24.02.2008, 12:55
God ettermiddag Kjære kolleger, fortell meg, er det rimelig å bruke MABTERA ved idiopatisk trombocytopeni (hos pasienter uten forverret anamnese og hos pasienter med anamnese forverret av hjerte- og karsykdommer)? Årsaken til dette problemet er observasjonen av en pasient som ble foreskrevet MABTERA for idiopatisk trombocytopeni (trombocyttantall 32 tusen), og som utviklet et akutt hjerteinfarkt neste dag etter infusjon av stoffet (2 infusjoner med pauser per uke - myokardialt infarkt). infarkt etter første infusjon, tilbakefall etter 2. infusjon).
25.02.2008, 19:52
Rituximab (MabThera) brukes off-label for behandling av ITP hos voksne som er refraktære overfor andre terapier. Så vidt jeg vet er tilfeller av AMI etter innføring av pr-som ikke beskrevet, men etter systemene. anmeldelse (Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33) slik bruk kan føre til dødsfall i opptil 3 % av tilfellene.
25.02.2008, 21:07
Jeg kjenner til én beskrivelse av kardiogent sjokk etter rituximab-administrasjon for ITP hos en 20 år gammel kvinne: [Kun registrerte og aktiverte brukere kan se lenker] Denne saken ble sett på som rituximab-legemiddelintoleranse (det var ingen hjerteinfarkt som sådan, så vidt jeg husker).
IMHO, den som re-introduserte rituximab etter det første tilfellet av et "hjerteinfarkt" på 2 uker er ikke en veldig smart person ... Er "hjerteinfarktet" bekreftet av troponiner og ekkokardiografi?
26.02.2008, 11:41
AMI og dets tilbakefall ble også bekreftet av positive T-tester, ECHO-KG. Re-introduksjon av MabThera ble utført på den 8. dagen av AMI. Dette er tingene... Pasienten nektet kategorisk den tredje injeksjonen, samt å returnere til hematologisk avdeling. Og likevel, kan dette stoffet brukes hos en pasient med en historie med forverret kardiovaskulær sykdom? Som vist, utført etter en allerede oppnådd MI, CAG - stenose av LCA-stammen 60%, munningen til RTA 70%, munnen til OA 80%, etc.
26.02.2008, 11:44
I merknaden til stoffet (Roche) er det ingen indikasjon som ITP. Hva er virkningsmekanismen til rituximab i denne patologien?
26.02.2008, 14:37
Her er et utdrag fra instruksjonene for rituximab:
Viktig sikkerhetsinformasjon
ADVARSLER
Fatale infusjonsreaksjoner: Dødsfall innen 24 timer etter infusjon er rapportert. Disse fatale reaksjonene fulgte et infusjonsreaksjonskompleks, som inkluderte hypoksi, lungeinfiltrater, akutt respiratorisk distress-syndrom, hjerteinfarkt, ventrikkelflimmer eller kardiogent sjokk. Omtrent 80 % av fatale infusjonsreaksjoner skjedde i forbindelse med den første infusjonen.
Pasienter som utvikler alvorlige infusjonsreaksjoner bør få rituximab-infusjon seponert og få medisinsk behandling.
Tilstedeværelsen av kardiovaskulær patologi er ikke en kontraindikasjon for rituximab-behandling, men EKG-overvåking anbefales under og etter infusjon hos pasienter med koronarsykdom.
ITP er ikke inkludert i listen over indikasjoner for rituximab, men det er ganske overbevisende beskrivelser av klinisk effekt, som Dr.Vad fortalte deg om (begrepet "off-label" betyr bare bruk for indikasjoner som ikke er inkludert i instruksjonene for stoffet ). Virkningsmekanismen i ITP endres ikke - det er uttømming av CD20-positive celler (hovedsakelig plasma og B-lymfocytter), som antas å være ansvarlige for produksjonen av antistoffer som fører til ITP.
OKTOBER – DESEMBER 2008
O N COhematologi
Rituximab (MabThera) i kombinasjon med deksametason ved behandling av kronisk idiopatisk trombocytopeni
M. A. Volkova
Basert på en rapport på en pressekonferanse og plenumsmøte i American Society of Hematology 7. desember 2008, San Francisco
De siste årene har det vært rapportert om bruk av rituximab (MabThera, et anti-CO20-antistoff) ved behandling av autoimmun anemi og trombocytopeni. Oftest gjaldt disse rapportene autoimmune komplikasjoner ved kronisk lymfatisk leukemi, sjeldnere ble MabThera brukt til behandling av autoimmune komplikasjoner ved lymfomer, noen ganger ved lupus erythematosus og andre revmatoide sykdommer. Det er isolerte rapporter om vellykket behandling med anti-CO20-antistoffer for kronisk trombocytopenisk purpura hos barn. Alle publikasjoner så langt har vært begrenset til data om noen få pasienter.
På den 50. kongressen til American Hematological Society i San Francisco ble resultatene av en sammenlignende randomisert studie av bruken av deksametason eller deksametason i kombinasjon med MabThera i en stor gruppe voksne pasienter som lider av idiopatisk trombocytopenisk purpura rapportert for første gang. Studien ble initiert av Roche. Så langt er MabThera ikke registrert i USA for behandling av autoimmun trombocytopenisk purpura.
Rapporten til lederen av studien, Dr. Francesco Zaja (Udina, Italia), vakte stor interesse. Rapporten ble presentert to ganger: 6. desember 2008 på en pressekonferanse og 7. desember 2008 på kongressens plenum, og begge gangene hadde salen knapt plass til alle som ønsket å høre budskapet.
Studien inkluderte 101 pasienter med autoimmun idiopatisk trombocytopenisk purpura med et langsiktig antall blodplater som ikke oversteg 20 x 109/l. Av det totale antallet pasienter ble 52 randomisert til deksametason og 49 til deksametason pluss MabThera. Alle pasienter fikk oral deksametason i en dose på 40 mg per dag i 4 dager. Pasienter randomisert til å motta kombinasjonsbehandling, i tillegg til den indiserte dosen deksametason, fikk MabThera i en dose på 375 mg/m2 en gang i uken i 4 uker. (7, 14, 21 og 28 dager). En økning i antall blodplater til minst 50 x 109/l i løpet av en måned og bevaring av denne effekten i minst 6 måneder ble ansett som en stabil effekt. etter avsluttet behandling. Ved tidspunktet for rapporten resultater etter 6 måneder. evaluert hos 26 pasienter som fikk kombinasjonsbehandling, og hos 38 - kun deksametason. En vedvarende effekt ble oppnådd hos 22 (85 %) av 26 pasienter i kombinasjonsterapigruppen og hos 15 (39 %) av 38 pasienter i gruppen som bare hadde deksametason (p< 0,001). При этом число тромбоцитов более 100 х 109/л устойчиво сохранялось у 37 % больных, получавших дексаметазон, и у 77 % - дексаметазон в сочетании с Мабтерой (р < 0,001).
Pasienter fra gruppen som kun fikk deksametason, i fravær av effekt innen 30 dager fra behandlingsstart (antall blodplater holdt seg på nivået på ikke mer enn 20 x 109/l), fikk MabThera i denne
samme dose som pasienter i kombinasjonsterapigruppen. Etter å ha sluttet seg til MabThera, oppnådde 59 % av disse pasientene en jevn økning i antall blodplater til et nivå på mer enn 50 x 109/l.
Forfatterne hadde til hensikt å inkludere 198 pasienter i studien, men avbrøt registreringen etter innrullering av 101 pasienter, fordi analyse av resultatene av behandlingen av de første 50 pasientene viste en forskjell på 52 % mellom gruppene til fordel for kombinasjonsbehandling. Det var ingen tegn til å forutsi effekten av denne behandlingen. Konsentrasjonen av MabThera i blodet til pasienter som fikk kombinasjonsbehandling korrelerte ikke med graden av oppnådd effekt.
Dr. Zaja understreket at kombinasjonsbehandling bør brukes før eller (oftere) i stedet for splenektomi, spesielt hos pasienter med høy risiko for postoperative komplikasjoner. Forskerteamet har til hensikt å ytterligere evaluere effekten av en lavere dose MabThera, 100 mg/m2.
Formannen for pressekonferansen, professor i medisin ved University of San Diego, Dr. Kaushansky, og lederen av plenumssesjonen, professor i medisin ved University of Oklahoma, Dr. James George, understreket viktigheten av studien i deres taler. Immun trombocytopenisk purpura forekommer med en frekvens på 7 tilfeller per 100 000 befolkning og har ikke tidligere vært gjenstand for randomiserte studier. Langvarig og gjentatt bruk av kortikosteroider, på grunn av den vanligvis ustabile effekten, fører til at mange pasienter vurderer bivirkningene av slik behandling som verre og mer alvorlige enn manifestasjonene av selve sykdommen. Derfor er oppnåelse av en stabil effekt hos de fleste pasienter med inkludering av MabThera i behandlingen et viktig resultat i behandlingen av denne sykdommen.
Trombocytopeni
- en patologisk tilstand preget av en nedgang i antall
blodplater
(røde blodplater) i blodet opp til 140 000 / μl og under (normalt 150 000 - 400 000 / μl).
Årsaker og patogenese av trombocytopeni
Under påvirkning av et virus eller annen provoserende faktor gjør immunsystemet en feil og begynner å produsere autoantistoffer ( IgG eller IgM immunglobuliner ) festet til overflaten av blodplater. Celler i retikuloendotelsystemet i milten fanger antistoffprikkede blodplater som skal fjernes. Samtidig skader immunkomplekser veggen til små kar, noe som gjør den gjennomtrengelig for blod.
Klassifisering
Klassifiseringen av trombocytopeni i henhold til utviklingsmekanismen er upraktisk av den grunn at i mange sykdommer er flere mekanismer for utvikling av trombocytopeni involvert.
- akutt - symptomer og endringer i blodet observeres i opptil 6 måneder
- kronisk - varer mer enn 6 måneder
Symptomene på både akutt og kronisk idiopatisk purpura er nøyaktig de samme!
Årsaker til trombocytopeni
Den eksakte årsaken til idiopatisk trombocytopenisk purpura er ikke kjent. Hos barn vises det oftest etter en virusinfeksjon, og hos voksne mot bakgrunn av kroniske infeksjoner, for eksempel i magen, Helicobacter pylori eller infeksjoner i urinveiene.
Noen stoffer kan provosere det første angrepet.
Brudd på noen av nivåene oppført ovenfor kan føre til en reduksjon i antall blodplater som sirkulerer i det perifere blodet.
Avhengig av årsaken og utviklingsmekanismen, er det:
- arvelig trombocytopeni;
- produktiv trombocytopeni;
- ødeleggelse av trombocytopeni;
- forbruk trombocytopeni;
- omfordeling av trombocytopeni;
- avl trombocytopeni.
Arvelig trombocytopeni
Symptomer hos barn og voksne
- petekkier - små punktblødninger på hvilken som helst del av kroppen, oftest på bena og steder der huden presses - med en klokke, et belte, et strikk fra lin
- hematomer eller blåmerker selv etter de minste skadene
- blødninger i og blødninger etter minimale traumer og til og med uten
- petekkier - referansesymptomet på idiopatisk trombocytopenisk purpura - er kanskje ikke det, utseendet deres er ekstremt individuelt
- hvis blodplater er mindre enn 25 * 10 9 / l, bør du se etter petekkier ikke bare på huden, men også på slimhinnen i munnen, nesen, svelget
- neseblod med eller uten neseblåsing, blødning fra tannkjøttet når du pusser tennene
- blødning fra mage-tarmkanalen - blodig oppkast, svart avføring med en ubehagelig lukt(melena)
- blødning fra urinveiene - blod i urinen (hematuri) synlig for det blotte øye eller bare under et mikroskop
- sterk menstruasjonsblødning hos kvinner
Siden funksjonen til blodplater er hemostase ( slutte å blø
Obligatoriske prøver!
Først av alt, hvis det er mistanke om trombocytopeni, bør en fullstendig blodtelling gjøres.
å bestemme antall cellulære elementer og verifisere (bekrefte) diagnosen trombocytopeni.
Deretter er det nødvendig å gjennomføre en generell undersøkelse for å utelukke sekundær trombocytopeni.
Mange sykdommer som oppstår med trombocytopeni har ganske levende symptomer, så differensielle diagnostikk i slike tilfeller er ikke en stor sak.
Dette gjelder først og fremst alvorlige onkologiske patologier (leukemi, metastaser av ondartede svulster i benmargen, myelom, etc.), systemiske bindevevssykdommer (systemisk lupus erythematosus), levercirrhose, etc.
I noen tilfeller, nøye historikk (kunstige klaffer hjerter komplikasjoner etter transfusjon).
Imidlertid er det ofte behov for mer forskning punktering benmarg, immunologiske tester, etc.)
Følgende kriterier kreves for diagnostisering av primær idiopatisk autoimmun trombocytopenisk purpura:
Nedenfor er en liste over tester, uten hvilke det er umulig å stille en diagnose av idiopatisk trombocytopenisk purpura.
- generell urinanalyse - mulig økt antall røde blodlegemer og en rødlig fargetone i urinen
- blodkjemi - leverprøver (totalt bilirubin , ALT , AST , GGT , alkalisk fosfatase ), nyreprøver (kreatinin , urea , urinsyre), glukose
- ESR , C-reaktivt protein
- blodpropp (Protrombintid , APTT , fibrinogen , antitrombin , D-dimerer ) - innenfor normalområdet
- analyser for HIV og viral hepatitt C , tester for Helicobacter pylori - utelukker sekundære årsaker til trombocytopeni
- antiplate-antistoffer - i 40-50 % av tilfellene av idiopatisk trombocytopenisk purpura er negative
- wiskott-aldrich syndrom
- HIV-assosiert trombocytopeni
- trombotisk trombocytopenisk purpura
- hemolytisk uremisk syndrom
- DIC
- IIb type von Willebrands sykdom
- hypersplenisme
- aplastisk anemi
- akutt leukemi
- myelodysplasi
- lymfomer
- amegakaryocytisk trombocytopeni
- tumormetastaser
Hvis det er tvil om diagnosen idiopatisk trombocytopenisk purpura, er det viktig å gjennomføre en benmargsundersøkelse. Hvis diagnosen er klar, start umiddelbart behandlingen om nødvendig.
I de fleste tilfeller er en reduksjon i antall blodplater et symptom på en viss sykdom eller patologisk tilstand. Ved å etablere årsaken og mekanismen for utvikling av trombocytopeni kan du stille en mer nøyaktig diagnose og foreskrive passende behandling.
I diagnosen trombocytopeni og dens årsaker brukes følgende:
Akutt behandling
Behandling av primær autoimmun trombocytopeni hos barn
For de fleste barn med idiopatisk trombocytopenisk purpura er det en gunstig prognose, siden gjenoppretting i de fleste tilfeller skjer etter 4-6 måneder uten medisinsk behandling. Så i fravær av en trussel om intrakraniell blødning eller alvorlig blødning fra slimhinnene, utføres forventningsfull behandling.
Behandling av akutt idiopatisk trombocytopenisk purpura begynner kun med en kritisk reduksjon i antall blodplater!
80% av barna har ikke symptomer på økt blødning, så det er ikke nødvendig å administrere legemidler med en ganske stor liste over bivirkninger.
- indikasjon for behandling av idiopatisk trombocytopenisk purpura - behovet for å øke blodplater til et trygt nivå før operasjon, med symptomer på blødning i hjernen eller ryggmargen, før vaksinasjon
- et blodplatenivå på 10-20 * 10 9 /l er potensielt livstruende, men det er ikke testene som behandles, men pasienten med spesifikke manifestasjoner av sykdommen (alle fordeler og ulemper veies)
- ved behandling av akutt idiopatisk trombocytopenisk purpura, brukes en av flere kurer basert på kortikosteroider - hormoner som blokkerer funksjonen til makrofager, "kjemisk fjerning av milten" forekommer
- høydose immunglobuliner (HD-IVIG)
- anti-D immunglobulin
- blodplatetransfusjon - sjelden, bare med livstruende blødninger
- fjerning av milten ved akutt idiopatisk trombocytopenisk purpura utføres ikke
Det er ikke noe klart svar på spørsmålet om behovet for behandling av akutt idiopatisk trombocytopenisk purpura hos barn! En allment akseptert algoritme – finnes heller ikke!
- bare med en reduksjon i blodplater under 25 * 10 9 / l eller utseendet på synlige symptomer (for eksempel petekkier) begynner øyeblikkelig behandling
- behandling påvirker ikke varigheten av sykdommen, men øker bare antall blodplater til et sikkert nivå
- Obligatorisk sengeleie
- grunnlaget for behandlingen av den kroniske formen av idiopatisk trombocytopenisk purpura - blokkering av den økte aktiviteten til immunsystemet - prednison 0,5-1 mg / kg, etter å ha nådd sikre blodplatetall, reduseres dosen til minimum vedlikeholdsdose, som alltid er valgt individuelt
- metylprednisolon 10-30 mg/kg/dag IV i 30 minutter i 3 dager, bytt deretter til prednison 1-2 mg/kg/dag i 10-20 dager
- alternativ behandling - metylprednisolon bolus
- HDIVIG - kun ved svært lave blodplatenivåer, 7S-legemidler (Endobulin, Phlebogamma, Venimmun) i en dose på 800 mg/kg/dag IV eller 400 mg/kg/dag IV/5 dager med en gjentakelse hvis utilstrekkelig effektiv, hos 80 % av barn vil blodplater stige til 100 * 109 / l
- trombopoietinreseptoragonister - romiprostim (Enplate), eltrombopag (Revolade)
- blodplatekonsentrat og plasmaferese - kun for livstruende trombocytopeni
- danazol
- cyklosporin
- fjerning av milten - kun med påvist massedød i milten
- rituximab - anti-CD20 antistoff
- immunglobuliner i høye doser
- hemostatiske legemidler i nærvær av blødning
Behandling av trombocytopeni bør foreskrives av en hematolog etter en grundig undersøkelse av pasienten.
Hva er alvorlighetsgraden av tilstanden til pasienter med trombocytopeni?
Beslutningen om behovet for spesifikk behandling tas avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen, som bestemmes av nivået av blodplater i blodet og alvorlighetsgraden av manifestasjonene av det hemorragiske syndromet (
blør
Trombocytopeni kan være:
- Lett alvorlighetsgrad. Konsentrasjonen av blodplater er fra 50 til 150 tusen i en mikroliter blod. Denne mengden er tilstrekkelig til å opprettholde den normale tilstanden til kapillærveggene og forhindre frigjøring av blod fra vaskulærsengen. Blødning med mild trombocytopeni utvikles ikke. Medisinsk behandling er vanligvis ikke nødvendig. Forventet behandling og bestemmelse av årsaken til reduksjonen i blodplater anbefales.
- Middels alvorlighetsgrad. Konsentrasjonen av blodplater er fra 20 til 50 tusen i en mikroliter blod. Kanskje utseendet av blødninger i slimhinnen i munnen, økt blødning i tannkjøttet, økt neseblod. Ved blåmerker og skader kan det dannes omfattende blødninger i huden som ikke tilsvarer skademengden. Medisinsk behandling anbefales kun hvis det er faktorer som øker risikoen for blødning ( sår i mage-tarmsystemet , profesjonelle aktiviteter eller sport forbundet med hyppige skader).
- Alvorlig grad. Konsentrasjonen av blodplater i blodet er under 20 tusen i en mikroliter. Spontane, kraftige blødninger i huden, slimhinner i munnen, hyppige og kraftige neseblødninger og andre manifestasjoner av hemorragisk syndrom er karakteristiske. Den generelle tilstanden samsvarer som regel ikke med alvorlighetsgraden av laboratoriedata - pasienter føler seg komfortable og klager bare over en kosmetisk defekt som følge av hudblødninger.
Er sykehusinnleggelse nødvendig for behandling av trombocytopeni?
Pasienter med mild trombocytopeni trenger vanligvis ikke sykehusinnleggelse eller behandling. Det anbefales imidlertid sterkt å konsultere en hematolog og gjennomgå en omfattende undersøkelse for å identifisere årsaken til reduksjonen i antall blodplater.
Med moderat trombocytopeni uten uttalte manifestasjoner av hemorragisk syndrom, er hjemmebehandling foreskrevet. Pasientene blir informert om sykdommens art, risikoen for blødning fra skader og mulige konsekvenser. De anbefales å begrense sin aktive livsstil for behandlingsperioden og ta alle medisiner foreskrevet av hematologen.
Alle pasienter med blodplatetall under 20 000 i en mikroliter blod er underlagt obligatorisk sykehusinnleggelse, da dette er en livstruende tilstand og krever umiddelbar behandling under konstant tilsyn av medisinsk personell.
Alle pasienter med kraftige blødninger i ansiktet, munnslimhinner, kraftige neseblod, uavhengig av nivået av blodplater i blodet, må uten feil legges inn på sykehus. Alvorlighetsgraden av disse symptomene indikerer et ugunstig sykdomsforløp og mulig hjerneblødning.
Medisinsk behandling
Medikamentell behandling er mest brukt til å behandle immun trombocytopenier på grunn av dannelsen av antiplate-antistoffer med påfølgende ødeleggelse av blodplater i milten.
Målene for medisinsk behandling er:
- eliminering av hemorragisk syndrom;
- eliminering av den umiddelbare årsaken til trombocytopeni;
- behandling av sykdommen som forårsaket trombocytopeni.
Medisiner som brukes til behandling av trombocytopeni
| Navn på medisin | Indikasjoner for bruk | Mekanisme for terapeutisk virkning | Dosering og administrasjon |
| Prednisolon | Autoimmun trombocytopeni, samt sekundær trombocytopeni med dannelse av antistoffer mot blodplater. |
| Den første daglige dosen er 40-60 mg fordelt på 2-3 doser. Om nødvendig økes dosen med 5 mg per dag. Behandlingsforløpet er 1 måned. Ved å nå remisjon normalisering av antall blodplater i blodet) stoffet avbrytes gradvis, og reduserer dosen med 2,5 mg per uke. |
| Intravenøst immunglobulin (synonymer - Intraglobin, Imbiogam) |
| Den anbefalte dosen er 400 milligram per kilo kroppsvekt en gang daglig. Behandlingens varighet er 5 dager. | |
| Vincristine | Samme som prednison. |
| Det brukes ved høye konsentrasjoner av antiplatehemmende antistoffer i blodet, med ineffektiviteten til andre legemidler. Det administreres intravenøst, en gang i uken, i en dose på 0,02 milligram per kilo kroppsvekt. Behandlingsforløpet er 4 uker. |
| Eltrombopag (synonym - Revolade) | Reduserer risikoen for blødning ved idiopatisk trombocytopeni. |
| Ta oralt i form av tabletter. Startdosen er 50 mg 1 gang daglig. I mangel av effekt kan dosen økes til 75 mg per dag. |
| Depo Provera | Kvinner for forebygging av blodtap under kraftig menstruasjonsblødning forårsaket av trombocytopeni. |
| Hver tredje måned administreres en enkelt dose på 150 milligram intramuskulært. |
| Etamzilat | Trombocytopeni av enhver etiologi ( bortsett fra den innledende fasen av DIC). |
| Ta oralt, 500 mg tre ganger om dagen, etter måltider. |
| Vitamin B12( synonym - cyanokobalamin) | Trombocytopeni ved megaloblastisk anemi. |
| Ta oralt, 300 mikrogram per dag, en gang. |
Ikke-medikamentell behandling
Det inkluderer ulike terapeutiske og kirurgiske tiltak rettet mot å eliminere trombocytopeni og dens årsaker.
174722-31-7Kjennetegn ved stoffet Rituximab
Det er et syntetisk (genetisk konstruert) kimært mus/humant monoklonalt antistoff med spesifisitet for CD20-antigenet funnet på overflaten av normale og ondartede B-lymfocytter. I henhold til strukturen tilhører rituximab klasse G 1 immunoglobuliner (IgG 1 kappa), molekylet inneholder musevariable fragmenter av lette og tunge kjeder og et konstant segment av mennesket. Rituximab består av 2 tunge kjeder på 451 aminosyrer og 2 lette kjeder på 213 aminosyrer og har en molekylvekt på ca. 145 kD. Affiniteten til rituximab for CD20-antigenet er omtrent 8 nM. Kimeriske anti-CD20-antistoffer produseres av dyrkede pattedyrceller (kinesisk hamstercellekultur) hvor et genmanipulert kimært gen er introdusert.
Farmakologi
farmakologisk effekt- antitumor.Rituximab binder seg spesifikt til CD20-transmembranantigenet (et hydrofobt protein med en molekylvekt på 35 kD). Dette antigenet er lokalisert på overflaten av pre-B-lymfocytter og modne B-lymfocytter, men er fraværende på hematopoietiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller og friske celler i annet vev. Dette antigenet kommer til uttrykk i mer enn 90 % av B-celle non-Hodgkins lymfomer. CD20-antigenet regulerer alle stadier av modning av B-lymfocytter, fra de tidlige stadiene, og fungerer også som en regulator for transporten av kalsiumioner over cellemembranen. Etter binding til et antistoff, blir ikke CD20-molekylet kastet fra celleoverflaten inn i det ekstracellulære rommet og blir ikke internalisert; CD20 sirkulerer ikke i plasma som et fritt antigen.
Mekanisme for antineoplastisk virkning: Fab-fragmentet av rituximab binder seg til CD20-antigenet på lymfocytter og, med deltakelse av Fc-domenet, initierer immunologiske reaksjoner som medierer B-cellelyse (vist) in vitro). Mulige mekanismer for cellelyse inkluderer komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) og antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC). Rituximab har også vist seg å indusere apoptose i DHL-4-cellelinjen til humant B-celle lymfom.
Rituximab binder seg til lymfoide celler i thymus, hvit masse i milten og de fleste perifere blod- og lymfeknute-B-lymfocytter.
Median antall B-celler i det perifere blodet etter den første administreringen av rituximab synker til et nivå under normen, og etter 6-9 måneder begynner å komme seg, og går tilbake til det normale innen 12 måneder etter fullført terapi.
Humane antichimere antistoffer ble påvist hos 4 av 356 pasienter (omtrent 1 % av pasientene), og 3 pasienter hadde en objektiv klinisk respons.
Farmakokinetikk
Hos pasienter som fikk enkeltdoser av rituximab 10, 50, 100, 250 eller 500 mg/m 2 ved intravenøs infusjon, økte serumnivåene og T 1/2 av rituximab proporsjonalt med dosen. Hos 14 pasienter med en IV-infusjon i en dose på 375 mg/m 2, behandlet i 4 uker, etter den første infusjonen, var gjennomsnittlig T 1/2 fra serum 76,3 timer (i området 31,5-152,6 timer), etter den fjerde infusjonen - 205,8 timer (i området 83,9-407,0 timer). Det brede halveringsintervallet kan reflektere variasjon i tumorbyrde mellom pasienter og endringer i populasjonen av CD20-positive (normale og ondartede) B-celler etter gjentatte injeksjoner. Med introduksjon av rituximab i en dose på 375 mg/m 2 som en intravenøs infusjon med et ukentlig intervall til 203 pasienter, var gjennomsnittlig Cmax etter den fjerde injeksjonen 486 μg/ml (i området 77,5-996,6 μg/ml) . Serumnivåer av rituximab var negativt korrelert med tumorbelastning. Median serumnivå ved steady state var høyere hos respondere enn hos non-responders, men ingen forskjell ble funnet i eliminasjonshastighet (serum T 1/2-måling). Rituximab er i stand til å kumulere og finnes i kroppen innen 3-6 måneder etter avsluttet behandling.
Kliniske undersøkelser
Studien inkluderte pasienter (N=296) med tilbakevendende eller behandlingsresistent B-celle non-Hodgkins lymfom av lav grad eller follikulær. Doseringsregimene var forskjellige: Pasienter fikk rituximab i en dose på 375 mg/m 2 i form av intravenøse infusjoner utført med et intervall på en uke - 4 infusjoner (N=166) eller 8 (N=37). Klinisk skilte disse studiene seg også når det gjaldt initial behandling, initial behandling for stor tumormasse, gjenbehandling.
Innledende behandling, 4 ukentlige injeksjoner. I en multisenter, åpen studie med 4 infusjoner av rituximab (N=166), var eksklusjonskriteriene store svulster (større enn 10 cm) eller perifert blodlymfocyttantall større enn 5000 celler/µl. Den totale remisjonsraten var 48 %, fullstendig remisjon - 6 %, delvis remisjon - 42 %. Median tid til respons på behandlingen var 50 dager og median tid til sykdomsprogresjon hos responderende pasienter var 11,2 måneder (område 1,9 til 42,1+, "+" indikerer nåværende respons). Sykdomsrelaterte tegn og symptomer (inkludert B-symptomer) var til stede hos 23 % (39/166) av pasientene ved baseline og forsvant hos 64 % (25/39) av disse pasientene.
Multivariat analyse viste at den totale remisjonsraten hos pasienter med histologiske tumorsubtyper B, C og D (i henhold til klassifiseringen av IWF - International Working Formulation) var høyere enn med subtype A (henholdsvis 58 og 12 %); hos pasienter med den største tumorlesjonen mindre enn 5 cm i diameter, er den høyere enn hos pasienter med en lesjon over 7 cm i diameter (53 % og 38 %), og hos pasienter med kjemosensitiv tilbakefall er den høyere enn hos de med kjemoresistent (definert som varigheten av remisjon mindre enn 3 måneder) (henholdsvis 53 og 38 %) 36 %. Den totale remisjonsraten hos pasienter som tidligere hadde gjennomgått autolog benmargstransplantasjon nådde 78 % (18/23). Faktorer som alder ≥60 år, ekstranodal lokalisering av lesjoner, tidligere antracyklinbehandling og benmargspåvirkning korrelerte ikke med lavere remisjonsrater.
Innledende behandling, 8 ukentlige injeksjoner. I en multisenterstudie lik den forrige, med 8 infusjoner av rituximab (N=37), var den totale remisjonsraten 57 %, fullstendig remisjon – 14 %, delvis remisjon – 43 %, median tid til sykdomsprogresjon hos pasienter som responderte på terapi - 13,4 måneder (intervall 2,5 til 36,5+).
Effektiviteten av terapi hos pasienter med stor (mer enn 10 cm i diameter) tumormasse (N=39) er noe lavere (total remisjonsrate - 36%), ved gjentatt behandling (N=60) er den også noe lavere ( 38 %).
Bruk hos eldre pasienter. I kliniske studier var 24 % av pasientene i alderen 65 til 75 år, 5 % - fra 75 år og eldre. Det var ingen signifikante forskjeller i varighet av respons på terapi og frekvens og alvorlighetsgrad av bivirkninger hos eldre sammenlignet med de samme parametrene i aldersgruppen pasienter under 65 år.
Bruken av stoffet Rituximab
B-celle non-Hodgkins lymfomer (residiverende eller kjemoresistente, lavgradige eller follikulære) hos voksne.
Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor rituximab eller museproteiner.
Søknadsbegrensninger
Høy tumorbelastning (fokus større enn 10 cm), tumorinfiltrasjon i lungene, historie med lungeinsuffisiens, kardiovaskulær sykdom (angina pectoris, arytmi), nøytropeni (mindre enn 1500 celler/µl), trombocytopeni (mindre enn 75000 celler/µl) , barndom (sikkerhet og effekt hos barn er ikke fastslått).
Bruk under graviditet og amming
Gravide kvinner kan kun foreskrives hvis fordelene med behandlingen oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Langtidsdyrestudier har ikke blitt utført for å fastslå potensiell karsinogenitet, mutagenisitet, effekter på fertilitet, og den toksiske effekten av rituximab på reproduksjonssystemet til dyr er ikke studert. Hvorvidt rituximab kan forårsake fosterskader når det gis til gravide og om det påvirker fertiliteten er ikke kjent. IgG-immunoglobuliner er kjent for å krysse placentabarrieren, så rituximab kan forårsake uttømming av B-cellebasen i fosteret. Under og i 12 måneder etter avsluttet behandling med rituximab bør kvinner i fertil alder bruke effektive prevensjonsmetoder.
Det er ikke kjent om rituximab skilles ut i morsmelk hos kvinner. Men gitt at IgG som sirkulerer i mors blod går over i morsmelk, bør rituximab ikke gis til ammende mødre.
Bivirkninger av Rituximab
Fatale infusjonsreaksjoner. Det har vært rapporter om dødsfall innen 24 timer etter infusjon av rituximab. Disse dødsfallene skyldtes komplekse infusjonsreaksjoner inkludert hypoksi, lungeinfiltrasjon, akutt respiratorisk distress-syndrom, hjerteinfarkt, ventrikkelflimmer eller kardiogent sjokk. Omtrent 80 % av fatale infusjonsreaksjoner ble observert under den første infusjonen (se " Infusjonsreaksjoner"Og "Forebyggende tiltak").
Tumorlysesyndrom. Akutt nyresvikt har blitt rapportert under behandling med rituximab og som krever dialyse, og det har vært dødelige tilfeller (se " Komplikasjoner fra nyrene"Og "Forebyggende tiltak").
Rituximab forårsaker rask lysis av benigne og ondartede CD20-positive celler. Utbruddet av symptomer som er karakteristiske for tumorlysesyndrom (akutt nyresvikt, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperurikemi, hyperfosfatemi) er beskrevet innen 12-24 timer etter den første infusjonen av rituximab.
Komplikasjoner fra nyrene. Administrering av rituximab har noen ganger vært assosiert med alvorlig nyretoksisitet, inkludert akutt nyresvikt som krever dialyse og, i noen få tilfeller, død. Forekomsten av nyretoksisitet var høyere hos pasienter med et høyt antall sirkulerende maligne lymfocytter og med høy tumorbelastning (se pkt. 4.4). Tumorlysesyndrom), så vel som hos pasienter som samtidig ble foreskrevet cisplatin under kliniske studier. Kombinasjonen av cisplatin og rituximab anbefales ikke. Ved bruk av en slik kombinasjon er ekstrem forsiktighet og nøye overvåking av pasienter nødvendig for rettidig påvisning av en økning i serumkreatinin eller oliguri.
Alvorlige reaksjoner fra slimhinner og hud. Alvorlige reaksjoner, noen ganger ledsaget av død, er beskrevet i forbindelse med behandling med rituximab (se Forholdsregler). Disse reaksjonene inkluderer paraneoplastisk pemphigus (en sjelden sykdom som forekommer hos pasienter med ondartede neoplasmer), Stevens-Johnsons syndrom, lichenoid dermatitt, vesikulær bulløs dermatitt, toksisk epidermal nekrolyse. Utbruddet av disse reaksjonene i de rapporterte tilfellene varierte fra 1 til 13 uker etter administrering av rituximab. Pasienter med alvorlige hudreaksjoner bør ikke få ytterligere rituximab-infusjoner (sikkerheten ved gjentatt rituximab-administrasjon hos denne pasientgruppen har ikke blitt evaluert).
De fleste alvorlige bivirkningene forårsaket av rituximab inkluderer: infusjonsreaksjoner, tumorlysesyndrom, slimhinne- og hudreaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner, hjertearytmier, angina pectoris, nyresvikt. De vanligste er infusjonsreaksjoner og lymfopeni.
Rituximab monoterapi
Tabell 1 viser data om bivirkninger som ble observert hos pasienter som fikk rituximab som monoterapi (N=356) i ikke-randomiserte ikke-komparative studier. De fleste pasientene fikk rituximab i en dose på 375 mg/m 2 en gang i uken i 4 uker. Blant disse pasientene hadde 39 store svulster (størrelse ≥10 cm) og 60 pasienter som fikk mer enn 1 kur med rituximab-behandling. De mest alvorlige bivirkningene er gruppert under "Alvorlighetsgrad 3 og 4" i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.
Data om bivirkninger hentet fra kliniske studier kan ikke brukes direkte til å sammenligne med resultatene fra andre kliniske studier (fordi ulike studier er utført med forskjellige sett av tilstander), og også for å forutsi forekomsten av bivirkninger i vanlig medisinsk praksis, fordi pasienter ' tilstand og andre faktorer kan avvike fra de som er rådende i kliniske studier. Imidlertid kan informasjon om bivirkninger observert under kliniske studier gi en ide om det relative bidraget til selve stoffet og andre faktorer til utviklingen av bivirkninger ved bruk av legemidler i en populasjon.
Tabellen viser bivirkningene notert i kliniske studier hos minst 5 % av pasientene over en periode på 12 måneder etter rituximab-behandling.
Tabell 1
Bivirkninger observert i kliniske studier med rituximab-behandling
| Kroppssystemer/bivirkninger | Hyppighet av uønskede hendelser | |
| Enhver alvorlighetsgrad (%) | 3 og 4 alvorlighetsgrad (%) | |
| Enhver bivirkning | 99 | 57 |
| Hele kroppen | 86 | 10 |
| Feber | 53 | 1 |
| Frysninger | 33 | 3 |
| Infeksjon | 31 | 4 |
| Asteni | 26 | 1 |
| Hodepine | 19 | 1 |
| magesmerter | 14 | 1 |
| Smerte | 12 | 1 |
| Ryggsmerter | 10 | 1 |
| Halsirritasjon | 9 | 0 |
| rush av blod til ansiktet | 5 | 0 |
| Det kardiovaskulære systemet | 25 | 3 |
| hypotensjon | 10 | 1 |
| hypertensjon | 6 | 1 |
| Fordøyelsessystemet | 37 | 2 |
| Kvalme | 23 | 1 |
| Diaré | 10 | 1 |
| Forstoppelse | 3 | 1 |
| Kaste opp | 10 | 1 |
| hematopoiesis | 67 | 48 |
| Lymfopeni | 48 | 40 |
| Leukopeni | 14 | 4 |
| Nøytropeni | 14 | 6 |
| Trombocytopeni | 12 | 2 |
| Anemi | 8 | 3 |
| Annen | 38 | 3 |
| Angioødem | 11 | 1 |
| hyperglykemi | 9 | 1 |
| perifert ødem | 8 | 0 |
| Økt LDH-aktivitet | 7 | 0 |
| Influensalignende symptomer | 5 | 4 |
| Muskel- og skjelettsystemet | 26 | 3 |
| Myalgi | 10 | 1 |
| Artralgi | 10 | 1 |
| Nervesystemet | 32 | 1 |
| Svimmelhet | 10 | 1 |
| Angst | 5 | 1 |
| Luftveiene | 38 | 4 |
| Økt hoste | 13 | 1 |
| Rhinitt | 12 | 1 |
| Bronkospasme | 8 | 1 |
| Dyspné | 7 | 1 |
| Bihulebetennelse | 6 | 0 |
| Hud og dens vedheng | 44 | 2 |
| nattesvette | 15 | 1 |
| Utslett | 15 | 1 |
| Kløe | 14 | 1 |
| Utslett | 8 | 1 |
Risikofaktorer forbundet med en økning i hyppigheten av bivirkninger. Innføring av 8 doser rituximab én gang i uken førte til en økning i frekvensen av bivirkninger med 3 og 4 alvorlighetsgrad til 70 % (sammenlignet med 57 % ved introduksjon av 4 doser). Forekomsten av grad 3 og 4 bivirkninger var lik hos pasienter som ble behandlet på nytt med rituximab sammenlignet med initial behandling (henholdsvis 58 % og 57 %).
Hos pasienter med høy tumorbelastning (enkelte lesjoner ≥10 cm i diameter) (N=39) sammenlignet med pasienter med lesjoner<10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.
Infusjonsreaksjoner(se også Fatale infusjonsreaksjoner og "Forholdsregler"). Hos de fleste pasienter, under den første infusjonen, observeres et infusjonssymptomkompleks av mild til moderat alvorlighetsgrad, bestående av feber og frysninger / skjelvinger. Andre hyppig observerte infusjonssymptomer er kvalme, kløe, angioødem, asteni, hypotensjon, hodepine, bronkospasme, halsirritasjon, rhinitt, urticaria, utslett, oppkast, myalgi, svimmelhet, hypertensjon. Som regel oppstår disse reaksjonene innen 30-120 minutter etter starten av den første infusjonen og forsvinner etter å senke eller avbryte administreringen av legemidlet og utføre støttende tiltak (inkludert intravenøse injeksjoner av saltvann, difenhydramin og paracetamol). I en analyse av data fra rituximab-administrasjon av 356 pasienter som fikk 1 infusjon ukentlig i 4 (N=319) eller 8 (N=37) uker, var frekvensen av slike reaksjoner høyest ved første infusjon og utgjorde 77 %, og med hver påfølgende infusjon avtok den: opptil 30 % (4. infusjon) og 14 % (8. infusjon).
smittsomme komplikasjoner. Rituximab fører til utarming av B-cellebassenget hos 70-80 % av pasientene og en reduksjon i serumimmunoglobulinnivået hos et lite antall pasienter; lymfopeni med en median varighet på 14 dager (fra 1 til 588 dager). Infeksjonsraten var 31 %: 19 % bakteriell, 10 % viral, 1 % sopp, 6 % ukjent (disse prosentene bør ikke legges sammen da mer enn én type infeksjon kan være tilstede hos en enkelt pasient) ). Alvorlige tilfeller (3. og 4. alvorlighetsgrad), inkludert sepsis, ble observert hos 2 % av pasientene.
Hematologiske bivirkninger. Under kliniske studier utviklet pasienter behandlet med rituximab cytopeni i 48 % av tilfellene, inkl. lymfopeni (40 %), nøytropeni (6 %), leukopeni (4 %), anemi (3 %), trombocytopeni (2 %). Median varighet av lymfopeni var 14 dager (intervall, 1 til 588 dager), og nøytropeni var 13 dager (intervall, 2 til 116 dager). Etter behandling med rituximab er 1 tilfelle av forbigående aplastisk anemi (kun aplasi av en erytrocyttkim) og 2 tilfeller av hemolytisk anemi beskrevet.
I tillegg er det begrensede rapporter etter markedsføring om langvarig pancytopeni, benmargshypoplasi og tardiv nøytropeni (definert som oppstått 40 dager etter siste rituximab-injeksjon) hos pasienter med hematologiske maligniteter.
Kardiovaskulære bivirkninger. Kardiovaskulære reaksjoner av grad 3 og 4 inkluderer hypotensjon. Sjeldne, fatale tilfeller av hjertesvikt har blitt beskrevet med symptomdebut uker etter oppstart av rituximab-behandling.
Infusjonen bør avbrytes hvis en alvorlig, livstruende arytmi utvikler seg. Pasienter som utvikler en klinisk signifikant arytmi bør ha hjerteovervåking under og etter påfølgende rituximab-infusjoner. Pasienter med allerede eksisterende hjertehendelser, inkludert arytmier og angina pectoris, kan oppleve disse symptomene under rituximab-behandling og bør derfor overvåkes gjennom infusjonsperioden og umiddelbart etterpå.
Lungesymptomer. I kliniske studier ble pulmonale bivirkninger observert hos 135 pasienter (38%). De vanligste respiratoriske bivirkningene inkluderte: økt hoste, rhinitt, bronkospasme, dyspné, bihulebetennelse. Det har vært begrensede rapporter om bronchiolitis obliterans tilstede opptil 6 måneder etter rituximab-infusjon, og et begrenset antall rapporter om pneumonitt (inkludert interstitiell pneumonitt) forekommer opptil 3 måneder etter rituximab-infusjon i både kliniske studier og overvåking etter markedsføring (noen av listeførte lungekomplikasjoner var dødelige). Sikkerheten ved å starte opp igjen eller fortsette med rituximab hos pasienter med pneumonitt eller bronchiolitis obliterans er ukjent.
Reaktivering av hepatitt B. Reaktivering av hepatitt B-virus med utvikling av fulminant hepatitt, leversvikt og død er rapportert hos flere pasienter med hematologisk malignitet behandlet med rituximab. De fleste pasientene fikk rituximab i kombinasjon med kjemoterapi. Mediantiden til diagnose av hepatitt var ca. 4 måneder etter starten av rituximab-injeksjoner og ca. 1 måned etter siste dose.
Pasienter med høy risiko for hepatitt B-virusinfeksjon bør screenes for viruset før behandling med rituximab startes. Bærere av hepatitt B-viruset bør overvåkes nøye for tegn på aktiv infeksjon og symptomer på hepatitt under og flere måneder etter rituximabbehandling. Hvis en pasient utvikler viral hepatitt, bør rituximab og eventuell samtidig kjemoterapi avbrytes og passende behandling igangsettes, inkludert initial antiviral behandling. Det er utilstrekkelig dokumentasjon for å demonstrere sikkerheten ved å gjenoppta rituximab-behandling hos pasienter som utvikler hepatitt på grunn av reaktivering av hepatitt B-virus.
Immune/autoimmune bivirkninger. Reaksjoner som uveitt, optisk nevritt hos pasienter med systemisk vaskulitt, pleuritt hos pasienter med lupuslignende syndrom, serumsyke med polyartikulær artritt og vaskulitt med utslett er rapportert.
Mindre vanlige bivirkninger observert. I kliniske studier hadde mindre enn 5 % og mer enn 1 % av de observerte pasientene følgende bivirkninger (en årsakssammenheng med utnevnelsen av rituximab er ikke fastslått): agitasjon, anoreksi, leddgikt, konjunktivitt, depresjon, dyspepsi, ødem , hyperkinesi, hypertensjon, hypestesi, hypoglykemi, smerte på injeksjonsstedet, søvnløshet, tåreforstyrrelse, ubehag, irritabilitet, nevritt, nevropati, parestesi, døsighet, vertigo, vekttap.
Oppdaterer informasjon
Progressiv multifokal leukoencefalopati
[Oppdatert 06.08.2013 ]
Interaksjon
Når andre monoklonale antistoffer administreres for diagnostiske formål til pasienter som har antistoffer mot museproteiner eller antichimere antistoffer, kan de utvikle allergiske eller overfølsomhetsreaksjoner.
Når det ble administrert sammen med cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon, var det ingen økning i forekomsten av toksiske effekter. Legemidler som demper benmargshematopoiesen øker risikoen for myelosuppresjon.
Overdose
Det har ikke vært noen tilfeller av overdose i kliniske studier på mennesker. Enkeltdoser over 500 mg/m 2 er imidlertid ikke studert.
Administrasjonsveier
Forholdsregler for stoffet Rituximab
Infusjoner er kun mulig på et sykehus under tett oppsyn av en onkolog eller hematolog med erfaring i slik behandling, mens alt nødvendig for gjenopplivning skal være klart i sin helhet. På grunn av risikoen for hypotensjon anbefales det at antihypertensiva seponeres 12 timer før og gjennom infusjonen. Infusjonsregimer bør følges nøye; intravenøs jetadministrasjon eller administrering i form av en bolus er uakseptabelt.
For å forhindre utvikling av "cytokinfrigjøringssyndrom" 30-60 minutter før hver prosedyre, er premedisinering nødvendig: smertestillende / febernedsettende (for eksempel paracetamol) og antihistamin (difenhydramin, etc.), og kortikosteroider hvis det er økt risiko av allergiske reaksjoner. Milde eller moderate reaksjoner kan elimineres ved å redusere administreringshastigheten, som kan økes igjen etter at symptomene er borte. I de fleste tilfeller, hos pasienter med bivirkninger som ikke truet livet, ble behandlingsforløpet med rituximab fullstendig fullført.
Tumorlysesyndrom. Separate tilfeller av dødelige utfall ble observert i forbindelse med utviklingen av dette syndromet hos pasienter som fikk rituximab. Risikoen for å utvikle syndromet er høyere hos pasienter med et høyt antall sirkulerende maligne lymfocytter (≥25 000 celler/mm 2 ) eller med høy tumorbelastning. Pasienter med risiko for tumorlysesyndrom bør ta forebyggende tiltak (nøye observasjon, passende laboratorieovervåking, inkludert overvåking av nyrefunksjon og elektrolyttbalanse, med utvikling av symptomer på rask tumorlyse, passende medikamentell behandling, korrigering av elektrolyttforstyrrelser, dialyse). I et begrenset antall tilfeller, etter fullstendig opphør av symptomene, ble rituximabbehandlingen fortsatt i kombinasjon med forebygging av hurtig tumorlysesyndrom.
Forsiktighet bør utvises (ved den første injeksjonen - lavere infusjonshastighet, nøye overvåking) hos pasienter med enkelt tumorfoci større enn 10 cm i diameter eller med et antall sirkulerende maligne celler ≥25 000 celler / mm 3 på grunn av økt frekvens av alvorlige bivirkninger. På grunn av den høye risikoen for "cytokinfrigjøringssyndrom" hos pasienter med en historie med lungeinsuffisiens og med tumorinfiltrasjon i lungene, er avtalen mulig under forhold med nøye observasjon og bare hvis andre behandlingsmetoder er ineffektive. Med utviklingen av "cytokinfrigjøringssyndromet" bør infusjonen stoppes umiddelbart og intensiv symptomatisk behandling startes.
Med forsiktighet utnevnes pasienter med nøytropeni (mindre enn 1500 celler i 1 μl) og trombocytopeni (mindre enn 75 000 celler i 1 μl); gjennom hele kurset er regelmessig overvåking av cellesammensetningen av perifert blod nødvendig.
Vaksinasjon. Sikkerheten ved å administrere immunisering med en hvilken som helst vaksine, spesielt levende virusvaksiner, etter behandling med rituximab har ikke blitt evaluert. Evnen til å gi en primær eller anamnestisk humoral respons på enhver vaksine er heller ikke studert.
Interaksjoner med andre aktive stoffer
Handelsnavn
| Navn | Verdien av Wyshkovsky Index ® |
| 0.0181 | |
| 0.0128 | |
| 0.0036 | |
| 0.0033 |
For sitering: Nasonov E.L. Utsikter for bruk av rituximab ved humane autoimmune sykdommer // BC. 2007. nr. 26. S. 1958
Autoimmune sykdommer inkluderer mer enn 80 nosologiske former og er blant de vanligste og alvorligste menneskelige sykdommene, hvor hyppigheten i befolkningen er 5-8%. For behandling av autoimmune sykdommer brukes et bredt spekter av medikamenter med antiinflammatorisk (glukokortikoider - GC), cytotoksisk eller immunsuppressiv (ved lave doser) aktivitet, hvorav de fleste ble laget for å behandle ondartede neoplasmer eller undertrykke transplantasjonsavstøtning. Den rasjonelle bruken av disse stoffene i de tidlige stadiene av sykdommen, i kombinasjon med ekstrakorporale metoder for blodrensing i perioden med forverring, har forbedret den umiddelbare og langsiktige prognosen betydelig, men i mange tilfeller tillater det ikke å kontrollere progresjon av sykdommen, utvikling av livstruende komplikasjoner eller er forbundet med alvorlige bivirkninger.
Blant de ulike immunforstyrrelsene som ligger til grunn for utviklingen av autoimmune sykdommer, er studiet av defekter i B-celleregulering av spesiell interesse, inkludert med tanke på utvikling av nye patogenetisk underbyggede tilnærminger til behandling. Husk at B-lymfocytter er celler i immunsystemet som er involvert i utvikling og vedlikehold av adaptiv immunitet, dannes fra hematopoietiske forløpere i benmargen gjennom en persons liv, og er involvert i å opprettholde immunologisk toleranse for sine egne antigener (autoantigener). En defekt i B-celletoleranse fører til syntese av autoantistoffer, som ved å aktivere effektorkoblingene til immunresponsen induserer utviklingen av betennelse og vevsødeleggelse i menneskekroppen. Betydningen av B-celler i utviklingen av autoimmune sykdommer er imidlertid ikke begrenset til syntesen av "patogene" autoantistoffer. Det er fastslått at nedsatt B-celle-ko-stimulering av T-lymfocytter spiller en grunnleggende rolle i utviklingen av autoimmune reaksjoner og kan utvikle seg på de tidligste stadiene av den patologiske prosessen før klinisk manifestasjon og sykdom. I tillegg, ifølge kliniske og epidemiologiske studier, har pasienter med autoimmune revmatiske sykdommer økt risiko for å utvikle B-celle non-Hodgkins lymfomer. Alt dette til sammen gjør B-celler til lovende terapeutiske mål ved autoimmune sykdommer.
Det første og så langt eneste anti-B-celle-medikamentet godkjent for bruk i klinisk praksis er rituximab (Rituximab, MabThera "F. Hoffman-La Roche Ltd.") - kimære monoklonale antistoffer mot CD20-antigenet til B-lymfocytter. Legemidlet har blitt brukt i medisin siden 1997 for behandling av B-celle non-Hodgkins lymfomer, og de siste årene - et bredt spekter av autoimmune sykdommer.
Valget av CD20-molekylet som mål for monoklonale antistoffer er assosiert med særegenhetene ved B-celledifferensiering, som i prosessen med modning fra stamceller til plasmaceller går gjennom flere påfølgende stadier, som hver er preget av uttrykket. av visse membranmolekyler (fig. 1). Ekspresjon av CD20 observeres på membranen til "tidlige" og modne B-lymfocytter, men ikke stamceller, "tidlige" pre-B, dendritiske celler og plasmaceller. Derfor kansellerer ikke uttømmingen regenereringen av B-lymfocyttbassenget og påvirker ikke syntesen av immunglobuliner av plasmaceller. I tillegg frigjøres ikke CD20 fra membranen til B-lymfocytter til blodet og blokkerer derfor ikke interaksjonen mellom rituximab og B-celler, noe som øker behandlingens effektivitet. Det antas at rituximabs evne til å eliminere B-celler realiseres gjennom flere mekanismer, inkludert komplementavhengig og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, samt induksjon av apoptose. I sin tur kan uttømming av B-celler ha en betydelig innvirkning på hovedmekanismene for utvikling av humane autoimmune sykdommer og har en alvorlig patogenetisk begrunnelse:
. svekke den antigenpresenterende funksjonen til B-celler i forhold til induksjon av proliferasjon og cytokinsyntese av CD4+ T-celler;
. ødeleggelse av avvikende vekstsentre, noe som fører til en reduksjon i dannelsen av autoantigenspesifikke minne B-celler, plasmaceller og antistoffsyntese;
. uttømming av forløpere av plasmaceller, noe som fører til undertrykkelse av antistoffsyntese og dannelse av immunkomplekser;
. modulere aktiviteten til andre autoreaktive celler ved å forstyrre T-cellefunksjonen;
. aktivering av T-regulatoriske celler (CD4+ CD25+).
For tiden er muligheten for effektiv kontroll av autoimmune patologiske tilstander ved utarming (og/eller modulering av funksjon) av B-celler bevist i kliniske studier. Dette er bevist av den høye effekten av rituximab i den vanligste og alvorligste autoimmune revmatiske sykdommen - revmatoid artritt (RA), som fungerte som grunnlag for registrering av stoffet for behandling av denne sykdommen. En detaljert analyse av resultatene fra kliniske studier av rituximab ved RA er presentert i tidligere publikasjoner.
De siste årene har klinisk erfaring med rituximab for behandling av andre humane autoimmune sykdommer blitt raskt akkumulert. Det skal understrekes at rituximab i de fleste tilfeller ble foreskrevet til pasienter med svært alvorlig sykdom som var resistente mot standard glukokortikoid- og cellegiftbehandling, intravenøst immunglobulin, ekstrakorporale metoder for blodrensing, ofte av helsemessige årsaker.
Systemisk lupus erythematosus
Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en autoimmun revmatisk sykdom, hvis patogenes er basert på defekter i immunregulering, som fører til ukontrollert hyperproduksjon av autoantistoffer mot komponentene i eget vev og utvikling av kronisk betennelse som påvirker mange organer og systemer. Samtidig spiller B-lymfocytter en nøkkelrolle i utviklingen av immunopatologiske prosesser ved denne sykdommen.
For tiden finnes det data om bruk av rituximab hos mer enn 100 pasienter med SLE, både voksne og barn, resultatene av disse er oppsummert i oversikten. Resultatene av den utførte forskningen lar oss trekke følgende hovedkonklusjoner:
. Totalt sett var rituximab-behandling assosiert med en signifikant reduksjon i sykdomsaktivitet hos mer enn 80 % av pasientene.
. Utnevnelsen av rituximab er svært effektiv hos SLE-pasienter med aktive ekstrarenale manifestasjoner av sykdommen (serosit, polyartritt, hudlesjoner, stomatitt, feber, anemi), med progressiv lupusnefritt (morfologisk type III-IV i henhold til WHO-klassifisering).
. Rituximab kan være det foretrukne stoffet hos pasienter med "kritisk" SLE på grunn av alvorlig CNS-skade (koma, kramper, psykose), samt multiorgantrombose assosiert med katastrofalt antifosfolipidsyndrom.
. Foreløpige resultater indikerer høy effekt av gjentatte kurer med rituximab-behandling i tilfelle en eksacerbasjon.
Sjögrens syndrom
Sjögrens syndrom (SS) er en systemisk autoimmun sykdom som påvirker de eksokrine kjertlene og manifesteres ved vedvarende tørrhet i munn og øyne, assosiert med dysfunksjon i spytt- og tårekjertlene. SS er svært vanlig i befolkningen, og forekommer med en frekvens på 0,6% -3,3% eller 4 nye tilfeller per 100 000 innbyggere per år. SS utvikler seg oftere hos middelaldrende kvinner, forholdet mellom kvinner og menn varierer fra 14:1 til 24:1. Det er primært Sjogrens syndrom (sykdom) og sekundær SS, som utvikler seg hos pasienter med RA og andre autoimmune revmatiske og ikke-reumatiske sykdommer.
SS er en potensielt alvorlig sykdom karakterisert ved utviklingen av et bredt spekter av ekstraglandulære (systemiske) manifestasjoner og en høy risiko for lymfomer, noe som gjenspeiler den grunnleggende rollen til B-celle hyperreaktivitet i immunopatogenesen av sykdommen. Det antas at primær SS representerer en unik modell for å studere prosessene som ligger til grunn for transformasjonen av polyklonal B-celleaktivering til oligo- (mono-) klonal B-celleproliferasjon, som til slutt fører til utvikling av ondartede B-celle lymfoproliferative sykdommer. For tiden er patogenetisk underbygget terapi for SS praktisk talt ikke utviklet og er redusert til symptomatisk behandling av keratoconjunctivitis sicca og xerostomia og bruk av GCs og cytostatika hos pasienter med alvorlige systemiske manifestasjoner av sykdommen. Forsøk på å foreskrive TNF-a-hemmere har gitt motstridende resultater og er patogenetisk utilstrekkelig underbygget. Data angående effekten av rituximab i SS er oppsummert i tabell 1.
Effekten av rituximab-behandling på keratoconjunctivitis sicca og xerostomi ble analysert i 3 studier. Ifølge J.E. Gottenberg et al. , hos 3 pasienter var det en signifikant forbedring, og hos 2 - stabilisering av kliniske symptomer. Lignende resultater ble oppnådd av J. Pijpe et al. . Samtidig har R. Seror et al. avslørte ikke en signifikant effekt av behandlingen på manifestasjonene av tørt syndrom. I en studie av V. Davauchelle-Pensec et al. effektiviteten av rituximab i forhold til slike manifestasjoner av sykdommen som svakhet, munntørrhet, leddskade, allmenntilstand (SF-36), funksjonell tilstand av lungene (1 pasient) ble etablert.
En spesielt uttalt effekt ble notert i forhold til systemiske manifestasjoner av sykdommen. Ifølge J.E. Gottenberg et al. , ble det funnet signifikant positiv dynamikk hos 5 av 6 pasienter, noe som gjorde det mulig å redusere dosen av HA betydelig. R. Seror et al. viste høy effekt av rituximab mot systemiske manifestasjoner hos 9 av 11 pasienter.
Av utvilsomt interesse er materialer angående effektiviteten av rituximab hos pasienter med SS og lymfomer. I en studie av J.E. Gottenberg et al. fullstendig remisjon ble notert hos 1 pasient, og ifølge J. Pijpe et al. , fullstendig remisjon ble oppnådd hos 3, og delvis - hos 2 pasienter. Sykdomsprogresjon skjedde kun hos 1 pasient. Ifølge R. Seror et al. , skjedde utviklingen av remisjon hos 4 av 5 pasienter med lymfom. I tillegg er det bevis på høy effekt av rituximab som en adjuvant terapi for aggressive B-celle lymfomer. M. Vougarelis et al. presenterte resultatene av langvarig remisjon av aggressivt diffust B-celle lymfom hos 6 pasienter med primær SS som fikk kombinasjonsbehandling med cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon (CHOP) og rituximab. Generelt var effektiviteten av behandlingen høyere enn i sammenligningsgruppen hos pasienter som kun fikk cellegiftbehandling uten rituximab.
idiopatisk
inflammatoriske myopatier (IMs)
Idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM) er en gruppe autoimmune revmatiske sykdommer som kan oppstå både som uavhengige nosologiske former og som et syndrom ved ulike revmatiske sykdommer. De vanligste formene for IM er polymyositt (PM) og dermatomyositt (DM). Patogenesen til IIM er basert på autoimmun muskelskade, som har sine egne egenskaper ved PM og DM. Ved PM dominerer CD 8+ T-lymfocytter og makrofager i celleinfiltratet, mens ved DM er det CD 4+ T-lymfocytter som dominerer. Utviklingen av IIM kan være ledsaget av syntesen av et bredt spekter av autoantistoffer, som kalles myosittspesifikke. Behandling for PM/DM forblir stort sett empirisk og består vanligvis av en kombinasjon av GC og immunsuppressiv terapi, men behandlingen er ikke effektiv hos mange pasienter. Derfor er erfaringen med å bruke rituximab i IVM av utvilsomt interesse (tabell 2).
Som det fremgår av tabellen, var rituximab-behandling effektiv hos de fleste pasienter, noe som viste seg i normalisering (eller signifikant økning) av muskelstyrke og en reduksjon i CPK-konsentrasjon. Hos pasienter med DM ble det i alle tilfeller notert lindring av hudmanifestasjoner. Hos pasienter med antisystematisk syndrom ble normalisering av lungefunksjonen notert.
Systemisk vaskulitt
Systemisk vaskulitt assosiert med syntesen av antinøytrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA) er en gruppe systemiske autoimmune sykdommer som hovedsakelig kjennetegnes av vaskulitt i små kar og ANCA-syntese. Det er 2 hovedformer for disse vaskulittene: Wegeners granulomatose (WG), som er preget av dannelsen av granulomer og destruktive lesjoner i de øvre luftveiene, og mikroskopisk polyangiitt (MPA), der disse manifestasjonene vanligvis ikke observeres.
Bruken av rituximab ved ANCA-assosiert systemisk vaskulitt er teoretisk begrunnet og bestemmes av den viktige patogenetiske rollen til ANCA (antistoffer mot proteinase 3 og antistoffer mot myeloperoksidase) i utviklingen av systemisk vaskulær skade. I tillegg er B-celler involvert i dannelsen av granulomer i hepatitt B, og en økning i nivået deres i det perifere blodet er assosiert med sykdomsaktivitet.
For tiden er det utført et svært stort antall kliniske studier, som indikerer effektiviteten av rituximab i HB og MPA (tabell 3).
Generelt ble en klinisk uttalt effekt på de viktigste kliniske manifestasjonene av sykdommen notert hos mer enn 90% av pasientene. Samtidig oppnådde mer enn 80% av pasientene fullstendig remisjon, og forverringen av sykdommen ble godt kontrollert av gjentatte behandlingsforløp (i gjennomsnitt etter 9-12 måneder). Spesielt var forverring assosiert med normalisering av B-cellenivåer og økte ANCA-titere. Imidlertid vedvarte remisjon hos mange pasienter i fravær av behandling eller på bakgrunn av å ta små doser GC, til tross for normalisering av nivået av B-celler og en økning i ANCA-titere. Det skal bemerkes at noen manifestasjoner av HB, spesielt retro-orbital granulom, er mindre "følsomme" for rituximab enn granulomatøs lungesykdom. Hos noen pasienter ble rituximab foreskrevet i kombinasjon med andre immundempende legemidler, inkludert cyklofosfamid, metotreksat, azatioprin og mykofenolatmofetil, mens det hos andre ble foreskrevet som monoterapi i kombinasjon med GC alene. Det bør bemerkes at den fulle kliniske effekten under behandling med rituximab utvikles ved slutten av den tredje måneden, noe som tilsier behovet for ytterligere studier av optimale kombinasjonsbehandlingsregimer.
Kryoglobulinemisk vaskulitt
Blandet kryoglobulinemi (SC) er en systemisk vaskulitt assosiert med spredning av B-cellekloner som syntetiserer "patogen" IgM med revmatoid faktor (RF) aktivitet. KS fører til utvikling av et bredt spekter av kliniske manifestasjoner, hvis alvorlighetsgrad varierer fra moderat alvorlig purpura-type kutan vaskulitt, artralgi og asteni (KS-syndrom) til alvorlige nevrologiske lidelser og nyreskade. For tiden er rollen til hepatitt C-virus (HCV) i utviklingen av MC, som oppdages hos 60-90% av pasientene, og 36-55% av pasientene infisert med HCV, utvikler kryoglobulinemi, blitt bevist overbevisende. Samtidig utvikler 15-20 % av pasientene med HCV-assosiert KS alvorlig vaskulitt, som i mangel av effektiv behandling kan være dødelig hos 15-20 % med HCV-relatert CV og hos 50 % med ESC.
Behandling for SC er ennå ikke utviklet. Hos pasienter med HCV-infeksjon er monoterapi med interferon (IFN)-a ikke tilstrekkelig effektiv og er ofte ledsaget av utvikling av eksaserbasjoner. Kombinasjonsbehandling med IFN-a og ribavirin er mer effektivt, hvor nesten 80 % av pasientene utvikler remisjon, men noen pasienter har alvorlige bivirkninger. Bruk av GC, cyklofosfamid og plasmaferese hos pasienter som er resistente mot antiviral terapi har også begrenset effekt og er ledsaget av alvorlige bivirkninger.
For tiden er det utført en serie studier (totalt 57 pasienter), som er oppsummert i en oversikt av P. Cocoub et al. , som indikerer den høye effekten av rituximab i CV (tabell 4).
To tredjedeler av pasientene hadde CV assosiert med HBV-infeksjon, og resten hadde essensiell blandet kryoglobulinemi (ESC). De viktigste kliniske manifestasjonene av CV var hudlesjoner (84 %), artralgi (61,4 %), perifer nevropati (54,4 %), glomerulonefritt (31,6 %), som var refraktære hos antiviral (mer enn halvparten av pasientene) og immunsuppressiv behandling i hvile. Som det fremgår av tabell 4, var rituximab effektivt mot de viktigste kliniske manifestasjonene av CV, med 80-93 % av pasientene som utviklet en fullstendig (eller delvis) remisjon. Imidlertid utviklet 39 % av pasientene en eksacerbasjon etter gjennomsnittlig 6,7 måneder. etter siste infusjon. Samtidig klarte 8 av 14 å oppnå remisjon på bakgrunn av et gjentatt behandlingsforløp. Spesielt var rituximab like effektivt hos både ESC- og HCV-relaterte CV-pasienter.
idiopatisk
trombocytopenisk purpura
Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er en vanlig hematologisk autoimmun sykdom assosiert med syntese av antiplatehemmende antistoffer, preget av trombocytopeni og risiko for blødning. Til dags dato er det 19 studier (totalt 313 pasienter) som undersøker effekten av rituximab og 29 studier (306 pasienter) som undersøker sikkerheten ved terapi, resultatene av disse er oppsummert i en nylig publisert systematisk oversikt. Analysen som ble utført viste en meget høy effektivitet av rituximab (62,5 %) i forhold til normalisering av blodplatekonsentrasjon (tabell 5).
Varigheten av effekten var i gjennomsnitt 10,5 måneder. Flertallet av pasientene brukte et standard behandlingsregime bestående av 4 ukentlige infusjoner av legemidlet i en dose på 375 mg/m2. Omtrent halvparten av pasientene hadde splenektomi før rituximab, som var ineffektivt.
Pemphigus
Pemphigus er en potensielt dødelig autoimmun sykdom som gir alvorlig skade på hud og slimhinner. Utviklingen av sykdommen er basert på syntese av autoantistoffer som reagerer med desmoglein 1 og 3 og epidermale adhesjonsmolekyler som gir adhesjon mellom keratinocytter i henholdsvis hud og slimhinner. Nylig har det vært rapporter om vellykket bruk av rituximab hos pasienter med alvorlig pemfigus som er refraktær overfor standardbehandling, inkludert høye doser GC, cytostatika, plasmaferese og intravenøst immunglobulin. I en studie av P. Joly et al. , som inkluderte 21 pasienter, resulterte behandling med rituximab (375 mg/kg i 4 uker) i fullstendig remisjon hos 18 (86 %) pasienter. Varigheten av remisjon var i gjennomsnitt 35 måneder, og hos 8 pasienter var det mulig å avbryte GC fullstendig, og i resten - å redusere vedlikeholdsdosen av stoffet betydelig. Lignende data er tidligere innhentet av andre forfattere som rapporterer fullstendig remisjon hos 9 av 11 pasienter med dødelig sykdomsforløp, men remisjon ble opprettholdt ved infusjoner av intravenøst immunglobulin.
nyresykdom
Som allerede nevnt, har rituximab etablert seg som et effektivt medikament for behandling av lupus nefritt. Derfor er resultatene av bruk av rituximab i andre former for nyrepatologi av spesiell interesse.
Membranøs nefropati (MN) er den vanligste årsaken (20 %) til idiopatisk nefrotisk syndrom (INS). Selv om en tredjedel av pasientene kan utvikle spontane remisjoner, utvikler prosessen seg i nesten 40 % av tilfellene, noe som fører til utvikling av kronisk nyresvikt innen 10 år etter sykdomsdebut, selv til tross for pågående immunsuppressiv terapi.
Et karakteristisk trekk ved nyreskade ved MR er akkumulering av immunavleiringer på utsiden av basalmembranen til nyrenes glomeruli. Immunavleiringer består av IgG (ofte IgG4), me(C5b-C9), og dårlig karakteriserte proteinmolekyler som antas å fungere som selvantigener. Dermed kan MN være en særegen form for en autoimmun sykdom, hvis utvikling er assosiert med syntesen av "nefritogene" autoantistoffer. I prosessen med å studere en eksperimentell modell av MN, Heymans nefritis, ble det vist at et av de sannsynlige autoantigenene er et membranprotein av nyrepodocytter, som ble kalt megalin. Motstykket i humant MN kan være nøytral endopeptidase, et enzym som er tilstede på membranen til podocytter og andre komponenter i nyrevev.
I følge P. Ruggenenti et al. , er behandling med rituximab assosiert med en signifikant reduksjon i proteinuri, en økning i konsentrasjonen av serumalbumin hos pasienter med INS som er resistente mot langtidsbehandling med angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere. En sammenheng ble notert mellom effektiviteten av rituximab-behandling og alvorlighetsgraden av interstitiell fibrose og tubulær atrofi, ifølge en morfologisk studie over tid.
I tillegg indikerer foreløpige resultater den høye effekten av rituximab hos barn med steroid-resistent nefrotisk syndrom og fokal segmentell glomerulosklerose, som ofte utvikler seg etter nyretransplantasjon. Disse dataene indikerer utsiktene for bruk av rituximab i nefrologi og transplantasjon.
Rituximab er således et ekstremt effektivt og relativt trygt medikament for behandling av RA og andre alvorlige autoimmune sykdommer. Dens introduksjon i klinisk praksis kan med rette betraktes som en stor prestasjon innen medisin på begynnelsen av det 21. århundre, som ikke bare har viktig klinisk, men også teoretisk betydning, siden den bidrar til å tyde de grunnleggende koblingene i patogenesen til menneskelige autoimmune sykdommer.
Faktisk er rituximab grunnleggeren av en ny retning i behandlingen av humane autoimmune sykdommer, som er basert på modulering av B-cellekoblingen av immunitet.
Imidlertid er studiet av rituximabs plass i klinisk medisin bare begynt. Siden, som allerede nevnt, i de fleste tilfeller ble stoffet foreskrevet til pasienter med svært alvorlig sykdom, ofte av helsemessige årsaker, er det ikke overraskende at kontrollerte studier av dets effekt og sikkerhet ved de fleste autoimmune sykdommer (med unntak av RA) ikke har ennå blitt gjennomført. Men selv om de optimistiske resultatene presentert ovenfor hovedsakelig er basert på åpne pilotstudier eller retrospektiv analyse av behandlingsresultater i små grupper av pasienter, skaper de gode forutsetninger for en bredere introduksjon av rituximab i klinisk praksis og bør stimulere til organisering av store- skalakontrollerte forsøk nødvendig for å utvide de offisielle indikasjonene for bruken.
Litteratur
1. Browning JL. B-celleflytting til sentrum: nye muligheter for behandling av autoimmun sykdom. Natur Rev. 2006; 5:564-576
2. Bizzaro N, Tozzoli R, Shoenfeld Y. Er vi på stadiet for å forutsi autoimmune revmatiske sykdommer? Leddgikt Rheum 2007; 56: 1736-1744
3. Hansen A, Lipsky PE, Dorner T. B celle lymfoproliferasjon ved kroniske inflammatoriske revmatiske sykdommer. Nature Clin Pracr Rheumatol 2007; 3:561-
4. Edwards JCW, Cambridge G. Revmatoid artritt: den forutsigbare effekten av små immunkomplekser der antistoff også er antigen. Br J Rheumatol. 1998; 37:126-130.
5. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-celle: et logisk mål for behandling av revmatoid artritt. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:318-328
6. Driver CB, Ishimori M, Weisman WH. B-cellen i systemisk lupus erythematosus: et rasjonelt mål for mer effektiv terapi. Ann Rheum Dis 2007; 24. august på nett
7. Edwards JCW, Cambridge G, Leandro MJ. B-celleutarmingsterapi ved revmatisk sykdom Best Practice Res Clin Rheumatol 2006; 20:915-928
8. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Uttømming av B-celler in vivo av et kimært museantistoff mot CD20. Blod. 1994; 83:435-445.
9. Boye J, Elter T, Engert A. En oversikt over gjeldende klinisk bruk av det anti-CD20 monoklonale antistoffet rituximab. Ann Oncol 2003; 14: 520-535EEEE
10. Johnson P, Glennie M. Virkningsmekanismen til rituximab ved eliminering av tumorceller. Semin Oncol 2003 (Supp 2); 30:3-8.
11. Nasonov EL. Utsikter for bruk av monoklonale antistoffer mot B-lymfocytter (rituximab) ved revmatoid artritt. Kile. Pharmacol. terapi 2006; 1-5:55-58
12. Nasonov E.L. Nye retninger i behandling av revmatoid artritt: utsikter for bruk av monoklonale antistoffer mot B-lymfocytter (rituximab). RMJ 2006; 25: 1778-1782
13. Soloviev S.K., Kotovskaya M.A., Nasonov E.L. Rituximab i behandling av systemisk lupus erythematosus. RMJ 2005; 13:1731-1735
14. Nielsen CH, Fassi DE, Hasselbalch HC, et al. B-celleutarming med rituximab i behandling av autoimmune lidelser. Expert Opin Biol Ther 2007; 7:1061-1078
15 Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab i refraktære autoimmune sykdommer Clin Exp Dermatol 2006; 31:503-508
16. Lipsky P.E. Systemisk lupus erythematosus: en autoimmun sykdom med B-cellehyperaktivitet. Nat Immunol. 2001; 2:764-766.
17. Soloviev SK, Torgashina A, Aseeva E, Nasonov E.L. Rituximab. Anti-B-cellebehandling for systemisk lupus erythematosus. GU Institute of Rheumatology RAMS, Moskva, 2007, 20 s.
18. Moutsopoulos HM, Chused TM, Mann DL, et al. Sjogrens syndrom (sicca syndrom): aktuelle problemer. Ann Intern Med 1980; 92:212-226
19. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P. Emerging biologisk terapi ved primær Sjogrens syndrom. Revmatologi 2007, 22. juni, på nett.
20. Gottenberg J-E, Guillevin L, Lambotte O, et al. Toleranse og kortsiktig effekt av rituximab hos 43 pasienter med systemisk autoimmun sykdom. Ann Rheum Dis 2005;64: 913-920.
21. Pijpe J, van Imhoff GW, Spijkervet FK, et al. Rituximab-behandling hos pasienter med primært Sjogrens syndrom: en åpen fase II-studie. Leddgikt Rheum 2005; 64:913-920
22. Seror R, Sorbet C, Guilleven L, et al. Toleranse og effekt av rituximab og endret i serumbiomarkører hos pasienter med systemiske komplikasjoner av primært Sjogrens syndrom. Ann Rheum Dis 2006; 1. september på lime
23. Davauchelle-Pensec V, Pennec Y, Morvan J, et al. Forbedring av Sjogrens syndrom etter to infusjoner av rituximab (Anti-CD20). Arthritis Care Res 2007; 57:310-317
24. Voulgarelis M, Giannouli S, Anagnostou D, Tzioufas AG, Kombinert terapi med rituximab pluss cyklofosfamid/doksorubicin/vincristin/prednisolon (CHOP) for Sjogrens syndrom assosiert B-celle aggressive B-celle aggressive non-Hodgkins lymfomer. Rheumatology (Oxford) 2004; 43:1050-1053
25. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymyositt og dermatomyositt. Lancet 2003; 362:971-982.
26. Levin T.D. Rituximab i behandling av dermatomyositt. Leddgikt Rheum 2005; 52:601-607.
27. Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab som terapi for refraktær polymyositt og dermatomyositt. J Rheumatol 2006; 33:1021-1026.
28. Lambotte O, R Kotb, G Maigne et al. Effekten av Rituximab ved refraktær polymyositt J Rheumatology 2005;32:1369-70.
29. Brulhart L, Waldburger J-M, Gabay C. Rituximab i behandlingen av antisyntetasesyndrom. Ann Rheum Dis 2006; 65:974-975
30. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for behandling av juvenil dermatomyositt. Leddgikt Rheum 2007; 56: 3107-3111
31. Mok CC, Ho LY, til CH. Rituximab for refraktær polymyositt: en åpen prospektiv studie. J Rheumatol 2007; 34: 1864-1868
32. Nasonov E.L., Baranov A.A., Shilkina N.P. Vaskulitt og vaskulopati. Yaroslavl. Forlag "Volga", 1999., 612 sider.
33. Flossman O, Jones RB, Jayne DRW, Luqmani RA. Bør rituximab brukes til å behandle antinøytrofile cytoplasmatiske antistoffer assosiert vaskulitt? Ann Rheum Dis 2006;15. juni på nett.
34. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refraktær Wegeners granulomatose: rapport om en prospektiv, åpen pilotforsøk. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180-7
35. Væren PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nolle B, Holl-Ulrich K, et al. Manglende effekt av rituximab ved Wegeners granulomatose med refraktære granulomatøse manifestasjoner. Ann Rheum Dis 2006;65:853-8.
36. Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induksjon av remisjon ved B-lymfocyttutarming hos elleve pasienter med refraktær antinøytrofil cytoplasmatisk antistoff-assosiert vaskulitt. Arthritis Rheum 2005;52:262-8
37. Eriksson P. Ni pasienter med anti-nøytrofil cytoplasmatisk antistoff-positiv vaskulitt behandlet vellykket med rituximab. J Intern Med 2005;257:540-8.
38. Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener’s granulomatosis: favorable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229-32
39. Cocoub P, Delluc A, Saadoun D, et al. Anti-CD20 monoklonalt antistoff (rituximab) behandling for kryoglobulinemi vaskulitt? Hvor står vi? Ann Rheum Dis 2007; 20 juni på nett.
40. Arnold DA, Dentali F, Crowther MA, et al. Systemisk gjennomgang: effekt og sikkerhet av rituximab for voksne med idiopatisk trombocytopenisk purpura. Ann Intern Med 2007; 146:25-33
41. Anhalt GJ, Diaz LA. Forskningsfremskritt innen pemphigus. JAMA 2001; 285:652-654
42. Kottke MD, Delva E, Kowalczyk. Desmosomet; cellevitenskapelige leksjoner fra menneskelige sykdommer. J Cell Sci 2006; 119:797-806
43 Schmidt E, Hunzelman N, Zillikens D, et al. Rituximab ved refraktære autoimmune bulløse sykdommer. Clin Exp Dermatol 2006; 31:503-508
44. Joly P, Mouquet H, Roujeau J-C, et al. En enkelt syklus med rituximab for behandling av alvorlig pemfigus. New Engl J Med 2007; 357:545-552
45 Ahmed AR, Spigelman Z, Cavacini LA, Posner MR. Behandling av pemphigus vulgaris med rituximab og intravenøst immunglobulin. New Engl J Med 2006; 355: 1772-1779
46 Glassoks RJ. Diagnose og naturlig forløp av membranøs nefropati. Semin Nephrol 2003; 23:324-332.
47 Glassokk R.J. Behandling av idiopatisk membranøs nefropati; et dilemma eller en gåte? Am J Kidney Dis 2004; 44:562-566
48. Perna A, Schieppati A, Zamora J, et al. Immunsuppressiv behandling for idiopatisk membranøs nefropati: en systemisk gjennomgang. Am J Kidney Dis 2004; 44:385-401
49. Ronco P, Debiec H. Molekylær disseksjon av målantigener og nefritogene antistoffer ved membranøs nefropati; mot epitopdrevne terapier. J Am Soc Nephrol 2006; 17:1772-1774
50. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, et al. Rituximab ved idiopatisk membranøs nefropati; en ettårig prospektiv studie. J Amer Soc Nephrol 2003;14:1851-1857
51. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Abbate M, et al. Rituximab for idiopatisk membranøs nefropati; hvem kan ha nytte? Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:738-748
52. Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituximab hos pasienter med steroid-resistent nefrotisk syndrom. New Engl J Med 2007; 356: 2751-2752
53. Pescovitz MD, bok BK, Sidner RA. Oppløsning av tilbakevendende fokal segmentell glomeruloskleroseproteinuri etter rituximab-behandling. N Engl J Med 2006; 35: 1961-1963
54. Salama AD, Pusey CD. Rituximab ved nyresykdom og transplantasjon Nature Clin Practice Nephrol 2005; 2:221-230.
Laster inn...