av effekten av selektive COX-2-hemmere på utviklingen av akutt nedsatt nyrefunksjon.
I denne forbindelse bør pasienter med høy risiko for nedsatt nyrefunksjon unngå å forskrive både ikke-selektive NSAIDs i høye doser og superselektive hemmere av COX-2, noe som også kan forårsake nedsatt nyrefunksjon.
Konklusjon
For tiden har en lege et stort antall forskjellige NSAIDs i sitt arsenal, som er forskjellige både i effektivitet og i spektrumet av NLR. Når det gjelder sikkerheten til NSAIDs, bør det understrekes at selektiviteten til stoffet i forhold til COX -isoformer i stor grad avgjør fra hvilke organer og systemer bivirkninger oppstår. For eksempel har ikke-selektive NSAID gastrotoksiske effekter og kan svekke nyrefunksjonen, tvert imot, mer moderne høyt selektive COX-2-hemmere (først og fremst coxibs) forårsaker oftere trombotiske komplikasjoner-hjerteinfarkt og slag. Hvordan kan en lege velge det beste stoffet blant så mange NSAIDs? Hvordan finne en balanse mellom effektivitet og sikkerhet? Data fra en rekke kliniske studier og metaanalyser viser at NSAIDs med en gjennomsnittlig selektivitetsindeks for COX-2 (for eksempel meloksikam) i stor grad er blottet for bivirkninger i både ikke-selektive legemidler og superselektive legemidler.Litteratur
1. Conaghan P.G. Et turbulent tiår for NSAIDs: oppdatering om nåværende begreper om klassifisering, epidemiologi, komparativ effekt og toksisitet // Rheumatology international. 2011. Vol. 32 (6). S. 1491-1502.
2. Karateev A.E., Uspensky Yu.P., Pakhomova I.G., Nasonov E.L. Et kort kurs i historien til NSAIDs // Vitenskapelig og praktisk revmatologi. 2012. nr. 52 (3). S. 101-116.
3. Karateev A.E., Aleinikova T.L. Eikosanoider og betennelse // Moderne revmatologi. 2016. nr. 10 (4). S. 73–86.
4. Ricciotti E., FitzGerald G.A. Prostaglandiner og betennelse // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011. Vol. 31 (5). S. 986-1000.
5. Kirkby N.S., Chan M.V., Zaiss A.K. et al. Systematisk studie av konstitutivt cyklooksygenase-2-uttrykk: rollen til NF-κB og NFAT transkripsjonelle veier // Proc Natl Acad Sci USA. 2016. Vol. 113 (2). S. 434-439.
6. Xu S., Rouzer C.A., Marnett L.J. Oxicams, en klasse av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og utover // IUBMB Life. 2014. Vol. 66 (12). S. 803-811.
7. Asghar W., Jamali F. Effekten av COX-2-selektiv meloksikam på myokard-, vaskulær- og nyrerisiko: en systematisk gjennomgang // Inflammofarmakologi. 2015. Vol. 23. s. 1-16.
8. Karateev A.E., Nasonov E.L., Yakhno N.N. og andre kliniske retningslinjer "Rasjonell bruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) i klinisk praksis" // Moderne revmatologi. 2015. nr. 1 (9). S. 4–23.
9. Wallace J.L. Prostaglandiner, NSAIDs og beskyttelse av mageslimhinnen: hvorfor fordøyer ikke magen seg selv? // Physiol Rev. 2008. Vol. 88 (4). S. 1547-1565.
10. Llorente Melero M.J., Tenias Burillo J.M., Zaragoza Marcet A. Sammenlignende forekomst av øvre gastrointestinal blødning assosiert med individuelle ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler // Rev Esp Enferm Dig. 2002. Vol. 94 (1). S. 13-18.
11. Garcia Rodriguez L.A., Barreales Tolosa L. Risiko for øvre gastrointestinale komplikasjoner blant brukere av tradisjonelle NSAIDs og COXIBs i befolkningen generelt // Gastroenterologi. 2007. Vol. 132. S. 498-506.
12. Yang M., Wang H. T., Zhao M. et al. Nettverksmetaanalyse som sammenligner relativt selektive COX-2-hemmere mot coxibs for forebygging av NSAID-indusert gastrointestinal skade // medisin (Baltimore). 2015. Vol. 94 (40). S. E1592.
13. Rostom A., Goldkind L., Laine L. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og levertoksisitet: en systematisk gjennomgang av randomiserte kontrollerte studier på leddgiktpasienter // Clin Gastroenterol Hepatol. 2005. Vol. 3. S. 489-498.
14. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Kohortstudie av hepatotoksisitet assosiert med nimesulid og andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler // BMJ. 2003. Vol. 327. S. 18-22.
15. Sanchez-Matienzo D., Arana A., Castellsague J., Perez-Gutthann S. Leverproblemer hos pasienter behandlet med COX-2 selektive hemmere eller ikke-selektive NSAID: en case / noncase-analyse av spontane rapporter // Clin Ther. 2006. Vol. 28 (8). S. 1123-1132.
16. Bessone F. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: Hva er den faktiske risikoen for leverskade? // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (45). S. 5651-5661.
17. Donati M., Conforti A., Lenti M.C. et al. Risiko for akutt og alvorlig leverskade assosiert med nimesulid og andre NSAID: data fra legemiddelindusert leverskade case-control studie i Italia // Br J Clin Pharmacol. 2016. Vol. 82 (1). S. 238–248.
18. Anbefalinger for bruk av selektive og ikke -selektive ikke -steroide antiinflammatoriske legemidler: et hvitt papir fra American College of Rheumatology // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59 (8). S. 1058-1073.
19. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Hjerteinfarkt og individuelle ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler metaanalyse av observasjonsstudier // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22 (6). S. 559-570.
20. Bhala N., Emberson J., Merhi A. et al. Vaskulære og øvre gastrointestinale effekter av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: metaanalyser av individuelle deltakerdata fra randomiserte studier // Lancet. 2013. Vol. 382 (9894). S. 769-779.
21. Arfè A., Scotti L., Varas-Lorenzo C. et al. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og risiko for hjertesvikt i fire europeiske land: nestet case-control studie // BMJ. 2016. Vol. 354. P. i4857.
22. Varas-Lorenzo C., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Stroke risiko og NSAID: en systematisk gjennomgang av observasjonsstudier // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011. Vol. 20 (12). S. 1225-1236.
23. Haag M. D., Bos M. J., Hofman A. et al. Cyclooxygenase selektivitet av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og risiko for slag // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168 (11). S. 1219-1224.
24. Whelton A., Hamilton C.W. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler: effekter på nyrefunksjonen // J Clin Pharmacol. 1991. Vol. 31 (7). S. 588-598.
25. Fisenko V. Ulike isoformer av cyklooksygenase, prostaglandiner og nyreaktivitet // Lege. 2008. Nr. 12. S. 8-11.
26. Swan S.K., Rudy D.W., Lasseter K.C. et al. Effekt av cyklooksygenase-2-hemming på nyrefunksjonen hos eldre som får et saltfattig kosthold. En randomisert, kontrollert studie // Ann Intern Med. 2000. Vol. 133. S. 1-9.
27. Griffin M.R., Yared A., Ray W.A. Ikke -steroide antiinflammatoriske legemidler og akutt nyresvikt hos eldre // Am J Epidemiol. 2000. Vol. 151 (5). S. 488-496.
28. Rossat J., Maillard M., Nussberger J. et al. Nyreeffekter av selektiv cyklooksygenase 2-inhibering hos normotensive saltfattige pasienter // Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol. 66. S. 76–84.
29. Perneger T.V., Whelton P.K., Klag M.J. Risiko for nyresvikt forbundet med bruk av acetaminophen, aspirin og ikke -steroide antiinflammatoriske legemidler // N Engl J Med. 1994. Vol. 331 (25). S. 1675-1679.
30. Sandler D.P., Burr F.R., Weinberg C.R. Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og risikoen for kronisk nyresykdom // Ann Intern Med. 1991. Vol. 115 (3). S. 165-172.
31. Lafrance J.P., Miller D.R. Selektive og ikke-selektive ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og risiko for akutt nyreskade // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009. Vol. 18 (10). S. 923-931.
Utvilsomt er den viktigste virkningsmekanismen for NSAIDs evnen til å hemme COX, et enzym som katalyserer omdannelsen av frie flerumettede fettsyrer (for eksempel arachidonic) til prostaglandiner (PG), så vel som andre eikosanoider - tromboxaner (TrA2) og prostacyklin (PG-I2) (fig. 1). Det er bevist at prostaglandiner har en allsidig biologisk aktivitet:
a) er inflammatoriske mediatorer: de akkumuleres i fokus for betennelse og forårsaker lokal vasodilatasjon, ødem, ekssudasjon, migrasjon av leukocytter og andre effekter (hovedsakelig PG-E2 og PG-I2);
b) sensitivere reseptorer til smertemediatorer (histamin, bradykinin) og mekanisk påvirkning, og senker terskelen for sensitivitet;
v) øke følsomheten til de hypotalamiske sentrene for termoregulering til virkningen av endogene pyrogener (interleukin-1, etc.), dannet i kroppen under påvirkning av mikrober, virus, toksiner (hovedsakelig PG-E2);
G) spiller en viktig fysiologisk rolle for å beskytte slimhinnen i mage -tarmkanalen(økt sekresjon av slim og alkali; bevaring av integriteten til endotelceller inne i slimhinnene i slimhinnen, bidrar til å opprettholde blodstrømmen i slimhinnen; bevaring av integriteten til granulocytter og dermed bevaring av strukturell integritet av slimhinnen);
e) påvirke nyrefunksjonen: forårsake vasedelering, opprettholde renal blodstrøm og glomerulær filtreringshastighet, øke reninfrigivelse, utskillelse av natrium og vann, delta i kaliumhomeostase.
Figur 1. "Cascade" av metabolske produkter av arakidonsyre og deres viktigste effekter.
Merk: *-LT-C 4, D 4, E 4 er de viktigste biologiske komponentene i det langsomt reagerende stoffet i anafylaksi MRS-A (SRS-A).
De siste årene har det blitt funnet at det er minst to cyklooksygenase -isoenzymer som er hemmet av NSAID. Det første isoenzymet, COX-1, kontrollerer produksjonen av klimagasser som regulerer integriteten til mage-tarmslimhinnen, blodplatefunksjonen og nyreblodstrømmen, og det andre isoenzymet, COX-2, deltar i syntesen av klimagasser under betennelse. Videre er COX-2 fraværende under normale forhold, men dannes under påvirkning av visse vevsfaktorer som starter en inflammatorisk reaksjon (cytokiner og andre). I denne forbindelse antas det at den antiinflammatoriske effekten av NSAID skyldes hemming av COX-2, og deres uønskede reaksjoner skyldes inhibering av COX-1. Forholdet mellom aktiviteten til NSAIDs når det gjelder blokkering av COX-1 / COX-2 gjør det mulig å bedømme deres potensielle toksisitet. Jo lavere denne verdien er, desto mer selektiv er stoffet i forhold til COX-2 og dermed mindre giftig. For eksempel, for meloksikam er det 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.
De nyeste dataene indikerer at NSAID ikke bare hemmer metabolismen av cyklooksygenase, men også aktivt påvirker syntesen av PG forbundet med mobilisering av Ca i glatte muskler. Så butadion hemmer transformasjonen av sykliske endoperoksider til prostaglandiner E2 og F2, og fenamater kan i tillegg blokkere mottak av disse stoffene i vev.
En viktig rolle i den antiinflammatoriske virkningen av NSAID spilles av deres innflytelse på metabolisme og bioeffekter av kininer. I terapeutiske doser reduserer indometacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetylsalisylsyre (ASA) dannelsen av bradykinin med 70-80%. Denne effekten er basert på NSAIDs evne til å gi uspesifikk inhibering av samspillet mellom kallikrein og kininogen med høy molekylvekt. NSAID forårsaker kjemisk modifikasjon av komponentene i kininogenesereaksjonen, som følge av at på grunn av steriske hindringer forstyrres den komplementære interaksjonen mellom proteinmolekyler og effektiv hydrolyse av høy molekylvekt kininogen av kallikrein ikke forekommer. En nedgang i dannelsen av bradykinin fører til inhibering av aktiveringen av β-fosforylase, noe som fører til en reduksjon i syntesen av arakidonsyre og som en konsekvens av manifestasjonen av effektene av dets metabolske produkter, vist på fig. 1.
Like viktig er NSAIDs evne til å blokkere interaksjonen mellom bradykinin og vevsreseptorer, noe som fører til gjenoppretting av nedsatt mikrosirkulasjon, en reduksjon i kapillær overstrekking, en reduksjon i utbyttet av den flytende delen av plasmaet, dets proteiner, inflammatoriske faktorer og legemer, som indirekte påvirker utviklingen av andre faser av den inflammatoriske prosessen. Siden kallikrein-kininsystemet spiller den viktigste rollen i utviklingen av akutte inflammatoriske reaksjoner, er den største effektiviteten av NSAIDs notert i de tidlige stadiene av betennelse i nærvær av en uttalt ekssudativ komponent.
Hemming av frigjøring av histamin og serotonin, blokkering av vevsreaksjoner på disse biogene aminene, som spiller en vesentlig rolle i den inflammatoriske prosessen, er av viss betydning i mekanismen for antiinflammatorisk virkning av NSAIDs. Den intramolekylære avstanden mellom reaksjonssentrene i det antiflogistiske molekylet (forbindelser av butadiontypen) nærmer seg dem i molekylet av inflammatoriske mediatorer (histamin, serotonin). Dette antyder muligheten for konkurranseinteraksjon mellom de nevnte NSAIDene med reseptorer eller enzymsystemer involvert i syntese, frigjøring og transformasjon av disse stoffene.
Som nevnt ovenfor har NSAID en membranstabiliserende effekt. Ved å binde seg til G-proteinet i cellemembranen, påvirker antiflogistikken overføringen av membransignaler gjennom det, undertrykker transport av anioner og påvirker biologiske prosesser som er avhengige av den totale mobiliteten til membranlipider. De innser sin membranstabiliserende effekt ved å øke mikroviskositeten til membranene. NSAIDs som trenger gjennom den cytoplasmatiske membranen inn i cellen, påvirker også den funksjonelle tilstanden til membranene i cellulære strukturer, spesielt lysosomer, og forhindrer den proinflammatoriske effekten av hydrolaser. Det ble innhentet data om de kvantitative og kvalitative trekk ved affiniteten til individuelle legemidler til protein- og lipidkomponentene i biologiske membraner, som kan forklare deres membraneffekt.
Frie radikaler oksidasjon er en av mekanismene for skade på cellemembraner. Frie radikaler fra lipidperoksidasjon spiller en viktig rolle i utviklingen av betennelse. Derfor kan hemming av NSAIDs av peroksidasjon i membraner betraktes som en manifestasjon av deres antiinflammatoriske effekt. Det må tas i betraktning at en av hovedkildene til generering av frie radikaler er de metabolske reaksjonene til arakidonsyre. Enkelte metabolitter i kaskaden forårsaker akkumulering av polymorfonukleære nøytrofiler og makrofager i betennelsesfokuset, hvis aktivering også ledsages av dannelse av frie radikaler. NSAIDs, som fungerer som feller for disse stoffene, åpner muligheten for en ny tilnærming til forebygging og behandling av vevsskade forårsaket av frie radikaler.
De siste årene har studier av effekten av NSAIDs på de cellulære mekanismene til den inflammatoriske responsen fått betydelig utvikling. NSAID reduserer cellemigrasjon til det inflammatoriske fokuset og reduserer deres phlogogenic aktivitet, og effekten på polymorfonukleære nøytrofiler korrelerer med inhibering av lipoksygenaseveien til arakidonsyreoksidasjon. Denne alternative veien for omdannelse av arakidonsyre fører til dannelse av leukotriener (LT) (fig. 1), som oppfyller alle kriteriene for inflammatoriske mediatorer. Benoxaprofen har evnen til å påvirke 5-LOG og blokkere LT-syntese.
Mindre studert er effekten av NSAIDs på de cellulære elementene i det sene stadiet av betennelse - mononukleære celler. Noen NSAID reduserer migrasjonen av monocytter, som produserer frie radikaler og forårsaker vevsødeleggelse. Selv om cellulære elementers viktige rolle i utviklingen av den inflammatoriske responsen og den terapeutiske effekten av antiinflammatoriske legemidler er ubestridelig, venter virkningsmekanismen til NSAIDs på migrering og funksjon av disse cellene på avklaring.
Det er en antagelse om frigjøring av NSAIDs av naturlige antiinflammatoriske stoffer fra komplekset med plasmaproteiner, som kommer fra disse stoffenes evne til å fortrenge lysin fra bindingen med albumin.
Utvilsomt er den viktigste virkningsmekanismen for NSAIDs evnen til å hemme COX, et enzym som katalyserer omdannelsen av frie flerumettede fettsyrer (for eksempel arachidonic) til prostaglandiner (PG), så vel som andre eikosanoider - tromboxaner (TrA2) og prostacyklin (PG-I2) (fig. 1). Det er bevist at prostaglandiner har en allsidig biologisk aktivitet:
a) er inflammatoriske mediatorer: de akkumuleres i fokus for betennelse og forårsaker lokal vasodilatasjon, ødem, ekssudasjon, migrasjon av leukocytter og andre effekter (hovedsakelig PG-E2 og PG-I2);
b) sensitivere reseptorer til smertemediatorer (histamin, bradykinin) og mekanisk påvirkning, og senker terskelen for sensitivitet;
v) øke følsomheten til de hypotalamiske sentrene for termoregulering til virkningen av endogene pyrogener (interleukin-1, etc.), dannet i kroppen under påvirkning av mikrober, virus, toksiner (hovedsakelig PG-E2);
G) spiller en viktig fysiologisk rolle for å beskytte slimhinnen i mage -tarmkanalen(økt sekresjon av slim og alkali; bevaring av integriteten til endotelceller inne i slimhinnene i slimhinnen, bidrar til å opprettholde blodstrømmen i slimhinnen; bevaring av integriteten til granulocytter og dermed bevaring av strukturell integritet av slimhinnen);
e) påvirke nyrefunksjonen: forårsake vasedelering, opprettholde renal blodstrøm og glomerulær filtreringshastighet, øke reninfrigivelse, utskillelse av natrium og vann, delta i kaliumhomeostase.
Figur 1. "Cascade" av metabolske produkter av arakidonsyre og deres viktigste effekter.
Merk: *-LT-C 4, D 4, E 4 er de viktigste biologiske komponentene i det langsomt reagerende stoffet i anafylaksi MRS-A (SRS-A).
De siste årene har det blitt funnet at det er minst to cyklooksygenase -isoenzymer som er hemmet av NSAID. Det første isoenzymet, COX-1, kontrollerer produksjonen av klimagasser som regulerer integriteten til mage-tarmslimhinnen, blodplatefunksjonen og nyreblodstrømmen, og det andre isoenzymet, COX-2, deltar i syntesen av klimagasser under betennelse. Videre er COX-2 fraværende under normale forhold, men dannes under påvirkning av visse vevsfaktorer som starter en inflammatorisk reaksjon (cytokiner og andre). I denne forbindelse antas det at den antiinflammatoriske effekten av NSAID skyldes hemming av COX-2, og deres uønskede reaksjoner skyldes inhibering av COX-1. Forholdet mellom aktiviteten til NSAIDs når det gjelder blokkering av COX-1 / COX-2 gjør det mulig å bedømme deres potensielle toksisitet. Jo lavere denne verdien er, desto mer selektiv er stoffet i forhold til COX-2 og dermed mindre giftig. For eksempel, for meloksikam er det 0,33, diklofenak - 2,2, tenoksikam - 15, piroksikam - 33, indometacin - 107.
De nyeste dataene indikerer at NSAID ikke bare hemmer metabolismen av cyklooksygenase, men også aktivt påvirker syntesen av PG forbundet med mobilisering av Ca i glatte muskler. Så butadion hemmer transformasjonen av sykliske endoperoksider til prostaglandiner E2 og F2, og fenamater kan i tillegg blokkere mottak av disse stoffene i vev.
En viktig rolle i den antiinflammatoriske virkningen av NSAID spilles av deres innflytelse på metabolisme og bioeffekter av kininer. I terapeutiske doser reduserer indometacin, ortofen, naproxen, ibuprofen, acetylsalisylsyre (ASA) dannelsen av bradykinin med 70-80%. Denne effekten er basert på NSAIDs evne til å gi uspesifikk inhibering av samspillet mellom kallikrein og kininogen med høy molekylvekt. NSAID forårsaker kjemisk modifikasjon av komponentene i kininogenesereaksjonen, som følge av at på grunn av steriske hindringer forstyrres den komplementære interaksjonen mellom proteinmolekyler og effektiv hydrolyse av høy molekylvekt kininogen av kallikrein ikke forekommer. En nedgang i dannelsen av bradykinin fører til inhibering av aktiveringen av β-fosforylase, noe som fører til en reduksjon i syntesen av arakidonsyre og som en konsekvens av manifestasjonen av effektene av dets metabolske produkter, vist på fig. 1.
Like viktig er NSAIDs evne til å blokkere interaksjonen mellom bradykinin og vevsreseptorer, noe som fører til gjenoppretting av nedsatt mikrosirkulasjon, en reduksjon i kapillær overstrekking, en reduksjon i utbyttet av den flytende delen av plasmaet, dets proteiner, inflammatoriske faktorer og legemer, som indirekte påvirker utviklingen av andre faser av den inflammatoriske prosessen. Siden kallikrein-kininsystemet spiller den viktigste rollen i utviklingen av akutte inflammatoriske reaksjoner, er den største effektiviteten av NSAIDs notert i de tidlige stadiene av betennelse i nærvær av en uttalt ekssudativ komponent.
Hemming av frigjøring av histamin og serotonin, blokkering av vevsreaksjoner på disse biogene aminene, som spiller en vesentlig rolle i den inflammatoriske prosessen, er av viss betydning i mekanismen for antiinflammatorisk virkning av NSAIDs. Den intramolekylære avstanden mellom reaksjonssentrene i det antiflogistiske molekylet (forbindelser av butadiontypen) nærmer seg dem i molekylet av inflammatoriske mediatorer (histamin, serotonin). Dette antyder muligheten for konkurranseinteraksjon mellom de nevnte NSAIDene med reseptorer eller enzymsystemer involvert i syntese, frigjøring og transformasjon av disse stoffene.
Som nevnt ovenfor har NSAID en membranstabiliserende effekt. Ved å binde seg til G-proteinet i cellemembranen, påvirker antiflogistikken overføringen av membransignaler gjennom det, undertrykker transport av anioner og påvirker biologiske prosesser som er avhengige av den totale mobiliteten til membranlipider. De innser sin membranstabiliserende effekt ved å øke mikroviskositeten til membranene. NSAIDs som trenger gjennom den cytoplasmatiske membranen inn i cellen, påvirker også den funksjonelle tilstanden til membranene i cellulære strukturer, spesielt lysosomer, og forhindrer den proinflammatoriske effekten av hydrolaser. Det ble innhentet data om de kvantitative og kvalitative trekk ved affiniteten til individuelle legemidler til protein- og lipidkomponentene i biologiske membraner, som kan forklare deres membraneffekt.
Frie radikaler oksidasjon er en av mekanismene for skade på cellemembraner. Frie radikaler fra lipidperoksidasjon spiller en viktig rolle i utviklingen av betennelse. Derfor kan hemming av NSAIDs av peroksidasjon i membraner betraktes som en manifestasjon av deres antiinflammatoriske effekt. Det må tas i betraktning at en av hovedkildene til generering av frie radikaler er de metabolske reaksjonene til arakidonsyre. Enkelte metabolitter i kaskaden forårsaker akkumulering av polymorfonukleære nøytrofiler og makrofager i betennelsesfokuset, hvis aktivering også ledsages av dannelse av frie radikaler. NSAIDs, som fungerer som feller for disse stoffene, åpner muligheten for en ny tilnærming til forebygging og behandling av vevsskade forårsaket av frie radikaler.
De siste årene har studier av effekten av NSAIDs på de cellulære mekanismene til den inflammatoriske responsen fått betydelig utvikling. NSAID reduserer cellemigrasjon til det inflammatoriske fokuset og reduserer deres phlogogenic aktivitet, og effekten på polymorfonukleære nøytrofiler korrelerer med inhibering av lipoksygenaseveien til arakidonsyreoksidasjon. Denne alternative veien for omdannelse av arakidonsyre fører til dannelse av leukotriener (LT) (fig. 1), som oppfyller alle kriteriene for inflammatoriske mediatorer. Benoxaprofen har evnen til å påvirke 5-LOG og blokkere LT-syntese.
Mindre studert er effekten av NSAIDs på de cellulære elementene i det sene stadiet av betennelse - mononukleære celler. Noen NSAID reduserer migrasjonen av monocytter, som produserer frie radikaler og forårsaker vevsødeleggelse. Selv om cellulære elementers viktige rolle i utviklingen av den inflammatoriske responsen og den terapeutiske effekten av antiinflammatoriske legemidler er ubestridelig, venter virkningsmekanismen til NSAIDs på migrering og funksjon av disse cellene på avklaring.
Det er en antagelse om frigjøring av NSAIDs av naturlige antiinflammatoriske stoffer fra komplekset med plasmaproteiner, som kommer fra disse stoffenes evne til å fortrenge lysin fra bindingen med albumin.
Laster inn ...